CN100354980C - 用于短距离放射治疗的放射源和制备该放射源的方法 - Google Patents

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Abstract

在短距离放射治疗中使用的放射源，优选的是放射性籽源，具有位于密封的不会受到排斥的壳体中的放射性同位素，其中该壳体表面的至少一部分被粗糙化、成形或类似处理，使得其不再光滑。当植入到患者的体内时，这种表面处理可以改善放射源的超声波可见度，和/或降低放射源迁移的可能性。优选的放射性同位素是钯-103或碘-125。

Description

用于短距离放射治疗的放射源和制备该放射源的方法
技术领域
本发明涉及放射线疗法。更具体地，涉及在短距离放射治疗中使用的放射源，并且具体涉及具有改善的超声波成像可见度的放射源。
背景技术
短距离放射治疗是覆盖内科治疗的专业术语，其涉及将放射源接近患病组织的放置，并且可能涉及放射源的暂时性或永久性的植入或注入到患者体内。因此放射源位于接受治疗的身体部位的附近。具有的优点是高剂量的辐射可以传输给治疗部位，而相对低剂量的辐射物包围或介入健康组织。
已经提议在多种疾病的治疗中使用短距离放射治疗，包括关节炎和癌症，例如乳腺癌、脑瘤、肝癌和卵巢癌，特别是男性的前列腺癌(例如参见J.C.Blasko等人，The Urological Clinnics of NorthAmerica，23，633-650(1996)，和H.Ragde等人，Cancer，80，442-453(1997))。前列腺癌是美国男性中最常见的恶性肿瘤形式，仅在1995年中就有超过44,000的人死于该病。治疗可能包括放射源在预算期间内的暂时性植入，接下来是随后的取出。两者选一地，放射源可以永久性地植入到患者体内和留下来经过一个可预计的时间后衰减到稳定状态。暂时性或永久性植入的使用取决于所选择的同位素和所需要的治疗的持续时间和强度。
前列腺治疗的永久性植入包括与暂时性放射源相比具有相对短的半衰期和较低能量的放射性同位元素。可永久性地植入的放射源的例子包括作为放射性同位素的碘-125或钯-103。放射性同位素通常形成胶囊装入到钛包装中，形成后来植入的“籽源”。用于前列腺癌治疗的暂时性植入可能包括铱-192作为放射性同位素。
近来，已经提出将短距离放射治疗用于心瓣手术后的再狭窄的治疗(有关评论参见R.Waksman，Vascular Radiotherapy Monitor，1998，1，10-18，和Medpro Month，1998年1月，第26-32页)。再狭窄是冠心病的初次治疗之后的血管的再狭窄。
冠心病是由冠状动脉的狭窄或堵塞引起的疾病，即狭窄可能是由于包括动脉内的动脉粥样硬化斑形式的多种因素引起的。通过机械地除去斑或通过扩张物的插入使得动脉疏通来治疗这种堵塞或狭窄。最常见的治疗形式是经皮经管冠状动脉的成形术(PTCA)--也称为血管成形术。目前，仅在美国每年就进行超过五十万例的PTCA处理。在PTCA中，其末端具有一个可充气气囊的导管插入到冠状动脉中，并且安放在堵塞或狭窄的部位处。然后对气囊充气，使得蚀斑相对于动脉壁变平整和动脉壁伸长，得到细胞腔内通道的扩大和由此而增大的血流量。
PTCA具有很高的初次成功率，但30-50％的患者在6个月内自身表现出狭窄再发生的病症，即，再狭窄。已经提出的再狭窄的一种治疗手段是细胞腔内的放射疗法。已经提出了在治疗再狭窄中使用包括铱-192、锶-90、钇-90、磷-32、铼-186和铼-188的多种同位素。
在短距离放射治疗中使用的传统的放射源包括所谓的籽源，是由不会引起排斥的材料(例如钛或不锈钢等金属)光滑密封的壳体或胶囊，在密封的腔室中包含放射性同位素但能够穿过壳体/腔室壁放射出去(US4323055和US3351049)。这种籽源仅仅适合于与可以穿过腔室/壳体壁进行放射的放射性同位素一同使用。因此，这种籽源通常与发出γ放射线或低能量的X射线的放射性同位素一同使用，而不能与β辐射放射性同位素使用。
在短距离放射治疗中，对于执行治疗的医护人员来说知道放射源相对于接受治疗的组织的相对位置，对于治疗结果是至关重要的，从而保证放射传输给正确的组织并且没有局部的过剂量或低剂量的发生。因此目前的籽源通常带有一个用于X射线成像的标志，例如射线透不过的金属(例如，银、金或铅)。然后通过X射线成像实现植入的籽源的定位，这使得患者承受额外的放射线剂量。这种射线透不过的标志的形状通常做成使得图像给出籽源在人体内的方位以及位置的信息，因为这些对于精确的放射线剂量计算都是必需的。
利用能够直接视觉地观察放射源和组织的打开式剖腹手术技术，可以进行例如用于前列腺癌治疗的短距离放射治疗放射源的永久性植入。但是，这种处理是相对具有扩散性的并且通常导致对患者的有害的副作用。已经提出一种改善的方法，包括利用外部模板路线将放射源穿过周壁层地插入到患病前列腺的预定部位中，来形成一个用于植入的参考位置(例如参见Grimm，P.D.等人，Atlas of the UrologicalClinics of North America，Vol.2，No.2，113-125(1994))。通常地，通过注射装置将这些放射源例如籽源注入，同时对于患者在背部膀胱结石碎石术位置使用外部深度计。对于前列腺癌的治疗，通常对每个患者投以50至120个籽源，从多个注射针直线注入的彼此隔开的籽源中得到的3维阵列。在该复杂的3维阵列的基础上，加上肿瘤体积的数据加上前列腺体积等等计算剂量。
