CN100377787C - 使用薄膜层引导流体的微流体系统 - Google Patents

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Abstract

用于样品的微流体处理和/或分析的系统(10)包括装置和方法。该系统包括具有衬底(160)和形成在衬底(160)上的薄膜层(190)的微流体设备(14)。该薄膜层(190)可以包括在形成在衬底(160)中的电子设备(58)中。该电子设备(58)可以提供配置成检测或者改变样品特性的电子设备。该薄膜层(190)确定用来在设备内部引导流体和/或样品移动的开口(188)。

Description

使用薄膜层引导流体的微流体系统
背景技术
基因组、蛋白质和细胞分析的快速发展已经推动生物技术部门研发用于分析生物样品的更快速且更有效的设备。因此,生物技术机构已经把主要的努力贯注在研发用于样品处理和分析的小型化的流体设备上,通常称为芯片上实验室(labs-on-a-chip)。这种设备可以分析少量的液体样品,提供更经济的使用试剂和样品,以及在一些情况中显著地加速化验。这些设备提供如在临床环境或者在野外十分迅速地完成的常规的、相对低成本过程的对人类健康鉴定、遗传筛选和病原体检测的未来展望。另外,这些设备具有很多用于非生物样品的处理和/或分析的其它应用。
尽管电子工业改进了,但是微流体设备还没有充分地将电子电路集成在样品的组合电气和流体处理中。例如,一类微流体设备缺乏电子处理样品的能力。这种第一类设备可能不适合控制和监控少量的化验条件。而且,该第一类的设备不能进行对充电的分析物的样品分析,在电气处理所提供的时刻,例如对核酸。第二类微流体设备提供电气的,而不是电子的样品和流体分析。这种第二类设备可以能够组合电气和机械流体/样品处理。然而,没有电子开关的能力,第二类设备不能在接近这种微流体设备的流体网络是有效的小区域中控制高密度的电气设备。因此,第二类设备还在它的进行细致地控制少量样品处理的能力方面受限。第三类微流体设备包括电子地处理样品和流体的集成电子电路。然而,这种第三种设备不能有效地将电子电路集成在设备内部流体流动路径的结构中。
发明内容
提供了一种系统,包括用于微流体处理和/或样品分析的装置和方法。该系统包括具有衬底和形成在衬底上的薄膜层的微流体设备。该薄膜层可以包括在形成在衬底上的电子设备中。该电子设备可以提供配置成检测或改变样品特性的电子设备。薄膜层确定用于引导设备内部的流体和/或样品的开口。
附图说明
图1是根据本发明的实施例的微流体系统的立体图,该系统具有用于和典型控制装置紧密配合的对准的组合微流体套筒,配置该控制装置以在样品处理和/或分析中供电和控制成对的套筒的操作。
图2是示出了图1的套筒和控制装置的所选方面的部分截面图。
图3是根据本发明的实施例的图1的套筒和控制装置的示意图,示出了流体、样品、电子、数字信息和检测信号的移动。
图4是根据本发明的实施例的流程图,示出了图1的套筒和控制装置的典型操作方法。
图5是图1和图3的套筒的更具体的示意图,示出了用于实现图4的方法的流体网络。
图6是强调在样品装载过程中图5的套筒的活性区域的示意图。
图7是强调在过滤器组中样品处理以分离核酸的过程中图5的套筒的活性区域的示意图。
图8是强调在从过滤器组释放核酸并电学测定在套筒的化验部分上的所释放的核酸的浓度过程中图5的套筒活性区域的示意图。
图9是强调在均衡放大试剂和浓缩的核酸并转移到化验部分上的放大腔室的过程中,图5的套筒的活性区域的示意图。
图10是强调在选择性的放大之后,在将核酸转移到化验部分上的化验腔室的过程中图5的套筒的活性区域的示意图。
图11是根据本发明的实施例,从套筒的外面看并示出化验部分的所选择部分的包括在图1和5的套筒中的化验部分的平面图。
图12是根据本发明的实施例,通常沿着图11的线12-12看,并示出附着到图1和5的套筒的流体操作部分的,图11的化验部分的部分横截面图。
图13-19是在它的改变制造图12所示的化验部分过程中衬底的部分横截面图。
图20是根据本发明的实施例,流动地连接毗邻衬底表面形成的两个流体隔室的沟道的示意图,其中该沟道在没有和衬底的相对面连通的表面上进入并离开该衬底。
图21-23是在它的改变制造图20的沟道的过程中衬底的部分横截面图。
图24是图23的沟道的改进的形式的部分横截面图。
图25是使用图21-23中所示的各种改进衬底可以形成在化验部分中的混合腔室的实施例的平面图。
图26是根据本发明的实施例,图12所选择部分的更详细的图,示出了与化验腔室和衬底确定的沟道有关的所选择的薄膜层的配置。
具体实施例方式
提供用于微流体处理和/或样品分析的包括装置和方法的系统。该系统包括具有形成在衬底上的薄膜层的微流体设备。该薄膜层可以在设备中执行双重作用。在一个作用中,薄膜层可以形成形成在衬底上的电子电路的一部分。可以配置电子电路以检测和/或改变进入电路附近的流体隔室的流体和/或样品的特性。因此,该电路可以包括形成在衬底表面附近的一个或多个电极、加热器、温度传感器等。在第二作用中,薄膜层可以确定邻近流体隔室的开口。该开口确定延伸到衬底的沟道的末端区域。该沟道可以以流动性的方式连接衬底的相同和/或相反侧上的流体隔室。该开口可以具有比衬底内部的沟道的直径小的直径。因此,因为可以精确地确定这个开口的尺寸和位置,所以根据电路的构成过程中确定的流体路径可以更灵活和精确地引导流体流动。
在下述部分中提供另外的方面:(I)使用组合套筒的微流体分析,(II)微流体系统,(III)样品和(IV)化验。
I.使用组合套筒的微流体分析
这部分描述用于样品处理和/或分析的包括套筒的形式的组合微流体设备的微流体系统。这部分还包括使用该设备的方法。下面在第II部分中描述套筒的另外的方面和方法。而且,在下面描述的套筒的方面和方法可以应用在第III部分描述的任何样品上和/或使用于在第IV部分所述的任何化验。
图1-3示出用于样品处理和分析的微流体系统10的实施例,尤其是包含核酸的样品。图1和2分别示出了系统的立体图和截面图。图3是系统10的示意图,示出系统的所选部分。系统10包括控制装置12和组合套筒14,配置该套筒以电耦合到控制装置12。在图1和2中,示出与控制装置对准地并安放以被控制装置接收,并由此安装在控制装置中的套筒14。如在这里使用的,术语“套筒”描述为设计了安装在较大控制装置中的小模块单元。如在这里使用的,术语“安装在......中”表示套筒已经和控制装置适当地紧密配合,通常至少部分地插入套筒到控制装置中。因此,控制装置12可以包括配合地接收套筒14的凹槽16,例如,通过套筒14上的电接触盘18和安放在凹槽16中对应的接触结构20之间的接触形成的电气接口进行耦合(参见图2)。选择性地,控制装置12可以使用任何其它适当的结构来导电地、电容性地和/或电感性地与套筒14电连接。控制装置12可以具有适当的尺寸,例如,可以用手持的足够小的,或者在工作台上部或者地板上使用的较大的。
