CA2448630A1 - Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation - Google Patents
Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation Download PDFInfo
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Abstract
L'invention a pour objet une composition de fénofibrate à libération immédiate comprenant: (a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant un principe actif fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20 .mu.m, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydrophile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phase(s) ou couche(s) externe(s). L'invention a encore pour objet son procédé de préparation.
Description
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE DE FENOFIBRATE PRÉSENTANT UNS
BIODISPONIBILITE ÉLEVÉE ET SON PROCEDB DE PRÉPARATION
La présente demande est une division de 1~ demande no.
BIODISPONIBILITE ÉLEVÉE ET SON PROCEDB DE PRÉPARATION
La présente demande est une division de 1~ demande no.
2,372,561 (Division du brevet 2,219,475).
i;a px'~sente i.rtvention a pottx- ah,jet utte nouvelle CC7rl1~7ClSl.t7.<71x plrc'l.xlltélC:E_'ttl:.~CillP ~11:c~ if?tlt:c"lttt:
rlit(? 17 'i. (7CI714f)C)r'13.171..i.i.l:é
élevée de par orle cii.sso:l.ut:ion sl,lpé).d.~u~~P Pt:. son procédé. de ~7ré~7arrrlt:zon. .t,rl pt:-éserlt.e i.nvetWion concerne pl.txq kaarLiculièrernent une c:otnpositiort pllarlnacev.rt~ique degtirlée à
uzze ~Idtnixzi.st_.rae;i_ort ~mr. voie orale, cottl:ettartt urt principe actif dc faibi.e snlulB.l.i.té acy.teuse.
Do nombreuse pr.inci.pes ecti..fs ortt pour. i.nconvérzient de px~ésentrex' uxte solubilité .Faible en mi.Zj.ett adueux, donc de ~7réSf:IlL~r lttl prc3fil de c~:isso.l.ltti.orr i.rtsnffi.sant el~ pa.r corrsêcyterit: Irrle fai171e l:~lodispc~ztJ.bi..t:f.l:é d:~rtq l'oxg~tttistrte aprés adrnimistrat.i.on orai.t5. La dosF tloérapeuti.qtte devant Ptre adtni.rtist:t:'ne doi t: donc ~l:.r.s! mtéynr,ttlv.c~c~ Ilcllrr_ clkru ler c~pt irtconvéni.ent. ("'est J.e crzs rlotarrlmptlt dP rlombrett7c princ~.gws actifs ixypoli.pétttiants, gels que ceux apnt~rtenaat: ~ l.a fatnij..Le c9es fi.b.rat:es.
l.~e fénofi.biat:e est:. Itrl hyF,ol..ipPm.iatti: tti.en. corrtm.t de .l.a famille des fi.brat.es q~.ti. est corrune.rc,i~tlisé â d.lvex's dosages (lUU et 3UU rng, par e:cemp.le Secalip~l , mais sous une faxme conduisant â orle Fai.b.l.e IJt.Udlg~70rli.bi.l.i.té da X7rlI1ci~7e actif.
En effets, du fait cie sa f_aiL7:l.e ltydrvsol.ubilité, 1.e fét~tofïbrat:e est mal at.7sorbé au niveau du tlrbe digestif et présente pax corsé<~ttetzt~ utte k~.i.oc3ispotp.k7ililé itlcotnpléte, irrégulière et sortveut vari.ahl.e d'utz irW~.vidu à l'autre.
pol.tr arnél..l_orer J e proti..l èlp Cli rsnJ.tti:3.oti Citt fértofibrEtte et sa 1.7~.üC~l:~pc7rlibiJ.i.l:é et W cllt.i..l:e a.:i ils i .l a titras devatll: être adml.rr:l.st:rée, .t 1. sc~r_t~i.t: trt:..i..le cl'atrgm6ot:er sa rll,~rsoltlt:iott de tnrarrJ.ére. ~1 cc~ c~rr'el.le ylxi;~:~e at:t:aitt<lrP 1111 lliVPF~II pt:oclte de 10U~.
1 ..
.
Ue p.l.us poctr le corttort ciu pal.iertt-., i.1 est twwntayeux de xectterrher utxP for.~tne çirx.l c~rti.r.rttc~ rte r'IPr.~.ess i.l:Frrtl:
qtr'trrte sert:te prise pa.r jour r~tr.i. frer.rnet=le ttrt ef Cet i.dertticatte à celui ok~tentx 1 ors cie prises uttt.l t .i ft_l.es .
tlrt procédé visRxtt à atnéli~~rex~ :lit kai.rar~i.spoxti.hilité du fértoF:i.br.rZte est dcSr.~ril: c9attn le brevet: rl'..~__~ .3~3~ 5.37,. Ce brevet: décrit: l'effet c~c~ .la cc>-mi.cr:cttr.isat:.i.ott dtt tértoCibrate avec urt tertsio-act:p.F, frac: exemple clu l~tt.riylsttlfF.tt:e de snditrrn pour améll.orer l.a sct.itth.i.l.i.të cltx C!~orrti.hrat.e et: attgrnpttt;er ainsi sa bi.odj.sportihi:l:l.t.é. c'e brevet: ertssigtte que la ao-mi.crotti.sa.tintt citt téryofit~rlte avr'r utt t:.etts~.oa.c.t.i.f so:l.ide ~>eimet d' arnéli.or<:er 7.~ bitrdi.,rpc~ni.bf.l..i.t:é c~tt f.c~ttofi.hrat:e de ia~ort significatj.vemertt y_Urs irnport:aryt-.e, r~tar? :l'améli.oration dite a.'ort obti.ertc:lr.ait: ;~cai.t: f»to A<.lditiott d'off etgeut tpti~~.C]CIC:t...~F, sr7l.C. ert tttir:L~att.lsant: tttt.irlrtemctrtt :l.e féaof.ib.rate, scti.t: ertc~ore ert tné'.l.~tttiteartt: ittt:imr~rneot: le fêttoi~.bxwte et.
ie transioact:i.f_ mi.r.:xort.isc~s séparc~mc~W:. 1.a tnéti:ode de dissolu(:iorw uti.l.isée est la tec~lmtaqtte c~l.assique de J.t~
palette tourrtartte (Fitarn,acc~pée Furopéettne) : ~.a CitlE?ti_gue de 2() d.i.ssol.trl..i.c.~n du proritt.i.t.: esl: mpsmve dart9 ttn volume C~.xr?
de rn.i.l.i.eu de dissolttti.art, tnt~i.té p~.r.- tttt rli.spositi.)~
standar.dJ.aé;
tact essai t; éga_LemeW: !cté rba7.i.~_.é nvr~c~ urtn t:ec~ftrrir.ytt~
a.Ltertrative de la t:rttarmacopée F'urapéenne, t~ savoir J.a méthode de la cc~.l.Iu7.P â fJ.u:c conti.tttt.
Ce procédé selon l.e brevet IïP-lt-tl 33t) 532 coadui.t â ttne nouvelle Eor-rne galérti.r~m où l.e procittit actif, co-m:tcroni_sé
avec urt tetasioactif solide, présetrle utae disso~.utj.on du féno~i?5rate améliorée, cïortc ttrte biod,i.sponibilité raugtnerttée, ce cltti perrnet, é e~F~.rarit:é égale, trne dimi.nutiort de la dose 3U quotidienne de médir:amertt:: respt=cLivprnettt ~'7 mg pt 2C1(J ntg att 1.3.eu de 100 tng et 3t)tl mg.
Lex~enc3r~ttf:, ).e pxor.éclé de pr.épat~ttion selon ce brevet rt' est pas totaletnent satisf.ais~tnt datte .ia rnesu>!e ot~ il ne cctndt.ti.t x?a> ~ tttte tr.icrdisfronihili.CP c:crnrErlPl:r.-! c1m pr_irtt,'ipe actif c?t iJ. présenl.P pitrsi.c?t.trs i.ncorwêrt.i_Pnh.s. I,a teclmi.c~ua rie co-m3.r_rrmti.sal:.lvrt clm f.érec~f.ilotraL.ct avr~r_ trtt t:erysi.o-act.i.f suli.de amé.l.iore certes l.a dissol.uti.cm c.3e cts pri.ttc°ipe ttcti.J:, tnttis cette rü.ssolttl:xrrtt r:esl::e im:rtmp7.ét:t=r.
s, Il. e:ri.st~e dormi art hesoirt pottY' amél.i.ot~er 1.a bi.odisponit~i:l i t.é c.3~.t férwf::i.lnrrtte ~-r C i o rl' at-.t:r~.i.rmirïc~, <~atis des l:emps grès cottrt:s, art rri.ve~wt pt°oc.he cie lUU% (ou, ext t:ottt cRS, supérieur ata~; limites stri.vmnLeg : 1t)'~ en S mittut:es, 2U%
en 10 n~i.nutes, 5U% ett ~0 m9.nutes et '159 Prr 30 ry.i.rrtttRS dans un milieu cortsti.l:rré rie :L200 ml. d'eau addi.tiotuaée de 2~ de PoJ.ysor_bate 8() ort de IUUt) rnl d'aaia additionnée de lauryl.
su7.fate cJe sodium U, 025 rnolaire, avec. arts 'crit:esee de rot:~tiozu de J.a palette c'ie '75 t/min) , et ce mime l.orsyue des milieux de dissolut3r.~n à fa.i.ble Henettz- ert t_Pnsiortctif sont util i.sés .
L~a dpmartderesse a m.i.g ert évj.detrc:H cJe fr3çau st.tz~px~etmxxte qu' i.l est possible de résoudre c.:e I-rroblèrne par ttn nouveau procédé cie p~réparat.icnt c~' une cc>mposil:ion pharmaceutique par pulwérisati.on d'axes strsperrsion du lori.rrcipe aotiF sur art support i.rrette ly~d.r~~solubln, x.,a pr.éserrte jrrvPtrt:i.orr concerne égal.emertt les cvmpcrsl.t.i.orts pitarmr~r:eutictues ainsi. préparées.
t:W conna.î.t: déjà l' utilisation c3e polymère tel que la poJ_yvirry.l_pyr_rotidorre porar_ la fak~r..i.catioti de c:ompri.més, t~ des ZO conCettt:t'at:i.oos de l'orcJre c3e I), S â S% en poicJs, au rnarirnurn cie 1.U% en poicïs. Dans re cas, :La po:LyvixtyJ.pyrrolidoxte est utilisée corrnne _li_ant. üe mt3me, on Gattziaft: 1.'utilisatiow de polyitrère tel que l')rydroxymél:hylprapy.l.mét:hylcelltal_oae conune l.i.arit cie gzanci.tat3.otr. llimsi, T:P--11--U 5:1..9 149 déc:rl.t des pellets d' utie substance fai.blernent so.itrblP, l' orrréprazoJ.e, cxui sont o)Jtelltl9 par Xaulvéristatiort sur des pelleta inertes, c3arrs trn çlranint:~t:.Pmr- ~ lit: Flrrirlisé, cl'rmtrr dir;E~Arr~ic~tr cwr suspertsiott de px~irtc.ipw aet:i.L clercs r.rrre sol.rtt.l.orr corrtertartl:.
ledit pal.yraèr_e. CPpettrlartl:, lè ettc~4xv~, le polyttére (IIFIiC et IIPC"~ rt' est: tttil.ir~é yr' en tant que liant: de tlrantal Rt:i.ott, en orle c~uazttlt:é d' ermi.rorr 5U% err x~oi.ds ciu poids 'du pi:-i.rrcipe ar:t:i.t, ce qui cornpl:e i:prm de ln pxésertr:e c:les pellets inertes de gratzde tai.ll.e (ertvirr~rx 'lUU(trn) Pt de J.a qtratttité totale finale conduit; à deg terteuxs :Ciztttle3 err px~3.xxa:tpe actif et Ert polymère trèta fai.L~J.es, de l'crrdt'e c~a cxcrelr~ue % â peiztc~ du poids du pe.l.let Eirral recouvert. ErzEx.tt, c7rt retnarc~uera que la di.rnension des peJ.J.et:s inertes dans ce docurnettt esh assez élevée, ce qui dans J.e cas du ~értof.i.t.rrate coxtdrairait è tut volume fi mat de l.a f-o.r.rnulat:iatt l,7eattcotrp I:rop grertd pottr urte ftdministration aisée har vo3.e orale.
1711 COttItélLt artsei :1.'util-i. sat:.i.ou de po.l.yrnàz:e tel. roue l.a polyvi.rzy.lpyr.ro:lidorr~! pcrrzr la iakm:ir:ati.otz cie "c3ispersiotts solides", ol7terrues erz gérrér.al. pa.r co préc:l.pi~tati_orr, co lusioxz ou uré.l.arrgé ett plzttse :l. i yr.ra.clE~ r~rri v:i.e rl'ttn ~fécltage. I1 s'agit: ciaztg r.e cas d'rzrte fixation dr.t pr'.i.rtcinA actif. art mi.cropartic:ui.c?s isolPe~; c;rrr l.av pr~l.yvittyJ.pyrrr~liciarte, ce c~u.f.
évite les px~ob.l.PneES cep matzvafs rrw_zillwçlp c.~n so'T.i.c~e et: r3g lU réagglornérati.on des pa.r_Wirm.lr~s . 1~' ai: ti~~le "Stable 5o1.l.d 1:)ispersi.ort Sygtem ,J~çlrt.i.ttst_ Ilrttni<li_1:~~", k>W : Kttr:l7ilti Pt a1, XAlcuxaigalcrr, 4!l, Plrz.:l., 31--3'l (J98~) déc:rlt rtrte telle technique de pLéparatiort de ci.i.spe.rsions roli.r~es ut; i.l.isant de la pol.yvimylPYrrc~lidrnte. Les gurtttt:.ités de Ptlt? SUrrt a:l.ors ici trbs i.mpor_ tantes, el. :les rapporta prirtc:i.pe actif sur ~'V'):' SC7rtt cOtrtpX':l.S et7tl'e )_/.1. et: l./2t1. 1)c111S c: E'. C:.';S
CepLt'rdartt, ~.~.
n'y a pas de sttpport ittprtP.
Urt r:vttnait erlCUx'E: ci'~.près .l.e docrtrnertt wU-R-96 (1.16?.:! urte composi.li.rmz ~ eff.crl. xvetatW, comX>i:r~ttctni: tttt ttoy~tta ittert:r?
