CN100340233C - 包含三种聚合物的协同组合的眼用组合物 - Google Patents

包含三种聚合物的协同组合的眼用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100340233C
CN100340233C CNB2004800159686A CN200480015968A CN100340233C CN 100340233 C CN100340233 C CN 100340233C CN B2004800159686 A CNB2004800159686 A CN B2004800159686A CN 200480015968 A CN200480015968 A CN 200480015968A CN 100340233 C CN100340233 C CN 100340233C
Authority
CN
China
Prior art keywords
polymer
compositions
right amount
composition
kinds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB2004800159686A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1802148A (zh
Inventor
M·A·乔罕
陈华刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Alcon Universal Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Universal Ltd filed Critical Alcon Universal Ltd
Publication of CN1802148A publication Critical patent/CN1802148A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100340233C publication Critical patent/CN100340233C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Abstract

本发明公开了适合用作人工泪液或作为眼用药物载体的眼用组合物。该组合物包含对粘度具有协同作用的三种聚合物的组合。

Description

包含三种聚合物的协同组合的眼用组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及药物组合物。具体而言，本发明涉及包含三种聚合物组分的可局部施用的眼用组合物。
2.相关技术描述
聚合物成分在可局部施用的眼用组合物中的应用是众所周知的。聚合物成分通常作为物理稳定助剂用在混悬组合物中，帮助保持不溶性成分混悬或可容易地再分散。在溶液组合物中，聚合物成分通常用于增加组合物的粘度。
许多聚合物已经被用在可局部施用的眼用组合物中。其中包括纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基羟乙基纤维素。还包括合成聚合物，例如羧乙烯基聚合物和聚乙烯醇。其它还包括多糖例如黄原胶、瓜尔胶和葡聚糖。
聚合物的组合也已经被用在眼用组合物中。已知某些聚合物组合可对粘度提供协同作用，在某些情况下，甚至可提供从液体向凝胶的相转变。例如，美国专利No.4,136,173公开了包含黄原胶和刺槐豆胶的组合的眼用组合物。
一种在可局部施用的眼用组合物中达到目标粘度的方法可包括仅加入足够量的一种聚合物成分。然而常常希望将可局部施用的眼用组合物中的聚合物添加剂总量最小化。包含一种以上聚合物的混合聚合物系统能够显著地增加组合物的粘度和润滑性质，同时最小化聚合物总浓度和材料费用。
发明概述
本发明涉及包含三种聚合物组分的眼用组合物。该组合物包含羟丙基甲基纤维素和两种聚合物的组合，所述组合选自由瓜尔胶和羧乙烯基聚合物；瓜尔胶和羟乙基纤维素；瓜尔胶和葡聚糖；羟乙基纤维素和羧乙烯基聚合物；以及葡聚糖和羧乙烯基聚合物组成的组合。该组合物可用作人工泪液产品，而且也可用作递送眼用药物的载体。
本发明是以所述的三种聚合物的组合对粘度具有协同作用这一发现为基础的。
附图简要说明
图1显示了组合物1-8(实施例2)中每一个的粘度，证明了三种聚合物系统：羟丙基甲基纤维素、瓜尔胶和羧乙烯基聚合物中的明显的协同作用。
图2显示了在pH 7.0下浓度比例为3∶1∶1(羟丙基甲基纤维素：瓜尔胶：羧乙烯基聚合物)的羟丙基甲基纤维素、瓜尔胶和羧乙烯基聚合物的三种聚合物系统的聚合物总浓度对粘度的影响。
发明详述
除非另外指出，否则所有成分的浓度均以重量/体积百分比基础(％w/v)列出。
本发明的眼用组合物是含水组合物，其包含三种聚合物成分的组合：羟丙基甲基纤维素(“HPMC”)和两种聚合物的组合，所述组合选自由瓜尔胶(“Guar”)和羧乙烯基聚合物(“卡波姆”)；Guar和羟乙基纤维素(“HEC”)；Guar和葡聚糖；HEC和卡波姆；以及葡聚糖和卡波姆组成的组合。所有这些类型的聚合物均是已知的并且已经被用在眼用组合物中。所有这些类型的聚合物均可商购获得。
HPMC可以以商标名Methocel由Dow Chemical Company商购获得。可以获得各种等级的HPMC。最优选用于本发明组合物中的是Methocel E4M，(HPMC 2910)，其数均分子量为约86,000道尔顿。HPMC在本发明的组合物中的浓度一般为0.05-0.5％，优选为0.3％。
Guar包括瓜尔胶和瓜尔胶衍生物，例如瓜尔胶的羟丙基或羟丙基三甲基氯化铵(trimonium chloride)衍生物。Guar及其衍生物在美国专利No.6,316,506中有描述，其全部内容在此引入作为参考。就本申请的目的而言，瓜尔胶包括未取代的瓜尔胶和其取代的衍生物。瓜尔胶和许多其衍生物可由Rhone-Poulenc(Cranbury，New Jersey)、Hercules，Inc.(Wilmington，Delaware)和TIC Gum，Inc.(Belcamp，Maryland)商购获得。用于本发明组合物的优选的衍生物是羟丙基瓜尔胶(“HP-Guar”)。瓜尔胶在本发明组合物中的浓度一般为0.01-0.2％，优选为0.1％。
