具体实施方式
如图1所示,实施本发明的鼻吸器1主要用作一种由使用者操纵将活性物质或者说药品送入患者的鼻孔内的可装入衣袋的手持式装置,例如,可用该鼻吸器将减充血剂(如:盐酸羟甲唑啉)送入鼻腔内或将麻醉剂或者其他药物例如胰岛素或2,2,3-三甲基丁烷(例如Elitroptan)通过鼻粘膜送入血液中。也可用这种鼻吸器将一种在鼻粘膜的较低温度下才有效的流感疫苗例如Flumist(美国加州Avivonof Mountain view公司研制的产品)送入患者鼻腔内。
鼻吸器具有一个主要由电绝缘材料例如塑料制成的壳体3,该壳体3的至少在使用中不可避免地与使用者接触的部分是可通过使用者接地的导电区(这一点将在下面参看图2说明)。鼻吸器1具有一个供使用者吸入液滴的排出管4,该排出管4的大小和形状做成能稍微滑入患者的鼻孔中并与其配合,以形成合适的气密密封。排出管4可以从壳体3拆下,而换上另一种规格的排出管4以便能与不同大小的鼻孔舒适地配合例如使成年人和小孩子都可用这种鼻吸器。虽然从效果的观点上看希望舒适地配合,但是,实际上,将鼻吸器1放置在紧靠鼻孔处就足够了。
鼻吸器1绕其纵轴线成旋转对称而呈大致的圆筒形,一般地说,壳体3的直径约为1英寸(25.4mm),长度约为4~5英寸(102~127mm)。
图2是本发明鼻吸器的一个实施例的局部剖视图,而图3示出吸入器元件的电路方框图。
如图2所示,鼻吸器1的壳体3具有一个内隔板3a,该内隔板3a将壳体3分隔成第一室1a和第二室1b。
在本实施例中,第一室1a内装有一个电池类的电压源5,从图3可更清楚地看到,电池5的正极端通过手动开关SW1与计数器6的复位输入相连接,并与另一开关SW2相连接。虽然在图2未示出,但电池5的负极端也与上面提到的壳体的导电区相连接,如图3所示,并由使用者H形成其接地线路,上述的开关SW1是一种普通的手动开关例如拨动开关或按钮开关。开关SW2做成由气流致动(下面再较详细说明)。高压发生器7通过开关SW1和SW2以及计数器6与电池5相连接,上述的计数器6通过开关SW1的闭合而复位,当计数器的计数变低时,计数器可将电池电压输出到高压发生器的正极电压输入端,直至达到预定的计数为止。上述高压发生器可以是一种普通的电磁高压倍增器,例如由英国Brandenbury,Astec Europe公司(Highstreet,Wollastow,stourbridge,West midlands Dy8 4PG UK)或英国Start Spellman公司(Unitl,Broomers Park,Broomers HillLane,Pulborough,West Sussex Rh20 2RY,UK)提供的那种倍增器。也可代之以低电容的压电高压源。
第一室1a内还含有一个贮存待鼻吸器分配的液体的贮液器8,该贮液器8的形式可以是其内表面是化学惰性的可拆叠式柔性袋或波纹管式构件。也可以采用活塞式结构,当用于输送液体时,活塞可随室内的液面移动而避免空气与贮液器8内的液体相接触。通过泵9将液体从贮液器8泵送到供液管10,该供液管10是用片刻不能保留电荷的绝缘材料做成的,适用的绝缘材料有例如聚醛树脂或Delrin(商标)。
供液管10具有一个出口10a,设置在供液管10内的导电芯件或者说导电棒11端接在出口10a附近,成为第一电极。在本实施例中,第一电极11通过导线5′与电池5的负极或者说接地端相连接。
绝缘供液管10的外表面绕有第二电极12(见图4)。该第二电极12沿液体流过供液管10的方向位于第一电极尖部11a的上游。上述的第一电极11可以是如图4所示的尖形的。
在本实施例中,第二电极12是一种包覆电极,它具有一个与高压发生器7的高压输出端7a相连接并装入一个介电的或半绝缘的包层或者说套筒12b内的中央导电芯件12a。欧洲专利EP-A-0186983公开过这种包覆电极。上述的包层或者说套筒12b的电阻率为5×1011~5×1013Ωcm,其厚度约为2mm。合适的套筒是某些牌号的钠玻璃和酚醛树脂/纸复合材料制品。可以采用由英格兰的伯明翰Tufnol公司供应的风稳片的管件或采用一种酚醛层压塑料管。芯件12a可由紧密地装入套筒12b内的碳珠组成。上述的套筒12b漏泄电荷或者说导出电荷的时间常数或者说张弛时间通常约为10-5秒。但是,第二电极12也可以是不加包层的。
如图2所示,第一和第二电极11和12适宜地置于电绝缘的壳体4内,壳体4的形成第二室1b的部分4a将电极12与使用者隔开,这就避免了使用者与电极12直接接触。排出管4出口的大小要能防止使用者的手指进入第二室1b内。另外,虽然极不可能发生短路,但这种情况或许会在第一与第二电极之间发生,所以,不会使使用者遭受电击。
