CN100342927C - 用于选择性去除白血球的过滤器 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于从人全血中选择性去除白血球的过滤器，它包括一种其上涂有亲水合成聚合物的过滤器基材，其中涂布比率为相对该过滤器基材的总表面的70%或更高，其中所述聚合物的重均分子量为300000-3000000。

Description

用于选择性去除白血球的过滤器
                     本发明的背景
本发明的领域
本发明涉及一种用于选择性去除白血球的过滤器。更具体地说，本发明涉及一种用于从人全血中去除白血球的过滤器，包括其上涂有亲水合成聚合物的过滤器基材，其中涂布比率为相对该过滤器基材的总表面的70％或更高，其中所述聚合物具有特定的重均分子量。通过使用本发明的过滤器，可以有效地从人全血中去除白血球(起因于输血的各种副作用)，同时抑制血浆、红细胞和血小板的损失。因此，本发明的过滤器特别适用于生产血制品。本发明还涉及一种使用上述过滤器从人全血中选择性去除白血球的方法。
已有技术
目前，常规的全血输血已被血组分输血所替代，其中仅传输用于处理病人的特殊疾病所需的血组分，同时将非所需血组分的传输抑制至最低。
血组分传输的例子包括红细胞传输、血小板传输、血浆传输等。在红细胞传输(针对需要补充红细胞的病人进行)的许多情况下，供给一种红细胞浓缩物。在血小板传输(针对需要补充血小板的病人进行)的许多情况下，供给一种血小板浓缩物。
作为输血伴随的问题，可以提及输血的副作用。血组分传输被认为是有效避免输血副作用的措施之一。但已知，即使血组分传输也引起各种副作用。例如已经报道，对于已接受血小板浓缩物传输的病人，可能发生各种各样的副作用，例如非溶血发热反应、异免疫反应、输血后急性肺损伤、移织物对主体的疾病(GVHD)、变应性反应、过敏反应、病毒和细菌感染和免疫抑制。
大多数这些副作用被认为由包含在所用血制品中的白血球引起。因此，包含在血制品中的白血球应该被去除，这样将血制品中的白血球的数目降至不会引起输血副作用的水平。
用于从含白血球的细胞悬浮液(如血液)中去除白血球的方法的例子包括：
离心法，其中将细胞悬浮液进行离心处理以分离和去除白血球；
过滤法，其中将细胞悬浮液进行过滤以使包含该细胞悬浮液中的白血球被吸附在过滤器上；和
葡萄聚糖法，其中将包含葡萄聚糖的生理盐水加入放在血袋中的细胞悬浮液中并混合，得到具有飘浮白血球层的混合物，然后抽吸去除白血球层。
在这些用于去除白血球的方法中，过滤法广泛使用，其优点在于去除白血球的能力高、操作容易且成本低。
关于用于去除白血球的过滤器已有各种报道。例如，日本专利申请延迟公开说明书№60-193468公开了一种用于去除白血球的过滤器，它在去除白血球时具有高效并可以较高的速率处理血液。该过滤器包括一种过滤器材料，它是一种具有特定纤维直径和特定体密度的无纺织物。尽管该过滤器具有优异的白血球去除效率，但该过滤器的血小板通行比率不令人满意。
为了解决这些问题，通常已进行各种研究，其中在过滤器基材上形成涂层以试图同时提高白血球去除过滤器的白血球去除效率和血小板通行比率。但在任何这些研究中发现，白血球去除效率和血小板通行比率中的至少一项不令人满意。
例如，日本专利申请延迟公开说明书№55-129755公开了一种用于在包含少量红细胞和血小板的形式中收集白血球和淋巴球的方法，其中该方法使用一种包括过滤器材料的过滤器，该材料是一种包含涂有抗形成血栓材料，例如聚酯聚氨酯、聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)或硅氧烷的纤维的无纺织物。但该过滤器的问题在于白血球去除比率低。
日本专利申请延迟公开说明书№60-119955公开，血小板特别不易吸附在包含含氮碱性官能团且氮含量为0.05-3.5％重量的聚合物上。但该专利没有公开白血球对上述聚合物的亲和性(即，白血球在上述聚合物上的吸附性)。
已审日本专利申请说明书№6-51060(对应于美国专利4936998)描述，对于在其外周表面部分上包含非离子亲水基团和含氮碱性官能团的纤维，血小板不易吸附到该纤维上，而白血球容易吸附到该纤维上。该专利文件公开了一种用于去除白血球的过滤器，包括一种过滤器材料，后者是一种包含上述纤维的无纺织物。另外，该专利文件描述，如果使用上述过滤器处理牛血，上述过滤器具有优异的白血球去除效率和高血小板通行比率。尽管该过滤器对人白血球具有优异的去除效率，但该过滤器在人血小板通行比率上不令人满意。对此应该注意，该过滤器的低血小板通行比率没有特别认为是一个问题。其原因在于，如果该过滤器用于处理血小板浓缩物(具有高血小板含量)，仍然有大量的血小板可通过该过滤器，因此该过滤器的血小板通行比率是可接受的。但另一方面，如果该过滤器用于处理人全血(具有低于血小板浓缩物的血小板含量)，该过滤器的血小板通行比率不可接受。
日本专利№2854857公开了一种用于去除白血球的过滤器，它包含一种涂有脱乙酰壳多糖或其衍生物的聚对苯二甲酸乙二醇酯无纺织物作为过滤器材料。但在该过滤器用于处理人全血时，尽管该过滤器具有高血小板通行比率和高红细胞通行比率，但该过滤器的白血球去除效率特别低。即，该过滤器的白血球去除性能不令人满意。
在生产用于去除白血球的常规过滤器(例如以上提及的那些)时，使用一种其中溶解有较少量涂布物质的涂布溶液，因此覆盖该过滤器的过滤器基材表面的该涂布物质的量较小。以下解释通常使用包含较少量涂布物质的涂布溶液的原因。
原因1如下。用于生产白血球去除过滤器的涂布物质相对昂贵。因此，使用增加量的涂布物质导致过滤器的生产成本增加。
原因2如下。如果包含在涂布溶液中的涂布物质的浓度高，该涂布溶液的浓度变高，因此该过滤器基材难以被该涂布溶液均匀涂覆。
原因3如下。如果使用亲水聚合物作为涂布物质且该亲水聚合物用量大，可以认为，某些水溶性物质会从涂布物质中溶出并加入细胞悬浮液(已用该过滤器处理)。如果向人体供给包含水溶性组分的细胞悬浮液，该水溶性组分有可能具有毒性。
另外，上述日本专利№2854857描述，如果使用包含高浓度涂布物质的涂布溶液，所得过滤器的白血球去除比率往往下降。
因为如上所述的这些原因，用于生产常规过滤器的涂布物质的量较小。因此认为，在常规的白血球去除过滤器中，该过滤器基材的相当大部分的表面保持未涂覆。但通常根本不知道过滤器基材表面的涂布比率与该过滤器的性能(即，白血球去除效率和血小板通行比率)之间的关系。
本发明的综述
在这种情况下，本发明人进行了深入细致的研究以开发出一种用于去除白血球的过滤器，它不仅具有高的白血球去除效率而且具有高的血小板通行比率，且可用于处理人全血。
结果惊人地发现，如果过滤器的过滤器基材的表面涂有一种具有特定重均分子量的亲水合成聚合物以获得相对过滤器基材总表面的70％或更高的涂布比率，可得到一种不仅具有高的白血球去除效率而且具有高的血小板通行比率且可用于处理人全血的白血球去除过滤器。
另外，本发明人已经发现，通过使用一种具有特定分子量分布的亲水合成聚合物作为涂布聚合物，可防止伴随已有技术的下述问题：水溶性组分的溶出和白血球去除比率的下降。
本发明已在这些新发现的基础上完成。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于去除白血球的过滤器，它不仅具有高的白血球去除效率而且具有高的血小板通行比率且可用于处理人全血。
本发明的另一目的是提供一种使用上述过滤器从人全血中去除白血球的方法。
根据以下的详细描述和所附权利要求书并结合附图，显然得出本发明的前述和其它的目的、特征和优点。
附图的简要描述
在附图中：
图1是本发明用于选择性去除白血球的过滤器的X-射线光电子光谱(XPS)的一个例子；
图2给出了用于生产本发明用于选择性去除白血球的过滤器的亲水合成聚合物的分子量分布；和
图3是用于生产本发明用于选择性去除白血球的过滤器的设备的一个例子的说明图。
参考数字的说明
1：用于供给过滤器基材的辊
2：用于涂布的聚合物溶液的容器
3：用于聚合物溶液保温的恒温容器
4：辊
5：用于压料的辊
6：抽吸(用于去除留在过滤器基材上的过量聚合物溶液的抽吸装置)
7：压力计
8：用于从过滤器基材上去除的过量聚合物溶液的捕集装置
9：用于过滤器的卷绕辊
10：过滤器基材
11：聚合物溶液
12；用于浸渍的辊
13：压力控制器
14：用于恒温容器的温度控制的水
本发明的详细描述
在本发明的一个方面，提供了一种从人全血中选择性去除白血球的过滤器，包括一种其上涂有亲水合成聚合物的过滤器基材，其中涂布比率为相对该过滤器基材的总表面的70％或更高，所述聚合物的重均分子量为300000-3000000。
为了便于理解本发明，以下列举了本发明的基本特征和各种优选实施方案。
1.一种用于从人全血中选择性去除白血球的过滤器，包括一种其上涂有亲水合成聚合物的过滤器基材，其中涂布比率为相对该过滤器基材的总表面的70％或更高，所述聚合物的重均分子量为300000-3000000。
2.根据以上项1的过滤器，其中所述亲水合成聚合物是一种乙烯基聚合物。
3.根据以上项1或2的过滤器，其中所述亲水合成聚合物包含非离子亲水基团和含氮碱性官能团。
4.根据以上项1-3中任何一项的过滤器，其中所述过滤器基材包括一种包含具有孤电子对的官能团的聚合物。
5.根据以上项1-4中任何一项的过滤器，其中所述过滤器基材包括一种热塑性聚合物。
6.根据以上项1-5中任何一项的过滤器，其中所述过滤器基材是一种无纺织物。
7.根据以上项1-6中任何一项的过滤器，其中所述过滤器基材已进行至少一项选自能量束照射处理和放电处理的处理。
8.根据以上项1-7中任何一项的过滤器，其中所述亲水合成聚合物具有一种分子量分布，其中在该聚合物的凝胶渗透色谱中，分子量为峰顶分子量1/4或更低的低分子量级分的含量为10％或更低，以对应于该低分子量级分的峰面积相对整个峰面积的百分数计。
9.一种从人全血中选择性去除白血球的方法，包括：
将人全血接触根据以上项1-8中任何一项的过滤器，这样使包含人全血中的白血球选择性地粘附到该过滤器上，同时使包含在人全血中的血浆、红细胞和血小板通过该过滤器以得到一种去除了白血球的血液悬浮液，和
收集这种去除了白血球的血液悬浮液。
以下详细描述本发明。
