CN100354259C - 取代的四氢化萘和茚满及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明特征性提供四氢化萘和茚满类化合物、含有这类化合物的组合物以及采用它们作为PPARα调节剂以治疗或抑制诸如糖尿病的发展的方法。

Description

取代的四氢化萘和茚满及其用途
相关申请的交叉参考
本申请是标题为“取代的四氢化萘和茚满的使用方法”的美国临时专利申请号60/420,026(2002年10月21日提交)和美国临时专利申请号60/495,788(2003年8月15日提交)的非临时专利申请。
发明领域
本发明特征在于取代的四氢化萘和茚满衍生物、含有它们的组合物以及应用它们的方法。
发明背景
细胞核受体家族(一组配体激活的转录因子)成员，过氧化物酶体增殖体-激活的受体α(PPARα)是调节与脂肪酸代谢和胰岛素作用相关基因的必要的转录因子。
PPARα受体主要在肝中发现。由PPARα调节的基因包括涉及脂肪酸β-氧化的酶、肝脂肪酸转运蛋白和一种高密度脂蛋白(HDL)的重要组分apo A1。选择性、高亲和性PPARα激动剂增加肝脂肪酸的氧化，这依次降低甘油三酯和游离脂肪酸的循环。当用PPARα激动剂处理时，甘油三酯的循环的降低可介导所发现的降低或者改善胰岛素抗性或糖尿病动物患者中的胰岛素抗性。在动物肥胖模型中的这种治疗与体重减轻相关。已知可用于治疗高血脂症的贝特类(firates)药物是弱的PPARα激动剂。
各种用于治疗高血脂症、糖尿病或动脉粥样硬化的已知的PPARα激动剂的实例包括贝特类，如非诺贝特(Fournier)、吉非罗齐(Parke-Davis/Pfizer，Mylan，Watson)、氯苯丁酯(Wyeth-Ayerst，Novopharm)、苯扎贝特和环丙贝特以及脲基贝特类，如GW 7647、GW 9578和GW9820(GlaxoSmithKline)。用作胰岛素敏感剂的已知的PPARα/γ双重激动剂包括ragaglitazar(Novo Nordisk)、tesaglitazar(AstraZeneca)和GW409544(GlaxoSmithKline/Ligand Pharmaceuticals)。
发明概述
本发明的特征是以下式(I)化合物或其药学上可接受的盐、C1-6酯或C1-6酰胺：
Figure C20038010608800101
R1和R2各自独立为H、C1-6烷基、(CH2)mNRaRb、(CH2)mOR8、(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8，其中Ra、Rb和R8各自独立为H或C1-6烷基，或者R1和R2与其连接的碳原子一起构成C3-7环烷基；
m是1-6的整数；
n是1或2；
X是O或S；其中当n是1时，X在5或6位；而当其中n是2时，X在6或7位；
R3为H、苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤代基、氰基、C1-6烷基、硝基、NR9R10、NHCOR10、CONHR10和COOR10；且R3在X的邻或间位；
R4为H或-(C1-5亚烷基)R15，其中R15为H、C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)、(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基、C3-7链烯基或C3-8链炔基，其中R4具有不超过9个的碳原子；R4也可以是-(C1-5亚烷基)R15，其中R15为C3-6环烷基、苯基、苯基-O-、苯基-S-或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
Y是NH、NH-CH2或O；
R5和R7各自独立选自H、C1-6烷基、卤代基、氰基、硝基、COR11、COOR11、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR11R12和具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
R6选自C1-6烷基、卤代基、氰基、硝基、COR13、COOR13、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR13R14和具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
另外，R5和R6或者R6和R7各自可一起形成饱和或不饱和的二价部分，选自-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH1-2)pN(CH1-2)q，
p是0-2，q是1-3，其中(p+q)的和至少为2；
R9和R10各自独立为C1-6烷基；
R11、R12、R13和R14各自独立为H或C1-6烷基；
其中以上烃基和杂烃基部分各自可被1-3个独立选自F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、羟基、硝基、氰基和甲氧基的取代基取代。
本发明的特征还在于包含一或多个式(I)化合物及药用载体或赋形剂的组合物。
这些组合物和下列方法还可包括其它药学活性药物，如降脂药或降血压药或者两者。
本发明另一方面包括在各种方法中采用所公开的化合物或组合物预防、治疗或抑制PPARα介导的疾病的发展的方法。PPAR-α介导的疾病的实例包括异常血脂症和动脉粥样硬化。异常血脂症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高血脂症和低-HIDL-胆固醇血症。例如，异常血脂症可具有以下一或多种指标：低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
从以下详细的讨论、实施例和权力要求书中，将明显看出本发明的其它特征和优点。
发明详述
本发明的特征在于提供在此公开的和在以上概述部分中式(I)公开的化合物、含有它们的组合物以及使用它们的方法。
根据本发明的一个方面，治疗方法可能与水肿或体重增加的范围、持续时间或程度中的改善(如降低)相关，而所述水肿或体重增加一般与其它现有的治疗，如PPARγ激动剂相关。现需要与体重降低(或至少保持体重中等)相关的疗法。降低体重增加的程度或水肿的程度或者降低体重一般能改善患者的整体健康和舒适度。
根据本发明的另一个方面，治疗方法可以是一种通过给予一或多种所公开的化合物(任选加入一或多种其它药用活性剂)而治疗异常血脂症和胰岛素抗性形式、葡萄糖耐受性减弱、血胰岛素过多症或II型糖尿病(早期、中期或晚期)的方法。糖尿病患者也可具有某种程度的异常血脂症。异常血脂症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高血脂症和低-HDL-胆固醇血症。例如，异常血脂症可具有以下一或多种指标：低HDL(男性＜35mg/dl，或女性＜39mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。本发明的优选化合物是有效的PPARα激动剂，其能提供诸如下列作用：提高高密度脂蛋白(HDL)的血浆水平、改善中密度脂蛋白(IDL)的水平以及降低甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)、导致动脉粥样化的分子和/或游离脂肪酸(FFA)的血浆水平。这些作用对心血管健康、预防或抑制动脉粥样硬化或冠状动脉疾病(CAD)的发展均有益处。因此，要求这些成分能在一般可接受的参数范围内降低甘油三酯和LDL水平、提高HDL水平以及降低总胆固醇。
本发明的一个目标是通过给予单一PPARα激动剂同时治疗异常血脂症和PPAR-α介导的疾病(如糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受性减弱或血胰岛素过多症)的方法
本发明的另一个目标是提供可用于以下作用的PPARα选择性激动剂：(a)同时治疗、预防或抑制异常血脂症和PPAR-α介导的疾病(如糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐受性减弱或血胰岛素过多症)的发展；(b)改善(例如降低)血浆葡萄糖；(c)改善葡萄糖耐受性；(d)改善血浆胰岛素水平；(e)改善胰岛素敏感性；(f)改善(例如降低)血浆甘油三酯水平；(g)降低LDL水平；(h)升高HDL水平；(i)降低总胆固醇水平；或(j)任何以上并发症。
通过以下内容进一步说明本发明。
A.术语
以下定义下列术语，其用法贯穿于本公开全文。
“烷基”包括具有已除去至少一个氢以形成基团的任选取代的直链和支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的上述的任选取代的直链和支链烃基。链烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。具有双键和三键混合的烃基(如2-戊烯-4-炔基)在此归类于炔基中。链烯基包括环烯基。顺式和反式或(E)和(Z)形式也包括在本发明范围内。
“炔基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp)的上述的任选取代的直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有双键和三键混合的烃基(如2-戊烯-4-炔基)在此归类于炔基中。炔基不包括环炔基。
“烷氧基”包括具有将所述烷基连接于分子剩余部分的末端氧的任选取代的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别用NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、烷硫基等。
“芳基”包括任何可被任选取代的苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、茚基等。芳基还包括芳基烷基，如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含有任选取代的6-元碳环芳环的环系，该系统可以是双环、桥环和/或稠合环。该环系可包括为芳族或者部分或完全饱和的环。环系的实例包括茚基、并环戊二烯基、1，4-二氢化萘基、二氢化茚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。
“杂环基”包括在环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任选取代的芳族和非芳族环。除另有说明外，杂环基可具有一个通过碳原子将其与所述分子剩余部分连接的化合价，如3-呋喃基或2-咪唑基，或者通过杂原子将其与所述分子剩余部分连接的化合价，如N-哌啶基或1-吡唑基。单环杂环基优选具有5-7个环原子，或5-6个环原子；在环中可存在1-5个杂原子或杂原子部分，优选1-3个或1-2个。杂环基可以是饱和、不饱和、芳族(如杂芳基)、非芳族或稠合的。
杂环基还包括稠合的(如双环)环，如与任选取代的碳环或杂环5-或6-元芳族环任选缩合的那些环。例如，  “杂芳基”包括与任选取代的5-或6-元碳环或杂环的芳族环缩合的、含有1、2或3个氮原子的任选取代的6元杂芳族环。所述与该5-或6-元芳族环缩合的杂环5-或6-元芳族环，当其为6元环时，可含有1、2或3个氮原子，或者当其为5元环时，可含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的环烷基或杂环基包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、噻吩基，更优选哌啶基或吗啉基。
示例性的杂芳基实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基。
“酰基”指与氢原子(如甲酰基)或与任选取代的烷基或链烯基链或者杂环基连接的羰基部分。
“卤代基”或“卤素”包括作为烷基上取代基的、具有一或多个卤原子的氟代基、氯代基、溴代基或碘代基，优选氟代基或氯代基，例如三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或氟代甲硫基。
“烷二基”或“亚烷基”代表直链或支链的、任选取代的二价烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
“亚链烯基”与以上类似，代表直链或支链的、任选取代的二价链烯基，例如亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。在这些基团中，连接氮的碳原子优选不应是不饱和的。
“芳酰基”指与任选取代的芳基或杂芳基连接的羰基部分，其中芳基和杂芳基具有以上提供的定义。具体讲，苄酰基为苯基羰基。
按本文定义，两个基团与它们连接的原子一起可形成任选取代的4-7元、5-7元或5-6元碳环或杂环，该环可为饱和的、不饱和的或芳族环。该环可按本发明以上概述部分中的定义。这些环的具体实例在以下部分中给出。
“药学上可接受的盐、酯和酰胺”包括羧酸盐、氨基酸加成盐、酯和酰胺，它们具有合理的利益/风险比，药理学上有效并适于与患者的组织接触，同时没有不适当的毒性、刺激性或过敏性反应。这些盐、酯和酰胺可以是例如C1-8烷基、C3-8环烷基、芳基、C2-10杂芳基或C2-10非芳族杂环的盐、酯和酰胺。盐、游离酸和酯更优于式(I)左侧上末端羧酸根/羧酸基上的酰胺。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐。这些盐可包括碱金属和碱土金属阳离子(如钠、钾、钙和镁)以及非毒性的铵、季铵和胺离子，如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。实例参见结合到本发明中作为参考的S.M.Berge等在J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19中的“Pharmaceutical Salts”。本发明代表性的药学上可接受的酰胺包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些酰胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选1-2个其它杂原子的5-或6-元杂环或杂芳族环部分。优选的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本发明代表性的药学上可接受的酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。优选的酯为甲基和乙基酯。
“患者”或“受试者”包括具有相关疾病或病症需要观察、试验、治疗或预防的哺乳动物，如人和动物(狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非人灵长类动物)。所述患者或受试者优选是人。
“组合物”是指一种包含特定量的特定成分的产品以及由特定量的特定组分组合而得到的任何产品。
“治疗有效量”或“有效量”指能在研究者、兽医、医生或其它临床医生研究的组织系统、动物或人中诱发生理或药用反应的活性化合物或药物的量，其包括缓解所治疗病症或疾病的症状的量。
在本公开和权力要求书中涉及到的各种基团，在此给出三种通用说明。首先指明的是化合价。当涉及所有的烃基时，无论是饱和、不饱和或芳族的以及无论是否是环状、直链或支链以及还与所有的杂环基相似，各基团包括权利要求书内容中指明的类型以及单价、二价和多价基团的取代的基团。该内容表明所述取代基是具有至少两个除去的氢原子(二价)或者多个除去的氢原子(多价)的亚烷基或烃基。连接分子两个部分的二价基团的实例为式(I)中的Y，其将被R5、R6和R7取代的苯基与分子的其余部分连接。
其次，应清楚本文定义的基团或结构片段包括取代的基团或结构片段。烃基包括含有碳和氢的单价基团，如烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基(无论是芳族的或未饱和的)以及对应的二价(或多价)基团，如亚烷基、亚链烯基、亚苯基等。杂烃基包括含有碳、任选的氢以及至少一个杂原子的单价和二价(多价)基团。单价杂烃基的实例包括酰基、酰氧基、烷氧基酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羟基烷基等。采用“烷基”作为例子，应理解“烷基”包括取代的烷基，其具有1或多个取代基，如1-5个，1-3个或2-4个取代基。所述取代基可以相同(二羟基、二甲基)、类似的(氯代氟代)或不同的(氯代苄基-或氨基甲基-取代的)。取代的烷基的实例包括卤代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、三氟甲基和3-碘代环戊基)、羟基烷基(如羟甲基、羟乙基、2-羟基丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等。二(C1-6烷基)氨基包括用以形成诸如甲基丙基氨基和异丙基甲氨基的独立选择的烷基，以及具有两个相同烷基的二烷基氨基，如二甲氨基或二乙氨基。
第三，形成的仅是稳定的化合物。例如，当存在NR11R12，且R可以为链烯基时，该双键至少具有一个与氮原子间隔的碳，以避免形成烯胺。类似地，当-(CH2)p-N-(CH2)q-可以是不饱和时，包括或省略适当的氢原子，如在-(CH2)-N＝(CH)-(CH2)-或-(CH2)-NH-(CH)＝(CH)-中所示。
在以下部分进一步说明本发明化合物。
B.化合物
本发明的特征在于提供含有在以上概述部分中描述的式(I)的化合物组合物以及应用式(I)化合物的方法。实例包括那些化合物，其中(a)R1和R2之一为甲基或乙基；(b)其中R1和R2各自为甲基；(c)R1和R2一起为环丁基或环戊基；(d)R3为H；(e)R4为H或C2-7烷基；(e)R4为H或C2-5烷基；(f)R4为乙基；(g)R4为H；(h)n是1；(i)n是2；(j)Y是NHCH2；(k)Y是NH；(l)X是S；(m)X是O；(n)R5和R7至少一个为H；(o)R6是C1-4烷基、卤代甲氧基或卤代甲硫基；(p)R6是叔丁基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲氧基或二甲氨基；(q)R3是H、R4为C2-7烷基，且Y是NH；(r)R4为C2-5烷基；(s)R6是环丙基甲基、异丙基、异丁基、甲基乙氨基或二乙氨基；(t)所述二氢化茚或四氢化萘上C-2位的(S)对映体；(u)所述二氢化茚或四氢化萘上C-2位的(R)对映体；(v)其中R15是C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)、(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基、C3-7链烯基或C3-8炔基；(w)R6是三氟甲硫基或三氟甲氧基；或者(x)以上的组合。
其它优选的化合物包括：
Figure C20038010608800181
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]-1，4-二氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
Figure C20038010608800182
2-{4-氯-6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-1-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
Figure C20038010608800183
2-{3-乙基-6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
Figure C20038010608800184
3-(1-羧基-1-甲基-乙硫基)-7-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-甲酸乙酯
Figure C20038010608800191
2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基苯氧基羰基)-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
2-{6-[1-乙基-3-(4-羟基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
2-{6-[4-氨基苯基)-1-乙基-脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
最优选的化合物选自：
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸；
2-{6-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸；
2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸；
2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸；