泵9是一种电动泵,例如,可以是一种压电泵,或任何其他合适的电动或机械操纵的泵。该泵9通过开关SW1和SW2以及计数器6与电池5的正极端相连接。在计数器6的输出端与泵9之间可设置延迟电路120(例如一种普通的电容-电阻(CR)电路),因此,在第一与第二电极之间建立起足以使供入出口10a的液体形成电动流体雾化的电场之前,延迟供给使泵工作所需的电压。
如图2所示,计数器6的输出信号也传给指示灯或蜂呜器13。
从图2可看出,气流致动开关SW2具有一个安装在固定于第一室1a内壁上的弹簧偏压臂21上的第一电触片20。开关SW2具有一个来自弹簧偏压臂21的外绝缘体22,用于堵住壳体3上形成的空气入口30。由一个绝缘的管体33形成一条从气流入口30至隔板3a上的小孔32的气道。绝缘管体33的内壁上安装又一个通过导线35与高压发生器7的正极相连接的电触片34。
可将绝缘管体33改成具有可与在隔板3a上绕纵轴线L均匀分布的两个或多个小孔32相连接的气道33′(如图2中的虚线所示)。
使用鼻吸器1时,先将排出管4插入鼻孔内或将排出管4安置成舒适地顶住鼻孔,然后用手压按开关SW1使计数器6的复位端与电池5的正极相连接,从而使计数器6的计数回到零位。然后,使用者像使用普通的鼻吸器那样用鼻孔吸气。由使用者吸气形成的气流引起开关SW2的电触片20克服弹簧臂21的偏压力而向电触片34移动。一旦开关SW2的电触片20与34互相接触,便对高压发生器7供电,该高压发生器7对第二电极12供给所需的高压(一般为3~12KC(千伏)),以便在第一与第二电极11与12之间建立必需的电场,而形成电动流体雾化区。一旦上述的电场建立起来。延迟电路120便对泵9供入必需的电力,使泵9将液体从贮液器8泵送到出口10a。
从出口10a流出的液体被电动液体力学法雾化。第一与第二电极11与12之间沿径向(即垂直于纵轴线L的方向)的距离较小,因为第二电极上的包层可使两个电极紧靠在一起同时又防止它们间的空气电击穿。由于上述的距离较小,故可形成很高强度的电场,但该电场强度沿纵向L急剧下降或者说减小。这有利用空气中形成的带电荷雾化物质,从管33流至排出管4,故可减少带电荷的物质沉积在第二室1b内壁上的可能性。
然后,雾化的物质从出口4排出,并均匀地沉积在鼻腔内的导电表面上。
当接通开关SW1经过预定的时间后,也就是达到预定的计数值后,计数器6的输出变低而关闭高压发生器7、泵9和指示灯或蜂呜器13。使用之后,使用者可按压开关SW1再断开电源5而使上述装置停止工作。
这样,计数器6可使使用者得知已输入所需药物剂量的时刻。
电极12的包层或者说套筒起到限制电流的作用,以防止的过量的或者说危险的电流在电极12与11之间流过。
图5示出一个改型实施例,其中,用一种即形成第一电极又形成出口14a的空心的导电毛细管14代替图2中的绝缘供液管10和导电的芯件11。在本实施例中,第二电极12是一种设置在第一室1b内壁上的弧立的裸电极,它位于沿液体流过导电管14的方向的下游处第一电极11的端部。如图5所示,鼻吸器具有供气排出管33”(它可以是在图2虚线所示的气道33′的延伸段),这就可在使用时在电极的前面形成一种空气屏障以抑制液滴沉积在电极12上。在图2所示的结构中,也可作上述的改型。虽然图5示出弧立的裸电极12,但是,在此情况下,第二电极12也可是环形的槽电极或是多个沿第二室1b的内壁表面分布的独立的电极。而且,电极12也可以像图4所示那样加上包层,并可将它设置成刚好在第一电极的上游处或邻近第一电极。在此情况下,当第一电极11与第二电极12之间建立起足以引起电动流体雾化的电场时,便将在导电管14的端部形成多股喷流或锥形喷流。
在使用中,有时会在电动流体雾化过程中产生伴随的液滴,这些伴随的液滴通常不会带来什么问题,它们通常会沉积在鼻吸器的内表面上或者沉积在第二电极或者说反电极上。但是,如果长时间频繁使用上述的鼻吸器时,上述液滴的堆积和/或液滴随后蒸发所形成的残留物可能对反电极12的工作有不利影响而降低鼻吸器的总效率。避免上述问题的方法之一是将鼻吸器的本体做成例如可将形成第一室1b的光体部分4a取下(例如,壳体部分4a可通过螺丝与壳体部分4b相连接),以便使使用者可擦拭反电极12而去除沉积的液滴或其他物质。下面说明另一种保持反电极12功能的自动装置。
图6示出实施本发明的另一种鼻吸器的主要是下室1b的局部剖视图。其上室1a的内部结构与上面参看图2所述的结构基本上是一样的。
在图6中,反电极12′安装在下室1b的内壁1b′上。反电极12′可以是环形的或者是由孤立的单点电极形成的或者是多个沿内壁1b′隔开分布的电连接的分离电极。
在本实施例中,反电极12′是一种导电的裸电极,它通过导线50′和电阻R与导线5′相连接,而导线5′则连接到电源5的负极端或者说接地端。
