CA2036876C - Derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Derives a structure naphtalenique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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Abstract

Composés de formule générale: dans laquelle A représente un groupement R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement aryle ou hétéroaryle ou aralkyle inférieur ou aryle substitué ou hérétoaryle substitué ou aralkyle substitué Ces composés sont utiles dans le traitement des troubles du système mélatoninergique, notamment des dépressions saisonnières et des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires. Procédé de préparation de ces composés et les compositions qui les renferment.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'alkoxy~ 2-acylamino éthyl) naphtalènes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Un certain nombre de (2-amino éthyl) naphtalènes ont été décrits antérieurement. La demande de brevet JP 50089352 publiée le 17 juillet 1975 décrit des dérivés naphtaléniques à activité
analgésique anti-inflammatoire antipyrétique. La demande de brevet JP 61282348 publiée le 12 décembre 1986 décrit des (arylalkyl amino alkyl) naphtalènes en tant qu'agents fongicides. Le brevet US 4327022 décrit des amino alkyl dialkoxy naphtalènes en tant que fongicides. La demande de brevet EP 149588 publiée le 24 juillet 1985 décrit des (hydroxy amino alkyl) méthoxy naphtalènes comme inhibiteurs de la lipoxygénase et donc utiles dans le traitement de l'asthme, de l'inflammation et du psoriasis. La demande de brevet FR 70.44709 publiée le 3 décembre 1971 sous le numéro 2 081 347 décrit des 1-phényl-2-[2-(napht-1-yl)éthylamino]éthanols en tant qu'anti-spasmodiques et vasodilatateurs.
La Demanderesse a présentement découvert que les nouveaux dérivés des alkoxy l-(2-acylamino éthyl) naphtalènes possédaient d'intéressantes propriétés pharmacologiques sur le système nerveux central, notamment anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques, sur l'ovulation, la circulation cérébrale, l'immunomodulation et se démarquent nettement des dérivés amino alkyl naphtalènes dé~à
décrits.
Plus particulièrement, l'invention concerne les dérivés de formule générale (I):

~ A (I) C

' ~3~87~
dans laquelle :
A représente un groupement -(CH2)2-~ ~ R2, R1 o R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, R2 représente . un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, . un groupement aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle inférieur ou aryle substitué ou hétéroaryle substitué ou arylalkyle substitué, étant entendu que par groupement hétéroaryle on entend un groupement insaturé, mono ou bicyclique comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisi parmi azote, oxygène ou soufre chaque cycle comprenant 4 ou 5 sommets, et que par groupement aryle on entend phényle ou naphtyle, . un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué par un groupement oxo, un groupement de formule :

-G-N
~ R4 G représentant un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène ou un groupement phényle ou phénylalkyle inférieur, ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique, aromatique ou non, mono ou bicyclique chaque cycle ayant cinq ou six sommets comprenant éventuellement un autre hétéroatome et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou oxo, aryle ou arylalkyle inférieur, ou aryle substitué ou arylalkyle inférieur substitué, 2036~7~
étant entendu que le terme substitué affectant les groupements aryle et arylalkyle, et hétéroaryle dans la définition de R2, R3, R4 signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle ou atome d'halogène, ou bien R1 forme avec R2 et le groupement N-C0 un système hétérocyclique de formule :
o Il - N - C
A
avec A étant un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, leurs isomères, épimères, diastéréroisomères ainsi que, le cas échéant, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que alkyle inférieur et alkoxy inférieur signifient des groupements comprenant de 1 à 6 atomes de carbone et que cycloalkyle signifie des groupements comprenant de 3 à 8 atomes de carbone.

Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut, le cas échéant, a~outer aux composés de formule (I) pour obtenir un sel, on peut citer, à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, camphorique etc La présente invention a également pour ob~et le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II) :
( CH2 ) 2NHR 1 R0 ~ (II) dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite :

- ou bien par un dérivé de formule (III) :
2~3687~

EOC-G-N (III) dans laquelle E signifie un groupe partant choisi parmi hydroxyle, alkoxy inférieur ou halogène, G, R3 et R4 ayant la même signification que dans la formule (I), éventuellement en présence d'un agent alcalin, pour conduire à un dérivé de formule (I/A), cas particulier des dérivés de formule (I) :

~ I R4 (I/A) RO ~ R1 dans laquelle R, R1, R3, R4 et G ont la même définition que précédemment, R2 signifiant ici un groupement :
~ R3 -G-N

que l'on purifie, si on le désire, par des techniques classiques telles que chromatographie, cristallisation et que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable, - ou bien par un chlorure d'acide de formule (IV) :
Cl-CO-R'2 (IV) ou par l'anhydride d'acide correspondant, R'2 signifiant ici :

- un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, - un groupement aryle ou hét~roaryle ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou ~3~87~
groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, - un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué
par un groupement oxo, pour conduire à un dérivé de formule (I/B) :
CH2CH2NcORl2 R0 ~ Rl (I/B) cas particulier des dérivés de formule (I) dans laquelle R, R1 et R'2 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques telles que chromatographie et/ou cristallisation, dérivé de formule (I/B) qui dans le cas où R'2 représente un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, substitué par un atome d'halogène, peut-être soumis, si on le désire à l'action d'une amine de formule (V) :

HN (V) dans laquelle R3 et R4 ont la même définition que précédemment, en excès ou en présence d'une amine tertiaire ou d'un sel de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/A) tel que précédemment défini, qui si on le désire est purifié par une technique classique telle que chromatographie et/ou cristallisation, et/ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) qui lorsque R'2 représente un substituant alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins deux atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène, et lorsque, simultanément R1 représente un atome d'hydrogène, peut être soumis si on le désire, à l'action d'une base forte et préférentiellement un alcoolate de métal alcalin pour cond~lire à un dérivé de formule (I/C) :

6 2 0 ~

CH2-CH2-N-C ~
,~ ~ A (I/C) dans laquelle R a la même signification que précédemment et A représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels Rl et R2 forment avec NC0 un système monocyclique substitué par un groupement oxo, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyles inférieurs, que l'on purifie, si on le désire, par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie.

Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes.