适合用于本发明的羧乙烯基聚合物也称作“卡波姆”或羧聚乙烯。它们可由多种来源商购获得，例如由Noveon，Inc.(Cleveland，Ohio)获得，其以商标名Carbopol提供这些产品。Carbopol聚合物是交联的、以丙烯酸为基础的聚合物。它们是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的。Carbopol共聚物是用C10-30烷基丙烯酸酯改性并且用烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物。用于本发明组合物的优选的卡波姆是与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物，其可以以Carbopol974P的形式商购获得。卡波姆在本发明组合物中的浓度一般为0.01-0.2％，优选为0.1％。
HEC可以以各种等级由Hercules Inc.(Aqualon Division)商购获得，包括Natrasol 250 LR、Natrasol 250 MR和Natrasol 250 HR。用于本发明组合物的优选的HEC是NF级材料，其可以以Natrasol 250HR的形式商购获得。HEC在本发明组合物中的浓度一般为0.05-0.5％，优选为0.1-0.2％。
葡聚糖可以以各种等级由Amresco商购获得，包括葡聚糖5、10、20、40、70、110、500和2000。用于本发明组合物的优选的葡聚糖是葡聚糖70(NOC级；干粉末)。葡聚糖在本发明组合物中的浓度一般为0.01-0.2％，优选为0.1％。
本发明的含水组合物以1∶1∶1至3∶3∶3的比例包含三种所述的聚合物成分，最优选3∶1∶1的比例，其中首先列出的是HPMC的量，第二个和第三个列出的分别是另外两种聚合物的量。三种聚合物成分的总浓度应为0.1-1％，优选0.3-0.9％，最优选0.4-0.7％。
除三种所需的聚合物成分之外，本发明的含水组合物还可以包含作为赋形剂的其它成分。例如，该组合物可以包含一种或多种可药用的缓冲剂、防腐剂(包括防腐助剂)、非离子型张力调节剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂(comfort-enhancing agent)、软化剂、pH-调节剂和/或润滑剂。优选地，该含水组合物不包含上述三种聚合物成分的协同组合以外的任何聚合物成分，对于包含防腐剂的组合物而言聚合物防腐剂除外。如果该组合物包含卡波姆作为三种聚合物之一，则本发明的组合物不包含任何离子型张力调节剂，例如氯化钠或其它离子型赋形剂，例如硼酸，因为这些成分对组合物的粘度具有显著的有害影响。
本发明组合物的pH为5-9，优选6.5-7.5，最优选6.9-7.4。如果该组合物包含卡波姆作为三种聚合物之一，则对该组合物进行配制以便使其pH不超过目标pH是很关键的。一旦包含卡波姆的组合物的pH超过目标pH，加入酸例如盐酸来调低pH可能会损害协同粘度。甚至级数为0.005％的较小量的酸或盐也可能对包含卡波姆的组合物的粘度具有显著影响。
本发明的组合物一般具有220-320mOsm/kg的重量克分子渗透压浓度，优选具有235-260mOsm/kg的重量克分子渗透压浓度。
本发明的含水组合物适合用作人工泪液产品以减轻干眼症状。或者，本发明的组合物可以用作眼用药物的载体。适合用在本发明的组合物中的眼用药物包括但不限于：抗青光眼药，例如包括噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔在内的β-受体阻滞剂、包括毛果芸香碱在内的缩瞳药、碳酸酐酶抑制剂、前列腺素类、5-羟色胺能药物(seretonergics)、毒蕈碱能药物(muscarinics)、多巴胺能激动剂、包括阿拉可乐定和溴莫尼定在内的肾上腺素能激动剂；抗血管生成药；包括喹诺酮类例如环丙沙星和氨基糖苷类例如妥布霉素和庆大霉素在内的抗感染药；非甾体和甾体抗炎药，例如舒洛芬、双氯芬酸、酮洛酸、利美索龙和四氢可的松；生长因子，例如EGF；免疫抑制剂；和包括奥洛他定在内的抗变态反应药。该眼用药物可以以可药用盐的形式存在，例如马来酸噻吗洛尔、酒石酸溴莫尼定或双氯芬酸钠。本发明的组合物也可以包含眼用药物的组合，例如(i)选自倍他洛尔和噻吗洛尔的β-受体阻滞剂和(ii)选自拉坦前列素、15-酮基拉坦前列素、曲伏前列素和异丙基乌诺前列酮(unoprostone isopropyl)的前列腺素的组合。在阳离子药物的情况下，可能需要调整药物的量和/或羧乙烯基聚合物的量和/或其它处方成分的特性和量以最小化或消除羧乙烯基聚合物和阳离子药物之间的相互作用。优选地，眼用药物是中性的或荷负电的药物。
虽然本发明的组合物中所包含的药物量是任何治疗有效量并取决于包括所选择的药物的特性和效力在内的多种因素，但是药物的总浓度一般为约5％或更低。
本发明的组合物优选不被配制成施用于眼后发生相转变成为凝胶的溶液。以下实施例中所例举的组合物施用于眼后不发生胶凝。
给出以下实施例来进一步对本发明的各个方面进行说明，但是并非旨在在任何方面限制本发明的范围。
                        实施例
实施例1：人工泪液组合物
本发明的人工泪液产品的一种代表性处方如表1所示。
                  表1
成分     浓度(％w/w)
HPMC 2910     0.3
HP-Guar     0.1
Carbopol 974P     0.1
甘露醇     4.0
NaOH/HCl     适量至pH 7.0
纯化水     适量至100