在壳体的下室1b内按普通方法(未示出)安装了另一个电极120,该电极120离反电极或者说第二电极比离第一电极近得多。一般而言,对于上述尺寸的鼻吸器,电极120离反电极12′可以是2mm,而离第一电极11则为5mm。反电极120通过导线7a与高压发生器7的高压输出端(图6中未示出)相连接。
当使用图6所示结构的吸入器时,加在电极120的高电压会使电极120电晕放电而产生离子,这些离子迁移至最接近的导体(在本实施例中就是反电极12′),从而形成一种通过反电极12′和电阻值通常为600兆欧姆的电阻R而入地的离子流,这就可使反电极12′间接地充电到所需的电势。任何的从出口10a挑出的偶尔会被吸向反电极12′的带电荷雾化物质将至少部分地被电极120产生的离子所形成的离子流放电之,从而减少带电荷物质沉积在反电极12′上的可能性,并且不需要使用者定期地擦拭反电极12′。
图7示出对图6所示结构的改型,其中,由反电极12”的包层形成的电阻可足以在反电极12”上达到所需的电势而不需要设置电阻R。在其他方面,图7所示结构按图6所示结构相同的方式工作。
虽然图6和7只示出一个产生离子的电极120,但是,可以围绕供液管10设置多个产生离子的电极120,也可以用围绕供液管10设置多个刀片形的或线形的产生离子的电极。
业已发现,图6和7所示的结构可以使雾化物质更均匀地分布到鼻腔内较深处。因此更进一步改善液滴分布的均匀性。可以认为,这是由于进入离子喷射电极120附近区域的带电荷的雾化物质至少会部分地放电,从而使一些吸入的雾化物质带电荷很少,因此容易更好地沉积到鼻腔内。
图6和7所示的气道可以改成图5所示的那样,以形成具有保护性空气屏蔽的第二电极。
在上述结构中,气动开关SW2由使用者吸气而致动。但是,使用者可能过于虚弱以致不能足够强有力地吸气来开动开关SW2。在这种情况下,鼻吸器1可以在开关SW2附近安装一个适配器100(见图8),该适配器100通过导管101与手动装置102(例如球胆或折箱)相连接,该手动装置102可由患者或其他人如医生、护士或护工压缩,以迫使气流打开空气入口30并合上开关SW2,或者将适配器100连接到压缩空气或气瓶或可电动的压气机,按所需流速沿管道将空气供进气口30。
图9a~9d示出用英国Malvern仪器公司制造的MalvernMastersizer X测出的试验液滴的尺寸分布谱线。图9a示出用图1所示的装置得到的典型的液滴谱线,如图9a所示,介质粒子或者说液滴的直径约为10μm,这是用于鼻吸所需的液滴直径的下限值。图9b~9d示出由3种商用的鼻吸器产生的相当的液滴谱线,其中图9b是由“Otravine”(注册商标)鼻吸器产生的液滴谱线,所述的鼻吸器具有一个用于供入作为减充血剂的盐酸赛洛唑啉的可挤压塑料瓶,它是由英国Novartis Consumer Health公司(Horsham RH124AB,UK)提供的。图9c示出“Flixonase”鼻吸入器产生的液滴谱线,它彩一种计量值和一种加压容器,供入丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)它是由英国Allen & Hanburys公司(StockleyPark,Middlesex UBll 1BT,UK)提供的。图9d示出由“Beconase”泵动鼻吸器产生的液滴谱线所述的鼻吸器含有二丙酸倍氯米松,它也是由Allen & Hanburys公司提供的。从图9b~9d与图9a的比较可以看出,上述3种普通的鼻吸器产生的粒子或者说液滴的直径分布较宽,与图9a所示的电动液体雾化装置所能达到的液滴尺寸相比,它们对液滴尺寸的控制功能较差。还应注意到,常规的鼻吸器不能使液滴带电荷,仅仅依靠扰动和惯性使液滴沉积,而且,常规的推进式鼻吸器的性能强烈地依靠使用者鼻腔内产生的气流。
已经在鼻子模型上试验过图1所示吸入器1的操作,发现,所产生的带电喷射液滴均匀地沉积在代表鼻子内腔的导电表面上。在这些试验中所用的液体的电阻率为4500Ω·cm,表面张力为30mN/m(每米30毫牛顿),其粘度为2.4Cp(厘泊),在第一与第二电极之间施加的电压为8~12KV。
上述的实施例主要是针对电阻率较高的雾化液体如:油和酒精。图10示出对图2所示吸入器的一种改型方案,该改型实施例适用于雾化导电性很好的液体如:水和盐溶液。
在图10所示的鼻吸器300中,用穿过壁3a上的小孔32并形成气道330a的空心体或气道管330替换图2所示的气道管33,该气道管的端部形成一个包围出口10a的环状喷出口331,而在其他的所有方面,该鼻吸器300都与图2所示的鼻吸器相同。
鼻吸器300除了在一个重要的方面以外,其工作方式与图2所示鼻吸器1相同。因此,当使用者用鼻吸器300通过鼻孔急剧地吸气时,便通过喷出口331将快速移动的气流传送到会发生雾化的区域。来自喷出口311气流的作用是剪切从出口10a排出来的液体经电动流体雾化形成的液滴,从而使液滴尺寸比没有上述气流的情况下更小。这就使鼻吸器可用于导电的液体如水和盐溶液,这些液体按其他方法是难以电动流体雾化的。