为了控制套筒14中的处理,配置控制装置12以给套筒14发送和接收控制信号。在一些实施例中,套筒14包括检测电子设备。用这种电子设备,控制装置从由控制装置12使用的套筒14接收信号以确定化验结果。该控制装置可以监控和控制套筒内部的条件(例如温度、流速、压力等等),或者通过和套筒内部的电子设备的电连接和/或通过与套筒连接的传感器。可选择地,或者另外地,控制装置12可以从套筒上的信息存储设备读信息(参见下面)以确定关于套筒的信息,例如套筒包含的试剂、通过套筒进行的化验、可接受的样品量或类型等等。因此,通常控制装置12提供在下面第II部分所述的一些或者所有的输入和输出线,其中包括电源/地线、数据输入线、启动脉冲线、数据输出线和/或时钟线。
控制装置12可以参加最终的化验数据处理,或者可以传输化验数据给另一设备。控制装置12可以解释结果,例如多个数据点的分析(例如,从测试的核酸粘接到受体的阵列(参见下面)),和/或数据的数学分析和/或统计分析。可选择地,或者另外地,控制装置12可以传输化验数据给另一设备,例如中心主体。因此,控制装置12可以在传输之前编码化验数据。
控制装置12包括处理数字信息的控制器22(参见图3)。如双向箭头在24、26、28所示的,控制器通常发送和接收电信号以配合由控制装置12和套筒14完成的电气的、机械的和/或光学的动作。
如图3中在26所示的,控制装置12可以通过用户接口30和用户通信。用户接口可以包括小键盘32(参见图1)、荧光屏34、键盘、触摸盘、鼠标等等。用户接口通常允许用户输入和/或输出数据。例如,可以使用输入的数据以发出样品处理开始的信号,样品处理停止的信号、用于多种处理参数(例如,要进行的次数、温度、化验)的输入值,等等。输出的数据,例如处理的阶段、套筒的参数、测量的结果等等可以在荧光屏34上显示,发送给打印设备(未示出),存储在板上存储器中,和/或输送给另一个数字设备,比如个人计算机。
控制装置12还可以包括一个或多个与套筒14的光学的、机械的和/或流体接口(参见图2和3)。光学接口36可以给套筒14发送光和/或从套筒14接收光。当套筒和控制装置12紧密配合时,光学接口36可以和套筒14的光学透明区域38对准(参见图2和下述的讨论)。因此,光学接口36可以作为具有一个或多个发射器和检测器的检测机构以从套筒接收光信息。这种光信息可以涉及由套筒内的处理产生的化验结果。可选择地,或者另外地,光学接口36可以包含在样品处理的方面中,例如,提供用于光催化的化学反应、样品分裂、样品加热等的光源。如图3中在24所示,在任何情况中,可以通过控制器22引导光学接口36的操作,对应于由控制器22接收的测量,由此允许来自光学接口36的测量被处理和电子存储。例如,控制装置12可以包括一个或多个电子控制的机械接口(未示出),以提供或者调整套筒上的压力。控制装置12的示范性的机械接口可以包括一个或多个阀启动器、控制阀启动器的阀调节器、注射泵、超声波仪和/或气压源。在一些实施例中,控制装置可以包括一个或多个以流动性的方式将控制装置连接到套筒的流体接口。例如,控制装置可以包括存储流体并将流体输送到套筒的流体槽。然而,这里示出的控制装置12没有配置成以流动性的方式耦接到套筒14。相反,在这个实施例中,在操作中套筒14是闭合的或者隔离的流体系统,也就是,在接收到样品之后基本上不增加或者从网络移走流体的流体网络。下面,在第II部分中描述微流体系统中的光学检测以及机械和流体接口的其它方面。
可以配置套筒14并定适当的尺寸。在一些实施例中,套筒14是一次性的,也就是,趋于一次使用以分析一个样品或者一组样品(通常并列的)。套筒14可以具有要被进行的化验、要被操作的流体量、套筒的非流量等确定的尺寸。然而,套筒14通常足够小以容易地用一只手抓住和操作(或者更小)。
套筒14通常包括至少两个在结构上和功能上分离的部件:流体操作部分42和化验(或芯片)部分44。流体操作部分可以包括形成对控制装置的外部机械接口的外壳45,例如,以操作阀和泵。外壳可以确定内部流体隔室的结构。外壳45可以基本上确定套筒的外部结构并由此可以提供用户手持的紧握表面。化验部分44可以以流动性的方式附着到流体操作部分42,例如在流体操作部分42的外表面或内表面。例如,当光学地检测结果时,比如用光学接口36,化验部分44的外部附件可以是相适配的。当电学地检测结果时或者当流体操作部分42是光学透明的时,内部和/或外部附件可以是相适配的。如下面所述的,化验部分44通常还以流动性的方式连接到流体操作部分42以在这两部分之间允许流体交换。
由此可以配置流体操作部分42以从外部套筒接收流体、存储流体并例如通过机械地驱动流体流动,输送流体到流体操作部分42和化验部分44中的流体隔室。因此,流体操作部分可以确定具有基本上大于化验部分44的相应流体网络(或者流体间隔)48的流体容量(体积)的流体网络46。每个流体网络可以具有一个流体隔室,或者更典型地、多个流体地连接的流体隔室,通常由流体管道连接的腔室。
流体操作部分42包括样品输入点或者端口50。样品输入点50一般从外部容易进入,但是在将样品引入到该点之后可能是密封的。示出套筒14包括一个样品输入点50,但是在流体操作部分42中可以包括任何适当数量的样品输入点。
流体操作部分42还包括一个或多个试剂槽(或者流体存储腔室)52以运送载体试剂(参见图3)。在已经制造出流体操作部分之后,从外部可以容易进入每个试剂槽52以允许试剂装载。选择性地,在制造的过程中,一些或者全部的试剂槽52可以装载试剂。载体试剂通常包括包含在样品处理、分析和/或套筒14的通常操作中的任何流体溶液或者混合物。
流体操作部分42还可以包括一个或多个附加的腔室,例如预处理腔室54和/或废物腔室56。例如,通过样品输入点50和/或试剂槽52,仅仅可以从内部容易进入预处理腔室54和废物腔室56,或者对于用户可以从外部容易进入一个或多个预处理腔室54和废物腔室56。预处理腔室是配置成改变样品组成的流体通道,通常协同流体流动。例如,这种通道可以将被分析物(比如核酸)从输入的样品分离开,也就是,如下面所述,至少部分地将被分析物从样品的废物物质或者废物部分分离。在下面的第II部分中描述流体操作部分的另外的方面。
在优选实施例中,密封对于用户入口的流体操作部分42和事实上的套筒14的所有流体隔室,除了样品输入50。这种密封可以操作以避免试剂潜在的污染、确保安全,和/或避免从流体操作部分42的流体损失。如果试剂或者副产物泄漏和/或与用户接触,一些试剂和/或由预处理和/或附加处理产生的处理副产物可能是对用户有毒的或者是危险的。而且,一些试剂可能是很昂贵的且因此在套筒14中最少的补充。因此,套筒14的优选实施是仅仅用于样品输入50、电气接口18和光学机械、光学和/或声学接口的具有流体接口的整体的、密封的、一次性的套筒。