表1所示的组合物可以通过至少两种方法来制备。一种方法包括在混合下将以下成分缓慢地并且按以下顺序加入到经加热的纯化水(70-80℃)(所需批量体积的约80％)中：甘露醇、HPMC 2910、Carbopol 974P和HP-Guar(等到各成分被良好混合后再加入下一种成分)。然后用1N NaOH调节pH，加入余量的纯化水。然后将该组合物在121℃下高压灭菌30分钟，随后在持续搅拌下冷却至室温。
制备表1中所示的组合物的另一种方法如下。在第一个容器中，加入经加热的纯化水(70-80℃)(所需批量体积的约60％)，然后混合入甘露醇，然后是HPMC 2910，然后是Carbopol 974P，等到各成分被良好混合后再加入下一种成分。将所得组合物在121℃下高压灭菌30分钟，然后在持续搅拌下使该组合物冷却至室温(“HPMC/Carbopol组合物”)。在一个分开的容器中，加入纯化水(所需批量体积的约30％)，然后混合入HP-Guar。用1N NaOH调节HP-Guar组合物的pH至pH 9。将该HP-Guar组合物在121℃下高压灭菌30分钟，然后在持续搅拌下使其冷却至室温(“HP-Guar组合物”)，然后在无菌条件下合并HP-Guar组合物和HPMC/Carbopol组合物，如果必要，在无菌条件下用1N NaOH和/或1NHCl将最终pH调节至7.0。
实施例2：对粘度的协同作用(HPMC+Guar+卡波姆)
制备表2所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表2和图1中所示。
                                表2
  组合物(％w/v)
  成分 1   2   3   4   5   6   7   8
  甘露醇 4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC2910 ---   0.3   ---   ---   0.3   0.3   ---   0.3
  Carbopol974P ---   ---   0.1   ---   0.1   ---   0.1   0.1
  HP-Guar ---   ---   ---   0.1   ---   0.1   0.1   0.1
  NaOH/HCl 适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水 适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   1.1   8.2  488.1   5.3  1339.5  32.3  1273.0  2477.0
  Subst.Synergy@   ---   ---  ---   ---  ---  ---  ---  是
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于三种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例3：对粘度的协同作用(HPMC+HEC+Guar；HPMC+HEC+卡波姆)
制备表3所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表3所示。
                              表3
  组合物(％w/v)
  成分   9   10   11   12   13   14   15   16   17   18
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC2910   ---   0.3   ---   ---   ---   0.3   ---   ---   0.3   0.3
  HP-Guar   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1   ---   0.1   ---
  Carbopol974P   ---   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1   ---   0.1
  Natrasol250HR   ---   ---   ---   ---   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
  纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps)   1.0   8.0   5.2   465.9   3.0   27.7   10.9   642.0   62.8   1300.5
  Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   ---   ---   ---   ---   是   是
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于三种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例4：对粘度无协同作用(聚乙烯醇+硫酸软骨素+聚乙烯吡咯烷酮)
制备表4所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表4所示。Airvol 523S是可商购获得的聚乙烯醇聚合物。硫酸软骨素是可商购获得的聚合物。K90是可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。
                                     表4
组合物(％w/v)
成分   19   20   21   22   23   24   25   26
甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
PVA(Airvol 523S)   ---   0.2   ---   ---   0.2   0.2   ---   0.2
硫酸软骨素   ---   ---   0.2   ---   0.2   ---   0.2   0.2