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸；和
2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸。
相关化合物
本发明提供所公开的化合物以及所公开的化合物的紧密相关的药学上可接受的形式，如其盐、酯、酰胺、酸、水合物或溶剂合物形式；被屏蔽或被保护的形式；以及外消旋混合物，或对映体纯或光学纯的形式。相关化合物也包括已被修饰为能够检测的本发明化合物，例如作为正电子发射X线断层摄影术(PET)中或单光子发射计算机化X线断层摄影术(SPECT)中探针使用的同位素标记的18F。
本发明还包括具有一或多个被保护基屏蔽的官能团(如羟基、氨基或羧基)的所公开的化合物。参见例如第三版Greene和Wuts， Protective Groups in organic Synthesis，(1999)，John Wiley & Sons，NY。某些这类被屏蔽或被保护的化合物是药学上可接受的；其它的可用作中间体。在此公开的合成中间体及方法以及其极小的修饰也包括在本发明的范围之内。
羟基保护基
羟基的保护包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚和甲硅烷基醚。
取代的甲基醚
取代的甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁硫基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、叔丁氧基甲基。
取代的乙基醚
取代的乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基和苄基。
取代的苄基醚
取代的苄基醚的实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、对卤代苄基、2，6-二氟苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、二苯基甲基。酯
除醚类外，可将羟基保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、苯甲酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯。
氨基保护基
氨基的保护基包括氨基甲酸酯、酰胺和特定的-NH保护基。
氨基甲酸酯的实例包括氨基甲酸甲酯和乙酯、取代的氨基甲酸乙酯、帮助裂解的氨基甲酸酯、光解裂解的氨基甲酸酯、脲型衍生物和其它的氨基甲酸酯。
氨基甲酸酯
氨基甲酸甲酯和乙酯的实例包括甲酯和乙酯、9-芴甲酯和4-甲氧基苯甲酰甲酯。
取代的乙酯
取代的氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基酯、2-苯乙酯、叔丁酯、乙烯基酯、烯丙基酯、1-异丙基烯丙基酯、苄基酯、对甲氧基苄基酯、对硝基苄基酯、对溴苄基酯、对氯苄基酯、2，4-二氯苄基酯和二苯基甲酯。
光解裂解的氨基甲酸酯
光解裂解的氨基甲酸酯的实例包括间硝基苯基酯、3，5-二甲氧基苄基酯、邻硝基苯基酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基酯和苯基(邻硝基苯基)甲酯。
酰胺
酰胺的实例包括N-甲酰胺、N-乙酰胺、N-三氯乙酰胺、N-三氟乙酰胺、N-苯乙酰胺、N-3-苯丙酰胺、N-吡啶酰胺(picolinoyl)、N-3-吡啶基碳酰胺、N-苯甲酰胺、N-对苯基苯甲酰胺和邻苯二甲酰胺。
羰基保护基
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二氧六环和5-亚甲基-1，3-二氧六环。
羧基保护基
酯
取代的甲酯
取代的甲酯的实例包括9-芴基甲酯、甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、甲氧基乙氧基甲酯、2-(三甲硅烷基)乙氧基甲酯、苄氧基甲酯、苯甲酰甲酯、对溴苯甲酰甲酯、α-甲基苯甲酰甲酯和对甲氧基苯甲酰甲酯。酯的实例还包括直链或支链烷基酯，如叔丁基酯、乙酯、丙酯、异丙酯和丁酯。
取代的苄基酯
取代的苄基酯的实例包括三苯基甲酯、二苯基甲酯、9-蒽基甲酯、2，4，6-三甲基苄酯、对溴苄基酯、邻硝基苄基酯、对硝基苄基酯、对甲氧基苄基酯、2，6-二甲氧基苄基酯、胡椒基酯、4-吡啶甲基酯(picolyl)和对-P-苄基酯。
硅烷基酯
硅烷基酯的实例包括三甲硅烷基酯、三乙硅烷基酯、叔丁基二甲基硅烷基酯、异丙基二甲基硅烷基酯、苯基二甲基硅烷基酯和二叔丁基甲基硅烷基酯。
C.合成方法
本发明提供根据传统有机合成方法以及矩阵或组成合成法制备所述公开的化合物的方法。流程1-10描述所提出的合成路线。采用这些流程、以下的指导原则以及所述的实施例，本领域技术人员可研发出本发明范围之内所给出的化合物的同型的或类似的方法。
本领域技术人员将认识到：本发明化合物的合成可能受到购买在此公开的任何流程中所述的中间体或被保护的中间体化合物的影响。本领域技术人员还将认识到：在制备本发明化合物的任何过程中，可能必须和/或需要对任何有关分子上的敏感或活性基团进行保护。这可通过常规的保护基(例如在“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley and Sons，1991中公开的那些保护基)完成。这些保护基团可以在方便的阶段采用本领域已知的方法除去。
所述合成路线的实例包括合成实施例1-57。与这些实施例的目标化合物类似的化合物可以根据并在很多情况下已根据类似的路线制备。这些公开的化合物可用于基础研究并可作为在下一部分中所述的药物。
通用指导
流程1-5中给出式14(当X是S(及R3是H))的优选合成方法。
本发明使用的缩写或缩略词包括：
AcOH(冰醋酸)；DCC(1，3-二环己基碳二亚胺)；DCE(1，2-二氯乙烷)；DIC(盐酸2-二甲氨基异丙基氯)；DIEA(二异丙基乙胺)；DMF(二甲基甲酰胺)；EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)；EtOAc(乙酸乙酯)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；NMI(1-甲基咪唑)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)。
流程1
Figure C20038010608800241
按流程1中所示，可通过将化合物1转化为化合物2制备所述四氢化萘。例如，可将甲氧基-2-四氢萘酮(如6-甲氧基-2-四氢萘酮)用诸如乙酸铵或氨或者羟胺等试剂处理。可将对应的亚胺用适当的还原剂诸如硼氢化钠或氰基硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠处理，然后在极性质子溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，将得到的肟用钯或铂催化还原，得到外消旋化合物2。本领域技术人员可以容易地完成其盐酸盐的制备。
流程2
Figure C20038010608800251
按流程2中所示，可通过将化合物3转化为化合物5制备所述茚满。例如，当在催化量的酸(如盐酸或氢溴酸)存在下，在极性溶剂(如甲醇或乙醚)中，将甲氧基二氢茚酮(如5-甲氧基-1-二氢茚酮)用诸如亚硝酸丁酯或亚硝酸异戊基酯的酰化剂处理时，得到酮基-肟4。在适宜溶剂(如乙酸-硫酸、THF或甲醇)中，在适宜的温度下，采用适宜的还原剂，如氢化锂铝或氢气和催化剂(如钯或铂)，可将化合物4还原。本领域技术人员可以容易地确定盐形成方法的选择。
流程3
Figure C20038010608800261
按流程3中所示，可将化合物2或5转化为化合物12。例如，当在极性非质子溶剂诸如DMF或THF中，将外消旋的胺盐酸盐用碱诸如氢化钠或氢化锂处理，接着在升高温度下与酸酐诸如邻苯二甲酸酐反应时，可制备环亚酰胺6。在非极性、非质子溶剂诸如甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中，有或无冷却下，用Lewis酸诸如三溴化硼、三氯化硼、氯化铝或三甲基硅烷基碘，可将式6的甲基芳基醚裂解，得到式7化合物。在非质子溶剂诸如二氯甲烷、DMF或THF中，有或无冷却下，采用硫代氨基甲酰氯(如二甲氨基硫代氨基甲酰氯或二乙基硫代氨基甲酰氯)和非反应性叔胺(如三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)，将式7的酚酰基化，可得到式8化合物。在180℃至350℃之间的温度下，式8化合物作为熔化物本身或者采用高沸点溶剂诸如DOWTHERMA(一种联苯和联苯基醚的混合物，例如由Fluka Chemical Corp.，Milwaukee，WI USA购得)、N，N-二甲基苯胺、联苯醚或十氢化萘，可将式8化合物热重排为式9化合物。通过在适当的极性溶剂诸如乙醇或THF中，在升高温度下，将式9化合物用适当的亲电试剂(如肼、硫化二钠或甲胺)处理，可制备式10化合物。采用适当的试剂，如醇性溶剂(如乙醇或甲醇)中的氢氧化钾或者THF或乙醚中的氢化铝锂，接着用适当取代的烷基卤化物(如2-溴代异丁酸叔丁基酯、溴代乙酸乙酯或2-溴代丁酸乙酯)和还原剂(如硼氢化锂或硼氢化钠)烷基化，可将式10化合物转化为式11化合物。采用惰性溶剂诸如THF、二氯甲烷或己烷，采用羧酸或酰氯和适当的还原剂(如硼烷-THF或硼烷-二甲硫)，可将式11化合物取代，得到式12化合物。另外，在惰性溶剂诸如THF、二氯甲烷或二氯乙烷中，采用醛和还原剂诸如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，可完成取代。
流程4
Figure C20038010608800271
按流程4中所示，可通过仅使用亚硫酰氯或草酰氯或在甲苯或二氯甲烷中，在有或无催化DMF存在下，用芳基乙酸使仲胺酰基化，由式12化合物制备式13化合物。另外，在二氯甲烷中，采用标准肽条件，如EDC、DCC或DIC，可完成所述偶合。当Y＝NH或O时，可分别采用非极性、惰性溶剂(如THF、二氯甲烷或己烷)中的异氰酸芳基酯或氯代甲酸芳基酯制备式13化合物。本领域技术人员很容易确定脱保护方法的选择，以制备式14化合物。
流程5
Figure C20038010608800281
同样地，按流程5所述，可通过将伯胺酰基化，由式11化合物，得到式15化合物，制备式16化合物。本领域技术人员可很容易确定选择脱保护的方法，以得到式16化合物。
流程6
Figure C20038010608800282
按流程6中所示，可由式10化合物制备式18化合物。例如，在无或有适当溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)存在下，有或无加热下，将式10化合物用甲酸乙酯或甲酸铵处理，得到式17化合物。通过在适当溶剂诸如THF或乙醚中，采用适当试剂诸如氢化铝锂，接着采用适当取代的烷基卤化物(如2-溴异丁酸叔丁基酯、溴代乙酸乙酯或2-溴代丁酸乙酯)和还原剂(如硼氢化锂或硼氢化钠)烷基化，将式17化合物转化为式18化合物。
流程7
Figure C20038010608800291
式21化合物(当X是O(且R3是H))的优选合成法示于流程7中。例如，当按以上所述用羧酸或酰氯将式2或5的化合物酰基化时，制备式19化合物。在非极性、非质子溶剂诸如甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷中，有或无冷却下，用Lewis酸诸如三溴化硼、三氯化硼、氯化铝或三甲基硅烷基碘，可将式19的甲基芳基醚裂解，得到式20化合物。通过在适当的溶剂诸如DMF或甲醇中，用适当的碱(如碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钾)和适当取代的烷基卤化物(如2-溴代异丁酸叔丁基酯、溴代乙酸乙酯或2-溴代丁酸乙酯)处理，可将式20化合物转化为式21化合物。
流程8
Figure C20038010608800292
按流程8中所示，用式22化合物制备式24化合物。例如，在适当溶剂诸如乙醚或THF中，有或无TMEDA存在下，在冷却下，将式22化合物用适当的碱(如丁基锂或仲丁基锂)以及适当的亲电试剂(如烷基卤化物、醛或二硫化物)处理，得到式23化合物。按流程3中将化合物8转化为化合物9中所述的类似的方式，将式23化合物转化为式24化合物。
流程9
Figure C20038010608800301
流程9中给出式32化合物的另一种合成方法。例如，当在甲醇存在下，将4-甲硫基苯基乙酸(式26)用草酰氯或亚硫酰氯处理时，得到式27化合物。在氯化溶剂(如氯仿或二氯乙烷)中，在链烯(如乙烯)存在下，将式27化合物用Lewis酸(如氯化铝)处理，得到式28.的四氢萘酮。采用流程1中概述的方法，可以制备式29的四氢化萘。在适当溶剂诸如二氯甲烷或二氯乙烷中，在以上所提及的偶合条件下采用羧酸，或者在叔胺诸如二异丙基乙胺或三乙胺存在下使用酰氯，可将式29化合物取代，得到式30化合物。在适当溶剂诸如二氯甲烷中，采用氧化剂(如mCPBA或过氧化氢)，接着在有或无溶剂(如氯仿)下，将式30化合物用三氟乙酸酐处理，随后在适当溶剂诸如甲醇中，用叔胺诸如三乙胺或二异丙基乙胺处理，得到式31化合物，从而可将式30化合物转化为式31化合物。另外，在适当溶剂诸如DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮或氨中，采用碱，如叔丁基硫化钠、钠、甲基硫醇钠，可将式30化合物中的硫醚脱保护，得到式31化合物。采用流程3中将化合物10转化为化合物11中所述的类似的化学方法，很容易将式31化合物转化为式32化合物。
流程10
Figure C20038010608800311
根据流程10中所示，很容易将式22化合物转化为式32a化合物，其中R3＝OCH3。例如，在适当溶剂诸如乙醚或THF中，有或无TMEDA存在下，在冷却下，将式22化合物用适当的碱(如丁基锂或仲丁基锂)以及适当的二硫化物(如二甲硫或二苄二硫)处理，得到式33化合物。在适当溶剂诸如水、甲醇或乙醇中，在有或无加热下，采用氢氧化钾或钠，从式33化合物中除去二甲氨基硫代氨基甲酸酯，得到式34化合物。在适当溶剂诸如DMF、甲醇或二氯甲烷中，有或无碱(如碳酸铯或碳酸钾)存在下，采用碘甲烷、硫酸二甲酯或重氮甲烷，将式34化合物甲基化，得到式19a化合物。按流程9中将式30化合物转化为式32化合物中所述的类似的化学方法，很容易由式19a化合物合成式32a化合物。
路线1
Figure C20038010608800312
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.0(实施例1)
A.6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺盐酸盐
流程1.向溶解于MeOH(400mL)中的6-甲氧基-2-四氢萘酮(10.0g；56.7mmol)溶液中加入乙酸铵(65g；0.84mol)，室温下将反应物搅拌30分钟。然后向该反应物中加入氰基硼氰化钠(17.8g；0.28mol)，将反应物回流1-2小时。将反应物冷却，减压除去溶剂，将残留物用EtOAc稀释，加入1N NaOH猝灭反应物。分离水相，将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到粗品残留物，经快速层析(SiO2)纯化，用CH2Cl2/MeOH:NH4OH(10％)洗脱，得到5.0g(50％)的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺，为深色油状物。向冷却至0℃下的标题化合物的乙醚(100mL)溶液中鼓泡通入HCl(g)，直至溶液饱和。室温下再将该混悬液搅拌30分钟，减压蒸发溶剂。将剩余的固体用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，减压干燥，得到4.9g白色固体的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺盐酸盐。
LC/MS：C11H15NO：m/z 178(M+1)
B.2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮
流程3.在0℃下向搅拌的60％NaH(6g；0.182mmol)的DMF(400mL)混悬液中分次加入6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺(30g；0.140mol)。将反应混合物温热至室温，再搅拌1小时。室温下，一次性加入邻苯二甲酸酐(20.7g；0.139mol)，再将反应混合物搅拌1小时，然后在120℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯提取数次。将合并的有机提取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压除去溶剂。将粗品固体用甲醇研磨，过滤，真空干燥，得到29.1g(67％)灰白色固体的2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83-7.86(m，2 H)，7.70-7.73(m，2H)，6.96-6.99(d，1H)，6.67-6.72(m，2H)，4.50-4.59(m，1H)，3.78(s，3H)，3.52-3.61(m，1H)，2.95-2.98(m，2H)，2.81-2.88(m，1H)，2.65-2.76(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)
LC/MS：C19H17NO3：m/z 308(M+1)
C.2-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮
流程3.向冷却至-60℃下的溶解于无水二氯甲烷(500mL)中的2-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮(29g；94.3mmol)中滴加入1.0M三溴化硼-二氯甲烷(471mL)溶液，保持反应温度在-50至-60℃之间。加入完成后，将反应混合物温热至室温，再搅拌4小时。将反应物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠(400mL)猝灭，再在室温下搅拌0.5小时。过滤沉淀，用水充分洗涤，混悬于乙醚中，过滤，真空干燥，得到25.4g(92％)灰白色固体的2-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.11(bs，1H)，7.82-7.89(m，4H)，6.84-6.87(d，1H)，6.52-6.56(m，2H)，4.29-4.37(m，1H)，3.45(bs，1H)，3.25-3.34(m，1H)，2.73-2.84(m，3H)，2.37-2.47(m，1H)，1.94-1.98(m，1H)
LC/MS：C18H15NO3：m/z 294(M+1)
D.二甲基-硫代氨基甲酸-O-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)- 5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯
流程3.向溶解于无水DMF(200mL)中的2-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)异吲哚-1，3-二酮(25.4g；86.5mmol)中顺次加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(48.5g；4.32mol)和二甲氨基硫代氨基甲酰氯(53.4g；4.32mol)，室温下将该溶液搅拌4小时。将反应物倒入冰水(1L)中，搅拌18小时。过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥。粗品固体经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到30g(91％)白色固体的二甲基硫代氨基甲酸-O-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83-7.86(m，2H)，7.70-7.73(m，2H)，7.07-7.10(d，1H)，6.83-6.86(m，2H)，4.54-4.65(m，1H)，3.60-3.69(m，1H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，2.88-3.09(m，3H)，2.64-2.78(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)
LC/MS：C21H20N2O3S：m/z 381(M+1)
E.二甲基硫代氨基甲酸S-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)- 5，6，7，8，-四氢化萘-2-基]酯