L'étude pharmacologique des dérivés de l'invention a en effet montré qu'ils étaient peu toxiques, doués d'une très haute affinité
s~lective pour les récepteurs de la mélatonine et d'importantes activités sur le système nerveux central et en particulier, on a relevé des propriétés sédatives, anxiolytiques, antipsychotiques, analgésiques ainsi que sur la microcirculation qui permettent d'établir que les produits de l'invention sont utiles dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, de l'anxiété, les dépressions saisonnières, les insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, schizophrénies, attaque de panique, mélancolie, la régulation de l'appétit, l'insomnie, les troubles psychotiques, l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la démence sénile, les divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, migraine, pertes de mémoire, maladie d'Alzheimer, ainsi que les troubles de la circulation cérébrale.

Dans un autre domaine d'activité, il apparaît que les produits de l'invention possèdent des propriétés d'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et qu'ils sont donc susceptibles d'être utilisés dans le traitement de certains cancers et qu'administrés par voie externe, ils sont utiles dans le traitement du psoriasis, de l'acné, de la seborrhée, 7 ~ '7~

protègent la peau et favorisent la pousse des cheveux. Ils peuvent également avoir un usage vétérinaire pour leur propriété sur le pelage.

La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I) ou le cas échéant un de leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, per/ou transcutanée, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les ampoules buvables, in~ectables, etc...

15La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique, ou des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 mg et 1 gramme par 24 heures.

Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon.

Les produits décrits dans les "préparations" ne font pas partie de l'invention. Leur description facilite cependant la réalisation des dérivés de l'invention.

PREPARATION 1 : 2-(7-METHOXY NAPHT-l-YL)ETHYLAMINE

25STADE A : (7-METHOXY 1,2,3,4-TETRAHYDRO-l-NAPHTYLIDENE) ACETATE
D'ETHYLE

Mélanger 50 g de 7-méthoxy 1-tétralone, 40 g de bromoacétate d'éthyle et 150 cm3 de benzène par l'intermédiaire d'une ampoule à brome.
A~outer le mélange sur du zinc en aiguilles activé (18,6 g) selon & 7 ~
Reformatsky et un cristal d'iode.Chauffer à 600C et ensuite porter à
reflux pendant 45 minutes.

Hydrolyser sur de la glace en présence d'acide chlorhydrique. Extraire au benzène, sécher et porter à ébullition en présence de P20s. Filtrer et porter à sec.
Le résidu est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

Rendement : 80%

STADE B : (7-METHOXY NAPHT-1-YL)ACETATE D'ETHYLE

Mélanger 50 g de 7-méthoxy 1,2,3,4 tétrahydro-1-naphtylidène acétate d'éthyle à 7,35 g de soufre et chauffer à 215~C pendant 10 heures.
Refroidir, ajouter 300 cm3 d'acétate d'éthyle, agiter pendant 30 minutes, filtrer. Porter à sec.
Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour l'étape de saponification.

Rendement : 70%

STADE C : ACIDE (7-METHOXY NAPHT-1-YL) ACETIQUE

Chauffer à reflux pendant 3 heures un mélange du 7-méthoxy napht-1-yl acétate d'éthyle obtenu précedemment dans 250 cm3 de soude à 20 % dans l'éthanol.
Porter à sec et laver le résidu à l'éther. Précipiter par un courant d'acide chlorhydrique gazeux.

Point de fusion : 155-156 ~C
Rendement : 68%

STADE D : CHLORURE DE L'ACIDE (7-h~ XY NAPHT-1-YL) ACETIQUE

Solubiliser à chaud l'acide 7-méthoxy napht-1-yl acétique obtenu précedemment dans 300 ml de chloroforme. Chauffer à reflux puis a~outer goutte à goutte le chlorure de thionyle. Porter deux heures à reflux et évaporer à sec. On obtient une huile qui cristallise par refroidissement.
Le résidu obtenu est utilisé tel quel dans le stade suivant.

9 203~7~

STADE E : (7-h~l~OXY NAPHT-1-YL) ACETAMIDE

Le chlorure de l'acide (7-méthoxy napht-1-yl) acétique obtenu précédemment est dissous dans 200 ml d'éther anhydre. Après refroidissement de la solution à l'aide d'un bain de glace-sel, ajouter sous agitation 200 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque concentrée.
Agiter 30 minutes et essorer le précipité formé.
Recristalliser dans l'éthanol.

Rendement : 95%
Point de fusion : 201-202~ C

STADE F : (7 1~1~AY NAPHT-1-YL) ACETONITRILE

Mettre en suspension le (7-méthoxy napht-1-yl) acétamide obtenu au stade E dans 80 ml de THF anhydre. A~outer la triéthylamine. Refroidir la solution dans un bain de glace puis ajouter goutte à goutte l'anhydride trifluoroacétique sous agitation magnétique.
Laisser agiter pendant une heure à température ambiante. Porter à sec. le résidu est repris par de l'eau. Essorer le précipité formé, sécher et recristalliser dans l'éther isopropylique.

Rendement : 83%
Point de fusion : 82-84~ C
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 2240 cm~1 CN

STADE G : 2-(7~ OXY NAPHT-1-YL) ETHYLAMINE

Placer dans un autoclave une solution de (7-méthoxy napht-1-yl) acétonitrile dans de l'éthanol saturé par de l'ammoniac. Ajouter du nickel de Raney et de l'hydrogène sous 300 atmosphères.
Agiter à 60~C pendant une nuit. Filtrer et évaporer le filtrat sous vide.
L'huile ainsi obtenue est utilisée telle quelle comme matière première.

'~ 2036876 - PR~EPARATION 2 : N[2-(7-METHOXY -NAPHT-1-YL) ETHYL] N METHYL AMINE

En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant au stade E l'ammoniac par la méthylamine et en réduisant directement l'amide ainsi obtenu, on obtient le produit du titre.

PREPARATION 3 : 2-(6-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLAMINE

En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant au stade A la 7-méthoxy 1-tétralone par la 6-méthoxy 1-tétralone, on obtient le produit du titre.

PREPARATION 4 : 2-(5-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLAMINE

En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaç~nt au stade A la 7-méthoxy 1-tétralone par la 5-méthoxy 1-tétralone, on obtient le produit du titre.

PREPARATION 5 : 2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL)ETHYLAMINE

En procédant comme dans la préparation 1, mais en rempla~ant au stade A la 7-méthoxy 1-tétralone par la 7-méthoxy 2-tétralone, on obtient le produit du titre.

PREPARATION 6 : 2-(6-METHOXY NAPHT-2-YL)ETHYLAMINE

En procédant comme dans la préparation 1, mais en remplaçant au stade A la 7-méthoxy 1-tétralone par la 6-méthoxy 2-tétralone, on obtient le produit du titre.