本发明用于从人全血中选择性去除白血球的过滤器包括一种其上涂有亲水合成聚合物的过滤器基材，其中涂布比率为相对该过滤器基材的总表面的70％或更高。正如以下的详细解释，上述涂布比率(％)得自存在于该过滤器基材表面的涂覆部分的亲水合成聚合物的量和存在于该过滤器基材表面的未涂覆部分的过滤器基材的量，其中每个量通过X-射线光电子光谱测定。
在本发明中，作为用于涂布过滤器基材表面的聚合物，使用了一种亲水合成聚合物。该亲水合成聚合物的重均分子量为300000-3000000，优选300000-2000000，更优选350000-2000000。如果重均分子量低于300000，该过滤器的血小板通行比率往往下降。另一方面，如果重均分子量超过3000000，该亲水合成聚合物往往不溶于溶剂，因此变得难以涂布。
亲水合成聚合物的优异之处在于，其结构和分子量可令人满意地控制。另外，包含在亲水合成聚合物中的杂质的量小。
在亲水合成聚合物中，缩聚得到的亲水合成聚合物是不利的，因为它具有较低的分子量，即几万或更低。一般来说，亲水合成聚合物的分子量越低，包含在其中的水溶性杂质的量越高，因此上述因为水溶性组分的溶出而造成的问题越可能发生。
另一方面，亲水天然聚合物(例如纤维素、壳多糖和脱乙酰壳多糖)的优异之处在于，它具有高分子量而且杂质(包括水溶性杂质)的含量低。但难以稳定地提供具有特定分子量的亲水天然聚合物。
并不特别限制用于本发明的亲水合成聚合物，只要该聚合物可用水溶胀且不溶于水。作为这种亲水合成聚合物的一个例子，可以提及一种具有至少一个取代基，例如磺酸基团、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、羟基、甲氧基、磷酸基团、包含1-40个重复单元的聚氧亚乙基、亚氨基、亚酰氨基、亚氨基醚基团、吡啶基团、吡咯烷酮基团、咪唑基团和季铵基团的聚合物。这些取代基可单独或结合使用。
在本发明中，该亲水合成聚合物优选为一种乙烯基聚合物。在本发明中，术语“乙烯基聚合物”是指一种广义上的乙烯基聚合物，即，其中主链包含无环碳原子的聚合物。作为乙烯基聚合物的具体例子，可以提及聚丙烯酸及其衍生物；α-取代丙烯酸及其衍生物；聚乙烯基酯；聚苯乙烯基其衍生物；和包含至少一种上述聚合物的单体单元的共聚物，其中这些乙烯基聚合物描述于“聚合物手册，第三版”，VII-5至VIII-18(由J.Brandrup和E.H.Immergut编写，Willey-Interscience出版社出版，美国，1989)。
乙烯基聚合物因以下原因而有利地使用。即使该乙烯基聚合物具有高分子量，该乙烯基聚合物的溶液粘度与具有与该乙烯基聚合物相同分子量的天然聚合物相比特别低。因此，乙烯基聚合物易于处理，而且用乙烯基聚合物容易进行涂布。
在乙烯基聚合物中，包含非离子亲水基团和含氮碱性官能团的共聚物是优选的，因为血小板中在该共聚物上的吸附性低。该共聚物可通过将具有非离子亲水基团的乙烯基单体与具有含氮碱性官能团的乙烯基单体共聚而得到。
非离子亲水基团的例子包括羟基、酰氨基和包含1-40个重复单元的聚氧亚乙基。
具有非离子亲水基团的乙烯基单体的例子包括(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羟基丙酯、乙烯基醇(该乙烯基单体的聚合物，即，聚乙烯醇可通过其中将乙酸乙烯酯聚合得到聚乙酸乙烯酯，并将所得聚乙酸乙烯酯进行水解的方法而得到)、(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮和(甲基)丙烯酸烷氧基聚乙二醇酯(如(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基三甘醇酯、或(甲基)丙烯酸甲氧基四甘醇酯)。在这些乙烯基单体中，考虑到可得性、在聚合反应中的处理性和所得过滤器的血液过滤性能，丙烯酸2-羟基乙酯和甲基丙烯酸2-羟基乙酯是优选的。
作为用于本发明的含氮碱性官能团，可以提及例如伯氨基、仲氨基、叔氨基、和季铵基团、和含氮芳环基团，如吡啶基团和咪唑基团。具有这些官能团的乙烯基单体的例子包括烯丙基胺；(甲基)丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基丙酯、和(甲基)丙烯酸3-二甲基氨基-2-羟基丙酯；苯乙烯衍生物，对-二甲基氨基苯乙烯和对-二甲基氨基乙基苯乙烯；含氮芳族化合物的乙烯基衍生物，如2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶、和4-乙烯基咪唑；以及通过与烷基卤或类似物的反应将上述乙烯基化合物转化成季铵盐而得到的衍生物。在这些乙烯基聚合物中，考虑到可得性，聚合反应中的处理性和所得过滤器的血液过滤性能，(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯和(甲基)丙烯酸二乙基氨基乙酯是优选的。
在本发明中，对于包含非离子亲水基团和含氮碱性官能团的共聚物，碱性氮原子在该共聚物中的含量优选为0.05-4.0％重量，更有利地0.2-1.5％重量。如果碱性氮基团的含量低于0.05％重量，尽管血小板在该共聚物上的吸附性往往变低，但白血球在该共聚物上的吸附性也往往变的。结果，选择性去除白血球存在不能进行的倾向。另一方面，如果碱性氮原子的含量超过4.0％重量，血小板在该共聚物上的吸附性以及白血球在该共聚物上的吸附性往往变高。结果，同样在这种情况下，选择性去除白血球存在不能进行的倾向。
在本发明中，对于包含非离子亲水基团和含氮碱性官能团的共聚物，非离子亲水基团的量(以选自羟基、氨基和聚氧亚乙基的至少一种基团的量计)优选相对碱性氮原子等摩尔或更高，更有利地为碱性氮原子摩尔量的3或更多倍。术语“碱性氮原子”是指包含在上述含氮碱性官能团中的氮原子。
如果非离子亲水基团的量低于相对碱性氮原子的量的等摩尔量，不仅白血球，而且血小板会通过吸附到该过滤器上而去除。
非离子亲水基团和含氮碱性官能团的量和碱性氮原子的量可通过常规方法，例如红外吸收光谱(利用多个总反射红外光谱计来进行)、元素分析和核磁共正光谱而确定。本发明用于选择性去除白血球的过滤器包括其上涂有上述亲水合成聚合物的过滤器基材。
在本发明中用作过滤器基材的材料的聚合物的例子包括合成聚合物，例如脂族聚酰胺、芳族聚酰胺、聚酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚乙烯基甲缩醛、聚乙烯基乙缩醛、聚丙烯腈、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、聚氨酯、聚醚酰亚胺和聚酰亚胺；天然聚合物，例如纤维素和乙酸纤维素；其中纤维素的官能团被改性的纤维素衍生物，例如硝基纤维素；和再生纤维素。在本发明中用作过滤器基材的材料的聚合物不限于上述例子。
此外，其他聚合物也可用作过滤器基材的材料，只要可通过下述能量束照射处理(例如电子束照射和γ-射线照射)或放电处理(例如电晕饭店处理和等离子体处理)向过滤器基材的表面上引入具有孤电子对的官能团。这些聚合物的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚(4-甲基戊烯)、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚偏二氟乙烯、聚偏二氯乙烯和聚三氟氯乙烯。
对于本发明用于选择性去除白血球的过滤器，过滤器基材优选包括一种包含具有孤电子对的官能团的聚合物。
如下所述，在本发明中，过滤器基材必需涂以亲水合成聚合物，其中涂布比率为相对过滤器基材总表面的70％或更高。为了获得70％或更高的涂布比率，选择用于该过滤器基材的材料是特别重要的。为了增加涂布比率，过滤器基材和亲水合成聚合物之间的亲和性特别重要。如果过滤器基材和亲水合成聚合物之间的亲和性差，即使亲水合成聚合物的量增加，该涂布比率往往不会增加。例如，由高度憎水材料组成的过滤器基材对通常具有高表面能的亲水合成聚合物的亲和性差(换句话说，该过滤器基材与亲水合成聚合物的润湿性差)。结果，即使使用大量的亲水合成聚合物，涂布比率不能增加。
但即使该过滤器基材由高度憎水材料组成，该涂布比率可通过这样一种方法而增加，其中具有孤电子对的官能团通过下述能量束照射处理(例如电子束照射和γ-射线照射)或放电处理(例如电晕放电处理和等离子体处理)而引入过滤器基材的表面上。
如果增加构成过滤器基材的聚合物中分别具有孤电子对的官能团的数目，过滤器基材与亲水合成聚合物的亲和性得到提高，因此涂布比率往往增加。
作为可用于本发明的具有孤电子对的官能团的例子，可以提及醚基团、酯基团、氨基甲酸乙酯基团、砜基团、羰基、氨基、酰氨基、氰基、亚氨基和亚酰氨基。具有孤电子对的官能团不限于上述的例子。优选使用包含分别具有至少一个这些官能团的重复单元的聚合物作为过滤器基材的材料。
除了具有上述官能团的聚合物，用于构成过滤器基材的聚合物的优选例子还包括具有包含孤电子对的亲水官能团的聚合物。包含孤电子对的亲水官能团的例子包括磺酸基团、羧基、羟基、磷酸基团、亚氨基醚基团、吡啶基团、吡咯烷酮基和咪唑基。具有这种亲水官能团的聚合物的缺陷在于，该聚合物易于被水溶胀并因此具有较低的机械强度。但只要该聚合物所保持的机械强度足以使其用作用于选择性去除白血球的过滤器的基材，该聚合物可用作过滤器基材的材料。
本发明过滤器的过滤器基材的形式并不特别限定，但可以是任何的通过熔体吹制法、闪蒸纺丝法或湿铺法制成的无纺织物；织制织物；或平整膜、管状膜、中空纤维膜或类似膜的形式的多孔制品；无纺织物是特别优选的过滤器基材。本文所用的术语“无纺织物”是指一种布状织物，其中许多纤维或纱线化学、热或机械粘结而无织制。在本发明中，纤维过滤器(例如织制或无纺织物)可与多孔制品过滤器结合使用，其中这两种过滤器可容纳在用于过滤器的同一外壳中。
如果过滤器基材的形式是无纺或织制织物，该过滤器基材的平均纤维直径优选为0.3-10μm，更有利地0.3-3μm，进一步更有利地0.5-1.8μm。如果过滤器基材的平均纤维直径低于0.3μm，该过滤器基材有可能不能实际使用，因为该过滤器在过滤人全血或类似物时具有太大的压力损失。如果过滤器基材的平均纤维直径超过10μm，纤维和白血球之间的接触可能性变得太多，导致该过滤器的白血球去除效率的下降。