流程3.向在沙浴中预热至330℃的配备有回流冷凝器和搅拌棒的50mL园底烧瓶中一次性加入二甲基-硫代氨基甲酸O-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯(5.32g；13.9mmol)。在330℃下，将该熔化物搅拌7-8分钟，然后用氮气流快速冷却至室温。粗残留物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.1g(58％)白色固体的二甲基硫代氨基甲酸S-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82-7.86(m，2H)，7.72-7.75(m，2H)，7.23-7.26(m.2H)，7.07-7.10(d，1H)，4.52-4.63(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，2.89-3.09(m，9H)，2.61-2.75(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)
LC/MS：C21H20N2O3S：m/z 381(M+1)
F.二甲基硫代氨基甲酸S-[6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯
流程3.向配备有回流冷凝器和机械搅拌器的3-颈瓶中加入乙醇(115mL)和二甲基硫代氨基甲酸S-[6-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯(8.7g；23.5mmol)。室温下一次性加入肼(6.6mL；2.11mol)，机械搅拌下将反应物回流40分钟。将反应物冷却至室温，将凝胶状的白色固体过滤，用乙醚充分洗涤。将乙醚洗涤液合并，减压蒸发，将粗残留物用乙醚进一步研磨，过滤，减压蒸发乙醚，得到6.1g(100％)黄色油状物的二甲基硫代氨基甲酸S-[6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯。
LC/MS：C13H18N2OS：m/z 251 (M+1)
G.2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程3.室温下，向溶解于甲醇(25
Figure C20038010608800341
)中的二甲基硫代氨基甲酸S-[6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基]酯(6.1g；24.4mmol)中加入KOH(4.1g；73.2mmol)的甲醇(25mL)溶液。回流下，将该溶液搅拌5小时，冷却至室温。向该溶液中加入2-溴异丁酸叔丁基酯(16.3g；73.2mmol)，室温下搅拌16小时。加入NaBH4(9.2g；2.44mol)，室温下再将反应物搅拌48小时。将反应物用水猝灭，减压蒸发溶剂，将粗残留物在水和二氯甲烷之间分配。将水相用二氯甲烷提取，将合并的有机提取液经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到4.7g(60％)棕色油状物的2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。
LC/MS：C181H27NO2S：m/z 266(M+1)
H.2-(6-乙酰胺基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁
流程3.向溶解于二氯甲烷(25mL)中的2-(6-氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(4.7g；14.6mmol)中加入DIEA(3.3mL；18.9mmol)，将反应混合物冷却至0℃。以保持温度在0-5℃之间的速率，滴加乙酰氯(1.25mL；17.5mmol)。将反应物温热至室温，搅拌16小时。将反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，减压蒸发，粗品油状物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.7g(32％)褐色固体的2-(6-乙酰胺基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.23-7.26(m，2H)，6.99-7.01(d，1H)，5.46-5.48(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，3.08-3.15(dd，1H)，2.82-2.88(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，2.01-2.04(m，1H)，1.98(s，3H)，1.70-1.82(m，1H)，1.43(s，15H)
LC/MS：C20H29NO3S：m/z 308(M+1)
I.2-(6-乙氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程3.室温下，向2-(6-乙酰胺基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(1.7 g；4.64mmol)的THF(42mL)溶液中滴加入1.0M硼烷-THF(42mL)溶液。室温下，将反应物搅拌18小时，小心用甲醇猝灭，减压蒸发溶剂。再将残留油状物与甲醇共沸(3x)，得到1.9g(100％)油状物的2-(6-乙氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯与其硼烷复合物的混合物。
LC/MS：C20H31NO2S·BH3：m/z 308((M+BH3)+1)
J.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷 基}-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程4.向溶解于二氯甲烷(15mL)中的2-(6-乙氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯与其硼烷复合物的混合物(1.9g；5.2mmol)中加入异氰酸4-三氟甲氧基苯酯(1.6g；7.8mmol)，室温下将反应物搅拌18小时。减压除去溶剂，残留物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到1.66g(58％)白色泡沫状物的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸叔丁基酯。
LC/MS：C28H35F3N2O4S：m/z 497((M-C4H8)+1)
K.2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷 基}-2-甲基丙酸
流程4.向溶解于二氯甲烷(15mL)中的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸叔丁基酯(1.66g；3.0mmol)中加入TFA(15mL)，室温下将反应物搅拌1.5小时。减压除去溶剂，残留物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.643g(43％)白色固体的2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.45-7.48(m，2H)，7.06-7.24(m，5H)，4.44(m，1H)，3.43-3.45(m，2H)，2.96-3.02(m，4H)，2.00-2.05(m，2H)，1.41-1.46(s，6H)，1.21-1.29(m，3H)
LC/MS：C24H27F3N2O4S：m/z 497(M+1)
路线2
Figure C20038010608800371
2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.0(实施例2)
A.5-甲氧基-茚满-1，2-二酮-2-肟
流程2.用45分钟，向45℃下的5-甲氧基-茚满-1-酮(75.8g；0.467mol)的MeOH(1.4L)溶液中滴加亚硝酸丁酯(81mL；0.693mol)。然后用20分钟向该热溶液中加入浓HCl(45mL)，在45℃下，将反应液再搅拌1.5-2小时。将反应混悬液冷却，过滤沉淀，用冷甲醇洗涤数次，真空干燥，得到55.8g(62％)米色固体的5-甲氧基-茚满-1，2-二酮-2-肟。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.80-7.83(m，1H)，6.95(bs，2H)，3.92(s，3H)，3.78(s，2H)，3.47(bs，1H)
LC/MS：C10H9NO3：m/z 192(M+1)
B.5-甲氧基-茚满-2-基胺盐酸盐
流程2.向混悬于冰醋酸(0.99L)中的5-甲氧基-茚满-1，2-二酮-2-肟(55.7g；0.291mol)中加入浓硫酸(67mL)，接着加入10％Pd-C(27g)，在H2、60psi下，将反应物在Parr装置中混合18小时。将反应物用N2清洗，通过硅藻土垫过滤，用AcOH洗涤。减压除去溶剂至1/5体积，将剩余的溶剂用水(500mL)稀释，冷却至0℃。用50％NaOH水溶液中和至pH 10。将水相用氯仿充分提取数次，合并提取物，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到77.3g(66％)粗品油状物。该油状物经快速层析(SiO2)纯化，用40∶2.2∶0.2CHCl3∶MeOH∶NH4OH洗脱，得到43.8g(37％)深色油状物。将该油状物溶于乙醚(1L)中，冷却至0℃，将该溶液用HCl(g)饱和。减压除去溶剂，将固体用乙醚研磨，过滤，用乙醚洗涤，得到43.8g(30％)白色固体的5-甲氧基-茚满-2-基胺盐酸盐。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.08-7.11(d，1H)，6.77(s，1H)，6.69-6.72(d，1H)，3.78-3.85(m，1H)，3.77(s，3H)，3.08-3.19(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，1.51(s，2H)
LC/MS：C10H9NO3：m/z 192(M+1)
M.P.＝240-241℃
C.2-(5-甲氧基-茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮
流程3.在冷却至0℃的60％NaH(8g；0.240mol)的DMF(250mL)混悬液中加入5-甲氧基-茚满-2-基胺盐酸盐(40.0g；0.2mol)，室温下，将混悬液搅拌1小时。室温下，一次性加入邻苯二甲酸酐(30g；0.2mol)，再将该混悬液搅拌1-1.5小时，然后在120℃下搅拌96小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤，将得到的沉淀过滤，用乙酸乙酯、甲醇洗涤，真空干燥，得到25.2g(43％)白色固体的2-(5-甲氧基-茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮。将有机相用水洗涤，减压蒸发，将固体用甲醇研磨，过滤，干燥，得到另外19.7g(33％)白色固体的2-(5-甲氧基-茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.83-7.87(m，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.10-7.13(d，1H)，6.73-6.78(m，2H)，5.08-5.21(m，1H)，3.79(s，3H)，3.48-3.65(m，2H)，3.07-3.18(m，2H)
LC/MS：C18H15NO3：m/z 294(M+1)
D.2-(5-羟基-茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮
流程3.向冷却至-60℃下的溶解于无水二氯甲烷(350mL)中的2-(5-甲氧基-茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮(19.7g；67mmol)中滴加入1.0M三溴化硼-二氯甲烷(340mL)溶液，控制滴加速度以保持内温在-50至-60℃之间。将反应混合物温热至室温，再搅拌5小时。将反应物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠(500mL)猝灭，再在室温下搅拌0.5小时。过滤沉淀，用水充分洗涤，混悬于乙醚中，过滤，真空干燥，得到14.8g(79％)米色固体的2-(5-羟基-茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 9.16(s，1H)，7.82-7.91(m，4H)，6.98-7.01(d，1H)，6.56-6.62(m，2H)，4.91-5.03(m，1H)，3.27-3.43(m，3H)，2.99-3.10(m，2H)
LC/MS：C17H13NO3：m/z 280(M+1)
F.二甲基硫代氨基甲酸O-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5- 基]酯
流程3.向溶解于无水DMF(400mL)中的2-(5-羟基-茚满-2-基)异吲哚-1，3-二酮(31g；0.11mol)中顺次加入1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(62g；0.55mol)和二甲氨基硫代氨基甲酰氯(68g；0.55mol)，室温下将该溶液搅拌16小时。将反应物倒入冰水(1L)中，搅拌18小时。过滤沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到41.6g(100％)米色固体的二甲基硫代氨基甲酸O-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.82-7.87(m，2H)，7.69-7.75(m，2H)，7.17-7.24(d，1H)，6.87-6.93(m，2H)，5.13-5.25(m，1H)，3.53-3.68(m，2H)，3.46(s，3H)，3.34(s，3H)，3.09-3.23(m，2H)
G.二甲基硫代氨基甲酸S-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5- 基]酯
流程3.向在沙浴中预热至330℃的配备有回流冷凝器和搅拌棒的50mL园底烧瓶中一次性加入二甲基硫代氨基甲酸O-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯(6.30g；18.7mmol)。在338℃下，将该熔化物搅拌12分钟，然后用氮气流快速冷却至室温，粗残留物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.88g(61％)灰白色固体的二甲基硫代氨基甲酸S-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.81-7.87(m，2H)，7.69-7.74(m，2H)，7.22-7.36(m，3H)，5.10-5.22(m，1H)，3.59-3.67(m，2H)，3.06-3.23(m，9H)
LC/MS：C20H18N2O3S：m/z 367(M+1)
H.二甲基硫代氨基甲酸S-(2-氨基茚满-5-基)酯
流程3.向配备有回流冷凝器和机械搅拌器的3-颈瓶中加入乙醇(98mL)和二甲基硫代氨基甲酸S-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)茚满-5-基]酯(6.9g；20.6mmol)。室温下一次性加入肼(5.8mL；186mmol)，机械搅拌下将反应物回流30分钟。将反应物冷却至室温，将凝胶状的白色固体过滤，用乙醚洗涤数次。将乙醚洗涤液合并，减压蒸发，将粗残留物用乙醚进一步研磨，过滤，减压蒸发乙醚，得到4.6g(95％)棕色油状物的二甲基硫代氨基甲酸S-(2-氨基茚满-5-基)酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15-7.33(m，3H)，3.80-3.88(m，1H)，3.05-3.22(m，8H)，2.64-2.72(m，1H)，2.17(bs，2H)
LC/MS：C12H16N2OS：m/z 237(M+1)
I.2-(2-氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程3.室温下，向溶解于甲醇(60mL)中的二甲基硫代氨基甲酸S-(2-氨基茚满-5-基)酯(4.9g；20.9mmol)中加入KOH(11.8g；0.210mol)的甲醇(110mL)溶液。回流下，将该溶液搅拌5小时，冷却至室温。向该溶液中加入2-溴异丁酸叔丁基酯(7.0g；31.3mmol)，室温下搅拌18小时。将溶剂减压蒸发，将粗残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯提取，将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到4.9g(76％)棕色油状物的2-(2-氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。
LC/MS：C17H25NO2S：m/z 308(M+1)
J.2-(2-乙酰胺基-茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程3.向溶解于二氯甲烷(100mL)中的2-(2-氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(14.6g；47.4mmol)中加入TEA(8.6mL；61.7mmol)，将反应混合物冷却至0℃。以保持温度在0-5℃之间的速率，滴加乙酰氯(4.1mL；57.6mmol)。将反应物温热至室温，搅拌16小时，用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，减压蒸发。粗品油状物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到11.7g(71％)米色固体的2-(2-乙酰胺基-茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.31-7.35(m，2H)，7.15-7.18(d，1H)，5.73(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，3.25-3.39(dd，2H)，2.74-2.80(d，2H)，1.94(s，3H)，1.43(s，15H)
LC/MS：C19H27NO3S：m/z 294(M+1)
K.2-(2-乙氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程3.室温下，向2-(2-乙酰胺基-茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(11.7g；33.5mmol)的THF(280mL)溶液中滴加入1.0M硼烷-THF(226mL)。室温下，将反应物搅拌5小时，冷却至0℃，用甲醇(100mL)猝灭，减压蒸发。再将残留油状物与甲醇共沸(3x)，得到11g(100％)油状物的2-(2-乙氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯与其硼烷复合物的混合物。
LC/MS：C19H29NO2S·BH3：m/z 336((M+BH3)+1)
L.2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙 酸叔丁基酯
流程4.向溶解于二氯甲烷(100mL)中的2-(2-乙氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯与其硼烷复合物的混合物(11.0g；33mmol)中加入异氰酸4-三氟甲氧基苯酯(10.2g；50.2mmol)，室温下将反应物搅拌18小时。减压除去溶剂，粗品残留物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到11.2g(62％)白色泡沫状物的2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸叔丁基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.30-7.36(m，4H)，7.10-7.19(m，3H)，6.31(s，1H)，4.97-5.08(m，1H)，3.22-3.39(m，4H)，3.01-3.09(dd，2H)，1.42-1.44(m，15H)，1.23-1.28(t，3H)
