CA2372561A1 - Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation - Google Patents
Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation Download PDFInfo
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Abstract
L'invention a pour objet une composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant: (a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant un principe actif fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 .mu.m, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phase (s) ou couche (s) externe (s), L'invention a encore pour objet son procédé de préparation.
Description
COP1P09rTIfJN PH~RMAOEIITrQUg DE FLN(FTHRATE
PA~$ENTANT UNIa: ilIoDISPONIEIILITÉ ÉLEVÉE ET
IrON PROCÉDR nr.. pR><::pnnnTION
La présente invention a poux' objet une nouvelle composition pharmaceutique présentant: ttne biodispor'tibili.té
élevée de par une di.sso3.ution supérieure et son procédé de préparation. L~a préseut.e i.llVerltiot7 GbIlCerne plus particulièrement ttnc composition pharmaceutiqt.te destinée à
J.S urte administration par wo.ie orale, cotttet~ant un principe actif de fai.bZ.e solubi.a.i_té aqueuse.
De nombreux principes actl..f9 ont pour. inconvénient de présenter urle solubilité faible en mi.li.eu aqueux, donc de présenter ttn profil de dissolution itrst.Wfi.sant et pa.r ZU conséquent une faible biadisporn.hi.:Li.Cé darzs l'ox~garai~sme après administration o.ra.l.e. La dose thérapeuti.qoe devant Vitre admi.nistr_ée doit cïortc âtre augrnPnt-.é.P pour obvier rPt inconvénient. C'est le cas notamment de nombxetm principes actifs hypolipémiants, tels que ceux appartenant: à l.a 25 fami 1:l.e des f i.brat es .
Le fénofibrate est un hypol.ipém.i.ant bien. connu de 1_a :Famille des fibrates qui. est contmercialisé à divers dosages (10U et 3U0 mg, par exemple Secalip~), mais sous une forme conduisant à une fai.b.le biodi spon,i.bi.7.i.té du principe actif .
30 En effet, du fait de sa faible hydrosolubilité, 1e féraofibrate est mal absorbé au niveau du orbe digestif et prêsent~ par conséquexxt une bi.odisponi.bilité incomplête, irrégulière et sotxvet~t variable d'un i.ndivid.u à l'autre.
Pot.tr améliorer le profi_1 c3e dissol.ttt3.on du fénofibxate 35 et sa bi.odispoty~bi:Li.tê et réduire ainsi la dose deVarlt être admi.n:i.strée, il serait ut.i.le d'augmenter sa dissolution de mani.ére à ce qn'el.le puisse atte5nc7r-e ltn nlvGal~ proche de 1.OU~.
De plus pour le confort du patient, s-1 est avantageux de rechercher une forme gal ënlque ne rlPGP_SSltF~rlt qrr ~ prie seule prise par jour c~ui permette un effet identique à celui obtenu lors de prises mtnltip-l.es.
Ion procédé visant à améliorer la bi.odtsponi-bilité du fénofi.brate est dêCrit r3ans le brevet EP--A-0 330 5:3? . C:e brevet décrit l'effet dP la co-rnicronisati-on du fénofibrate avec un terrsio-act:i.f, pàr exettple du lat.trylsulfate de sodium poux améliorer la sol-ubilité du fénofibrate et augmenter ainsi sa biodisponibilité. Ce brevet enseigne que la co-micronisation du fénofibrate avec un tensioact.i.f solide permet d' améliorer la biar3isponi,bi.li.té du f.énofi.brate de façon signif-i_cativement~ p:ltrs itnportant.e roue 1'amélioi'atiorl gue 7.'on obti.encirait soit par addition d'un agent tPtrsi.oact:.:if, sc~i.t en mïc:roni.sant uniyrenmrzt l.e fênof.ib.rate, soit encore en mélangeant int-.i.mement le fénofibrate et le tensioactif micronisês ~>ëparc~ruc~nt:. I~a rn~?thode de dissolution utilisée est la technique cl. assidue c~e 1-a palettE tournante (Ftrarmacopée Européenrxe) : 1-a cinétique de d.issol.trti.on du produit est:. rnesttrée dans t.lIl Volutne fi~ce de milieu de dissolution, agité par un disposi_ti.f standardisé;
tlt7 essai 2~ également dtd rbalisé avec une technique alternative de la Pharmacopëe Européenne, à savoir l.a mêthode de la celltal.e à flux contirttr.
Ce procédé selon le brevet E1?-A-0 330 532 conduit à une nouvelle forme galénique oü l.e produit actif, co-micronisé
avec un terasioactif solide, présente une dlssoluti.orl du fénofibrate améliorée, dOI7C llrle biodi.sponibilité augmexttée, ce qui permet, à efficacité égale, une dimi.nutj.on de la dose quotidienne de médicament: respectivPanent 57 mg et 200 mg au l.i.eu de 100 mg et 300 tng.
Cependant, Le procédé de préparation selon ce brevet n'est pas totalement satisfaisant dans la mesure oû i1 ne conduit pas à une Oi-c7r'ii sponibilité complète c~r.t principe actif et il présente plusieurs incom~énients. I~a technicxue de co-microrri.s~rt:ion c3m f.énnfih.rat.e avec rrn t-.ensi.o-actif sol5.de améliore certes l.a dtssoluti.orr de ce prinoipe act.i.f, mais ceti~:e di.ssoluti..ott reste irrc;ornp7_èt:e.
PA~$ENTANT UNIa: ilIoDISPONIEIILITÉ ÉLEVÉE ET
IrON PROCÉDR nr.. pR><::pnnnTION
La présente invention a poux' objet une nouvelle composition pharmaceutique présentant: ttne biodispor'tibili.té
élevée de par une di.sso3.ution supérieure et son procédé de préparation. L~a préseut.e i.llVerltiot7 GbIlCerne plus particulièrement ttnc composition pharmaceutiqt.te destinée à
J.S urte administration par wo.ie orale, cotttet~ant un principe actif de fai.bZ.e solubi.a.i_té aqueuse.
De nombreux principes actl..f9 ont pour. inconvénient de présenter urle solubilité faible en mi.li.eu aqueux, donc de présenter ttn profil de dissolution itrst.Wfi.sant et pa.r ZU conséquent une faible biadisporn.hi.:Li.Cé darzs l'ox~garai~sme après administration o.ra.l.e. La dose thérapeuti.qoe devant Vitre admi.nistr_ée doit cïortc âtre augrnPnt-.é.P pour obvier rPt inconvénient. C'est le cas notamment de nombxetm principes actifs hypolipémiants, tels que ceux appartenant: à l.a 25 fami 1:l.e des f i.brat es .
Le fénofibrate est un hypol.ipém.i.ant bien. connu de 1_a :Famille des fibrates qui. est contmercialisé à divers dosages (10U et 3U0 mg, par exemple Secalip~), mais sous une forme conduisant à une fai.b.le biodi spon,i.bi.7.i.té du principe actif .
30 En effet, du fait de sa faible hydrosolubilité, 1e féraofibrate est mal absorbé au niveau du orbe digestif et prêsent~ par conséquexxt une bi.odisponi.bilité incomplête, irrégulière et sotxvet~t variable d'un i.ndivid.u à l'autre.
Pot.tr améliorer le profi_1 c3e dissol.ttt3.on du fénofibxate 35 et sa bi.odispoty~bi:Li.tê et réduire ainsi la dose deVarlt être admi.n:i.strée, il serait ut.i.le d'augmenter sa dissolution de mani.ére à ce qn'el.le puisse atte5nc7r-e ltn nlvGal~ proche de 1.OU~.
De plus pour le confort du patient, s-1 est avantageux de rechercher une forme gal ënlque ne rlPGP_SSltF~rlt qrr ~ prie seule prise par jour c~ui permette un effet identique à celui obtenu lors de prises mtnltip-l.es.
Ion procédé visant à améliorer la bi.odtsponi-bilité du fénofi.brate est dêCrit r3ans le brevet EP--A-0 330 5:3? . C:e brevet décrit l'effet dP la co-rnicronisati-on du fénofibrate avec un terrsio-act:i.f, pàr exettple du lat.trylsulfate de sodium poux améliorer la sol-ubilité du fénofibrate et augmenter ainsi sa biodisponibilité. Ce brevet enseigne que la co-micronisation du fénofibrate avec un tensioact.i.f solide permet d' améliorer la biar3isponi,bi.li.té du f.énofi.brate de façon signif-i_cativement~ p:ltrs itnportant.e roue 1'amélioi'atiorl gue 7.'on obti.encirait soit par addition d'un agent tPtrsi.oact:.:if, sc~i.t en mïc:roni.sant uniyrenmrzt l.e fênof.ib.rate, soit encore en mélangeant int-.i.mement le fénofibrate et le tensioactif micronisês ~>ëparc~ruc~nt:. I~a rn~?thode de dissolution utilisée est la technique cl. assidue c~e 1-a palettE tournante (Ftrarmacopée Européenrxe) : 1-a cinétique de d.issol.trti.on du produit est:. rnesttrée dans t.lIl Volutne fi~ce de milieu de dissolution, agité par un disposi_ti.f standardisé;
tlt7 essai 2~ également dtd rbalisé avec une technique alternative de la Pharmacopëe Européenne, à savoir l.a mêthode de la celltal.e à flux contirttr.
Ce procédé selon le brevet E1?-A-0 330 532 conduit à une nouvelle forme galénique oü l.e produit actif, co-micronisé
avec un terasioactif solide, présente une dlssoluti.orl du fénofibrate améliorée, dOI7C llrle biodi.sponibilité augmexttée, ce qui permet, à efficacité égale, une dimi.nutj.on de la dose quotidienne de médicament: respectivPanent 57 mg et 200 mg au l.i.eu de 100 mg et 300 tng.
Cependant, Le procédé de préparation selon ce brevet n'est pas totalement satisfaisant dans la mesure oû i1 ne conduit pas à une Oi-c7r'ii sponibilité complète c~r.t principe actif et il présente plusieurs incom~énients. I~a technicxue de co-microrri.s~rt:ion c3m f.énnfih.rat.e avec rrn t-.ensi.o-actif sol5.de améliore certes l.a dtssoluti.orr de ce prinoipe act.i.f, mais ceti~:e di.ssoluti..ott reste irrc;ornp7_èt:e.