用于本发明的术语“平均纤维直径”是指通过这样一种方法得到的纤维的平均直径，其中由构成该过滤器基材的无纺或织制织物对一部分过滤器基材取样并使用电子显微镜对该取样过滤器基材进行照相，然后由该显微照片确定平均纤维直径。具体地说，平均纤维直径通过以下步骤而得到。
由构成该过滤器基材的无纺或织制织物，切出一部分被认为基本上均匀的过滤器基材作为样品并使用例如扫描电子显微镜将所得样品照相。在取样时，过滤器基材切成0.5厘米×0.5厘米方块。从中无规取样6个方块。在无该取样时，给出每个上述方块切片的地址，并例如通过其中使用随机数的表格的方法来选择合适的方块切片。对于首先取样的三个方块切片中的每一个，在2500放大倍数下对一个表面(以下，为了简便起见，该表面称作“表面A”)的中心部分照相。另一方面，对于剩余三个方块切片的每一个，在上述的相同放大倍数下对其它表面(以下，为了简便起见，该表面称作“表面B”)的中心部分照相。在照相时，对于每个取样方块切片，在中心部分及其附近拍摄多个照片。照相进行至出现在照片中的纤维数超过100。测定出现在照片中的每个纤维的直径。本文所用的术语“直径”是指在垂直于纤维轴的方向上观察的纤维的宽度。平均纤维直径是所有纤维直径的总和除以纤维数的商，前提是，如果多个纤维相互重叠以使纤维宽度的测量由于其它纤维的遮蔽而不可行，或如果多个纤维通过熔体粘附或类似方法形成稠密的纤维团，或如果混合具有明显不同直径的纤维，忽略测量值。另外，如果平均纤维直径在过滤器基材的表面A和表面B之间明显不同，不认为是一种单个的过滤器基材。本文所用的术语“平均纤维直径明显不同”是指在平均纤维直径之间存在统计上明显的差异。如果这种统计上明显的差异存在，表面A和表面B被认为构成不同的过滤器基材。边界在表面A和表面B之间确定，随后分开测定表面A和B的平均纤维直径。根据平均纤维直径分开评估表面A和B。
对于包含无纺或织制织物的过滤器基材，过滤器基材的孔隙率优选为50％至低于95％，更有利地70％至低于90％。如果孔隙率低于50％，包含白血球的和/或血小板的液体(如血液)经过该过滤器的流动变得停滞。另一方面，如果孔隙率为95％或更高，该过滤器的机械强度下降。
过滤器基材的孔隙率测定如下。由该过滤器基材切出具有预定面积的切片，然后测定该切片的干重(W1)和厚度。另外，切片的体积由该切片的面积和厚度计算。然后，将切片浸渍在纯化水中，并进行脱气以去除切片孔中的空气，这样将切片浸透水。测定所得浸水切片的重量(W2)。由如此得到的数值V、W1和W2，按照以下公式计算过滤器基材的孔隙率：
Figure C0081622600151
其中ρ表示该纯化水的比重。
在本发明中，如果使用多孔制品制备过滤器基材，该多孔制品的平均孔径一般为1-60μm。优选1-30μm，更优选1-20μm。如果平均孔径低于1μm，包含白血球的和/或血小板的液体(如血液)经过该过滤器的流动变得停滞。另一方面，如果平均孔径超过60μm，过滤器基材和白血球接触的可能性变得太低，导致该过滤器的白血球去除效率下降。在本发明中，平均孔径通过ASTM F316-86中所述的空气流动法，使用POROFIL液体(由COULTER ELECTRON-ICS LTD.，England制造)。
在本发明中，以下将构成过滤器基材的基质的组分称作“过滤器基材成分”。例如，如果过滤器基材由无纺或织制织物组成，该无纺或织制织物是“过滤器基材成分”。如果过滤器基材由多孔制品制成，具有连续三维结构的构成该多孔制品的基质是“过滤器基材成分”。
在本发明中，优选使用通过任何以下方法制成的过滤器基材：按照非溶剂诱导相分离法的湿成型(湿纺)；按照热诱导相分离法的热熔融成型(热熔融纺丝)；和用于生产纤维的常规热熔融成型(热熔融纺丝)。
但在用于生产过滤器基材的湿成型中，不仅需要使用用于该过滤器基材的原料的溶剂，而且还需要用于该原料的非溶剂。因此往往产生缺点，溶剂和/或非溶剂留在最终的过滤器中并洗脱到血液中，而且特定细胞被吸附到该过滤器上。因此，在本发明中，优选使用通过热熔融成型制成的过滤器基材。
对于按照非溶剂诱导相分离法的湿成型(湿纺)的细节，可以参考“Maku Gijutsu(膜技术)”，第二版，59-123页(由Matsuura and TsutomuNakagawa共同编写，由IPC Inc.出版，日本(1997))。
对于按照热诱导相分离法的热熔融(热熔融纺丝)的细节，可以参考“Netsuyuukibunri hou(TIPS hou)ni yoru koubunsikeitakousitsumaku no sakusei(通过热诱导相分离(TIPS)法生产多孔聚合物膜”，由Hideto Matsuyama编写(“Chemical Engineering”，1998年6月，45-56页，由Kagaku Kogyosha Inc.，Japan出版)。
在通过热熔融成型(热熔融纺丝)生产过滤器基材时，需要使用热塑性聚合物作为过滤器基材的材料。
热塑性聚合物的例子包括聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚三氟氯乙烯、聚苯乙烯、聚(甲基)丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚丙烯、聚(4-甲基戊烯)、纤维素、乙酸纤维素、聚砜、聚醚酰胺、聚(甲基)丙烯酸酯、聚偏二氟乙烯、聚酰亚胺和聚氨脂。用于本发明的热塑性聚合物不限于以上列举的那些。在以上列举的热塑性聚合物中，聚三氟氯乙烯、聚乙烯、聚(4-甲基戊烯)和聚偏二氟乙烯不具有上述具有孤电子对的官能团。但由任何这些聚合物制成的过滤器基材孔可通过将该过滤器基材(在涂以用于本发明亲水合成聚合物之前)进行合适的处理，例如能量束照射和放电处理。通过这种预处理，具有孤电子对的官能团(例如酮基团和羟基)可以足以提高涂布比率的量有效地并容易地引入过滤器基材的表面(和/或过滤器基材成分的表面)上。
对于由包含具有孤电子对的官能团的聚合物制成的过滤器基材，通过将过滤器基材(在涂以亲水合成聚合物之前)进行上述预处理，可进一步提高涂布比率。
能量束照射方法的例子包括紫外光照射和无线电活性射线，如电子束和γ-射线的照射。但为了提高涂布比率而不造成过滤器基材变质(即，不造成对过滤器基材的损害)，电子束照射是优选的。
电子束照射优选在吸收剂量为10-1000kGy(千戈)，更有利地10-300kGy的条件下进行。如果吸收剂量低于10kGy，具有孤电子对的官能团(通过照射被引入过滤器基材的表面上)的量不足以提高涂布比率。另一方面，如果吸收剂量超过1000kGy，过滤器基材的机械强度不利地下降。
放电处理粗分为等离子体处理和电晕放电处理。这两种处理都有效地提高涂布比率。但与等离子体处理相比，电晕放电处理可使用类似装置来进行。
用于电晕放电处理的条件根据放电量和放电强度而确定和优化。
放电量优选为10-3000瓦/(米2/分钟)，更有利地50-3000瓦/(米2/分钟)，进一步更有利地50-500瓦/(米2/分钟)。在本发明中，术语“放电量”是指将用于电晕放电处理的能量(瓦)除以电晕放电处理速率(米/分钟)(即，每分钟处理的过滤器基材)乘以电极的长度(米)而得到的数值。如果放电量低于10瓦/(米2/分钟)，具有孤电子对的官能团(通过照射引入过滤器基材的表面上)的量不足以提高涂布比率。另一方面，如果放电量超过3000瓦/(米2/分钟)，过滤器基材的往往出现明显的氧化变质并变得难以使用。
在本发明中，放电强度以及放电量在电晕放电处理中特别重要。放电强度优选为1-1000瓦/厘米2，更有利地10-500瓦/厘米2。术语“放电强度”是表示由电极辐射的电晕的强度，对应于供给单位面积(厘米2)电极的电能(瓦)。
放电强度越高，过滤器的生产率越高。但如果放电强度超过1000瓦/厘米2，过滤器基材往往出现明显的氧化变质。另一方面，如果放电强度低于1瓦/厘米2，过滤器的生产率往往下降。
除了上述两种条件，用于处理的电压以及电极和过滤器基材之间的距离在电晕放电处理中是重要的。
用于处理的电压优选为1-100kV(千伏)，更有利地5-100kV，进一步更有利地5-50kV。如果电压低于1kV，电晕的强度不令人满意。另一方面，如果电压超过100kV，过滤器基材往往出现明显的氧化变质。
并不特别限定电极和过滤器基材之间的距离，只要涂布比率可有效地提高。电极和过滤器基材之间的距离优选为0.1-10毫米，更有利地0.5-10毫米，进一步更有利地0.5-5毫米。如果该距离低于0.1毫米，过滤器基材可能接触电极。另一方面，如果该距离超过10毫米，涂布比率不能提高。
在许多情况下，过滤器基材的表面(和/或过滤器基材成分的表面)在能量束照射之后具有一些残余电荷。在这种过滤器基材中，过量的亲水合成聚合物可粘附到具有残余电荷的部分上，因此可能发生不匀涂布或粘附。因此，为了防止这种不匀，优选在涂布之前利用静电消除器将能量束照射或放电处理之后的过滤器基材进行去静电。
在本发明的过滤器中，涂有亲水合成聚合物的过滤器基材具有相对该过滤器基材70％或更高的涂布比率。涂布比率(％)由存在于该过滤器基材的涂布部分中的亲水合成聚合物的量和存在于该过滤器基材的未涂布部分中的过滤器基材的量而确定，其中每个量单独由X-射线光电子光谱(XPS)来测定。
在本发明中，术语“涂布比率”是指涂有亲水合成聚合物的(过滤器基材的)表面相对构成该过滤器基材的成分的总表面的比例。目前没有任何方法能精确确定过滤器基材的总表面的涂布比率。因此在本发明中，过滤器的这两种表面通过XPS来分析以确定这两种表面的涂布比率，然后使用涂布比率的确定值表示该过滤器基材的涂布比率。本发明中的过滤器基材在其上涂有亲水合成聚合物，其中涂布比率为相对过滤器基材总表面的70％或更高，更优选90％或更高。这种特征在本发明中最为重要，而且是实现本发明目的，即，“为了提供一种不仅具有高白血球去除效率而且还具有高血小板通行比率并因此有利地用于处理人全血的用于选择性去除白血球的过滤器”所必要的。如果涂布比率低于70％，该过滤器往往发生血小板通行比率的急剧下降，或血小板通行比率的较宽变化。
另外在本发明中，涂布比率越高，血小板通行比率越高。因此在本发明中，涂布比率优选尽可能高。最好制备一种涂布比率为100％的过滤器基材，但非常难以得到100％的涂布比率，除非亲水合成聚合物和过滤器基材之间的亲合性特别高。
尚未明晰涂布比率和过滤器性能，尤其是血小板通行比率之间关系密切的原因。但该原因假设如下：
