CA2509899C

CA2509899C - Enantiomere (-) du tenatoprazole et son application en therapeutique

Info

Publication number: CA2509899C
Application number: CA2509899A
Authority: CA
Inventors: Suzy Charbit; Avraham Cohen; Herve Ficheux; Michel Homerin; Francois Schutze; Alain Taccoen
Original assignee: Sidem Pharma SA
Current assignee: Sidem Pharma SA
Priority date: 2002-12-16
Filing date: 2003-12-16
Publication date: 2012-07-03
Anticipated expiration: 2023-12-16
Also published as: JP2006513230A; NO20052798L; NZ540663A; AU2003300627A1; JP5230897B2; WO2004060891A1; US7034038B2; FR2848555B1; BR0317328A; EP1572692A1; RU2310652C2; PL377738A1; US20050119298A1; AU2003300627B2; KR20050088184A; CA2509899A1; KR20140022437A; PL215162B1; US7652034B2; CN1726214A

Abstract

L'invention concerne l'énantiomère (-) du ténatoprazole de formule suivante: (voir formule ci-dessus) L'énatiomère (-) du ténatoprazole, ou (-)-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridine, possède des propriétés pharmaco-cinétiques améliorées permettant une posologie d'une seule prise de médicament par jour dans les indications pertinentes. L'invention concerne également l'utilisation de cet énantiomère (-) pour traitement de pathologies digestives.

Description

ENANTIOMERE (-) DU TENATOPRAZOLE

ET SON APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

La présente invention concerne le ténatoprazole, et plus particulièrement un énantiomère du ténatoprazole, un procédé
pour sa préparation, ainsi que son utilisation en thérapeu-tique humaine ou vétérinaire.
Le ténatoprazole, c'est-à-dire la 5-méthoxy-2-[[(4-métho-xy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyri-dine, est décrit dans le brevet EP 254.588. Il fait partie des médicaments considérés comme des inhibiteurs de la pompe à
protons, c'est-à-dire des médicaments qui inhibent la lo sécrétion d'acide gastrique et sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Il peut également être utilisé dans le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies, en raison de sa demi-vie d'élimination relativement longue, comme indiqué dans la demande de brevet français FR 02.13113.
Le premier dérivé connu de la série des inhibiteurs de la pompe à protons est l'oméprazole, décrit dans le brevet EP 005.129, qui possède des propriétés inhibitrices de la sécrétion acide gastrique, et est largement utilisé comme anti-ulcéreux en thérapeutique humaine.
Outre l'oméprazole, d'autres inhibiteurs de la pompe à
protons sont bien connus et on peut citer notamment le rabé-prazole, le pantoprazole, le lansoprazole, qui présentent tous une analogie structurelle, et se rattachent au groupe des pyridinyl-méthyl-sulfinyl-benzimidazoles. Ces composés sont des sulfoxydes présentant une asymétrie au niveau de l'atome de soufre et sont donc généralement présents sous forme de mélange racémique de deux énantiomères.
Diverses formulations ont été proposées en vue d'amélio-rer les propriétés ou l'activité des inhibiteurs de la pompe à
protons. Dans le cas de l'oméprazole, par exemple, la demande WO 01.28558 décrit une formulation liquide stable obtenue en