2 11 e:riste donc un besoin poux' améliorer la bi.odisponibili té dtr féIlOf_ibr-ate afin cï'att:ei.ndr_e, clans des temps très courts, uxi niveau proche de 100 (ou, en tout cas, supérieur aur. limites suivantes . 1t)~s en 5 rninut:es, 20%
en 10 minutes, 50~ en 20 minutes et 75~ en 30 rn.i.nutas dans un milieu constituê de 100 m7. d' eau add~.tionrrée de 2% de Polysorbate 80 ou de 1.()O() ml d'eau additionnée de lattryl.
stxl.~ate de sodium U, 025 molaire, avec une vitesse de rotation de la palette de 75 t/min), et ce même lorsque des 1.0 milieux de dissolution à faible tellettT en tensioactif sont utilisés .
L~a demanderesse a m.is en évj.dettc-e de façon surprenante qu'il est possible de résoudre ce problème par un nouveau procédé de préparation c~'utte compasition pharmaceutique par pulvérisation d'une suspension du pri.nr:ipe actif sur un suppor t inerte hyd.L'osoluble. L~a présente imvPnl.ion concerne également les composi.ti.ons pitarmac:etztic~ues ainsi. préparées.
On connaît dc~jà l' utilisation de polymère tel que la polyvinylpyrrolidorre pour l.a fabx-i.cation de comprimés, à des GOrICELttratians de l'ordre de 0,5 à 5~ en poids, au maritnum de 1.Q~ en poids. r~aos Ge cas, la polyvixrylpyxrolidorxe est utilisée cornme liant. Ue méme, on connaft 1'utilisatiow de polymère tel que l' hydroxyméfil>.ylpropyl.méthyl.cellulose comme liant de graxxulation. Ainsi, EF-It--0 519 144 décrit des pel.lets d'une substance fa i.blement soluble, l'omépxazoJ.e, qui sOIlt obtenus par pulvérisation sur des pellets inertes.
dans un clra.nnlat.Prrr â lit flmic9isc~, d'rrrtc~ ciispPrsion orr suspension de principe actif dans mne sol_trtl.on contenant ledit polymère. Cependant, là encore, le polymère (üPD4C et HPC) n' est trtW.igé du' en tant que liant de granul.at9.on, en urip quantité d'envi.ron 50~ err poids du Qoids du principe act-.i f , ce qtri ÇOrnp(-.e t:erru c3e 1a p.réserrce des pell_ets inertes de grande taille (enviroxa '100Etm) et de la rluantité totale finale conduit â deg teneurs fixiales en pr..i.xzcipe actif et en 3S polymère très faibles, de l'ordre de quelt~ue % â peine du poi.d5 du pel let final recouvert . Enf i.n., rrn remarquera que la di.tnension des pellet:s inertes d~IlS CP_ doct.trnent est assez élevée, ce qui dans l.e cas du ;Eénofi.bra.te coxrduirait à un
en 10 minutes, 50~ en 20 minutes et 75~ en 30 rn.i.nutas dans un milieu constituê de 100 m7. d' eau add~.tionrrée de 2% de Polysorbate 80 ou de 1.()O() ml d'eau additionnée de lattryl.
stxl.~ate de sodium U, 025 molaire, avec une vitesse de rotation de la palette de 75 t/min), et ce même lorsque des 1.0 milieux de dissolution à faible tellettT en tensioactif sont utilisés .
L~a demanderesse a m.is en évj.dettc-e de façon surprenante qu'il est possible de résoudre ce problème par un nouveau procédé de préparation c~'utte compasition pharmaceutique par pulvérisation d'une suspension du pri.nr:ipe actif sur un suppor t inerte hyd.L'osoluble. L~a présente imvPnl.ion concerne également les composi.ti.ons pitarmac:etztic~ues ainsi. préparées.
On connaît dc~jà l' utilisation de polymère tel que la polyvinylpyrrolidorre pour l.a fabx-i.cation de comprimés, à des GOrICELttratians de l'ordre de 0,5 à 5~ en poids, au maritnum de 1.Q~ en poids. r~aos Ge cas, la polyvixrylpyxrolidorxe est utilisée cornme liant. Ue méme, on connaft 1'utilisatiow de polymère tel que l' hydroxyméfil>.ylpropyl.méthyl.cellulose comme liant de graxxulation. Ainsi, EF-It--0 519 144 décrit des pel.lets d'une substance fa i.blement soluble, l'omépxazoJ.e, qui sOIlt obtenus par pulvérisation sur des pellets inertes.
dans un clra.nnlat.Prrr â lit flmic9isc~, d'rrrtc~ ciispPrsion orr suspension de principe actif dans mne sol_trtl.on contenant ledit polymère. Cependant, là encore, le polymère (üPD4C et HPC) n' est trtW.igé du' en tant que liant de granul.at9.on, en urip quantité d'envi.ron 50~ err poids du Qoids du principe act-.i f , ce qtri ÇOrnp(-.e t:erru c3e 1a p.réserrce des pell_ets inertes de grande taille (enviroxa '100Etm) et de la rluantité totale finale conduit â deg teneurs fixiales en pr..i.xzcipe actif et en 3S polymère très faibles, de l'ordre de quelt~ue % â peine du poi.d5 du pel let final recouvert . Enf i.n., rrn remarquera que la di.tnension des pellet:s inertes d~IlS CP_ doct.trnent est assez élevée, ce qui dans l.e cas du ;Eénofi.bra.te coxrduirait à un
3 volume final de la formulation beaucoup trop grand pour une administration aisée par voie ora.l.e.
On connaît aussi :L'utilisation de pol.ylnère tel que la polyvinylpyrralidonc~ pour l.a fabrication de "dispersiotrs solides", obtenues en général pa.r co-précipitati-on, co fusiaxz ou Iné.lange eIZ plzase :l.iqui.cle stii.v5e r~'11t1 S~CHIagP_. I1 s' agit dans t'e cas d' mxe f ixat-ion dl.t pri ncipe actif en microparticul.es isolées smr l.a po l.yViny7.pyrrolidarze, ce qu.i.
évite les px-ohlèmes de mauva3.s mouillage du so1_ic~e et de réagglarnérati.on des pawtlClllas. L'article "Stable Sol.id Dispersioto System Against iïtunidil.y", paf' Kur.i~i)c1 et al, Xakuzaigaku, 44, No.l., 31--3'7 (1984) décrit une telle technique de préparation de d.i.spersions solides utilisant de la polyvinylpyrrolidone. Les qualttités de pVp Sotlt alors ici tirés importantes, et les rapports princi~-ze actif sur pV'1~
sont compx'i.s entre 1/7. et: 7./2(). 1.)ans c:e cas cepertdant, i.l n'y a pas de support inerte.
Ort cornait ~IlCOre d'apxès l.e dC7CtrmP.rlt wU-A-96 0;1621 urne COInpOSltiOri 3d effet retaYd, COItlpl.'enaLlt ttl't IlOyau inerte ( si. 7 i.ce dans tous l es e~eempl es ) re'v~t:a d' une couche comprenant le principe actif en rnc~lange avec un po.l_ymère hydrophile, 1e rappozrt poxzdéxa:l pi°i.xzcipe aatif/polymère étarjt compris ent.r-'e i.0/1 et 1/2 et le rafzport fzotldérai.
principe astif/noyau W este étant: c:c~nnp.r.i_s erzt:re 5/1 et 1/2., ave<: une couche externe pour conférer l'effet retard. Ces comlaositi.ons peuvent Vitre compx:ime?es. he polymère hydrophile peut ètre dry la polyv~i.nyl.fsyrrolidone. Ce document décrit aussi un procédé de préparation de cette composition; par exemple c9arr~~ un granr.rl_ateur à lit fluidisé, on pulvérise une dispersion de principe actif dans une solution de polymêre sur des noyaux inertes. C~e document n'a trait qu'à des compositions à effet retard, le problème technique à résoudre sel.orx ce doct.tment étant 1a compression saros dommage pour 1 a couche extet:ne conférant l-' effet:
retard.
t'.t=~1~'tlG~élrlt, xierz clans 7_' état de la tc,clzrzi.que n' enseigne ni. ne suggére la pi.°ésente inmerrt-.iort.
On connaît aussi :L'utilisation de pol.ylnère tel que la polyvinylpyrralidonc~ pour l.a fabrication de "dispersiotrs solides", obtenues en général pa.r co-précipitati-on, co fusiaxz ou Iné.lange eIZ plzase :l.iqui.cle stii.v5e r~'11t1 S~CHIagP_. I1 s' agit dans t'e cas d' mxe f ixat-ion dl.t pri ncipe actif en microparticul.es isolées smr l.a po l.yViny7.pyrrolidarze, ce qu.i.
évite les px-ohlèmes de mauva3.s mouillage du so1_ic~e et de réagglarnérati.on des pawtlClllas. L'article "Stable Sol.id Dispersioto System Against iïtunidil.y", paf' Kur.i~i)c1 et al, Xakuzaigaku, 44, No.l., 31--3'7 (1984) décrit une telle technique de préparation de d.i.spersions solides utilisant de la polyvinylpyrrolidone. Les qualttités de pVp Sotlt alors ici tirés importantes, et les rapports princi~-ze actif sur pV'1~
sont compx'i.s entre 1/7. et: 7./2(). 1.)ans c:e cas cepertdant, i.l n'y a pas de support inerte.
Ort cornait ~IlCOre d'apxès l.e dC7CtrmP.rlt wU-A-96 0;1621 urne COInpOSltiOri 3d effet retaYd, COItlpl.'enaLlt ttl't IlOyau inerte ( si. 7 i.ce dans tous l es e~eempl es ) re'v~t:a d' une couche comprenant le principe actif en rnc~lange avec un po.l_ymère hydrophile, 1e rappozrt poxzdéxa:l pi°i.xzcipe aatif/polymère étarjt compris ent.r-'e i.0/1 et 1/2 et le rafzport fzotldérai.
principe astif/noyau W este étant: c:c~nnp.r.i_s erzt:re 5/1 et 1/2., ave<: une couche externe pour conférer l'effet retard. Ces comlaositi.ons peuvent Vitre compx:ime?es. he polymère hydrophile peut ètre dry la polyv~i.nyl.fsyrrolidone. Ce document décrit aussi un procédé de préparation de cette composition; par exemple c9arr~~ un granr.rl_ateur à lit fluidisé, on pulvérise une dispersion de principe actif dans une solution de polymêre sur des noyaux inertes. C~e document n'a trait qu'à des compositions à effet retard, le problème technique à résoudre sel.orx ce doct.tment étant 1a compression saros dommage pour 1 a couche extet:ne conférant l-' effet:
retard.
t'.t=~1~'tlG~élrlt, xierz clans 7_' état de la tc,clzrzi.que n' enseigne ni. ne suggére la pi.°ésente inmerrt-.iort.