优选地，利用例如包括注射针和/或导管技术的最低扩散性技术，进行用于短距离放射治疗的放射源的注入或植入。能够计算每个放射源的位置，给出所希望的放射剂量分布。可以利用所知道的每个放射源的放射性同位素成分，放射源的大小，以及精确了解的一个或多个组织相对于待放置的放射源的大小，加上所知道的所述组织相对于参考点的位置来实现。通过利用包括X射线成像、磁共振成像(MRI)和超声波成像的传统诊断显像技术，可以在放置放射源之前得到在这种剂量计算中使用的身体内的组织和器官的大小。但是，如果只使用放置前的图像来引导放射源的放置，在放射源放置处理的过程中可能引起困难，有害地影响放射源放置的精度。例如，组织体积由于流体进入或流出该组织的膨胀或收缩而变化。相对于所选择的内部或外部参考点，该组织在患者体内的位置和方向可能变化，因为例如在外科处理过程中的操作，患者的移动或相邻组织的体积的变化。因此，仅仅利用在放置处理之前得到的组织解剖学的知识，很难实现放射源的精确定位，来实现在短距离放射治疗中所希望的剂量分布和位置。因此，如果能够对组织和放射源提供实时的图像是有益的。由于它的安全性、容易使用和低成本，一具体优选的成像方法是超声波成像。
在放射源放置到位置的过程中，外科医生可以监视组织例如前列腺的位置，例如利用整流的超声波脉冲回波成像技术，这对患者和医生都提供低风险和方便性的优点。外科医生还可以利用超声波监视在植入的过程中使用的相对较大的注射针的位置。在植入或注入处理的过程中，放射源的位置可以推断为接近注射针或该处理中使用的其他器械的尖端。但是，应当在植入处理之后估算每个单独的放射源的相对位置，来确定它是否位于希望的或不希望的位置上，来评估作用给组织的放射治疗剂量的均匀性。植入之后放射源可能迁移到组织内。但是，当前的短距离放射治疗中放射源的相对较小的尺寸和它们表面的镜面反射属性使得它们很难由超声波成像技术检测到，特别是当它们在除了基本上垂直于入射超声波束以外的其他方向中定位时。甚至相对于入射超声波束与90°有很小的偏离都导致回波信号的强度的显著减小。
传统放射性籽源的超声波可见度很大程度地取决于籽源轴线相对于用来成像所使用的超声波诱导器的角取向。光滑平整的表面通常用来作为镜子，在错误的方向中反射超声波，除非位于声波和表面之间的角度是90°。例如传统的放射性籽源等的光滑的圆柱形结构将以扇形的圆锥形模式反射波，同时横越相当可观的空间角，但只有当以非常接近于90°的角度成像时，给出强烈的超声波反射。因此改善传统的放射性籽源的超声波可见度的一种途径是降低受到反射的超声波的角度依赖性。
因此，对于在短距离放射治疗中使用的放射源需要具有改善的超声波成像可见度，特别是对于那些放射源的轴线相对于超声波传感器的角取向的可见度依赖性被降低的放射源。
超声波反射既可以是反射的(镜面反射)也可以是散射的(漫射)。生物组织通常以散射的方式反射超声波，而金属装置往往是超声波的有效的反射器。相对较大的例如在医学处理中使用的注射针的光滑表面以反射的方式反射声波。
已经做出努力通过对它们表面的适当的处理例如粗糙化、擦伤或蚀刻，来改善相对较大的外科手术器械，例如外科注射针、固体探针和套管的超声波可见度。因此，美国专利No.4,401,124公开了一种外科手术设备(空心针装置)，具有刻在表面上的衍射光栅，来改善表面的反射系数。入射到槽上的声波受到衍射或散射，作为以多种方向前进的次波，这些波的百分比受到超声波传感器的检测。提供衍射光栅用于在注入到人体内的外科手术设备的引导边缘使用，或者用于沿着在人体内的过程中其位置受到监测的目标的表面使用。
美国专利No.4,869,259公开了一种医用注射针装置，具有表面细微皱褶的部分，来形成均匀粗糙地散射入射超声波的表面，使得受到散射的这部分波受到超声波传感器的检测。
美国专利No.5,081,997公开了一种外科手术设备，具有注入到一部分表面中的可反射声波的微粒。这些微粒散射入射声波，并且通过超声波传感器检测该部分。
美国专利No.4,977,89公开了一种包括注射针和内部探针的管状的套管装置，其中垂直于注射针的轴线交叉地钻一个或几个孔，来改善超声波可见度。可以将固态内部探针粗糙化或擦伤，来增强注射针/探针组合的声谱可见度。
WO98/27888描述了回波定位地改善的医疗装置，其中包含环氧墨水的不导电的印刷图案掩模被转涂到该装置的表面上，急骤地干燥，然后热力交联。通过蚀刻，在电抛光步骤中除掉注射针的没有受到掩模保护的部分，从而在未加涂饰的金属中留下一个基本上矩形的凹陷处，并且利用溶剂和机械清洗除去墨水掩模。这些凹陷处使得该装置在超声波下具有增强的回波定位性。
美国专利No.4,805,628公开了一种装置，通过注入或植入来长期地保留在人体中，通过在该装置中设置带有基本上气体可以透过的壁的空间，使得该装置对于超声波更加可见，这种空间充满气体或几种气体的混合物。该发明是针对于IUD′s(子宫内的装置)，假体装置，心脏起搏器等等。