2U (sili.ce dans tous les e~eetrtples) xe~t~t:ta ri'tttte couche cc.rmprenarrt le p.rp«c:ipcz azc:l:i.f erz rueslrzryre avec: urr loo.l.yrrrére 1~tyâi:aplti.l.e, .le rrtppor_t:. porrdéxw:l pr°i»r.ipe er.:tti/poXytaère étartl: eorrtpr_is errl:t~r? ~l.U/1 et :!./) et: l.e r.appot~t pottdé.rat.
prfrccipe actlf/no,yau irrer-t:e ét:arrt: c~cary.~.r.i.s etrt:rc~ 5/Z cet 1/2, avec. une couche ext:ertte pour conférer l'etf.et ret:a.rd. Ces cotttyosif~iorts peuvent: ~t:re compz:i.mées. 1~e Eoolyznére bydroplti.le peut ~t:re de la palywi.rty'l.pyrro.li_dane. ~s dc~ctxtttent décr~.t aussi urt procédé de prépa.t-.atiott de cette composition; par exemple clams urt c~r.arnt.l.ateur à :L i.tr i:7.uidi.sé, r 3U oxt pulvêrise une dispexsioxi cie px'ittcipe actif dans urte solution de polymêre sur des noyaux inertes . C:e docurtrenfr rt'a trait qtt'à des cornpositiorts à eLLel. retard, le prot)lètne tecl>rricxue '~ résoudre se:tarr ce document étant la compression sans dvrnrnage prmz: 7 a couche extei:ne cotWérat~t 1_' ef fat, ratai:-d.
Cepemdlrxt, zierz cians l.'étsrt cle la I:r~elztzic~ue rt'enseigne n.i. toe Suggâ_re :lit pnc~ ,errl:e .ltrcrerzt.:! vo .
Ainsi, la présente invention fournit une com-position de fénofibrate à libération immédiate comprenant:
(a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant du fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20~n, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydro-phile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phases) ou couches(s) externe(s).
Selon un mode de réalisation, un tensio-actif est présent avec le fénofibrate et le polymère hydrophile.
L'invention fournit aussi une composition compre-nant du fénofibrate présentant une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20% en 10 minutes, 50~ en 20 minutes et 75~ en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution cons-titué d'eau avec 2ô en poids de polysorbate 80 ou un milieu de dissolution constitué d'eau avec 0,025 M de laurylsulfate de sodium, ladite composition comprenant en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'inven-tion comprenant les étapes de:
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure â 20Eun, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de la suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble (c) éventuellement enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phases) ou couche(s).
L' étape (b) est mise en oeuvre de préférence dans un granulateur à lit fluidisé.
Le procédé peut comporter une étape de compres-sion des produits obtenus à l'étape (b) ou (c), avec ou sans excipients supplémentaires.
5a l,' 7.rlVF?Ilf~j.011 ~t E?CtC.'r)re (~(.)t).C' ()t):jP_t: llllP StlSpeIlSiolt d~
l:értofi.brat:e sofas fol:'ItIE; ttlaC:iUI~j.S2P SVP_r~ l.tltA l:a.~..l.lA
irtFéxi.eure à ?() ~t.m, dans ttnp ~;o.l.nt:i.c~ti de paiyrnère hydrop?file et ëvertCueJ..ietttertt de tpnsl.o--~tc:t.i. F .
L.a pr~setltA lIlVetltiOn est wécrv.tp plus erl dét~lil. dans Ia desc~r.:i.ptiat) clu.i. stt.i.l:, en rc~f.ét: PtlC.'e ittt"r r¿lS:~li.ihtq c~ItttAxPS, dans legqtaels :l.a Ci_gure 1 est: ttrte t_yrrésental:iUil gmplt.i.q~tte d'ttns5 étude c,otnperal..l.ve du pL~atil. c.lca cl.i.sst~Jnl:iom cl'wt~t c:ompos.iti.clrt se.lorr 1.0 la préssttLe itm~entiom el rye r_~.n.lu.L dc.t l.~.t.patttttyJ.c9 20tJ bI;
-Ia Fa.ytte~e 2 est ur)e wpt:éretttat:i.cm n.t.~aphi.c~tte r1'utte ét:uc~e eontparative du p>:oii.J. c3e di.ssc~:l.tWi.ort rl'tlrle rompc~;~itiota se.l.ort la px~ésetytn i.nvertt:iott et cie celui de produits pit~tr-mac:et.ttiques c3:l.spotti.t).Les strr. l.e ttt~lr.'c':lté
~~1_lc~mattri;
1.5 c~rl enl:end, dans :l. e' cadre de J.a [.)t'(-?SPilte. imventj.ott, par l'expreSSior1 "SOUS 1t)t.'mG~ mlr:r.c)tt.t.~c?A'' 111te i~3tt~~gt:c'~tlCe ~:E?
trot.rvattL sous t:ne fcya:tne pnrti.r:u:l.a..i.~°e, l.a dj.mertsioo des pa.rti.cttl.es é.t:artt i.rtfc~r. i c~ut_e ou égale à Pttvi.ron 20 (Urr.
ltvantageusemerlt, cel.t:e di.ntensi.c~n est: 3.nférieure ott 7U ër~alES il l.tlitrn.
On entend, rians 7.e c:a<3re de :la. X).rësQnte i.rrvr?rltian par "support: itae:rte i~ydron~l.wl~lr~" tout exr_i.pi.ertt, généra l.emerrt hydrophile, pharmar.e:ul:ique)nc~t)~ ittarLe, c:ri.stall.im ott amorphe, soins trrtP Corme x,a.r.t:ir.ttl7irn, tte conc3c.ti.aarrt ~»l!~ à
25 unc~ ré~tc~l:9.ott cltJ.nt.lc~tre dans .Lc~s rottdi.l:i.on:~ o,fTëxatoires utilisées, et roui est: solttlote dans un m.i.l i.ett ac3uettx, nr5taunrtetrt r~n m:ilieu ar_~.i.de clast:r3.dtte. tJPS PXPItipl.et3 de tels exoi_~iemt~s sr~nt: l.es dhr3.vés de qtrr..res, tels qtra l.acLose, saccharose, ~ de l' am3.c~oo lyydrol.ysé (malta-dextxvrte) , etc . .
3U Des tnélartges sont atassi. appxopzi.éa. La dimension particulaire uttitaire c3tt support i.r)ert:e ilydrnsoluble peut:
être par exFrnpj.e c:c7mprise entre 50 et 5UU microns.
Uta ett:tend, dans l.e cadra âe J.a présente inverltl.on par.
"polymé~;e lrydralahi.l.e" t.:<mrt:e ewhst.acrc~e dp E~aids rnoléaulal.re 35 élevé, (pax exerttp.l.e supérieur â 3UU) a~>ant ttrte ~ affirij.t:é
suffisante pr7ttr 7.'eau pc~ttr s'y dist~cv.tc3r.e c)tt y fermer un gel..
Des exemples de tel s pr)lytnèter~ srynt . po l.yvinylpyrroJ.i.done, poa.y(2~l.Cpo1 virty~l .l.clttey , ttydrc~xyprolaYlcell.ttl.ose, üydroxy_ tnét:ltyJ.cel..ltt.l.ose, ltyciccsxypl:opy.l.tnst:lty.lcel.l.t.t_Lose, délatitte, etc . . lJps rnél.angas dn po l.ymares sotie auss i. apprnpri Ps .
I~e polymère ttyc:lrcy~hi.le pr éf érp es t .Ls pol:yvi.ityl.pyz~lo:lidnttn ( Fw>a) . t~a I~w>:~ ut:ili:3ée c'ic~rts te cadre de la pressente .i.nvetyt:i.ont pr.'ésertt:e Lvar e;ceml7le utt l7cy.ids tnoiérttJ.~rire compris F~rrt_rtw 't l) t)t)U ek .1(.)U UCtO, dé prëFcl~t:-ance par. exemple exttre 2() (1(x(1 cal.: 55 t)()p.
r.e terme "tertsio-ac:ti.L" tel. cpt'ttti.l i.sé dans le cadre de la présente i.ttvc~nl.3oti eat t.tt:.a.a..isé ci~m~ ~Ott SeIlB C.l~SSl.(~tre.
'fout tensioactif peut âtre utilisé, qu' 3.1. sv:l.t atnphotère, mr~n-iot~rdue, ctttioxt.tclttr~ vu ani.ott3c~,t.te. 1)es exetnpLes cie teJ.s tetlsic~-actifs sont . rtodium J.rtu~.yl stltCate, rnc~rtc~olë~tt~e, ntonolaurat:e, monopaJ.tnil;at:P, lnottostéazRte ou utx a.t.ttx'e ester.
de soxbit~tttme pr~l.yo~cyétltyl_émé, di.c7ct:ylsulfosltccirtr3l:e de sorii.utn (CtOSS) , l.ér_Et.ttitte, al. r:ocal çl.éa.ry.l.i_qtte, al_c:oo7.
eétostParyl.ic~ue, cltol.estéro.l., hui.l.e de r3cirt polyo::yc~tltylënée, g.l~~~cét:icles d'acides gr.ar~ po:lyoxyéthyl;?nés, puloxatner~, ete.. lJes uuél.atyges de t:ertslo~-txctil:s sont aussi apprctprl és .
Le tensio-actif loré>;dré est .le Jat.try:lstt:l.f.ate de svd:iwn, qmi. peut ~t:r.e r;o...trt:lr_t~ottlsc~ avctc .lc~ i'ërtc7f'.i.ht-ate.
I_~E!S C'.c)rtl~)c7Slt:).(7t)S ieiUIt ~.'LItt7Pttt.l.Oll ~)etlVPItt: etl hllt:Y'~
contenir tout excipient r.lessj.qttetnent ttl:p:l.i.sé clans :le dotnz:lne pltar_'tnac:Pnt.i.c~op et: cliitctiduetctezxl' c:cnnprrl:.l.t.l.n ryvecv lra pxinci.pe actif, tels qtte :Les agents liants, les charges, J.es pigtnenta, les agents cle c3ésintég't-at:.i.an, l.es lubrifiazZts, les agents moui.ll.atits, les tarnpotts, et:c. Col Lteut cil:er ~ t:itre d'exemple de tels excipients tttilisabl.es d~irts l.a présente invenf:ion: oe:l.l.ulctse ntir:roc~r.ir;t:allit~e, l.aLlosp, atn:idott, siJ.ice collozdale, talc, esters de glycérol, stéaryl fumarrate cJe sodium, dioxyde de tit:atte, stéarate de tn~tgnésiutn, acide s~t:éaxif~ue, po.lyvinyl. pyrrol.i.done r'éticulc~e (AC' I7I Sc~l.~d9) , carboxymét:hylamirlort (Fxp.l.ot.7bclü, Pri.mojelc~) , ltydx'ctxyprc,I,y1 -c-c~.l 1;.; icr~;ct, liyc3nro>cytnét:lts~l.c:ellt.tl.ose, hyclr.-oxy-propyl.méthylcel.l.t.tlose, ç)c~l~ti.ne, et:r;..
Ou etttetlc'i petr. °ptr;~5c3 Ult G'c7t,iC:lte E!7Ctr~rtxe" dans l.e cacic~P
de 1a présente ittvertt.ic~tt t:ottt: r.ev~t.eutent: su.r l'élëmenh (a) avec le prir-tcipp ac~ti t: (Forntattt: ttn "tloyat.t") . Ett etf_et, il.
peut être irttér-essattt de d3.sposer uttp cmt Ffl.us.~.eurs phase ( s I
Ult C:ULtCIIE?~.~'_,? illlw('~Es~Silâ dlt 11!).y111 1.F?~IPt_t.l. F~' 3IIVetIt:J.C5r1 COUVr~
ô111'.i'1. llIl 11Q~7itll llrlj.<illf-: ?aV'PC.' r111E? t:'C)l.tCll!?, fll~l.-~'.. r.-'ZI.I.SE:.i. Il.l.lrSil.É'~.tix':g Hoyaux dans urne ptlasf? c:rlnuZte dans :l e c:as de Cnrnpr3.més for'rtté3 â p~trf: ir cJe "noya.tlx" mc~ 1 r-xclqtss ~ltrf,c: tlrtn pllaRe , Poa r.
"yrhasra olt eouctte ext:errle" dans Je cadrl~ de la ptvsent:t3 invetttiott, on xl'erltend ps9 .Les r.év~t:c~mnrll-s r.crrlfél-istlt: tllr efLet; ~t:etard â
J.,a composition.
Cette cour.lte r~rt;ettl~~ r_ony>reltd des exa~.pier~ts classiques.
1.U OI1 peut tacus:~3. fit shc~ser.- Illte couche c:omprenaxlt des at~juvanCs pvu~r 1t:1 fat)z: ir~at:i.otl (:~FP C.'C~itl~Irimés . Seloxt ae mode c~e r.é~t:listttJ.ott, 7-a caltalle exLerrle r:arnxmertd tttx t~gelnt. de désintégra E: ion et pan ft~e~rnpl.e uz1 a.l.It.or.1_Ciartt; les granulés ainsi r.~ecouverts et: ttt~=J.arlçif~s I>allvwrtl: a:l.oZt~ ~lxe J:aa.ilerrlent 7_5 ccmyor_ itnés et: se df~si ml:éut'ettt: f~tc:.t..l.tatnerll: c~~Itls .L's5au.
Les c~aln~msi.t:ic~tts se.Lr~n 1a préserrt(~ irmerlti_ntz rc)nthzetltterll p11 dêltéral., x)rtr x~ellrpm:t, tilt Inoir'.ts >rotal de 1a cornp<:)s.i.l:i.oll ~Itors pllasfa ou cour:hc~ eact:errte, ttrt support i.rlerte hydrosolulll.e rr3.prc~seerzl~rrrt:. de 1 (1 ~ fi()'~ an poids. de 2U p>:éféreztce 2U ~ 5U~r en fsai<Js, J.e Ilrinci.pe act:i.P re~Iréserttant de 5 é 5URs est poids, <.le Lors$Cc~x:em.r' 2U Ä ~5'~ etl poids, Le pvlym~!rn ll,ydrophiin x~el,Irfrelrtaot: tir? ~0 â 60~ ett poids, de préféretlce 25 ~l 45'1 en po~.ds, l e t:erlsi.a--itc:t::i.f r.epr ésettt:ant:
de 0 â J.U$ est po~.ds, tü~ prëférence cl, . ~t 3~ est poids.
~5 I~a cout:lle ou plrasc~ e~ct:erne, s' i. i. y en a orle, peut représenter jusqtt' ~c 8U~ erz poids du flai.c~s total, de préff~rf~nce jwsfyl'~ 5(1~ et1 poids.