EXEMPLE 1 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] ACETAMIDE

Dissoudre 0,01 ml de 2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine dans 6 ml de pyridine. Refroidir dans un bain de glace puis sous agitation, a~outer goutte à goutte 0,012 mole de chlorure d'acétyle.
Maintenir l'agitation 30 minutes puis verser le milieu réactionnel sur la glace. Essorer le précipité formé, laver, sécher et recristalliser dans l'éther isopropylique.

2 ~ 3 6 ~ i3 Rendement : 92%
Point de fusion : 109-110~C
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 3240 cm-1 vNH
1640 cm-1 vCO
Résonance Ma~nétique Nucléaire lH Solvant CDCl3 :
: 1,93 ppm, singulet, 3H, COCH3 : 3,96 ppm, singulet, 3H, OCH3 EXEMPLE 2 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] PHENYLACETAMIDE

Dissoudre 0,01 mole de chlorhydrate de 2-(7-méthoxy napht-1-yl)éthylamine (obtenu par dissolution de la 2-(7-méthoxy napht-1-yl éthylamine dans l'éther et en faisant barboter un courant d'acide chlorhydrique gazeux puis en essorant le précipité formé) dans 60 ml d'un mélange eau-chloroforme. A~outer sous agitation magnétique 0,01 mole de carbonate de potassium.
Refroidir et ajouter goutte à goutte 0,012 mole. de chlorure de phénacétyle. Maintenir l'agitation 30 minutes à température ambiante et porter à sec la phase chloroformique. Recristalliser dans l'éther isopropylique.

Rendement : 92%
Point de fusion : 101-102~C
Caractéristiques sPectrales :
Infrarouge : 3220 cm-1 vNH
1640 cm-1 vCO
Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
: 3,50 ppm, massif, 2H, CH~-N
: 3,93 ppm, singulet, 1H, ~

EXEMPLE 3 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] ISO~Ul~AMIDE

En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'isobutyryle, on obtient le produit du titre.

Rendement : 91%
Point de fusion : 77-78~C

12 2Q3~87~

Caractéristiques sPectrales :
Infrarouge : 3240 cm-1 vNH
1640 cm-1 vCO
1620 cm-1 vCC
Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
: 1,11 ppm, doublet, 6H, 2CH3 (isopropyl) : 2,29 ppm, multiplet, lH, CH (COCH) : 3,98 ppm, singulet, 3H, OCH3 EXEMPLE 4 : Nt2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] PROPIONAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de propionyle, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 104-104,5~C

EXEMPLE 5 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] PENTANAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de pentanoyle, on obtient le produit du titre.

Solvant de cristallisation : cyclohexane Point de fusion : 90~C

EXEMPLE 6 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] (2-OXO PYRROLIDIN-1-YL) ACETAMIDE
OU
1-{2[(2-OXOPYRROLIDIN-1-YL) ACETAMIDO] ETHYL}-7-METHOXY
NAPHTALENE
r ~, Chauffer sous agitation magnétique à la température de 80OC pendant
3 heures un mélange de 0,02 mole de 2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine et de 0,022 mole d'(2-oxo pyrrolidin-1-yl)acétate de méthyle.

13 2036~7~

Reprendre le milieu réactionnel par de l'eau légèrement acide, essorer le précipité formé.
Recristalliser dans l'éther di-n butylique.

Rendement : 55S
Point de fusion : 125-1260C
Caractéristiques sPectrales :
Infrarouge : 3310 cm-1 vNH
3060-2820 cm-1 vcH(cH2cH2) 1690 cm-1 vCO (CON) 1630-1600 cm-1 vCC (aromatiques) 1030 cm-1 vOCH3 Résonance Ma~nétique Nucléaire lH Solvant CDCl3 :
: 3,88 ppm, singulet, 2H, NHCOCH~
~ : 4,00 ppm, singulet, 3H, OCH3 EXEMPLE 7 : N[2-(7-h~ xr NAPHT-1-YL) ETHYL]-4-CHLORo BUTYRAMIDE.

Dissoudre 0,02 mole de chlorhydrate de 2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine dans un mélange eau-chloroforme. A~outer du carbonate de potassium et lai~ser agiter pendant 15 minutes dans un bain de glace.
A~outer ensuite goutte à goutte 0,022 mole de chlorure de 4-chloro butyryle.
Maintenir l'agitation à température ambiante pendant 1/2 heure.
Porter à sec la phase chloroformique.
Recristalliser le résidu dans un mélange toluène, cyclohexane (1-1).

Rendement : 93S
Point de fusion : 97-98~C
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 3320 cm-1 vNH
1635 cm-1 vCO

EXEMPLE 8 : N[2-(7-h~ OX~ NAPHT-1-YL) ETHYL] pyRRorlnIN-2-oNE

3o Dissoudre 0,01 mole de sodium dans 50 cm3 d'éthanol. Ajouter sous agitation magnétique le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] chloro-4 butyramide obtenu dans l'exemple 7.

14 2~3~ 6 Maintenir l'agitation 20 minutes.
Porter à sec. Solubiliser dans 40 cm3 de diméthyl formamide anhydre.
Chauffer à ébullition pendant 7 heures.
Evaporer sous vide et reprendre par l'éther.
Filtrer et porter à sec. Recristalliser dans l'éther de pétrole.

Rendement : 35~
Point de fusion : 60-61OC
Caractéristiques sPectrales :
Infrarouge : 3060-2820 cm-1 vCH
1670 cm-1 vC0 EXEMPLE 9 : N[Z-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] 2- BROMO ACETAMIDE

Meme mode opératoire que l'exemple 7 en remplaçant le chlorure de 4-chlorobutyryl par le chlorure de l'acide bromoacétique Point de fusion : 100-101~C
Rendement : 93 %
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 3260 cm-1 vNH
1635 cm-1 vCO
Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
~ : 2,83 ppm, singulet, 2H, (CH2Br) : 3,98 ppm, singulet, 3H, (0CH3) EXEMPLE 10 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl 2-MORPHOLINO
ACETAMIDE

Dissoudre sous agitation magnétique 0,01 mole de morpholine dans 50 cm3 d'acétone. A~outer 0,012 mole de triéthylamine et 0,01 mole de N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]-2-bromo acétamide. Porter à reflux heure sous agitation magnétique. Essorer le précipité formé et évaporer le filtrat.
Reprendre le résidu par de l'eau alcaline Essorer le précipité, laver, sécher et recristalliser dans un mélange Toluène-cyclohexane.