McGahan，J.P.，“Laboratory assessment of ultrasonic needleand catheter visualization”JOURNAL OF ULTRASOUND INMEDICINE，5(7)，373-7，(1986年6月)，估算了七种不同导管材料在体外的声谱可视性。虽然这七种导管材料中的五种具有良好至优秀的声谱检测结果，而尼龙和聚乙烯导管很难观察到。另外，试验了多种具有改善的注射针可视性的方法。通过包括粗糙化或者擦伤外部注射针或内部探针，和放置穿过注射针的引导线等多种方法辅助声谱注射针的可视性。
但是，上面提到的现有技术都没有公开或建议用于改善在短距离放射治疗中使用的放射源的超声波可见度的方法，包括在永久性植入中使用的相对非常小的放射源或籽源，也没有需要提供这种放射源的改善的超声波可见度。事实上，在短距离放射治疗领域中，对于改变籽源胶囊设计存在一种偏见，因为20年来本质上没有被改变并且一直获得商业上的成功，另外的事实是任何这种变化可能是受规则限制的或者涉及核安全的，并且通常是需要避免的。另外，任何这种变化可能被看作增加了籽源“粘连”在注射针中的问题可能性等等，即，看成是高度需要籽源在注射针、导管等中光滑地移动。籽源在载体装置中的“粘连”对于外科医生是已知的问题并且可能带来安全危险。因此，如果作用不合适的压力来移动粘连的籽源，众所周知籽源胶囊可能破裂，随之而来的是放射泄漏、污染等。因此，在该领域中存在一种偏见，倾向于将籽源做得更光滑(或者至少具有更小的摩擦力)，而不是周围表面地其它方式。
一旦植入，这些籽源准备永久地保留在植入的位置处。但是，在非常场合下，个别的籽源可能迁移到患者的身体中远离植入或注入的最初位置。从临床观察来看这是非常不希望的，例如由于它可能导致肿瘤或其他患病组织的用药剂量不足和/或健康组织暴露给辐射。因此对于在短距离放射治疗中使用的放射源还有一种需要，当与传统的短距离放射治疗籽源相比较时，其表现出不容易迁移到患者体内。
发明内容
因此根据本发明的一个方面，提供一种在短距离放射治疗中使用的放射源，具有位于密封的不会受到排斥(生物适宜)的壳体中的放射性同位素，其中该壳体表面的至少一部分受到粗糙化、成形或类似处理，使得其不再光滑。该表面处理可以改善一旦植入到患者体内时放射源的超声波可见度，和/或降低放射源迁移的可能性。
适合在本发明的放射性短距离放射治疗中使用的放射性同位素在本领域中已知。特别优选的放射性同位素包括钯-103和碘-125。
适合用于不会受到排斥的壳体内的放射性同位素的载体包括例如塑料、石墨、沸石、陶瓷、玻璃、金属、聚合体矩阵、离子交换树脂等类似材料，优选的是多孔材料。另外，该载体可以由金属例如银或者可能包括电镀到适合的基板上的一层金属制成。适合的基板材料包括另一种金属，例如金、铜或铁，或者固态塑料例如聚丙烯、聚苯乙烯、聚亚安酯、聚偏二乙烯醇、聚碳酸酯、TeflonTM、尼龙、迭尔林(聚甲醛树酯)和KevlarTM。适合的电镀方法是本领域中已知的，并且包括化学沉积法、喷溅法、离子电镀技术、无电极电镀法和电解沉积法。
载体材料可以是珠子、线状、细丝或杆状的形式。这种载体材料可以封装在密封的中空壳体例如金属壳体中，来提供密封的放射源或“籽源”，或者载体可以涂有电镀的外壳，例如一层银或镍等金属。放射性同位素可以例如通过吸附物理地被俘获在载体中或上，或者以其他方式化学地粘附到它上。另外，该放射源可以由一个中空的密封壳体构成，直接封装放射性同位素而不需要载体。
适合的不会受到排斥的壳体材料包括金属或金属合金，例如钛、金、铂和不锈钢；塑料，例如聚酯、乙烯基聚合物、聚亚安酯聚合物、聚乙烯和聚乙烯(乙烯醋酸纤维)，塑料上涂有一层不会受到排斥的金属；合成物，例如石墨的合成物，和玻璃，例如包含氧化硅的脉石。该壳体还可以利用不会受到排斥的金属例如金或铂电镀在外面。钛和不锈钢是这些壳体的优选材料，特别是钛。
放射性同位素还可以合成到聚合物基体中，或者塑料或陶瓷合成物中，和/或形成壳体壁的一部分。例如，如果使用金属合金来形成壳体，则合金的成分可以是适合的放射性同位素。如果壳体由合成物材料制成，合成物的一个成分可以是适合的放射性同位素。
该放射源应当具有适合于它的最终使用的总尺寸和维数结构。例如，优选的是总尺寸使得利用传统的技术，例如利用中空的注射针或导管可以将该放射源传送到治疗部位。在前列腺癌的治疗中使用的籽源例如通常具有基本上圆柱的形状，并且具有大约4.5mm的长和大约0.8mm的直径，使得利用皮下注射针可以将它们传送到治疗部位。对于在心瓣手术后的再狭窄治疗中的使用，放射源应当具有适合于植入到冠状动脉中的尺寸，例如具有大约10mm的长和大约1mm的直径，优选的是大约5mm的长和大约0.8mm的直径，更优选的是大约3mm的长和大约0.6mm的直径。通常利用传统的导管方法将在心瓣手术后的再狭窄治疗中使用的放射源传送给治疗部位。本发明的放射源还可以基本上是球形的。