配置化验部分44用于进一步处理流体操作部分42中的核酸分离之后的流体网络48中的核酸。因此,化验部分44依赖于电子设备或者电子电路58,其可以包括薄膜电子设备以促进从流体操作部分42接收的核酸的控制处理。相反,通过从流体操作部分42机械地驱动流体的流动,化验部分44中的大量流体流动可以处于中间,通过化验部分44并回到部分42。
化验部分的电子电路58可以包括薄膜电子设备以改变和/或检测流体和/或被分析物特性。这种薄膜设备的典型作用可以包括浓缩分离的核酸、将核酸移动到不同反应腔室和/或化验点、控制反应条件(例如在双链核酸的放大、混成到受体、变性等的过程中)等等(还参见部分II)。薄膜设备可以可操作地耦合到流体网络48的任何区域。可操作地耦合可以包括和流体的直接接触,例如,和电极,或者由一个或更多绝缘薄膜层与流体分离开(参见下面)。在任一种情况中,可操作地设置设备可以被设置在衬底的表面附近(参见下面)。下面在这部分和在部分II中描述电子电路、薄膜层和衬底的另一方面。
通过电耦合到控制装置12来至少部分地控制化验部分44的电子电路58。例如,如图3所示,通过接触装置20,在28示出,控制器22可以和设置在套筒14的流体操作部分42上的接触盘18耦合。依次地,接触盘18可以和电子电路58电耦合,如在60所示出的。一个或多个附加的集成电路或者接口电路可以电耦合到中间的接触盘18到电路58,例如,以允许电路58具有更大的复杂性和/或最小化套筒14上的不同的接触盘(点)的数量。因此,当套筒安装在控制装置中时,接触盘单独的或者和接触电路组合形成将电子设备电耦合到控制器的互连接电路。接触盘还可以耦合到支撑在套筒14中的电子信息存储设备62,例如如图所示的,在流体操作部分42中。该信息存储设备可以存储套筒有关的信息,例如,流体网络配置、槽容量、化验能力、化验参数等等。在选择性的实施例中,接触盘18或者其它电耦合结构可以设置在化验部分44上,该化验部分44相反或者附加地包括在流体操作部分42中。
通常配置化验部分44以在流体网络48中至少部分地通过电路58的操作来实施核酸处理。这里,示出流体网络48包括三个功能区域:浓缩器64、放大腔室66和化验腔室68。如下面更详细描述的,这些功能区域的每个可以包括电极以促进核酸的保持和释放(和由此的浓缩),和/或朝着电极的子集直接移动。可以由不同的隔室/通道确定浓缩器64和腔室66、68,例如,所示的连续排列的隔室。选择性地,例如,这些功能区域可以部分地或者完全地和由一个腔室提供的全部重叠。
浓缩器64被配置成浓缩从预处理腔室54接收到的核酸。可以正向电偏置浓缩器64的电极,同时允许流体从流体操作部分42流过,通过浓缩器,并回到流体操作部分42的废物腔室56。因此,浓缩器64可以在多个分离点处以流动性的方式连接到流体操作部分42(参见图5-11),允许浓缩器用作导管。该导管允许转移基本上大于浓缩器的流体容量的流体量(在两个流体操作部分槽之间)。其中,该处理步骤移动流体,并通过移动正向充电、放电或者微弱地负向充电的物质可以部分地净化核酸。
可以使用放大腔室66以从浓缩的核酸中复制一个或多个目标核酸(或者核酸),使用放大反应以增加化验灵敏度。放大反应通常包括增加目标核酸(或者包含在目标种类的区域)的分子总量的任何反应,通常导致相对于总的核酸的目标核酸的浓缩。复制DNA、从DNA转录RNA,和/或进行引子的直接模板的绑扎的酶可以处于放大反应的中间。根据该方法和使用的酶,放大可以包括热循环(例如,聚合酶链反应(PCR)或者连接酶链反应(LCR))或者可以是恒温的(例如,链置换放大(SDA)或者核酸序列基放大(NASBA))。用这些方法的任何一种,可以由加热器确定腔室66中的温度控制,例如包括在电路58中的薄膜加热器。在放大过程中,可以给核酸作标记以有利于检测,例如,通过做标记的引子或者核苷酸的结合。如在下面部分II中所述的和表1中所列出的,可以用染料、放射性同位素或者特定的粘接构件给引子或者核苷酸作标记。选择性地,可以在单独的处理步骤中(例如,通过最后的转移酶、引子扩展、亲和试剂、核酸染色等)或者在输入样品之前给核酸作标记。例如,当省略放大步骤时,这种单独的做标记是适当的,因为目标核酸的适当数量包括在输入的样品中。
化验腔68可以根据种类序列、长度和/或序列图的存在进行分离或区分核酸的处理步骤。在一些实施例中,化验腔室包括一个或多个用于核酸的特定受体。受体可以包括特别地粘接目标核酸的任何媒介。典型的受体可以包括单绞合的核酸、肽核酸、抗体、化合物、聚合物等。受体可以以阵列设置,通常固定在确定的位置,使得目标核酸到其中一个受体的粘接在化验腔室中的确定位置处产生可检测的信号。因此,当使用放大时,放大的核酸(目标)和每个受体接触以检测粘接。如下面进一步描述的,受体阵列可以设置在接近于电极处,该电极电集中该目标遍及阵列受体。在选择性的实例中,化验腔室可以根据尺寸,例如,使用电泳现象和/或色谱法分离目标核酸。选择性地,或者另外地,化验腔室可以提供没有固定的受体,例如,分子标志探测和/或可以提供用于检测没有受体的点。
光学接口36可以检测在化验部分44的任何适当位置的样品处理。如上面所述,例如,光学接口可以包括在放大腔室66中用于监控核酸放大,和在化验腔室68中用于检测处理之后的放大的核酸的粘接和/或位置的独立的发射器-检测器对。可选择地,或者另外地,光学接口可以监控通过芯片流体网络48的流体移动。
图3示出在样品处理中,通过流体网络46和48的流体移动(试剂和/或样品)方向,如在70所示的用加粗的箭头表示。通常,流体从试剂槽52通过样品输入点50和预处理腔室54到废物腔室56和化验部分44流动(参见下面)。从流体操作部分42进入到化验部分44的流体可以流回到废物腔室56或者可以被移动到化验部分中的其它流体隔室。
图4示出了描述用于套筒14和控制装置12的操作以分析在样品中的目标核酸的典型方法80。首先,例如,如在82所示的可以通过注入在套筒14的样品输入点50引入(装载)样品。其次,如在84所示的,例如,通过紧密配合套筒和凹槽16用于导电接触,套筒和它的样品可以电耦合到控制装置14。如在86所示的,可以以相反的顺序进行这种加载和耦合,也就是,可以在套筒已经被耦合到控制装置之后将该样品引入到该套管。然后,如在88所示,该套筒可以被启动以初始化处理。可以用来自用户的输入通过用户接口30、通过将套筒耦合到控制装置、通过引入样品等等启动该套筒。启动之后,如在90所示的,处理该样品。如下面进一步描述的,预处理通常移动该样品到预处理腔室54,并在必要时处理该样品以释放和隔离核酸。如92所示的,通常通过机械地驱动流动将隔离的核酸移动到化验部分44中的浓缩器64中并浓缩。如果必要,如94所示的,使用引子对准所关心的核酸,浓缩的核酸可以被选择性地放大。下面,如96所示的,例如通过使受体或者受体阵列和放大的核酸接触,可以化验放大的核酸。如98所示的,可以光学和/或电学地检测化验结果。