2 formant in situ les sels de sodium ou de potassium en solution dans le polyéthylène glycol, par action d'un hydroxyde sur l'oméprazole. Le médicament ainsi formulé est susceptible d'être utilisé dans les indications usuelles des inhibiteurs de la pompe à protons.
Comme l'oméprazole et les autres sulfoxydes à structure analogue, le ténatoprazole comporte une structure asymétrique et peut donc se présenter sous la forme du mélange racémique ou de ses énantiomères. Ainsi, il peut exister sous la forme de ses deux énantiomères ayant les configurations R et S, ou (+) ou (-), respectivement.
Des travaux récents ont montré que, contrairement à tous les autres inhibiteurs de la pompe à protons tels que, par exemple, l'oméprazole ou le lansoprazole, et de manière inattendue, le ténatoprazole possède une durée d'action nettement prolongée, résultant d'une demi-vie plasmatique environ 7 fois supérieure. Ainsi, les données médicales recueillies montrent que le ténatoprazole apporte un niveau de soulagement des symptômes et de cicatrisation des lésions gastriques supérieur à celui des autres médicaments appar-tenant à la même classe thérapeutique des inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui permet alors son utilisation efficace dans le traitement des symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies, comme indiqué ci-dessus.
Les études effectuées par la demanderesse ont permis de montrer que chacun des deux énantiomères contribue de manière différente aux propriétés du ténatoprazole et que les deux énantiomères (+) et (-) ont des propriétés pharmacocinétiques significativement différentes. Ainsi, il est possible d'isoler ces énantiomères et de préparer des médicaments ayant des activités spécifiques et des profils pharmacocinétiques différents. Il devient ainsi possible d'utiliser plus efficacement chacun de ces énantiomères dans des indications

3 précises pour le traitement de pathologies parfaitement identifiées.
La présente invention a donc pour objet l'énantiomère de configuration (-) du ténatoprazole, et son utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant l'énantiomère (-) du ténatoprazole associé à un ou plusieurs excipients et supports pharmaceu-tiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceu-tique comprenant le (-)-ténatoprazole en combinaison avec un ou plusieurs antibiotiques.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de l'énantiomère (-) du ténatoprazole dans la fabrication d'un médicament pour le traitement de pathologies digestives où une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée pour le traitement des symptômes et lésions du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons, ainsi que pour le traitement de ces maladies chez des patients polymédicamentés.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation de l'énantiomère (-) du ténatoprazole dans la fabrication d'un médicament procurant une amélioration significative de la cicatrisation ainsi qu'une augmentation de la vitesse de normalisation des modifications histologiques des lésions gastriques chez l'animal ou l'homme, et par conséquent une forte diminution des récidives d' sophagites.
L'invention a encore pour objet l'utilisation de l'énantiomère (-) du ténatoprazole pour la fabrication d'un médicament ayant des propriétés pharmacocinétiques améliorées permettant une posologie d'une seule prise de médicament par jour dans les indications pertinentes, comme indiqué ci-après, en particulier pour l'éradication d'Helicobacter pylori dans le traitement des ulcères duodénaux, qui nécessitent deux

4 prises, matin et soir, avec les autres inhibiteurs de pompe à
protons.
L'énantiomère (-) du ténatoprazole peut être utilisé sous forme de sel, notamment de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, et par exemple sous forme de sel de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium. Ces sels peuvent être obtenus à partir de l'énantiomère (-) du ténatoprazole préalablement isolé, par réaction de salifi-cation suivant une méthode usuelle de la technique, par exemple par action de réactifs minéraux basiques comportant des contre-ions alcalins ou alcalino-terreux.
L'énantiomère (-) du ténatoprazole, correspond au (-)-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfi-nyl]imidazo[4,5-b]pyridine, et peut être représenté par la formule générale suivante NH II I

N

Suivant un procédé préféré de préparation, l'énantiomère (-) du ténatoprazole peut être obtenu de manière énantio-sélective dans de bonnes conditions de rendement et de pureté, par oxydation énantiosélective du sulfure correspondant en présence d'un catalyseur spécifique à base de vanadium. Un tel procédé est décrit dans la demande de brevet FR 2.852.956.
Le sulfure utilisé comme produit de départ est un produit connu qui peut être préparé par diverses méthodes décrites dans la littérature, et par exemple par les méthodes décrites dans les brevets EP 254.588 et EP 103.553.

L'oxydant utilisé dans le procédé de l'invention est de préférence un peroxyde, et par exemple l'eau oxygénée. Suivant une forme avantageuse de réalisation, on utilise une eau oxygénée à concentration élevée, par exemple supérieure à 30%.