4 Ainsi, la présente irzvent:ion fournit une composition de fénofibrate â li.bér_atiorx immédiat-.e comprenant (a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une CCJIIC:~Ie COIll:Prlc7-rlt r:~~.z fPnoL:Lt)ralt:e ~nu9 îorrne Illl~l:Urllsée FlVeÇ
ux7,e taille inférieure a 2U ~tm, rrn polymére hydr_oph97.e et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant an ma.itts ?(7~ en poids dt.t poids de l'c~:l.émeot a);
et (b) éventuellement urge ou plusieurs phases) vu couches) externe(s).
Selon uri mode de réalisation, un tensi.o-actif est présent avec le fértofibrate et le polyntére hydrophile.
L' invention fvu.rni_t aussi une composition cotnprenant du fénofibrate présentant une dissolut.iorz d' au moxxzs 1.0~ ezz 5 minutes, 20~ en 7_0 minutes, 50~ en 20 minutes et 75~ en 30 minutes, telle que mesuxée conformément à la méthode de J.a palette tournante à 75 tlmi.n selon l.a Fharmacopée ~UJC'opéenrze~ daz7,s ur1 mi:l i.ett de di.sso1mt10It cOIlStltué d' eau avec 2~ en poids de po.lysorbate $0 ou un mj_l.iPU de 2Q dissolut.torl constitué d'eau avec c~,0?5 P4 de lauryl.sulfat:e de soclitxm .
L' itmemtion a encore pour ob=jet un pxocédé de préparation d' utle o0111pbSi.ti.on pharmaceuti.c~;iue selon l'invention comprenant les étapes de:
75 (a) préparation d' une suspension de fénofi.braGe sous ~ox'ltte micxonisée avec une tax:lle zrzférieure à 20 )tm, dans une solution rle pt7l.ylnére hydrophile et: éventuel_l_ement de tensio-actif;
(b) application de 1a suspnnsiprz de l'étape (a) sur urx 30 support inerte hydrosoluble;
(c) éventuellemetzt: enrobage des etrattul_és ainsi obtenus par une ou plusieurs phase ( s ) ou couc:h2 (:; ) .
I~' étape (b) est mise en oemvre de préférence dans un granulateur à .Lit f.l_uidisé.
35 Le procédé peut romport:er ttn~? pt-.ape de rompr-essi_on des produits obtenus ~ L'étape (b) ota (c), avec ou sans excipients supplémentaires.
ux7,e taille inférieure a 2U ~tm, rrn polymére hydr_oph97.e et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant an ma.itts ?(7~ en poids dt.t poids de l'c~:l.émeot a);
et (b) éventuellement urge ou plusieurs phases) vu couches) externe(s).
Selon uri mode de réalisation, un tensi.o-actif est présent avec le fértofibrate et le polyntére hydrophile.
L' invention fvu.rni_t aussi une composition cotnprenant du fénofibrate présentant une dissolut.iorz d' au moxxzs 1.0~ ezz 5 minutes, 20~ en 7_0 minutes, 50~ en 20 minutes et 75~ en 30 minutes, telle que mesuxée conformément à la méthode de J.a palette tournante à 75 tlmi.n selon l.a Fharmacopée ~UJC'opéenrze~ daz7,s ur1 mi:l i.ett de di.sso1mt10It cOIlStltué d' eau avec 2~ en poids de po.lysorbate $0 ou un mj_l.iPU de 2Q dissolut.torl constitué d'eau avec c~,0?5 P4 de lauryl.sulfat:e de soclitxm .
L' itmemtion a encore pour ob=jet un pxocédé de préparation d' utle o0111pbSi.ti.on pharmaceuti.c~;iue selon l'invention comprenant les étapes de:
75 (a) préparation d' une suspension de fénofi.braGe sous ~ox'ltte micxonisée avec une tax:lle zrzférieure à 20 )tm, dans une solution rle pt7l.ylnére hydrophile et: éventuel_l_ement de tensio-actif;
(b) application de 1a suspnnsiprz de l'étape (a) sur urx 30 support inerte hydrosoluble;
(c) éventuellemetzt: enrobage des etrattul_és ainsi obtenus par une ou plusieurs phase ( s ) ou couc:h2 (:; ) .
I~' étape (b) est mise en oemvre de préférence dans un granulateur à .Lit f.l_uidisé.
35 Le procédé peut romport:er ttn~? pt-.ape de rompr-essi_on des produits obtenus ~ L'étape (b) ota (c), avec ou sans excipients supplémentaires.
5 L' invention a erm:ore pomr cTb:f et. une suspens i.olt de fénofibrate sous fortTte microni.sée avec une ta..ille inféri.enre à 20 ~tm, dans une solution de polymère ttydropHile et éventuellement de tensio--ac~t:i.F_.
I~a présente invention est clécx~.te plus en détail darts la description qu.i. sm.i.t, eo réfr~reut:e att:c tir~ssirTra anr~e.xés, dans lesqtaels -- la figure 1 est une représentation graphi.due d'une étude comparative c3u profil. c.le d.i.ssulut:ion d'une cxompositi.on selon la présente imrention et de celui du i:,i.parxthylc~ 200 M;
-la figure 2 est une repr'ésentatirul g.raph.i,r~ue d' une étude compax'ati_ve du profil_ de dissolution ci' une composition selon la présente invention et de ce:Lui de produits pharmaceutiques disponi.h.Les strr 1e marché allemand;
Zr'J (~Il ~Ilt~rld, dans le cadre de la pré.Sente invention, pax L' exp~'ESS~.On "SOtts forme mic:rc7rt.i.sc?P" 11t1A stlbSt~rlCP Se trouvant sous une fozrne pal~t.j.ctt.la3.re, 12t dimension des particules étant i.nf_éri.eure otr égale à etavi.xort 20 ~lnt.
Avantageusement, cette d111teIlsl.on est inférieure ou 2U égale â l.(l~tm.
On entend, dans le cadre de la présente invention par "support inexte hydrosol~~t-~le" tout exc3.pient, généralement hydrophile, pharmaceuticxuement imerte, cri:~talxin ou amorphe, sors une forum ~~~r.tir.ulafre, n.e condW.salat pas â.
25 une réactiort chimique dans 1_es coLlditions opératoires utilisées, et qui est soluble dans un milieu aqueux, riotatrunent en miliEtt acide gastrique. l)es exemltl.es de tel s exCipierxts sont l.es dérivés de sacres, tels que lactose, saccharose, ~ de l' aIllldC7Il t7ydro7_ysé (malta-dextrine) , etc~ ~ .
30 Des mélanges sont aussi. appraprié:~. Ira dimension particulaire urtitaire du support inerte hydrosoluble peut être par exentpl.e cc~mp7C~.se entre 5Q et 500 rniGrotlS .
ï)n entend, dans le cadre de l.a pt:ésente invention par.
"polym~!re hydrophile" l.mut.e scr'k~stanre de poids moléculaire 35 élevé, (par exeritple supérieur â 300) ayant une~affinité
suffisante pour l'eau ~7C)llr' s'y dissrn.a3r.e ott y former un gel..
Des exemples de tels polymères sont _ polyvinylpyrroli.done, po~.y (alcool vi.ny l 3 due j , lrydcwx,Ypropylcel.7.ul.ose, hydroxy_
I~a présente invention est clécx~.te plus en détail darts la description qu.i. sm.i.t, eo réfr~reut:e att:c tir~ssirTra anr~e.xés, dans lesqtaels -- la figure 1 est une représentation graphi.due d'une étude comparative c3u profil. c.le d.i.ssulut:ion d'une cxompositi.on selon la présente imrention et de celui du i:,i.parxthylc~ 200 M;
-la figure 2 est une repr'ésentatirul g.raph.i,r~ue d' une étude compax'ati_ve du profil_ de dissolution ci' une composition selon la présente invention et de ce:Lui de produits pharmaceutiques disponi.h.Les strr 1e marché allemand;
Zr'J (~Il ~Ilt~rld, dans le cadre de la pré.Sente invention, pax L' exp~'ESS~.On "SOtts forme mic:rc7rt.i.sc?P" 11t1A stlbSt~rlCP Se trouvant sous une fozrne pal~t.j.ctt.la3.re, 12t dimension des particules étant i.nf_éri.eure otr égale à etavi.xort 20 ~lnt.
Avantageusement, cette d111teIlsl.on est inférieure ou 2U égale â l.(l~tm.
On entend, dans le cadre de la présente invention par "support inexte hydrosol~~t-~le" tout exc3.pient, généralement hydrophile, pharmaceuticxuement imerte, cri:~talxin ou amorphe, sors une forum ~~~r.tir.ulafre, n.e condW.salat pas â.
25 une réactiort chimique dans 1_es coLlditions opératoires utilisées, et qui est soluble dans un milieu aqueux, riotatrunent en miliEtt acide gastrique. l)es exemltl.es de tel s exCipierxts sont l.es dérivés de sacres, tels que lactose, saccharose, ~ de l' aIllldC7Il t7ydro7_ysé (malta-dextrine) , etc~ ~ .
30 Des mélanges sont aussi. appraprié:~. Ira dimension particulaire urtitaire du support inerte hydrosoluble peut être par exentpl.e cc~mp7C~.se entre 5Q et 500 rniGrotlS .
ï)n entend, dans le cadre de l.a pt:ésente invention par.
"polym~!re hydrophile" l.mut.e scr'k~stanre de poids moléculaire 35 élevé, (par exeritple supérieur â 300) ayant une~affinité
suffisante pour l'eau ~7C)llr' s'y dissrn.a3r.e ott y former un gel..
Des exemples de tels polymères sont _ polyvinylpyrroli.done, po~.y (alcool vi.ny l 3 due j , lrydcwx,Ypropylcel.7.ul.ose, hydroxy_
6 métllylcel.ltxlose, hycW oxypropy_Lm Stlly:Lce1 J.ulose, gélatine, etC . . Ues mélanges de polymares SoIlt aussi. apprhpri és .
Le polymèxe hydrophile préféré est la poJ.yvixxylpyrrolidorre (PVP) . L~:r FVP utilisée dans le cadre de la présente 1.11VP11t i cm présente par ~!.~cemple un poids moléculaire cornpri9 eIltre _LU UOU et l-UU UOU, de préférence paz exemple exztre 20 U0U s=L. 55 r)()0.
r,e terme "texzsia-~ac~ti.f° tel. rltt'utilisé dans le cadre de la présente invention est ttt.illSé Clans SOTl SeIlS ClaSSlqtre.