PVP(K90)   ---   ---   ---   0.2   ---   0.2   0.2   0.2
NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
粘度(cps)   1.0   1.5   1.3   1.4   1.7   1.9   1.8   2.3*
Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   ---   ---   ---   无
*观察到少量透明的沉淀
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于三种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例5：对粘度无协同作用(聚乙烯醇+硫酸软骨素+卡波姆；聚乙烯醇+聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆；硫酸软骨素+聚乙烯吡咯烷酮+卡波姆)
制备表5所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表5所示。Airvol 523S是可商购获得的聚乙烯醇聚合物。硫酸软骨素是可商购获得的聚合物。K90是可商购获得的聚乙烯吡咯烷酮聚合物。聚乙烯醇、硫酸软骨素和聚乙烯吡咯烷酮的单一聚合物溶液的粘度可以参见表4-实施例20-22。
                                  表5
组合物(％w/v)
成分   27   28   29   30   31   32   33
甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
PVA(Airvol 523S)   ---   0.2   ---   ---   ---   0.2   0.2
硫酸软骨素   ---   ---   0.2   ---   0.2   0.2   ---
PVP(K90)   ---   ---   ---   0.2   0.2   ---   0.2
Carbopol 974P   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
粘度(cps)   441.6   323.8   12.7   N/A*   16.7**   14.2   N/A*
Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   ---   无   无
*PVP与Carbopol 974P不相容—它形成沉淀。
**仅通过按特定顺序混合获得的溶液：甘露醇、然后是硫酸软骨素、然后是PVP、然后是卡波姆。
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于三种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例6：对粘度的协同作用(HPMC+HEC+Guar；HPMC+HEC+卡波姆)
制备表6所示的组合物并利用Brookfield锥体/平板粘度计测定它们的粘度，对于粘度较小的样品(粘度小于20cps)，使用42号锥体/平板装置(30rpm，在25℃下)，对于粘度较大的样品(粘度大于20cps)，使用52号锥体/平板装置(3rpm，在25℃下)。由两个人独立地制备所示的样品并各自测量它们的粘度值(n＝1)。每一组结果的平均值如表6所示。
                                     表6
  组合物(％w/v)
  成分   34   35   36   37   38   39   40   41   42   43
  甘露醇   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0   4.0
  HPMC2910   ---   0.3   ---   ---   ---   0.3   ---   ---   0.3   0.3
  HP-Guar   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1   ---   0.1   ---
  Carbopol974P   ---   ---   ---   0.1   ---   ---   ---   0.1   ---   0.1
  葡聚糖70   ---   ---   ---   --   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1   0.1
  NaOH/HCl   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0   适量至pH7.0
纯化水   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100   适量至100
  粘度(cps) 1.1 7.9 5.2 461.6 1.4 8.4 5.2 379.3 46.1 829.2
  Subst.Synergy@   ---   ---   ---   ---   ---   ---   ---   ---   是   是
@Subst.Synergy＝相当大的协同作用：大于三种分别的单一聚合物溶液简单加和的150％。
实施例7：聚合物比例对粘度的影响
通过制备包含比例为1∶1∶1至3∶3∶3的三种指定聚合物的组合物来测定聚合物比例对粘度的影响。组合物如表5所示。在25℃下利用BohlinRheometer Model CS-10来测定粘度(剪切速度：0.81/s)。由两个人独立地制备所示的组合物并测量粘度值(对于每个人，n＝10)。结果的平均值如表7所示。
                                      表7
  组合物(％w/v)