L.e polylnèrp itycaxw>:~lzile est pl:vselll: de I>.réFéretlr_e tin pJ.tts de 25~ ex1 poluy, E>ar ra~~pn:t a,_t poJ.ds dp :t.'élémellt rlt .
3U Le rapport porldétwl. p.r.i.rrc:3pfy a(~t-..i.f./palymc~re Ilydroplxile ' petit être compris, p~tr Pxetllpl.e erll:re 1/.1.U et 4/~., de préfé:rerlce par exsrnple etltz:e ~./2 et ?./i .
~ttand utt terrsiU-actif est t.zl:i 7..i.~3b, le rapport iaoxldéral t:enrr i cr ar:t:~i C/yoi.yttr~i~r~ llyclr crI111 I i çr y>rrttt: l3 t:x:e compris, par 35 exetnple etlt:re 1/5UU et: :L/~.0, c'le pétél:eclce par exemple ettt:re 1./.IUU Ft 5/l.tlU.
Se:lott un mode dp rc~a 1. i sa t i.nn , ! a r.'otnpos i. t:5.ott selon la pxésente invention se ~aLP:3Ptlt:pt :f3 (711,; l.a forme de comprimés.
iI
(:e cc~inp.r.i.mp réçu.ll:e t~vr~utagc~trs~mpat de la compression d'é:l.émertts (a) (sorts forme cie cfr~eaza.rlés) avec une phase externe.
SeI.UII 1.1 I1 cZtlt:T'E..'' mole dp réal.is;<.~l:.i.rary, la c:otlt~)osxl_i.Utt selon J.a présente i.rnvent:ion se prérPnte sous l.~t forme de r grarxulés erzfexrnés cïarm rate gé.l.ul.e, prtr exemple de gélat.i.ne, Otl daIIS tln 5~C:11Gt .
)les c:c~rnposit5.r~os selon la Présettle i_rtverlti.vxl sont;
p~trtictzJ.i é.rornent s.t,pr.~c>pc.i ées peut l.' admi.ni.strat iotl par vo:i.e J.fi orale cleg pri.ttripeg actifs.
Ln corrrLzosi.ti.ort se l.c~tt J.a présente irzventiatz est préparée ;par un nouveau Larocédé con!prectarrt.: la prr.l.véc~ist~t.iorr sttr les noyaux inertes d't.tt~c~ suspension de pxi.tzc~i.pe aoti. f sous ferme rni.cronisée clans urne so!_ml:i_mo d'rm ho l.ytnt'!re lzyr3roplr:il.e et 1.5 évent:uc~l.letnettt; rle t-.ensio~-nct:i i:.
horsqtt'urr tertsicx-ac:tiE est: l7rés'eot, l.e principe actif peut Vitre r_o--mir.ronlsé ~tVeG :le t:.ensi.o-actif:. Utr utilise avec avantage l.a ter:lzn.i.citte se.l orz Le ciocurnent ÇP-11-U 33U 532 .
Le procédé selotz l' inventi.orz consiste â utiliser le 2(1 principe de Ia tectzxzi.cJrrc~ dn cet°artt.rl7t:.ion en lik.
flttidisé, mais avec cles prod~zi.ts c9e départ sKW cj.f.i.cxttes, afin r7'rrl7otxt:ir uIt profil. de cïissoltrtion antéli.oré et ni.rtsi à urne bi.odtsportl.>'~i:Laté élevée. art partlcu:l..i er, Z' invexltion fait emploi d'une suspension ciu princilae ac:~tiC rnicroni.sé dans tarin 25 solution ri'ttn i~olymére hydrophi.l.e et éventusll.emertt d'un tees i.o-act i. F . .
La teclzixiyue de grarrult?tti.on en Lit fluidisé est largemexzt r_ttilisée cittrzs l.' i.rzdt.zst:x~j.e pitarmacetthi.r~u~t pour préparer des çlél.ul.es ou des c:oml.~r imé , . I)e falun ci.assi.cJrre 30 se.lou l.' art at~LérS.c~crr , unP ~5oudr. e ou ttn tnê.lattge de poudres tprirtei.pe actj_P f excipients) e~tl: rn.is en st.rsperasj.oxz en li.t tlu.idisé dans Ie gzarrulnteur, et~ ttxre solution conhenant un liant et éventuellement tin tnensio-xtc.t:if. est; pulvérisée sur ce lit peur toxnter cles grwnulés. L~a t:erlytti.que de granulation 35 ett li.t; fl.rt:id:isé est; k~iert r.orr.rtt.tA cëe :1'lronurte de l'ax_~t cuti se r~cppr~re:er_a aux ouvrages cte rbf.éxenre, par exemple à
l' ouvrage "ui.e 'I'ab.l.et:t:ca'' , c~e R3.trsc:lze~ l , Fd . C:antor llua.Ptrdorf, pares ZJ.1-212.
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~' i.nvet~t i.orr, cornmcr il a r~t.é irtci.lqtx~, r0lnprerld J.a pulvéwisatxr~ri strr mtt sUppCWt: i.xtertC?, ll'tttte t~USpertsi.otl c~e prittcipp zxr.tif rrric~r-crrti.sé rt'v'er. urt loc~lyrrWy_e hyd.roEhti.:le. A
l' issue de la g.rsrm~l ~C.i.ora. 1 e grarrtra.é cirr.i eyk Iomrrt~ c~st~
canst:i.t;tté de cri.:~t:z:tux Iran ex. cie lractose, irxol.éq (ou C?VP.tlt:t.te~..t.r~m~?Wiv 7~(.ICI¿<'~ln~'1:'~~!~ !''.r11.1.t? t?lt:C pi.lr ~.ft jtltttl:l.Utt (1C1 pulvéri$atic~n) , et tics par.-ticuJ.es c~ic~ lrr-inrifre actif. et c:te PVP collés ~ l.a sttrtac~e caps c:.ri.staux. t~e grarrrt.lé pot.trrai.t: rie m~rae Vitre cotr:3ti.ttaé de rri.stattx r.evat:uS a_qç'llontérés entre eut, voixe tnétrte d' e~n tei. tlgglotnêrat. ~ rrotrveatt revécu , LPS C'UIIII7CJSitiolrS se.t.orr 1' iwvetWi.cat peuvetrl t~ussj. ét.r~e préparées par ci' attt:res p.r.'c~cpdés, par s37templ.e par pu~.vér~isat~ion de la. so.lurt:ic~rt rte principe actif mJ.cranisé sur ie support irtert:e Iiydx~osolui~le.
75 f~es granulés :~irth_i. r7btertus xretrvertt, sJ. rel.a est souhaité, Vitre ertrot~é c3'trrrA conc~lte externe ou compRCté en des comprimés c~t.t torntei: des agglorctêx~rt..s .
La ou les cou c:tte(s) e~t:eone(s1 est (sont) appliguéelsl I7ar des heciuti.qtaes de x'evêtentetrt:. c:l.aB Biques, t:el7.e.r acte Iran 2U revêtement dans une carve ott ert lJ.t f.Lui.d.l.9é.
Lorsque lc~ gratrtrté oht:ertu (l.tl.t:ëoi.r~t.tr.ement t:ev~tu ott ncm) esE compctetp pcm.rr' Cor.uter c'is:B r:c7mpr_5més. cette c~t~tpe peul âtre mise eo oPtlïrr.a_ xtar k.ot.tt_e teclrrziciue cla:~si.yue appropriëe, par exeml-r!.ø sur maChi.ne é rornpi3.mer alternative 25 ou r:wl:.ati.ve_ Le prr~dui.t de dépa.r.t. j.rnport:aW: est: .l.a suspension de principe act:i. C . (ïett:e s-usperrsion est préparée par mise err suspension du pri.ttci.pe actt.E mi.cronisé dans urte soltttioxt, cvrnprenartt: le polymére Iy~cirohhi:le eL év'etWuelletnent um agent 30 lertsioaCtif. en solution dans ttn soLvartt~. Si tttr tensio-adtif est utilisé, iI est: mis en so.l.utiort dans le sol.va~nt (béaber -f agitateur rnagrtéti.c;ttn olr agi t:rtt:ettr é pt;tles) , Errsul~te 1.e polymère hydrophile (Fw1?) est di.spei:sé sous agitation dans l.a sulutic~m précé<~c~rcnnc~.mt: crbl;cette. Se.l.on l.a soxt.tbilité du ~5 po j.ymère, cel.tri-ci. qe dd sswrt_ titra s .ls scrl.nt:..iort ou forme un geI. ou une suspension plus Ot.I nlUl.rts épais (se) . Sr~u:' agit=ttti.om tott~jottxs, :le Frrinr..ipe ~r.t:i f mi.r.t:orr.isEi est:
c~i.s>~2YSé
eta pluie da.tts la so.lltt:iott nu suspertsiutt p.t:écédentc~ pour former uzte suspensi ort ltnntoc_lPttA . c)n tanr.rl.: i rtl ezvprtir 1.' or~cire LU
lU
de ~;es nl~:trm~r . loi :r. ( v;rrrt nl i I i .~,~~ Iront- ~~t: r c~ ~rclrmrm;
crrt organique (par exemple éthanol.) . On trti..li.se par exetnple de l'eau démi.rtéralisëe.
I~a corrcerrfm: af..i.crrt eo lrr.irrc:.i pe arc:L.i. t ~_Imas la suspension est de :L à 9()i~ ert l>o.i.cvts, de préférence :LU à 25~.
La coocerrtrali_on en polymère hydrop)til.e dans la suspension est de 5 à 90~ en poids, de prÉférence IO à 25g.
IJa concentration ert tensio-actif dans la suspension est de U à 10~ en poids, de prëférence inférieure à S~.
L' irtvenf:i.or~ a aussi. Iratrr c~l.wjel_ cette nouvel:l.e suspensi art .
Sans vou.t.oi.r être liée par une f:héorie, Ia demanderesse pense c-lrre c:c~ rmnvearr procédé, par l'utili.sati.on d'ur7e snsperosi~n drr prirnci.pe actif mi.cron.isé
dans une ~soluti.ort cte po l.yrnère Ityctroplti le, permet l' crhtent i.on c:i' trrte c:crny~c~s.i I~..i c~rr nouve L l e dans 1 ~rcltrei le l.e principe actif est sous forme non-réagglomérée.
Les exemples suivants zll.usl:rent l.' ir~venti.on sans 20 la limiter.
Exemple 1 Préparation d' une camloos.iti_an plrarmaceuti.qr.re de fénofi_brate selon l ' i.rtverrtiort.
On prépare une composition corttenartt en tarit qu'ëlërnent a) cJu fénofi.l.orate nricrorrisé, de la Pasdone0, du Capsul.acO el: du laury.l sulfate cie socti.ttrn.
I,e l:érrof..i(~rarl:c~ rni.cronisé présente cane dinrerr:~ian narticrtlai.re ct'envirort 5 Irm, I:el.l.e cyrc~ rnestrr.ée à .l'ai.de d'un compteur Coulter*.
* (marque cte commerce) 1:1 t~e f'lasc.lcjt~c~ h;?.'.;!it) c~ar~rc~spcwar.l ,:~ rrrrca pc~.l.yvi.rrylpyr ir~-Li.c.Imrnce t'VI' I~~f' cl Icv n.y,::nt,m (,(I(ür (h~ll~;o(;I,h;) wcm rm::l~mnl .1 rrrr lactose rnonol~ydrate à gris c.r istaur, (tai..l.J.e de particrales eni:re 100 et 900 Lrm) . I
Le l.aurylsu.l.tal:e cie soct.i unr ('7 g) est dissc.~us dans l'eau (eau déminéral.i.sée, 1.'750 g) et l.e fénofibrat.e mi.cronisé ( 350 g) est: rfllS eir SLrSyerISi.orl dans le mélange obtenu (par exemple à l'aide d'un agitateur à Délice à 30U
t/min, pendant: l0 nri.rrtrtes, puis à L'aide ct'un agitateur Ultra Turra};* à 10 (JO() t/min, pendant 10 mi_rrutes) . On a;jotrt=e ensrrit;e sc~u.rs ~~cr it.aL i.orr 1.3 E'VL' (3~~f.) g) . I' agi t.at:.iort (agitateur à hélice étant poursuivie -jusdu'à ci.issolutiorr de cette dernière (30 mivutes) . L.'ensernble est passé su.r. un tarais (hail.l.e 35~ Irm) pour é.l.imi.ner d'éventuels agglomérats. .
Séparément, J.e l.acl.ose (9t)0 ~) est mis en suspen-sion dans un granulatetrr- err .Lit ct'air fJ.ui.disé (type GlattC) GPtlG1 - Top Spray ou é<Iuiva Lerrt) et on l.e porte à une température c.le 90°C.
La suspension de fénof.il~rate est pulvérisée sur le lactose. Cette étape est réalisée dans l.es condi.ti.ons suivantes: pression de pulvérisation: 2,1 bar; débit d'air 70 m3/D, terrrpérattare ct'arr.ivée d'ai.r: 95°C; t:empérature de sortie d'air: 33°C; tetn(7érature produit: 39°C; durée de pu.LvérisaLiorr: 3 lr. , I,ca clr-arrtr.l.é a, i r~:; i c~hl:r:mr I~nnl ét-.re: rai s en gél.trles cm trans f c~rrnu err c:r,ny~r i rrrés . 't'cnrl:e I.eç;lrrr i titre classi due appropriée de préparat i c~rr de te.l Les Lorntol.at i.c~rts galéni.cluAs peut étre trti 1. i.sée.
* (marque de commerce) M
F'wtrr la t ramlor:matiet~ en cr~rnpri.més, nrt a.jot.tl:c~ à
191 g de granulés obtenus (i.~ar exemple à l' aide d' urt mélangeur E~ar r.etourrmment) 1.a phase e;cterne présetntant la rornrl~os.i t. i.~.~o su i vattl:.e - 56 g de Po.l.yplasr.ione XL(iz (polyv.i_uyi.pyrro.l.i.c:lon~ réticulée, 1SE', tel.l.e dite décri.l:e dans la pharmacopée US "tJSP - PJE"
sous le nom de crc,spov.i.c_lorie, IvIW m~yet~ ? 1000000) ;
- n8 g d'Avicel.n P1120(? (Ce.tlu.lose m.icrocrisi:alline);
i;a px'~sente i.rtvention a pottx- ah,jet utte nouvelle CC7rl1~7ClSl.t7.<71x plrc'l.xlltélC:E_'ttl:.~CillP ~11:c~ if?tlt:c"lttt:
rlit(? 17 'i. (7CI714f)C)r'13.171..i.i.l:é
élevée de par orle cii.sso:l.ut:ion sl,lpé).d.~u~~P Pt:. son procédé. de ~7ré~7arrrlt:zon. .t,rl pt:-éserlt.e i.nvetWion concerne pl.txq kaarLiculièrernent une c:otnpositiort pllarlnacev.rt~ique degtirlée à
uzze ~Idtnixzi.st_.rae;i_ort ~mr. voie orale, cottl:ettartt urt principe actif dc faibi.e snlulB.l.i.té acy.teuse.