Tout tensio-actif peint être ut:ilisê, qu'i.l soit amphotère, non-ionidue, cation.iqtre ou anionique. lues exemples de tels tensio-actifs sont . sodium J.~tur~~l sulfate, rnonooléat;e, monol.aurate, mot~opa~.lTlit~at:e, monostéarate ou urt at.rtx~e ester de soxbitanne polyoxyétltyl.éné, dioctylsulfosuccinate de sodium (I70SS) , léc.it.ltit~2, a7.cool stéary.liqtte, a)_cool.
cétostéarylidue, c)xolestérol., htti.l.e de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxyéthyl~?riés, poloxatnerd~, etc.. 1)es nnélanges de tensio-actifs sont aussi appropriés.
2D Iae terzsio-actif I7rvfér.é est .Le :lat.rrylsul.fate de sodiwn, qui peut êt.r.e co--rn_iCZOrtisé. avec le fénc~f.9hrate.
Les cotnposi.ti.ons selon l' invention peuvent en outre ' contenir tout excipient r.lassi-quement trt:i li.sé dans 1 e doma:Lne pharmacetrt.iqme et: c:hitniquetttezr.t: c: catnpa t ll.l.e avec: l e principe actif, tels que l.es agents liants, les charges, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillants, les tampons, etc. On peut cit~?r à titre d' exemple de tels exci.pi_ents util~.:~ables dans la présente invention: cel.l.lllose mic:roc:r.i.Nt-alline, lach.ose, amidon, silice colloïdale, talc, esters de glycérol, stêaryl fumarate de sodium, dio:cyde de titane, stéarate de magnésium, acide stéarique, polyviny7. pyrrolidone réticulée (AC I)I SOL~~4) , carboxym~thylamidorx (Explotabc~, Primojel~) , ltyc3x'oxyprc,L~yl .c.e.ll.W lo:;e, l~yc9wrwymét:lry.l.cellt.tlose, hydr.~oxy_ propylméthylcellulose, gc~l-atine, etc.. , Un emtend par "phase ott co~rche externe" dans le cacirP
de 1a présente irtverttlon t-_out rPVêtement sur l'élément (a) avec le principe act if ( farrnant un "noyau" ) . Ert effet, il.
peut être inté.r_essarrt de disposer une ott plusieurs phase (s)
Le polymèxe hydrophile préféré est la poJ.yvixxylpyrrolidorre (PVP) . L~:r FVP utilisée dans le cadre de la présente 1.11VP11t i cm présente par ~!.~cemple un poids moléculaire cornpri9 eIltre _LU UOU et l-UU UOU, de préférence paz exemple exztre 20 U0U s=L. 55 r)()0.
r,e terme "texzsia-~ac~ti.f° tel. rltt'utilisé dans le cadre de la présente invention est ttt.illSé Clans SOTl SeIlS ClaSSlqtre.
Tout tensio-actif peint être ut:ilisê, qu'i.l soit amphotère, non-ionidue, cation.iqtre ou anionique. lues exemples de tels tensio-actifs sont . sodium J.~tur~~l sulfate, rnonooléat;e, monol.aurate, mot~opa~.lTlit~at:e, monostéarate ou urt at.rtx~e ester de soxbitanne polyoxyétltyl.éné, dioctylsulfosuccinate de sodium (I70SS) , léc.it.ltit~2, a7.cool stéary.liqtte, a)_cool.
cétostéarylidue, c)xolestérol., htti.l.e de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxyéthyl~?riés, poloxatnerd~, etc.. 1)es nnélanges de tensio-actifs sont aussi appropriés.
2D Iae terzsio-actif I7rvfér.é est .Le :lat.rrylsul.fate de sodiwn, qui peut êt.r.e co--rn_iCZOrtisé. avec le fénc~f.9hrate.
Les cotnposi.ti.ons selon l' invention peuvent en outre ' contenir tout excipient r.lassi-quement trt:i li.sé dans 1 e doma:Lne pharmacetrt.iqme et: c:hitniquetttezr.t: c: catnpa t ll.l.e avec: l e principe actif, tels que l.es agents liants, les charges, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillants, les tampons, etc. On peut cit~?r à titre d' exemple de tels exci.pi_ents util~.:~ables dans la présente invention: cel.l.lllose mic:roc:r.i.Nt-alline, lach.ose, amidon, silice colloïdale, talc, esters de glycérol, stêaryl fumarate de sodium, dio:cyde de titane, stéarate de magnésium, acide stéarique, polyviny7. pyrrolidone réticulée (AC I)I SOL~~4) , carboxym~thylamidorx (Explotabc~, Primojel~) , ltyc3x'oxyprc,L~yl .c.e.ll.W lo:;e, l~yc9wrwymét:lry.l.cellt.tlose, hydr.~oxy_ propylméthylcellulose, gc~l-atine, etc.. , Un emtend par "phase ott co~rche externe" dans le cacirP
de 1a présente irtverttlon t-_out rPVêtement sur l'élément (a) avec le principe act if ( farrnant un "noyau" ) . Ert effet, il.
peut être inté.r_essarrt de disposer une ott plusieurs phase (s)
7 C)11 C"ULIChe (S) dll-deSSllS Clll I1<)yé711 1_etTêtt.l. L,' 1I1VAI1t1oI1 Col,lVre ~1r151 url tlOyatl Ilrll.C~lle dV-PG L1I1P C'CSI.tC~lp, Itlr~l S allSSi F7111$l.PUrS
noyaux dans une phase comme dalis le cas de comprimés formés à p~lrtir de "noyaux" rnél anç~~?s zvF.c~. IIrIP pFla:se . Par "pllase3 0ll couche externe" dans J-e cadre de la prbspnte invention, on n'entend pas les révêtezltents corifé.r~illt: 1111 effet: retard â lit composition.
~ett:e couche erterne com>;>relld des exc~.piecxts classiques.
OI1 peut aussi. disposer- llne couche comprenant des adjuvants pour 1a fah>'icat~.on dP c:olnprimés . Selon ce mode de réalisation, la cottclle externe comprelid un agent de désintéarar5_on et par e~eernpl.e uz1 l.tihrifiant; les granulés ainsi recoutrerte et mélangés I)euv~etlt a7.ors âtre facilement cc»nprimés et se dêsirlt:érlY~ent'. tac~.l..l.elnerlt: dans :l'eau.
Les composi.tic)rls selon .l a présente invention cc7mpz ellerll ell génél-a 1. , par rclppor t: aa Ioo i ds tota l de la colrtposi.t:i.on hors pl~lase rnl c:otlche externe, ttrl sttppoXt inerte hydrosoluble représentant dP lU à 8U$ en poids, de préférence 2U à 5U~ en poids, le principe act:.i.f représentant de 5 à 50$ en poids, de préférence 20 à ~5$ erl poids, le polymére hydrophile rep.râserttant: d~? ~0 ~ 60$ ezz poids, de préférence 25 à .45~ en poids, le t:ensio-actif représentant de D à ~.0$ en poids, de préférence (.), 1. à 3~ en poids.
I,a couche ou phase e:ctprlle, s' i. J. y en a une, peut représenter jusqu'à 80$ e=_n poids du ponds total, de préférence jusqu'à 5U$ ell poids.
L,e polymère hydrophile est présent de préférence en plus de 25$ en poids, par ra~~poi:~t anl poids de 1.'élérnent a) .
he rapport pondéra l_ prirlcil)e act.if/polymére hydrophile peut être compris, par exemple elitre 1/1.0 et 4/7., de préférence par exemple elitie 1./2 et ?./1 .
Quand un terrsio-actif est lzti l.isé, le rapport pondéral t:~~ntic) a<:t:ii~/pol.ymèrc~ ltyc3r<>p113Ic, pr~tlt: êt:r:e compris, par exemple ent:.re 1/500 2t 1./i.0, de préfél_ence par ex~e~mple entre l./ 1()t) et 5/7.UU.
Selon un mode de réalisation, la cclmposi.t:i.on Selon la préselte invention se I)résent:e sous l.a forme de comprimés .
noyaux dans une phase comme dalis le cas de comprimés formés à p~lrtir de "noyaux" rnél anç~~?s zvF.c~. IIrIP pFla:se . Par "pllase3 0ll couche externe" dans J-e cadre de la prbspnte invention, on n'entend pas les révêtezltents corifé.r~illt: 1111 effet: retard â lit composition.
~ett:e couche erterne com>;>relld des exc~.piecxts classiques.
OI1 peut aussi. disposer- llne couche comprenant des adjuvants pour 1a fah>'icat~.on dP c:olnprimés . Selon ce mode de réalisation, la cottclle externe comprelid un agent de désintéarar5_on et par e~eernpl.e uz1 l.tihrifiant; les granulés ainsi recoutrerte et mélangés I)euv~etlt a7.ors âtre facilement cc»nprimés et se dêsirlt:érlY~ent'. tac~.l..l.elnerlt: dans :l'eau.
Les composi.tic)rls selon .l a présente invention cc7mpz ellerll ell génél-a 1. , par rclppor t: aa Ioo i ds tota l de la colrtposi.t:i.on hors pl~lase rnl c:otlche externe, ttrl sttppoXt inerte hydrosoluble représentant dP lU à 8U$ en poids, de préférence 2U à 5U~ en poids, le principe act:.i.f représentant de 5 à 50$ en poids, de préférence 20 à ~5$ erl poids, le polymére hydrophile rep.râserttant: d~? ~0 ~ 60$ ezz poids, de préférence 25 à .45~ en poids, le t:ensio-actif représentant de D à ~.0$ en poids, de préférence (.), 1. à 3~ en poids.
I,a couche ou phase e:ctprlle, s' i. J. y en a une, peut représenter jusqu'à 80$ e=_n poids du ponds total, de préférence jusqu'à 5U$ ell poids.
L,e polymère hydrophile est présent de préférence en plus de 25$ en poids, par ra~~poi:~t anl poids de 1.'élérnent a) .
he rapport pondéra l_ prirlcil)e act.if/polymére hydrophile peut être compris, par exemple elitre 1/1.0 et 4/7., de préférence par exemple elitie 1./2 et ?./1 .
Quand un terrsio-actif est lzti l.isé, le rapport pondéral t:~~ntic) a<:t:ii~/pol.ymèrc~ ltyc3r<>p113Ic, pr~tlt: êt:r:e compris, par exemple ent:.re 1/500 2t 1./i.0, de préfél_ence par ex~e~mple entre l./ 1()t) et 5/7.UU.
Selon un mode de réalisation, la cclmposi.t:i.on Selon la préselte invention se I)résent:e sous l.a forme de comprimés .