本发明的放射源可以作为永久性植入使用或者暂时性地植入到患者体内。放射性同位素的选择和放射源的类型，加上使用的治疗方法，部分取决于接受治疗的疾病。
作为在此处使用，术语“粗糙化的、成形的或其他处理”表示不光滑和规则地抛光的表面或部分表面或传统的短距离放射治疗放射源但带有一定程度的不规则或不连续(结构)。这些不规则或不连续可以以有规律的图案设置或随机地配置，或者可以以随机的和有规则的区域的矩阵的形式出现。这些不规则或不连续可以采用沟槽、擦伤、磨损、凹陷或类似的雕刻的、挤压的、压印的、蚀刻的等等刻划到表面中的形式。这些不规则或不连续还可以采用旋脊、隆起、波动或类似的从表面直立起的形式。
如果需要具有改善的超声波可见度的放射源，应当在壳体表面的足够部分上进行粗糙化、成形或其他处理，通过该放射源的超声波散射基本上是全方向的。可以在壳体的基本全部表面上、在一端或所有端、在中间或表面的任何其他部分上进行粗糙化、成形或其他处理。优选地，粗糙化、成形或其他处理使得放射源基本上在相对于入射束的所有方向中对于超声波是可见的。
对于改善的超声波可见度，壳体(例如杆、球状体、罐状体、籽源等等)表面上的不规则或不连续(结构)的大小应当使得这些放射源的超声波成像可见度被改善得超过具有光滑表面的类似放射源。优选地，每个单独的不规则度以全方向的方式反射和/或散射超声波。通常地，不规则度应当具有达到接近在水中相关的超声波波长的四分之一的幅值。对于7.5MHz的超声波频率，是大约50μm例如40-60μm。根据超声波的频率，大约30μm至大约90μm的大小是合适的。在该尺寸范围内，由于反射的能量的增大更大的不规则度是优选的。较低的值，例如小于大约20μm，不能提供明显的超声波可见度的改善。
粗糙化、成形或其他处理可以采用在壳体的表面上形成沟槽、压痕、擦伤等形式。沟槽等可以随机地设置在表面上或者以更规则的方式，例如以几何的形状和图案例如矩形和圆形，或者以基本上平行于或垂直于放射源的轴线延伸的直线的形式，或者以螺旋状的设计形成。优选地，这些沟槽等以最高不超过每四分之一波长重复一次的重复图案的方式设置，因为这些图案可以作为光栅并且导致在回波返回中全方向性的损失。适合的粗糙化、成形或其他处理将部分取决于涉及的放射源的具体大小和形状，并且可以利用试验和误差实验预先地确定。
优选地，不规则或不连续采用位于壳体表面上的螺旋状沟槽(例如具有正弦曲线轮廓)。螺旋的螺距可以选择为在相对于垂直方向的特定角度时给出被反射的超声波强度的第一量级最大值。例如，对于传统的长为4.5mm和直径为0.8mm的放射性籽源，大约0.6mm的螺距将在与垂直方向成10°处给出7.5MHz超声波的最大值，而大约0.3mm的螺距将在与垂直方向成20°处给出一个最大值。对于这种籽源，沟槽从最高处至最低处的深度应当是大约40至60μm。沿着放射源的轴重复的沟槽的螺距应当不要太近，否则超声波散射的最小值可能在接近90°(即垂直)的角度处发生。
优选地，该放射源包括辐射透不过的物质，例如银或其他金属，使得除了超声波成像外使用X射线成像技术可以看见这些放射源。
本发明的优选的放射源是包括封装放射性同位素的金属壳体或胶囊，带有或不带载体，通过超声波和X射线成像技术都可以看到。
在短距离放射治疗中使用本发明的放射源的一个优点是，能够通过适合的计算机软件高效快速地读取、测量和分析超声波信号和图像，使得内科医师能够进行实时的放射量测定。从临床的角度看这对于患者和医务人员都是有益的。但是，本发明的放射源可以在涉及‘利用由于放射源的超声波可见度而得到之信息的’任何类型的放射量测定图谱的处理中使用。
另外，在手术的过程中内科医师已经可以适合地使用同样的成像技术，即，超声波，从而确定所有器官(例如前列腺)的位置和尺寸以及放射源的放置。这可以保证内科医师计算是否需要植入额外的放射源，例如在根据籽源的“实际”位置需要重新计算剂量方式的情况中。
本发明的放射源可以在基本上线性的生物可分解的材料内提供，例如在从Medi-Physics，Inc.of Illinois，U.S.A.可以得到的产品RAPIDStrandTM中。优选地这些放射源均匀地分开配置(例如在RAPIDStrandTM间隔10mm)，从而允许更均匀/一致的放射量测定，并且该阵列的大小使得其整个可以放置到施用给患者的注射针中。生物可分解的材料可以是医用缝合线或适合的不会引起排斥的聚合体。
可以通过多种不同的方法形成本发明放射源之被粗糙化、成形或其他形式被处理的表面。在本发明的另一个方面中，提供一种方法，用于提高在短距离放射治疗中使用的放射源的超声波可见度，其包括放射性同位素和密封的不会引起排斥的壳体，该方法包括粗糙化、成形或其他方式处理该壳体的表面或部分表面，从而提供具有能够有效改善超声波反射的不规则或不连续(结构)的尺寸和配置，从而方便它的检测。
例如，如果该放射源包括封装在基本上圆柱形的壳体或封装材料内的放射性同位素，则通过强迫放射源经过隆起状的或锯齿状的模具或攻丝装置从而在表面上形成沟槽，可以粗糙化或成形壳体或封装材料的外表面。通过碾磨可以形成类似的效果。表面还可以作为机械摩擦的结果受到粗糙化，例如通过利用钢丝刷或锉刀，或者适合等级的砂纸，例如粗糙等级的。还可以蚀刻外表面，例如利用激光或喷水式切割机，或者通过电解蚀刻。还可以使用爆破例如喷砂处理。爆破可以干法进行或例如在喷水爆破中的湿法进行。