~ ~ 3 ~ ~ ~ e Caractéristiaues sPectrales :
Infrarouge : 1645 cm-1 vCO
Résonance Ma~nétique Nucléaire lH Solvant CDCl3 :
~ : 3,98 ppm, singulet, 3H, OCH3 ~ : 2,92 ppm, singulet, 2H, (CO-CH2) Point de fusion : 114-115~C
Rendement : 93 %

ExEMPLE 11 : N~2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]-2-{4-[(2,3,4-TRIMETHOx~ N~L)METHYL] PIPERAZIN-1-YL}ACETAMIDE, ~n~R~YnR~TE

En procédant comme dans l'exemple précédent, mais en remplaçant la morpholine par la 1-[(2,3,4-triméthoxyphényl)méthyl]pipérazine, on obtient le produit du titre. Le chlorhydrate est obtenu par dissolution du produit dans l'acétone, barbotage d'un courant d'acide chlorhydrique, évaporation et recristallisation dans l'alcool absolu.

Caractéristiaues sPectrales :
Infrarouge : 1670 cm- 1 v C0 Résonance Ma~nétiaue Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
~ : 3,99 ppm, singulet, 3H, OCH3 Point de fusion : 207-208~C
Rendement : 90 S

EXEMPLE 12 : N[2-(7-h~ x~ NAPHT-1-YL) ETHYL]N MEl~nn ~rFTAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 1 la 2-(7-méthoxy napht-1-yl)éthylamine par la N-[2(7-méthoxy napht-1-yl)éthyl]N méthylamine, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques sPectrales :
Infrarouge : 1640 cm-1 vCO
Résonance Ma~nétiaue Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
: 3,98 ppm, singulet, 3H, ~

16 ~036f~7~

EXEMPLE 13 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]BENZAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure de benzoyle, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques sPectrales :
Infrarouge : 1640 cm-1 vCO
Résonance MaRnétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
~ : 3,98 ppm, singulet, 3H, Point de fusion : 128-130~C
Rendement : 94 %

EXEMPLE 14 : Nt2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]PARATOLUOYL
CARROxAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de paratoluoyle, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vCO
Résonance MaRnétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
: 3,95 ppm, singulet, 3H, 0~

EXEMPLE 15 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]4-FLUORO BENZAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de parafluorobenzoyle, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vCO
Résonance MaRnétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
~ : 3,95 ppm, singulet, 3H, ~

EXEMPLE 16 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYLl-3-TRIFLUOROMETHYL
BENZAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de 3-trifluorométhyl benzoyle, on obtient le produit du titre.

~3~

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vC0 Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDC13 :
~ : 3,95 ppm, singulet, 3H, O~

EXEMPLE 17 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]-3,5 DICHLORO
BENZAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure de 3,5-dichloro benzoyle, on obtient le produit du titre.

Rendement : 93 %
Point de fusion : 138~C

EXEMPLE 18 : Nt2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]ISONICOTINAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure d'isonicotinoyle, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques sPectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vCO
Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
: 3,95 ppm, singulet, 3H, 0_~

EXEMPLE 19 : N [2 -( 7 - M E T H OX Y N A P HT - 1 - YL ) E T H Y L ] 2 -THIo~;Nl~:cl~RRQxAMTnl;

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de 2-thiophène carbonyle, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vC0 Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDC13 :
~ : 3'95 ppm, singulet, 3H, 0~

18 ~3!6876 EXEMPLE ZO : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]-2-QUINOXALINE
CAR~lrAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénylacétyle par le chlorure de 2-quinoxaloyle, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vC0 Résonance Ma~nétique Nucléaire lH Solvant CDCl3 :
8 : 3,95 ppm, singulet, 3H, ~

EXEMPLE 21 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-l-YL) ETHYL]INDOL-2-YL
CARBOXAMIDE

En remplaçant dans l'exemple 2 le chlorure de phénacétyle par le chlorure de 2-indolyle, on obtient le produit du titre.

Point de fusion : 198-199~C
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 3400 cm-1 vNH (indole) 3300 cm-1 vNH
1640 cm-1 vC0 Résonance Ma~nétique Nucléaire lH Solvant CDCl3 :
8 : 3,98 ppm, singulet, 3H, 0~3 EXEMPLE 22 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-l-YL) ETHYL]2-BENZYLAMINO
ACETAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 10 et en remplaçant la morpholine par la benzylamine, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vC0 Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
8 : 3,95 ppm, singulet, 3H, _Ç~

1g 2~3~8~

EXEMPLE 23 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]2-(N',N'-DIETHYL)AMINOACETAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplacant la morpholine par la N,N diéthylamine, on obtient le produit du titre.

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vC0 Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
: 3,95 ppm, singulet, 3H, ~

EXEMPLE 24 : N[2-(7-h~l~OXY NAPHT-1-YL) ETHYL]2-AMINO ACETAMIDE, CHLORHYDRATE

Dissoudre sous agitation magnétique 0,012 mole d'hexaméthylène tétramine dans 15 cm3 de chloroforme et introduire 0,01 mole de N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]-2-bromo- acétamide obtenu dans l'exemple 9 dissous dans 20cm3 de chloroforme. Porter à reflux pendant 100 heures.
Essorer, sécher. Introduire le précipité dans une fiole à col rodé.
AJouter 150 cm3 d'alcool et 30 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.
Porter deux heures à reflux. Evaporer le solvant. Recristalliser dans l'alcool à 90~C.

Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1635 cm-1 vC0 Résonance Ma~nétique Nucléaire 1H Solvant CDCl3 :
: 3,95 ppm, singulet, 3H, 0CH3 EXEMPLE 25 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL]2-[4-(4-FLUOROPHENYL) PIPERAZIN-1-YL]ACETAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant la morpholine par la 1-(4-fluoro phényl)pipérazine, on obtient le produit du titre.

2 ~ 3 ~

EXEMPLE 26 : Nt2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL)ETHYL]2-[4-(3-TRIFLUORO-METHYLPHENYL) PIPERAZIN-1-YL]ACETAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 10, mais en remplaçant la morpholine par la 1-(3-trifluorométhyl)pipérazine, on obtient le produit du titre.