用龙头自来水作为待雾化的液体进行了试验,供液管带有内径为0.2mm的出口10a,在第一与第二电极11与12之间施加的电压为2.5Kv。管子直径根据预计的使用者的平均鼻吸速度来选择,以便使喷出口331喷出足以引起剪切作用的气流速率(在本实施例中为10m/s)。在流过同轴包围出口的管子的气流量为20~30升/分钟的情况下,管子出口面积通常应为n个平方毫米,以便能克服鼻腔对气流的阻抗。
测出液滴的直径约为20μm。测出液滴的电荷与质量之比约为10-4库仑/公斤。因此,液滴尺寸显著小于没有气流的情况下产生的液滴。
上面提到的约为10m/s的气流速度足以引起剪切使用,大致相当于较健康的人急剧呼吸时所产生的气流速度。
显然,图10所示的上述改型可与上面图4~8所示的任一种改型的合适结构结合使用,例如,可将反电极12置于第一电极11之下游(见图5)。而且,很明显,可以在雾化区或雾化部位附近设置一个、两个或多个气流出口。全部的问题就在于,要在雾化区或雾化部位获得足够的气流以便在不引起过分扰动的情况下产生剪切作用。关于这一点要注意到,如图10所示,喷出口331的方向要设置成可形成一股与出口10a流出的液体的方向相倾斜的气流。
除了在本申请书的前言中所述的理由之外,熟悉本技术的人们可能已经想到,使用鼻吸器的人们不希望吸入带电荷液滴,因为,若使用者在使用鼻吸器的过程中未接地的话,吸入带电荷的液滴会使使用者电压升高,因此,在使用者随后接地时就会受到令人讨厌的电冲击。
但是,本发明人已经发现,未接地的使用者在使用一次本发明的鼻吸器时电压的升高还不足以高到会引起不愉快的放电程度。而且,必要时还可将传至使用者的电荷量控制到最小。为此,可以通过例如改进携带待吸入的药物的液体的配方使之具有比通常所用的水溶液更高的活性物质或者说药物的浓度。因此,只需吸入较少量的液体便可达到所要求的剂量。这就减少了总的空间电荷,并有利于吸入流过鼻吸器的气流中所含的雾化物质。一般来说,上述的浓度可提高5倍(即活性物质的体积百分数可从10%提高到50%)。
如果需要延长治疗或连续治疗,可将上述的鼻吸器加以改进,定期地转换高压发生器的供电极性。这样,使用者在接受了带有一种极性的电荷的液滴之后,再接受具有相反极性的电荷的液滴,这就可防止使用者的电压显著升高。为达到上述目的,可以简单地采用一种压电振荡器作为高压发生器,上述振荡器是由使用者应用凸轮连杆机构人工操纵的,这就可自动地进行极性转换,压按晶体时产生的电压将在松开晶体时变成极性相反的电压。
在上述的每个实施例中,在第二电极或者说反电极上施加高压,但是,第二电极可能被省去,故可将第一电极直接充电至所需的高压,尤其是在采用低功率、低电容的高压发生器(例如压电振荡器)时更是如此。
图11简单示出本发明鼻吸器的另一个实施例的类似于图2的局部剖视图,其中第一电极是直接充电的。
图11所示的鼻吸器301具有两个分别带有出口10a的供液管10,该供液管10分别与对应的泵9相连接,故分别接收来自相应的贮液器8的液体。虽然在图11没有明确的示出,但每个泵9连接在延迟电路120与电压源5的负极端之间。每个供液管10内装有一个导电芯件状的第一电极11,一个供液管10的第一电极11与高压发生器7的高压输出端相连接(在图6未示出),另一个提供相反极性(在本实施中是负极)的高压的高压发生器7′的高压输出端与另一个供液管10的第一电极相连接。在这种情况下,或者是液体应具有足够高的抑制第一电极11的直接充电而引起泵的电压升高的抗力,或者是泵应与液体电绝缘隔开。
图11所示的气流通过也与图2所示的有所不同。在图11所示鼻吸器301中,用一个穿过壁3a上的小孔32的绝缘管体333代替图2的绝缘管体33,管体333端部接一个空气出口334,如图11所示,该空气出口334与鼻吸器同轴,并且对称地位于两个液体出口10a之间。图11所示鼻吸器301按类似于图2所示鼻吸器的方式工作,只是它产生两股极性相反的喷流或者说雾化物。空气出口334喷出的气流足以保持两股极性相反的雾化物质隔开,而将两股极性相反的雾化物质送入鼻腔中。上述结构的优点在于,可在不改变使用者身体的总电荷的情况下将雾化物质送入鼻腔内。一般来说,两个供液管的纵向轴线可相隔12~15mm。
应当明白,图11所示的改型实施例可以与上述的图4~8所示的改型实施例结合使用。
在上述的每个实施例中,气流速度的控制取决于使用者的吸气强度,或者如图8所示取决于泵102的工作。也可以借助于设置在空气流道中的阀来控制上述各实施例中的气流速度。例如,在图12示出的图2的鼻吸器的局部中,在其空气流道33中可转动地安装了一个瓣阀或者说闸门301。该瓣阀301可以借助任何普通的机构而工作。例如,瓣阀301可以通过使用者转动一个安装在壳体外面的球形柄而手控之,或者通过一种凸轮机构以机械方法控制瓣阀的转动,或通过凸轮机构和电磁线圈以机电方法控制瓣阀的转动,或者由现场医生操作。也可采用其他的普通类型的阀。