5 Suivant le procédé de l'invention, le catalyseur peut être choisi parmi les catalyseurs tel qu'un complexe d'oxo-vanadium V et par exemple l'acétylacétonate de vanadium. De tels catalyseurs sont disponibles dans le commerce.
Un ligand tel qu'une base de Schiff dérivée d'un aldéhyde salicylique substitué et d'un amino-alcool chiral est utilisé
de préférence en combinaison avec le catalyseur. Un ligand tout particulièrement préféré est le 2,4-di-tert-butyl-6-[1-R-hydroxyméthyl-2-méthyl-propylimino)-méthyl]-phénol. Dans les conditions opératoires, le ligand et le catalyseur métallique forment un complexe asymétrique où le métal est oxydé par l'oxydant.

La réaction peut être effectuée dans un solvant, en milieu neutre ou faiblement basique, par exemple dans le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane, l'acéto-nitrile ou le toluène. La base utilisée le cas échéant peut être une amine tertiaire telle que la pyridine, la di--i s opropyl éthyl amine ou la triéthylamine. La réaction d'oxyda-tion est réalisée aisément à froid ou à température ambiante.
L'énantiomère (-) du ténatoprazole de la présente invention peut être aisément obtenu sous forme optiquement pure par le procédé ci-dessus.
Par "forme optiquement pure" on entend que l'énantiomère (-) est substantiellement exempt d'énantiomère (+) ou n'en comprend que des traces. Le cas échéant, une salification par une base est ensuite effectuée dans un solvant approprié, pour former un sel, en particulier un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux.
Cette forme peut être déterminée par les mesures de rotation optique suivant les techniques usuelles.

6 Par exemple on peut préparer une solution de l'énantio-mère voulu à 0.25% (50 mg d'échantillon pour 20 ml de solvant) dissous dans le DMF ou dans l'acétonitrile et en utilisant un polarimètre de type couramment utilisé (Jobin Yvon). Ainsi, l'angle de rotation optique du (-)-ténatoprazole est lévogyre dans le diméthylformamide et dans l'acétonitrile, et son point de fusion est de 127-130 C (décomposition).
L'énantiomère (-) du ténatoprazole peut aussi être obtenu sous forme optiquement pure par des techniques bien connues, en utilisant une méthode de séparation appropriée, par exemple par chromatographie préparative sur colonne, comme la chroma-tographie chirale ou HPLC.

Le principe de la méthode de chromatographie chirale repose sur la différence d'affinité existant entre les énantiomères (+) et (-) et le sélecteur chiral de la phase stationnaire. Cette méthode permet de séparer les énantiomères avec un bon rendement.

Si nécessaire, le mélange racémique utilisable comme matière de départ peut être obtenu par les procédés connus, par exemple suivant le procédé décrit au brevet EP 254.588.
Ainsi, il peut être préparé en traitant par un agent oxydant,.
tel qu'un acide perbenzoïque, le sulfure correspondant provenant de la condensation d'un thiol et d'une pyridine, de préférence en présence d'une base telle que l'hydroxyde de potassium dans un solvant approprié, par exemple l'éthanol, à
chaud.

La méthode connue de séparation des énantiomères à partir du racémique par chromatographie liquide haute performance (HPLC) permet d'isoler l'énantiomère (-) avec une excellente pureté (pureté chirale : min. 98,8 d'aire).
Les études effectuées ont montré que l'isomère (-) préparé suivant l'invention possède la configuration S, et, par conséquent, que l'isomère (+) a la configuration R.

7 Etude pharmacologique Etudes in vivo chez le rat : mesure du volume et du pH de la sécrétion gastrique.
Les effets pharmacologiques des deux isomères (-) et (+) du ténatoprazole ont été étudiés in vivo chez le rat dans le modèle de la ligature du pylore. Ce modèle, bien établi et validé, consiste à prétraiter les animaux à différents temps (10, 16 et 20 h) avant la ligature du pylore, puis à mesurer le volume et le pH des sécrétions gastriques, 4 h après la ligature.
On observe alors des différences significatives entre les deux isomères comme indiqué ci-après. Ainsi, 10 h après admi-nistration, l'isomère (-) reste pharmacologiquement actif. Il augmente le pH de 49% (p<0,01) et diminue l'acidité de 55%
(p<0,01) par rapport au groupe témoin, alors que l'effet de l'isomère (+) n'est plus significatif.