EXEMPLE 27 : Nt2-(7-METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYL] BUTYRAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de butyryle , on obtient le produit du titre Point de fusion : 99~ C

EXEHPLE 28 : N[2-(7-METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYL] 4-IMIDAZOLYL
ACETAMIDE

Dissoudre 0,01 mole de chlorhydrate de 2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine dans 60 ml d'un mélange eau chloroforme. A~outer sous agitation magnétique 0,025 mole de carbonate de potassium. Refroidir et a~outer goutte à goutte 0,012 mole de chlorhydrate de chlorure d'acide 4-imidazole acétique. Maintenir l'agitation 30 minutes à température ambiante et évaporer à sec la phase chloroformique. Recristalliser.

Rendement : 67 %
Caractéristiques spectrales :
Infrarouge : 1640 cm~1 v C0 Résonance ma~nétique nucléaire lH solvant CDCl3 = 3,91 ppm singulet, 1H, OCH3 EXEMPLE 29 : N[2-(7-METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYL] 2-IMIDAZOLINONE-4-CARRo~rAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'acide 2-imidazolinone-4-carboxylique, on obtient le produit du titre Rendement : 55 S

2~g7~
Caractéristi~ues spectrales :
Resonance ma~nétique nucléaire 1H solvant CDCl3 = 3,89 ppm singulet 1H OCH3 EXEMPLE 30 : Nt2-(7-METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYL] CYCLOHEXANE
C~RRQYA~IDE (R2 = cyclohexyle) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'acide cyclohexane carboxylique, on obtient le produit du titre.

Solvant de recristallisation : cyclohexane Point de fusion : 105-106~C

EXEMPLE 31 : N[2-(7-METHOXYNAPHT-1-YL)ETHYL] CYCLOPROPANE
~RRQvA~IDE (R2 = cyclopropyle) En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplacant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'acide cyclopropyle carboxylique, on obtient le produit du titre.

Solvant de cristallisation : cyclohexane Point de fusion : 91-92~C

Ex-EMPLE 32 : Nt2-(7-h~ OxY NAPHT-1-YL) ETHYL] IODOACETAMIDE

En traitant la N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]2-bromoacétamide obtenu dans l'exemple 9 par l'iodure de potassium, on obtient le produit du titre.

Solvant de recristallisation : éthanol Point de fusion : 110-112~C

EXEMPLE 33 : Nt2-(7 l~1~UXY NAPHT-1-YL) ETHYL] FORMAMIDE

Dans un creuset en porcelaine, placer 0,01 mole de 2-(7-méthoxy napht-1 yl)éthylamine et 0,02 mole d'acide formique. Chauffer à 120~
~usqu'à obtention d'un résidu sec. Recristalliser.

Point de fusion : 93~C
Caractéristiques Spectrales :
Résonance Ma~nétique Nucléaire :
~ : 4,05 ppm, singulet, 3H, OCH3 EXEMPLE 34 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL~ CYCLOBUTANE
CARBOXAMIDE

En procédant comme dans 1'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure d'acide cyclobutane carboxylique, on obtient le produit du titre.

EXEMPLE 35 : N[2-(7-METHOXY NAPHT-1-YL) ETHYL] CYCLOPENTANE
CARBOXAMIDE

En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorure d'acétyle par le chlorure de l'acide cyclopentane carboxylique, on obtient le produit du titre.

En procédant comme dans les exemples précédents, on obtient de même :

N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL] 4-BRoMo BUTYRAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL~ 5-BROMO PENTANAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL] 3-BROMO PROPIONAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL]-3-MORPHOLINO PROPIONAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL]-4-MORPHOLINO BUTYRAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL]-4-{4-[(2,3,4-TRIMETHOXY PHENYL)METHYL]-1-PIPERAZINYL}BUTYRAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL]-3-{4-[2,3,4-TRIMETHOXY PHENYL)METHYL]-1-PIPERA~INYL}PROPIONAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL]PIPERIDINE-2-ONE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL]BROMO-2 PROPIONAMIDE
N[2-(7-METHOXY-1-NAPHTYL) ETHYL]-2-{4-[(2,3,4-TRIMETHOXY PHENYL)METHYL]-1-PIPERAZINYL}PROPIONAMIDE
N[2-(7-METHoXY NAPHT-l-YL)ETHYL]2-CHLOROACETAMIDE

23 ~36~7~

En remplaçant dans les exemples précédents la 2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthylamine par la 2-(6-méthoxy napht-1-yl)éthylamine ou par la 2-(5-méthoxy napth-1-yl) éthylamine, on obtient les produits des exemples précédents méthoxylés respectivement en position 6 ou 5 du naphtalène au lieu des dérivés méthoxylés en position 7.

En remplaçant dans les exemples précédents la 2-(7-méthoxy napht-1-yl)éthylamine par la 2-(7-méthoxy napht-2-yl)éthylamine, on obtient :

N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] ACETAMIDE
Nt2_(7 1~1~UXY NAPHT-2-YL) ETHYL] PHENYLACETAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] ISO~UlIKAMIDE
Nt2-(7-~-ldOA~ NAPHT-2-YL) ETHYL] PROPIONAMIDE
N[2-(7-h~-1dOX~ NAPHT-2-YL) ETHYLl PENTANAMIDE
N[2-(7-METHOX-Y NAPHT-2-YL) ETHYL] (2-OXO pyRror.TDIN-1-yL)AcETAMIDE
N[2-(7-h~-ldUA~ NAPHT-2-YL) ETHYL] 4-CHLoRo BUTYRAMIDE
N[2-(7-~-ld~XI NAPHT-2-YL) ETHYL] PYRROLIDIN-2-ONE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYLl 2-BROMOACETAMIDE
N[2-(7 1 ldOAI NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-MORPHOLINOACETAMIDE
N[2-(7-METHOX-Y NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-{4-[2,3,4-TRIh~-ldOXI PHENYL) METHYL]
PIPERAZIN-1-YL}ACETAMIDE, c~r.o~ YDRATE
N[2-(7 ; ,ldoxI NAPHT-2-YL) ETHYL] N METHYL ACETAMIDE
N[2-(7 ILld~A~ NAPHT-2-YL) ETHYL] BENZAMIDE
N[2-(7-h~-ldOX~ NAPHT-2-YL) ETHYL] pARAToLuoyRcARruQxAMIDE
N[2-(7-h~-ldOX~ NAPHT-2-YL) ETHYL] 4-FLUORO~NZAMIDE
N[2-(7-h~ x~ NAPHT-2-YL) ETHYL] 3-TRIFLUOROMETHYLBENZAMIDE
N[2-(7-METHOX-Y NAPHT-2-YL) ETHYL] 3~5-DIcRroRoRENzAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] ISONICOTINAMIDE
Nt2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-THIOPHENECARBOXAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-QUINOXALINECARROxAMIDE
N[2-(7-hk-1dOX~ NAPHT-2-YL) ETHYL] INDOL-2-YL C~RRoxAMIDE
3o N[2-(7-h~ Ux~ NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-BENZYLAMINOACETAMIDE
N[2-(7-hk-l~XY NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-(N',N' DIETHYL)AMINOACETAMIDE
N[2-(7-h~ XI NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-AMINOACETAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL)ETHYL] 2-[4-(4-FLUOROPHENYL)PIPERAZIN-1-YL]
ACETAMIDE
N[2-(7-h~ NAPHT-2-YL) ETHYL]2-[4-(3-TRIFLUOROMETHYLPHENYL)PIPERAZIN-1-YL] ACETAMIDE