如果放射源包括电镀的支撑体，电镀处理本身可以导致用于本发明的目的充分粗糙化的表面。
由位于密封的金属或金属合金壳体内的放射性同位素构成的放射性籽源的制造包括适合的金属管的提供，它的一端例如通过焊接进行密封来形成筒。然后另一端也通过例如焊接进行密封，来提供密封的放射源或籽源。同样地，通过由一金属芯坯在压力机中冲压或者通过浇铸、摸铸或形成一熔融金属的芯体，或者通过机械加工或钻孔加工一个金属的固体芯坯，或者通过熔化和再成形和固化该金属坯或者通过依靠例如焊接或攻丝或者通过使用加热来扩展然后冷却将一盖帽固紧在管子的端部上，可以形成壳体或筒。可以在制造过程中的任何阶段对壳体的外表面进行粗糙化、成形或其他处理。为了简化制造，优选地在将放射性同位素装载到壳体中之前进行粗糙化、成形或其他处理，更优选地在没有密封任何一端之前在非放射性金属管上，并且最优选地在将其切割成短的适合于在形成筒中使用的小段之前，在长条的金属管上进行。粗糙化、成形或其他处理应当使得壳体的完整性不会受到危及。优选地，在保持壳体壁的厚度的同时，处理工序后的整个外形应使得表面不再光滑。
在本发明的再一个方面中，提供一种方法用于制备包括放射性同位素和不会受到排斥的密封壳体的放射源，其中壳体表面的至少一部分受到粗糙化、成形或其他处理使得其不再光滑，该方法包括对放射源的不会受到排斥的壳体的外表面或外表面的一部分进行粗糙化、成形或其他处理，从而在外表面上提供不规则或不连续(结构)。
在本发明的再一个方面中，提供另外一种方法用于制备包括放射性同位素和不会受到排斥的密封壳体的放射源，其中壳体表面的至少一部分受到粗糙化、成形或其他处理使得其不再光滑，该方法包括
(i)对不会受到排斥的壳体材料的表面或部分表面进行粗糙化、成形或其他处理，从而提供一定尺寸的不规则或不连续(结构)。
(ii)将放射性同位素放置到步骤(i)中的不会受到排斥的壳体材料中；和
(iii)密封该不会受到排斥的壳体。
例如，在置入放射性材料和焊接所述端部来形成密封的放射源之前，使得适合的薄壁金属管例如钛金属管机械地变形。通过利用适合的波纹化处理可以在管子的内和外表面上都形成光滑的螺旋沟槽，而不会影响管壁的厚度。圆柱形状并且具有适合螺距和深度的外螺纹的支撑工具可以首先插入到金属管中。支撑工具应当紧密地配合在管内。然后夹缩工具有力地作用到管子的外表面上。夹缩工具的形状应当与支撑工具的相匹配。夹缩工具可以由两个或多个部分构成，其中每个部分覆盖管子表面的不同区段。在夹缩处理之后，通过基于它的螺旋螺丝的形状的简单的拧紧可以取下支撑工具。
通过向壳体的表面轻微地挤压一尖锐的金属边缘也可以形成一个或多个螺旋沟槽，同时壳体被以微小的角度滚过一固体表面，其可以在壳体被密封以形成放射源之前或之后进行。
如果希望放射源具有改善的超声波可见度，等效地或除了外表面的粗糙化、成形或处理以外，在装入放射性同位素之前可以对壳体的内表面进行粗糙化、成形或其他处理。例如，通过攻螺纹在壳体的内部上形成螺旋或螺纹，可以在壳体的内部形成非均匀的或粗糙的表面。攻螺丝可以随着转进壳体内而割出、划线或攻螺纹成一螺纹模式。壳体内部上的螺纹的螺距可以设定为通过对壳体的内部进行攻螺丝而得到的任何需要的尺寸。可以在一端密封之前(即，在形成壳体之前的管子上)或在一端已经封闭之后(即，在一囊壳上)进行攻螺丝。优选地，在对一端进行密封之前刻划管子。
如果对壳体的内表面进行粗糙化、成形或其他处理，壳体壁的整个厚度应当不会大到以至于超声波不能渗透到壳体的内部并由此反射回来。通过实验可以预先确定适合的厚度。壳体壁的厚度达到大约0.1mm是合适的。
封装放射性同位素的壳体壁的厚度至少取决于放射性同位素的能量和载体的性质。例如，通常的125I放射源使用50μm厚的钛圆筒用于密封，它对于阻挡由125I辐射的β微粒是足够的，同时让足够的γ射线和低能量的X射线穿过用于治疗作用。但是如果使用铝壳体，为了充分地俘获任何辐射出的β微粒，需要改变壁厚。相对应地，如果使用聚合体壳体，需要涂上一层例如氧化钛“涂料”或电镀金属，来改变或阻挡β微粒的辐射(如果塑料本身不俘获它们)。使用的放射源的能量越高载体的厚度高于能量低的放射源。
壳体的内或外表面上的螺旋或旋脊、螺纹、沟槽等的数量例如在每毫米壳体主体的长度上大约1个至大约100个的范围内。
管子或壳体可以刻有至少一个旋脊、螺纹或沟槽图案，并且优选地具有一个以上的这种不同前进方向的螺旋或螺纹的图案，可以处于相同的或不同的旋向性。如果需要，每个这种旋脊、螺纹或沟槽的厚度或深度可以从大约1μm至大约壳体壁厚度的一半变化。可以在壳体上攻两个或多个不同螺距、不同旋向和/或不同厚度或深度的旋脊、螺纹或沟槽，在其内表面上形成很多种类的刻划图案，或者雕刻在壳体的外表面上从而在其外面形成很多种类的刻划图案。
壳体壁的厚度优选地位于为常规短距离放射治疗的放射源和籽源设定的规格中，或者通过临床试验选择作为短距离放射治疗中的最佳使用。随意地，在粗糙化、成形或其他处理过程的开始时的壳体壁可以比最终需要的厚，可以在处理过程中除去多余的厚度，例如在对壳体的内部进行攻螺纹的过程中。