Do nombreuse pr.inci.pes ecti..fs ortt pour. i.nconvérzient de px~ésentrex' uxte solubilité .Faible en mi.Zj.ett adueux, donc de ~7réSf:IlL~r lttl prc3fil de c~:isso.l.ltti.orr i.rtsnffi.sant el~ pa.r corrsêcyterit: Irrle fai171e l:~lodispc~ztJ.bi..t:f.l:é d:~rtq l'oxg~tttistrte aprés adrnimistrat.i.on orai.t5. La dosF tloérapeuti.qtte devant Ptre adtni.rtist:t:'ne doi t: donc ~l:.r.s! mtéynr,ttlv.c~c~ Ilcllrr_ clkru ler c~pt irtconvéni.ent. ("'est J.e crzs rlotarrlmptlt dP rlombrett7c princ~.gws actifs ixypoli.pétttiants, gels que ceux apnt~rtenaat: ~ l.a fatnij..Le c9es fi.b.rat:es.
l.~e fénofi.biat:e est:. Itrl hyF,ol..ipPm.iatti: tti.en. corrtm.t de .l.a famille des fi.brat.es q~.ti. est corrune.rc,i~tlisé â d.lvex's dosages (lUU et 3UU rng, par e:cemp.le Secalip~l , mais sous une faxme conduisant â orle Fai.b.l.e IJt.Udlg~70rli.bi.l.i.té da X7rlI1ci~7e actif.
En effets, du fait cie sa f_aiL7:l.e ltydrvsol.ubilité, 1.e fét~tofïbrat:e est mal at.7sorbé au niveau du tlrbe digestif et présente pax corsé<~ttetzt~ utte k~.i.oc3ispotp.k7ililé itlcotnpléte, irrégulière et sortveut vari.ahl.e d'utz irW~.vidu à l'autre.
pol.tr arnél..l_orer J e proti..l èlp Cli rsnJ.tti:3.oti Citt fértofibrEtte et sa 1.7~.üC~l:~pc7rlibiJ.i.l:é et W cllt.i..l:e a.:i ils i .l a titras devatll: être adml.rr:l.st:rée, .t 1. sc~r_t~i.t: trt:..i..le cl'atrgm6ot:er sa rll,~rsoltlt:iott de tnrarrJ.ére. ~1 cc~ c~rr'el.le ylxi;~:~e at:t:aitt<lrP 1111 lliVPF~II pt:oclte de 10U~.
1 ..
.
Ue p.l.us poctr le corttort ciu pal.iertt-., i.1 est twwntayeux de xectterrher utxP for.~tne çirx.l c~rti.r.rttc~ rte r'IPr.~.ess i.l:Frrtl:
qtr'trrte sert:te prise pa.r jour r~tr.i. frer.rnet=le ttrt ef Cet i.dertticatte à celui ok~tentx 1 ors cie prises uttt.l t .i ft_l.es .
tlrt procédé visRxtt à atnéli~~rex~ :lit kai.rar~i.spoxti.hilité du fértoF:i.br.rZte est dcSr.~ril: c9attn le brevet: rl'..~__~ .3~3~ 5.37,. Ce brevet: décrit: l'effet c~c~ .la cc>-mi.cr:cttr.isat:.i.ott dtt tértoCibrate avec urt tertsio-act:p.F, frac: exemple clu l~tt.riylsttlfF.tt:e de snditrrn pour améll.orer l.a sct.itth.i.l.i.të cltx C!~orrti.hrat.e et: attgrnpttt;er ainsi sa bi.odj.sportihi:l:l.t.é. c'e brevet: ertssigtte que la ao-mi.crotti.sa.tintt citt téryofit~rlte avr'r utt t:.etts~.oa.c.t.i.f so:l.ide ~>eimet d' arnéli.or<:er 7.~ bitrdi.,rpc~ni.bf.l..i.t:é c~tt f.c~ttofi.hrat:e de ia~ort significatj.vemertt y_Urs irnport:aryt-.e, r~tar? :l'améli.oration dite a.'ort obti.ertc:lr.ait: ;~cai.t: f»to A<.lditiott d'off etgeut tpti~~.C]CIC:t...~F, sr7l.C. ert tttir:L~att.lsant: tttt.irlrtemctrtt :l.e féaof.ib.rate, scti.t: ertc~ore ert tné'.l.~tttiteartt: ittt:imr~rneot: le fêttoi~.bxwte et.
ie transioact:i.f_ mi.r.:xort.isc~s séparc~mc~W:. 1.a tnéti:ode de dissolu(:iorw uti.l.isée est la tec~lmtaqtte c~l.assique de J.t~
palette tourrtartte (Fitarn,acc~pée Furopéettne) : ~.a CitlE?ti_gue de 2() d.i.ssol.trl..i.c.~n du proritt.i.t.: esl: mpsmve dart9 ttn volume C~.xr?
de rn.i.l.i.eu de dissolttti.art, tnt~i.té p~.r.- tttt rli.spositi.)~
standar.dJ.aé;
tact essai t; éga_LemeW: !cté rba7.i.~_.é nvr~c~ urtn t:ec~ftrrir.ytt~
a.Ltertrative de la t:rttarmacopée F'urapéenne, t~ savoir J.a méthode de la cc~.l.Iu7.P â fJ.u:c conti.tttt.
Ce procédé selon l.e brevet IïP-lt-tl 33t) 532 coadui.t â ttne nouvelle Eor-rne galérti.r~m où l.e procittit actif, co-m:tcroni_sé
avec urt tetasioactif solide, présetrle utae disso~.utj.on du féno~i?5rate améliorée, cïortc ttrte biod,i.sponibilité raugtnerttée, ce cltti perrnet, é e~F~.rarit:é égale, trne dimi.nutiort de la dose 3U quotidienne de médir:amertt:: respt=cLivprnettt ~'7 mg pt 2C1(J ntg att 1.3.eu de 100 tng et 3t)tl mg.
Lex~enc3r~ttf:, ).e pxor.éclé de pr.épat~ttion selon ce brevet rt' est pas totaletnent satisf.ais~tnt datte .ia rnesu>!e ot~ il ne cctndt.ti.t x?a> ~ tttte tr.icrdisfronihili.CP c:crnrErlPl:r.-! c1m pr_irtt,'ipe actif c?t iJ. présenl.P pitrsi.c?t.trs i.ncorwêrt.i_Pnh.s. I,a teclmi.c~ua rie co-m3.r_rrmti.sal:.lvrt clm f.érec~f.ilotraL.ct avr~r_ trtt t:erysi.o-act.i.f suli.de amé.l.iore certes l.a dissol.uti.cm c.3e cts pri.ttc°ipe ttcti.J:, tnttis cette rü.ssolttl:xrrtt r:esl::e im:rtmp7.ét:t=r.
s, Il. e:ri.st~e dormi art hesoirt pottY' amél.i.ot~er 1.a bi.odisponit~i:l i t.é c.3~.t férwf::i.lnrrtte ~-r C i o rl' at-.t:r~.i.rmirïc~, <~atis des l:emps grès cottrt:s, art rri.ve~wt pt°oc.he cie lUU% (ou, ext t:ottt cRS, supérieur ata~; limites stri.vmnLeg : 1t)'~ en S mittut:es, 2U%
en 10 n~i.nutes, 5U% ett ~0 m9.nutes et '159 Prr 30 ry.i.rrtttRS dans un milieu cortsti.l:rré rie :L200 ml. d'eau addi.tiotuaée de 2~ de PoJ.ysor_bate 8() ort de IUUt) rnl d'aaia additionnée de lauryl.
su7.fate cJe sodium U, 025 rnolaire, avec. arts 'crit:esee de rot:~tiozu de J.a palette c'ie '75 t/min) , et ce mime l.orsyue des milieux de dissolut3r.~n à fa.i.ble Henettz- ert t_Pnsiortctif sont util i.sés .
L~a dpmartderesse a m.i.g ert évj.detrc:H cJe fr3çau st.tz~px~etmxxte qu' i.l est possible de résoudre c.:e I-rroblèrne par ttn nouveau procédé cie p~réparat.icnt c~' une cc>mposil:ion pharmaceutique par pulwérisati.on d'axes strsperrsion du lori.rrcipe aotiF sur art support i.rrette ly~d.r~~solubln, x.,a pr.éserrte jrrvPtrt:i.orr concerne égal.emertt les cvmpcrsl.t.i.orts pitarmr~r:eutictues ainsi. préparées.
t:W conna.î.t: déjà l' utilisation c3e polymère tel que la poJ_yvirry.l_pyr_rotidorre porar_ la fak~r..i.catioti de c:ompri.més, t~ des ZO conCettt:t'at:i.oos de l'orcJre c3e I), S â S% en poicJs, au rnarirnurn cie 1.U% en poicïs. Dans re cas, :La po:LyvixtyJ.pyrrolidoxte est utilisée corrnne _li_ant. üe mt3me, on Gattziaft: 1.'utilisatiow de polyitrère tel que l')rydroxymél:hylprapy.l.mét:hylcelltal_oae conune l.i.arit cie gzanci.tat3.otr. llimsi, T:P--11--U 5:1..9 149 déc:rl.t des pellets d' utie substance fai.blernent so.itrblP, l' orrréprazoJ.e, cxui sont o)Jtelltl9 par Xaulvéristatiort sur des pelleta inertes, c3arrs trn çlranint:~t:.Pmr- ~ lit: Flrrirlisé, cl'rmtrr dir;E~Arr~ic~tr cwr suspertsiott de px~irtc.ipw aet:i.L clercs r.rrre sol.rtt.l.orr corrtertartl:.
ledit pal.yraèr_e. CPpettrlartl:, lè ettc~4xv~, le polyttére (IIFIiC et IIPC"~ rt' est: tttil.ir~é yr' en tant que liant: de tlrantal Rt:i.ott, en orle c~uazttlt:é d' ermi.rorr 5U% err x~oi.ds ciu poids 'du pi:-i.rrcipe ar:t:i.t, ce qui cornpl:e i:prm de ln pxésertr:e c:les pellets inertes de gratzde tai.ll.e (ertvirr~rx 'lUU(trn) Pt de J.a qtratttité totale finale conduit; à deg terteuxs :Ciztttle3 err px~3.xxa:tpe actif et Ert polymère trèta fai.L~J.es, de l'crrdt'e c~a cxcrelr~ue % â peiztc~ du poids du pe.l.let Eirral recouvert. ErzEx.tt, c7rt retnarc~uera que la di.rnension des peJ.J.et:s inertes dans ce docurnettt esh assez élevée, ce qui dans J.e cas du ~értof.i.t.rrate coxtdrairait è tut volume fi mat de l.a f-o.r.rnulat:iatt l,7eattcotrp I:rop grertd pottr urte ftdministration aisée har vo3.e orale.
1711 COttItélLt artsei :1.'util-i. sat:.i.ou de po.l.yrnàz:e tel. roue l.a polyvi.rzy.lpyr.ro:lidorr~! pcrrzr la iakm:ir:ati.otz cie "c3ispersiotts solides", ol7terrues erz gérrér.al. pa.r co préc:l.pi~tati_orr, co lusioxz ou uré.l.arrgé ett plzttse :l. i yr.ra.clE~ r~rri v:i.e rl'ttn ~fécltage. I1 s'agit: ciaztg r.e cas d'rzrte fixation dr.t pr'.i.rtcinA actif. art mi.cropartic:ui.c?s isolPe~; c;rrr l.av pr~l.yvittyJ.pyrrr~liciarte, ce c~u.f.
évite les px~ob.l.PneES cep matzvafs rrw_zillwçlp c.~n so'T.i.c~e et: r3g lU réagglornérati.on des pa.r_Wirm.lr~s . 1~' ai: ti~~le "Stable 5o1.l.d 1:)ispersi.ort Sygtem ,J~çlrt.i.ttst_ Ilrttni<li_1:~~", k>W : Kttr:l7ilti Pt a1, XAlcuxaigalcrr, 4!l, Plrz.:l., 31--3'l (J98~) déc:rlt rtrte telle technique de pLéparatiort de ci.i.spe.rsions roli.r~es ut; i.l.isant de la pol.yvimylPYrrc~lidrnte. Les gurtttt:.ités de Ptlt? SUrrt a:l.ors ici trbs i.mpor_ tantes, el. :les rapporta prirtc:i.pe actif sur ~'V'):' SC7rtt cOtrtpX':l.S et7tl'e )_/.1. et: l./2t1. 1)c111S c: E'. C:.';S
CepLt'rdartt, ~.~.
n'y a pas de sttpport ittprtP.
Urt r:vttnait erlCUx'E: ci'~.près .l.e docrtrnertt wU-R-96 (1.16?.:! urte composi.li.rmz ~ eff.crl. xvetatW, comX>i:r~ttctni: tttt ttoy~tta ittert:r?
2U (sili.ce dans tous les e~eetrtples) xe~t~t:ta ri'tttte couche cc.rmprenarrt le p.rp«c:ipcz azc:l:i.f erz rueslrzryre avec: urr loo.l.yrrrére 1~tyâi:aplti.l.e, .le rrtppor_t:. porrdéxw:l pr°i»r.ipe er.:tti/poXytaère étartl: eorrtpr_is errl:t~r? ~l.U/1 et :!./) et: l.e r.appot~t pottdé.rat.
prfrccipe actlf/no,yau irrer-t:e ét:arrt: c~cary.~.r.i.s etrt:rc~ 5/Z cet 1/2, avec. une couche ext:ertte pour conférer l'etf.et ret:a.rd. Ces cotttyosif~iorts peuvent: ~t:re compz:i.mées. 1~e Eoolyznére bydroplti.le peut ~t:re de la palywi.rty'l.pyrro.li_dane. ~s dc~ctxtttent décr~.t aussi urt procédé de prépa.t-.atiott de cette composition; par exemple clams urt c~r.arnt.l.ateur à :L i.tr i:7.uidi.sé, r 3U oxt pulvêrise une dispexsioxi cie px'ittcipe actif dans urte solution de polymêre sur des noyaux inertes . C:e docurtrenfr rt'a trait qtt'à des cornpositiorts à eLLel. retard, le prot)lètne tecl>rricxue '~ résoudre se:tarr ce document étant la compression sans dvrnrnage prmz: 7 a couche extei:ne cotWérat~t 1_' ef fat, ratai:-d.