过滤器基材的表面具有许多往往发生血小板吸附的部分(以下，这些部分称作“血小板吸附位”)。因此，如果将具有暴露表面的过滤器基材接触血小板，该血小板就吸附到过滤器基材上。
通过用亲水合成聚合物涂布该过滤器基材的表面以覆盖该过滤器基材的血小板吸附位，可以防止血小板吸附到过滤器基材上并因此可提高血小板通行比率。
因此，以血小板通行比率密切相关的因素是涂有亲水合成聚合物的(过滤器基材)的表面的比例，即，涂布比率，而不是涂布在该过滤器基材上的亲水合成聚合物的量。
如上所述，在生产用于去除白血球的常规过滤器时，使用一种其中已溶解有较少量涂布物质的涂布溶液，这样覆盖该过滤器的过滤器基材表面的涂布物质的量相对较少。以下同样解释通常使用包含较少量涂布物质的涂布溶液的某些原因。
原因1如下。用于生产白血球去除过滤器的涂布物质相对昂贵。因此，使用增加量的涂布物质导致过滤器的生产成本增加。
原因2如下。如果包含在涂布溶液中的涂布物质的浓度高，该涂布溶液的浓度变高，因此该过滤器基材难以被该涂布溶液均匀涂覆。
另外，通常已知，如果用于涂布过滤器基材的亲水聚合物的量太大，所得过滤器的白血球去除比率往往下降。因此认为，如果过滤器基材涂有大量亲水聚合物，所得过滤器的白血球去除性能不能令人满意。
因此，如上所述，用于生产常规过滤器的涂布物质的量相对较少。因此认为，在常规的白血球去除过滤器中，该过滤器基材的相当大部分的表面保持未涂布。
例如，在本说明书的实施例1和对比例2中，聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维的无纺织物涂有甲基丙烯酸2-羟基乙酯与甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，而且已知，如果所用的涂布溶液的共聚物浓度为8.15％重量，该涂布比率为90％(实施例1)，且如果所用的涂布溶液的共聚物浓度为0.25％重量，该涂布比率为40％(对比例2)。
在上述已审日本专利申请说明书№6-51060(对应于美国专利4936998)的工作实施例中，聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维的无纺织物涂有甲基丙烯酸2-羟基乙酯与甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，其中所用的涂布溶液的共聚物浓度为0.1％重量。由于用于该专利文件的过滤器基材和亲水聚合物的种类与用于本发明的那些相同，因此认为，用于该专利文件的过滤器基材的涂布比率低于40％。
本发明白血球去除过滤器的过滤器基材的涂布比率由X-射线光电子光谱(以下称作“XPS”)来确定，在该方法中，使用单色X-射线源来测定一个物体从表面至一般几十到100埃深度的其部分的化学状态。具体地说，该涂布比率可确定如下。
首先，预选出在XPS光谱中最明显影响过滤器基材和亲水合成聚合物在该过滤器表面上的存在量的成分或部分分子结构。该成分或部分分子结构可根据过滤器基材和亲水合成聚合物之间的结构差异而预选。具体地说，例如，可根据以下差异预选出合适的成分或部分分子结构：
包含在过滤器基材中而没有包含在亲水合成聚合物中的具体成分的差异；和
其中特定部分分子结构对过滤器基材和亲水合成聚合物两者是共同的，但该特定部分分子结构的量在过滤器基材和亲水合成聚合物之间不同的差异。
以下，分别对于过滤器基材的样品和亲水合成聚合物的样品，得到XPS光谱。在每个所得XPS光谱中，得到归属于预选成分或部分分子结构的峰的面积与已选为标准的不同峰的面积的比率，并将已针对两个XPS光谱得到的峰面积比率分别指定为X1和X2。
应该注意，如果过滤器基材的表面涂有亲水合成聚合物，过滤器基材和亲水合成聚合物两者都存在于该过滤器的表面上，其比率对应于该过滤器基材的涂布比率。存在于该过滤器的表面中的亲水合成聚合物的量随着涂布比率的增加而增加。因此，这种过滤器的表面的XPS光谱是过滤器基材和亲水合成聚合物的混合物的XPS光谱。为此，在该过滤器的表面的XPS光谱中，归属于预选成分或部分分子结构的峰的面积与已选为标准的不同峰的面积的比率(X)是一个介于X1-X2范围内的数值。根据X、X1和X2之间的这种关系，确定都存在于过滤器表面中的过滤器基材的量和亲水合成聚合物的量之间的比率(即，涂布比率)。
以下根据上述用于确定涂布比率的方法进行详细解释，以其中过滤器基材由聚对苯二甲酸乙二醇酯(以下称作“PET”)组成且亲水合成聚合物涂层由聚甲基丙烯酸羟基乙酯(以下称作“PHEMA”)组成的过滤器作为例子。
PET和PHEMA两者都是由氢、碳和氧组成的聚合物，而且没有仅存在于这两种聚合物之一的元素。因此，存在于过滤器表面上的PET和PHEMA的量不能通过这样一种方法确定，其中使用仅存在于这两种聚合物之一的元素的量作为指数。因此，在这种情况下，存在于过滤器表面上的PET和PHEMA的量根据以下事实确定：PET和PHEMA在具有不同化学键的碳原子的比率上相互不同。
构成PET和PHEMA的碳原子可划分为以下三组a)-c)：
a)羰基碳原子；
b)仅通过单键直接键接到氧原子上的碳原子；和
c)没有直接键接到氧原子上的碳原子。
构成PET的结构单元包含两个羰基碳原子、分别仅通过单键单独直接键接到氧原子上的两个碳原子、和六个没有直接键接到氧原子上的碳原子。
另一方面，构成PHEMA的结构单元包含一个羰基碳原子、分别仅通过单键单独直接键接到氧原子上的两个碳原子、和三个没有直接键接到氧原子上的碳原子。
分别在PET和PHEMA中，没有直接键接到氧原子上的碳原子的量(数目)与羰基碳原子的量(数目)的比率为3∶1。
但在PET中，仅通过单键直接键接到氧原子上的碳原子的量(数目)与羰基碳原子的量(数目)的比率为1∶1，而在PHEMA中，仅通过单键直接键接到氧原子上的碳原子的量(数目)与羰基碳原子的量(数目)的比率为2∶1。
具有两种不同化学键的碳原子的量(数目)比率在PET和PHEMA之间的上述差异可检测为PET和PHEMA的XPS光谱之间，在两个特定峰的强度(面积)之间的比率上的差异。
即，在PET的XPS光谱中，观察到归属于分别仅通过单键单独直接键接到氧原子上的碳原子的峰和归属于羰基碳原子的峰，其中前者的强度(面积)与后者的强度(面积)的比率为1∶1。另一方面，在PHEMA的XPS光谱中，观察到上述两个不同的峰，其中前者的强度(面积)与后者的强度(面积)的比率为2∶1。
如果由PET纤维构成的无纺织物(作为过滤器基材)的表面涂有PHEMA，PET和PHEMA都以对应于该过滤器基材涂布比率的量存在于该过滤器的表面中。存在于该过滤器的表面的PHEMA的量随着涂布比率的增加而增加。因此，该无纺织物的表面的XPS光谱是PET和PHEMA的混合物的XPS光谱。为此，在该无纺织物的表面的XPS光谱中，观察到归属于分别仅通过单键单独直接键接到氧原子上的碳原子的峰和归属于羰基碳原子的峰，其中前者的强度(面积)与后者的强度(面积)的比率是介于PET的XPS光谱时的比率与PHEMA的XPS光谱时的比率之间的一个值。即，对于上述无纺织物，如果涂布比率为0％，上述强度比率(峰面积比率)为1∶1。上述强度比率随着涂布比率的增加而趋向2∶1，而如果涂布比率为100％，上述强度比率为2∶1。
基于该事实，对于包含其上涂有PHEMA的PET纤维(过滤器基材)无纺织物的本发明过滤器，可以确定涂布比率。
一般来说，在PET、PHEMA和本发明过滤器(其中所述过滤器包含其上涂有PHEMA的PET纤维的无纺织物)的XPS光谱中，在如图1所示的位置附近观察到多个峰。在图1中，峰a归属于羰基碳原子，峰b归属于分别仅通过单键单独直接键接到氧原子上的碳原子，和峰c归属于没有直接键接到氧原子上的碳原子。HEMA的峰a面积与峰b面积的比率定义为1∶y，且样品过滤器的峰a面积与峰b面积的比率定义为1∶z。然后，该样品过滤器的涂布比率由以下公式确定：
     涂布比率(1％)＝{|Z-X|/|Y-X|}×100
另外对于其中过滤器基材的材料和亲水合成聚合物分别不是PET和PHEMA的过滤器，涂布比率可基本上按照上述的相同方式而得到。
在本发明中，通过上述方法得到的过滤器表面的涂布比率取为本发明过滤器的涂布比率。
但除非构成该过滤器基材的成分的所有表面没有涂布该亲水合成聚合物，难以得到一种具有所需性能(即，不仅该过滤器的表面，而且存在于该过滤器内部的成分的表面也应该涂有该亲水合成聚合物)的过滤器。因此，为了确保不仅该过滤器的表面，而且存在于该过滤器内部的成分的表面也均匀涂有该亲水合成聚合物，进行下述工艺步骤。
首先，将过滤器在大致所选的部分上切割得到过滤器的横截面。在该过滤器的横截面中，随意选择总共15个部分，其中，在该横截面的15个部分中，5个部分位于过滤器的一个表面附近；另5个部分位于该过滤器的另一表面附近；而剩余5个部分则刚好位于这两个表面(即，上述一个表面和另一表面)之间距离的中间。分别对于上述15个部分，得到XPS光谱。检查如此得到的15个XPS光谱以确认这15个XPS光谱的形状没有相互明显不同(即，基本上相同)。通过该方法，确保了该过滤器基材在过滤器厚度方向上的涂布均匀性。
在切割过滤器时，过滤器基材在过滤器的横截面上暴露。结果，横截面的表观涂布比率明显下降。涂布比率的这种明显下降极大地影响过滤器横截面的XPS光谱。即，在横截面的XPS光谱，归属于亲水合成聚合物的峰的强度下降。因此，过滤器横截面的XPS光谱的形状不同于过滤器表面的情形。
另外，通过XPS测定的横截面面积不可避免地小。因此，横截面的XPS光谱往往包含许多噪音且特别难以得到明晰的XPS光谱。因此，在比较过滤器横截面的上述15个部分的XPS光谱时，在峰的强度(面积)之间进行比较没有意义。因此，在比较XPS光谱时，如果XPS光谱在峰的位置(即，化学位移)上相同，XPS光谱被认为具有相同的形状。如果确认该过滤器横截面的10个或更多的上述15个部分的XPS光谱具有相同形状，该过滤器基材被认为在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
在本发明中，亲水合成聚合物的具有一种分子量分布，其中，在该聚合物的凝胶渗透色谱中，分子量为峰顶分子量1/4或更低的低分子量级分的含量为基于峰的整个面积的10％或更低，以对应于低分子量级分的峰的面积计。上述低分子量级分对应于分别具有低聚合度的组分，例如二聚体、三聚体、低聚物或类似物。