根据本发明的对壳体外表面的粗糙化或成形可以采用表面上的锯齿状凸起的形式。锯齿状凸起可以是壳体表面上的锯齿、台阶、凹口或凸起的形式。这些锯齿状凸起可以在表面的一部分上成组地形成来构成群，和/或成行地形成在部分表面上。每个锯齿状凸起的齿具有一个对着表面的边缘，它比同样对着表面的第二边缘长，这两个边缘在一个共同的点或尖处相遇。锯齿状凸起的齿的方向限定为较短边缘的平面中的方向。在另一个方面中，这些齿的边缘可以具有相同的长度，这些齿可以基本上在二维空间内对称。在另一个方面中，这些齿可以是圆锥形的、金字塔形的或三角形的或其他几何形状，其中实现一个尖点。这些齿可以具有统一或不统一的尺寸，并且这些齿可以包括一个以上的锯齿状凸起。当存在超过一组的锯齿状凸起时，它们应当在放射源的表面上间隔开并且不应当全部在同一个方向中前进。优选地，在放射源的正对的两个面上有两组锯齿状凸起，并且更优选地在相反的方向中延伸。
与传统的光滑的籽源相比较时，本发明的放射源的外表面的粗糙化、成形或其他处理可以降低一旦植入到患者体内时放射源的迁移或移动的可能性。在这方面，放射源的表面的两个或多个部分上的锯齿状凸起特别适合。这种锯齿状凸起还可以在植入的过程中割裂组织，导致疤痕组织的形成，这同样有助于将植入的放射源保持在位置中。优选地，粗糙化、成形或其他处理足以降低放射源迁移的可能性，但是利用传统的方法和操作技术却不能使得放射源被输送到治疗部位处。通过试验和误差实验可以发现粗糙化等的适合的角度。
如果放射源包括由合成材料制成的壳体，则通过利用包含在合成物中的材料的物理属性的差异，可以粗糙化壳体的外表面。例如，如果合成物包括聚合体的混合物，在混合物中物相分开并且在特定的溶剂中具有不同的可溶解属性，则通过将其暴露给该溶剂并使得部分混合物溶解可以粗糙化该表面。另外地，如果该合成物包括聚合体和盐，则暴露给可以溶解盐但不溶解该聚合体的适合的溶剂，从而使得表面受到粗糙化。
通过在壳体的材料中形成水可溶解的材料的微粒，可以“大致”地初涂包括聚合体或陶瓷的壳体。例如，在大多数聚合体熔融物中基本上不能溶解的氯化钠微粒可以包含在聚合体壳体内。一旦暴露给水或者简单地放置在感兴趣的组织内，氯化钠微粒溶解给壳体留下“粗糙”的表面。所得到的放射源周围的高渗效果还可能引起生理反应，这有助于将放射源稳定到比正常更大的程度，并且这样避免放射源的随后的运动。
可以通过两种或多种不同但兼容的陶瓷材料制备陶瓷合成物壳体，使得暴露给酸或碱的壳体可以有选择地溶解一种或多种载体成分，从而形成适合的粗糙表面。例如，由于铝在非常高的pH下可以溶解而钛钝化并且在这种媒介中不溶解，故氧化铝和氧化钛的组合物可以在强碱溶液中产生有选择的溶解。
另外，壳体可以暴露在腐蚀溶液中，使得表面以不均匀的方式腐蚀从而得到适当粗糙的表面。例如，通过在较低pH值的氧化环境中的氯离子的作用，不锈钢能够进行裂缝腐蚀。
利用本发明的方法可以对任何传统的短距离放射治疗放射源进行粗糙化、成形或其他处理，来改善它们的超声波成像的可见度。例如，在美国专利US5,404,309，US4,784,116和US4,702,228中公开的放射性籽源的超声波可见度可以受到改善。这些籽源包括一个胶囊和由胶囊内的辐射不能透过的标记分开的两个小球。通过籽源的X射线成像，不透明的标记赋予可检测性。例如通过锉磨或擦伤表面可以实现这些胶囊的表面的粗糙化。另外，粗糙化可以在每个设计中接近不透明标记的胶囊的区域中唯一地进行，从而给胶囊提供除了X射线成像的可检测性外的改善的超声波可检测性。胶囊接近放射小球的区域可以不是粗糙的，使得在放射小球周围的胶囊壁的厚度基本上保持一致。因此当植入到患者体内时，从这些部分粗糙的胶囊接收到的放射剂量基本上与来自完全不粗糙的传统胶囊的放射剂量比没有变化。然后可以不依赖在不透明标记的区域中粗糙表面的深度或覆盖范围，计算和控制放射的剂量。类似地，可以在一定的深度和程度中使得标记的区域变粗糙，这可以改变胶囊壁的厚度而基本上不改变由患者接收到的放射剂量的曲线。
在另一个方面中，本发明还提供一种疾病治疗方法，对应于放射治疗，例如癌症、关节炎或心瓣手术后的再狭窄，它包括由位于密封的不会受到排斥的壳体中的放射性同位素构成的放射源的永久性或暂时性植入，其中至少壳体表面的一部分受到粗糙化、成形或其他处理，从而对于足够长的时间过程中在患者体内接受治疗的部位提供不规则或不连续(结构之使用)，从而传送一治疗有效的剂量。
附图说明
通过举例的方式，参照下面的附图，将进一步说明本发明：
图1表示根据本发明的放射源的一个实施例；
图2表示根据本发明的放射源的另一个实施例；
图3表示适合于在根据本发明的放射源的一个实施例制品(装置)中使用的金属管；
图4表示在夹缩操作过程中图3中的金属管的剖面图；
图5和6A至D是利用本发明的方法的实施例被粗糙化的金属线和金属管的超声波图像；
图7A是传统的钛籽源包装壳的图片，图7B和7C是利用本发明的方法的实施例粗糙化的相同的籽源包装壳的图片。图7D表示用于图7A至7C的籽源包装壳的反向散射强度的曲线图，其作为籽源轴线的角度相对于超声波束的函数；