Cepemdlrxt, zierz cians l.'étsrt cle la I:r~elztzic~ue rt'enseigne n.i. toe Suggâ_re :lit pnc~ ,errl:e .ltrcrerzt.:! vo .
Ainsi, la présente invention fournit une com-position de fénofibrate à libération immédiate comprenant:
(a) un support inerte hydrosoluble recouvert d'au moins une couche contenant du fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure à 20~n, un polymère hydrophile et éventuellement un tensio-actif; ledit polymère hydro-phile représentant au moins 20% en poids du poids de l'élément a); et (b) éventuellement une ou plusieurs phases) ou couches(s) externe(s).
Selon un mode de réalisation, un tensio-actif est présent avec le fénofibrate et le polymère hydrophile.
L'invention fournit aussi une composition compre-nant du fénofibrate présentant une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20% en 10 minutes, 50~ en 20 minutes et 75~ en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution cons-titué d'eau avec 2ô en poids de polysorbate 80 ou un milieu de dissolution constitué d'eau avec 0,025 M de laurylsulfate de sodium, ladite composition comprenant en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable.
L'invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'inven-tion comprenant les étapes de:
(a) préparation d'une suspension de fénofibrate sous forme micronisée avec une taille inférieure â 20Eun, dans une solution de polymère hydrophile et éventuellement de tensio-actif;
(b) application de la suspension de l'étape (a) sur un support inerte hydrosoluble (c) éventuellement enrobage des granulés ainsi obtenus par une ou plusieurs phases) ou couche(s).
L' étape (b) est mise en oeuvre de préférence dans un granulateur à lit fluidisé.
Le procédé peut comporter une étape de compres-sion des produits obtenus à l'étape (b) ou (c), avec ou sans excipients supplémentaires.
5a l,' 7.rlVF?Ilf~j.011 ~t E?CtC.'r)re (~(.)t).C' ()t):jP_t: llllP StlSpeIlSiolt d~
l:értofi.brat:e sofas fol:'ItIE; ttlaC:iUI~j.S2P SVP_r~ l.tltA l:a.~..l.lA
irtFéxi.eure à ?() ~t.m, dans ttnp ~;o.l.nt:i.c~ti de paiyrnère hydrop?file et ëvertCueJ..ietttertt de tpnsl.o--~tc:t.i. F .
L.a pr~setltA lIlVetltiOn est wécrv.tp plus erl dét~lil. dans Ia desc~r.:i.ptiat) clu.i. stt.i.l:, en rc~f.ét: PtlC.'e ittt"r r¿lS:~li.ihtq c~ItttAxPS, dans legqtaels :l.a Ci_gure 1 est: ttrte t_yrrésental:iUil gmplt.i.q~tte d'ttns5 étude c,otnperal..l.ve du pL~atil. c.lca cl.i.sst~Jnl:iom cl'wt~t c:ompos.iti.clrt se.lorr 1.0 la préssttLe itm~entiom el rye r_~.n.lu.L dc.t l.~.t.patttttyJ.c9 20tJ bI;
-Ia Fa.ytte~e 2 est ur)e wpt:éretttat:i.cm n.t.~aphi.c~tte r1'utte ét:uc~e eontparative du p>:oii.J. c3e di.ssc~:l.tWi.ort rl'tlrle rompc~;~itiota se.l.ort la px~ésetytn i.nvertt:iott et cie celui de produits pit~tr-mac:et.ttiques c3:l.spotti.t).Les strr. l.e ttt~lr.'c':lté
~~1_lc~mattri;
1.5 c~rl enl:end, dans :l. e' cadre de J.a [.)t'(-?SPilte. imventj.ott, par l'expreSSior1 "SOUS 1t)t.'mG~ mlr:r.c)tt.t.~c?A'' 111te i~3tt~~gt:c'~tlCe ~:E?
trot.rvattL sous t:ne fcya:tne pnrti.r:u:l.a..i.~°e, l.a dj.mertsioo des pa.rti.cttl.es é.t:artt i.rtfc~r. i c~ut_e ou égale à Pttvi.ron 20 (Urr.
ltvantageusemerlt, cel.t:e di.ntensi.c~n est: 3.nférieure ott 7U ër~alES il l.tlitrn.
On entend, rians 7.e c:a<3re de :la. X).rësQnte i.rrvr?rltian par "support: itae:rte i~ydron~l.wl~lr~" tout exr_i.pi.ertt, généra l.emerrt hydrophile, pharmar.e:ul:ique)nc~t)~ ittarLe, c:ri.stall.im ott amorphe, soins trrtP Corme x,a.r.t:ir.ttl7irn, tte conc3c.ti.aarrt ~»l!~ à
25 unc~ ré~tc~l:9.ott cltJ.nt.lc~tre dans .Lc~s rottdi.l:i.on:~ o,fTëxatoires utilisées, et roui est: solttlote dans un m.i.l i.ett ac3uettx, nr5taunrtetrt r~n m:ilieu ar_~.i.de clast:r3.dtte. tJPS PXPItipl.et3 de tels exoi_~iemt~s sr~nt: l.es dhr3.vés de qtrr..res, tels qtra l.acLose, saccharose, ~ de l' am3.c~oo lyydrol.ysé (malta-dextxvrte) , etc . .
3U Des tnélartges sont atassi. appxopzi.éa. La dimension particulaire uttitaire c3tt support i.r)ert:e ilydrnsoluble peut:
être par exFrnpj.e c:c7mprise entre 50 et 5UU microns.
Uta ett:tend, dans l.e cadra âe J.a présente inverltl.on par.
"polymé~;e lrydralahi.l.e" t.:<mrt:e ewhst.acrc~e dp E~aids rnoléaulal.re 35 élevé, (pax exerttp.l.e supérieur â 3UU) a~>ant ttrte ~ affirij.t:é
suffisante pr7ttr 7.'eau pc~ttr s'y dist~cv.tc3r.e c)tt y fermer un gel..
Des exemples de tel s pr)lytnèter~ srynt . po l.yvinylpyrroJ.i.done, poa.y(2~l.Cpo1 virty~l .l.clttey , ttydrc~xyprolaYlcell.ttl.ose, üydroxy_ tnét:ltyJ.cel..ltt.l.ose, ltyciccsxypl:opy.l.tnst:lty.lcel.l.t.t_Lose, délatitte, etc . . lJps rnél.angas dn po l.ymares sotie auss i. apprnpri Ps .
I~e polymère ttyc:lrcy~hi.le pr éf érp es t .Ls pol:yvi.ityl.pyz~lo:lidnttn ( Fw>a) . t~a I~w>:~ ut:ili:3ée c'ic~rts te cadre de la pressente .i.nvetyt:i.ont pr.'ésertt:e Lvar e;ceml7le utt l7cy.ids tnoiérttJ.~rire compris F~rrt_rtw 't l) t)t)U ek .1(.)U UCtO, dé prëFcl~t:-ance par. exemple exttre 2() (1(x(1 cal.: 55 t)()p.
r.e terme "tertsio-ac:ti.L" tel. cpt'ttti.l i.sé dans le cadre de la présente i.ttvc~nl.3oti eat t.tt:.a.a..isé ci~m~ ~Ott SeIlB C.l~SSl.(~tre.
'fout tensioactif peut âtre utilisé, qu' 3.1. sv:l.t atnphotère, mr~n-iot~rdue, ctttioxt.tclttr~ vu ani.ott3c~,t.te. 1)es exetnpLes cie teJ.s tetlsic~-actifs sont . rtodium J.rtu~.yl stltCate, rnc~rtc~olë~tt~e, ntonolaurat:e, monopaJ.tnil;at:P, lnottostéazRte ou utx a.t.ttx'e ester.
de soxbit~tttme pr~l.yo~cyétltyl_émé, di.c7ct:ylsulfosltccirtr3l:e de sorii.utn (CtOSS) , l.ér_Et.ttitte, al. r:ocal çl.éa.ry.l.i_qtte, al_c:oo7.
eétostParyl.ic~ue, cltol.estéro.l., hui.l.e de r3cirt polyo::yc~tltylënée, g.l~~~cét:icles d'acides gr.ar~ po:lyoxyéthyl;?nés, puloxatner~, ete.. lJes uuél.atyges de t:ertslo~-txctil:s sont aussi apprctprl és .
Le tensio-actif loré>;dré est .le Jat.try:lstt:l.f.ate de svd:iwn, qmi. peut ~t:r.e r;o...trt:lr_t~ottlsc~ avctc .lc~ i'ërtc7f'.i.ht-ate.
I_~E!S C'.c)rtl~)c7Slt:).(7t)S ieiUIt ~.'LItt7Pttt.l.Oll ~)etlVPItt: etl hllt:Y'~
contenir tout excipient r.lessj.qttetnent ttl:p:l.i.sé clans :le dotnz:lne pltar_'tnac:Pnt.i.c~op et: cliitctiduetctezxl' c:cnnprrl:.l.t.l.n ryvecv lra pxinci.pe actif, tels qtte :Les agents liants, les charges, J.es pigtnenta, les agents cle c3ésintég't-at:.i.an, l.es lubrifiazZts, les agents moui.ll.atits, les tarnpotts, et:c. Col Lteut cil:er ~ t:itre d'exemple de tels excipients tttilisabl.es d~irts l.a présente invenf:ion: oe:l.l.ulctse ntir:roc~r.ir;t:allit~e, l.aLlosp, atn:idott, siJ.ice collozdale, talc, esters de glycérol, stéaryl fumarrate cJe sodium, dioxyde de tit:atte, stéarate de tn~tgnésiutn, acide s~t:éaxif~ue, po.lyvinyl. pyrrol.i.done r'éticulc~e (AC' I7I Sc~l.~d9) , carboxymét:hylamirlort (Fxp.l.ot.7bclü, Pri.mojelc~) , ltydx'ctxyprc,I,y1 -c-c~.l 1;.; icr~;ct, liyc3nro>cytnét:lts~l.c:ellt.tl.ose, hyclr.-oxy-propyl.méthylcel.l.t.tlose, ç)c~l~ti.ne, et:r;..
Ou etttetlc'i petr. °ptr;~5c3 Ult G'c7t,iC:lte E!7Ctr~rtxe" dans l.e cacic~P
de 1a présente ittvertt.ic~tt t:ottt: r.ev~t.eutent: su.r l'élëmenh (a) avec le prir-tcipp ac~ti t: (Forntattt: ttn "tloyat.t") . Ett etf_et, il.
peut être irttér-essattt de d3.sposer uttp cmt Ffl.us.~.eurs phase ( s I
Ult C:ULtCIIE?~.~'_,? illlw('~Es~Silâ dlt 11!).y111 1.F?~IPt_t.l. F~' 3IIVetIt:J.C5r1 COUVr~
ô111'.i'1. llIl 11Q~7itll llrlj.<illf-: ?aV'PC.' r111E? t:'C)l.tCll!?, fll~l.-~'.. r.-'ZI.I.SE:.i. Il.l.lrSil.É'~.tix':g Hoyaux dans urne ptlasf? c:rlnuZte dans :l e c:as de Cnrnpr3.més for'rtté3 â p~trf: ir cJe "noya.tlx" mc~ 1 r-xclqtss ~ltrf,c: tlrtn pllaRe , Poa r.
"yrhasra olt eouctte ext:errle" dans Je cadrl~ de la ptvsent:t3 invetttiott, on xl'erltend ps9 .Les r.év~t:c~mnrll-s r.crrlfél-istlt: tllr efLet; ~t:etard â
J.,a composition.
Cette cour.lte r~rt;ettl~~ r_ony>reltd des exa~.pier~ts classiques.
1.U OI1 peut tacus:~3. fit shc~ser.- Illte couche c:omprenaxlt des at~juvanCs pvu~r 1t:1 fat)z: ir~at:i.otl (:~FP C.'C~itl~Irimés . Seloxt ae mode c~e r.é~t:listttJ.ott, 7-a caltalle exLerrle r:arnxmertd tttx t~gelnt. de désintégra E: ion et pan ft~e~rnpl.e uz1 a.l.It.or.1_Ciartt; les granulés ainsi r.~ecouverts et: ttt~=J.arlçif~s I>allvwrtl: a:l.oZt~ ~lxe J:aa.ilerrlent 7_5 ccmyor_ itnés et: se df~si ml:éut'ettt: f~tc:.t..l.tatnerll: c~~Itls .L's5au.
Les c~aln~msi.t:ic~tts se.Lr~n 1a préserrt(~ irmerlti_ntz rc)nthzetltterll p11 dêltéral., x)rtr x~ellrpm:t, tilt Inoir'.ts >rotal de 1a cornp<:)s.i.l:i.oll ~Itors pllasfa ou cour:hc~ eact:errte, ttrt support i.rlerte hydrosolulll.e rr3.prc~seerzl~rrrt:. de 1 (1 ~ fi()'~ an poids. de 2U p>:éféreztce 2U ~ 5U~r en fsai<Js, J.e Ilrinci.pe act:i.P re~Iréserttant de 5 é 5URs est poids, <.le Lors$Cc~x:em.r' 2U Ä ~5'~ etl poids, Le pvlym~!rn ll,ydrophiin x~el,Irfrelrtaot: tir? ~0 â 60~ ett poids, de préféretlce 25 ~l 45'1 en po~.ds, l e t:erlsi.a--itc:t::i.f r.epr ésettt:ant:
de 0 â J.U$ est po~.ds, tü~ prëférence cl, . ~t 3~ est poids.
~5 I~a cout:lle ou plrasc~ e~ct:erne, s' i. i. y en a orle, peut représenter jusqtt' ~c 8U~ erz poids du flai.c~s total, de préff~rf~nce jwsfyl'~ 5(1~ et1 poids.
L.e polylnèrp itycaxw>:~lzile est pl:vselll: de I>.réFéretlr_e tin pJ.tts de 25~ ex1 poluy, E>ar ra~~pn:t a,_t poJ.ds dp :t.'élémellt rlt .