LC/MS：C27H33F3N2O4S：m/z 483((M-C4H8)+1)
M.2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基 丙酸
流程4.向溶解于二氯甲烷(15mL)中的2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸叔丁基酯(4.8g；8.91mmol)中加入TFA(15mL)，室温下将反应物搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到3.13g(73％)白色固体的2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.29-7.35(m，4H)，7.15-7.17(d，1H)，7.08-7.11(d，2H)，6.45(s，1H)，4.94-5.04(m，1H)，3.18-3.36(m，4H)，2.98-3.07(m，2H)，1.48(s，6H)，1.19-1.28(t， 3H)
LC/MS：C23H25F3N2O4S：m/z 483(M+1)
M.P.＝73-77℃
根据流程3和4以及路线2的步骤J、K、L和M的方法，置换试剂并按需要调整反应条件，制备下列14个化合物：
(S)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物2.1(实施例3)
Figure C20038010608800421
通过手性色谱(Chiralpak AD柱；用己烷/甲醇/乙醇：92/4/4等梯度洗脱)拆分路线2的中间体L(11g)，得到(S)-中间体L(4.8g)。采用路线2的步骤M，制备化合物2.1(3.1g)。
LC/MS：C23H25F3N2O4S：m/z 483(M+1)
2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.2(实施例4)
Figure C20038010608800431
根据路线2的方法，通过用4-三氟硫代甲氧基异氰酸酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.2(0.33g；两步57％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)；δ1.16-1.20(t，3H)，1.38(s，6H)，3.09-3.23(m，4H)，3.37-3.44(q，2H)，4.95-5.06(m，1H)，7.14-7.17(m，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.40(s，1H)，7.55(s，4H)
LC/MS：C23H25F3N2O3S2：m/z 499(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸化合物2.3(实施例5)
根据路线2和化合物2.2的方法，通过用戊酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.3(0.22g；两步32％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)；δ 0.844-0.890(t，3H)，1.20-1.31(m，4H)，1.39(s，6H)，1.45-1.58(m，2H)，3.07-3.22(m，6H)，4.89-4.99(m，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.40(s，1H)，7.50-7.57(m，4H)
LC/MS：C26H31F3N2O3S2：m/z 541(M+1)
2-{2-[1-乙基-3-(4-异丙基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.4(实施例6)
Figure C20038010608800441
根据路线2的方法，通过用异氰酸4-异丙基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.4(0.18g；两步34％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)；δ 1.16-1.23(m，9H)，1.38(s，6H)，2.82-2.87(m，1H)，3.10-3.21(m，4H)，3.37-3.39(m，2H)，4.99-5.04(m，1H)，7.14-7.17(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，7.32-7.50(m，2H)，7.40(s，1H)
LC/MS：C25H32N2O3S：m/z 441(M+1)
2-{2-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.5(实施例7)
Figure C20038010608800442
根据路线2的方法，通过用异氰酸4-二甲氨基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.5(0.34g；两步66％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)；δ1.15-1.20(t，3H)，1.42(s，6H)，2.88(s，1H)，3.05-3.69(m，4H)，3.31-3.69(m，2H)，4.94-5.06(m，1H)，6.78-6.81(m，2H)，7.16-7.21(m，3H)，7.29-7.41(m，2H)
LC/MS：C24H31N3O3S：m/z 442(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物2.6(实施例8)
Figure C20038010608800451
根据路线2的方法，通过用戊酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.6(0.29g；两步77％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)；δ 0.847-0.893(t，3H)，1.20-1.29(m，4H)，1.39(s，6H)，1.58-1.60(m，2H)，3.04-3.29(m，6H)，4.89-4.99(m，1H)，7.14-7.17(m，3H)，7.32-7.34(m，1H)，7.40-7.45(m，3H)
LC/MS：C26H31F3N2O4S：m/z 525(M+1)
2-{2-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.7(实施例9)
Figure C20038010608800452
根据路线2和化合物2.5的方法，通过用戊酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.7(0.25g；两步36％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)；δ 0.869-0.915(t，3H)，1.17-1.31(m，4H)，1.44(s，6H)，1.57-1.65(m，2H)，2.91(s，6H)，3.12-3.29(m，6H)，4.94-5.02(m，1H)，6.80-6.83(d，2H)，7.17-7.23(m，3H)，7.32-7.38(m，2H)
LC/MS：C27H37N3O3S：m/z 484(M+1)
2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.8(实施例10)
Figure C20038010608800461
根据路线2和化合物2.4的方法，通过用戊酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.8(5mg；两步14％；白色固体)。
LC/MS：C28H38N2O3S：m/z 483(M+1)
2-{2-[3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.9(实施例11)
Figure C20038010608800462
根据路线2和化合物2.3的方法，通过用异氰酸4-叔丁基苯基酯代替异氰酸4-三氟硫代苯基酯，制备化合物2.9(4mg；两步9％；白色固体)。
LC/MS：C29H40N2O3S：m/z 497(M+1)
2-[2-(3-(联苯-4-基)-1-戊基脲基)茚满-5-基硫烷基]-2-甲基丙酸化合物2.10(实施例12)
Figure C20038010608800471
根据路线2和化合物2.3的方法，通过用异氰酸4-联苯基酯代替异氰酸4-三氟硫代苯基酯，制备化合物2.10(3mg；两步7％；白色固体)。
LC/MS：C31H36N2O3S：m/z 517(M+1)
2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.11(实施例13)
Figure C20038010608800472
根据路线2和化合物2.4的方法，通过用己酰氯代替戊酰氯，制备化合物2.11(13mg；两步44％；油状物)。
LC/MS：C29H40N2O3S：m/z 497(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸化合物2.12(实施例14)
根据路线2的方法，通过用己酰氯代替戊酰氯，制备化合物2.12(18mg；两步54％；白色固体)。
LC/MS：C27H33F3N2O4S：m/z 539(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸化合物2.13(实施例15)
Figure C20038010608800482
根据路线2和化合物2.2的方法，通过用己酰氯代替戊酰氯，制备化合物2.13(14mg；两步36％；白色固体)。
LC/MS：C27H33F3N2O3S2：m/z 555(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸化合物2.14(实施例16)
根据路线2的方法，通过用丙酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.14(1.2mg；两步3％；油状物)。
LC/MS：C24H27F3N2O4 S：m/z 497(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸化合物2.15(实施例17)
Figure C20038010608800491
根据路线2和化合物2.2的方法，通过用丁酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.15(11mg；两步32％；油状物)。
LC/MS：C25H29F3N2O3S2：m/z 527(M+1)
2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸化合物2.16(实施例18)
Figure C20038010608800492
根据路线2的方法，通过用异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯酰基化，制备化合物2.16(11mg；两步49％；油状物)。
LC/MS：C21H21F3N2O4S：m/z 455(M+1)
路线3
2-甲基-2-{2-[1-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
化合物3.0(实施例19)
Figure C20038010608800501
向溶解于DCE(4mL)中的2-(2-氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.220g；0.72mmol)中加入戊-4-烯醛(0.060mg；0.72mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氰化钠(0.21g；1.0mmol)，室温下，将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到粗品油状物的2-甲基-2-(2-戊-4-烯基氨基茚满-5-基硫烷基)丙酸叔丁基酯。
根据路线2和步骤L和M的方法，通过用异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯酰基化，制备化合物3.0(0.149mg；3步40％；白色固体)。
LC/MS：C26H29F3N2O4S：m/z 522 (M+1)
根据流程3和4、路线3、路线2的步骤L和M的方法，置换试剂并按需要调整反应条件，制备下列2个化合物：
2-甲基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物3.1(实施例20)
根据路线3的方法，用异丁醛代替戊-4-烯醛，并用异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯酰基化，制备化合物3.1(13mg；3步29％；白色固体)。
LC/MS：C26H31F3N2O4S：m/z 525(M+1)
2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-甲基丁基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物3.2(实施例21)
Figure C20038010608800511
根据路线3和化合物3.1的方法，用异氰酸4-异丙基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物3.2(11mg；3步27％；白色固体)。
1H NMR(CD3OD)；δ 0.877-0.895(dd，6H)，1.19-1.22(dd，6H)，1.42-1.53(m，9H)，2.80-2.89(m，1H)，2.99-3.08(m，2H)，3.17-3.48(m，4H)，4.98-5.03(m，1 H)，6.26(s，1H)，7.10-7.22(m，5H)，7.32-7.35(m，2H)
LC/MS：C28H38N2O3S；m/z 483(M+1)
根据流程1和3以及路线1的步骤J和K的方法，置换试剂并按需要调整反应条件，制备下列3个化合物：
2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.1(实施例22)
Figure C20038010608800512
根据路线1的方法，用丁酰氯代替乙酰氯，制备化合物1.1(41mg；两步68％；白色固体)。
LC/MS：C26H31F3N2O4S：m/z 525(M+1)
2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.2(实施例23)
根据路线1和化合物1.1的方法，用丁酰氯代替乙酰氯，并用异氰酸4-三氟硫代苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物1.2(23mg；两步34％；白色固体)。
LC/MS：C26H31F3N2O3S2：m/z 541(M+1)
2-{6-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.3(实施例24)
Figure C20038010608800522
根据路线1的方法，用己酰氯代替乙酰氯，制备化合物1.3(36mg；两步57％；白色固体)。
LC/MS：C28H35F3N2O4S：m/z 553(M+1)
根据流程3和4以及路线2的步骤L和M的方法，置换试剂并按需要调整反应条件，制备下列2个化合物：
2-{2-[3-(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物2.17(实施例25)
Figure C20038010608800531
根据路线2的方法，用异氰酸3-溴-4-三氟甲氧基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.17(0.018g；3步19％；白色固体)。向THF(1mL)中的3-溴-4-三氟甲氧基苯胺(0.214g；0.836mmol)中顺次加入二碳酸二叔丁基酯(0.255g；1.17mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.102g；0.835mmol)。泡腾停止后(30分钟)，加入2-(2-乙氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.058g；0.167mmol)的THF(1mL)溶液，室温下将反应混合液搅拌18小时。采用路线2的步骤K和L，制备标题化合物。
LC/MS：C23H24BrF3N2O4S：m/z 563(M+1)
2-{2-[1-乙基-3-(3-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.18(实施例26)
Figure C20038010608800532
根据实施例2.0的方法，用异氰酸3-三氟甲氧基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.18(13mg；3步12％；白色固体)。向加热至50℃的THF(2mL)中的羰基二咪唑(0.454g；2.8mmol)溶液中滴加入3-三氟甲氧基苯胺(0.522g；2.94mmol)。15分钟后，将反应液冷却并加入到2-(2-乙氨基茚满-5-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯(0.077g；0.22mmol)的THF(1mL)溶液中。
LC/MS：C23H25F3N2O4S：m/z 483(M+1)
2-{2-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-甲基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.19(实施例27)
Figure C20038010608800541
A.二甲基硫代氨基甲酸S-(2-甲酰基氨基茚满-5-基)酯
流程6.向氯仿(10mL)中的二甲基硫代氨基甲酸S-[2-氨基茚满-5-基]酯(2.0g；8.46mmol)中加入甲酸乙酯(50mL)。将反应物加热至55℃下24小时。将反应物冷却，减压除去溶剂，粗品油状物经快速层析纯化(SiO2)，用乙酸乙酯-甲醇梯度洗脱，得到0.77g(35％)白色固体的二甲基硫代氨基甲酸S-(2-甲酰基氨基茚满-5-基)酯。
LC/MS：C13H16N2O2：m/z 264(M+1)
B.2-甲基-2-(2-甲氨基茚满-5-基硫烷基)-丙酸叔丁基酯
流程6.在0℃、氮气下，向THF(9mL)中的二甲基硫代氨基甲酸S-(2-甲酰基氨基茚满-5-基)酯(0.772g；2.9mmol)中加入1.0M氢化铝锂(9mL)。将反应物温热至室温，然后在回流下搅拌24小时。将反应物冷却至0℃，用水猝灭，减压除去溶剂。将残留物溶于甲醇(4mL)中，向其中加入Cs2CO3(0.304g；0.93mmol)、2-溴异丁酸叔丁基酯(0.311mL；1.39mmol)和NaBH4(2.0g；52.8mmol)。将反应物搅拌18小时，减压除去溶剂，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，将水相用乙酸乙酯提取，合并有机提取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发。粗品残留物经快速层析纯化(SiO2)，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到0.186g(20％)油状物的2-甲基-2-(2-甲氨基茚满-5-基硫烷基)丙酸叔丁基酯。
LC/MS：C18H27NO2S：m/z 321(M+1)
根据路线2和步骤L和M的方法，用异氰酸4-二甲氨基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.19(44mg；两步65％；白色固体)。
LC/MS：C23H29N3O3S：m/z 428(M+1)
2-{2-[1-(3-环戊基丙基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物2.20(实施例28)
Figure C20038010608800551
根据路线2的方法，用3-环戊基丙酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.20(39mg；两步49％；白色固体)。
LC/MS：C29H35F3N2O4S：m/z 565(M+1)
2-[2-(3-茚满-5-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.21(实施例29)