通常已知，如果增加涂布在过滤器基材上的亲水聚合物的量，白血球去除效率往往下降。因此认为，如果过滤器基材涂有大量的亲水聚合物，不能得到能够令人满意地用作白血球去除过滤器的过滤器。
另外认为，使用大量亲水合成聚合物涂布过滤器产生这样的问题，出涂布物质中溶出并与使用该过滤器得到的血液产品混合的水溶性组分的量变大，因此，将所得血液产品供给病人是不希望的。
但本发明人在深入和细致的研究之后发现，白血球去除效率的下降和水溶性组分的溶出(在增加涂布在过滤器基材上的亲水聚合物的量以提高涂布比率时发生)由包含在该亲水合成聚合物中的低分子量级分引起。换句话说，已经发现，上述问题通过降低包含在亲水合成聚合物中的低分子量级分的量而同时解决。
在本发明中，并不特别限定用于降低包含在亲水合成聚合物中的低分子量级分的量以获得亲水合成聚合物所具有的上述分子量分布的方法。作为该方法的一个例子，可以提及一种其中包含在亲水合成聚合物中的低分子量级分通过常规方法，例如色谱、相分离或类似方法去除的方法。在本发明中，利用“相分离”的亲水合成聚合物纯化(即，去除低分子量级分)通过这样一种方法进行，包括，将聚合物溶液进行热诱导相分离和/或非溶剂诱导相分离，这样将聚合物溶液分离成富聚合物相和贫聚合物相，然后收集如此分离的富聚合物相。在该方法中，如果聚合物溶液在液液相分离之后放置一段时间，该溶液完全分离成两相，即，富聚合物相和贫聚合物相。在所得溶液中，下层相由于其比重较高而是富聚合物相。因此，富聚合物相可通过去除贫聚合物相(上层相)或取出富聚合物相(下层相)而收集。
在本发明中，术语“相分离”是指一种现象，其中聚合物溶液(具有该聚合物溶液处于均匀溶液形式时的温度)分离成两个具有不同聚合物含量和聚合物分子量分布的聚合物溶液相，即，富聚合物相和贫聚合物相。而造成固体相或聚合物沉淀的相变(转变)不落入“相分离”的定义内。
术语“热诱导相分离”是指一种操作，其中聚合物溶液(具有该聚合物溶液处于均匀溶液形式时的温度)以预定速率被冷却(或加热)，这样该溶液被分离成多个相(例如，多个不同的液相；液相和固相；和多个不同的液相和固相)。在本发明中，多个不同的液相通过热诱导相分离而形成。
术语“非溶剂诱导相分离”是指一种方法，包括，向聚合物溶液(具有该聚合物溶液处于均匀溶液形式时的温度)中加入用于聚合物的非溶剂，这样将该聚合物溶液分离成多个相(例如，多个不同的液相；液相和固相；和多个不同的液相和固相)。在本发明中，多个不同的液相通过非溶剂诱导相分离而形成。
一般来说，如果要生产具有非常高分子量的聚合物，采取各种措施来尽可能多地增加单体的转化率，并因此在某些情况下，具有非常高分子量的聚合物具有非常低含量的低分子量级分。因此，这些具有非常高分子量的聚合物(亲水合成聚合物)即使不对该聚合物进行任何处理也具有上述特定分子量分布。
亲水合成聚合物的分子量分布通过将该亲水合成聚合物进行凝胶渗透色谱(GPC)而测定。用于GPC分析的条件根据亲水合成聚合物的种类而适当选择。
亲水合成聚合物的分子量分布的测定可在该亲水合成聚合物施用到过滤器基材上之前来进行。另外，亲水合成聚合物的分子量分布的测定可针对萃取自过滤器的亲水合成聚合物来进行。亲水合成聚合物的萃取可通过将该过滤器浸渍在不溶解该过滤器基材而溶解亲水合成聚合物的溶剂中来进行。如果亲水合成聚合物是(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯与(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，萃取可通过使用N，N-二甲基甲酰胺、醇(如甲醇、乙醇或丙醇)或其与水的混合物作为溶剂而进行。在出过滤器中萃取亲水合成聚合物之后，将该萃取聚合物进行干燥以从中去除溶剂，且该聚合物的分子量分布的测定通过上述方法来进行。
以下解释用于生产本发明过滤器(用于选择性去除白血球)的方法的一个例子。
本发明用于选择性去除白血球的过滤器可通过例如以下方法而制成，该方法包括：
通过将亲水合成聚合物在溶剂中的溶液(以下称作“聚合物溶液”)施用到过滤器基材的表面上，或通过将过滤器基材浸渍在该聚合物溶液中，用上述亲水合成聚合物涂布过滤器基材，这样得到一种处理的过滤器基材；和
通过机械压缩/重力、离心处理、吹气、或真空抽吸出处理过滤器基材中去除剩余的聚合物溶液，或通过将处理过滤器基材浸渍在其非溶剂中而从该过滤器基材中去除溶剂，和
干燥所得过滤器基材，这样得到其上涂有亲水合成聚合物的过滤器基材。
聚合物溶液例如通过将溶剂和亲水合成聚合物放在配有温度控制器的容器中，随后使用混合设备如搅拌器将聚合物溶解在溶剂中而制成。
如果亲水合成聚合物是(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯与(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，可用于溶解亲水合成聚合物的溶剂的例子包括二醇，例如乙二醇和二甘醇；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇；N，N-二甲基甲酰胺和甲基溶纤剂。这些溶剂可单独或结合使用。另外，这些溶剂可分别以其与水的混合物的形式使用。
聚合物溶液的亲水合成聚合物浓度可随着过滤器基材的种类和亲水合成聚合物的种类而变化。例如，如果过滤器基材包含聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺织物且亲水合成聚合物是(甲基)丙烯酸2-羟基乙酯与(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，聚合物浓度优选为2-30％重量，更有利地5-20％重量。如果聚合物浓度低于2％重量，涂布比率往往不能达到70％，导致血小板通行比率下降。另一方面，如果聚合物浓度超过30％重量，聚合物溶液的粘度往往变得太高，因此涂布操作变得困难。
如果将亲水合成聚合物施用到过滤器基材上，将涂布在过滤器基材上的亲水合成聚合物的实际量(以下称作“涂布的量”)调节至预定值。涂布的量可通过以下方法调节：预处理法，其中用过量亲水合成聚合物涂布过滤器基材，随后QUVHU过量的亲水合成聚合物，这样将涂布的量调节至所需水平；或预测量法，其中将已调节聚合物浓度以在过滤器基材上形成所需量的涂料的聚合物溶液施用到过滤器基材上。
另外，在本发明中，在将聚合物溶液施用到过滤器基材上之后或在过滤器基材浸渍在聚合物溶液中之后，所得过滤器基材可进行夹持，这样在器厚度方向上均匀涂布该过滤器基材。用于本发明的术语“夹持”是指，在将聚合物溶液施用到过量器基材上之后或在过滤器基材浸渍在聚合物溶液中之后，挤出剩余量的聚合物溶液和留在过滤器基材上的残余溶剂的操作。具体地说，该夹持操作通过将涂布或浸渍过滤器基材经过两个夹持辊之间的具有预定宽度的间隙(即，辊隙)。
辊隙(两个夹持辊之间的间隙)的宽度在分别不超过过滤器基材厚度且不会对过滤器基材造成损害的数值内适当选择。例如，如果过滤器基材的孔隙率为50-95％，辊隙(两个夹持辊之间的间隙)的宽度优选为过滤器基材厚度的10-100％。如果辊隙小于过滤器基材厚度的10％，该过滤器基材容易受损。另一方面，如果辊隙大于过滤器基材的厚度，过滤器各部分之间在白血球去除效率上的差异往往变大。
作为用于干燥涂布过滤器基材的方法的一个例子，可以提及一种在干燥气体气氛中或在减压下，并在环境温度或在加热下干燥过滤器基材的方法。
如果过滤器基材和亲水合成聚合物之间的亲合性高，聚合物溶液的亲水合成聚合物浓度和涂布的量成一种比例关系，因此，聚合物溶液的聚合物浓度越高，在过滤器基材上形成的涂料的量就越大。另外，如果过滤器基材和亲水合成聚合物之间的亲合性高，涂布比率随着涂布量的增加而增加。因此，如果过滤器基材和亲水合成聚合物之间的亲合性高，涂布比率可通过改变聚合物溶液的亲水合成聚合物浓度而调节。
另外，也可通过向过滤器基材表面上引入具有孤电子对的官能团而增加涂布比率。这种官能团可通过上述能量束照射(例如电子束照射和γ-射线照射)或上述放电处理(例如电晕放电处理和等离子体处理)或使用化学试剂的氧化处理和类似方法而引入。
如果本发明的如此得到的过滤器接触人全血，包含在全血中的白血球选择性地吸附到过滤器上。另一方面，包含在全血中的血浆、红细胞和血小板通过该过滤器。结果，得到一种去除了白血球的血液悬浮液。
为了使用本发明过滤器制备去除了白血球的血液悬浮液，一般将过滤器包装在一个具有血液入口和出口的用于血液过滤器的常规容器中。
为了过滤血液，可以使用本发明的单个过滤器，或另外根据过滤器的厚度可使用多个过滤器(包括本发明的过滤器)的组。对于堆叠过滤器，堆叠过滤器可包括常规过滤器，且过滤器的数目可根据用于过滤血液的条件而变化，因此并不特别限定。但一般使用几个至几十个过滤器。另外，如果堆叠过滤器的过滤器基材包含织制或无纺织物，该织物的种类和/或平均孔径可在过滤器间不同。
另外，如果使用堆叠过具有最小平均孔径的过滤器或包含具有最小平均纤维直径的过滤器是本发明的过滤器，即，包含其上涂有亲水合成聚合物的过滤器基材的过滤器，其中涂布比率为相对过滤器基材总表面的70％或更高。更优选，用于该组的所有过滤器都是本发明的过滤器。
                 实现本发明的最佳方式
以下根据实施例、对比例、参考对比例和参考实施例更详细解释本发明，但它们不应理解为限定本发明的范围。
在实施例、对比例和参考实施例中，各种性能按照以下方法评估。
1)用于确定亲水合成聚合物的重均分子量和分子量分布的方法
亲水合成聚合物的重均分子量和分子量分布通过GPC测定如下。将LiBr(溴化锂)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中以得到1mM LiBr溶液(以下称作“溶液A”)，然后将亲水聚合物溶解在溶液A中，这样得到一种聚合物溶液(聚合物浓度：1毫克聚合物/每毫升溶剂(溶液A))。该聚合物溶液在40℃下使用GPC装置(装置：HLC-8020+用于分析的程序：GPC-LALLS版本2.03；两者都由日本的Tosoh公司制造)和RI检测器(示差折射计)通过GPC分析进行分析。GPC装置配有保护柱(TSK保护柱HXL-H，由日本的Tosoh公司制造)和两个主柱(第一阶段柱：TSK凝胶GMHXLB0032，由日本的Tosoh公司制造；和第二阶段柱：TSK凝胶α-MB0011，由日本的Tosoh公司制造)。GPC分析在其中使用溶液A作为移动相且柱温是40℃的条件下进行。聚合物的重均发展联合分子量分布使用一组聚甲基丙烯酸甲酯样品的分子量(已知值)与该组聚甲基丙烯酸甲酯样品的GPC保留时间(测量值)的关系而计算(其中该组聚甲基丙烯酸甲酯样品是M-M-10组，由英国的聚合物实验室制造，并由日本的GL科学有限公司销售)。