8 Oe cartipr.i.më résulte avantageusement de la compression d'él.ëments (a) (sous forme de granulés) avec une phase externe.
Selon un autre uioc3e de ré<~lisat:i.corr, la CowposiL:i.on selon la présente invention se présente sous l.a forme de gYarluléS erlfexrués dans une gél-ul.e, par eXetriple de gélat:inE, ou dans un sachet.
bes compositions selon la présente inventiozx sont pazticuliéretnent appropriées pour l'adminfstration par voie orale c3es principes actifs.
La composition selon 1.a présertte invention est préparée par un nouveau procédé comprenant 1a pulvérisation sur les noyat.tx inertes d'uns suspension de pri.nci.pe actj..f sous forme micronisée dans une so1uti_on d't-rn polymére hydrophile et y.5 éventuellement die f.ensio--ar.:t:.i f .
Lorsqu'un teIlSiO-actif est: l7résent, l.e principe actif peut être co-micronisé avec le tensio-actif. pn utilise avec avantage la technic~ae selon l.e document EP-A-U 330 532.
Le procédé selon l' investi-on consiste à utiliser le 2(l principe de la tecktnx-qtte de Ç~r'c-Irrlll.2r.-ion en li.t fluidisé, mais avec c9es produits de dCpart spécifiques, afin d'ahoutir à un profil de dissolmt:ion améliora et ainsi à urie bi.odlsppnibilité élevée. Ett particulier, l'invention tait emploi d'une suspension du principe actif micronisé dans une 25 solution d't.m polymére hydrophile et éventuellement d'un tensi.o-actif.
La teehitique de granulation en lit fluidisé est largement utilisée dans J.' i. taçlust:rj.e pharmacettt9,qtle pour préparer des gé7.ul.es ou des compr imés . De faCon c: l.assicyre 30 selon l'art antérieur, une poudre ou ttn mélange de poudres (principe actif + excipients) est mis en st.tspension ext l~.t flui.disé dans le granulateur, et une solution contenant un liant et éventuellement un tensio-acti~ est pulvérisée sur ce li.t pour former des granulés. I~a tec:hnic~ue de granulation 35 en lit flui.disé esi; bien connue de l'honrrne de L'art czui se rapportera aux ouvrages de réf.~.rence, par exernple à
l' ouvrage "Die I'abl-ette" , de Ri.tsche'l , Fd. Castor Aulendorf, pages 211-212.
Selon un autre uioc3e de ré<~lisat:i.corr, la CowposiL:i.on selon la présente invention se présente sous l.a forme de gYarluléS erlfexrués dans une gél-ul.e, par eXetriple de gélat:inE, ou dans un sachet.
bes compositions selon la présente inventiozx sont pazticuliéretnent appropriées pour l'adminfstration par voie orale c3es principes actifs.
La composition selon 1.a présertte invention est préparée par un nouveau procédé comprenant 1a pulvérisation sur les noyat.tx inertes d'uns suspension de pri.nci.pe actj..f sous forme micronisée dans une so1uti_on d't-rn polymére hydrophile et y.5 éventuellement die f.ensio--ar.:t:.i f .
Lorsqu'un teIlSiO-actif est: l7résent, l.e principe actif peut être co-micronisé avec le tensio-actif. pn utilise avec avantage la technic~ae selon l.e document EP-A-U 330 532.
Le procédé selon l' investi-on consiste à utiliser le 2(l principe de la tecktnx-qtte de Ç~r'c-Irrlll.2r.-ion en li.t fluidisé, mais avec c9es produits de dCpart spécifiques, afin d'ahoutir à un profil de dissolmt:ion améliora et ainsi à urie bi.odlsppnibilité élevée. Ett particulier, l'invention tait emploi d'une suspension du principe actif micronisé dans une 25 solution d't.m polymére hydrophile et éventuellement d'un tensi.o-actif.
La teehitique de granulation en lit fluidisé est largement utilisée dans J.' i. taçlust:rj.e pharmacettt9,qtle pour préparer des gé7.ul.es ou des compr imés . De faCon c: l.assicyre 30 selon l'art antérieur, une poudre ou ttn mélange de poudres (principe actif + excipients) est mis en st.tspension ext l~.t flui.disé dans le granulateur, et une solution contenant un liant et éventuellement un tensio-acti~ est pulvérisée sur ce li.t pour former des granulés. I~a tec:hnic~ue de granulation 35 en lit flui.disé esi; bien connue de l'honrrne de L'art czui se rapportera aux ouvrages de réf.~.rence, par exernple à
l' ouvrage "Die I'abl-ette" , de Ri.tsche'l , Fd. Castor Aulendorf, pages 211-212.
9 L' i_rtVet~.tJ.on, comme il ~t Pté indiqué, cozr~prend 1a ptrl.vérisation sur un support i.rzerte, d'une suspension de pxinci.pe ar.tif mi.cronisé a ~ec un polymère hydrophile. 11 l' issue de la g.rantrl~-tl:i.ora, 7 e gr~rrn7.é cyriest fo.rrné est constitué de cristaux par ex. de lactose, isolés (ou C~VC?Ilt:ueJ.lemem t: ~,gyt l c-~m~~x-or crrt. r r5 etzx l~ar~ J_~t scr l u t:
i urz cle pulvérisation) , et des par.-ticuJ.es de prinr_ipe act.i..f, et de PVP collés à la sttrtace des cristaux. Le granulé pourrait de mêztre être constitué de cri startx revêtus agglomérés entre eut, ~c1'of re même d' un telagglomérat à nouveau revêtu .
Les compositions selon l' iwventi on peuvent aussj_ être prëparées par d'autres procédés, par exemple par pulvérisation de la so.lut;ion de princ~.pe actif mi.cronisé sur le support inerte lydrosoluble.
75 l',es granulés ainn5obtenus pPUVent., si. cela est sr~uhaité, être enrobé d' unF couche externe ou compacté en des comprimés ou former. des agglozné.rat.s .
La ou les couches) exter_nE(s) est(sont) appliquées) par des techniques de xeV~ternent:. classiques, teJ l.es crue par 2U revêtement dans une ctuve ou en lit fluidi.9é..
horsqtte Ze granulé obtenu (l.ll.té2-5.et.tr.ement revéttt Otl non) est compacté po,.rr former des r:«mpr_imés, cette étape petit être mise en oettvre par toute teclax~zque classique appropriée, par exernpJ_e sttr machine à comprimer alternative 25 ou rotative.
Le produit de départ. important. est l.a suspensi.on de principe actif . Cette stxSpeYlsion est préparée par mise ezz suspension du principe acti.~ micronisé dans une solution, comprenant le polymére hydrophile et é~rentuellement tin agent 30 tensioactif. en solution dans un solvant. Si uzt tensio-actif est utilisé, il est mis en solution dans le solvant (bécher -+~ agi. tateur magnét.i.r~ue ou agi tat:eur ~ pales ) . Ensui te l.e polymère hydrophile (1?V1~) est dispersé sous agitation dans J.a salutic~n pzécédernn,errt. plut:aune. Selon l.a solubilité du 35 polymère, celui-ci se c1i ssont clans la sol utiott ou forme un gei_ Ou llrl~ SllSpBllSiClrl p_l.us ou moins épais (se) . Sous agitation tou'jourS, :le princ,.ipe ac:t.if rnicrbrrisE? efit dispersé
eza pluie dans la SOLtIt:iOtl Otl ~LtspCllSion précédente pour foxuner une suspension hc,rnogènp. <>n peot irrteuvertir 1_'ordre 1. 0 de c:e:~ ç~l pics. I~c~ ;»n-I vmol ol i 1 i c~ ~>crrt- ,~tre admm: c~o organique (par exemple éthanol) . On utilise par exemple de l'eau déminéralisée.
La c:oncerrtra 1. i on en pr_ irrc:i pe act iC dans la suspension est de 1 à 90° en po.i.ds, de préférence 10 à 25v.
La concentration en polymère hydrophile dans la suspension est de 5 à 90~ en poids, de préférence 10 à 25~.
I~a concentration en tensio-actif dans la suspension est de 0 à 10~ en poids, de préférence inférieure à 5~.
L' invention a aussi. pour objet cette nouvelle suspension.
Sans vou.l.oir étre liée par une théorie, la demanderesse pense due ce nouveau procédé, par l'utili.sati.on d'une suspension c~lu principe actif microrr.isé
dans une solution de po1yrnère hydrophi le, peumet l'ohtenti.on d'rtne conoposit.ior~ nouvel le dans laquelle l.e principe actif est sous forme non-réagglomérée.
Les exemples suivants illc.rstrent 1.' invention sacs la limiter.
Exemple 1 Préparation d'une composition pharmaceutique de fénofibrate selon l'in vention.
On prépare une composition contenant en tant qu'élérnent a) du fénofibrate micronisé, de la Pasdone0, du Capsul ac rz el: du laury l sr_rlfai.=e de sodi_r.rm.
l~e le.rrot.:ibr~~Le microuisé présente urge dirnen:~ian particrrlaire d'environ 5 pm, t-elle due rnesrrrPe à l'aide d'un compteur Couper*.
* (marqr_re de commerce) 1~e Plasc.iotle f~;2'_=,(ï~) ~Jc-mre:~E~otla ~ rmc~ E~<>l yvi.rlylpyn m~-1 i c.lcwac. E'VI' L.'~E' c~I: I r~ c yaEa::n I <lr~ (,()(nl (Ml~;u(~I~I~;) m<,i m~:;t,c,mi .l m~
lactose monohydrate à gros cristaux (taille de particules entre 100 et 4U0 um).
L,e laurylsulfate de soc_iium (7 g) est dissous dans l'eau (eau déminéralisée, 1.750 g) et le fénofibrate rnicronisé (350 g) est rrlis en suspension dans le mélange obtenu (par exemple à l'aide d'un agitateur à hélice à 30U
t/min, pendant. 10 minutes, puis à l'aide d'un agitaf~eur Ultra Turrax* à 10 000 t=!min, pendant 10 minutes). On a:jorrte ensluii~e sous ag ii_at i orl I a PVf (350 g) , l' agii at. ion (agitateur à hélice étant f~cursuivie jusqu'à dissolution de cette dernière (30 mi.nutes). L'ensemble est. passé sils un tamis (haill.e 350 tlm) pour é.timiner d'éventuels agglomérats.
Séparément, le lactose (400 g) est mis en suspen-sion dans un granulateur en lit d' air flr.lidisé (type GlattO
GPCG7_ - Top Spray ou équivalent) et on 7.e porte à une température de 90°C.