根据路线2和化合物2.3的方法，用戊酰氯代替乙酰氯，并用异氰酸茚满基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.21(9.3mg；两步24％；白色固体)。
LC/MS：C28H36N2O3S：m/z 481(M+1)
2-甲基-2-{2-[3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
化合物2.22(实施例30)
根据路线2和化合物2.3的方法，用异氰酸4-甲基-3-硝基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.22(5.0mg；两步12％；白色固体)。
LC/MS：C26H33N3O5S：m/z 500(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-萘-1-基甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
化合物3.4(实施例31)
Figure C20038010608800562
根据路线3的方法，用1-萘甲醛代替戊-4-烯醛，制备化合物3.4(2.9mg；两步4％；白色固体)。
LC/MS：C32H29F3N2O4S：m/z 595(M+1)
2-{2-[3-(4-甲氧基苯基)-1-丙基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.23(实施例32)
Figure C20038010608800571
根据路线2和化合物2.14的方法，用异氰酸4-甲氧基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.23(21mg；两步64％；白色固体)。
LC/MS：C24H27F3N2O4S：m/z 443(M+1)
2-{2-[3-(3，5-二甲基苯基)-1-丙基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.24(实施例33)
Figure C20038010608800572
根据路线2和化合物2.14的方法，用异氰酸3，5-二甲基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.24(19mg；两步57％；白色固体)。
LC/MS：C25H32N2O3S：m/z 441(M+1)
2-{2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物2.25(实施例34)
Figure C20038010608800573
根据路线2和化合物2.2的方法，用甲氧基乙酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.25(7.0mg；两步16％；油状物)。
LC/MS：C24H27F3N2O4S2：m/z 529(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸化合物2.26(实施例35)
Figure C20038010608800581
根据路线2和化合物2.14的方法，用异氰酸4-三氟甲基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.26(20mg；两步56％；白色固体)。
LC/MS：C24H27F3N2O3S2：m/z 481(M+1)
2-甲基-2-{2-[1-(4，4，4-三氟丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
化合物2.27(实施例36)
Figure C20038010608800582
根据路线2和化合物2.0的方法，用三氟甲基丁酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.27(10mg；两步26％；油状物)。
LC/MS：C25H26F6N2O4S：m/z 564(M+1)
2-{2-[1-(3-环戊基丙基)-3-苯基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.28(实施例37)
Figure C20038010608800591
根据路线2和化合物2.0的方法，通过用环戊基丙酰氯代替乙酰氯，并用异氰酸苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.28(38mg；两步56％；油状物)。
LC/MS：C28H36N2O3S：m/z 481(M+1)
6-[1-[5-(1-羧基-1-甲基乙基硫烷基)茚满-2-基]-3-(4-异丙基苯基)脲基]己酸甲酯
化合物2.29(实施例38)
根据路线2和化合物2.4的方法，用5-氯羰基丙酸甲酯代替乙酰氯，制备化合物2.29(12mg；两步38％；白色固体)。
LC/MS：C30H40N2O5S：m/z 541(M+1)
2-甲基-2-[2-(3-萘-2-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫烷基]丙酸化合物2.30(实施例39)
根据路线2和化合物2.3的方法，通过用异氰酸2-萘基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.30(15mg；两步39％；白色固体)。
LC/MS：C29H34N2O3S：m/z 491(M+1)
2-{2-[1-环己基甲基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物2.31(实施例40)
Figure C20038010608800602
根据路线2和化合物2.0的方法，用环己基乙酰氯代替乙酰氯，制备化合物2.31(15mg；两步25％；白色固体)。
LC/MS：C28H33F3N2O4S：m/z 551(M+1)
2-{2-[1-异丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物3.5(实施例41)
Figure C20038010608800611
根据路线3和化合物3.0的方法，通过用2-甲基丙醛代替戊-5-烯醛，制备化合物3.5(10mg；两步12％；油状物)。
LC/MS：C25H29F3N2O4S：m/z 511(M+1)
2-{2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-庚基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.32(实施例42)
Figure C20038010608800612
根据路线2和化合物2.0的方法，通过用庚酰氯代替乙酰氯，并用异氰酸3，4-二氯苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.32(6.7mg；两步12％；油状物)。
LC/MS：C27H34Cl2N2O3S：m/z 538(M+1)
2-{2-[1-(2-二甲氨基乙基)-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物2.33(实施例43)
根据路线2和化合物2.2的方法，通过用二甲氨基乙酰氯代替乙酰氯，并用异氰酸4-三氟甲硫基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.33(1.9mg；两步4％；油状物)。
LC/MS：C25H30F3N3O3S2：m/z 542(M+1)
2-{2-[3-(3-氯苯基)-1-庚基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸化合物2.34(实施例44)
Figure C20038010608800622
根据路线2和化合物2.32的方法，通过用异氰酸3-氯苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物2.34(7.4mg；两步14％；白色固体)。
LC/MS：C27H35ClN2O3S：m/z 542(M+1)
1-{2-[1-庚基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}环丁基甲酸化合物2.35(实施例45)
根据路线2和化合物2.32的方法，通过用1-溴环丁基甲酸乙酯代替2-溴异丁酸叔丁基酯，制备化合物2.35(1.0mg；两步1.3％；白色固体)。
LC/MS：C29H35F3N2O4S：m/z 565(M+1)
2-甲基-2-{7-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}丙酸
化合物1.4(实施例46)
Figure C20038010608800632
根据路线1和化合物1.0的方法，通过用丙酰氯代替乙酰氯，制备化合物1.4(53mg；两步25％；油状物)。
LC/MS：C25H29F3N2O4S：m/z 511(M+1)
根据流程10和4以及路线1的步骤I、J和K的方法，置换试剂并按需要调整反应条件，可制备下列2个化合物：
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.5(实施例47)
Figure C20038010608800641
根据路线1步骤I、J和K以及流程4和10的方法，制备化合物1.5(9.8mg；油状物)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.45-7.48(d，2H)，7.15-7.18(m，3H)，6.71(s，1H)，4.43-4.79(m，1H)，3.75(s，3H)，3.43-3.45(m，2H)，2.88-3.08(m，4H)，1.99-2.03(m，2H)，1.38(s，6H)，1.25-1.52(t，3H)
LC/MS：C25H29F3N2O5S：m/z 527(M+1)
路线4
Figure C20038010608800642
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基}-2-甲基丙酸  化合物4.0(实施例48)
A.N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺
流程7.向搅拌的6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基胺(2.54g；14.3mmol)的二氯甲烷(20mL)混悬液中加入DIEA(3.4mL)，将反应混合物冷却至0℃。在0℃下，滴加入乙酰氯(1.22mL；17.1mmol)，将反应物温热至室温，搅拌18小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到粗品固体。经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯洗脱，得到1.57g(50％)白色固体的N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺。
LC/MS：C13H17NO2：m/z 220(M+1)
B.N-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺
流程7.向冷却至-60℃的N-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(1.57g；7.2mmol)的二氯甲烷(70mL)混悬液中滴加入三溴化硼-二氯甲烷(36mL)溶液，其间维持反应温度在-50至-60℃之间。将该凝胶状悬浮液温热至室温，搅拌30分钟。将反应物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠猝灭，室温下搅拌30分钟。将混合物用二氯甲烷提取(2x)，合并提取液，经Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发，得到粗品固体，经快速层析纯化(SiO2)，用二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到1.13g(76％)米色固体的N-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺。
LC/MS：C12H15NO2：m/z 206(M+1)
C.2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程7.向N-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)乙酰胺(0.439g；2.1mmol)的DMF(6mL)混悬液中加入Cs2CO3(1.7g；5.2mmol)和2-溴异丁酸叔丁基酯(2.1mL；9.4mmol)，在100℃下，将反应混合物搅拌18小时。将反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到粗品油状物，经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到0.51g(69％)油状物的2-(6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基)-2-甲基丙酸叔丁基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.89-6.92(d，1H)，6.58-6.65(m，2H)，5.85-5.88(m，1H)，4.24-4.30(m，1H)，2.99-3.06(dd，1H)，2.76-2.86(m，2H)，2.51-2.59(dd，1H)，2.04(s，2H)，1.98-2.02(m，1H)，1.74-1.79(m，1H)，1.54(s，6H)，1.46(s，9H)
LC/MS：C20H29NO4：m/z 292(M+1)
根据流程3和4以及路线1的步骤I、J和K的方法，置换试剂并按需要调整反应条件，制备下列化合物：
按照路线1和化合物1.0的方法，制备化合物4.0(0.0168g；两步23％；油状物)。
LC/MS：C24H27F3N2O5：m/z 481(M+1)
2-{6-[3-(4-叔丁基苯基)-1-乙基脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.6(实施例49)
Figure C20038010608800661
采用路线1的步骤I、J和K以及流程4和10的方法，通过用异氰酸4-叔丁基苯基酯代替异氰酸4-三氟甲氧基苯基酯，制备化合物1.6(10mg；油状物)。
LC/MS：C28H38N2O4S：m/z 499(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.7(实施例50)
Figure C20038010608800662
采用路线1的步骤I、J和K以及流程4和10的方法，制备化合物1.7(16mg；两步30％；白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.46-7.51(m，2H)，7.25-7.28(d，1H)，7.17-7.20(d，2H)，6.92-6.95(d，1H)，4.43(m，1H)，3.42-3.49(m，2H)，2.90-3.11(m，4H)，2.02-2.07(m，2H)，1.45(s，6H)，1.25-1.31(t，3H)
LC/MS：C25H29F3N2O5S：m/z 515(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.8(实施例51)
Figure C20038010608800663
采用路线1的步骤I、J和K以及流程4和10的方法，制备化合物1.8(15mg；两步22％；白色固体)。
LC/MS：C25H29F3N2O5S：m/z 532(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.9(实施例52)
Figure C20038010608800671
采用路线1的步骤I、J和K以及流程4和10的方法，可制备化合物1.9(55mg；两步43％；白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.45-7.48(m，3H)，7.36(s，1H)，7.15-7.18(d，2H)，4.41-4.79(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.90-3.07(m，4H)，2.01-2.03(m，2H)，1.45(s，6H)，1.24-1.29(t，3H)
LC/MS：C25H29F3N2O5S：m/z 576(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.10(实施例53)
采用路线1的步骤I、J和K以及流程4和10的方法，可制备化合物1.10(73mg；两步26％；白色固体)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.45-7.48(m，2H)，7.22(s，1H)，7.15-7.18(d，2H)，7.02(s，1H)，4.41-4.79(m，1H)，3.40-3.47(m，2H)，2.85-3.03(m，4H)，2.39(s，3H)，2.01-2.03(m，2H)，1.41(s，6H)，1.24-1.29(t，3H)
LC/MS：C25H29F3N2O5S：m/z 511(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.11(实施例54)
Figure C20038010608800681
采用路线1的步骤I、J和K以及流程4和10的方法，可制备化合物1.11(118mg；两步58％；白色固体)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ 7.45-7.48(d，2H)，7.37(s，1H)，7.12-7.18(m，3H)，4.44(m，1H)，3.43-3.48(m，2H)，2.97-3.21(m，4H)，2.03-2.05(m，2H)，1.42(s，6H)，1.25-1.30(t，3H)
LC/MS：C25H29F3N2O5S：m/z 580(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物1.12(实施例55)
Figure C20038010608800682
采用路线1的步骤I、J和K以及流程4和10的方法，可制备化合物1.12(118mg；两步58％；白色固体)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.45-7.48(d，2H)，7.29-7.38(m，6H)，7.15-7.18(d，2H)，7.10(s，1H)，4.46(m，1H)，3.44-3.49(m，2H)，2.98-3.06(m，4H)，2.04-2.06(m，2H)，1.26-1.30(t，3H)，1.14(s，6H)
LC/MS：C25H29F3N2O5S：m/z 573(M+1)
2-{6-[1-乙基-3-(4-羟基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸(实施例56)
Figure C20038010608800683
2-{6-[4-(氨基苯基)-1-乙基脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸(实施例57)
Figure C20038010608800691
路线5
2-[3-氯-6-(乙基-对甲苯氧基羰基-氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基]-2-甲基丙酸叔丁基酯
化合物5.0(实施例58)
Figure C20038010608800692
向0℃下、溶解于二氯甲烷(2mL)中的2-(3-氯-6-乙氨基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基)-2-甲基丙酸叔丁基酯和硼烷复合物(80mg；201μmol)的混合液中加入氯代甲酸对甲苯酯(35μL；241μmol)。将反应物慢慢温热至室温，室温下搅拌6日。减压除去溶剂，粗残留物经快速层析纯化(SiO2)，用己烷-乙酸乙酯梯度洗脱，得到30mg(29％)澄清油状物的2-[3-氯-6-(乙基-对甲苯氧基羰基-氨基)-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基]-2-甲基丙酸叔丁基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.67-7.29(m，6H)，4.28(m，1H)，3.40(m，2H)，2.87-2.97(m，4H)，2.33(s，3H)，1.89-2.06(m，2H)，1.39-1.46(m，15H)，1.21-1.31(m，3H)
按照路线2步骤M的方法，制备化合物5.0(23mg；59％).