3U Le rapport porldétwl. p.r.i.rrc:3pfy a(~t-..i.f./palymc~re Ilydroplxile ' petit être compris, p~tr Pxetllpl.e erll:re 1/.1.U et 4/~., de préfé:rerlce par exsrnple etltz:e ~./2 et ?./i .
~ttand utt terrsiU-actif est t.zl:i 7..i.~3b, le rapport iaoxldéral t:enrr i cr ar:t:~i C/yoi.yttr~i~r~ llyclr crI111 I i çr y>rrttt: l3 t:x:e compris, par 35 exetnple etlt:re 1/5UU et: :L/~.0, c'le pétél:eclce par exemple ettt:re 1./.IUU Ft 5/l.tlU.
Se:lott un mode dp rc~a 1. i sa t i.nn , ! a r.'otnpos i. t:5.ott selon la pxésente invention se ~aLP:3Ptlt:pt :f3 (711,; l.a forme de comprimés.
iI
(:e cc~inp.r.i.mp réçu.ll:e t~vr~utagc~trs~mpat de la compression d'é:l.émertts (a) (sorts forme cie cfr~eaza.rlés) avec une phase externe.
SeI.UII 1.1 I1 cZtlt:T'E..'' mole dp réal.is;<.~l:.i.rary, la c:otlt~)osxl_i.Utt selon J.a présente i.rnvent:ion se prérPnte sous l.~t forme de r grarxulés erzfexrnés cïarm rate gé.l.ul.e, prtr exemple de gélat.i.ne, Otl daIIS tln 5~C:11Gt .
)les c:c~rnposit5.r~os selon la Présettle i_rtverlti.vxl sont;
p~trtictzJ.i é.rornent s.t,pr.~c>pc.i ées peut l.' admi.ni.strat iotl par vo:i.e J.fi orale cleg pri.ttripeg actifs.
Ln corrrLzosi.ti.ort se l.c~tt J.a présente irzventiatz est préparée ;par un nouveau Larocédé con!prectarrt.: la prr.l.véc~ist~t.iorr sttr les noyaux inertes d't.tt~c~ suspension de pxi.tzc~i.pe aoti. f sous ferme rni.cronisée clans urne so!_ml:i_mo d'rm ho l.ytnt'!re lzyr3roplr:il.e et 1.5 évent:uc~l.letnettt; rle t-.ensio~-nct:i i:.
horsqtt'urr tertsicx-ac:tiE est: l7rés'eot, l.e principe actif peut Vitre r_o--mir.ronlsé ~tVeG :le t:.ensi.o-actif:. Utr utilise avec avantage l.a ter:lzn.i.citte se.l orz Le ciocurnent ÇP-11-U 33U 532 .
Le procédé selotz l' inventi.orz consiste â utiliser le 2(1 principe de Ia tectzxzi.cJrrc~ dn cet°artt.rl7t:.ion en lik.
flttidisé, mais avec cles prod~zi.ts c9e départ sKW cj.f.i.cxttes, afin r7'rrl7otxt:ir uIt profil. de cïissoltrtion antéli.oré et ni.rtsi à urne bi.odtsportl.>'~i:Laté élevée. art partlcu:l..i er, Z' invexltion fait emploi d'une suspension ciu princilae ac:~tiC rnicroni.sé dans tarin 25 solution ri'ttn i~olymére hydrophi.l.e et éventusll.emertt d'un tees i.o-act i. F . .
La teclzixiyue de grarrult?tti.on en Lit fluidisé est largemexzt r_ttilisée cittrzs l.' i.rzdt.zst:x~j.e pitarmacetthi.r~u~t pour préparer des çlél.ul.es ou des c:oml.~r imé , . I)e falun ci.assi.cJrre 30 se.lou l.' art at~LérS.c~crr , unP ~5oudr. e ou ttn tnê.lattge de poudres tprirtei.pe actj_P f excipients) e~tl: rn.is en st.rsperasj.oxz en li.t tlu.idisé dans Ie gzarrulnteur, et~ ttxre solution conhenant un liant et éventuellement tin tnensio-xtc.t:if. est; pulvérisée sur ce lit peur toxnter cles grwnulés. L~a t:erlytti.que de granulation 35 ett li.t; fl.rt:id:isé est; k~iert r.orr.rtt.tA cëe :1'lronurte de l'ax_~t cuti se r~cppr~re:er_a aux ouvrages cte rbf.éxenre, par exemple à
l' ouvrage "ui.e 'I'ab.l.et:t:ca'' , c~e R3.trsc:lze~ l , Fd . C:antor llua.Ptrdorf, pares ZJ.1-212.
t~
~' i.nvet~t i.orr, cornmcr il a r~t.é irtci.lqtx~, r0lnprerld J.a pulvéwisatxr~ri strr mtt sUppCWt: i.xtertC?, ll'tttte t~USpertsi.otl c~e prittcipp zxr.tif rrric~r-crrti.sé rt'v'er. urt loc~lyrrWy_e hyd.roEhti.:le. A
l' issue de la g.rsrm~l ~C.i.ora. 1 e grarrtra.é cirr.i eyk Iomrrt~ c~st~
canst:i.t;tté de cri.:~t:z:tux Iran ex. cie lractose, irxol.éq (ou C?VP.tlt:t.te~..t.r~m~?Wiv 7~(.ICI¿<'~ln~'1:'~~!~ !''.r11.1.t? t?lt:C pi.lr ~.ft jtltttl:l.Utt (1C1 pulvéri$atic~n) , et tics par.-ticuJ.es c~ic~ lrr-inrifre actif. et c:te PVP collés ~ l.a sttrtac~e caps c:.ri.staux. t~e grarrrt.lé pot.trrai.t: rie m~rae Vitre cotr:3ti.ttaé de rri.stattx r.evat:uS a_qç'llontérés entre eut, voixe tnétrte d' e~n tei. tlgglotnêrat. ~ rrotrveatt revécu , LPS C'UIIII7CJSitiolrS se.t.orr 1' iwvetWi.cat peuvetrl t~ussj. ét.r~e préparées par ci' attt:res p.r.'c~cpdés, par s37templ.e par pu~.vér~isat~ion de la. so.lurt:ic~rt rte principe actif mJ.cranisé sur ie support irtert:e Iiydx~osolui~le.
75 f~es granulés :~irth_i. r7btertus xretrvertt, sJ. rel.a est souhaité, Vitre ertrot~é c3'trrrA conc~lte externe ou compRCté en des comprimés c~t.t torntei: des agglorctêx~rt..s .
La ou les cou c:tte(s) e~t:eone(s1 est (sont) appliguéelsl I7ar des heciuti.qtaes de x'evêtentetrt:. c:l.aB Biques, t:el7.e.r acte Iran 2U revêtement dans une carve ott ert lJ.t f.Lui.d.l.9é.
Lorsque lc~ gratrtrté oht:ertu (l.tl.t:ëoi.r~t.tr.ement t:ev~tu ott ncm) esE compctetp pcm.rr' Cor.uter c'is:B r:c7mpr_5més. cette c~t~tpe peul âtre mise eo oPtlïrr.a_ xtar k.ot.tt_e teclrrziciue cla:~si.yue appropriëe, par exeml-r!.ø sur maChi.ne é rornpi3.mer alternative 25 ou r:wl:.ati.ve_ Le prr~dui.t de dépa.r.t. j.rnport:aW: est: .l.a suspension de principe act:i. C . (ïett:e s-usperrsion est préparée par mise err suspension du pri.ttci.pe actt.E mi.cronisé dans urte soltttioxt, cvrnprenartt: le polymére Iy~cirohhi:le eL év'etWuelletnent um agent 30 lertsioaCtif. en solution dans ttn soLvartt~. Si tttr tensio-adtif est utilisé, iI est: mis en so.l.utiort dans le sol.va~nt (béaber -f agitateur rnagrtéti.c;ttn olr agi t:rtt:ettr é pt;tles) , Errsul~te 1.e polymère hydrophile (Fw1?) est di.spei:sé sous agitation dans l.a sulutic~m précé<~c~rcnnc~.mt: crbl;cette. Se.l.on l.a soxt.tbilité du ~5 po j.ymère, cel.tri-ci. qe dd sswrt_ titra s .ls scrl.nt:..iort ou forme un geI. ou une suspension plus Ot.I nlUl.rts épais (se) . Sr~u:' agit=ttti.om tott~jottxs, :le Frrinr..ipe ~r.t:i f mi.r.t:orr.isEi est:
c~i.s>~2YSé
eta pluie da.tts la so.lltt:iott nu suspertsiutt p.t:écédentc~ pour former uzte suspensi ort ltnntoc_lPttA . c)n tanr.rl.: i rtl ezvprtir 1.' or~cire LU
lU
de ~;es nl~:trm~r . loi :r. ( v;rrrt nl i I i .~,~~ Iront- ~~t: r c~ ~rclrmrm;
crrt organique (par exemple éthanol.) . On trti..li.se par exetnple de l'eau démi.rtéralisëe.
I~a corrcerrfm: af..i.crrt eo lrr.irrc:.i pe arc:L.i. t ~_Imas la suspension est de :L à 9()i~ ert l>o.i.cvts, de préférence :LU à 25~.
La coocerrtrali_on en polymère hydrop)til.e dans la suspension est de 5 à 90~ en poids, de prÉférence IO à 25g.
IJa concentration ert tensio-actif dans la suspension est de U à 10~ en poids, de prëférence inférieure à S~.
L' irtvenf:i.or~ a aussi. Iratrr c~l.wjel_ cette nouvel:l.e suspensi art .
Sans vou.t.oi.r être liée par une f:héorie, Ia demanderesse pense c-lrre c:c~ rmnvearr procédé, par l'utili.sati.on d'ur7e snsperosi~n drr prirnci.pe actif mi.cron.isé
dans une ~soluti.ort cte po l.yrnère Ityctroplti le, permet l' crhtent i.on c:i' trrte c:crny~c~s.i I~..i c~rr nouve L l e dans 1 ~rcltrei le l.e principe actif est sous forme non-réagglomérée.
Les exemples suivants zll.usl:rent l.' ir~venti.on sans 20 la limiter.
Exemple 1 Préparation d' une camloos.iti_an plrarmaceuti.qr.re de fénofi_brate selon l ' i.rtverrtiort.
On prépare une composition corttenartt en tarit qu'ëlërnent a) cJu fénofi.l.orate nricrorrisé, de la Pasdone0, du Capsul.acO el: du laury.l sulfate cie socti.ttrn.
I,e l:érrof..i(~rarl:c~ rni.cronisé présente cane dinrerr:~ian narticrtlai.re ct'envirort 5 Irm, I:el.l.e cyrc~ rnestrr.ée à .l'ai.de d'un compteur Coulter*.
* (marque cte commerce) 1:1 t~e f'lasc.lcjt~c~ h;?.'.;!it) c~ar~rc~spcwar.l ,:~ rrrrca pc~.l.yvi.rrylpyr ir~-Li.c.Imrnce t'VI' I~~f' cl Icv n.y,::nt,m (,(I(ür (h~ll~;o(;I,h;) wcm rm::l~mnl .1 rrrr lactose rnonol~ydrate à gris c.r istaur, (tai..l.J.e de particrales eni:re 100 et 900 Lrm) . I
Le l.aurylsu.l.tal:e cie soct.i unr ('7 g) est dissc.~us dans l'eau (eau déminéral.i.sée, 1.'750 g) et l.e fénofibrat.e mi.cronisé ( 350 g) est: rfllS eir SLrSyerISi.orl dans le mélange obtenu (par exemple à l'aide d'un agitateur à Délice à 30U
t/min, pendant: l0 nri.rrtrtes, puis à L'aide ct'un agitateur Ultra Turra};* à 10 (JO() t/min, pendant 10 mi_rrutes) . On a;jotrt=e ensrrit;e sc~u.rs ~~cr it.aL i.orr 1.3 E'VL' (3~~f.) g) . I' agi t.at:.iort (agitateur à hélice étant poursuivie -jusdu'à ci.issolutiorr de cette dernière (30 mivutes) . L.'ensernble est passé su.r. un tarais (hail.l.e 35~ Irm) pour é.l.imi.ner d'éventuels agglomérats. .
Séparément, J.e l.acl.ose (9t)0 ~) est mis en suspen-sion dans un granulatetrr- err .Lit ct'air fJ.ui.disé (type GlattC) GPtlG1 - Top Spray ou é<Iuiva Lerrt) et on l.e porte à une température c.le 90°C.
La suspension de fénof.il~rate est pulvérisée sur le lactose. Cette étape est réalisée dans l.es condi.ti.ons suivantes: pression de pulvérisation: 2,1 bar; débit d'air 70 m3/D, terrrpérattare ct'arr.ivée d'ai.r: 95°C; t:empérature de sortie d'air: 33°C; tetn(7érature produit: 39°C; durée de pu.LvérisaLiorr: 3 lr. , I,ca clr-arrtr.l.é a, i r~:; i c~hl:r:mr I~nnl ét-.re: rai s en gél.trles cm trans f c~rrnu err c:r,ny~r i rrrés . 't'cnrl:e I.eç;lrrr i titre classi due appropriée de préparat i c~rr de te.l Les Lorntol.at i.c~rts galéni.cluAs peut étre trti 1. i.sée.
* (marque de commerce) M
F'wtrr la t ramlor:matiet~ en cr~rnpri.més, nrt a.jot.tl:c~ à
191 g de granulés obtenus (i.~ar exemple à l' aide d' urt mélangeur E~ar r.etourrmment) 1.a phase e;cterne présetntant la rornrl~os.i t. i.~.~o su i vattl:.e - 56 g de Po.l.yplasr.ione XL(iz (polyv.i_uyi.pyrro.l.i.c:lon~ réticulée, 1SE', tel.l.e dite décri.l:e dans la pharmacopée US "tJSP - PJE"
sous le nom de crc,spov.i.c_lorie, IvIW m~yet~ ? 1000000) ;
- n8 g d'Avicel.n P1120(? (Ce.tlu.lose m.icrocrisi:alline);
- 3, 5 g de stéaryl ftrm<-trat:e rte soditrrn (I~lertdel l, U.S.lI. ) ;
et 2 g d'?leresi 1(R> :?(?() (~;.i l.ic.e c-o.l l«icfa.l.e) .
La po:lyvinyJ.pyrrol.i.done rét=i.cttlée, la ce.la.ulose microcristall.i.ne, le st:éaryl furnarate de sodium et la silice colloïdale sortit: cles agents respect.ivemertt de dësir~tégr.ation, liant, l.ut~rifiat~t: et: d'écou.lernent.