pH Acidité libre Isomère (-) + 49% - 55%
Isomère (+) + 30% - 30%

Etudes in vivo chez le chien . évaluation de l'effet antisecrétoire.
L'effet antisecrétoire de l'isomère (-) et de l'isomère (+) du ténatoprazole a été observé chez le chien en mesurant le pH intragastrique après administration de 10 mg/kg/jour pendant 6 jours. Des profils de pH sur 24 heures ont été
réalisés les deux premiers jours, le 6ème jour de l'administration, et deux jours après l'arrêt du traitement.
Ces valeurs du pH ont été comparées au pH basal mesuré avant l'administration du produit.
Il a ainsi été montré que l'isomère (-) et l'isomère (+) inhibent la sécrétion gastrique chez le chien. Toutefois, un effet significatif n'est observé dès le premier jour d'admi-nistration que dans le cas de l'isomère (-), et il se

8 maintient deux jours après l'arrêt de l'administration du produit.
Les résultats correspondant à un temps de maintien à
pH > 3 et pH > 4 pendant 24 heures, exprimés en pour cent, sont décrits ci-dessous.

de temps de maintien pendant 24 h pH > 3 pH > 4 Basal 21 9 ter j. de traitement 73 55 2ème j. de traitement 82 75 hème j. de traitement 93 75 Etudes in vivo chez le rat : évaluation du délai de cicatrisation et de l'augmentation de la normalisation des modifications histologiques des lésions.
D'autres expérimentations in vivo effectuées chez le rat ont montré que le délai de cicatrisation des lésions ulcé-reuses était significativement amélioré par l'administration de l'énantiomère (-) du ténatoprazole, par comparaison avec les effets obtenus avec l'isomère (+) . Ainsi, l'effet observé
avec l'énantiomère (-) apparaît un jour avant celui de l'énan-tiomère (+). Une telle différence est inattendue, et, de plus, elle s'accompagne d'une augmentation significative de la qualité de la cicatrisation en raison d'une augmentation de la normalisation des modifications histologiques, quand l'énan-tiomère (-) est administré. Ces modifications sont constituées par une diminution des lésions, se traduisant par une guérison morphologique complète de l'épithélium oesophagien.
De tels effets pharmacologiques de l'énantiomère (-) tant sur l'amélioration quantitative que qualitative, a pour résultat une diminution significative du nombre de récidives de l' sophagite.

9 Etude pharmacocinétique :
De manière inattendue, les études effectuées sur l'énan-tiomère préparé comme indiqué ci-dessus ont mis en évidence des propriétés pharmacocinétiques fondamentalement différentes de celles des inhibiteurs de la pompe à protons classiques, et de celles de l'énantiomère (+) du ténatoprazole, permettant d'envisager son utilisation dans des indications thérapeu-tiques spécifiques.
Ainsi, l'isomère (-) du ténatoprazole se différencie significativement des autres inhibiteurs de la pompe à protons par ses propriétés pharmacocinétiques, comme le montrent les études décrites ci-après. Cette caractéristique est essen-tielle car elle permet de mettre à la disposition du praticien un médicament spécifiquement adapté au traitement efficace de pathologies déterminées.
Plus particulièrement, les propriétés pharmacocinétiques inattendues de l'isomère (-) sont apparues au cours d'études approfondies de pharmacocinétique et de métabolisme Devant la variabilité des paramètres pharmacocinétiques, notamment AUC0_ inf (aire sous la courbe) et t112 (demi-vie d'élimination), certains sujets ont été génotypés de manière à identifier le type de métaboliseur, lent ou rapide, auquel ils appar-tiennent.
Il importe de signaler qu'un problème majeur du métabo-lisme des inhibiteurs de la pompe à protons est qu'ils sont principalement métabolisés par le cytochrome CYP2C19, qui est sous contrôle du chromosome 10 et ils présentent ainsi un polymorphisme génétique, c'est-à-dire une activité variable en fonction du type de population de patients. Il en résulte des taux plasmatiques variables ainsi qu'une susceptibilité à
d'éventuelles interactions médicamenteuses néfastes, selon les individus.