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 6.96-7.34(m，6H)，4.27(m，1H)，3.49(m，2H)，2.91-3.14(m，4H)，2.32(s，3H)，2.10(m，2H)，1.45(m，6H)，1.28(m，3H)
LC/MS：C24H28ClNO4S：m/z 462(M+1)
2-{3-氯-6-[(4-氯-苯氧基羰基)-乙基-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸。化合物5.1(实施例59)
Figure C20038010608800701
按照路线5(用氯代甲酸4-氯苯基酯代替氯代甲酸对甲苯基酯)和路线2的步骤M的方法，制备化合物5.1(34mg；两步35％；白色固体)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ 7.11-7.39(m，6H)，4.30(m，1H)，3.47(m，2H)，2.91-3.15(m，4H)，2.06(m，2H)，1.45(m，6H)，1.28(m，3H)
LC/MS：C23H25Cl2NO4S：m/z 482(M+1)
2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
化合物5.2(实施例60)
按照路线5(用碳酸1-氯-乙基酯4-三氟甲氧基苯基酯代替氯代甲酸对甲苯基酯)和路线2的步骤M的方法，制备化合物5.2。
另外，可采用下列方法制备化合物5.2：
A.碳酸1-氯-乙基酯4-三氟甲氧基苯基酯
流程1.将氯甲酸1-氯代乙酯(1.03g；7.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，加入三氟甲氧基苯酚(1.09g；6.0mmol)和三乙胺，将得到的溶液温热至室温。搅拌3小时后，将反应物用饱和碳酸氢钠猝灭，用乙酸乙酯提取(3次)。将合并的提取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压除去溶剂。粗品残留物经快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到1.54g(90％)无色油状物的碳酸1-氯-乙基酯4-三氟甲氧基苯基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.26(m，4 H)，6.49(q，1H)，1.91(d，3H)
B.乙基-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯 基酯
流程1.向6-甲氧基-2-四氢萘酮(950mg；5.39mmol)、2M乙胺的THF(5.4mL；10.78mmol)和乙酸(648mg；10.78mmol)的二氯甲烷(5mL)混合液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.29g；10.78mmol)。室温下，将反应混合液搅拌3小时，然后加入1N NaOH溶液，用乙醚提取(3次)。合并的有机提取液经Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得到浅黄色油状物。将该油状物加入到碳酸1-氯-乙基酯4-三氟甲氧基苯基酯(1.23g；4.31mmol)的甲苯(8mL)溶液中，室温下将反应混合物搅拌1小时，然后在90℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温，用乙醚稀释，用1N盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。有机提取液经Na2SO4干燥，减压除去溶剂。残留物经快速层析，用己烷-二氯甲烷梯度洗脱，得到1.05g(48％)白色固体的乙基-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.10-7.30(m，4H)，6.99(d，1H)，6.71(d，1H)，6.64(s，1H)，4.33(m，1H)，3.77(s，3H)，3.41(m，2H)，2.93(m，4H)，2.04(m，2H)，1.31(m，3H)
LC/MS：C21H23F3NO4：m/z 410(M+1)
C.乙基-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯基 酯
流程1.将乙基-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯(898.6mg；2.19mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液冷却至-78℃，慢慢加入1.0M三溴化硼-二氯甲烷溶液(6.57mL；6.57mmol)。加入完成后，将反应混合物温热至室温，用甲醇(10mL)猝灭，再搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(2.5∶1)洗脱，得到649.4mg(75％)白色固体的乙基-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-7.30(m，4 H)，6.90(m，1H)，7.41-7.60(m，2H)，5.05(s，1H)，4.30(m，1H)，3.41(m，2H)，2.90(m，4H)，1.99(m，2H)，1.31(m，3H)
LC/MS：C20H21F3NO4：m/z 396(M+1)
D.乙基-(6-三异丙基硅烷基烷硫基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4- 三氟甲氧基-苯基酯
流程1.将乙基-(6-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯(245.1mg；0.62mmol)在无水二氯甲烷(3mL)和四氢呋喃(3mL)中的溶液冷却至-30℃，顺次加入三乙胺(216uL；1.55mmol)和三氟乙酸酐(125uL；0.74mmol)。室温下，将得到的溶液搅拌2小时，然后用水猝灭，用乙醚提取(3次)。将合并的有机提取液用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，减压除去溶剂。残留物经快速层析，用己烷-乙酸乙酯(5∶1)洗脱，得到301.6mg(92％)的三氟甲磺酸酯。室温下，将该三氟甲磺酸酯(279.8mg；0.53mmol)和四(三苯膦)钯(61.2mg；0.053mmol)加入到由三异丙基硅烷基硫醇(126uL；0.58mmol)和NaH(13.9mg；0.58mmol)产生的甲苯溶液中。将得到的混合物排真空2次，回流4小时，减压浓缩。残留物经快速层析，用己烷-乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到261.8mg(87％)的浅色油状物的乙基-(6-三异丙基硅烷基硫烷基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.82-7.29(m，7 H)，4.32(m，1H)，3.40(m，2H)，2.81-3.05(m，4H)，2.05(m，2H)，1.12-1.34(m，6H)，1.03-1.10(m，18H)
LC/MS：C29H41F3NO3SSI：m/z 568(M+1)
E.2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基 硫烷基}-2-甲基丙酸叔丁基酯
流程1.将乙基-(6-三异丙基硅烷基硫烷基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-氨基甲酸4-三氟甲氧基-苯基酯(260.0mg；0.46mmol)和□-溴代异丁酸叔丁基酯(130uL；0.69mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的溶液冷却至0℃，加入1.0M的TBAF溶液(690uL；0.69mmol)，然后将反应物温热至室温，搅拌1小时，然后用水稀释，用乙醚提取(3次)。将合并的有机提取液经Na2SO4干燥，减压除去溶剂。粗品残留物经快速层析纯化，用己烷-乙酸乙酯(7∶1)洗脱，得到229.2mg(90％)的浅色油状物的2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸叔丁基酯。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.95-7.28(m，7H)，4.34(m，1H)，3.41(m，2H)，2.96(m，2H)，2.91(m，2H)，3.41(m，2H)，2.06(m，2H)，1.44(s，6H)，1.42(s，9H)，1.28(m，3H)
LC/MS：C28H34F3NO5SNa：m/z 576(M+Na)
F.2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基 硫烷基}-2-甲基丙酸
流程1.将2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸(120.8mg；0.22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液冷却至-78℃，慢慢加入三氟乙酸(4mL)。将反应混合物温热至室温，搅拌1.5小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，用二氯甲烷-甲醇(94∶6)洗脱，得到白色固体的2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 6.96-7.28(m，7H)，4.30(m，1H)，3.39(m，2H)，2.85-3.10(m，4H)，2.06(m，2H)，1.49(s，6H)，1.28(m，3H)
LC/MS：C24H27F3NO5S：m/z 498(M+1)
D.制剂和给药
本发明化合物为PPARα激动剂，因此可用于治疗或抑制PPARα介导的疾病或症状(如糖尿病)及其并发症(如神经病、肾病和视网膜病)的发展。
本发明的特征在于提供一种治疗患有PPAR α介导的疾病的患者的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的包含本发明化合物的药用组合物。本发明还提供一种在患者中治疗或抑制糖尿病或葡萄糖耐受性减弱的发展的方法，其中该方法包括给予所述患者治疗有效量的包含本发明化合物的药用组合物。
可将本发明化合物配制成供各种给药目的的药用形式。为制备这些药用组合物，将有效量的作为活性组分的碱或酸加成盐形式的具体化合物与药学上可接受的载体紧密混合。
依据所要求给药的制剂的形式，载体可采用多种不同的形式。这些药用组合物理想上采用适合于(优选)口服给药或非肠道给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，可采用任何常用的药用介质。在口服液体制剂诸如混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂中，这些介质包括水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉末剂、丸剂、胶囊剂和片剂中的固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。从给药难易上看，片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，其中通常使用固体药用载体。对于非肠道组合物，虽然可包括例如帮助溶解的其它组分，但载体通常包括至少大部分的无菌水。例如，可制备注射溶液剂，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合液。也可制备注射用混悬剂，其中可使用适当的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮给药的组合物中，所述载体任选包括渗透增强剂和/或适当的湿润剂，任选与极小比例的适合的任何性质的添加剂组合，所述添加剂对皮肤不引起明显的不良作用。这些添加剂可促使对皮肤的给药和/或可有助于制备所要求的组合物。这些组合物可以以各种途径，诸如经皮贴剂、局部贴剂(spot-on)、软膏剂形式给药。式I化合物的酸加成盐由于比其对应的碱的形式能增加水溶性，所以更适于制备水溶性组合物。
特别适于将以上所提及的药用组合物配制成易于给药和均匀剂量的剂量单位形式。本说明书中所用的剂量单位形式指单一剂量的适合的物理上分散的单位形式，各单位包含经计算能产生所要求的治疗效应的预定量的活性成分和与之混和的所需要的药用载体。这些剂量单位形式的实例为片剂(包括刻纹片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末袋装剂、包药干糊片剂、注射用溶液剂或混悬剂、匙量散剂、匙量片剂等及其单独的多剂量形式。
药学上可接受的酸加成盐包括所公开的化合物能形成的治疗上活性的无毒的酸加成盐形式。后者一般可通过将所述碱用适当的酸处理获得。适当的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等酸；或有机酸，诸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等酸。术语加成盐还包括所公开组分及其盐能形成的溶剂合物。这些溶剂合物是例如水合物、醇合物等。可通过用碱处理，将所述盐的形式可逆地转化为游离碱的形式。
立体异构体形式的定义包括式(I)化合物可具有的所有可能的异构体形式。除另有提出或指明，各化合物的化学名称指所有可能的立体化学上的异构体形式的混合物，所述混合物包括该碱性分子结构的所有非对映异构体和对映体形式。更具体的讲，立体中心可具有(R)-或(S)-构型；双价环状饱和基团上的取代基可具有顺式-或反式-构型。本发明包括立体化学上的异构体形式，包括非对映异构体及其所公开化合物的任何比例的混合物。所公开的化合物还可以以其互变异构体形式存在。这些形式虽然在上文或下式中未明确指明，但都包括在本发明的范围之内。例如，在化合物2.1或实施例3中，在茚满环的C-2上存在一手性中心。对于该化合物，(S)异构体比(R)异构体更有活性。
E.用途
治疗由PPARα介导的疾病或病症中的本领域技术人员从下文提供的实验结果和其它信息中，可以很容易地确定有效日剂量。一般地，将治疗有效量设计为每kg体重0.001mg-5mg，更优选0.01mg/kg-0.5mg/kg体重。可以在全天当中间以适宜的时间间隔，将治疗有效剂量分成2次、3次、4次或更多次的分剂量给药。可将该亚剂量配制成单位剂型，例如每单位剂型含有0.05mg至250mg或750mg，尤其是0.5-50mg的活性组分。实施例包括2mg、4mg、7mg、10mg、15mg、25mg和35mg剂型。也可将本发明的化合物制成定时释放或皮下或透皮贴剂的制剂。还可将所公开的化合物配制成喷雾剂或其它局部或可吸入的制剂。
确切的给药剂量和频率依据所使用的具体式(I)化合物、被治疗的具体病症、被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体健康状况以及病人可能正服用的其它药物而决定，这对于本领域技术人员是熟知的。此外，很明显，依据被治疗的患者反应不同和/或主治医生对开出本发明化合物处方的评估不同，可降低或增加该有效的日剂量。因此，此处所提到的有效日剂量的范围只是作为一个指导。
下一部分包括涉及所公开的化合物和组合物的使用的详细信息。
本发明的化合物具有药物活性，例如可作为PPARα激动剂。本发明的一个方面中，优选所述化合物是选择性PPARα激动剂，具有10或者10以上，优选1 5，25，30，50，100或更高的活性指标(例如PPARα的效价比PPARγ的效价高)。
PPARα激动剂能用于治疗、预防或抑制下列一种或多种病症或疾病的发展：II型糖尿病、葡萄糖耐受力受损、空腹(禁食)葡萄糖耐受力受损、神经病、肾病、视网膜病、胰岛素抗性、高血糖症和血胰岛素过多症。
联合疗法
本发明的化合物可以与其它药学上的活性药物联合使用。这些药物包括抗糖尿病药物，如二甲双胍、胰岛素和胰岛素敏化剂(如TZD类)；降压剂；降脂药；以及Acrp30或Adiponectin调解剂，如法莫辛。
所公开的药用组合物或所公开的联合药物，无论是否是配制于同一组合物之中的制剂，确定其用于治疗和预防目的的有效剂量的方法在本领域是已知的。用于治疗目的时，此处所用的术语“联合有效量”是指在单独使用或联合使用时，在研究者、兽医、医生或其它临床医生研究的组织系统、动物或人中诱发生物学或药用反应的各活性化合物或药物的量，其包括缓解所治疗病症或疾病的症状的量。用于预防性目的(如抑制疾病的发作和发展)，术语“联合有效量”是指在单独使用或联合使用时，在患者中能够治疗或抑制正被研究者、兽医、医生或其它临床医生关注的疾病的发生和发展的各活性化合物或药物的量。因此，本发明提供了两种或多种药物的联合使用，其中例如，(a)按独立的治疗性或预防性的有效量给予各药物；(b)如果单独给药时，将联合用药中的至少一种药物按亚治疗或亚预防的量给予，但当与本发明的第二种或其它药物联合用药时，按治疗或预防的量给予；或者(c)如果将两种药物单独给药时，按亚治疗或亚预防的量给予两种药物，当一起给予时，按治疗或预防的量给予。
抗糖尿病药包括噻唑烷二酮类和非噻唑烷二酮类胰岛素敏化剂，其可以通过在靶器官或靶组织中增强胰岛素的作用而降低外周胰岛素抗性。
以下一些药物已知能结合并激活细胞核受体过氧化物酶体增殖体激活的受体-γ(PPARγ)，PPARγ能增加特定的胰岛素响应基因的转录。PPARγ激动剂的实例是噻唑烷二酮类，例如：
(1)罗格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，被称为AVANDIA；也被称为BRL 49653、BRL 49653C、BRL49653c、SB 210232或马来酸罗格列酮)；
(2)匹格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，被称为ACTOS、ZACTOS或GLUSTIN；也被称作AD 4833、U 72107、U72107A、U 72107E、盐酸匹格列酮(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，被称为NOSCAL、REZULIN、ROMOZIN或PRELAY；也被称为CI991、CS 045、GR 92132、GR 92132X)；
(4)伊格列酮(isaglitazone)((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，也被称作MCC-555或尼格列酮)；和
(5)5-BTZD。
另外，用作胰岛素敏化剂的非噻唑烷二酮类包括但不限于：
(1)JT-501(JTT 501、PNU-1827、PNU-716-MET-0096或PNU182716：异唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-唑基)乙基苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氯甲基)苯基)苯甲酰胺或(5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氯甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和
(3)法格列酮(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。
其它药物也显示具有PPAR调节剂的活性，例如PPARγ，SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂的活性。实例如下所列：
(1)AD5075；
(2)R119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐，或CI1037或CS011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖体激活的受体α激动剂/过氧化物酶体增殖体激活的受体γ激动剂)；
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二烷-2-甲酸，PPARδ/γ激动剂)；
(5)Tularik(PPARγ激动剂)；
(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；
(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(PPAR激动剂)；
(10)L-764406(PPAR激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(PPAR激动剂)；
(13)利沙司他(CT-112)；
(14)YM 440(PPAR激动剂)；
(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN622(DRF 2725)；
(20)AR-H03 9242(AZ-242)；
(21)GW 9820(贝特类)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，被称为GW 2331，PPARα/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯丙酸，4-(2-(2-苯并唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激动剂)；
(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；
(25)  非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，被称为TRICOR、LIPCOR、LIPANTIL、LIPIDILMICRO PPARα激动剂)；
(26)GW-9578(PPARα激动剂)；
(27)GW-2433(PPARα/γ激动剂)；
(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；
(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；
(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖体激活的受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖体激活的受体激动剂)；
(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，被称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；
也被称为LGD 1069、LG 100069、LG1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；和
(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。
(B)其它胰岛素敏化剂包括但不限于：
(1)INS-1(D-手性肌醇或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺素受体激动剂，如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也被称为ICID2079)或AZ 40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制剂；
(7)吡啶甲酸铬，硫酸氧钒(氧基硫酸钒)；
(8)KP 102(有机钒化合物)；
(9)多聚烟酸铬；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5’-亚甲基-双(1，4-亚苯基)二亚甲基双(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘甲基)苯并唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反-2-(S-((4-氯代苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)唑-5(6H)-酮)；
(15)S15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙酸乙酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚氨基甲基)肼基)乙酸；