图5示出了分别在套筒14的流体操作部分42和化验部分44中由互连接的流体网络46、48形成的典型自包含流体网络102的更详细的描绘。腔室表示成矩形,或者圆形。用平行线表示相互连接腔室的沟道104。如所示的,在两部分之间沟道交叉接口105的位置处沟道104以流动性的方式与化验部分44和流体操作部分42连接。用实心的“蝴蝶结”(常闭阀)或者空的蝴蝶结(常开阀;参见下面)表示阀106。通常电启动阀,以及由此可以电耦合(未示出)到控制装置12。选择性地,或者另外,可以通过电启动控制装置12上的阀启动器/调整器来机械地操作阀。典型的阀包括电磁阀和单一用途的阀。用端部的沟道上的薄矩形表示排气阀108(例如,参见化验腔室68上的通风孔)。在部分II中进一步描述适当的阀和通风孔。
图5示出了准备接收样品并被启动的套筒。因此,已经用试剂槽52中的试剂预装载套筒,如所示的用条带表示流体。预处理试剂槽52可以运载适当PH值、缓冲容量、离子强度、溶剂成分等的洗液110,112。一个或多个槽52还可以运载溶解试剂114,例如,其可以包括离液剂(chaotropic agent)、高或低离子强度的缓冲剂、一种或多种离子或者非离子的清洁剂、有机溶剂等等。此外,一个或多个槽52可以包括放大混合物,例如PCR混合物116或者包括一种或多种放大试剂的任何其它混合物。通常,选择性地混杂到所关心的核酸的核酸可以是放大的试剂。
PCR混合物116通常包括用于目标核酸、dNTPs、热稳定的聚合酶等选择性放大的适当的缓冲剂、Mg+2、特定的引子。如上面所述的,例如可以用染料或者生物素对一个或者多个引子和/或dNTPs作标记。根据套筒执行的放大方法,PCR混合物116可以用任何其它适当的放大混合物替换。而且,为了分析RNA,PCR混合物可以包括反转录酶。可选择地,使用RNA作为模板,通常在放大之前,分离槽可以提供试剂以实施互补DNA的合成。
可以配置试剂槽52以根据机械地驱动流体流动来输送流体。例如,试剂槽52可以构建成可折叠的包,具有弹簧或者其它向每个包施加正压力的弹性结构。可选择地,可以用气体对试剂槽52增压。无论什么增压的装置,可以操作阀106以从每个槽选择性地控制试剂的输送。部分II描述附加的典型机构以产生机械地驱动的流体流动。
套筒14包括用于实现多种功能的内部腔室。内部腔室包括废物腔室56,在这种情况中,两个废物腔室表示为A和B。废物腔室56接收从试剂槽52(和从样品输入50)的流体并由此包括通风孔108以允许气体从废物腔室排出。内部腔室(通道)可以包括样品腔室118、过滤器组120和芯片腔室64,66,68。分别配置样品腔室118和过滤器组120以接收和预处理样品,这在下面进一步描述。可以用调整的排气阀122对化验腔室68排放,也就是,控制通风孔108的阀106。可以用适当的流体灌注一些或者全部内部腔室和/或沟道104,例如,作为套筒制造的部分。尤其是,可以灌注化验部分44的腔室/沟道。相应地,在套筒启动之前,可以不灌注一些腔室和/或沟道。
图6示出了在样品装载过程中在套筒14中流体移动的活性区域。这里和在图7-10中,深色点画表示活性区域,然而浅色点画表示在套筒别处的槽中的试剂或者废物。样品,例如基于液体的样品,装载在样品输入点50并被样品腔室118接收,通常按照124所示的路径。可以被装载的样品量在这里受样品腔室118上的通风孔108和样品腔室118的容量的限制。一旦充满了样品腔室118,通风孔108可以提供限制另外的样品引入的反压力。选择性地,或者另外,电学或者光学流体传感器(未示出)可以放置在样品腔室118内部或者周围以当样品容量到达时发信号。此时从样品腔室118下游的流动阀126可以阻止样品流动到过滤器组120,或者例如通过废物腔室A的排放,可以将样品从样品输入点50直接装载到过滤器组。
样品可以是任何适当的形式,例如,在部分III中上述的任何样品。然而,配置这里所述的典型套筒以分析核酸127,因此样品通常包含核酸,也就是,DNA和/或RNA或者认为携带核酸。可以以组织或者生物粒子携带核酸127,或者可以是从这种提取的形式,和/或可以是部分地或者完全纯净的。细胞128、病毒和细胞器官是典型的生物粒子。根据样品有效性、操作小容量的容易、在样品中目标核酸充足和/或套筒容量等,装载的样品量可以是任何适当的数量。
图7示出了在样品预处理过程中套筒14中流体移动的活性区域。可以沿着路径129由打开阀130、132、134引入溶解试剂114。由此该溶解试剂114通常从样品腔室118到滤波组120携带具有它的核酸127的样品。过量的液体可以被传送到废物腔室A。通常可以配置该过滤器组以进行核酸隔离,也就是与样品废物物质至少部分分离,通过至少三个功能的任何一个或者全部:粒子过滤、从样品释放的核酸和释放的核酸的保持。其中,这里将废物物质确定成包括任何样品衍生组分、合成物、凝聚体或者粒子,其不对应于所关心的核酸。典型的废物物质可以包括细胞或者病毒碎屑、没有破损的细胞或者病毒粒子、细胞膜、细胞质组分、可溶解的非核酸物质、不能溶解的非核酸物质、不关心的核酸等等。废物物质还可以是衍生样品流体,去除浓缩核酸的样品流体。
过滤是由机械地保持细胞、粒子、碎屑等的过滤器完成的任何大小的选择过程。因此,过滤器组可以定位用于中断处理的样品粒子(细胞、病毒等)并还可以移走可能干扰下游处理和/或套筒流体网络102中流体流动的接口的粒子。用于该第一功能的适当的过滤器可以包括小孔膜、纤维过滤器、狭窄的沟道等。一个或多个过滤器可以包括在过滤器组中。在一些实施例中,该过滤器组包括沿着流体流动的方向具有在串联中减少的排阻限度的串联过滤器。这种串联排列可以减少由粒子堵塞过滤器的速度。
保持在过滤器组120上的样品可以经受从从样品中未处理的和/或不易接近的形式释放核酸127的处理。选择性地,或者另外,可以在样品保持在过滤器组之前完成该释放处理。其中,该处理可以改变细胞表面、核的和/或线粒体膜的完整性和/或还可以分解亚细胞结构。典型的释放处理可以包括压力变化(例如,声音的或者超声波/脉冲或者由在如法国压(French press)中的狭窄沟道产生的压力下降);温度改变(加热和/或制冷);电处理,比如电压脉冲;化学处理,比如用清洁剂、离液剂、有机溶剂、高或低盐等;在流体隔室注入(比如尖峰或者陡沿)等等。这里在从携带核酸的细胞128释放后的核酸127被示出。
通常在过滤器的下游进行核酸保持。可以由相反粘接核酸127的保持基体完成核酸保持。其中,对于第二功能的适当的保持基体可以包括小珠、粒子和/或膜。典型的保持基体可以包括正向充电的树脂(离子交换树脂)、活化的硅石等等,一旦核酸127被保持,可以使得另外的溶解试剂或者洗液移动经过保持的核酸127,以洗去未被保持的污染物。