I~' coal:ent-. i.c~n clrt onmpt. irn~~ p~nl: ~;' e F Cecl: tter sttr. t.toP
maritine à conrpri.rner- alternative (par exemple Iaorslt EI:O*) ou rotative (par ex. Fet:te Perfecta* ?_) .
12~
on olU:i.ertt. ai tts.i t~PS Cr~lTt~x'~.IIIE?s l,résentattf: :l.a compositir,n suiwartte, exp.rim~e ezz mç~:
-- éléntent (a ) F'énofJ.brste m:tcroztis~é :t (1 (1, (1 FVP i.aU, o r.,a c t v s e :!. .1. ~t , 3 L~au.rya.t;u.f_ f.ate de sc,c:f i tntt 2 , U
._ ~,hasp (ott couche) ext.Fr-ttr, PVP rêt:3.cul.ée 97,'1 Cellu.l..vse tnicrocz i ~;t:fl:l.:t.i.t,e :15,'1 Stêt:~y.l. Ft««araLe cJcr t~c~cif.ttnt 5, t3 Si:! iC.'e col:l.o'(.c331.a 3 , 3 Fxem~l~ Z ~ Disso.lutJ.ctlt d'ttne GUtttt~OSi.ti.ott se.l.ott :1' .inv~enti,om et: d' utte rompcts.i t:i mt selon :l ' art: attt:étw.i.ettt_-.
~.J c~) tltil.i.eu c1e clissa.l.ut:iC,it E?t ~)r'CJt.UCt7LG~ ~~Ut.IL' .l.c'i llle$ttle de ~i~
~Ä188U.1t.l(~lUll.
Un xeclterche ttn mi.:l.i.ett de r3i.ssolutir,n c~ui. soit discriminant, c' est-à-dire gue cieux produits ayent des profils de disco:luti.on trés dif.férertts datts le suc gastrique 2C? pt:ésenteront deg cotlzl~es cJe di.ssol.tttion très dJ.ffPreittes.
t)tt util.i.sP 2. c~et~.t.e fi.n tilt mi.tiett ac~tieux contenant urt t.ensio-actif, à sïZVO3.r le PoJ.l~sortoatv.c~ f3U (t«otto o:l.éate de sc,rbitarttte yolyUryêt:lt_ylbttê) , C'e t:.ensict-act:.if est far. i.
l.etnent r) i spcmt.tt.~le ayo.r.ès tlp x-~a.ttsj.ettrs fc,uavn.i RReurs, l:ai.l. .!' ob;jPt 25 d' une monogxwpln.e dalts 1 es i7harmacopées, et eet aisé à
mettre eo oeuvre (px.-adtti.t l.i.qv.ti.dc~ ~;c7lub:l.c~ rJans l'eau) .
tt~amtres t.ezzs~i.oact:i.f's cotrune :Lc~ a.atlr_y.l sttztate de sodium ~,euvent également ~trA ctt:ilis~s.
ott ut: i. J.J.se 1a «W t..ltco:le de 7.a palette tournRxate 30 ( fiharmacr,pêe Européenne) dans l.es cr5ndit5.ons suivantes ~crcolutne du tnil_ieu: J.2UU ml.; tettyte3rat-.ttre C7tt Itti...lzetx:
37°G';
vitesse de rotat.i.on de la palet-.te : '15 t/min; pnélévements toutes les Z,5 mito_ttes. La détermiltation de l.a duatYti.té
<iissoute est: effectuée yar r:ps5r_tropltc,tométrie. Les essais 35 roxtt réE,étês â G rel:mises.
17) r_ésul_t_~ts .
L~a cornposilivtt sje7mtt .l.' invc~nt-.i.oti ronsi.ste en det.tx r.~~mprimés dosês à :I_t1U t«g c-le f_-éttr,Fihrate environ, prépazés selon l' exet«pie 1 .
7..3 . . , La Colnpos i l::i.UIl Selon l ' axW antérieur est du L3.parll:hyl c$~ 2t)U 1'9 cic~ 1,~-tl~or:at:aires l:'ollrtZier, dosé à 2UU m~
cie f~IlU~~hli'~t:E? tC:C)1-rEIB~)C)I2C~IttllL F~ dP:a Çaé1.111e8 C~e 20U tng de l'PnoP.ihrral:e cc)-mi.cr.-arti.tré a'vpr_ rift :L~tur.yJ.sulfal:e de srxtiatam, et renfermarlt dr.r ).r~rtose, cle l'alnicioll prégélatinisé c~ie l.a polyvin_ylp~rrolidoue x~êt lC:cl.lép et: ci:1 stéarate c.3é tnagtléaiutn, aontorrnéntent à l'enspignelnetlt du brevet ~p-1>,-t) 33U 532j .
Les résu.l.tats otm.er111s sc7lt représentés graphiquernent â
l.~x i:i.gu=e l., star larJuelle sort i.nd:i.cytPS :te prrtarc:entaqe de lU cJ i ssolution et: erlt:re parenttléses l' éc:al: t type observé .
Ces i:ésu.l taxt,s mr~otxent cJ.a3.remettt: due les composit:ioels selor'1 la présetltP i.nvettti.orl prëserlt:erlt ttn pr.ofi). de dissolutiory nettement: supérieur à c:ear.ti des aotnposttiorls selon I' art atlt.érieur.
J.5 Ces résultats moxltrerlt. t~l.)s~rJ. r..l7:l.rerttent qt.t' avec les compositions selon l' invetttioti, l' écart: type observé es l:
notl.Pmerlt p.t.us fta i.k~l.e qu' avec l es cony)c.)si.t ions seJ.ox1 l' ar t:
antérieur .
Ex~i~gl,~ 3: étude de la biodiapottibil.i.t:é des cotnposit.ic~ng ~U selon l.a présente i.tmE~rtl.:.l.ort cil: c.le cmyoc~s.i.t:i.orts selon :L'rar(:
antérieur .
tltl ~f3fi~l. Cas 1.)'i.C)C~~.S1~C)11j.);)~.J.:i.t:É? ::t11.' 'VC7¿c~~lt:."iiran ~71t)r~ a ~'t:~ rIll3rlé .
LPS COInt~OS~t~.UxlS 1e81:éeS fiollt l.t'~'S sttivantes 25 - composition selon l' J.llvelltion: des çle~l.o.l.es contmralW l.Ps granulés préparés sel.cn J.' e;cemp'1.e 1, et dosées . à 200 mg de ~élmCibrate .
- première c:ornposit3.cm1 selon .t'~rx-t~ arltérJ.ettr: Lipanthyl ~
?UU br 'de I,Z),oratof_x:-e3 1='ou.rxl:Le,r, dosé ~t 7U17 mg de 3U fénoiibrat:e, identique à celle cie J.' exernpl.e précédetlt .
- secottde cornposi.tion rtelort L'art atltéri.ett.r: Spra:lip c~ erl gé~_ttl.es (3UU rng dc~ Cértc~t.-i.lrrrtt:c~ qottr; Cot°rrle de 3 g~?llilPS '~
~ o Urtlg ~ .
L'éW_tdp c1 été réa~liçée sul_ G voJ.nnta3.ras sains recevaxtt 35 orle dose ulo.due de fëtyraF.ik~rat:e, avec titre péri.ocJe de repos cle 6 ,)ours rrli.nirnltm entre les adlninistz:zt:ions. I~es Pc:Ilar1ti11oI15 poux' analyse pharmacocillbt.l.cxue sont: rer_ue3 .l.'L i ~r apr. és c:llacyte ac3uti.rlislx~al.t c.)t1 att (:stops . U, 5; .I 11; 2 Il; 3 1n : 4 h; 5 lt; 6 lt;
e I1; 1U It; .t2 I1; 29 h; 36 It; X18 h; 72 Il et: 96 heures après la prise du tnédiCr.-rmPtrt:. t.m terreur en acide fénofibxique dans le plasma est mesurée sur clrague écltatYGill.on.
Les résultats obterrus sont: donnés dans le tableau 1 ci-de:3sous .
'I'ableatt 1 Produit Dose Gniar. trnax tl/Z AUC.' AUC-~
U-t (my) ()tg/mL)(ttl (lt) (pg.lt/m(~lg.h/m lj 1.) __ _ _ ____ . -_.__.. ._.._..__.........__.....-___._._ ~.- - ~.__..
xnvention_~_~ .. 5, 4 --_._~_.__~ l4Ei -.
2UU 6 23 1t;2 Secaiit~ 1 3 x lU0 :!, 1 25 39 53 56 LipatttttyJ.cx~?.0U 1 , 6 8, 3 .41. '7i 92 2 U O~d Crnax: çoncetrtration plasmatique rna;cinraJ.P
tmax: E;s3mps rtéces~saire pour atteirtdro lo C'rnax tl./2: Demi. vie plasmati.c3ue nUC U-- t: Aire Sous la courbe de U t~ t 0 - ~: Aire Sous l.a <".ourl7e cie 0 à Z' Ces résultats rnontrPrrt clalremPnt: que les compoqi.t3.ons selon 1a présente ittmerition, préseutanl: utr profil c3e dissolution amélioré par r~rpport aur. compositions de l' art antérieur, cgtrdui.serrt â taro bi.oc~ispotr.ito.:l,j.té ~ dtt principe actif qui. est nettement supérl.PUre ~t celle ok~tettue datte le 2U cas des compositions sRlon 1.'a.rt antérictrr.
~~remple 4_ Comparaison du profl.l de dissolution des compositi.otls seJ.orr 1.' i rtventi.orr avec ceJ.r~i_ de produi.tg e~etuellement sur le marctré en ltl..lPrnr~gtre Sur le tnarct~é allPrnand on txouve des fr~Ymulat:ions de fénofibrate ~t acti.r~xa i.nunédiate ou R act:3.oti prwl.r~rtgée: Cotnnre en France, l.es formes ~ 1.00 f< 30U mq (classiques) coexistent avec des formes r~. 67 et 20U rng (,'! hic5<.9i.spc,rni.b3l.i.té
ataéx,larée, selon l'ensei.gnement du brevet: >r>?-A--t7 330 53~) .
1.5 t, C:eS prc~cln i l- s .~;~trf~. ! ces ~n.i v.-tniw;
~ Eénof_il~rate - Rat:i.oplrarm*; Rat i.opharrn - t)lm;
GéluJ.es;
Compr~:~~ I_.i.mr: E'Pr~of.i.!_an:al:.e IO(1 mg;
i E;xcih.ients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colon-amt E 17J, gélatine.
~ Dtrrafenat~'; i)uraci-remie - Wolfratlrauserr;
c~é.l uJ.es;
Compos i_ t Torr : Cénof ibra te 10(1 rng:
E:;xc:i.ir.i.errt: 1».3ctose, ~~micic~n c.le maïs, sl:éatatc~
de magnés.i.am, colar~ant: 1. J.71., gé.l.at:ine.
~ f~lorma.l.i.p pro"; E;rto:l.l - l~ncawigshaffert:
Gélules;
Cornt~cas~ti~m: E'ënof.ibrrate 20() tng; ' Excipients: Crospovidcme, gélatine, lactose:
monot~ydrate, stëarate de magnésium, arnidor~ de maïs, laury.l.sul.Late de sodium, colorants E 13~?
et E 1'71 .
Un etfec.tue rrne cornpa.raisorr entre:
- le c~rnprirné selon l' ir~ventior~ tel race préparé selon l'exemple 1 (2 x 100 mg);
- le Normalip pro(!) (''?_()0 mg) ;
-- le Li.panthyl0 200 M (200 rng) (selon l'exempl.e précédent);
l.e Férrofibrate Rat.iopharm~K) (2 x :1 (r0 rng) ;
- le Uurafenat~ (2 x 100 mg).
Les tests sont rni.s en oeuvre dans .les rnêmr.:
conditions que dans J.es exemi~les précédents. t,es résultats h (marque de comrner-ce) :1. 6 t sont r.elo:m l:c~s :~ 7 at f i cils i~
C:eS réStll.tats montrent clairement qt.te _Les r cotnpos.i.tiotts se lors l.' i oventiort présetrt:errt tttte dissolt.ttion nettetnertC améliorée par t.apport:. anx c.ompositi.ons se.lott ).' art ant:érier.tc: .
I3.i ett ettl.2tiC.ltt, la p.résetti_e i.rtventiott tt' est: E~o3s l..imitée atm mocaes c=1e ré~~Ii.satioo cl.~crits mais est.
sr.tsceptil.~le c:le rrotnttrenses variantes a.isémettt ar_cess.ilol.es à
1 ' it otnttte cl e .l. ' ~ r t .
' 17
et 2 g d'?leresi 1(R> :?(?() (~;.i l.ic.e c-o.l l«icfa.l.e) .
La po:lyvinyJ.pyrrol.i.done rét=i.cttlée, la ce.la.ulose microcristall.i.ne, le st:éaryl furnarate de sodium et la silice colloïdale sortit: cles agents respect.ivemertt de dësir~tégr.ation, liant, l.ut~rifiat~t: et: d'écou.lernent.
I~' coal:ent-. i.c~n clrt onmpt. irn~~ p~nl: ~;' e F Cecl: tter sttr. t.toP
maritine à conrpri.rner- alternative (par exemple Iaorslt EI:O*) ou rotative (par ex. Fet:te Perfecta* ?_) .
12~
on olU:i.ertt. ai tts.i t~PS Cr~lTt~x'~.IIIE?s l,résentattf: :l.a compositir,n suiwartte, exp.rim~e ezz mç~:
-- éléntent (a ) F'énofJ.brste m:tcroztis~é :t (1 (1, (1 FVP i.aU, o r.,a c t v s e :!. .1. ~t , 3 L~au.rya.t;u.f_ f.ate de sc,c:f i tntt 2 , U
._ ~,hasp (ott couche) ext.Fr-ttr, PVP rêt:3.cul.ée 97,'1 Cellu.l..vse tnicrocz i ~;t:fl:l.:t.i.t,e :15,'1 Stêt:~y.l. Ft««araLe cJcr t~c~cif.ttnt 5, t3 Si:! iC.'e col:l.o'(.c331.a 3 , 3 Fxem~l~ Z ~ Disso.lutJ.ctlt d'ttne GUtttt~OSi.ti.ott se.l.ott :1' .inv~enti,om et: d' utte rompcts.i t:i mt selon :l ' art: attt:étw.i.ettt_-.