  成分     44     45     46     47     48
  甘露醇     4.0     4.0     4.0     4.0     4.0
  HPMC 2910     0.1     0.1     0.1     0.3     0.3
  Carbopol 974P     0.1     0.1     0.3     0.1     0.3
  HP-Guar     0.1     0.3     0.1     0.1     0.3
NaOH/HCl     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0
纯化水     适量至100     适量至100     适量至100     适量至100     适量至100
  聚合物比例HPMC：Carbopol：HP-Guar 1∶1∶1 1∶1∶3 1∶3∶1 3∶1∶1 3∶3∶3
  粘度(cps)[标准差]     2865[700]     8450[1655]     101950[2899]     3660[141]     145000[1414]
实施例8：盐对包含卡波姆的聚合物组合的粘度的影响
制备以下表8所示的组合物以测定盐(NaCl)的加入对粘度的影响。利用Brookfield锥体/平板粘度计(52锥体，3rpm)测定每个样品的粘度。结果如表8所示。
                                       表8
  组合物(％w/v)
  成分   实施例1     X     Y     Z     AA
  甘露醇   4.0     4.0     4.0     4.0     4.0
  HPMC 29.0   0.3     0.3     0.3     0.3     0.3
  Carbopol 974P   0.1     0.1     0.1     0.1     0.1
  HP Guar   0.1     0.1     0.1     0.1     0.1
  NaCl   0     0.001     0.005     0.01     0.05
NaOH/HCl   适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0
纯化水   适量至100   适量至100 适量至100 适量至100   适量至100
    粘度(cps)   1569   1382 774 608   202
实施例9：硼酸对包含卡波姆的聚合物组合的粘度的影响
制备以下表9所示的组合物以测定硼酸的加入对粘度的影响。利用Brookfield锥体/平板粘度计(52锥体，3rpm)测定每个样品的粘度。结果如表9所示。
                                    表9
  组合物(％w/v)
  成分   实施例1     X     Y     Z     AA
  甘露醇   4.0     4.0     4.0     4.0     4.0
  HPMC 2910   0.3     0.3     0.3     0.3     0.3
  Carbopol 974P   0.1     0.1     0.1     0.1     0.1
  HP Guar   0.1     0.1     0.1     0.1     0.1
  硼酸   0     0.001     0.005     0.01     0.05
NaOH/HCl   适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0     适量至pH 7.0
纯化水   适量至100     适量至100     适量至100     适量至100     适量至100
  粘度(cps)   1250     1035     682     531     172
实施例10：聚合物总浓度对粘度的影响
利用仅包含三种指定聚合物、甘露醇和纯化水的5个组合物评价聚合物总浓度对包含HPMC 2910、HP-Guar和Carbopol 974P的组合的组合物粘度的影响。在每种情况下，组合物包含4.0％(w/w)的甘露醇且具有调整为7.0的pH。聚合物总浓度为0.1至1.0，聚合物的比例保持恒定在3∶1∶1(HPMC：HP-Guar：Carbopol)。在25℃下利用Bohlin Rheometer ModelCS-10测定粘度(剪切速度：0.81/s)。结果(10次测量的平均值，n＝10)如表10和图2中所示。
                   表10
    聚合物总浓度(％w/v)     粘度(cps)
    0.1     48
    0.25     83
    0.5     3087
    0.75     21,099
    1.0     44,064
已经通过某些优选实施方案对本发明进行了描述；然而，应当理解的是，在不背离本发明的精神和实质特征的情况下，其能够以其它特定的形式或变体来实施。因此，上述实施方案应视为在各个方面的举例说明并且是非限制性的，本发明的范围由所附的权利要求而不是由前述说明来限定。

Claims (11)

1.适于局部施用于眼的含水组合物，其包含对该组合物的粘度具有协同作用的三种聚合物成分，其中所述的三种聚合物成分是羟丙基甲基纤维素、瓜尔胶或羟丙基瓜尔胶与羧乙烯基聚合物的组合，条件是该组合物不包含氯化钠或硼酸。
2.权利要求1的组合物，其中所述的三种聚合物成分是羟丙基甲基纤维素、羟丙基瓜尔胶与羧乙烯基聚合物的组合。
3.权利要求1的组合物，其中所述的羧乙烯基聚合物是用烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的聚合物。
4.权利要求1的组合物，其中所述的三种聚合物成分以1∶1∶1至3∶3∶3的比例存在，三种聚合物成分的总浓度为0.1-1％(w/v)。
5.权利要求4的组合物，其中三种聚合物成分的总浓度为0.3-0.9％(w/v)。