图8示出了在核酸127的释放过程中从过滤器组120在套筒14中流体移动的活性区域和在化验部分44的浓缩腔室64中释放的核酸127的浓度。在110所示,流体从洗液A沿着流体路径136,通过样品腔室118和过滤器组129流到分离的清洗腔室、废物腔室B。为了初始化沿着路径136流动,关闭阀130和134,阀132保持打开,以及阀138和140打开。可以配置洗液A以释放保持在过滤器组120中的核酸127(参见图7)。因此,根据由通过过滤器组中的保持基体保持核酸127的机构可以配置洗液A。释放保持的核酸的洗液可以改变流体的PH值、离子强度和/或介电常数。典型的洗液可以包括高或低的PH值、高或低的离子强度、有机溶剂等等。预处理可以提供从样品核酸的第一步浓缩和净化。
可以在浓缩腔室64进一步浓缩(和净化)释放的核酸127。浓缩腔室64通常形成在化验部分44中,并包括一个或通常为多个的电极。在释放的核酸进入到浓缩腔室64之前或者当释放的核酸进入到浓缩腔室64时可以电偏置(正向地)电极中的至少一个。因此,通过浓缩腔室64流动的核酸127可以被吸引至正向偏置的电极或者由正向偏置的电极保持。携带着核酸127的大量流体和另外的洗液A可以继续到废物腔室B。因此,由在浓缩腔室64中的保持可以浓缩和可以进一步净化核酸127。核酸127的浓缩可以允许化验部分44具有容量很小的流体隔室,例如,进行处理的隔室,具有小于大约一微升的流体容量。在下面描述电极结构、数量、设置和涂层的另外的方面。
图9示出了浓缩的核酸转移到化验部分44的放大腔室66的过程中,在套筒14中流体流动的活性区域。如所示的,通常流体沿着流体路径142从腔室52、保持PCR混合物116到放大腔室66。为了实现沿着路径142流动,当从在浓缩腔室64中的电极去除余下的正向偏置时,关闭阀138和140,并打开阀144和排气阀122。PCR混合物116可以通过流体流动携带核酸127。选择性地,正向偏置可以给予给放大腔室66中的电极(参见下面)以便电泳地输送核酸127到预装载PCR混合物116的放大腔室66。在任何一种情况中,可以通过,例如监控连接的沟道146中的流体水平面和及时关闭排气阀122的信号的电学传感器或者光学传感器(未示出),来限制多余的流体从放大腔室66中流出并流到化验腔室68中。在一些实施例中,在将核酸127移动到放大腔室66之前,浓缩腔室64首先可以和PCR混合物116均衡。例如,在浓缩腔室64和打开的排气阀122中移动保持的正向偏置之前,可以通过打开的阀140将PCR混合物116引导到废物腔室B。例如,通过等温保温或者热循环可以放大放置在放大腔室66中的核酸127,以选择性地增加在核酸127中所关心的的核酸目标(或者目标区域)147的数量,或者在一些情况中,可以保持不放大。
图10示出了在将放大的核酸147输送到化验部分44的化验腔室68的过程中,在套筒14中流体移动的活性区域。流体沿着流体路径148从保持洗液B的腔室52流动到化验腔室68。可以用打开的阀150和排气阀122启动流体路径148。例如,通过排气阀122上的通风孔108或者通过其它的监控流体位置和发送关闭阀150的信号的传感器,可以限制过量填充化验腔室68。如上所述,使用设置在化验腔室68中的电极通过流体流动和/或电泳地转移核酸127和放大的目标核酸147(参见下面)。在一些实施例中,用关闭的排气阀122和打开的阀140、150可以使放大腔室66首先和洗液B均衡,由此引导洗液B通过放大腔室66、浓缩腔室64并进入到废物腔室B。选择性,或者另外,放大的核酸147可以电泳地转移到预装有化验溶液的化验腔室68。
可以在化验腔室68中化验放大的目标核酸147(和隔离的核酸127)。例如,如在部分II中所述的,化验腔室68可以包括用于核酸鉴定和/或量化的一个或多个定位受体(位置的阵列)。通过定位在化验腔室68中的受体附近的电极,可以帮助放大的核酸147杂混到受体。以连续的形式可以正向地偏置电极以引导放大的核酸到阵列的各个元件(或者子群)。在将放大的目标核酸147电泳地移动到阵列的许多或者全部位置以允许特定的粘接或者杂混之后,通过流体移动没有粘接或者没有杂混的核酸可以被电泳地移动(这里未示出)。
图11和12示出了分别从外部套筒14的平面和横截面看上去,所选择化验部分44的方面。化验部分44包括衬底部分158。衬底部分158至少部分地确定化验部分的流体隔室。衬底部分可以包括衬底160。衬底部分还可以包括电子电路58和/或形成在衬底上并设置在衬底表面162附近的薄膜层。电路的薄膜电子设备和网络48的流体隔室分别可以设置在衬底的公共表面附近,使得电子设备与流体网络的区域相对靠近和/或在和流体网络的区域接触的流体中。因此,可以配置薄膜设备以改变和/或检测流体网络48中的流体(或者样品/被分析物)的特性。用于衬底160的典型材料是硅,通常是单晶硅。在下面的部分II中描述其它适当的衬底材料和特性。
使用衬底部分158和流体挡板163在衬底的表面162附近共同确定流体网络48或者以流动性的方式连接的一个或多个流体隔室的流体空间。流体空间可以确定用于保持衬底部分和流体挡板之间流体的总流体容量。术语“共同确定”表示流体空间或者其流体隔室基本上(或者完全地)设置在衬底部分158和流体挡板163之间。流体挡板163可以是阻止流体从流体网络48或者其隔室通过挡板,从设备大量溢出或者流出的任何结构。阻止流体从套筒装置的大量流出意味着流体的点、小滴或者小流不能通过流体挡板离开设备。因此,流体挡板可以是没有以流动性的方式将流体网络48连接到设备外部的区域的开口。流体挡板还可以以流动性的方式密封确定在流体挡板和衬底部分之间的连接处的圆周以阻止流体从连接处的套筒大量流出。典型地,流体阻挡板还限制从流体网络48的蒸发损失。
流体网络48可以如下形成。衬底160的表面162和/或电路58可以确定流体网络48的基板壁164。构图的沟道层166可以设置在表面162和基板壁164之上以确定侧壁168。沟道层166可以由任何合适的物质形成,包括但不是局限于负或正性光致抗蚀剂(例如SU-8或者PLP)、聚酰亚胺,干膜(例如DuPont Riston)和/或玻璃。构图沟道层166的方法可以包括光刻法、微切削加工、模塑法、冲压、激光蚀刻等等。盖子170可以设置在沟道层166之上并和基板164隔开,以密封和电子电路58分开的流体网络48的顶部区域(参见图12)。盖子170可以是与沟道层166分开的部件,例如被粘接或者贴附到沟道层166的层,或者可以和沟道层166整体形成。在任何一种情况中,流体挡板163可以包括防止流体移动和从套筒流出而密封的对立壁171。当通过盖子光学地检测被分析物时,盖子170可以是透明的,例如,玻璃或者透明塑料。选择性地,例如当电学检测被分析物时,盖子170可以是不透光的。如上所述,流体网络48可以包括空间分离的腔室64、66、68以实现不同的处理,和/或不同的处理可以在共用的流体隔室内完成。