~.J c~) tltil.i.eu c1e clissa.l.ut:iC,it E?t ~)r'CJt.UCt7LG~ ~~Ut.IL' .l.c'i llle$ttle de ~i~
~Ä188U.1t.l(~lUll.
Un xeclterche ttn mi.:l.i.ett de r3i.ssolutir,n c~ui. soit discriminant, c' est-à-dire gue cieux produits ayent des profils de disco:luti.on trés dif.férertts datts le suc gastrique 2C? pt:ésenteront deg cotlzl~es cJe di.ssol.tttion très dJ.ffPreittes.
t)tt util.i.sP 2. c~et~.t.e fi.n tilt mi.tiett ac~tieux contenant urt t.ensio-actif, à sïZVO3.r le PoJ.l~sortoatv.c~ f3U (t«otto o:l.éate de sc,rbitarttte yolyUryêt:lt_ylbttê) , C'e t:.ensict-act:.if est far. i.
l.etnent r) i spcmt.tt.~le ayo.r.ès tlp x-~a.ttsj.ettrs fc,uavn.i RReurs, l:ai.l. .!' ob;jPt 25 d' une monogxwpln.e dalts 1 es i7harmacopées, et eet aisé à
mettre eo oeuvre (px.-adtti.t l.i.qv.ti.dc~ ~;c7lub:l.c~ rJans l'eau) .
tt~amtres t.ezzs~i.oact:i.f's cotrune :Lc~ a.atlr_y.l sttztate de sodium ~,euvent également ~trA ctt:ilis~s.
ott ut: i. J.J.se 1a «W t..ltco:le de 7.a palette tournRxate 30 ( fiharmacr,pêe Européenne) dans l.es cr5ndit5.ons suivantes ~crcolutne du tnil_ieu: J.2UU ml.; tettyte3rat-.ttre C7tt Itti...lzetx:
37°G';
vitesse de rotat.i.on de la palet-.te : '15 t/min; pnélévements toutes les Z,5 mito_ttes. La détermiltation de l.a duatYti.té
<iissoute est: effectuée yar r:ps5r_tropltc,tométrie. Les essais 35 roxtt réE,étês â G rel:mises.
17) r_ésul_t_~ts .
L~a cornposilivtt sje7mtt .l.' invc~nt-.i.oti ronsi.ste en det.tx r.~~mprimés dosês à :I_t1U t«g c-le f_-éttr,Fihrate environ, prépazés selon l' exet«pie 1 .
7..3 . . , La Colnpos i l::i.UIl Selon l ' axW antérieur est du L3.parll:hyl c$~ 2t)U 1'9 cic~ 1,~-tl~or:at:aires l:'ollrtZier, dosé à 2UU m~
cie f~IlU~~hli'~t:E? tC:C)1-rEIB~)C)I2C~IttllL F~ dP:a Çaé1.111e8 C~e 20U tng de l'PnoP.ihrral:e cc)-mi.cr.-arti.tré a'vpr_ rift :L~tur.yJ.sulfal:e de srxtiatam, et renfermarlt dr.r ).r~rtose, cle l'alnicioll prégélatinisé c~ie l.a polyvin_ylp~rrolidoue x~êt lC:cl.lép et: ci:1 stéarate c.3é tnagtléaiutn, aontorrnéntent à l'enspignelnetlt du brevet ~p-1>,-t) 33U 532j .
Les résu.l.tats otm.er111s sc7lt représentés graphiquernent â
l.~x i:i.gu=e l., star larJuelle sort i.nd:i.cytPS :te prrtarc:entaqe de lU cJ i ssolution et: erlt:re parenttléses l' éc:al: t type observé .
Ces i:ésu.l taxt,s mr~otxent cJ.a3.remettt: due les composit:ioels selor'1 la présetltP i.nvettti.orl prëserlt:erlt ttn pr.ofi). de dissolutiory nettement: supérieur à c:ear.ti des aotnposttiorls selon I' art atlt.érieur.
J.5 Ces résultats moxltrerlt. t~l.)s~rJ. r..l7:l.rerttent qt.t' avec les compositions selon l' invetttioti, l' écart: type observé es l:
notl.Pmerlt p.t.us fta i.k~l.e qu' avec l es cony)c.)si.t ions seJ.ox1 l' ar t:
antérieur .
Ex~i~gl,~ 3: étude de la biodiapottibil.i.t:é des cotnposit.ic~ng ~U selon l.a présente i.tmE~rtl.:.l.ort cil: c.le cmyoc~s.i.t:i.orts selon :L'rar(:
antérieur .
tltl ~f3fi~l. Cas 1.)'i.C)C~~.S1~C)11j.);)~.J.:i.t:É? ::t11.' 'VC7¿c~~lt:."iiran ~71t)r~ a ~'t:~ rIll3rlé .
LPS COInt~OS~t~.UxlS 1e81:éeS fiollt l.t'~'S sttivantes 25 - composition selon l' J.llvelltion: des çle~l.o.l.es contmralW l.Ps granulés préparés sel.cn J.' e;cemp'1.e 1, et dosées . à 200 mg de ~élmCibrate .
- première c:ornposit3.cm1 selon .t'~rx-t~ arltérJ.ettr: Lipanthyl ~
?UU br 'de I,Z),oratof_x:-e3 1='ou.rxl:Le,r, dosé ~t 7U17 mg de 3U fénoiibrat:e, identique à celle cie J.' exernpl.e précédetlt .
- secottde cornposi.tion rtelort L'art atltéri.ett.r: Spra:lip c~ erl gé~_ttl.es (3UU rng dc~ Cértc~t.-i.lrrrtt:c~ qottr; Cot°rrle de 3 g~?llilPS '~
~ o Urtlg ~ .
L'éW_tdp c1 été réa~liçée sul_ G voJ.nnta3.ras sains recevaxtt 35 orle dose ulo.due de fëtyraF.ik~rat:e, avec titre péri.ocJe de repos cle 6 ,)ours rrli.nirnltm entre les adlninistz:zt:ions. I~es Pc:Ilar1ti11oI15 poux' analyse pharmacocillbt.l.cxue sont: rer_ue3 .l.'L i ~r apr. és c:llacyte ac3uti.rlislx~al.t c.)t1 att (:stops . U, 5; .I 11; 2 Il; 3 1n : 4 h; 5 lt; 6 lt;
e I1; 1U It; .t2 I1; 29 h; 36 It; X18 h; 72 Il et: 96 heures après la prise du tnédiCr.-rmPtrt:. t.m terreur en acide fénofibxique dans le plasma est mesurée sur clrague écltatYGill.on.
Les résultats obterrus sont: donnés dans le tableau 1 ci-de:3sous .
'I'ableatt 1 Produit Dose Gniar. trnax tl/Z AUC.' AUC-~
U-t (my) ()tg/mL)(ttl (lt) (pg.lt/m(~lg.h/m lj 1.) __ _ _ ____ . -_.__.. ._.._..__.........__.....-___._._ ~.- - ~.__..
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tmax: E;s3mps rtéces~saire pour atteirtdro lo C'rnax tl./2: Demi. vie plasmati.c3ue nUC U-- t: Aire Sous la courbe de U t~ t 0 - ~: Aire Sous l.a <".ourl7e cie 0 à Z' Ces résultats rnontrPrrt clalremPnt: que les compoqi.t3.ons selon 1a présente ittmerition, préseutanl: utr profil c3e dissolution amélioré par r~rpport aur. compositions de l' art antérieur, cgtrdui.serrt â taro bi.oc~ispotr.ito.:l,j.té ~ dtt principe actif qui. est nettement supérl.PUre ~t celle ok~tettue datte le 2U cas des compositions sRlon 1.'a.rt antérictrr.
~~remple 4_ Comparaison du profl.l de dissolution des compositi.otls seJ.orr 1.' i rtventi.orr avec ceJ.r~i_ de produi.tg e~etuellement sur le marctré en ltl..lPrnr~gtre Sur le tnarct~é allPrnand on txouve des fr~Ymulat:ions de fénofibrate ~t acti.r~xa i.nunédiate ou R act:3.oti prwl.r~rtgée: Cotnnre en France, l.es formes ~ 1.00 f< 30U mq (classiques) coexistent avec des formes r~. 67 et 20U rng (,'! hic5<.9i.spc,rni.b3l.i.té
ataéx,larée, selon l'ensei.gnement du brevet: >r>?-A--t7 330 53~) .
1.5 t, C:eS prc~cln i l- s .~;~trf~. ! ces ~n.i v.-tniw;
~ Eénof_il~rate - Rat:i.oplrarm*; Rat i.opharrn - t)lm;
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Compr~:~~ I_.i.mr: E'Pr~of.i.!_an:al:.e IO(1 mg;
i E;xcih.ients: Lactose, amidon de maïs, stéarate de magnésium, colon-amt E 17J, gélatine.
~ Dtrrafenat~'; i)uraci-remie - Wolfratlrauserr;
c~é.l uJ.es;
Compos i_ t Torr : Cénof ibra te 10(1 rng:
E:;xc:i.ir.i.errt: 1».3ctose, ~~micic~n c.le maïs, sl:éatatc~
de magnés.i.am, colar~ant: 1. J.71., gé.l.at:ine.
~ f~lorma.l.i.p pro"; E;rto:l.l - l~ncawigshaffert:
Gélules;
Cornt~cas~ti~m: E'ënof.ibrrate 20() tng; ' Excipients: Crospovidcme, gélatine, lactose:
monot~ydrate, stëarate de magnésium, arnidor~ de maïs, laury.l.sul.Late de sodium, colorants E 13~?
et E 1'71 .
Un etfec.tue rrne cornpa.raisorr entre:
- le c~rnprirné selon l' ir~ventior~ tel race préparé selon l'exemple 1 (2 x 100 mg);
- le Normalip pro(!) (''?_()0 mg) ;
-- le Li.panthyl0 200 M (200 rng) (selon l'exempl.e précédent);
l.e Férrofibrate Rat.iopharm~K) (2 x :1 (r0 rng) ;
- le Uurafenat~ (2 x 100 mg).
Les tests sont rni.s en oeuvre dans .les rnêmr.:
conditions que dans J.es exemi~les précédents. t,es résultats h (marque de comrner-ce) :1. 6 t sont r.elo:m l:c~s :~ 7 at f i cils i~
C:eS réStll.tats montrent clairement qt.te _Les r cotnpos.i.tiotts se lors l.' i oventiort présetrt:errt tttte dissolt.ttion nettetnertC améliorée par t.apport:. anx c.ompositi.ons se.lott ).' art ant:érier.tc: .
I3.i ett ettl.2tiC.ltt, la p.résetti_e i.rtventiott tt' est: E~o3s l..imitée atm mocaes c=1e ré~~Ii.satioo cl.~crits mais est.
sr.tsceptil.~le c:le rrotnttrenses variantes a.isémettt ar_cess.ilol.es à
1 ' it otnttte cl e .l. ' ~ r t .
' 17
Claims (26)
1. Composition de fénofibrate à libération immédiate présentant une dissolution d'au moins 10% en 5 minutes, 20%
en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution constitué d'eau avec 2% en poids de polysorbate 80 ou 0,025 M de lauryl sulfate de sodium, ladite composante comprenant en outre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
en 10 minutes, 50% en 20 minutes et 75% en 30 minutes, telle que mesurée conformément à la méthode de la palette tournante à 75 t/min selon la Pharmacopée Européenne, dans un milieu de dissolution constitué d'eau avec 2% en poids de polysorbate 80 ou 0,025 M de lauryl sulfate de sodium, ladite composante comprenant en outre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition de fénofibrate selon la revendication 1, dans laquelle la dose journalière est inférieure à 200 mg et supérieure ou égale à 100 mg.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit excipient est choisi parmi les agents liants, les charges, les pigments, les agents de désintégration, les lubrifiants, les agents mouillants, les tampons et leurs mélanges.
4. Composition selon la revendication 3, dans laquelle ledit excipient est un agent de désintégration.
5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'agent de désintégration est choisi parmi l'amidon, la silice colloïdale, la polyvinylpyrrolidone réticulée et le carboxyméthylamidon et leurs mélanges.
6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le fénofibrate représente de 5 à 50%
en poids.
en poids.
7. Composition selon la revendication 6, dans laquelle le fénofibrate représente de 20 à 45% en poids.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le fénofibrate a une dimension particulaire inférieure ou égale à 20 µm.
9. Composition selon la revendication 8, dans lequel le fénofibrate a une dimension particulaire inférieure ou égale à 10 µm.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, comprenant de plus un polymère hydrophile.
11. Composition selon la revendication 10, dans laquelle le polymère hydrophile est choisi parmi: polyvinylpyrro-lidone, poly(alcool vinylique), hydroxypropylcellulose, hydroxy-méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, gélatine et leurs mélanges.
12. Composition selon la revendication 10 ou 11, dans laquelle le polymère hydrophile est la polyvinyl-pyrrolidone.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications à 12, dans laquelle le polymère hydrophile représente de à 60% en poids.
14. Composition selon la revendication 13, dans laquelle le polymère hydrophile représente de 25 à 45% en poids.
25. Composition selon l'une quelconque des revendications à 14, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/
polymère hydrophile est compris entre 1/10 et 4/1.
polymère hydrophile est compris entre 1/10 et 4/1.
16. Composition selon la revendication 15, dans laquelle le rapport pondéral fénofibrate/polymère hydrophile est compris entre 1/2 et 2/1.
17. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, comprenant de plus un tensio-actif.
18. Composition selon la revendication 27, dans laquelle le tensio-actif est choisi parmi sodium lauryl sulfate, monooléate, monolaurate, monopalmitate, monostéarate ou un autre ester de sorbitane polyoxyéthyléné, dioctylsulfo-succinate de sodium (DOSS), lécithine, alcool stéarylique, alcool cétostéarylique, cholestérol, huile de ricin polyoxyéthylénée, glycérides d'acides gras polyoxy-éthylénés, poloxamer, et leurs mélanges.
19. Composition selon la revendication 17 ou 18, dans laquelle le tensio-actif est du sodium lauryl sulfate.
20. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, dans laquelle le fénofibrate et le tensio-actif sont co-micronisés.
21. Composition selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, dans laquelle le tensio-actif représente jusqu'à
10% en poids.
10% en poids.
22. Composition selon la revendication 21, dans laquelle le tensio-actif représente de 0,1 à 3% en poids.
23. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 22, dans laquelle le fénofibrate est sous forme non-réagglomérée.
24. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, sous la forme d'un comprimé.
25. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, sous la forme d'une gélule.
26. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, sous la forme de granulés dans une gélule.
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