6.权利要求5的组合物，其中三种聚合物成分的总浓度为0.4-0.7％(w/v)。
7.权利要求1的组合物，其还包含选自以下的成分：可药用的缓冲剂、防腐剂、非离子型张力调节剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、软化剂、pH-调节剂和润滑剂。
8.权利要求1的组合物，其还包含眼用药物。
9.权利要求8的组合物，其中所述的眼用药物选自抗青光眼药、抗血管生成药、抗感染药、非甾体和甾体抗炎药、生长因子、免疫抑制剂和抗变态反应药。
10.用作人工泪液的含水组合物，其中该组合物基本上由羟丙基甲基纤维素、羧乙烯基聚合物、羟丙基瓜尔胶和甘露醇组成，其中该组合物的pH为6.5-7.5，重量克分子渗透压浓度为235-260mOsm/kg。
11.权利要求1至6中任一项的组合物在制备减轻干眼症状的药物中的用途。
CNB2004800159686A 2003-06-13 2004-06-08 包含三种聚合物的协同组合的眼用组合物 Expired - Fee Related CN100340233C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47871303P 2003-06-13 2003-06-13
US60/478,713 2003-06-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1802148A CN1802148A (zh) 2006-07-12
CN100340233C true CN100340233C (zh) 2007-10-03

Family

ID=33539115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800159686A Expired - Fee Related CN100340233C (zh) 2003-06-13 2004-06-08 包含三种聚合物的协同组合的眼用组合物

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7244440B2 (zh)
EP (1) EP1633324B1 (zh)
JP (2) JP4657213B2 (zh)
KR (1) KR101082345B1 (zh)
CN (1) CN100340233C (zh)
AR (1) AR047205A1 (zh)
AT (1) ATE348600T1 (zh)
AU (1) AU2004249136B2 (zh)
BR (1) BRPI0411367B1 (zh)
CA (1) CA2527417C (zh)
CY (1) CY1105877T1 (zh)
DE (1) DE602004003812T2 (zh)
DK (1) DK1633324T3 (zh)
ES (1) ES2274476T3 (zh)
MX (1) MXPA05013293A (zh)
PL (1) PL1633324T3 (zh)
PT (1) PT1633324E (zh)
TW (1) TWI336257B (zh)
WO (1) WO2004112750A2 (zh)
ZA (1) ZA200509441B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI658828B (zh) * 2014-10-31 2019-05-11 中國醫藥大學 用於舒緩及減輕近視之醫藥組合物及其製備方法與用途

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7947295B2 (en) * 2003-06-13 2011-05-24 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
TWI336257B (en) * 2003-06-13 2011-01-21 Alcon Inc Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers
AU2004249137B2 (en) * 2003-06-13 2010-03-11 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
DK1654002T4 (da) 2003-08-07 2014-02-17 Allergan Inc Sammensætninger til fremføring af terapeutiske midler til øjnene
WO2005115475A1 (ja) * 2004-05-27 2005-12-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 眼科用粘稠化剤
US20070149593A1 (en) * 2005-12-23 2007-06-28 Alcon, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR DELIVERY OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITING (RTKi) COMPOUNDS TO THE EYE
FR2896152B1 (fr) * 2006-01-17 2016-01-08 Cetem Lab Nouvelles compositions cosmetiques et leur utilisation pour l'application sur les muqueuses
AR062046A1 (es) * 2006-07-25 2008-08-10 Osmotica Pharmaceutical Argentina S A Soluciones oftalmicas