至少电路58的薄膜部分可以形成在衬底160的表面162上面且由衬底160的表面162承载。该电路通常包括至少部分地确定一个或多个电子电路的薄膜层。该电路可以包括接触流体网络48中的流体的电极172。通常通过形成在衬底上,也就是形成在表面162之上和/或之下的半导体电路(包括信号处理电路),电极和其它薄膜设备(参见部分II)可以电耦合到电接触盘174(参见图11)。给定数量的接触盘174可以控制基本上更多数量的电极和/或其它薄膜设备。在优选实施例中,接触盘174电耦合到触点18,例如用柔性电路。
电极172可以具有任何适当的组成、分布和涂层。用于电极172的适当材料是导电材料,例如金属、金属合金或者金属衍生物。典型的电极材料包括金、铂、铜、铝、钛、钨、金属硅化物等等。电路58可以包括在沿着流体网络48的基板164的一个或多个点处的电极。例如,如这里所示的,电极可以排列成多个分立的单元,或者以沿着沟道/腔室的单一纵队,如在浓缩器64,和/或以二元的阵列,如在腔室66、68中。选择性地,或者另外,电极172可以是细长的或者具有任何其它适当的形状。可以正向地或者负向地电偏置各个基底上的每个电极172,使得从电极吸引或者排斥核酸,或者可以不对电极电偏置。根据核酸所需的保持力和/或定向的移动,可以以任何适当的空间和时间调整的方式由控制装置12和/或套筒14实现电偏置。可以用渗透层涂覆电极172以允许在流体隔室中流体和离子进入到电极,但是不排斥更大的分子(例如核酸)与电极的直接接触。其中,这种直接接触可以化学地破坏核酸。适当的电极涂层可以包括水凝胶和/或溶胶凝胶,并且可以用任何适当的方法,例如溅射、旋涂等涂覆。用于涂覆的典型材料可以包括聚丙烯酰胺、琼脂糖和/或其它的合成聚合物。
化验部分44以流动性的方式连接到流体操作部分42。任何适当的接口通道(或单一通道)可以用于这种连接以便连接套筒的流体网络46、48。这种流体连接可以允许流体被引导至有关的流体隔室,也就是,进入和/或流出流体隔室。
由衬底160和/或流体挡板163可以空间地分开流体网络46、48。当由衬底160分开时,接口通道可以通过衬底160延伸,通常在衬底160的表面162和相对的表面176之间,以连接流体网络。接口通道可以作为进料结构来描述以确定用于流体移动的路径。可选择地,或者另外,一个或者更多接口通道可以围绕衬底160的边缘178(图11)延伸以连接到流体网络46(图5-10)。例如,接口通道可以通过沟道层166和/或盖子170延伸,但是避免流体大量流出套筒而密封。在选择性的实施例中,流体网络46、48可以被流体挡板163而不是被衬底160空间分开,和通过流体挡板163再次延伸的一些或全部接口通道以以流动性的方式连接到流体网络46。
在所述的实施例中,标记为180a至180e的接口通道通过衬底相对面之间的衬底160延伸(参见图10-12)。接口通道180可以以流动性的方式连接流体操作部分的任何流体隔室到流体网络48的流体隔室,通常通过直接连接到流体管道或者两个部分的腔室。例如,其中,接口通道180可以连接试剂槽52到化验部分44的腔室(64-68)、连接化验部分的腔室到废物腔室、连接预处理腔室120到化验部分的腔室、化验部分的两个或更多腔室彼此连接(未示出)、连接样品输入点50直接到化验部分的腔室(也未示出),和/或连接化验部分的腔室到阀和/或通风空(例如排气阀122)。每个化验部分的单独隔室可以直接连接任何数量的接口通道180。这里浓缩腔室64有三个,180a-180c,以及放大腔室66和化验腔室68分别各有一个180d和180e。
图12示出了接口通道180e怎样将化验部分44连接到流体操作部分42。配置接口通道180e以沿着流体路径182从化验腔室68将流体运载到排气阀122(参见图10)。接口通道可以将流体运载流体操作部分42的沟道(或多个沟道)104。通过引导流体到流体操作部分42的一个或多个沟道104的流体歧管184可以将每个沟道104连接到接口通道180和化验部分44中的一个或多个流体隔室。因此,化验部分44可以固定地附着到流体歧管184,例如,通过使用粘合剂186。
接口通道可以具有沿它的长度变化的直径(通常平行于流体流动的方向测量)。例如,和由衬底160确定的中间区域相比,在沟道的端部区域,接口通道180e的直径可以是更小的衬底160的相邻表面162,以形成用于流过流体的开口188。通过引导流体到流体隔室和/或从流体隔室引导流体,该开口流过流体。开口188通常邻近流体隔室。流体挡板至少部分地确定该流体隔室并且其可以被配置成使得流体不能从该隔室局部地流出微流体设备,也就是不能通过流体挡板直接出去。流体隔室可以被共同限定在衬底部分和流体挡板之间。该开口可以包括形成其中薄膜层190没有接触衬底160的突出(或者支架)192的周边区域。开口188可以具有任何适当的直径或者大约1μm到100μm的直径。该开口或者孔可以比单独的接口通道的衬底限定区域提供更多限制的流体流动。开口188可以由在形成在衬底160的表面162上的一个或多个薄膜层190中形成的开口确定。薄膜层190通常是薄的,也就是基本上比衬底160的厚度更薄,并且可以具有如在部分II中所述的厚度和/或功能作用。
图13-19示出了使用制造化验部分的典型方法,化验部分44中接口通道180e、开口188和化验腔室68的逐步变形。该方法包括薄膜淀积和构图步骤。这里,构图通常指例如对膜层的区域选择性的曝光之后,去除薄膜层的构图处理。
图13示出了用于化验部分的适当的启动材料:具有相对表面162、176的基本上平坦的衬底160。这里描述的方法可以用薄的硅衬底实现,例如具有大约0.1到2mm或者0.2到1mm的厚度。在其中和/或之后,但是通常在增加薄膜层190之前,可以在表面162处改变该衬底,以包括形成晶体管、FBTS、双极器件和/或其它的半导体电子器件(未示出)的n-和p-掺杂区。
图14示出了在衬底160的表面162之上的薄膜层190涂覆和构图之后的化验部分。薄膜层190可以包括用于形成和/或保护电路58的导电部分的任何适当的薄膜。薄膜层可以由导电材料(例如,以形成电极和器件之间的导电连接)、半导体材料(例如,以形成使用n-和p-掺杂材料的晶体管)和/或绝缘材料(例如,钝化层)构成。可以用常规的方法对薄膜层涂覆和构图。可以对至少一个薄膜层190构图以确定开口188的周边194。
图15示出了未构图的沟道层196已经设置在薄膜层190和开口188上之后的化验部分。以适当的厚度涂覆沟道层196,通常大约1-200μm厚,更优选为2-100μm或者甚至5-50μm。上面描述了用于沟道层196(和流体挡板)的典型材料。