La suspension de féllof.ibrate est pulvérisée sur le lactose. Cette étape est réalisée dans l.es conditions suivantes: pression de pul.'~érisation: 2, 1 bar; débit d'air 70 rn3/h, ternpératalre c3'ar_r.ivée d'ai.r: 45°C; température de sortie d'air: 33°C; température produit: 34°C; durée de pu l.vérisatiorl: 3 h. , I,e dl-~lrll é a i us i c>I~fena p,mli être rni s en gél.lrl es ou tr~~nsforrnv en cconprirnP:~. '1'ollt=e l.echni.dlle classique appropriée de préparation de telles formulations galéniques IOellt 2tre 1it11.l.Sée.
* (marque de commerce) P«llr i a t rc3nSf(7rrïl~ltl C~11 e1l C'.(')Inpri.InéS, otl a joui:('.
191 g de granulés obtenus (par exemple à l'aide d'un mélangeur par retournement) 7_a phase externe présentant la corripos.i t:ic:~t sui vani_ e:
- 56 g de Polyplasdone XLn (polyv.inylpyrrol_i.cione réticulée, ISP, telle ciue décrite darns la ptlarrnacopée US "(JSP - NF"
sous le nom de crospovidone, N9W moyen > 1.000000);
- 88 g d'Avicel~ PH200 (Cellu.lose microcristalline);
- 3, 5 g de stéaryl fumarate de sodiutn (Merodell, U. S.A. ) ;
et 2 g d'Aerosi.l.(R) ?_0() (s:i li.ce co.ll.oicia.le) .
La polyviny).pyrrolidone réticulée, la cellulose microcristall.ine, le stéaryl fumarate de sodium et la silice colloïdale sont des adents respectivement de dési.ntéqration, liant, lubrii_iant: et d'écoulement.
I''obteni:ion can roaiprirné pF~at :,'effec.t uer snr nnn machine à cornprirner alt.erlat:i.ve (par exemple Korsh EYO~) ou rotative (par ex. E'ette Perfectav 2).
I2a ün obt~i.erat ainsi des compxi_més prêsenl~ant la composition suivante, expx~~mée en mg:
-- élément (a ) FénoiEibrate micronisé 100, 0 PVP 100,0 Lactose j.l.!~., 3 Laurylsulfate de sodium 2,U
-- phase (ou couche) exter-rre PVP réticulée 92,'7 Cellulose microcristal~l.5.ne 145,7 StêryJ. furnarate de sodiurn 5, 8 Silice colloidale 3,3 Fxem~le Z : l7issoluti_on d' une composition selon l' it1'trentiori et d'une composition selon l'art antêr.f.eur.
a) milieu de disso:lut:i.on et pro tocc~.le pour 7.a mesure de la dissolr.ttion.
Un recherche un mi. l.i.eu de rai ssolutir~n qui Boit discriminant, a'est-à-dire gue deux pxoduits ayant des profils de dissolution très différents dans le suc gastrique pi:ésenteront des comrbes de di.ssol.trtion très différerztes .
on uril.ise à cette fi.n urt nuilieu aqueux contenant urt tensio-actif, à savoir le PoJ.ysork->at;e 80 (morio oléata de sorbitanne polyoxyêLhylêné) , Ce tensi.o-actif est faci_7_ement ~3i sponit:rle aiy.r.ès cae L~l.ttsiettrs fou.r.m.i sgf~urç, fait. _L' objet d'une monogxaphi.e dans les pharmacopées, et est aisé à
mettre eu oeuvre (pxoc9mi.t li.yride soLubLe dans Peau) .
1)'amtres t.arm:i.oar_ti.fs conune :1.P 7. aury.L sulfate de sodium peuvent êgalement ètre utilisês.
On utilise lc'1 InE?nltoale de 7.a palette tournante (Pharmacopée Européenne) dans leg conditions suivantes:
~rcrlume du tnili.eu: J.2U0 Inl; tetnpérat.ure du tni.lieu: 37°C';
vitesse de rotation de la palette: 75 t/min; prélêvement:s:
toutes les Z,5 minutes. La détermination de l.a quantité
dissoute est effectuée par bpectrophotométrie. Les essais sont répétés â 6 xeprises.
k~) r_ésmltats .
ha cornpc~sil:ion se7ort _L'.inventa.om r_onsi.ste en deux romprimês dosés à 100 mg de féttofibrate environ, prépaxés selon l'exemple 1.
7..3 La cornpositian selon l.' art antérieur est du Li.panthyl Q4 200 M de l.,ahor.af:oires Focrrtlier, c9osé à 200 mg cie fénofibrate (correspondant à des gélules de 200 mg de ¿f?Ilafibrat:e co-ruicnorli.sé avec du laury.l.scz.ïfat:p rie sodium, et renfermant du 7_aotose, de l'amidon prégélatinisé de 7.a polyvinylpyrrolidone xétictllée et du stéarate de magnésium, conformément â l'ensei.gnement du korevet Et?-A-U 330 532) .
Les résultats obtenus sc7nt représentés graphiquement à
la figure l., sur laquelle sont indiqués le pourcentage de dissolution et etltre parenthéses l'écart type observé.
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon la présente invention présentent un profil de dissalutian nettement supérieur â celui des compositions selon l'art antérieur.
J.5 Ces résultats montxexzt. a~.~s9i cl,.a.i.rement qu'avec les compositions selon l' invention, l' écart: type observé est netrt.Pment p:l.us faible qu'avEac les composit.iarls saJ.oxz l'axt antérieur.
Exetnr~g_ 3 : Etude de la biodisportibil.i.té des compositions selon la présente B. IIVPIlt1_ort el: c3P c0111~7os.~ ti.ons selora .1'ar'L
antérieur.
iltt essai de bi.orlisprmi.bi.l.i.tc? sur. vol mtt:ai.res sains a été mené.
I~PS COttIpOS~tiUt'rS LE'R~~eS SOtlt leS SLliVanteS
- composition selon l' invention: des gél.m:l_es contenant les granulés préparés se~.on .l.' exelttp~l e 1, et dosées . à 200 mg de Eénofibrate.
- premiére composition selon 1 ' ax~t antérieltr: Li.panthyl ~
200 M de i~alaoratoires Fouxxzi.ex, dasé à 200 mg de fénofibrate, identique à celle de l'exemp7.e précédent.
- seCOnde composition selon l'art antéri.etlr: Secalip ~t en gél.u7.es (300 mg cie féltoEil>rate Bous Fc~.rrne de 3 géll.tl~?s à
100mg).
L'etude a été réalisée sur G vo l.onta9.res sains recevant une dose unique de fénaf_ibrate, awwc orle période de repos dP
6 -)ours rnirtirntzrtt entre les aâministrations . Les échantillons pour' analyse pharmacocinéti.cxue sont rer_t.leS:l_ Lis aprés c:ltaqite ac3ministxat;.ion au tentes . 0, 5; 1 lt; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 5 h;
8 h; J.0 l~; ~.z lz; 24 h; 36 1~; 48 h; 72 h et: 96 heures aprés la prise du médicRment. I~a teneur en acide férrofibxi.qt~e dans 1e plasma est rnesurée sur chaqtte échantillon.
Les résultats obtenus sont: donnés dans le tableau 1 ci-dessous.
'Tableau 1 Produit Dose t;:rnax tmax tl/2 AUC U-t AUC-(mg) (~tg/mL)(kt) (ki) (pg.h/m ().tg.h/m 1) j_) invention 200 5 4 6 23 148 162 Secali~100 3 x 100 :1.1 25 39 53 56 Lipanttlyl~ 20U 1, 6 B, 3 41. 77. 92 Ctnax: Concentration plasmatique ma%cimale tmax: temps n dcassaire pour attc~inc~re le C'max tl./2: Demi vie plasmatique ltUC 0- t : Aire Sous la (:ourbe de 0 à t AUC 0 - ~: Aire Sous la ('ourbe de 0 à l' Ces résultats montrent clairement due les composi.ti.ons selon la pxésente invention, préSeIltant un profil de dissolution amélioré par rapport aur. compositions de l'art antérieur, conduisent à une biodisponibilité du principe actif qui est nettement supéri_euxe à celle obtenue dans 1e cas des compositions selon 1.'a..rt antérieur.
~~remple 4 Comparaison du profil. de dissolution des composit3.ons selon 1.'inventi.on avec celui de produits actuellement sur 1e marché en Allemagne Sur le marché allemand on txQUVe des formulations de fénofibrate à actl.on inUnédiate ou à action prolongée. COImne en France, 1_es Formes 'a 100 & 300 mg (classiques) coexisterrt avec des formes à 67 et 200 mg (~ hic~c.9i.sponi.hp l.it.é
améliorée, selon l'ensei.gnement du brevet EP-A~-0 330 532).
(,es prOC~ll l (-.S SOllt. IÇ'S 5111.V~111-:;:
~ Fénofihrate - Rati~pllarm*; Ratiopharrn - (Jlm;
Gélules;
Cornpo:~ii_i.on: F'énof-i.l_>r.ate 100 rng;
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colorant E 171, gélatine.
~ Durafenat*; Durachernie - Wolfrathausen;
C~él ales;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipient: Lactose, ami.c~lort de maïs, stéarate de magnésium, colorant= E 7.71, gélatine.
~ Normal ip pro" ; E;L~c>1. 1 - LLroiwigsllafFen;
Gélul-es;
~:ompos~t:ic~rn: E'énoFik~rate 200 rng;
Excipients: Crospovidone, gélatine, lactose monohydrate, stÉ~arate de magrnésium, amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, colorants E 13~' et E 171.
On effectue 1_rne comparaison entre:
- le comprimé selon l'invention tel que préparé selon l'exemple 1 (2 x 100 rng);
- le Normalip pro(R) (<'00 mg) ;
-- le Lipanthyl~ 200 P~1 (200 mg) (selon l' exemple précédent);
Le Féuofibrate Rat.iopharnlO (2 ;; lO0 rng) ;
- le Uurafenat~ (2 ;~ 100 mg) .
Les tests sont mi.s en oeuvre dans les rnêm~
conditions que dans les exem~>les précédents. Les résultats * (marque de commerce) sont rep<>rtés à J a f i gnrc~ ? .
Ces résultats rnontr_ent clairement que les compositions selon l'invention préserrt_ent une dissolution nettement améliorée par rapport aux compositions selon ).'art antérieur.