US20080057022A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Erning Xia Ophthalmic Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof
AU2008216497B2 (en) * 2007-02-09 2013-09-26 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers
HUE025788T2 (en) 2007-08-08 2016-04-28 Lexicon Pharmaceuticals Inc (7H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidin-4-yl) piperazines as kinase inhibitors for the treatment of cancer and inflammation
US9192571B2 (en) 2008-03-03 2015-11-24 Allergan, Inc. Ketorolac tromethamine compositions for treating or preventing ocular pain
KR20100133980A (ko) * 2008-03-07 2010-12-22 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 안약 조성물
JP5575110B2 (ja) 2008-04-21 2014-08-20 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｌｉｍｋ２阻害剤、それらを含む組成物、及びそれらの使用の方法
CA2722508C (en) 2008-04-26 2016-08-16 Alcon Research Ltd. Polymeric artificial tear system
US20110293549A1 (en) 2009-02-03 2011-12-01 Athena Cosmetics, Inc. Composition, method and kit for enhancing hair
TWI547522B (zh) * 2009-07-07 2016-09-01 愛爾康研究有限公司 環氧乙烷環氧丁烷嵌段共聚物組成物
PL2586426T3 (pl) * 2009-12-03 2016-01-29 Alcon Res Ltd Zawiesiny zawierające nanocząsteczkowe polimery karboksywinylowe
JP2013518048A (ja) 2010-01-22 2013-05-20 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 眼の疾患及び障害の治療のための５−（１ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール系化合物
DE102010009475B4 (de) 2010-02-26 2011-11-24 F. Holzer Gmbh Verfahren zur Herstellung eines dosierbaren applikationsfertigen Präparates
WO2011140203A2 (en) * 2010-05-05 2011-11-10 Alcon Research, Ltd. Stabilized ophthalmic galactomannan formulations
ES2896336T3 (es) * 2011-12-07 2022-02-24 Allergan Inc Suministro eficiente de lípidos a película lagrimal humana usando un sistema de emulsión sensible a sales
FR2988297B1 (fr) * 2012-03-22 2014-03-28 Thea Lab Solution ophtalmique aqueuse a base de ciclosporine a sans conservateur
CN113518646B (zh) * 2019-02-27 2023-12-12 参天制药株式会社 含有地夸磷索或其盐，乙烯基系高分子及纤维素系高分子的眼科用组合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5460834A (en) * 1991-12-13 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of polymers for use in physiological tear compositions
US20020123482A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-05 Chowhan Masood A. Artificial tear composition containing a combination of three demulcents

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3355336A (en) 1966-08-18 1967-11-28 Du Pont Thickened water-bearing inorganic oxidizer salt explosive containing crosslinked galactomannan and polyacrylamide
NL188266C (nl) * 1975-07-29 1992-05-18 Merck & Co Inc Werkwijze ter bereiding van een oogheelkundig inplantaat.