如上所述,从空气出口334喷出的气流用于使两股极性相反的喷出液流或者说雾化物质保持隔开状态。可以通过例如在空气出口334内设置一个节流阀或类似的阀以控制流过出口334的气流速度来控制用于保持相反极性的雾化物隔开的空气量及其混合程度。上述的气流阀可由医生或在制造厂预先调好(例如根据要由鼻吸器输送的活性物质的种类调定),或者由使用者调节。雾化物质在鼻腔内的沉积区可通过控制送入使用者鼻孔内的雾化物质的总电荷量来控制,故可通过气流控制阀调节气流速度而使活性物质送到目标区域。
显然,不同的使用者或者说不同的患者具有不同的鼻吸速度,使用普通的推进式鼻吸器时,鼻吸速度高的人可使被吸入的物质沉积到比鼻吸速度较低的人使用该鼻吸器时所能达到的鼻腔内更深的部位,但是,图11所示的鼻吸器具有如下的优点:鼻吸速度高的人可使从空气出口334喷出的气流比鼻吸速度低的人更快,所以鼻吸速度高的人可接受比鼻吸能力低的人带电荷更多、混合更少的雾化物质。由于带电荷较多的物质倾向于较浅的进入鼻腔,故图11所示的鼻吸器是有自调节作用,因为较大的吸入速度引起的雾化物质较深地沉积到鼻腔内的倾向与较多的电荷引起的较浅地沉积到鼻腔内的倾向互相抵消了。
在图11所示的结构中,两个液体出口10a是相互平行的。但是,它们也可以相互倾斜例如与鼻吸器的纵轴线L成45°,这就可提高喷出物的混合程度。
除了控制气流速度以外或者说代替控制气流速度还可以通过调节高压发生器7和7′提供的电压和/或调节流到出口10a的相对流速而控制加到两个第一电极11上的相对电压,来控制由鼻吸器传送的雾化物质的总电荷,从而控制雾化物质进入鼻腔的深度。上述的调节可以在制造厂进行,所以在工厂内可将同一结构的鼻吸器调到可用于输送不同剂量的同一活性物质(例如小孩子和成年人都可用),或者可将同一种鼻吸器调到用于输送要求不同剂量的不同活性物质。另一种可能是,在临床条件下由医生或护士,或由药剂师,或由使用者或者说患者本身调节高压发生器提供的电压和/或调节气流速度,以控制使用者所能接受的剂量。
如上所述,假定在两个供液管10内供入相同的液体。如果在此情况下不要求调节它们的相对流速,那么便可设置一个贮液器8和一个泵9。而且,可以设置对一个第一电极11提供一个极性的高压的高压发生器而不是设置提供独立的正极和负极高压的高压发生器,另一个电极则可接地,所以,在实践中,由直接充电的第一电极感应充电。其好处是只需要第一的高压发生器,故可降低总的成本,并可减小在鼻吸器内装设高压发生器的空间。
在如图11所示的分别设置相应的贮液器8和泵9的情况下,两个供液管10可以供给不同的液体,如果产生极性相反的雾化物质,两股液体会相互作用。例如,两股液体可含有或者说具有相应的活性物质,如果产生极性相反的雾化物质,各组分就会相互混合和相互作用,而形成所需的活性物质。这就可以例如只在需要时才形成短储存寿命的活性物质。另一种可能是,两个供液管10可提供两种不希望其发生相互反应但它们若相互出现较长时间就会损失它们的相对效力的不同的活性物质。另一种可能是,一种液体中含有发泡剂,该发泡剂在其所含的雾化物质与极性相反的雾化物质起反应时,会引起另一种雾化物质的液滴或者说颗粒膨胀而形成可以较深地进入鼻腔内的低密度的颗粒例如小球体。另一种可能是,在从一个供液管排出的液体产生液态的或凝胶状的雾化物质的情况下,如果两种极性相反的雾化物质相混合,上述的液态的成凝胶状的雾化物质可覆盖在或敷在另一种雾化物质的颗粒上而形成例如可从覆盖的颗粒芯部缓慢释放活性物质的微胶囊或带涂层的短纤维或微纤维。覆盖在外面的物质可含有一种生物粘结剂,以防止粘液纤毛的间隙,并且在要求控制产物的释放时有利于长时间地或者说持续地释放活性物质。
具有两个供液管的结构的另一个优点是,活性物质送入鼻腔内的总体速度大于只用单个供液出口时的速度。显然,也可以采用多于一对的供液管,而且对于(具体地说)在装置内可以充分混合雾化物质的情况下不需要设置等量的带正电和带负电的第一电极。保证存在残余电荷。
设置多个出口以形成极性相反的雾化物质的另一个优点是,雾化喷液相互之间比与壳体壁之间有更强的吸引力,所以,沉积到壳体内壁上的雾化物质可以减少。
另外,图11所示的结构应当能产生带有预定电荷的尺寸较大的雾化物质液滴或者说颗粒。
显然,在图11所示的实施例中虽然不需要反电极12,但该图所示结构适合于按照图2所示的类似方式设置反电极12,且各自的反电极与相应的正、负高压发生器7和7′相连接,而第一电极11与电源的负极端相连接,或与极性相反的高压发生器相连接。还应明白,反电极不需要加介电的包层(尽管加包层通常是有利的)。这种结构有利于使图11所示的鼻吸器用于导电性更好的液体。