2)用于确定其上涂有亲水聚合物的过滤器基材表面的涂布比率的方法
其上涂有亲水聚合物的过滤器基材表面的涂布比率使用一种样品过滤器测定，该过滤器通过将过滤器切成约1厘米×约1厘米大小的方块而得到。
将样品过滤器进行X-射线光电子光谱(XPS)处理。X-射线光电子光谱(XPS)另外针对每个PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)标准物(膜或板)和亲水聚合物标准物(通过将亲水聚合物的粉末造粒而得到的粒料形式)，其中亲水聚合物是甲基丙烯酸2-羟基乙酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物或甲基丙烯酸2-羟基乙酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物。XPS使用XPS光谱计(AXIS-Ultra，由日本的Shimadzu公司制造和销售)，并使用Al的Kα单色射线(300W)作为X-射线源。XPS分析在以下条件下进行，其中分析模式是在中和静电荷下的窄扫描，其中通过能是10eV且分析的面积是700μm×300μm。
图1是窄扫描X-射线光电子光谱的一个例子，按照上述方式通过分析本发明的过滤器而得到，其中针对结合能(eV)给出了强度(a.u.(埃单位))。
(峰分辨的细节)
使用一种称作“Eclipse数据系统版本2.1”(由英国的FisonsSurface System plc制造和销售)的计算机软件用于X-射线光电子光谱的峰分辨率。使用该计算机软件的峰分辨的操作包括以下步骤1-4。
步骤1.在X-射线光电子光谱(XPS光谱)中，进行峰分辨的范围确定使得在图1的X-射线光电子光谱中所示的所有峰a-c包含在该范围内。然后，在XPS光谱的确定范围中的背景噪音通过Shirley法而去除。
步骤2.用于峰分辨的条件设定使得三个混合Gaussian/Lorentzian峰(分别对应于图1的峰a、b和c)出现在以上步骤1中确定的峰分辨所用的范围中(其中峰a归属于每个O-C＝O键中的加下线碳原子；峰b归属于每个C-C-O键中的加下线碳原子；和峰c归属于每个C-C-C键和C-CH3键中的加下线碳原子)。这三个混合Gaussian/Lorentzian峰的峰中心、峰高度、半宽和Gaussian/Lorentzian混合比用作峰分辨的参数。
步骤3.峰分辨使用最小卡方法来进行，并确定峰a面积与峰b面积的比率。峰分辨在以下限制(1)和(2)来进行。
限制(1)：对于都出现在样品过滤器的XPS光谱中的峰a半宽与峰b半宽之间的差异(差异I)和都出现在PET标准物的XPS光谱中的峰a半宽与峰b半宽之间的差异(差异II)，“差异I”在“差异II”±0.1eV的范围内。
限制(2)：峰a和b的Gaussian/Lorentzian混合比在0.2-0.5的范围内，前提是峰b的Gaussian/Lorentzian混合比在峰a的Gaussian/Lorentzian混合比±0.15的范围内。峰C的Gaussian/Lorentzian混合比在0.2-0.55的范围内。
步骤4.PET标准物的峰a面积与峰b面积的比率定义为1∶x，亲水聚合物标准物(通过将亲水聚合物的粉末造粒而制成)的峰a面积与峰b面积的比率定义为1∶y，且样品过滤器的峰a面积与峰b面积的比率定义为1∶z。然后，该样品过滤器的涂布比率由以下公式计算：
  涂布比率(1％)＝{|Z-X|/|Y-X|}×100
所用的样品过滤器的残余溶剂含量超过1ppm且厚度为0.1毫米或更高。
3)用于测定过滤器基材(其上涂有亲水聚合物)在厚度方向上的涂布比率的均匀性的方法
用于确定涂布比率的XPS分析基本上按照以上项2)(“用于确定具有亲水聚合物的过滤器表面的涂布比率的方法”)的相同方式进行，只是在其中通过能是40eV且是分析的面积是27μmφ的条件下进行。
测量位置预选如下。将过滤器切割得到过滤器的横截面。在过滤器的横截面中，随意预选总共15个部分，其中，在该横截面的15个部分中，5个部分位于过滤器的一个表面附近；另5个部分位于该过滤器的另一表面附近；而剩余5个部分则刚好位于上述一个表面和另一表面之间距离的中间。分别分析上述15个部分。
4)用于确定比表面积的方法
过滤器的比表面积使用“Accusorb 2100E”(由日本的Shimadzu公司制造和销售)或基本上与此相同的装置测定。具体地说，称重0.50-0.55克过滤器基材并填充在试验管中。试验管中的过滤器基材在1×10-4mmHg(在真空中)的减压下在Accusorb中脱气，然后在其中使用Krypton气体作为吸附气体且在液氮冷却的同时进行气体吸附的条件下测定。
5)用于进行急性毒性试验的方法
(样品过滤器的制备)
提供一个500毫升玻璃容器，它已在描述于日本药典的“注射用玻璃容器的试验”的碱溶解试验中合格。向该玻璃容器中加入厚度0.22-0.26毫米的膜(该膜已切成分别约2厘米2大小的片)形式的0.2克聚合物(残余溶剂的量：不超过1ppm)和300毫升生理盐水(日本药典所规定的生理盐水溶液；由日本的Otsuka制药有限公司制造和销售)。该玻璃容器随后密封并放在振荡器/孵化器(水浴孵化器BT-47，由日本的YAMATO科学有限公司制造和销售)中并在70℃±5℃下振荡(振荡速率：120次/分钟)1小时。然后，将玻璃容器连同其内容物静置，直到冷却至室温。然后，从生理盐水溶液中取出聚合物，并将剩余的生理盐水溶液用作样品溶液。
(急性毒性试验)
急性毒性试验按照日本透析型人工肾的核准标准的V-7项来进行。将50毫升/千克的试验溶液向具有一致家系或纯家系的10只公鼠(重量：17-23克)静脉给药。注射之后，观察鼠5天，检查鼠是否出现任何异常或死亡。
实施例1
(聚合物溶液的制备)
包含91.85％重量乙醇和溶解其中的8.15％重量共聚物的均匀溶液通过将该共聚物在40℃下溶解在乙醇中而制成，其中该共聚物由97％摩尔甲基丙烯酸2-羟基乙酯与3％摩尔甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯构成(重均分子量：650000；碱性氮原子的含量：0.32％重量；非离子亲水基团的摩尔量：97％摩尔；碱性氮原子的摩尔量：3％摩尔；峰顶分子量：2.88×105；和低分子量聚合物的含量：4.9％)。
上述重均分子量为650000、峰顶分子量为2.88×105且低分子量聚合物含量为4.9％的甲基丙烯酸2-羟基乙酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物通过以下方法得到。
提供一种共聚物溶液(在乙醇中的38％重量的共聚物)，其中该共聚物由97％摩尔甲基丙烯酸2-羟基乙酯与3％摩尔甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯构成(该共聚物是一种在通过共聚反应制成之后不久的粗共聚物)(重均分子量：548000；碱性氮原子的含量：0.32％重量；非离子亲水基团的摩尔量：97％摩尔；碱性氮原子的摩尔量：3％摩尔；峰顶分子量：2.78×105；和低分子量聚合物的含量：12.6％)。向聚合物溶液中加入体积为共聚物溶液体积4倍的乙醇，然后将所得混合物在40℃下加热，这样得到一种均匀溶液。所得溶液在25℃室温下放置12小时，这样通过热诱导相分离法进行液液相分离。如此分离的富聚合物相回收为富聚合物溶液。将回收的富聚合物溶液进行喷雾干燥，这样去除包含在该溶液中的溶剂。
(涂布)
图3是用于生产本发明用于选择性去除白血球的过滤器的设备的示意图。该设备包括：
用于将聚合物溶液11涂布过滤器基材10的装置2(即，用于涂布的聚合物溶液的容器)；
用于夹持的装置5(即，用于夹持的辊)；
用于抽吸的装置6(即，用于去除留在过滤器基材中的过量聚合物溶液的抽吸装置)，它在夹持之后不久与涂布过滤器基材的表面接触；
用于出过滤器基材中去除的过量聚合物溶液的捕获装置8；和
通过捕获装置8连接到抽吸装置6上的压力控制器13。
并不特别限定用于将聚合物溶液11涂布过滤器基材10的装置2，只要聚合物溶液11和过滤器基材10之间可进行接触。如果要通过用聚合物溶液11浸渍过滤器基材10来进行涂布以使过滤器基材10完全接触聚合物溶液11，可以使用附加设备(例如，用于浸渍的辊12)。
使用图3的设备，通过以下方法对15米无纺织物(作为过滤器基材10)进行涂布处理，该无纺织物由平均纤维直径1.2μm聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维组成且重量为40克/米2，孔隙率为79％，厚度为0.24毫米，宽度为150毫米且比表面积为2.01米2/克。
将过滤器基材10在40℃下连续浸渍在上述聚合物溶液11中，然后出聚合物溶液11中去除，随后将过滤器基材经过夹持辊5，5的间隙之间以进行夹持，其中排列使得辊5，5之间的距离是0.13毫米。所得夹持过滤器基材进行抽吸以去除留在夹持过滤器基材中的剩余量的聚合物溶液11。具体地说，使用具有用于抽吸的细缝(孔)(未示)的抽吸装置6(其中细缝的长度是140毫米且宽度是3毫米)，抽吸过滤器前体的一个表面以在710mmHg的绝对压力下从过滤器基材中去除剩余量的聚合物溶液11，同时将过滤器基材在垂直于该细缝的方向上经过该细缝，同时在抽吸操作之后卷绕该过滤器基材。在使用图3装置的处理过程中，将操作速率(即，每分钟进行上述夹持和抽吸的过滤器基材的量(米))调节并保持在3米/分钟。将抽吸操作之后的卷绕过滤器基材在25℃下真空干燥16小时，这样得到过滤器。对于所得过滤器，留在过滤器中的乙醇的量是1ppm或更低。涂布在过滤器基材10上的聚合物的量(以下称作“涂布聚合物的量”)在表1中给出，以单位比表面积(毫克/米2)过滤器基材所涂布的聚合物的量计。