US4039662A (en) * 1975-12-04 1977-08-02 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4136173A (en) 1977-01-31 1979-01-23 American Home Products Corp. Mixed xanthan gum and locust beam gum therapeutic compositions
US4767463A (en) 1987-04-15 1988-08-30 Union Carbide Corporation Glycosaminoglycan and cationic polymer combinations
US5368843A (en) 1988-06-08 1994-11-29 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Thickening system
US5075104A (en) * 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
US5252318A (en) 1990-06-15 1993-10-12 Allergan, Inc. Reversible gelation compositions and methods of use
WO1993017664A1 (en) 1992-03-02 1993-09-16 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of cellulosic polymers and carboxy vinyl polymers and their use in pharmaceutical compositions
CA2134376C (en) * 1993-12-20 2001-10-23 Haresh G. Bhagat Combinations of polymers for use in physiological tear compositions
ATE166227T1 (de) * 1994-03-18 1998-06-15 Senju Pharma Co Sarpogrelat enthaltende opthalmologische zubereitungen zur senkung des intraokularen druckes
US5939485A (en) 1995-06-19 1999-08-17 Medlogic Global Corporation Responsive polymer networks and methods of their use
CN1229110C (zh) 1997-07-29 2005-11-30 阿尔康实验室公司 含半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物
EP1203808B1 (en) 1997-07-29 2004-09-29 Alcon Laboratories, Inc. Conditioning solutions for hard contact lens care
JP2000159659A (ja) * 1998-11-30 2000-06-13 Kazuo Tsubota 眼科用人工涙液
US7001615B1 (en) 2001-12-07 2006-02-21 Alcon, Inc. Sustained release ophthalmic, otic and nasal suspension
AU2002360752A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 Alcon, Inc. Viscoelastics for ocular surgery
MXPA04008171A (es) 2002-02-22 2004-11-26 Pharmacia Corp Formulacion oftalmica con sistema de goma.
WO2004091578A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Biodelivery Sciences International, Inc. Novel encochleation methods, cochleates and methods of use
AU2004249137B2 (en) 2003-06-13 2010-03-11 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
US7914803B2 (en) 2003-06-13 2011-03-29 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers
TWI336257B (en) 2003-06-13 2011-01-21 Alcon Inc Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers
US7947295B2 (en) * 2003-06-13 2011-05-24 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188826A (en) * 1988-02-08 1993-02-23 Insite Vision Incorporated Topical ophthalmic suspensions
US5460834A (en) * 1991-12-13 1995-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of polymers for use in physiological tear compositions
US20020123482A1 (en) * 2000-12-21 2002-09-05 Chowhan Masood A. Artificial tear composition containing a combination of three demulcents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI658828B (zh) * 2014-10-31 2019-05-11 中國醫藥大學 用於舒緩及減輕近視之醫藥組合物及其製備方法與用途

Also Published As

Publication number Publication date
DK1633324T3 (da) 2007-04-02
ES2274476T3 (es) 2007-05-16
US20070224159A1 (en) 2007-09-27
PT1633324E (pt) 2007-01-31
TWI336257B (en) 2011-01-21
AR047205A1 (es) 2006-01-11
JP4657213B2 (ja) 2011-03-23
EP1633324A2 (en) 2006-03-15
KR20060012023A (ko) 2006-02-06
JP5161950B2 (ja) 2013-03-13
US7306802B2 (en) 2007-12-11
MXPA05013293A (es) 2006-03-09
CA2527417C (en) 2013-12-03
BRPI0411367B1 (pt) 2017-05-02
WO2004112750A3 (en) 2005-08-18
BRPI0411367A (pt) 2006-07-25
CA2527417A1 (en) 2004-12-29
ATE348600T1 (de) 2007-01-15
WO2004112750A2 (en) 2004-12-29
DE602004003812T2 (de) 2007-04-26
US20080075687A1 (en) 2008-03-27
US20070231294A1 (en) 2007-10-04
DE602004003812D1 (de) 2007-02-01
KR101082345B1 (ko) 2011-11-10
ZA200509441B (en) 2007-03-28
US7244440B2 (en) 2007-07-17
JP2006528990A (ja) 2006-12-28
EP1633324B1 (en) 2006-12-20
CY1105877T1 (el) 2011-02-02
TW200501969A (en) 2005-01-16
JP2011026355A (ja) 2011-02-10
PL1633324T3 (pl) 2007-03-30
US7618620B2 (en) 2009-11-17
AU2004249136B2 (en) 2009-09-03
US7329411B2 (en) 2008-02-12
AU2004249136A1 (en) 2004-12-29
US20040253202A1 (en) 2004-12-16
CN1802148A (zh) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100340233C (zh) 包含三种聚合物的协同组合的眼用组合物
CN1802147A (zh) 包含两种聚合物的协同组合的眼用组合物
US7914803B2 (en) Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of three polymers
CN101605531B (zh) 含有三种聚合物的协同组合的眼用组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20071003

Termination date: 20170608