B.i en entertcH.r, la présente i.nvet~ti on u' est tans l..irnitée auf modes de réalisation décrits mais est_ st.tsceptil~le de nomUreuses vari.anLes aisément accessibles à
l'homme de l'art.
i urz cle pulvérisation) , et des par.-ticuJ.es de prinr_ipe act.i..f, et de PVP collés à la sttrtace des cristaux. Le granulé pourrait de mêztre être constitué de cri startx revêtus agglomérés entre eut, ~c1'of re même d' un telagglomérat à nouveau revêtu .
Les compositions selon l' iwventi on peuvent aussj_ être prëparées par d'autres procédés, par exemple par pulvérisation de la so.lut;ion de princ~.pe actif mi.cronisé sur le support inerte lydrosoluble.
75 l',es granulés ainn5obtenus pPUVent., si. cela est sr~uhaité, être enrobé d' unF couche externe ou compacté en des comprimés ou former. des agglozné.rat.s .
La ou les couches) exter_nE(s) est(sont) appliquées) par des techniques de xeV~ternent:. classiques, teJ l.es crue par 2U revêtement dans une ctuve ou en lit fluidi.9é..
horsqtte Ze granulé obtenu (l.ll.té2-5.et.tr.ement revéttt Otl non) est compacté po,.rr former des r:«mpr_imés, cette étape petit être mise en oettvre par toute teclax~zque classique appropriée, par exernpJ_e sttr machine à comprimer alternative 25 ou rotative.
Le produit de départ. important. est l.a suspensi.on de principe actif . Cette stxSpeYlsion est préparée par mise ezz suspension du principe acti.~ micronisé dans une solution, comprenant le polymére hydrophile et é~rentuellement tin agent 30 tensioactif. en solution dans un solvant. Si uzt tensio-actif est utilisé, il est mis en solution dans le solvant (bécher -+~ agi. tateur magnét.i.r~ue ou agi tat:eur ~ pales ) . Ensui te l.e polymère hydrophile (1?V1~) est dispersé sous agitation dans J.a salutic~n pzécédernn,errt. plut:aune. Selon l.a solubilité du 35 polymère, celui-ci se c1i ssont clans la sol utiott ou forme un gei_ Ou llrl~ SllSpBllSiClrl p_l.us ou moins épais (se) . Sous agitation tou'jourS, :le princ,.ipe ac:t.if rnicrbrrisE? efit dispersé
eza pluie dans la SOLtIt:iOtl Otl ~LtspCllSion précédente pour foxuner une suspension hc,rnogènp. <>n peot irrteuvertir 1_'ordre 1. 0 de c:e:~ ç~l pics. I~c~ ;»n-I vmol ol i 1 i c~ ~>crrt- ,~tre admm: c~o organique (par exemple éthanol) . On utilise par exemple de l'eau déminéralisée.
La c:oncerrtra 1. i on en pr_ irrc:i pe act iC dans la suspension est de 1 à 90° en po.i.ds, de préférence 10 à 25v.
La concentration en polymère hydrophile dans la suspension est de 5 à 90~ en poids, de préférence 10 à 25~.
I~a concentration en tensio-actif dans la suspension est de 0 à 10~ en poids, de préférence inférieure à 5~.
L' invention a aussi. pour objet cette nouvelle suspension.
Sans vou.l.oir étre liée par une théorie, la demanderesse pense due ce nouveau procédé, par l'utili.sati.on d'une suspension c~lu principe actif microrr.isé
dans une solution de po1yrnère hydrophi le, peumet l'ohtenti.on d'rtne conoposit.ior~ nouvel le dans laquelle l.e principe actif est sous forme non-réagglomérée.
Les exemples suivants illc.rstrent 1.' invention sacs la limiter.
Exemple 1 Préparation d'une composition pharmaceutique de fénofibrate selon l'in vention.
On prépare une composition contenant en tant qu'élérnent a) du fénofibrate micronisé, de la Pasdone0, du Capsul ac rz el: du laury l sr_rlfai.=e de sodi_r.rm.
l~e le.rrot.:ibr~~Le microuisé présente urge dirnen:~ian particrrlaire d'environ 5 pm, t-elle due rnesrrrPe à l'aide d'un compteur Couper*.
* (marqr_re de commerce) 1~e Plasc.iotle f~;2'_=,(ï~) ~Jc-mre:~E~otla ~ rmc~ E~<>l yvi.rlylpyn m~-1 i c.lcwac. E'VI' L.'~E' c~I: I r~ c yaEa::n I <lr~ (,()(nl (Ml~;u(~I~I~;) m<,i m~:;t,c,mi .l m~
lactose monohydrate à gros cristaux (taille de particules entre 100 et 4U0 um).
L,e laurylsulfate de soc_iium (7 g) est dissous dans l'eau (eau déminéralisée, 1.750 g) et le fénofibrate rnicronisé (350 g) est rrlis en suspension dans le mélange obtenu (par exemple à l'aide d'un agitateur à hélice à 30U
t/min, pendant. 10 minutes, puis à l'aide d'un agitaf~eur Ultra Turrax* à 10 000 t=!min, pendant 10 minutes). On a:jorrte ensluii~e sous ag ii_at i orl I a PVf (350 g) , l' agii at. ion (agitateur à hélice étant f~cursuivie jusqu'à dissolution de cette dernière (30 mi.nutes). L'ensemble est. passé sils un tamis (haill.e 350 tlm) pour é.timiner d'éventuels agglomérats.
Séparément, le lactose (400 g) est mis en suspen-sion dans un granulateur en lit d' air flr.lidisé (type GlattO
GPCG7_ - Top Spray ou équivalent) et on 7.e porte à une température de 90°C.
La suspension de féllof.ibrate est pulvérisée sur le lactose. Cette étape est réalisée dans l.es conditions suivantes: pression de pul.'~érisation: 2, 1 bar; débit d'air 70 rn3/h, ternpératalre c3'ar_r.ivée d'ai.r: 45°C; température de sortie d'air: 33°C; température produit: 34°C; durée de pu l.vérisatiorl: 3 h. , I,e dl-~lrll é a i us i c>I~fena p,mli être rni s en gél.lrl es ou tr~~nsforrnv en cconprirnP:~. '1'ollt=e l.echni.dlle classique appropriée de préparation de telles formulations galéniques IOellt 2tre 1it11.l.Sée.
* (marque de commerce) P«llr i a t rc3nSf(7rrïl~ltl C~11 e1l C'.(')Inpri.InéS, otl a joui:('.
191 g de granulés obtenus (par exemple à l'aide d'un mélangeur par retournement) 7_a phase externe présentant la corripos.i t:ic:~t sui vani_ e:
- 56 g de Polyplasdone XLn (polyv.inylpyrrol_i.cione réticulée, ISP, telle ciue décrite darns la ptlarrnacopée US "(JSP - NF"
sous le nom de crospovidone, N9W moyen > 1.000000);
- 88 g d'Avicel~ PH200 (Cellu.lose microcristalline);
- 3, 5 g de stéaryl fumarate de sodiutn (Merodell, U. S.A. ) ;
et 2 g d'Aerosi.l.(R) ?_0() (s:i li.ce co.ll.oicia.le) .
La polyviny).pyrrolidone réticulée, la cellulose microcristall.ine, le stéaryl fumarate de sodium et la silice colloïdale sont des adents respectivement de dési.ntéqration, liant, lubrii_iant: et d'écoulement.
I''obteni:ion can roaiprirné pF~at :,'effec.t uer snr nnn machine à cornprirner alt.erlat:i.ve (par exemple Korsh EYO~) ou rotative (par ex. E'ette Perfectav 2).
I2a ün obt~i.erat ainsi des compxi_més prêsenl~ant la composition suivante, expx~~mée en mg:
-- élément (a ) FénoiEibrate micronisé 100, 0 PVP 100,0 Lactose j.l.!~., 3 Laurylsulfate de sodium 2,U
-- phase (ou couche) exter-rre PVP réticulée 92,'7 Cellulose microcristal~l.5.ne 145,7 StêryJ. furnarate de sodiurn 5, 8 Silice colloidale 3,3 Fxem~le Z : l7issoluti_on d' une composition selon l' it1'trentiori et d'une composition selon l'art antêr.f.eur.
a) milieu de disso:lut:i.on et pro tocc~.le pour 7.a mesure de la dissolr.ttion.
Un recherche un mi. l.i.eu de rai ssolutir~n qui Boit discriminant, a'est-à-dire gue deux pxoduits ayant des profils de dissolution très différents dans le suc gastrique pi:ésenteront des comrbes de di.ssol.trtion très différerztes .
on uril.ise à cette fi.n urt nuilieu aqueux contenant urt tensio-actif, à savoir le PoJ.ysork->at;e 80 (morio oléata de sorbitanne polyoxyêLhylêné) , Ce tensi.o-actif est faci_7_ement ~3i sponit:rle aiy.r.ès cae L~l.ttsiettrs fou.r.m.i sgf~urç, fait. _L' objet d'une monogxaphi.e dans les pharmacopées, et est aisé à
mettre eu oeuvre (pxoc9mi.t li.yride soLubLe dans Peau) .
1)'amtres t.arm:i.oar_ti.fs conune :1.P 7. aury.L sulfate de sodium peuvent êgalement ètre utilisês.
On utilise lc'1 InE?nltoale de 7.a palette tournante (Pharmacopée Européenne) dans leg conditions suivantes:
~rcrlume du tnili.eu: J.2U0 Inl; tetnpérat.ure du tni.lieu: 37°C';
vitesse de rotation de la palette: 75 t/min; prélêvement:s:
toutes les Z,5 minutes. La détermination de l.a quantité
dissoute est effectuée par bpectrophotométrie. Les essais sont répétés â 6 xeprises.
k~) r_ésmltats .
ha cornpc~sil:ion se7ort _L'.inventa.om r_onsi.ste en deux romprimês dosés à 100 mg de féttofibrate environ, prépaxés selon l'exemple 1.
7..3 La cornpositian selon l.' art antérieur est du Li.panthyl Q4 200 M de l.,ahor.af:oires Focrrtlier, c9osé à 200 mg cie fénofibrate (correspondant à des gélules de 200 mg de ¿f?Ilafibrat:e co-ruicnorli.sé avec du laury.l.scz.ïfat:p rie sodium, et renfermant du 7_aotose, de l'amidon prégélatinisé de 7.a polyvinylpyrrolidone xétictllée et du stéarate de magnésium, conformément â l'ensei.gnement du korevet Et?-A-U 330 532) .
Les résultats obtenus sc7nt représentés graphiquement à
la figure l., sur laquelle sont indiqués le pourcentage de dissolution et etltre parenthéses l'écart type observé.
Ces résultats montrent clairement que les compositions selon la présente invention présentent un profil de dissalutian nettement supérieur â celui des compositions selon l'art antérieur.