图16示出了蚀刻掩模198已经增加到衬底160的相对表面176之后的化验部分。可以施加蚀刻掩模作为适当厚度的层,并在定位区域(或者多个区域)选择性地去除以确定开口200。开口200可以具有任何适当的直径,但是通常具有比开口188的直径更大的直径。可以相对开口188设置开口200,使得孔200在薄膜层190上的投影在可以圆周地环绕开口188的衬底中形成相应的沟道或者通孔201。
图17示出了接口通道180e的衬底区域形成之后和蚀刻掩模198去除之后的化验部分。通常从表面176沿着由孔200确定的体积(参见图16)垂直地蚀刻衬底160以产生沟道201。可以使用任何适当的蚀刻工艺以形成接口通道180e的衬底部分。然而,通常使用深反应离子蚀刻(DRIE)。薄膜层190的一层或多层可以充当蚀刻停止,以便形成突出区域192。蚀刻之后,可以从相对表面176将掩模剥离或者留在表面上。
图18示出了已经选择性地去除掉未构图的沟道层196的区域以形成构图的沟道层166之后的化验部分。可以通过任何适当的工艺实现有选择的去除,例如,光构图层196,随后对该光构图的层进行显影,或者激光烧蚀。
图19示出了加上盖子170之后,但是在通过歧管184将化验部分固定到流体操作部分42之前的完整的化验部分44。可以通过任何适当的方法将盖子170贴附到流体挡板166,例如用粘结剂、热和压力施加、阳极粘接、声波焊接和/或常规的方法。
图20示出了形成在化验部分204中的内芯片的通道202的简略示意性的图示。内芯片通道202通过开口188从表面162可以进入和离开衬底160,而不延伸到相对表面176。因此,内芯片通道202不同于在套筒部分42、44之间延伸的接口通道180。内芯片通道202可以用于引导由衬底部分158和流体挡板208共同确定的腔室206之间的流体。可选择地,或者另外,内芯片通道可以用于混合流体(参见下面)以进行反应或者化验等等。
图21-23示出了使用典型方法在化验部分204中内芯片通道202的逐步形成。材料和工艺步骤通常如上面图12-19所述的。图21示出了薄膜层190已经形成在衬底160的表面162上并构图之后的制造步骤以形成多个开口188。图22示出了各向异性的蚀刻开口188下面的的衬底160之后的化验部分以形成衬底凹口或者凹槽210。选择性地,可以用各向同性蚀刻形成凹槽210。在任何情况中,蚀刻剂可以通过开口188进入衬底160便底切薄膜层190,由此连接设置在每个开口188下面的局部凹口212,以形成凹槽210。因此,通常足够紧密地隔开开口188以在蚀刻衬底160的过程中允许凹口212以流动性的方式连接。图23示出了使用流体挡板208形成腔室206之后的化验部分204。这里,流体挡板208包括沟道层166,以确定腔室侧壁,和盖子170,以密封腔室206的顶部。可以用沟道层166阻挡由薄膜层190确定并用于形成凹槽210的一个或多个开口188。例如,如214所示,已经用沟道层166密封这里的中心开口。
图24示出了具有歧管沟道218的化验部分216。歧管沟道218是以流动性的方式连接到薄膜190中的两个或多个开口188的贯穿衬底的通道。这里开口188以流动性的方式将歧管沟道218连接到两个腔室206。然而,歧管沟道218可以以流动性的方式连接到化验部分的流体网络中任何数量的隔室。歧管沟道218可以用于从(或者向)流体操作部分42接收(或者输送)流体,例如,以输送(或者接收)流体到(或者从)一个或者两个腔室206。如图20中所示,歧管沟道218还可以用于引导腔室206之间的流体。在图22中的凹槽210形成之后,用于形成歧管沟道218的典型方法紧跟图15-19中概括的过程之后。
图25示出了包括混合腔室232的化验部分230的俯视部分图。混合腔室232具有类似于图22的凹槽210的凹槽234,形成在多个开口236(这里示出6个入口和一个出口)处的薄膜层下面。通过多个入口沟道238、240从化验部分230的流体网络馈送到凹槽234,入口通道沿着箭头指示的路径将流体运送到入口。利用隔行交错的几何形状沿着凹槽以允许从凹槽内的多个沟道的流体的混合,每个沟道可以将流体(通常是不同的流体)引入到凹槽234中。在242示出,混合的流体在出口236处流出凹槽234,以将流体回引到化验部分230的流体网络的出口沟道244。在选择性的实施例中,可以通过任何适当数量的开口236将任何适当数量的入口和出口沟道连接到混合腔室232。
图26示出了化验部分44的所选择部分,尤其是更具体的薄膜层190。典型的薄膜层可以包括从衬底160形成的场氧化(FOX)层252,和设置在FOX层252上的磷硅酸盐玻璃(PSG)层254。FOX层252可以提供热阻挡以热绝缘加热效应。可以从开口188将PSG层254后拉,在255示出,以避免可能具有腐蚀作用的流体和PSG层接触。因此,PSG层254确定具有比流体接触开口188更大直径的保护开口。薄膜层还可以包括由任何适当的电阻材料,例如钽化铝(TaAl)构成的电阻层256。电流从由任何适当的导电材料,例如铝或者铝合金(未示出)构成的连接导体通过电阻层256。电阻层产生热,其尤其可以通过FOX层252与衬底160绝缘。一个或多个钝化层258可以覆盖这些薄膜层。其中用于钝化层的适当材料可以包括氮化硅(Si3N4)或者碳化硅(SiC)。这里没有示出另外的电子电路特性,例如电极、晶体管和二极管,它们可以设置在衬底的表面上面和/或下面。
II.微流体系统
微流体系统用于提供样品处理和/或分析。微流体系统通常包括用于接收、处理和分析很少量流体(液体和/或气体)样品的设备和方法。通过一个或多个流体通道运载该少量流体,其中至少一个通道通常具有在大约0.1到500μm之间的横截面尺寸或深度,或者更典型地小于大约100μm或者50μm。微流体设备可以具有任何适当的总流体容量。因此,在微流体设备内的一个或多个区域的流体可以显示具有最小涡流的层流,通常以低雷诺(Reynolds)数为特征。
流体隔室可以以流动性的方式连接在微流体设备内。以流动性的方式连接或者以流动性的方式耦合通常表示路径存在于用于隔室之间的流体连通的设备内部。该路径可以总是打开的或者由打开和闭合的阀控制的(参见下面)。
多个流体隔室可以运送和/或保持流体在微流体设备内并由该设备密封。运送流体的隔室是通道。其中,通道可以包括任何确定的路径或者在微流体设备内部用于引导流体移动的管道,例如沟道、处理腔室、孔径或者表面(例如,亲水的、带电的等)。保持流体输送到通道或者从通道接收流图的隔室称为腔室或者凹槽。在很多情况中,腔室和凹槽还是通道,允许流体通过腔室或者凹槽流动。在微流体设备内部以流动性的方式连接的流体隔室形成流体网络或者流体空间,其可以是分岔的或者不分岔的。这里描述的微流体设备可以包括单一的以流动性的方式连接的流体网络或者多个分离的、不连接的流体网络。对于多个隔开的流体网络,可以设置该设备以同时和/或顺序地接收并处理多个样品。