图8以曲线图的形式表示一个传统的籽源包装壳和根据本发明改善的两个籽源包装壳的反向散射强度，其作为籽源轴线的角度相对于超声波束的函数；
具体实施方式
图1是具有锯齿状凸起的边缘2的部分放射源1的简要视图，锯齿状凸起在正对的边缘上在相反方向中延伸。
图2简要地表示根据本发明的一个实施例的密封的放射源3。该放射源包括金属，例如钛，壳体4的两端5都密封。壳体的内部和/或外部具有蚀刻在其上的螺纹6。该壳体包括一个涂有包含125I的碘化银层的银杆7。通过X射线成像技术可以检测到银杆7。
图3表示金属(例如钛)管8，其已经进行了夹缩处理从而在其外部和内部上形成螺旋沟槽9。这种管子适合于在根据本发明的密封的放射源产品中使用。
图4表示在夹缩操作过程中穿过图3的金属管子8的剖面图。在支撑工具10和夹缩工具11之间夹缩该管子，由四个不同的区段构成。
图5和6A至D是在下面的例子中将更详细讨论的超声波图像。
图7A至D和8也将在例子中更详细地讨论。
参照下面的非限定性的例子将进一步说明本发明：
举例1
使用带有锯齿状凸起的钳口的钳子机械地将0.8mm直径12mm长的一段铜线弄粗糙，但没有从该线上除掉材料。与同样线的光滑的不粗糙部分的超声波可见度进行比较。结果如图5中所示，是利用Vingmed CMF-750扫描仪以5MHz得到的水池中的线的样本B模式的超声波图。
图5中，12是12mm长的线的粗糙部分，13是在试验中使用的水池的底边；14是线的光滑部分，15是以相对于入射的超声波成90°角度的并来自线的光滑部分的一镜面反射。在超声波图像中线的最亮的部分是粗糙的部分，表示本发明的粗糙化极大地提高了超声波可见度。
如果以同样的方式使得传统的钛籽源筒的表面粗糙可以得到类似的结果。
举例2
直的细的(0.1mm直径)单根长丝尼龙固定在水池中，并利用Vingmed CFM-750超声波扫描仪以7.5MHz成像。线设置成对角地穿过图像，以相对于图像部分(扇形段)的中心的声束方向成45°的角度。该线用来作为可以移动进入该中间的图像区域中或由其出来的钛管件的支撑体。钛管是用来形成用于制造短距离放射治疗籽源(5mm长，0.8mm直径，0.05mm厚)的常规筒，但端部没有焊接和没有插入放射源。在确切相同的位置获得具有不同表面改善的管件的成像，而不用改变几何位置或扫描设备的设定。所有成图像的管子各段的共同特征在于在没有封闭的端部是衍射的假象。因此通过研究管子的中间部分就可以只进行性能的有效的对比。另外，在管子后面的图像中看到一个亮的光环，最可能是由于管子结构内部的声音回响引起的。
进行下面的表面处理：a)精细研磨磨削，b)粗糙研磨磨削，c)不损失材料的粗糙变形，和d)不改善原始的表面。
图6A至D表示得到的超声波图像。当与没有处理的情况d)相比较时，所有处理导致籽源的中间区域具有改善的可见度。对于精细研磨a)可以观察到最好的性能。
举例3
测量配置
宽波段7.5MHz的传感器(Panametrics V320)被固定在测量腔壁内。利用直径为13mm和焦距长度为50mm的传感器，该传感器具有一个与在临床TRUS应用中使用的通常定相地排列的传感器类似的声场。
一短距离放射治疗籽源被安装一支撑架上，其相对超声波束的方向可被旋转到限定的角度。利用氰基丙烯酸盐粘合剂将籽源粘贴到从样本支撑架突出的注射针的尖端上，使得籽源的重心与支撑架的旋转轴一致。旋转的角度可以设定为半度的精度，这在US反向散射的高度角度依赖性条件下非常重要。通过平移到籽源在传感器的焦点的位置也可以调整该支撑架和通过实验固定。
传感器被来自Panametrics5800脉冲接收器的宽波段脉冲所激发。由LeCroy9310示波器俘获接收到的信号并且进行数字处理。然后采样到的射频信号(RF)(fs＝50MHz)传送给计算机，用于进一步的处理。
测试三个不同的籽源：一个没有进行处理的籽源和两个不同处理的籽源。除了没有填充放射性碘以外，没有处理的籽源(A)与标准籽源相同。籽源的大小是0.8×4.2mm而钛管的壁厚是50微米。通过逐渐地向籽源表面挤压一个锋利的金属边缘处理两个相同的籽源，同时籽源以一个微小的角度被滚过一个固体表面。得到的变形是沿着籽源的全长延伸的一个或多个螺旋沟槽。在变形过程中一个处理后的籽源(B)放在非常精细的砂纸上用于摩擦，形成0.058mm深、0.1mm宽和大约0.54mm螺距的螺旋状沟槽。在变形的过程中另一个处理后的籽源(C)放在薄的橡胶片上，结果是几个具有大约0.03mm深和0.2mm沟槽间距的更精细的螺旋状沟槽。图7A、7B和7C分别表示籽源A、B和C的放大视图。这些图像转化成用于测量变形的图像分析程序(Optimas)。利用籽源的未失真的长度作为参考计算图像处理程序，和将沟槽厚度、宽度和节距的几个测量值进行平均作为籽源表面失真的代表特征。