(21)NC 2100(5-((7-苯甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫戊环-3-基)戊酸，也被称为(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(对-氯苯基)十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100，CLX 0101，CLX 0900，或CLX 0901；
(37)lkappaB激酶(IKKB)抑制剂；
(38)促分裂原活化蛋白激酶(MARK)抑制剂；
p38 MARK刺激剂
(39)磷脂酰-肌醇(inositide)三磷酸酯；
(40)胰岛素再循环受体抑制剂；
(41)葡萄糖转运蛋白4调节剂；
(42)TNF-α拮抗剂；
(43)血浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂；
(44)脂肪脂质-结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂；
(45)磷酸多糖素；
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素增强因子(IPF或胰岛素增强因子-1)；
(50)偶合结合蛋白的生长调节素C(也被称为IGF-BP3，IGF-BP3，SomatoKine)；
(51)Diab II(称为V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酯酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；
(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和
(55)谷氨酸：果糖-6-磷酸盐酰胺转移酶(GFAT)调节剂。
(C)双胍类，其减少肝中葡萄糖的产生并增加葡萄糖的摄取。实例包括二甲双胍，如：
(1)1，1-二甲双胍(例如，Metformin-DepoMed，Metformin-Biovail公司，或METFORMIN GR(二甲双胍胃潴留聚合物)；和
(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基亚酰胺二碳酰亚酰胺基二酰胺一盐酸盐，也称为LA 6023，BMS 207150，GLUCOPHAGE或GLUCOPHAGE XR。
(D)α-葡萄糖苷酶抑制剂，其抑制α-葡萄糖苷酶。α-葡萄糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，因此延迟了碳水化合物的消化力。未被消化的碳水化合物随后在肠道分解，减少了餐后的糖峰值。实例包括但不限于：
(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)，也称作AG-5421，Bay-g-542，BAY-g-542，GLUCOBAY，PRECOSE，GLUCOR，PRANDASE，GLUMIDA或ASCAROSE)；
(2)米格列醇(3，4，5-吡啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-或(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-3，4，5-吡啶三醇，也称作BAY 1099，BAY M 1099，BAY-m-1099，BAYGLITOL，DLASTABOL，GLYSET，MIGLIBAY，MITOLBAY，PLUMAROL)；
(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙酯，也称作BAY o 1248或MKC542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称作N-甲基脱氧nojirimycin或N-甲基脱二氧亚胺基葡萄糖醇(methylmoranoline))；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟甲基)-，也称作A 71100，AO128，BASEN，GLUSTAT，VOGLISTAT。
(E)胰岛素包括常规或短期起效的、立即起效的和长效的胰岛素、非注射或可吸入的胰岛素、组织选择性胰岛素、葡萄糖磷酸化激肽(D-chiroinositol)，胰岛素类似物(如在天然氨基酸序列上带有微小差异的胰岛素分子和胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟剂))以及核内体调节剂。实例包括但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代双(1-吡咯烷二硫代甲酸酯-S，S’)钒；
(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天冬氨酸)或B28-门冬氨酸-胰岛素，也称作胰岛素X14，INA-X14，NOVORAPID，NOVOMIX或NOVOLOG)；
(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代四癸基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-胰岛素或NN 304)；
(6)赖脯胰岛素(“28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或赖氨酸(B28)，脯氨酸(B29)人胰岛素类似物，也被称作赖氨酸-脯氨酸胰岛素，LY 275585，HUMALOG，HUMALOGMIX75/25，或HUMLOG MIX50/50)；
(7)甘精胰岛素(人(A21-甘氨酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称作LANTUS，OPTISULIN)；
(8)胰岛素锌混悬液，长效的(长效的胰岛素锌悬液)，也称作HUMULINU或ULTRALENTE；
(9)胰岛素锌混悬液(中效的胰岛素锌悬液)，70％的晶体和30％的无定形的胰岛素混悬液，也称为LENTE ILETIN II，HUMULIN L或NOVOLIN L；
(10)HUMULIN 50/50(50％中性精蛋白锌胰岛素和50％胰岛素注射液)；
(11)HUMUL IN 70/30(70％中性精蛋白锌胰岛素NPH和30％胰岛素注射液)，也称NOVOLIN 70/30，NOVOLIN 70/30PenFill，NOVOLIN 70/30 Prefilled；
(12)中性精蛋白锌胰岛素混悬液，如NPH ILETIN II，NOVOLINN，NOVOLIN N PenFill，NOVOLIN N Prefilled，HUMULINN；
(13)普通胰岛素注射液，如常规胰岛素II(ILETIN H)，NOVOLINR，VELOSULIN BR，NOVOLIN R PenFill，NOVOLIN RPrefilled，HUMULIN R，或常规U-500(浓缩型)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；和
(17)TE-17411。
(F)胰岛素分泌调节剂，如：
(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；
(2)葡萄糖-促胰岛素释放肽(GIP)及其模拟物；
(3)肠促胰岛素类似物(exendin)及其模拟物；
(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂，如
(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，也称为NVP-DPP-728，DPP-728A，LAF-237)；
(4b)P3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；
(4c)TSL 225(色氨酰基-1，2，3，4-四羟基异喹啉-3-甲酸)；
(4d)缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)(valpyr)；
(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-羧酸盐及其类似物；
(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰基)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A，TMC-2B或TMC-2C；
(4h)二肽腈(2-氰基吡咯烷酮)；
(4i)CD26抑制剂；和
(4j)SDZ 274-444；
(5)胰高血糖素拮抗剂，如AY-279955；和
(6)胰淀素(amylin_激动剂，其包括但不限于普兰林肽(AC-137，Symlin，tripro-胰淀素或普兰林肽乙酸盐)。
本发明化合物也可以增加胰岛素敏感性，并且发现与现行使用的PPARγ激动剂相比，本发明化合物增加体重较小。口服抗糖尿病药物可包括胰岛素、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、AGI’s、PPARα激动剂、PPARγ激动剂和双重PPARα/γ激动剂。
PPARα激动剂可用于治疗、预防或抑制下列一种或多种疾病的发展：  I型高血脂症、临床前高血脂症、II型高血脂症、高血压、冠状动脉疾病(CAD)和高甘油三酯血症。本发明优选的化合物可以用于降低低密度脂蛋白(LDL)、IDL和/或小密度LDL以及其它致动脉粥样化的分子或者导致动脉粥样硬化或血脂异常并发症的分子的血浆水平，因此可以减少心血管的并发症。优选的化合物也可以用于提高高密度脂蛋白(HDL)的水平，降低甘油三脂、LDL和/或游离脂肪酸的水平。它对于降低FPG/HbAlc也是令人满意的。
作为PPARα激动剂，本发明的化合物比已知的贝特类药物可更有效地降低甘油三脂。本发明化合物也可以增加脂肪和/或脂类的代谢，从而为减轻体重、减轻脂肪重量、降低体重指数、降低脂质(如降低甘油三脂)或者治疗肥胖或超重的病症提供方法。降脂药物的实例包括胆酸螯合剂、纤维酸衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体的实例包括他汀类(statins)如LIPITORTM、ZOCORTM、PRAVACHOLTM、LESCOLTM和MEVACORTM，以及匹伐他汀(尼伐他汀)(Nissan，KowaKogyo，Sankyo，Novartis)及其缓释制剂，如ADX-159(洛伐他汀的缓释制剂)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。
降血压药物的实例包括抗高血压药物，如血管紧张素转移酶(ACE)抑制剂(喹那普利、雷米普利、卡托普利、洛汀新、群多普利片、蒙诺、赖诺普利片、盐酸莫昔普利片、马来酸依那普利和捷赐瑞)、肾上腺素能阻断剂(如卡度雷、台苯齐林、硫酸胍那决尔、高特灵、盐酸哌唑嗪和盐酸哌唑嗪-泊利噻嗪制剂)、α/β肾上腺素能阻断剂(如卡维地洛、盐酸拉贝洛尔和拉贝洛尔)、钙通道阻断剂(如硝苯吡啶、卡兰、卡地尼、盐酸地尔硫、盐酸维拉帕米延迟释放片、盐酸地尔硫缓释胶囊剂、伊拉地平、异博定、尼莫通、Norvace、波依定、心痛定、心痛定XL、Sula、盐酸地尔硫缓释胶囊剂，伐斯可和盐酸维拉帕米缓释胶囊剂)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(如坎地沙坦，Avapro、科素亚和代文)、β肾上腺素能阻断剂(如盐酸索他洛尔制剂、Blocadren、艾司洛尔、卡替洛尔制剂、普萘洛尔、卡尔伦、Lavatol、Lopressor，醋丁洛尔胶囊、天诺敏、琥珀酸美托洛尔控释片剂和富马酸比索洛尔)、血管扩张剂(如贴保宁、硝酸异山梨酯缓释胶囊剂、锶(SR)、依姆多、益辛保、硝酸异山梨酯制剂、硝酸异山梨酯划痕片、硝酸异山梨酯片剂、硝酸甘油注射剂、硝酸甘油透皮释放贴片、硝酸甘油舌下喷雾剂、耐绞宁和硝酸异山梨酯)及其联合制剂(如马来酸伊拉普利制剂、氨氯地平和盐酸贝那普利胶囊剂、盐酸维拉帕米和群多普利制剂、马来酸伊拉普利和苹果酸地尔硫缓释片剂、洛汀新HCT、赖诺普利和氢氯噻嗪片剂，Uniretic、马来酸伊拉普利和氢氯噻嗪片剂、Zestoretic)。
F.实施例
下列的化学和生物学实施例用于说明而并非限制本发明。
实施例1
Figure C20038010608800881
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.023μM
实施例2
Figure C20038010608800882
2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.027μM
实施例3
Figure C20038010608800883
(S)-2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.0002μM
实施例4
2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.037μM
实施例5
Figure C20038010608800892
2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
EC50＝0.053μM
实施例6
Figure C20038010608800893
2-{2-[1-乙基-3-(4-异丙基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.056μM
实施例7
Figure C20038010608800901
2-{2-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.075μM
实施例8
Figure C20038010608800902
2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-
甲基丙酸
EC50＝0.073μM
实施例9
Figure C20038010608800903
2-{2-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.131μM
实施例10
Figure C20038010608800911
2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.165μM
实施例11
Figure C20038010608800912
2-{2-[3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.173μM
实施例12
Figure C20038010608800913
2-[2-(3-(联苯-4-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫烷基]-2-甲基丙酸
EC50＝0.183μM
实施例13
2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.184μM
实施例14
2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
EC50＝0.213μM
实施例15
Figure C20038010608800923
2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
EC50＝0.123μM
实施例16
Figure C20038010608800931
2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
EC50＝0.158μM
实施例17
Figure C20038010608800932
2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
EC50＝0.160μM
实施例18
Figure C20038010608800933
2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}丙酸
EC50＝0.135μM
实施例19
2-甲基-2-{2-[1-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}
丙酸
EC50＝0.125μM
实施例20
Figure C20038010608800941
2-甲基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.106μM
实施例21
Figure C20038010608800942
2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-甲基丁基)脲基]茚满-5-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.106μM
实施例22
Figure C20038010608800943
2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.219μM
实施例23
Figure C20038010608800951
2-{6-[1-丁基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.244μM
实施例24
Figure C20038010608800952
2-{6-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.235μM
实施例47
Figure C20038010608800953
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.045μM
实施例49
Figure C20038010608800954
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基氧基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.309μM
实施例50
Figure C20038010608800961
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.010μM
实施例51
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.027μM
实施例52
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.017μM
实施例53
Figure C20038010608800964
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.042μM
实施例54
Figure C20038010608800971
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.131μM
实施例55
Figure C20038010608800972
2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-苯基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.545μM
实施例56
Figure C20038010608800973
2-{6-[1-乙基-3-(4-羟基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
实施例57
Figure C20038010608800974
2-{6-[(4-氨基苯基)-1-乙基脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
实施例58
Figure C20038010608800981
2-{3-氯-6-[(4-甲基-苯氧基羰基)-乙基-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.340μM
实施例59
2-{3-氯-6-[(4-氯-苯氧基羰基)-乙基-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.390μM
实施例60
Figure C20038010608800983
2-{6-[乙基-(4-三氟甲氧基-苯氧基羰基)-氨基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫烷基}-2-甲基丙酸
EC50＝0.002μM
生物学实施例1
HD bDNA试验
H4IIE鼠肝癌细胞系来源于ATCC。将细胞在175cm2的组织培养瓶内培养或接种于带有培养基(高血清含量，10％的胎牛血清和10％的小牛血清)的96孔培养板中，于整个研究过程中保持在37℃及5％CO2环境下。手工初始接种(约100,000/孔)于96孔培养板中24小时后，启动HD基因诱导试验。去除培养基，用100μl含有介质(DMSO)或待测化合物或标准物质的低血清培养基(用5％活性炭/葡聚糖处理过的小牛血清)。将细胞放回培养箱培养24小时。在该诱导(challenge)结束时，将50μl带有HD基因特异性的CE、LE、BL探测物的裂解缓冲液直接加入到各孔中，从而启动bDNA HD mRNA试验。所述支链DNA试验根据厂方拟定草案(Bayer Diagnostics；Emeryville.CA.)来实施。在试验的最后，用Dynex MLX微量滴定板板光度计对发光进行定量。利用Graphpad Prism数据处理软件，通过S曲线拟合的非线性回归，计算得到EC50值。
生物学实施例2
PPARδ受体的转染试验
使HEK293细胞在添加了10％FBS和谷氨酰胺(GIBCOBRL)的DMEM/F-12培养基中生长。用DMRIE-C试剂，将这些细胞用PPAR-Gal4受体和Gal4-荧光素酶受体的DNA共转染。次日，这些含有DNA的培养基用5％活性炭处理过的FBS生长培养基替换。6小时后，将细胞接种于96孔培养板中，在CO2培养箱中37℃下培养过夜。将细胞通过待测化合物诱发，在5％CO2培养箱中37℃下培养24小时。采用Promega的Steady-Glo荧光素酶测定试剂盒来测定荧光素酶的活性。DMRIE-C试剂购自GIBCO Cat.No.10459-014。OPTI-MEM I无血清培养基购于GIBCO Cat.No.31985。Steady-Glo荧光素酶测定试剂盒购于Promega Part#E254B。
体外数据
  实施例    PPARαEC50(μM)     PPARδFI*1[EC50(μM]   PPARγFI*2[EC50(μM)]
    1     0.023
    2     0.027     4.2     0.24
    3     0.002     [＞10]     [＞10]
    4     0.037     3.7
    5     0.053     2.5     4.0
    6     0.056     3.6     1.9
    7     0.075     0.8     0
    8     0.073     5.9     1.9
    9     0.131     1.0     2.9
    10     0.165     5.1
    11     0.173     6.1
    12     0.183     11
    13     0.184     1.2
    14     0.213     1.3     0.3
    15     0.123     1.2
    16     0.158     0.37
    17     0.160     0.43
    18     0.135     0.31
    19     0.125     1.4
    20     0.106     0.44
    21     0.106     0.05
    22     0.219
    23     0.244
    24     0.235
    25     0.208     4.5
    26     0.130     2.1
    27     0.294
    28     0.323     8.2
    29     0.382
    30     0.385
    31     0.497
    32     0.497     1.5
    33     0.537     0.8