在图11所示的结构中,空气出口334设置在两个液体出口10a之间的中间。虽然这对于需要使两股极性相反的雾化物保持隔开状态的情况是有利的,但是,在需要有一些混合的情况下,可以使空气出口按包围液体出口的方式设置,例如,空气进入孔可设置在壳体壁4a上。围绕液体出口设置空气出口除了有利于所需的液体混合以外,还可形成一层空气屏蔽以抑制或至少是进一步减少在壳体内壁上沉积的可能性。
正如国际专利WO 98/03267所述,在电动流体雾化的过程中,由出口10a排出的液体所经受的强的电场使液体表面上形成持续的电波,从而产生至少一个发射带电荷液体喷流的尖点或锥顶(取决于出口10a的尺寸)。在液体喷流中不可避免地会发生小的扰动,这就会引起可使喷流变得不稳定的生长波,液体中的净电荷产生一种可抵消液体表面张力的推斥力,而引起液体的雾化。上述的生长波具有固有频率,业已发现,在喷流中发生生长波的起始点可通过将不同于生长波的固有频率的交流信号叠加在所加的高压上来控制,从而可控制所形成的液滴的尺寸。
本发明人已发现,为了产生两种或多种控制良好的直径的雾化液滴(而不是单分散的雾化),可以通过在高压信号上叠加一个含有一个或多个接近于生长波固有频率的叠加频率的振荡信号来使液体雾化。
如图13所示,通过高压电容器C将脉冲或者说信号发生器70与高压发生器的高压输出线7a相连接。但是,也可以采用高压发生器的固有频率,并在高压输出线7a上保持一些交流脉动。
任何可以由鼻吸器的电压源5(例如,见图2)供电的合适的脉冲发生器或者说信号发生器都是可以用的。例如,脉冲/信号发生器70可具有多个电压控制振荡器,每个振荡器接收按公知的方法用电压分比或者说倍增技术从电压源导出的相应的不同驱动电压。另一种可能是,采用多次控制振荡器,例如,脉冲/信号发生器可具有一个按顺序编址数值储存的数字存储器,上述的数值可从存储器依序读出并输入到数字/模拟转换器,以再构成所需的波形。在此情况下,代表两个或多个频率叠加的信号可从存储在存储器中的号码直接产生。若要详细了解可用作脉冲/信号发生器70的振荡器,可以参考标准的电子教科书例如由Paul Horowitz和Winfield Hill所著的《电子技术》。
图14示出振幅变化的电压的叠加如何以其加到高压输出线上的大振幅和小振幅脉冲或者说“突跳”(图中简单地以线71表示)影响着液滴的形成,从而产生两种尺寸的液滴D和d。
如果按上述方式改变图2所示的鼻吸器时,那么在使用中从出口10a排出的液体便被电动流体雾化之,并且如上所述在使用者鼻吸时沉积在鼻孔内部的导电表面上。但是,带有较少电荷且具有惯性较小的较小液滴将继续运动进入比大液滴更深的鼻腔内,故使输送的药物沿鼻腔长度更均匀地深积下来。
显然,叠加3种或更多种的频率可按可控方式产生3种或更多种不同尺寸的液滴。
也可以不是叠加不同的频率,而是将不同频率的信号依序加到高压输出线7a上,从而根据在产生液滴时所加的具体驱动频率按可控的方式随时改变所产生的液滴的尺寸。
上面结合图13和14所述的结构假设驱动信号是正弦波。但是,这不是所必需的情况,例如,可以采用脉冲宽度为1微秒或更短的短时尖峰脉冲。一般而言,脉冲发生器70产生的驱动信号的振幅约为高压的2%(例如10~100伏),其频率为50KHz~(10-50)MHz(这取决于所需的液滴尺寸)。
另一种可用类型的振荡器是压电谐振器,设置两个或多个谐振器以形成不同频率的谐振,从而达到所需的驱动频率。
图15和16简单示出图2所示鼻吸器的又一种改型方案的一部分。
在图15所示的结构中,泵9可对3个供液管101、102、103供液,每个供液管具有相应的出口101a、102a、103a,并且分别含有导电芯件或者说导电棒111、112和113。在所有情况下,导电芯件或者说导电棒都通过导线5a与电压源5的接地端相连接,而分别由绝缘供液管101、102和103携带的第二电极121、122和123则与来自高压发生器的高压输出线7a相连接。每个供液管101、102和103都具有流量控制阀V1、V2和V3,每个流量控制阀V1、V2和V3控制流过相关供液管的液体的流速,从而使流过出口101a、102a、103a的液体流速互不相同。任何合适种类的阀例如简单的机械节流阀或机电的电磁阀都可以用。由于各出口101a、102a、103a的流速不同。故在由各出口的电动流体雾化过程中产生的液滴的尺寸也不同。因此,图15所示实施例可通过使3个供液管形成不同的流速而产生3种不同尺寸的液滴。
显然,可以采用具有不同液体流速的两个、三个或更多个供液管,而且液体的流速可预先设定或可由使用者加以调节。图15所示实施例可以同时产生不同尺寸的液滴。通过控制供液阀的开启程度随时调节每个供液管中的液体流速,便可依序产生不同尺寸的液滴。