Etudes in vitro des propriétés pharmacocinétiques et du métabolisme :

Les études du métabolisme in vitro sur les cytochromes qui métabolisent le ténatoprazole ont mis en évidence un 5 différence significative de comportement des deux isomères (-) et (+) en ce qui concerne la vitesse de métabolisme, comme le montre le tableau ci-dessous.

Vmax (-) Vmax (+) CYP2C19 1,90 12,63 Dans ce tableau, la valeur de Vmax est la vitesse

10 maximale de métabolisation, mesurée en pmol/min par pmol de cytochrome. Vmax (-) est la valeur de Vmax pour l'énantiomère (-) du ténatoprazole.
Ces résultats permettent de conclure que l'énantiomère (-) est métabolisé beaucoup plus lentement que l'énantiomère (+), soit environ 7 fois plus lentement. Par conséquent, on peut en déduire que l'énantiomère (-) du ténatoprazole a un temps de présence moyen (MRT) dans l'organisme humain bien plus important, par comparaison avec l'énantiomère (+).
De plus, il a été démontré que différents cytochromes interviennent dans le métabolisme du ténatoprazole.
L'énantiomère (-) est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4, ce qui peut compenser une déficience ou un blocage du cytochrome CYP2C19. L'énantiomère (+) est métabo-lisé par deux voies, c'est-à-dire principalement le CYP2C19, et, dans une moindre mesure, le CYP2A4.
De plus, il apparaît clairement que les sujets homozygotes possédant une mutation sur l'exon 5 conduisant au génotype CYP2C19*2/*2, présentent des caractéristiques pharmacocinétiques totalement différentes de la population standard. Ces sujets homozygotes ont une activité métabolique très faible touchant le CYP2C19 responsable en partie du métabolisme du ténatoprazole. L'analyse du plasma a montré que ces sujets avaient une augmentation très significative de

11 l'isomère (+) par rapport à l'isomère (-). Ces sujets sont qualifiés de métaboliseurs lents.
A l'inverse, les sujets métaboliseurs rapides, caracté-risés par le génotype CYP2C19*1/*l, possèdent une concen-tration plus élevée d'isomère (-) que d'isomère (+), comme le montre le tableau ci-après.

Génotype activité métabolique Enantiomère(-) Enantiomère(+) Faible activité du CYP2C19*2/*2 cytochrome CYP2C19 = augmentée "métaboliseur lent"

Activité normale du CYP2C19*1/*1 cytochrome CYP2C19 = augmentée "métaboliseur rapide"

Compte tenu de la possible saturation du CYP2C19, on peut en déduire que le risque potentiel d'interactions médicamen-teuses sera fortement diminué par l'administration de l'énan-tiomère (-).

Etudes in vivo des propriétés pharmacocinétiques et du métabolisme :

D'autres études effectuées sur le chien ont montré que l'administration de l'énantiomère (-) du ténatoprazole procure une différence de vitesses de métabolisme conduisant à une demi-vie significativement plus longue pour l'énantiomère (-) du ténatoprazole par comparaison avec l'énantiomère (+).
Etude clinique :
Une étude pharmacocinétique a été menée pour évaluer la différence de caractéristiques pharmacocinétiques entre l'iso-mère (-) de l'invention et l'isomère (+).
Cette étude a été faite sur des sujets caucasiens après administration aiguë et répétée (7 jours) de ténatoprazole .
On a alors constaté, après 7 jours de traitement, que la

12 concentration plasmatique de l'isomère (-) évolue de manière linéaire en fonction de la dose, de même que l'AUC, qui est prédictive du pH gastrique du sujet, et donc de l'activité du médicament. Au contraire, l'évolution de la concentration plasmatique de l'isomère (+) n'est pas linéaire, et ne permet donc pas de prévoir l'efficacité et la tolérance du médicament. De plus, la variabilité des paramètres pharmaco-cinétiques entre sujets est nettement inférieure avec l'isomère (-) par comparaison avec l'isomère (+).
Dans une autre étude, il a été montré que le temps de demi-vie d'élimination de l'isomère (+) chez les sujets métaboliseurs lents (déficients en activité CYP 2C19) est environ 4 fois plus long que celui de l'isomère (-) comme le montre le tableau suivant.