J.5 Ces résultats montxexzt. a~.~s9i cl,.a.i.rement qu'avec les compositions selon l' invention, l' écart: type observé est netrt.Pment p:l.us faible qu'avEac les composit.iarls saJ.oxz l'axt antérieur.
Exetnr~g_ 3 : Etude de la biodisportibil.i.té des compositions selon la présente B. IIVPIlt1_ort el: c3P c0111~7os.~ ti.ons selora .1'ar'L
antérieur.
iltt essai de bi.orlisprmi.bi.l.i.tc? sur. vol mtt:ai.res sains a été mené.
I~PS COttIpOS~tiUt'rS LE'R~~eS SOtlt leS SLliVanteS
- composition selon l' invention: des gél.m:l_es contenant les granulés préparés se~.on .l.' exelttp~l e 1, et dosées . à 200 mg de Eénofibrate.
- premiére composition selon 1 ' ax~t antérieltr: Li.panthyl ~
200 M de i~alaoratoires Fouxxzi.ex, dasé à 200 mg de fénofibrate, identique à celle de l'exemp7.e précédent.
- seCOnde composition selon l'art antéri.etlr: Secalip ~t en gél.u7.es (300 mg cie féltoEil>rate Bous Fc~.rrne de 3 géll.tl~?s à
100mg).
L'etude a été réalisée sur G vo l.onta9.res sains recevant une dose unique de fénaf_ibrate, awwc orle période de repos dP
6 -)ours rnirtirntzrtt entre les aâministrations . Les échantillons pour' analyse pharmacocinéti.cxue sont rer_t.leS:l_ Lis aprés c:ltaqite ac3ministxat;.ion au tentes . 0, 5; 1 lt; 2 h; 3 h; 4 h; 5 h; 5 h;
8 h; J.0 l~; ~.z lz; 24 h; 36 1~; 48 h; 72 h et: 96 heures aprés la prise du médicRment. I~a teneur en acide férrofibxi.qt~e dans 1e plasma est rnesurée sur chaqtte échantillon.
Les résultats obtenus sont: donnés dans le tableau 1 ci-dessous.
'Tableau 1 Produit Dose t;:rnax tmax tl/2 AUC U-t AUC-(mg) (~tg/mL)(kt) (ki) (pg.h/m ().tg.h/m 1) j_) invention 200 5 4 6 23 148 162 Secali~100 3 x 100 :1.1 25 39 53 56 Lipanttlyl~ 20U 1, 6 B, 3 41. 77. 92 Ctnax: Concentration plasmatique ma%cimale tmax: temps n dcassaire pour attc~inc~re le C'max tl./2: Demi vie plasmatique ltUC 0- t : Aire Sous la (:ourbe de 0 à t AUC 0 - ~: Aire Sous la ('ourbe de 0 à l' Ces résultats montrent clairement due les composi.ti.ons selon la pxésente invention, préSeIltant un profil de dissolution amélioré par rapport aur. compositions de l'art antérieur, conduisent à une biodisponibilité du principe actif qui est nettement supéri_euxe à celle obtenue dans 1e cas des compositions selon 1.'a..rt antérieur.
~~remple 4 Comparaison du profil. de dissolution des composit3.ons selon 1.'inventi.on avec celui de produits actuellement sur 1e marché en Allemagne Sur le marché allemand on txQUVe des formulations de fénofibrate à actl.on inUnédiate ou à action prolongée. COImne en France, 1_es Formes 'a 100 & 300 mg (classiques) coexisterrt avec des formes à 67 et 200 mg (~ hic~c.9i.sponi.hp l.it.é
améliorée, selon l'ensei.gnement du brevet EP-A~-0 330 532).
(,es prOC~ll l (-.S SOllt. IÇ'S 5111.V~111-:;:
~ Fénofihrate - Rati~pllarm*; Ratiopharrn - (Jlm;
Gélules;
Cornpo:~ii_i.on: F'énof-i.l_>r.ate 100 rng;
Excipients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colorant E 171, gélatine.
~ Durafenat*; Durachernie - Wolfrathausen;
C~él ales;
Composition: Fénofibrate 100 mg;
Excipient: Lactose, ami.c~lort de maïs, stéarate de magnésium, colorant= E 7.71, gélatine.
~ Normal ip pro" ; E;L~c>1. 1 - LLroiwigsllafFen;
Gélul-es;
~:ompos~t:ic~rn: E'énoFik~rate 200 rng;
Excipients: Crospovidone, gélatine, lactose monohydrate, stÉ~arate de magrnésium, amidon de maïs, laurylsulfate de sodium, colorants E 13~' et E 171.
On effectue 1_rne comparaison entre:
- le comprimé selon l'invention tel que préparé selon l'exemple 1 (2 x 100 rng);
- le Normalip pro(R) (<'00 mg) ;
-- le Lipanthyl~ 200 P~1 (200 mg) (selon l' exemple précédent);
Le Féuofibrate Rat.iopharnlO (2 ;; lO0 rng) ;
- le Uurafenat~ (2 ;~ 100 mg) .
Les tests sont mi.s en oeuvre dans les rnêm~
conditions que dans les exem~>les précédents. Les résultats * (marque de commerce) sont rep<>rtés à J a f i gnrc~ ? .
Ces résultats rnontr_ent clairement que les compositions selon l'invention préserrt_ent une dissolution nettement améliorée par rapport aux compositions selon ).'art antérieur.
B.i en entertcH.r, la présente i.nvet~ti on u' est tans l..irnitée auf modes de réalisation décrits mais est_ st.tsceptil~le de nomUreuses vari.anLes aisément accessibles à
l'homme de l'art.
Claims (31)
1. Composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant des granulés, lesdits granulés comprenant des particules de support inerte hydrosoluble, isolées ou éventuellement agglomérées entre elles, liées avec des particules de fénofibrate micronisé
ayant une taille inférieure à 20 µm en mélange avec un polymère hydrophile adhérant à la surface des particules de support inerte hydrosoluble, les granulés comprenant éventuellement une ou plusieurs phase (s) ou couche (s) externe (s), ou étant éventuellement agglomérés.
ayant une taille inférieure à 20 µm en mélange avec un polymère hydrophile adhérant à la surface des particules de support inerte hydrosoluble, les granulés comprenant éventuellement une ou plusieurs phase (s) ou couche (s) externe (s), ou étant éventuellement agglomérés.
2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le fénofibrate a une dimension particulaire infêrieure ou égale à 1.0 µm.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le fénofibrate repréeente de 5 à 50% en poids.
4. Composition selon la revendication 3, dans laquelle le fénofibrate représente de 20 à 45% en poids.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle le polymère hydrophile est choisi parmi: poly-vinylpyrrolidone, poly(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxy-méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, gélatine et leurs mélanges.
6. Composition selon la revendication 5, dans laquelle le polymère hydrophile est la polyvinylpyrrolidone.
7. Composition selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle le polymère hydrophile représente de 20 à
60% en poids.
60% en poids.
8. Composition selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle le polymère hydrophile est présent en plus de 25% en poids.
9. Composition selon la revendication 7 ou 8, dans laquelle le polymère hydrophile représente de 25 à
45% en poids.
45% en poids.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/polymère hydrophile est compris entre 1/10 et 4/1.
11. Composition selon la revendication 10, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/polymère hydrophile est compris entre 1/2 et 2/1.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, dans laquelle le support inerte trydrosoluble est un dérivé de sucre ou de l'amidon hydrolysé ou Leurs mélanges.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 12, dans laquelle le support inerte hydrosoluble est du lactose.
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, dans laquelle le support inerte hydrosoluble présente une dimension particulaire unitaire comprise entre 50 et 500 microns.
15. Composition selon la revendication 19, dans laquelle le support inerte hydrosoluble est du lactose présentant une dimension particulaire unitaire comprise entre 100 et 400 microns.
16. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, dans laquelle le support inerte hydrosoluble représente de 10 à 75% en poids.
19~
19~
17. Composition selon la revendication 16, dans laquelle le support inerte hydrosoluble représente de 20 à 50%
en poids.
en poids.
18. Composition selon l'une des revendications 1 à 17, comprenant de plus un tensio-actif.
19. Composition selon la revendication 18, dans laquelle le tensio-actif est choisi parmi sodium lauryl sulfate, monooléate, monolaurate, monopalmitate, monostéarate ou un autre ester de sorbitanne polyoxyéthyléné, dioctylsulfosuccinate de sodium (DOSS), lécithine, alcool stéarylique, alcool cétoatéarylique, cholestérol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés, poloxamer, et leurs mélanges.
20. Composition selon la revendication 18 ou 19, dans laquelle le tensio-actif est du sodium lauryl sulfate.
21. Composition selon l'une des revendications 18 à 20, dans laquelle le fénofibrate et le tensio-actif sont co-micronisés.
22. Composition selon l'une des revendications 18 à 21, dans laquelle le tensio-actif représente de 0 à 10%
en poids.
en poids.
23. Composition selon la revendication 22, dans laquelle le tensio-actif représente de 0,1 à 3% en poids.
24. Composition selon l'une des revendications 18 à 23, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif/polymère hydrophile est compris entre 1/500 et 1/10.
25. Composition selon la revendication 24, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif/polymère hydrophile est compris entre 1/100 et 5/100.
26. Composition selon l'une des revendications 1 à 25, sous forme de comprimé.
27. Composition selon l'une des revendications 1 à 25, sous forme de granulés dans une gélule.
28. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant les étapes de:
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate soins forme micronisée avec une taille inférieure à
20 µm, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de la suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble;
(c) éventuellement enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phase(s) ou couche(s).
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate soins forme micronisée avec une taille inférieure à
20 µm, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de la suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble;
(c) éventuellement enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phase(s) ou couche(s).
29. Procédé selon la revendication 28, dans lequel l'étape (b) est mise en oeuvre dans un granulateur à
lit fluidisé.
lit fluidisé.
30. Procédé selon la revendication 28 ou 29, comprenant l'étape de compression des produite obtenus à l'étape (b) ou (c).
31. Composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant des granulée, lesdits granulés comprenant (i) des particules de support inerte hydrosoluble; et (ii) une ou plusieurs couches comprenant du fénofibrate micronisé
ayant une taille inférieure à 20 µm disperé dans un polymère hydrophile, une ou plusieurs couche(s) étant déposées sur les particules de support inerte hydrosoluble.
ayant une taille inférieure à 20 µm disperé dans un polymère hydrophile, une ou plusieurs couche(s) étant déposées sur les particules de support inerte hydrosoluble.
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