    34     0.657
    35     0.772     5.6
    36     0.796
    37     0.838     1.9
    38     0.950
    39     1.00     9.3
    40     1.30
    41     2.21
    42     2.34
    43     2.99
    44     2.09
    45     0.780
    46     1.39     6.0
    47     0.045     [＞3]
    48     0.014     [＞3]
    49     0.309     [＞3]
    50     0.010     [＞3]     [＞3]
    51     0.027     [＞10]
    52     0.017     [＞3]
    53     0.042     [0.873]
    54     0.131     [＞3]
    55     0.545     [1.72]
    58     0.340     [0.613]     [＞3]
    59     0.390     [0.655]     [1.11]
    60     0.002     [＞3]     [＞3]
*1PPARδ标准物质的折叠诱导：FI＝36.1
*2PPARγ标准物质的折叠诱导：FI＝70.3
生物学实施例3
PPARγ激动剂的aP2试验
该试验方法在BurriS等的MolecularEndocrinology，1999，13：410中有详细描述，其全部内容通过引用结合到本发明中作为参考，激动剂内在活性的aP2测定结果可以用对aP2 mRNA生成的诱导能力相对介质的增加倍数来表示。
在通过手工初始接种(大约20,000/孔)于96孔培养板中24小时后，可启动分化试验。去除培养基，用150μl含有介质(DMSO)或待测化合物的分化培养基替换。将细胞放回培养箱培养24小时。在诱发试验结束时，去除培养基，加入100μl裂解缓冲液启动bDNA aP2 mRNA试验。所述支链DNA试验可以根据厂方拟定草案(Bayer Diagnostics；Emeryville.CA.)来实施。结果可以用相对于介质对照的对aP2 mRNA生成的活化作用的增加倍数来表示。EC50值和Emax可以用S曲线拟合的非线性回归确定。
在该前脂肪细胞(preadipocytes)的诱发试验之后，可将细胞用含有aP2寡核苷酸的裂解缓冲液(Bayer Diagnostics)裂解。在53℃培养15分钟或在37℃培养30分钟后，从每孔中取70μl裂解缓冲液加入到对应的捕获孔(用70μl封闭缓冲液(Bayer Diagnostics)预培养)中。将捕获板在平板培养箱(Bayer Diagnostics)中53℃培养过夜。培养后，可按厂方的指导将bDNA与标记探测物进行退火。在与发光的碱性磷酸酯酶底物(dioxitane)培养30分钟后，用Dynex MLX微量滴定板光度计对发光进行定量。用ProbeDesigner软件(Bayer Diagnostics)对设计用于对aP2mRNA退火的寡核苷酸探测物和bDNA mRNA检测系统中的功能进行设计。该软件包用一系列算法来分析关键的目标序列，目的是确定序列中的哪些区域能承担扑获、标记或隔离探测物退火的作用。所述寡核苷酸的序列如下所示：
SEQ ID NO.1  CATTTTGTGAGTTTTCTAGGATTATTCTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT
SEQ ID NO.2  ATGTTAGGTTTGGCCATGCCTTTCTCTTGGAAAGAAAGT
SEQ ID NO.3  CCTCTCGTTTTCTCTTTATGGTTTTCTCTTGGAAAGAAAGT
SEQ ID NO.4  GCTTATGCTCTCTCATAAACTCTCGTGGTTTCTCTTGGAAAGAAAGT
SEQ ID NO.5  CCAGGTACCTACAAAAGCATCACATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.6  GCCCACTCCTACTTCTTTCATATAATCATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.7  AGCCACTTTCCTGGTGGCAAATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.8  CATCCCCATTCACACTGATGATCTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.9  GTACCAGGACACCCCCATCTAAGGTTTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.10 GGTTGATTTCCATCCCATTTCTGCACATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.11 GCATTCCACCACCAGTTTATCATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.12 GCGAACTTCAGTCCAGGTCAACGTCCCTTGTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.13 TCCCACAGAATGTTGTAGAGTTCAATTTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.14 AAAACAACAATATCTTTTTGAACAATATATTTAGGCATAGGACCCGTGTCT
SEQ ID NO.15 TCAAAGTTTTCACTGGAGACAAGTTT
SEQ ID NO.16 AAAGGTACTTTCAGATTTAATGGTGATCA
SEQ ID NO.17 CTGGCCCAGTATGAAGGAAATCTCAGTATTTTT
SEQ ID NO.18 TCTGCAGTGACTTCGTCAAATTC
SEQ ID NO.19 ATGGTGCTCTTGACTTTCCTGTCA
SEQ ID NO.20 AAGTGACGCCTTTCATGAC
生物学实施例4
定量给予6-7周龄的雌性db/db小鼠的实施例3化合物11天
在硬底鞋盒箱中饲养，将6-7周龄(雌性db/db小鼠(C57 BLK S/J-m+/+Leprdb，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)每笼4只进行饲养。将室温保持在68-72，湿度在50-65％。房间光照按12小时光/12小时暗的循环进行。将小鼠用经检定的NIH大鼠和小鼠/Auto 6F无脂肪食物#5K52(PM I Nutrition int′I，St.Louis，MO，via W.F.Fisher和Son，Inc.，Bound Brook，NJ)喂养。食物和水无限制供应。
用0.5％羟丙基-甲基纤维素(Dow Chemical，Midland，MI)将化合物制备成混悬液。给药体积是10ml/kg体重。11天内，每日给雌性db/db糖尿病小鼠(8只/组)口服管饲1次0.5％甲基纤维素的dH2O液(介质)或0.03、0.1、0.3、l、3、10mg/kg/日之一剂量的PPAR激动剂。在第一日早晨给药前、第12日早晨采血前，测量体重。每一组在最后一次给药后18-24小时，将小鼠用CO2/O2(70∶30)麻醉，通过眼眶窦穿刺采血，加入到含有凝固激活剂的微型管中，然后冷冻。通过离心制备血清样本。用COBAS Mira Plus血液化学分析仪(Roche Diagnostics，NJ)测定血糖和甘油三酯。血胰岛素用ALPCO胰岛素ELISA试剂盒测定。
用Prism程序(Graphpad，Monrovia，CA)进行统计分析，用Dunnett′s多重比较检验进行单因素方差分析(ANOVA)。
体内数据
  实施例1    Δ血浆TG   Δ血浆葡萄糖   Δ血浆胰岛素
    12     -52％     -73％     -46％
    23     -56％     -60％     -53％
    34     -66％     -66％     -69％
    44     -47％     -49％     -13％
    54     -19％     -31％     -43％
    64     -50％     -49％     -19％
    74     -63％     -44％     -40％
    84     -27％     -28％     -38％
    94     -6％     -13％     -40％
1以1.0mpk量给予db/db小鼠。数据以相对于介质处理动物组的％变化表示；NC＝无变化
210日口服给药
311日口服给药
45日口服给药
生物学实施例5
定量给予7周龄的雌性ob/ob小鼠的实施例化合物11天
在硬底鞋盒箱中饲养，将7周龄(雌性ob/ob小鼠(C57 BL/6J-Lepob，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)每笼2只进行饲养。将室温保持在68-72，湿度在50-65％。房间光照按12小时光/12小时暗的循环进行。将小鼠用经检定的NTH大鼠和小鼠食物#5K50(PM I NutritionInt′I，St.Louis，MO，via W.F.Fisher和Son，Inc.，Bound Brook，NJ)喂养。食物和水无限制供应。
用0.5％羟丙基-甲基纤维素(Dow Chemical，Midland，MI)将化合物制备成混悬液。给药体积是10mL/kg体重。11天内，每日给雌性ob/ob糖尿病小鼠(8只/组)口服管饲1次0.5％甲基纤维素的dH2O液(介质)或0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1mg/kg/日之一剂量的PPAR激动剂。在第一日早晨给药前、第12日早晨采血前，测量体重。每一组在最后一次给药后18小时，将小鼠用CO2/O2(70％∶30％)麻醉，通过眼眶窦穿刺采血，加入到含有凝固激活剂的微型管中，然后冷冻。通过离心制备血清样本。用COBAS Mira Plus血液化学分析仪(RocheDiagnostics，NJ)测定血糖和甘油三酯。血胰岛素和游离脂肪酸分别采用ALPCO胰岛素ELISA试剂盒和Wako NEFA试剂盒测定。
用Prism程序(Graphpad，Monrovia，CA)进行统计分析，用Dunnett′s多重比较检验进行单因素方差分析(ANOVA)。
体内数据
    实施例1     Δ血浆TG Δ血浆葡萄糖 Δ血浆胰岛素
    50     -86％ -74％ -93％
1以1.0mpk量给予ob/ob小鼠。数据以相对于介质处理动物组的％变化表示。
E.其它实施方案
本发明的特征和原理在此讨论、实施例和权利要求书中得到了阐述。本发明的各种改变和改进对于本领域普通技术人员来讲都是很显而易见的，其它的实施方案也包括在该发明的范围之内。此处引用的公开发表物全部结合到本发明中作为参考。

Claims (39)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、C1-6酯或C1-6酰胺在制备用于治疗或抑制PPAR-α介导的疾病的发展的药物中的用途，其中所述PPAR-α介导的疾病选自葡萄糖耐受性减弱、血胰岛素过多症、高血糖症、胰岛素抗性和早期、中期或晚期II型糖尿病(NIDDM)及其并发症：
Figure C2003801060880002C1
式I
其中：
R1和R2各自独立为H、C1-6烷基、(CH2)mNRaRb、(CH2)mOR8、(CH2)mNH(CO)R8或(CH2)mCO2R8，其中Ra、Rb和R8各自独立为H或C1-6烷基，或者R1和R2与它们连接的碳原子一起构成C3-7环烷基；
m是1-6的整数；
n是1或2；
X是O或S；其中当n是1时，X在5或6位；而当其中n是2时，X在6或7位；
R3为H、苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤基、氰基、C1-6烷基、硝基、NR9R10、NHCOR10、CONHR10或COOR10；及R3在X的邻或间位；
R4为H或-(C1-5亚烷基)R15，其中R15为H、C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)、(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基、C3-7链烯基或C3-8链炔基，其中R4具有不超过9个的碳原子；或者R4是-(C1-5亚烷基)R15，其中R15为C3-6环烷基、苯基、苯基-O-、苯基-S-或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
Y是NH、NH-CH2或O；
R5和R7各自独立选自H、C1-6烷基、卤基、氰基、硝基、COR11、COOR11、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR11R12和具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
R6选自C1-6烷基、卤基、氰基、硝基、COR13、COOR13、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、苯基、NR13R14和具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
另外，或者R5和R6或者R6和R7一起形成饱和或不饱和的二价基团，其选自-(CH2)3-、-(CH2)4-和(CH1-2)pN(CH1-2)q，
p是0-2，而q是1-3，其中(p+q)的和至少为2；
R9和R10各自独立为C1-6烷基；
R11、R12、R13和R14各自独立为H或C1-6烷基；
其中以上烃基和杂烃基部分各自被1-3个独立选自F、Cl、Br、I、氨基、甲基、乙基、羟基、硝基、氰基和甲氧基的取代基取代。
2.权利要求1的用途，其中R1和R2之一为甲基或乙基。
3.权利要求2的用途，其中R1和R2各自为甲基。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起为环丁基或环戊基。
5.权利要求1的用途，其中R3为H。
6.权利要求1的用途，其中R3为C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤基、氰基、C1-6烷基、硝基、NR9R10、NHCOR10、CONHR10或COOR10。
7.权利要求1的用途，其中R4为H或C2-7烷基。
8.权利要求7的用途，其中R4为H或C2-5烷基。
9.权利要求8的用途，其中R4为乙基。
10.权利要求8的用途，其中R4为H。
11.权利要求1的用途，其中n是1。
12.权利要求1的用途，其中n是2。
13.权利要求1的用途，其中Y是NH-CH2。
14.权利要求1的用途，其中Y是NH。
15.权利要求1的用途，其中X是S。
16.权利要求1的用途，其中X是O。
17.权利要求1的用途，其中R5和R7至少一个为H。
18.权利要求17的用途，其中R6是C1-4烷基、卤代甲氧基、卤代甲硫基或二(C1-3烷基)氨基。
19.权利要求18的用途，其中R6是三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲硫基、叔丁基、异丙基或二甲氨基。
20.权利要求3的用途，其中R3是H、R4为C2-7烷基，和Y是NH。
21.权利要求20的用途，其中X是S。
22.权利要求20的用途，其中n是1。
23.权利要求20的用途，其中n是2。
24.权利要求20的用途，其中R4为C2-5烷基。
25.权利要求24的用途，其中R4为乙基。
26.权利要求20的用途，其中R6是三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基、三氟甲硫基、叔丁基、异丙基或二甲氨基。
27.权利要求1的用途，其中R1和R2各自独立为H、C1-6烷基、(CH2)mNRaRb或(CH2)mOR8，其中Ra、Rb和R8各自独立为H或C1-6烷基；
m是1-6的整数；
n是1或2；
X是O或S；其中当n是1时，X在5或6位；而当其中n是2时，X在6或7位；
R3为H、苯基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、卤基、C1-6烷基或NR9R10，且R3在X的邻或间位；
R4为H或-(C1-5亚烷基)R15，其中R15为H、C1-7烷基、[二(C1-2烷基)氨基](C1-6亚烷基)、(C1-3烷氧基酰基)(C1-6亚烷基)、C1-6烷氧基或C3-7链烯基，其中R4具有不超过9个的碳原子；
或者R4是-(C1-5亚烷基)R15，其中R15为C3-6环烷基、苯基、苯基-O-、苯基-S-或具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
Y是NH或NHCH2；
R5和R7各自独立选自H、C1-6烷基、卤基、COR11、COOR11、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基和NR11R12；
R6选自C1-6烷基、卤基、COR13、COOR13、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、NR13R14和具有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基；
R9和R10各自独立为C1-6烷基；
R11、R12、R13和R14各自独立为H或C1-6烷基；
其中以上烃基和杂烃基部分各自被1-3个独立选自F、Cl、氨基、甲基、乙基、羟基和甲氧基的取代基取代。
28.权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
(1)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；
(2)2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(3)2-{2-[1-乙基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(4)2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；
(5)2-{2-[1-乙基-3-(4-异丙基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(6)2-甲基-2-{2-[1-戊基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(7)2-{2-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-乙基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(8)2-甲基-2-{2-[1-(3-甲基丁基)-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(9)2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-甲基丁基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(10)2-甲基-2-{2-[1-戊-4-烯基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；
(11)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；
(12)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氟-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；
(13)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-氯-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；
(14)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-溴-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；
(15)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸；和
(16)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-3-三氟甲氧基-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
29.权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
(1)2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；
(2)2-{2-[3-(4-二甲氨基苯基)-1-戊基脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(3)2-甲基-2-{2-[3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；
(4)2-甲基-2-{2-[1-丙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；
(5)2-甲基-2-{2-[1-丁基-3-(4-三氟甲硫基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸；
(6)2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(7)2-{2-[3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-戊基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
(8)2-[2-(3-(联苯-4-基-1-戊基脲基)茚满-5-基硫基]-2-甲基丙酸；
(9)2-{2-[3-(4-异丙基苯基)-1-(3-己基)脲基]茚满-5-基硫基}-2-甲基丙酸；
和
(16)2-甲基-2-{2-[1-己基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]茚满-5-基硫基}丙酸。
30.权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
(1)2-{6-[1-乙基-3-(4-三氟甲氧基苯基)脲基]-5，6，7，8-四氢化萘-2-基硫基}-2-甲基丙酸。
31.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述并发症选自视网膜病、肾病和神经病。
32.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述PPAR-α介导的疾病选自葡萄糖耐受性减弱、胰岛素抗性、高血糖症、血胰岛素过多症和早期II型糖尿病及其并发症。
33.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述PPAR-α介导的疾病选自中期或晚期II型糖尿病及其并发症。
34.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述化合物为第一种抗糖尿病药物，并且所述药物还包括联合有效量的第二种抗糖尿病药物。
35.权利要求34的用途，其中所述第二种抗糖尿病药物选自PPARα和PPARγ调节剂。
36.权利要求34的用途，其中所述第二种抗糖尿病药物为胰岛素。
37.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述药物还包括联合有效量的第三种药用活性药物。
38.权利要求37的用途，其中所述第三种药用活性药物选自抗糖尿病药物、降脂药和降血压药物。
39.权利要求1-30中任一项的用途，其中所述药物还可同时用于治疗或抑制异常血脂症的发展。
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