Métaboliseur lent T1/2 (h) Isomère (-) 9,7 0,9 Isomère (+) 36,7 4,5 Il en résulte que l'énantiomère (-) offre une bien meil-leure prévisibilité de son action, ce qui permet aussi de prévoir et limiter les risques d'interaction médicamenteuse lorsque le patient est polymédicamenté.
Ainsi, la conclusion d'ensemble des études ci-dessus est que l'énantiomère (-) du ténatoprazole possède une meilleure efficacité et une meilleure tolérance, ce qui évite le risque de réactions secondaires.
Tous ces résultats inattendus conduisent à proposer l'isolement et l'administration d'un seul isomère du ténato-prazole, l'énantiomère (-) qui possède les avantages suivants:
- une diminution de la variabilité inter-sujet d'où une meilleure utilisation du produit avec un taux de réponse au traitement plus homogène chez l'ensemble des patients, - une meilleure imprégnation du produit, car la vitesse d'élimination est plus lente et le temps de présence moyen dans l'organisme (MRT) est plus long,

13 - une diminution du nombre d'interactions médicamenteuses avec des médicaments potentiellement co-administrés. En effet, l'isomère (-) est métabolisé par deux voies, les cytochromes 2C19 et 3A4, ce qui permet de compenser un éventuel déficit ou blocage du cytochrome 2C19, - une utilisation simple chez tous les types de patients qu'ils soient métaboliseurs lents ou rapides. En effet, l'isomère (-) chez le sujet métaboliseur lent sera métabolisé
par le CYP3A4, ce qui permet d'obtenir des paramètres pharma-cocinétiques uniformes, quel que soit le génotype des patients, qu'ils soient métaboliseurs lents ou rapides, - un profil efficacité / sécurité amélioré chez tous les types de patients dans le traitement des maladies digestives telles que les symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastro-oesophagien, les hémorragies digestives et les dyspepsies, - un délai de cicatrisation amélioré ainsi qu'une augmen-tation du retour à la normale des altérations histologiques des lésions gastriques.
Par ailleurs, l'isolement de l'énantiomère (-) a permis de déterminer un profil pharmacocinétique différent de celui du racémique, notamment une demi-vie plasmatique moyenne comprise entre 10 et 12 heures environ pour l'énantiomère (-) pour des doses de 10 mg à 80 mg. A l'inverse, on sait que le racémique possède une demi-vie plasmatique moyenne aux environs de 7 heures dans ce domaine de doses.
Ces propriétés inattendues de l'énantiomère (-) du ténatoprazole, et plus particulièrement ses paramètres spécifiques pharmacocinétiques et métaboliques, montrent que l'énantiomère (-) du ténatoprazole peut être avantageusement utilisé dans le traitement de pathologies digestives où il est nécessaire d'obtenir une inhibition de la sécrétion acide intense et prolongée, comme les endo-brachy-oesophages (oesophages de Barrett) qui représentent des atteintes pré-cancéreuses liées au reflux gastro-oesophagien pour lesquels le

14 risque d'adénocarcinome oesophagien est directement proportionnel à la fréquence, à la sévérité et à la durée des épisodes de reflux gastro-oesophagien.
L 'énantiomère (-) du ténatoprazole convient également pour la prévention ou le traitement des récidives de 1 ' oesophagite .

L 'énantiomère (-) du ténatoprazole convient aussi pour le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison et autres syndromes d'hypersécrétion acide, et le traitement des symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastro-osoph a gien, des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à protons, ainsi que pour le traitement de ces maladies chez des patients polymédicamentés, en particulier chez les patients recevant des traitements impliquant l'administration de plusieurs médicaments, et plus particulièrement les patients âgés, dans le but d'éviter les incidents liés à une interaction médicamenteuse.
L 'énantiomère (-) du ténatoprazole peut aussi être utilisé, de préférence en association avec un ou plusieurs antibiotiques, dans le traitement de l'ulcère en cas d'infection par Helicobacter pylori, notamment pour l'éradi-cation d'Helicobacter pylori pour favoriser la cicatrisation de l'ulcère duodénal et pour la prévention de toute récidive.
L'énantiomère (-) du ténatoprazole, dans le traitement des pathologies indiquées ci-dessus, et tout particulièrement dans l e traitement des endo-brachy- sophages (oesophages de Barret t) et de Zollinger-Ellison et du reflux gastro-oesopha-gien, des hémorragies digestives, peut être administré sous les formes usuelles adaptées au mode d'administration choisi, par exemple par voie orale ou parentérale, de préférence par voie orale ou intraveineuse.