(用于评估过滤器的血液过滤性能的试验)
对于所得过滤器(宽度是150毫米)，在其较长侧切去边缘部分(分别具有宽度10毫米)，这样过滤器的宽度变成130毫米。从过滤器的随意选择的部分切出直径分别为25毫米的圆形片。在所得的过滤器圆形片中，将4片填充到圆柱状过滤器夹具(由日本的Shibata科学技术有限公司制造和销售)中，这样填充密度为0.16克/厘米3，这样得到过滤器体系。
利用注射器泵在室温下将6毫升人血(包含CPD(柠檬酸盐-磷酸盐葡萄糖)并在收集之后储存1天)(以下，在流过过滤器体系之前的人血称作“未过滤血液”)流过所得过滤器体系，其中流速恒定保持在2.7毫升/分钟，这样得到过滤血液。
分别对于上述未过滤血液和过滤血液，白血球浓度和血小板浓度测定如下。
将1毫升血液与作为溶血剂的9毫升白血球溶液混合，然后将所得混合物进行离心处理，这样将该混合物分离成沉淀物和上层清液。然后，倾倒去除一部分上层清液，得到体积为1毫升的液体。对于所得液体，白血球浓度利用血细胞计数室来测定(测定的白血球浓度定义为血液的白血球浓度)。
另一方面，血液的血小板浓度利用自动多参数细胞计数器(K-4500；由日本的SYSMEX公司制造和销售)来测定，其中使用Stomatolyser(由日本的SYSMEX公司制造和销售)作为溶血剂。
白血球去除比率和血小板通行比率按照以下公式计算：
白血球去除比率＝[1-过滤血液的白血球浓度/未过滤血液的白血球浓度]×100
血小板通行比率＝[过滤血液血小板的浓度/未过滤血液的血小板浓度]×100
以上用于评估过滤器的血液过滤性能的试验进行5次，且白血球去除比率和血小板通行比率分别作为这5次试验所得数值的平均值而得到。白血球去除比率和血小板通行比率与涂布比率和涂布聚合物的量一起在表1中给出。
所得过滤器具有高白血球去除效率和高血小板通行比率。具体地说，在用于评估血液过滤性能的每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：92.0％；最低值：88.2％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
实施例2
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代用于实施例1的共聚物溶液，使用包含96.34％重量乙醇和溶解其中的3.66％重量用于实施例1的共聚物的均匀溶液进行过滤器基材的涂布，该溶液通过将共聚物在40℃下溶解在乙醇中而制成。结果在表1中给出。所得过滤器具有高白血球去除比率和血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：84.5％；最低值：80.3％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
对比例1
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代用于实施例1的共聚物溶液，使用包含98.75％重量乙醇和溶解其中的1.25％重量用于实施例1的共聚物的均匀溶液进行过滤器基材的涂布，该溶液通过将共聚物在40℃下溶解在乙醇中而制成。结果在表1中给出。用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在每次试验中，血小板通行比率低于80％(最高值：79.2％；最低值：59.8％)。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
对比例2
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代用于实施例1的共聚物溶液，使用包含99.75％重量乙醇和溶解其中的0.25％重量用于实施例1的共聚物的均匀溶液进行过滤器基材的涂布。结果在表1中给出。用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在每次试验中，血小板通行比率低于80％(最高值：38.2％；最低值：13.9％)。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
对比例3
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代用于实施例1的共聚物溶液，使用包含99.87％重量乙醇和溶解其中的0.13％重量用于实施例1的共聚物的均匀溶液进行过滤器基材的涂布。结果在表1中给出。用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在每次试验中，血小板通行比率低于80％(最高值：24.8％；最低值：5.8％)。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
实施例3
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代用于实施例1的聚合物，使用包含95％摩尔甲基丙烯酸2-羟基乙酯与5％摩尔甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯构成(重均分子量：780000；碱性氮原子的含量：0.53％重量；非离子亲水基团的摩尔量：95％摩尔；碱性氮原子的摩尔量：5％摩尔；峰顶分子量：3.20×105；和低分子量聚合物的含量：6.2％)的共聚物进行过滤器基材的涂布。结果在表2中给出。所得过滤器具有高白血球去除效率和高血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在用于评估血液过滤性能的每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：89.6％；最低值：86.8％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
上述重均分子量为780000、峰顶分子量为3.20×105且低分子量聚合物含量为6.9％的甲基丙烯酸2-羟基乙酯-甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯共聚物通过以下方法得到。
提供一种共聚物溶液(在乙醇中的40％重量的共聚物)，其中该共聚物由95％摩尔甲基丙烯酸2-羟基乙酯与5％摩尔甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯构成(该共聚物是一种在通过共聚反应制成之后不久的粗共聚物)(重均分子量：725000；碱性氮原子的含量：0.53％重量；非离子亲水基团的摩尔量：95％摩尔；碱性氮原子的摩尔量：5％摩尔；峰顶分子量：3.03×105；和低分子量聚合物的含量：15.5％)。向聚合物溶液中加入体积为共聚物溶液体积4倍的乙醇，然后将所得混合物在40℃下加热，这样得到一种均匀溶液。所得溶液在室温(25℃)下放置12小时，这样通过热诱导相分离法进行液液相分离，将该溶液分离成富聚合物相和贫聚合物相。如此分离的富聚合物相回收为富聚合物溶液。将回收的富聚合物溶液进行喷雾干燥，这样去除包含在该溶液中的溶剂。
实施例4
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代用于实施例1的无纺织物，使用由平均纤维直径1.2μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维组成的无纺织物(重量：40克/米2，孔隙率：75％，厚度：0.23毫米，宽度：150毫米，比表面积：1.98米2/克)作为过滤器基材。结果在表2中给出。所得过滤器具有高白血球去除效率和高血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在用于评估血液过滤性能的每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：86.4％；最低值：82.5％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
实施例5
(聚合物溶液的制备)
基本上重复与对比例1相同的工艺步骤，只是替代用于对比例1的乙醇，使用包含85.5％重量乙醇、9.6％重量正丙醇和4.9％重量异丙醇的变性醇(商品名：AP-7，由日本的日本化学品有限公司制造和销售)(水含量：0.2％重量或更低)。
(过滤器基材的预处理)
将用于实施例1的相同过滤器基材进行电晕放电处理。具体地说，将过滤器基材的表面进行2次电晕放电处理，这是在其中放电量为330瓦/(米2/分钟)、放电强度为80瓦/厘米2，电压为20千伏且电极和过滤器基材之间的距离为3毫米的条件下，利用放电设备AGI-020S(由日本的Kasuga电气制造公司制造和销售)进行的。
将电晕放电处理之后的过滤器基材进行涂布和用于评估其血液过滤性能的试验，它们基本上按照实施例1的相同方式进行。结果在表2中给出。所得过滤器具有高白血球去除比率和高血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在用于评估血液过滤性能的每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：84.7％；最低值：80.0％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
实施例6
基本上重复与实施例5相同的工艺步骤，只是将过滤器基材在其中加速电压为5MV且吸收剂量为100kGy的条件下进行电子束照射(而不是电晕放电处理)。结果在表2中给出。所得过滤器具有高白血球去除比率和高血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在用于评估血液过滤性能的每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：85.3％；最低值：80.5％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