N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] BUTYRAMIDE
N~2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] 4-IMIDAZOLYLACETAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] 2-IMIDAZOLINO~E 4-CARBOXAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] CYCLOHEXANE CARBOXAMIDE
N~2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] CYCLOPROPANECARBOXAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] IODOACETAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] FORMAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL3 ETHYL]CYCLOBUTANE CARBOXAMIDE
N[2-(7-METHOXY NAPHT-2-YL) ETHYL] CYCLOPENTANE CARBOXAMIDE

.
Si dans ces synthèses on remplace la 2-(7-méthoxy napht-2-yl)éthylamine par la 2-(6-méthoxy napht-2-yl)éthylamine, on obtient les isomères des produits précédents pour lesquels le groupement méthoxy est en position 6.
'~
ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L'INVENTION

EXEMPLE A : ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE

La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 ~2 grammes). Les animaux ont été observés à
intervalles réguliers au cours de la première ~ournée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. La DL50 entraînant la mort de 50% des animaux, a été évaluée.
La DL50 des produits testés est supérieure à 1000 mg.kg~l pour la plupart des composés étudiés ce qui indique la faible toxicité des composés de l'invention.

EXEMPLE B : ACTIMETRIE
.
Les animaux sont placés dans des boites en plexiglass équipées avec des cellules photoélectriques placées dans une atmosphère assombrie. Six animaux sont testés simultanément et le nombre des interruptions des faisceaux photo électriques par chaque animal est enregistré
informatiquement pendant une heure.
3o Les composés à tester sont administrés par voie intrapéritonéale immédiatement avant de placer les animaux dans l'appareil.
* Marque de cornrnerce.
', C

25 ~6876 Les produits de l'invention diminuent l'activité des animaux.

EXEMPLE C : TEST DES QUATRE PLAQUES

Les produits de l'invention sont administrés par voie oesophagienne à des lots de dix souris. Un lot reçoit du sirop de gomme.
30 minutes après l'administration des produits à étudier, les animaux sont placés dans des habitacles dont le plancher comprend quatre plaques métalliques. Chaque fois que l'animal passe d'une plaque à l'autre, il recoit une légère décharge électrique (0,35 mA). Le nombre des passages est enregistré pendant une minute. Après administration, les composés de l'invention augmentent de façon significative le nombre de passages ce qui montre l'activité anxiolytique ces dérivés de l'invention.

EXEMPLE D : ACTIVITE DES PRODUITS DE L'INVENTION SUR LA
MICROCIRCULATION ISCHEMIQUE

L'étude expérimentale a été réalisée sur les muscles crémasters de rats mâles (Sprague-Dawley) après ligature de l'artère iliaque commune.

Les muscles ont été placés dans une chambre transparente, perfusés par une solution de tampon bicarbonate équilibrée par un mélange gazeux C02/N2 5/95~. La vélocité des globules rouges et le diamètre des artérioles de premier ou second ordre irriguant le crémaster ont été
mesurés, le flux sanguin artériolaire a été calculé. Des informations identiques ont été obtenues pour quatre types de veinules.

On a effectué le même type de mesure simultanément :

- sur le crémaster perfusé normalement, - sur le crémaster sous ligature, c'est-à-dire le crémaster ischémié 2, 7, l4 et 2l ~ours après ligature.

Deux groupes d'animaux ont été étudiés :

- un groupe témoin sans traitement, - un groupe traité per os par un produit de l'invention, à raison de 0,1 mg.kg-1 par ~our.

26 2036~7~

On n'a constaté aucune différence dans la vélocité des globules ni dans le diamètre des vaisseaux dans les muscles crémasters normalement irrigués chez les animaux traités par rapport aux témoins.

Par contre, au niveau du muscle crémaster ischémié, le diamètre moyen des artérioles était amélioré chez les animaux traités par rapport aux témoins. La vélocité des globules rouges était normalisée par un traitement de 21 jours.

En fait, chez les animaux traités, la vélocité des globules rouges et le débit sanguin mesurés 7 jours après la ligature, ne présentent pas de différence significative avec les valeurs obtenues dans le crémaster non ischémié. Ces résultats sont obtenus sans modification de la pression artérielle.

Ces résultats indiquent que le traitement chronique par un composé
de l'invention améliore la microcirculation et l'irrigation sanguine des territoires ischémiés.

EXEMPLE E : STIMULATION DES REPONSES IMMUNITAIRES

A des groupes de six souris on a administré des globules rouges de moutons. Ces groupes de souris ont ensuite été traités par voie sous cutanée par les composés de l'invention pendant six jours et un groupe témoin a été traité par un placébo. Les souris sont ensuite laissées au repos pendant quatre semaines puis ont ensuite reçu une in~ection de rappel de globules rouges de mouton sans reçevoir de nouvelles administrations de produit de l'invention. La réponse immunitaire a été
évaluée 3 ~ours après l'injection de rappel. Elle est statistiquement accrue dans le groupe traité par les composés de l'invention.

EXEMPLE F : INHIBITION DE L'OVULATION

On utilise des rates femelles adultes avec des cycles réguliers de quatre ~ours.

27 2~3~7~

Des frottis vaginaux quotidiens ont été réalisés et des rates ont été sélectionnées après qu'elles ont montré au moins deux cycles consécutifs de quatre jours.

Chaque cycle est constitué de deux jours de dioestrus, un jour de proestrus et un jour d'oestrus.