14a On peut utiliser par exemple des formulations de comprimés ou de gélules contenant l'énantiomère (-) du ténato-prazole comme principe actif, ou encore des solutés buvables ou des émulsions ou solutions pour administration parentérale contenant un sel de ténatoprazole avec un support pharma-ce u tiquement acceptable usuel. Le sel d'énantiomère (-) du ténatoprazole peut être choisi par exemple parmi les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium ou de calcium.
A titre d'exemple, une formulation appropriée de compri-més contenant 30 mg d'isomère (-) du ténatoprazole associé à
5 des supports et excipients pharmaceutiquement acceptables, dont l'un au moins confère à la formulation des propriétés gastro-résistantes, est indiquée ci-dessous (-)-ténatoprazole 30,0 mg lactose 40,0 mg 10 hydroxyde d'aluminium 17,5 mg hydroxypropylcellulose 8,0 mg talc 4,5 mg dioxyde de titane 5,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg

15 excipients q.s.p. 160,0 mg Un exemple de formulation de gélule entérique gastro-résistante (gélule contenant des dérivés de l'acétophtalate, ou une polyvinylpyrrolidone, ou résines acryliques) de taille 2, contenant 40 mg d'isomère (-) du ténatoprazole est indiqué
ci-après :
(-)-ténatoprazole 40,0 mg lactose 200,0 mg stéarate de magnésium 10,0 mg La posologie est déterminée par le praticien en fonction de l'état du patient et de la gravité de l'affection. Elle est généralement comprise entre 10 et 120 mg, de préférence entre 10 et 80 mg, d'énantiomère (-) du ténatoprazole par jour. Par exemple on peut l'administrer à raison d'une prise de 1 à 2 doses unitaires, par exemple des comprimés, contenant chacun de 10 à 80 mg, de préférence de 15 ou 20 à 40 ou 60 mg, de principe actif par jour pendant une période de temps qui peut être comprise entre 4 et 12 semaines, dans le cas d'un traitement d'attaque ou d'entretien. Dans le cas d'une forme pédiatrique adaptée à des enfants en bas âge, par exemple sous forme de soluté buvable, la dose unitaire peut être plus

16 faible, par exemple 2 ou 5 mg. Dans le cas d'affections sévères, il peut être efficace d'administrer le médicament dans un premier temps par voie intraveineuse, puis par voie orale. L'invention présente en outre l'avantage de permettre un traitement séquentiel efficace par simple administration d'un seul comprimé dosé à 60 ou 90 mg par semaine.
L'un des avantages de la présente invention est de permettre le traitement des pathologies indiquées plus haut avec une posologie limitée à une seule prise de médicament par jour, y compris dans le traitement de l'ulcère duodénal résultant d'une infection par Helicobacter pylori, contrai-rement aux médicaments classiques, notamment les inhibiteurs classiques de la pompe à protons qui nécessitent deux prises quotidiennes.
Un exemple de préparation de l'énantiomère (-) du ténato-prazole est décrit ci-après afin d'illustrer la présente invention.