实施例7
基本上重复与实施例5相同的工艺步骤，只是将电晕放电处理之后的过滤器基材基本上按照实施例6的相同方式进一步进行电子束照射。结果在表2中给出。所得过滤器具有高白血球去除比率和高血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在用于评估血液过滤性能的每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：86.6％；最低值：81.1％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
对比例4
基本上重复与实施例5相同的工艺步骤，只是没有进行电晕放电处理。结果在表3中给出。所得过滤器具有高白血球去除比率和高血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在用于评估血液过滤性能的每次试验中，血小板通行比率低于80％(最高值：79.5％；最低值：63.6％)。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
参考对比例
按照日本专利2854857的工作实施例，尝试将脱乙酰壳多糖溶解在1％乙酸水溶液中以制备脱乙酰壳多糖水溶液。具体地说，将脱乙酰壳多糖(脱乙酰度：85.2％，平均分子量：200000)(代号：C0831，由日本的Tokyo Kasei Kogyo有限公司制造和销售)加入三种1％乙酸水溶液，得到脱乙酰壳多糖含量分别为1％重量、3％重量、和5％重量的三种含水混合物，然后将每种所得含水混合物单独在10℃、25℃、40℃、60℃、80℃或100℃下利用搅拌器或Henschel混合器搅拌。
但在脱乙酰壳多糖含量分别为3％重量和5％重量的每种含水混合物的情况下，脱乙酰壳多糖被吸收在乙酸水溶液中，但不能溶解在乙酸水溶液中。即使在脱乙酰壳多糖含量为1％重量的每种含水混合物的情况下，一部分脱乙酰壳多糖仍然以果冻或布丁状固体的形式不溶，并因此不能得到溶液。
对比例5
基本上重复与实施例3相同的工艺步骤，只是替代用于实施例3的共聚物溶液，使用包含98.75％重量乙醇和溶解其中的1.25％重量用于实施例3的共聚物的均匀溶液进行过滤器基材的涂布。结果在表3中给出。用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在每次试验中，血小板通行比率低于80％(最高值：77.9％；最低值：61.2％)。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
对比例6
基本上重复与对比例5相同的工艺步骤，只是替代用于对比例5的无纺织物，使用由平均纤维直径1.8μm的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维组成的无纺织物(重量：40克/米2，孔隙比率：76％，厚度：0.23毫米，宽度：150毫米，比表面积：1.50米2/克)。结果在表3中给出。该所得结果与对比例5所得结果的比较表明，如果增加过滤器基材的纤维直径，尽管该过滤器的血小板通行比率变高，但该过滤器的白血球去除比率极大地下降。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
对比例7
基本上重复与对比例1相同的工艺步骤，只是使用在实施例1中提及的粗亲水共聚物(纯化之前)。结果在表3中给出。与对比例1相比，所得过滤器的白血球去除比率和血小板通行比率低。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。该所得结果与对比例1所得结果的比较表明，如果增加亲水共聚物的低分子量聚合物的含量，白血球去除比率下降。
对比例8
基本上重复与对比例2相同的工艺步骤，只是使用在实施例1中提及的粗亲水共聚物(纯化之前)。结果在表3中给出。与对比例2相比，所得过滤器的白血球去除比率和血小板通行比率低。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。该所得结果与对比例2所得结果的比较表明，如果增加亲水共聚物的低分子量聚合物的含量，白血球去除比率下降。
实施例8
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代用于实施例1的乙醇，使用水(50％重量)和异丙醇(50％重量)的混合物。结果在表4中给出。所得过滤器具有高白血球去除比率和血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：92.0％；最低值：88.5％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
实施例9
基本上重复与实施例1相同的工艺步骤，只是替代储存1天的人血，使用新收集的人全血(其中，具体地说，在收集全血之后不久，向其中加入CPD，然后该全血在收集之后3小时使用)。结果在表4中给出。所得过滤器具有高白血球去除比率和血小板通行比率。具体地说，用于评估血液过滤性能的试验进行5次，而且在每次试验中，血小板通行比率超过80％(最高值：88.0％；最低值：83.5％)。另外，过滤血液的血细胞比容与未过滤血液相同。从过滤器溶出的物质的量基本上与从过滤器基材本身溶出的物质相同。过滤器横截面的XPS分析表明，过滤器基材在其厚度方向上具有均匀的聚合物涂布。
参考实施例1
对于用于实施例1的亲水共聚物，进行急性毒性试验。结果在表5中给出。试验表明，该亲水共聚物在安全性上没有问题。
参考实施例2
对于在实施例1中提及的粗亲水共聚物(纯化之前)，进行急性毒性试验。结果在表5中给出。
                                表1
  实施例1   实施例2   对比例1   对比例2   对比例3
 白血球去除比率(％)   96.6   97.8   98.2   98.8   99.3
 血小板通行比率(％)   90.4   82.1   72.8   28.0   19.5
 用于涂布的聚合物的量(毫克/米2(过滤器基材))   115   60.0   16.6   5.0   1.8
 过滤器基材的涂布比率(％)   90   80   60   40   30
                                       表2
  实施例3   实施例4   实施例5   实施例6   实施例7
 白血球去除比率(％)   98.0   97.1   98.0   98.2   96.6
 血小板通行比率(％)   87.9   84.3   81.4   81.9   83.1
 用于涂布的聚合物的量(毫克/米2(过滤器基材))   116   113   17.2   17.4   17.2
 过滤器基材的涂布比率(％)   90   80   70   70   70
                                       表3
  对比例4   对比例5   对比例6   对比例7   对比例8
 白血球去除比率(％)   97.5   97.1   88.0   94.6   96.3
 血小板通行比率(％)   73.0   71.1   86.2   68.7   20.5
 用于涂布的聚合物的量(毫克/米2(过滤器基材))   16.2   16.0   15.5   16.8   4.8
 过滤器基材的涂布比率(％)   60   60   60   60   40
                         表4
  实施例8   实施例9
 白血球去除比率(％)   96.8   97.8
 血小板通行比率(％)   90.0   85.2
 用于涂布的聚合物的量(毫克/米2(过滤器基材))   112   115
 过滤器基材的涂布比率(％)   90   90
                                 表5
  参考实施例1   参考实施例2
  试验的鼠的数目   10   10
  平均体重(克)   19.2   20.9
  平均剂量(毫升)   0.96   1.04
  观察期(天数)   5   5
  结果   没有发生任何鼠的异常或死亡。   2-10只表现出某些异常状态(例如体温升高和自发行为的增加)。
                     工业实用性
通过使用本发明用于选择性去除白血球的过滤器，有可能有效地出人全血中去除白血球(各种输血副作用的原因)，同时抑制以下三种血液组分：血浆、红细胞和血小板的损失。因此，本发明的过滤器特别适用于生产在制药工业、医疗工业和一般工业中使用的血制品。

Claims (8)

1.一种用于从人全血中选择性去除白血球的过滤器，包括一种其上涂有乙烯基聚合物的过滤器基材，其中涂布比率为相对该过滤器基材的总表面的70％或更高，所述聚合物的重均分子量为300000-3000000。
2.根据权利要求1的过滤器，其中所述乙烯基聚合物包含非离子亲水基团和含氮碱性官能团。
3.根据权利要求1或2的过滤器，其中所述过滤器基材包括一种包含具有孤电子对的官能团的聚合物。
4.根据权利要求1或2的过滤器，其中所述过滤器基材包括一种热塑性聚合物。
5.根据权利要求1或2的过滤器，其中所述过滤器基材是一种无纺织物。
6.根据权利要求1或2的过滤器，其中所述过滤器基材已进行至少一项选自能量束照射处理和放电处理的处理。
7.根据权利要求1或2的过滤器，其中所述乙烯基聚合物具有一种分子量分布，其中在该聚合物的凝胶渗透色谱中，分子量为峰顶分子量1/4或更低的低分子量级分的含量为10％或更低，以对应于该低分子量级分的峰面积相对整个峰面积的百分数计。
8.一种从人全血中选择性去除白血球的方法，包括：
将人全血接触根据权利要求1-7中任何一项的过滤器，这样使包含人全血中的白血球选择性地粘附到该过滤器上，同时使包含在人全血中的血浆、红细胞和血小板通过该过滤器以得到一种去除了白血球的血液悬浮液，和
收集这种去除了白血球的血液悬浮液。
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