图16示出另一种改型实施例。其中,泵9带有两个或多个供液管104和105,每个供液管内具有中心导电芯件或者说导电棒114和115以构成第一电极。在此情况下,第二电极124安装在壳体4的壁上。上述的供液管104和105的横截面是不同的,因此形成不同的液体流速。
另一个方案是,不同的供液管配置可产生不同流速的不同的泵。
通过将一个类似于用脉冲发生器70时产生的生长波的固有频率的驱动信号叠加在线路7a的高压信号上,可使在图15和16中不同出口上的雾化过程同时进行。
在上述的每个实施例中,在壳体的下部4a内产生气流。为了避免空气移动破坏液体出口进行电动流体雾化所需的泰勒锥体,可在供液管周围紧靠液体出口10a设置环形屏障。
在上述的每个实施例中,鼻吸器的结构可由一个或几个贮液器8供给多种药物剂量的液体。但是,鼻吸器1可以是单一剂量鼻吸器,它的贮液器仅装有足以形成单一剂量的液体组分,在此情况下,上面结合图3所述的计数器6和蜂鸣器13可以省去。在单一剂量鼻吸器的情况下,可将供液部件设置成可由使用者更换的可更换的插入或管筒。在此情况下,为了容易制造,而且使这些部件较为便宜,上述供液管筒一般都含有第一电极11,和第二电极12(如果有第二电极且不设置在壳体下部的话)。另一种可能是,鼻吸器可具有膜片的圆盘传送带或自动储存送料装置,上述的传送带或送料装置可转位移动,所以鼻吸器每次使用后,将新鲜的膜片移至下次使用的位置。上述的自动储存送料装置可以是携带膜片的条带形,例如,当膜片用完时,上述条带便由一个卷轴绕到另一卷轴上。
在上述的实施例中,鼻吸器具有用于一个鼻孔的单一出口。鼻吸器也可具有成对的出口,即每个鼻孔用一个出口。
虽然在上述的实施例中已说明了具体形式的电动流体雾化装置,但是应当明白,其他形式的电动流体雾化装置也是可以用的,而且还可使用其他形式的电动泵。
可以在从贮液器至出口10a的液流通道的合适位置上设置电动的或机电操纵的阀,以防漏泄,保持微生物的整体性。
虽然上述的结构结合对人类(只由使用者操纵或借助于医生、护士或护工)供给活性物质进行了说明,但是应当明白,上述的装置当然也适用于其他的哺乳动物,由富有经验的人或其他人按结合图8所述方法控制气流的喷出。
鼻吸器所输送的活性物质可以是任何可为使用者产生所需效果的药剂或物质。例如,活性物质可以是在治病时对动物身体例如人或其他动物进行治疗、手述或诊断以提供高体质的药物。这些药物例如是:尼古丁、吗啡、维生素、抗菌剂、消炎药、抗生素抗癌剂或其他的药品、疫苗、蛋白质、酶、DNA(脱氧核糖核酸)或DNA碎片等,因为电动流体雾化法能够输送大分子量的药物而不会使它们变性。
输送活性物质的液体组分可以是溶液、乳胶、悬浮液或微悬浮液或任何其他合适的液体形态。由于粘性液体(包括油类)例如甘油、亚麻酸可通过电动流体雾化法而雾化,故作为活性物质的载体是最佳的,因此,例如,在活性物质是亲脂的化合物(如:可能是麻醉剂或药物)的情况下,使用电动流体雾化法可简化活性物质组分的制备。而且,使用油类和软化剂有如下好处:油基药物可更好地渗透细胞膜,故为吸入到鼻腔内时可更快地吸收药物。而且油类组分和油基组分比酒精组分或盐水溶液对鼻腔的刺激性小。另外,油类和其他导电性小的液体可产生电荷/质量比值低的液滴。故带电荷的喷液膨胀速度较低,这就可减小在装置内部沉积的可能性。而且上述的导电性小的液体也不大可能产生短路,因为它们电阻较大。
正如在现有技术中所知的,对于高导电性的液体来说,若不采用表面活化剂而要满意地进行电动流体雾化是十分困难的,而上述的表面活化剂对鼻腔有刺激作用,所以在鼻吸治疗中不希望采用它。但是,使用导电性较大的液体组分又是不可避免的,例如,所需要的活性物质的数量和类型是导电性高的液体组分,和/或所需要的液体载体是例如水或含离子组分的水/乙醇混合物而使液体的导电性提高。本发明人意外地发现,通过在高分子量聚合物介质型的液体组分中加入一种添加剂可以在不用表面活化剂的情况下对导电性较大的液体获得满意的电动流体雾化物质。上述的聚合物可以是合成的或天然的聚合物,其分子量一般为40000~400000。
用一种由70%酒精和30%的0.5克分子NaCl水溶液(盐水)组成的液体组分进行了试验以模仿一种带有活性物质的液体组分。
用PVA(聚乙烯醇)作为聚合物进行第一组试验,在本试验中,这种聚合物的分子量选为125000。该组试验的细节列于下表1,每个出口的最大的稳定流速为3毫升/秒(ml/s)。
表1
实例 |
配方 |
电阻率/Ω·m |
粘度/厘泊 |
1 |
10ml液体组分中含0.1gPVA |
5.54 |
10 |
2 |
10ml液体组分中含0.2gPVA |
4.20 |
24 |
3 |