Exemple Dans un ballon de 5 L, on introduit 3 L de dichlorométhane puis 360 g de 5-méthoxy-2-[[4-méthoxy-3,5-diméthyl]-2-pyridyl)méthyl]thio]imidazo[4,5-b]pyridine. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 min.
Dans un ballon de 2 L, on introduit successivement 700 mL
d'acétonitrile, 5,22 g de 2,4-di-tert-butyl-6-[1-R-hydroxy-méthyl-2-methyl-propylimino)-méthyl]-phénol, puis 2,90 g de vanadyl acétylacetonate. Le mélange est agité à l'air, à
température ambiante. Après 30 min d'agitation cette solution est additionnée à la précédente.
A ce mélange, sous agitation, on additionne 135 mL d'eau oxygénée à 30% pendant 20 h à température ambiante. Après séparation de la phase aqueuse, la phase organique est lavée deux fois à l'eau, puis séchée et concentrée sous pression réduite. On obtient 283 g de l'énantiomère recherché, avec un excès énantiomérique supérieur à 80% (rendement 75%). On

17 effectue deux recristallisations successives dans un mélange méthanol/eau ou DMF/acétate d'éthyle et on obtient l'énantiomère avec un excès énantiomérique supérieur à 99%.
TF : 127,5 C

[I D : -186,6 (DMF) Spectre UV (méthanol-eau): 2max: 272 nm, 315 nm.
Infra-rouge (KBr) . 3006, 1581, 1436, 1364, 1262 cm-.
RMN 13C (KOH, référence: 3-(triméthylsilyl)-1-propanesulfonate de sodium) 8 (ppm) : 13,2 ; 15,0 ; 56,6 ; 60,8 ; 62,6 ;
107,2 ; 129,5 ; 130,4 ; 131,9 ; 135,1 ; 150,5 ; 151,4 ;
156,9 ; 160,7 ; 163,0 ; 166,6.

RMN 1H (DMSO d6, référence : TMS) 8 (ppm) : 2, 20 (s, 6H) , 3, 70 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,69-4,85 (m, 2H), 6,80 (d, J 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J 8,5 Hz, 1 H), 8,16 (s, H), 13,92 ($, 1H).

Claims

REVENDICATIONS

1. Le (-)-ténatoprazole, ou (-)-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]sulfinyl]imidazo[4,5-b]pyridine ou un de ses sels pharmaceutique-ment acceptables substantiellement exempt de l'énantiomère (+).

2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend le (-)-ténatoprazole, ou (-)-5-méthoxy-2-[[(4-méthoxy-3,5-diméthyl-2-pyridyl)méthyl]
sulfinyl]imidazo-[4,5-b]pyridine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, substantiellement exempt de l'énantiomère (+), et un ou plusieurs excipients ou supports pharmaceutiquement acceptables.

3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le (-)-ténatoprazole est sous forme de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux.

4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le (-)-ténatoprazole est sous forme de sel choisi parmi les sels de sodium, de potassium, de lithium, de magnésium et de calcium.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dose unitaire contenant 10 à 80 mg de (-)-ténatoprazole.

6. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend le (-)-ténatoprazole en combinaison avec un ou plusieurs antibiotiques.

7. Utilisation du (-)-ténatoprazole substantiellement exempt de l'énantiomère (+), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies.

8. Utilisation du (-)-ténatoprazole substantiellement exempt de l'énantiomère (+), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des pathologies digestives où une inhibition de la sécrétion acide doit être intense et prolongée.

9. Utilisation du (-)-ténatoprazole substantiellement exempt de l'énantiomère (+), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des endo-brachy-oesophages (oesophages de Barrett), des symptômes atypiques et oesophagiens du reflux gastro-oesophagien, et des hémorragies digestives résistant aux autres inhibiteurs de la pompe à
protons.

10. Utilisation du (-)-ténatoprazole substantiellement exempt de l'énantiomère (+), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies chez des patients polymédicamentés.

11. Utilisation du (-)-ténatoprazole substantiellement exempt de l'énantiomère (+), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs antibiotiques pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'ulcère duodénal résultant d'une infection par Helicobacter pylori.

12. Utilisation du (-)-ténatoprazole substantiellement exempt de l'énantiomère (+), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour la prévention ou le traitement des récidives de l'oesophagite.

13. Utilisation du (-)-ténatoprazole substantiellement exempt de l'énantiomère (+), ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament présentant des propriétés pharmacocinétiques améliorées par rapport à d'autres inhibiteurs de pompe à protons pour le traitement du reflux gastro-oesophagien, des hémorragies digestives et des dyspepsies.