绘制贯穿全部入射角范围(-65至65度)的每个籽源的超声波反向散射的一系列测量图。精确地定位在需要的角度上之后，10个超声波脉冲以10Hz的PRF发射，对接收到的回波作数字化处理和存储。在进一步处理之前将10个脉冲作相干地平均化。为了评估反向散射回波的强度测试三个不同的方法：a)最高值的平方；b)在最高值的周围在0.5毫秒的通道中信号的积分；和c)如同在b)中定中心的在1微秒的时间通道中信号之带通滤波(5-9MHz)型式的积分。方法a)最佳地表示在超声波图像中籽源的“亮度”，而方法b)和c)更接近于表示整个反向散射能量。这三种方法对于所有籽源和角度得到非常接近的结果，并且在这里使用方法a)的结果。另外，形成以不同角度单行扫描检测到的包迹的图像用于观察。这些图像直接表示包含籽源的图像的一小部分在正常的B模式图形中看起来的样子。
在图7D中以曲线图的形式表示反向散射强度的不同结果。不同样本之间的正常入射角(即，籽源的轴垂直于超声波束)的强度非常接近。对于没有处理的籽源A，随着角度偏离正常的增大，反向散射的强度非常快速地减小。在任何方向中的10度的角度处，强度已经达到低于正常入射(0度)的值以下的大约23dB的最小值。从这些测量结果可以判断，籽源将戏剧地成为很少可见度，如果是原本可见的，在从正常入射超出±2.5度的角度处。由于籽源的尖端进入到超声波束中并且声波从圆形的籽源尖端反射，随着入射角达到60度反向散射强度重新增大。
处理后的籽源B和C随着入射角度的增大，在反向散射强度中具有更显著的降低。在±60度的入射角度内，任何一个处理过的籽源的强度不会下降超过大约10dB，由此预期这些籽源比没有处理的籽源在更大的角度范围内是可见的。对于更小的角度，可以观察到由于在沟槽上反射的声波的建设性的和破坏性的干涉引起的强度的变化。由于这里螺旋形图案比籽源C的更深和更清楚，籽源B的更清晰。与没有处理的籽源相比较，处理后的籽源经过更大角度的散射能量的散播不会明显地影响以正常入射的反向散射的强度。
举例4
观察在前列腺模型中三种不同籽源的超声波可见度。前列腺模型是市场上可以得到的模型，并且利用临床方法将籽源注入到模型中用于籽源迁移：即，使用7.5MHz整流超声波传感器的B&K Panther超声波机器；MMS处理设计软件；用于籽源植入的B&K硬件；标准18规格的籽源植入注射针。
观察三种不同的籽源类型。参考籽源(ref)是对应于从Medi-Physics，Inc.可以购得的型号为6711之籽源的虚构(即无放射性)性籽源。通过在每个籽源的中间部分增加5个纵向间隔的沟槽，处理对应于参考籽源的籽源A，以与例子3中的籽源B类似的方式制备籽源A、C。
籽源相对于超声波束以一定的角度范围植入(对应于与超声波束垂直的籽源的长轴成0°)，测量植入的籽源的超声波可见度。
图8表示三种不同类型籽源的结果。当超声波束以0°±2°的偏差(即，相对于籽源长轴的精确的90°)冲击模型内的籽源时，在本发明的参考和处理后的籽源之间存在很小的差别。但是，当籽源以相对于超声波束一定的角度植入时，处理后的籽源与参考籽源相比将它的回波定位能力保持更大的程度。

Claims (14)

1.一种在短距离放射治疗中使用的放射源，包括一位于密封的不会受到排斥的壳体中的放射性同位素，其中该壳体表面的至少一部分被粗糙化、成形，使得其不再光滑。
2.根据权利要求1中所述的放射源，其特征在于，被粗糙化、成形的表面是壳体的外表面。
3.根据权利要求1或2中所述的放射源，其特征在于，被粗糙化、成形的表面对于改善超声波可见度是有效的。
4.根据权利要求1所述的放射源，其特征在于，该壳体包括金，钛，铂或不锈钢。
5.根据权利要求1所述的放射源，其特征在于，被粗糙化、成形的表面包括沟槽，擦伤，磨凹或压痕。
6.根据权利要求5中所述的放射源，其特征在于，沟槽，擦伤，磨凹或压痕是随机地分布在表面上的。
7.根据权利要求5中所述的放射源，其特征在于，沟槽，擦伤，磨凹或压痕是以规则图案的形式分布的。
8.根据权利要求1所述的放射源，其特征在于，被粗糙化、成形的表面包括旋脊、隆起、波纹或从表面突出的锯齿结构。
9.根据权利要求1所述的放射源，其特征在于，放射性同位素是钯-103或碘-125。
10.一种用于制备根据权利要求1所述的放射源的方法，包括：
(i)对不会引起排斥的壳体的表面或部分表面进行粗糙化、成形，从而形成不规则或不连续的多维尺寸结构；
(ii)在步骤(i)的不会引起排斥的壳体材料中置入放射性同位素；和
(iii)密封该不会引起排斥的壳体。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，通过强制地使其经过带旋脊的或锯齿的钢模，或者攻螺纹装置，通过机械摩擦进行碾磨，粗糙化，蚀刻，夹缩或湿或干喷砂实现表面粗糙化或成形。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，表面粗糙化或成形包括有选择地溶解合成的不会受到排斥的材料中的一个成分。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，该合成物材料是陶瓷合成物，共混聚合物，或混合有可溶解材料的聚合体或陶瓷材料。
14.根据权利要求1至9中任何一个所述的放射源，其特征在于，多个所述的放射源被提供在一个基本线性的生物可分解的材料中。
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