L'après-midi du jour de proestrus, l'hormone lutéinisante est libérée dans le sang par l'hypophyse. Cette hormorne induit l'ovulation qui se traduit par la présence d'oeufs au niveau de l'oviducte le jour de l'oestrus.

Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à midi le ~our de l'oestrus. Les rates traitées et témoins sont sacrifiées le ~our de l'oestrus. Les oviductes sont examinés. On remarque un pourcentage significatif de diminution du nombre des oeufs dans les oviductes de rates traitées.

EXEMPLE G : MISE EN ~Vl~NC~ DE L'A~llVll~ ANALGESIQUE

L'activit~ sur la douleur a été recherchée chez la souris (23-25 g) selon un protocole dérivé de la technique décrite par SIEGMUND (SIEGMUND
E.A., R.A. CADMUS & GOLU, J. Pharm. Exp. Ther. 119, 1874, 1954). Les souris, réparties par randomisation en lots de 12 animaux, ont reçu le traitement par voie orale (excipient pour les témoins) 1 heure avant l'in~ection intra-péritonéale d'une solution hydroalcoolique de phényl-p-benzoquinone (Sigma) à 0,02~. Les étirements sont dénombrés entre la 5ème et 10ème minute après l'in~ection.

Il est apparu que certains composés de l'invention possèdent une activité analgésique.

EXE~PLE H : poTENTTArl~TIoN DU SOMMEIL INDUIT PAR LES BARBITURIQUES

50 mg.kg~1 de pentobarbital sont in~ectés par voie intrapéritonéale à des souris (22-25 g). On mesure le temps d'apparition et la durée du sommeil. On admet qu'il y a sommeil lorsque les animaux perdent le réflexe 3o de retournement. Les composés à tester sont administrés par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'in~ection du barbiturique. Certains produits de l'invention augmentent la durée du sommeil induit par le pentobarbital.

EXEMPLE I : TEST DE BINDING AUX ~ U~S DE LA MELATONINE

Le binding aux récepteurs de la mélatonine des composés de l'invention a été réalisé selon des techniques classiques. Il apparaît que les composés de l'invention se lient de façon très spécifique aux récepteurs de la mélatonine avec une affinité supérieure à la mélatonine elle même. Les plus intéressants ont un K.d de 5,5 x 10-13 alors que la mélatonine elle même possèdent un K.d de 6,3 x 10-11, ce qui signifie que certains produits de l'invention ont une affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine 100 fois supérieure à la mélatonine elle même.

EXEMPLE J : ETUDE DE L'A~llVll~ HYPOGLYCEMIANTE

Des souris mâles KK ont été placées dans des cages à l'âge de huit semaines. Elles sont utilis~es pour l'expérience lorsque leur poids est supérieur à 40 grammes à l'âge de 4-5 mois.

Le composé de l'invention est placé en suspension dans du sirop de gomme. Chaque composé testé est administré oralement 18 heures avant le prélèvement sanguin.

Le sang est recueilli par prélèvement au niveau de la veine caudale dans un tube à hématocrite, puis centrifugé. Le plasma est recueilli et le dosage de la glycémie effectué.

Il apparaît que certains composés de l'invention diminuent la glycémie de façon significative.

7 &
EXEMPLE K: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: COMPRIMES

Comprimés dosés à 50 mg de N-[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]butyramide N[2-(7-méthoxy-1-naphtyl)éthyl]butyramide 50 g Amidon de blé 15 g Amidon de maïs 15 g Lactose 15 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g

Claims (4)

1 - Composés de formule générale (I) :

dans laquelle :
A représente un groupement R représente un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, R2 représente . un atome d'hydrogène, . un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, . un groupement aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle inférieur ou aryle substitué ou hétéroaryle substitué ou arylalkyle substitué, étant entendu que par groupement hétéroaryle on entend un groupement insaturé, mono ou bicyclique comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisi parmi azote, oxygène ou soufre chaque cycle comprenant 4 ou 5 sommets, et que par groupement aryle on entend phényle ou naphtyle, . un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué par un groupement oxo, . un groupement de formule :

G représentant un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un groupement alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène ou un groupement phényle ou phénylalkyle inférieur, ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique, aromatique ou non, mono ou bicyclique chaque cycle ayant cinq ou six sommets comprenant éventuellement un autre hétéroatome et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur ou oxo, aryle ou arylalkyle inférieur, ou aryle substitué ou arylalkyle inférieur substitué, étant entendu que le terme substitué affectant les groupements aryle etarylalkyle ou hétéroaryle dans la définition de R2, R3, R4 signifie que ces groupements sont substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle ou atome d'halogène, ou bien R1 forme avec R2 et le groupement N-CO un système hétérocyclique de formule:

avec A étant un radical alkyle de 2 à 8 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que les termes alkyle inférieur et alkoxy inférieur signifient des groupements comprenant 1 à 6 atomes de carbone et que cycloalkyle signifient des groupements comprenant 3 à 8 atomes de carbone.
2 - Composés selon la revendication 1 dans laquelle le groupement OR se trouve en position 7, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
3 - Composés selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou forme avec R2 et le groupement N-CO le système pyrrolidinone-2, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
4 - Composés selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente:
un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement aryle ou hétéroaryle mono ou bicyclique ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, un groupement de formule:

G représentant un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié, R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un système hétérocyclique, mono ou bicyclique chaque cycle possédant cinq ou six sommets comprenant éventuellement un autre hétéroatome et éventuellement substitué par un groupement alkyle inférieur ou oxo, aryle ou arylalkyle inférieur, ou aryle substitué ou arylalkyle inférieur substitué étant entendu que le terme substitué affectant les groupements aryle et.
arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, trifluorométhyle ou atome d'halogène, ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

- Composés selon la revendication 1 dans laquelle le groupement OR se trouve en position 7, R1 represente un atome d'hydrogène et R2 represente un groupement alkyle inferieur linéaire ou ramifie ou cycloalkyle éventuellement substitués par un atome d'halogène ainsi que, le cas écheant, leurs isomères, epimères, diastereoisomères.

6 - Composés selon la revendication 1 dans laquelle le groupement OR se trouve en position 7, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupement aryle ou hétéroaryle mono ou bicyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ainsi que, le cas échéant, leurs isomères, épimères, diastéréoisomères.

7 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] cyclopropylcarboxamide.

8 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] (2-oxo pyrrolidin-1-yl) acétamide.

9 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] pyrrolidin-2-one.