10ml液体组分中含0.3gPVA |
4.80 |
72 |
4 |
10ml液体组分中含0.4gPVA |
5.21 |
110 |
5 |
10ml液体组分中含0.5gPVA |
5.10 |
200 |
6 |
10ml液体组分中含0.6gPVA |
5.21 |
360 |
7 |
10ml液体组分中含0.7gPVA |
5.25 |
700 |
在实例1~7中每一个实例都获得满意的电动流体雾化物质。拍摄了所得到的雾化物质的显微照片,意外地发现,雾化物质的几何形状和结构随加入配方中的聚合物的量的变化而变化。因此,当10ml液体中加入0.1g聚合物时,得到的雾化物质在外观上是球形的或接近于球形的颗粒状。当PVA的量增加到0.2g时。雾化物质仍然是颗粒状的,但是,有些颗粒带有尾丝或变成微纤维状。随着PVA的量增加。也就是从实例2进行到实例7时,微纤维或带尾丝的量增多,以致在实例7中大多数雾化物质成为小纤维或者说微纤维。
也用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)进行了类似的试验,表2示出其试验结果,所用的PVP的分子量为360000,每个出口的最大流速为1.5毫升/秒。
表2
实例 |
配方 |
电阻率/Ω·m |
粘度/厘泊 |
8 |
10ml液体组分中含0.2gPVA |
4.74 |
10 |
9 |
10ml液体组分中含0.4gPVA |
4.76 |
60 |
10 |
10ml液体组分中含0.6gPVA |
5.36 |
180 |
11 |
10ml液体组分中含0.8gPVA |
5.20 |
260 |
12 |
10ml液体组分 |
5.32 |
480 |
|
中含1.0gPVA |
|
|
13 |
10ml液体组分中含1.2gPVA |
5.82 |
740 |
在实例8~13的每个实例中也达到了满意的电动流体雾化效果。而且拍摄了显微照片,也发现雾化物质的几何形状或结构随加入到液体组分中的聚合物的量而变化。当10ml(毫升)液体中加入0.2g聚合物时,雾化物质通常是带有极少微纤维或尾丝的颗粒状,在10ml液体组分中加入0.4gPVP时,可看到较多的微纤维或尾丝。
当在10ml液体组分中加入0.6g的PVP时,可看到大量的尾丝和微纤维,极少颗粒状,之后,微纤维和短纤维继续增多,进行进一步试验的结果发现,在10ml液体组分中加入0.5g的PVP时,颗粒状物质与微纤维或尾丝之间有良好比例关系。
因此,意外地看到,通过控制加入液体组分的高分子量聚合物的介质的量可以控制雾化物质的几何形状或者说形状,使雾化物质从颗粒状变为短纤维或微纤维,其中,一部分含有颗粒的雾化物质带有短的尾丝或附加的微纤维。能够控制雾化物质的形状或者说几何形状是有利的,因为这就意味着可将雾化物质的形状改变成符合所需的用途。业已发现上述的微纤维或尾丝通常是半固体,并可以较好地粘附到诸如鼻腔内的表面上和/或它们本身互相粘附,故可减少粘液纤毛脱除的可能性。而且,由于可在直径小于1μm的很小颗粒至短纤维或微纤维的范围内控制雾化物质的尺寸,故可控制粘液膜吸收活性物质的速度,很小的颗粒吸收快,较大的颗粒吸收较慢,从而更持续不断地释放活性物质。因此,可以通过改变雾化物质的几何形状来控制活性物质的输送速度。
采用上述的可通过鼻腔吸入而输送活性物质的电动流体雾化法可以控制活性物质的吸入速度和部位,所以,例如,可以快速地将活性物质送到脑部,而全身极少吸收,这在输送对全身具有害副作用的麻醉剂的情况下尤其重要。
上述的实施例说明了通过鼻腔输送活性物质的鼻吸器。但是,在设置图8所示的改型实施例而不需要由使用者鼻吸的情况下,可以将活性物质送到其他身体部分、内腔或器官,或供到伤口内或供到伤口上。这种装置也可用于将活性物质送入眼睛,因为电极是不露出的,故可抑制电击的可能性。当这种装置用于将活性物质送到眼睛的表面时,可将壳体的排出管做成例如符合眼窝的形状。具有上述图8所示鼻吸器的结构的装置可用于在手术前或手术后供给活性物质,以便例如(特别是在治疗眼睛的情况下)减少手术后形成疤痕组织的可能性,也可用于供给抗生素、抗菌药、麻醉剂等到眼睛表面或供入身体的孔口内,还可在手术过程中将雾化物质供给到身体的暴露的内表面上,例如供给粘合剂修复动脉壁的切口,或者对身体的内伤口或外伤口涂敷伤口敷料或药物。
雾化物质的最终形式将取决于被雾化的液体。因此,例如若液体在雾化后开始凝固或胶凝,那么就形成固态或凝胶状微滴。如果液体刚好在雾化前开始凝固或胶凝,通常就形成小的纤维或微纤维,在上述装置不用于鼻吸的情况下,雾化一词也应包含在所加电场未将液体分裂之前供入的液体发生凝固或胶凝而形成单一纤维的情况,尽管严格说来在此情况下液体并没有雾化,因为它不必要被破裂。
熟悉本技术的人们将会理解其他更多的改型。