10 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] acétamide.

11 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] isobutyramide.

12 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] butyramide.

13 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] propionamide.

14 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] 4-chlorobutyramide.

15 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]-2-morpholinoacétamide.

16 - Composé selon la revendication 1 qui est le N-[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]-2-{4-[(2,3,4-triméthoxyphényl)méthyl] pipérazin-1-yl} acétamide ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.

17 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] benzamide.

18 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]-3,5-dichloro-benzamide.

19 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] (indol-2-yl) carboxamide.

20 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] pentanamide.

21 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]cyclobutane carboxamide.

22 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] 2-iodoacétamide.

23 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl] 2-bromoacétamide.

24 - Composé selon la revendication 1 qui est le N[2-(7-méthoxy napht-1-yl) éthyl]2-chloroacétamide.

- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II) :

dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule (I), que l'on traite :

- ou bien par un dérivé de formule (III) :

dans laquelle E signifie un groupe partant choisi parmi hydroxyle, alkoxy inférieur ou halogene, G, R3 et R4 ayant la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (I/A), cas particulier des dérivés de formule (I):

dans laquelle R, Rl, R3, R4 et G ont la même définition que précédemment, R2 signifiant ici un groupement:

que l'on purifie, si on le désire, par des techniques classiques et que l'on salifie, si on le désire par un acide pharmaceutiquement acceptable, - ou bien par un chlorure d'acide de formule (IV):
Cl-CO-R'2 (IV) ou par l'anhydride d'acide correspondant, R'2 signifiant:
- un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, - un groupement aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, - un groupement imidazolyle éventuellement réduit et/ou substitué par un groupement oxo, pour conduire a un dérivé de formule (I/B) dans laquelle R, Rl et R'2 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques, dérivé de formule (I/B) qui dans le cas où R'2 représente un groupement alkyle inférieur, linéaire ou ramifié, substitué par un atome d'halogène, peut-être soumis, si on le désire à l'action d'une amine de formue (V):

dans laquelle R3 et R4 ont la même définition que précédemment, en excès ou en présence d'une amine tertiaire ou d'un sel de métal alcalin pour conduire à un dérivé
de formule (I/A) tel que précédemment défini, qui si on le désire est purifié par une technique classique et/ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable, dérivé de formule (I/B) qui lorsque R'2 représente un substituant alkyle linéaire ou ramifié comprenant au moins deux atomes de carbone et substitué par un atome d'halogène, et lorsque, simultanément R
représente un atome d'hydrogène, peut être soumis si on le désire, à l'action d'une base forte pour conduire à un dérive de formule (I/C):

dans laquelle R a la même signification que précédemment et A représente un groupement alkyle linéaire ou ramifie comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, cas particulier des dérivés de formule (I) pour lesquels R1 et R2 forment avec NCO un système monocyclique substitué par un groupement oxo, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle inférieur, que l'on purifie, si on le désire par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie.

26. Procédé de préparation selon la revendication 25 des composes de formule (I/A):

dans laquelle R, R1, R3, R4 et G on la même signification que dans la formule (I), caractérisé
en ce qu'on la traite en dérive de formule (II):

dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule (I), par un dérivé de formule (III):
dans laquelle E signifie un groupe partant choisi parmi hydroxyle, alkoxy inférieur ou halogène, G, R3 et R4 ayant la même signification que dans la formule (I), pour conduire à un dérivé de formule (I/A) que l'on purifie, si on le désire, par des techniques classiques dont on sépare le cas échéant les isomères et que l'on salifie, si on le désire, par un acide pharmaceutiquement acceptable.

27. Procédé de préparation selon la revendication 25 des composés de formule (I/B):
dans laquelle R, R1 ont la même définition que dans la formule (I) R2 signifiant:

- un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié ou cycloalkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, - un groupement aryle ou hétéroaryle ou arylalkyle inférieur éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule (II):

dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule (I), - par un chlorure d'acide de formule (IV):

Cl-CO-R'2 (IV) dans laquelle R'2 a la même définition que précédemment - ou par l'anhydride d'acide correspondant pour conduire à un dérivé de formule (I/B) que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques et dont on sépare les isomères, le cas échéant.

28. Procédé de préparation selon la revendication 25 des composés de formule (I/A):

dans laquelle R, R1, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), caractérisé
en ce que l'on traite un dérivé de formule (II):

dans laquelle R et R1 ont la même définition que dans la formule (I), - par un chlorure d'acide de formule (IV):

Cl-CO-R'2 (IV) - ou par l'anhydride d'acide correspondant, dans laquelle R'2 signifie un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié
substitué par un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule (I/B):
dans laquelle R3 et R4 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques que l'on soumet à l'action d'une amine de formule (V):

dans laquelle R3 et R4 ont la même définition que précédemment, en excès ou en présence d'une amine tertiaire ou d'un sel de métal alcalin pour conduire à un dérivé de formule (I/A) tel que précédemment défini, qui si on le désire est purifié par une technique classique, et/ou salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable.

29. Procédé de préparation selon la revendication 25 des composés de formule (I/C):

dans laquelle R a la même définition que dans la formule (I) et A représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 2 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un dérivé
de formule (II):

dans laquelle R a la même définition que dans la formule (I), - par un chlorure d'acide de formule (IV):

Cl-CO-R'2 (IV) - ou par l'anhydride d'acide correspondant, dans laquelle R'2 signifie un groupement alkyle inférieur linéaire ou ramifié
substitué par un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule (I/B):

dans laquelle R et R'2 ont la même définition que précédemment, que l'on purifie si nécessaire par des techniques classiques que l'on soumet à l'action d'une base forte, pour conduire à un dérivé de formule (I/C), que l'on purifie si on le désire par une technique choisie parmi cristallisation ou chromatographie.

30. Procédé de préparation selon la revendication 25, caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un dérivé de formule (II);

dans laquelle R et R1 ont a même signification que dans la formule (I), que l'on traite par un dérivé
de formule (III):

dans laquelle E signifie un groupe partant choisi parmi hydroxyle, alkoxy inférieur ou halogène, G, R3 et R4 ayant la même signification que dans la formule (I) en présence d'un agent alcalin.

31. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 24, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables.

32. Composition pharmaceutique selon la revendication 30, utile dans le traitement des troubles du système mélatoninergique.

33. Composition pharmaceutique selon la revendication 31, utile dans le traitement des dépressions saisonnières et des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires.
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