腔室大致可以分成端部腔室和中间腔室。端部腔室通常可以定义成为用于流体网络内部流体移动的起点或者终点。这种腔室可以和外部环境接口,例如在设备制造或者准备过程中接收试剂,或者可以仅仅从微流体设备内部的流体路径接收流体。典型的端腔室可以充当接收和/或存储处理的样品、试剂和/或废物的凹槽。在样品分析之前和/或过程中可以用流体装载端腔室。中间腔室可以具有在流体网络内部的中间位置并由此可以充当用于在样品分析过程中处理、反应、检测、混合等的通道。
微流体设备可以包括一个或多个泵以推和/或拉流体或者流体成分通过流体网络。每个泵可以是机械驱动的(传递的压力)泵或者电动泵。机械驱动的泵可以由正向压力推动流体通过网络动作。可以由弹簧、压缩气体(从内部或者外部提供给该系统)、电动机、注射泵、空气泵、蠕动泵等提供该压力。可选择地,或者另外,压力驱动的泵可以通过反向压力动作,也就是,通过向着压力减小的区域拉流体。电动的或者电力驱动的泵可以使用电场以通过电泳现象、电渗现象、电毛细管现象等促进流体和/或流体成分的流动。在一些实施例中,泵可以是由显微机械加工的微泵,例如,另外用压电产生动力的移动的隔膜基泵。
阀可以包括在这里所述的微流体设备中。其中,阀通常包括任何机构以通过流体网络调整流体流动并可以是包括双向阀、单向阀和/或通风孔。例如,可以使用阀以阻挡或者允许流体通过流体通道,也就是,作为双开关,和/或调整流体流动的速率。因此,阀的操作可以选择有源的流体网络的一部分、可以分隔一个或多个流体网络部分和/或可以另外选择执行的处理步骤。因此,可以定位和操作阀以从流体隔室输送流体、试剂和/或样品到流体网络的预期区域。其中,适当的阀可以包括可移动的隔膜或者膜片、可压缩的或者可移动的通道壁、球阀、滑阀、泡阀和/或不互溶的流体。可以用螺线管、电动机、压力(参见上面)、加热器等操作这些阀。
适当的阀可以是和薄膜电子设备(参见下面)一起通过常规制造方法形成在衬底上(或者中)的微阀。其中微阀可以由包括静电力、压电力和/或热膨胀力启动,并可以有内部或外部启动器。静电阀可以包括例如可操作地覆盖形成在衬底中的孔的多晶硅膜片或者聚酰亚胺悬臂。压电阀可以包括对着阀启动器膨胀的外部(或者内部)压电圆盘或者束。热膨胀阀可以包括由隔膜确定的密封压力腔室。加热该腔室导致隔膜对着阀位置膨胀。选择性地,热膨胀阀可以包括泡阀。该泡阀可以由加热流体以在通道中形成气泡使得气泡阻挡流体通过通道流动的加热器形成。停止加热使气泡破裂以允许流体流动。微阀可以是可逆的,也就是,能够关闭和打开,或者可以是基本上不可逆的,也就是能够仅打开或者关闭的单一用途的阀。典型的单一用途的阀是在流体通道中的热敏障碍,例如,在聚酰亚胺层中。当加热时这种障碍可以被破坏或者改变以允许流体通过。
例如,可以使用通风孔以允许进入到流体隔室的流体产生的置换气体释放。适当的通风孔可以包括允许气体通过但是限制亲水液体通过的疏水膜片。典型的通风孔是GORETEX膜片。
如这里所述的,可以配置微流体设备以提供或提供三个步骤:输入、处理和输出。对于所给出的样品,通常按顺序进行这些步骤,但是当多个样品输入到该设备时,可以不同时地进行。
输入允许微流体设备的用户从外界将样品引入到微流体设备。因此,输入需要外界和该设备之间的接口。该接口由此通常充当端口并可以是隔膜、阀等。可选择地,或者另外,样品可以在设备内由试剂合成而成。可以由用户或者在设备的制造过程中引入试剂。在优选实施例中,在制造过程中引入试剂并密封入设备或者套筒中。
然后处理输入的样品。处理可以包括改变样品的物理或化学特性的任何样品的处理或者加工,例如,样品成分、浓度和/或温度。处理可以将输入的样品改变成在样品中更适于分析被分析物的形式、可以通过反应来怀疑样品的情况、可以浓缩样品、可以增加信号强度和/或可以将样品转化成可探测的形式。例如,处理可以从输入的样品提取或者释放(例如从细胞或者病毒)、分离、净化、浓缩和/或富化(例如,通过放大)一个或多个被分析物。可选择地,或者另外,处理可以处理样品或者它的被分析物以物理地、化学地和/或生物地改变样品或者它的被分析物。例如,处理可以包括通过用染料标记它化学地改变样品/被分析物,或者通过用酶或者衬底、测试试剂或者其它活性材料反应。处理还或者选择性地可以包括用生物的、物理的或者化学的条件或者媒介处理样品/被分析物。其中典型的条件或者媒介包括激素、病毒、核酸(例如,通过转染)、加热、辐射、超声波、光、电压脉冲、电场、粒子辐照、清洁剂、pH和/或离子状态。可选择地,或者另外,处理可以包括被分析物选择性的定位。选择性地定位被分析物的典型处理步骤通过分类(例如,根据检测的信号)等可以包括毛细管的电泳现象、层析法、亲和力基体的吸附、特定的粘接到一个或多个定位受体(例如,通过杂混、受体配位基相互作用等)。
在样品处理之后可以进行输出。微流体设备可以用于分析的和/或准备的目的。因此,输出的步骤通常包括从微流体设备获得任何样品相关的信号或者材料。
样品相关的信号可以包括直接和/或间接地涉及处理的样品和来自或者通过流体设备检测到的可检测信号。其中,可检测信号可以是模拟值和/或是数字值、单值或者多值、与时间有关的值或者与时间无关的位(例如,稳态值或者端点值)和/或平均值或者分散值(例如时间地和/或空间地)。
在检测方法中,光学地和/或电学地检测方法可以检测可检测的信号。其中可检测的信号可以是光信号,例如其中包括吸收率、发光(荧光、场致发光、生物发光、化学发光)、衍射、反射、散射、圆二色性和/或旋光度。其中适当的荧光方法可以包括荧光共振能量传递(FRET)、荧光寿命(FLT)、荧光强度(FLINT)、荧光偏振(FP)、全内反射荧光(TIRF)、荧光相关光谱法(FCS)、光致褪色后的荧光恢复(FRAP)和/或荧光启动的细胞分类术(FACS)。光信号可以检测为非定位的值或者数值组,和/或可以具有空间信息,例如,如使用成像方法检测的,例如用充电耦接的设备。在一些实施例中,可检测的信号可以是例如通过板上光电二极管产生的光电信号。其它的检测信号可以通过表面等离子体振子激元共振、核磁共振、电子自旋共振、质谱测定法等检测。可选择地,或者另外,可检测的信号可以是电信号,也就是检测的电压、电阻、电导、电容、功率等。例如可以以分子键形态(例如核酸的复式形式、受体配合基相互作用)等例如跨过细胞膜检测典型的电信号。
在一些实施例中,微流体设备可以用于样品准备。可以输出的样品相关材料包括处理之后离开设备的任何化学的或者生物的化合物、聚合物、聚集体、混合物、组合物和/或有机物。其中,这些样品相关材料可以被化学改变(合成)、生物改变、净化地和/或是输入样品的分类的衍生物。
微流体设备可以包括用于流体操作(和存储)和用于实施化验的不同结构的部分,如部分I中所示的。可以配置这些部分以实现不同的处理和/或操作步骤。流体操作部分可以由化验部分单独形成并可以具有比化验部分的流体网络或者流体空间更大的三维的流体网络或者流体空间。流体操作部分可以具有任何适当容量的流体腔室,包括一个或多个具有几十或者几百微升到大约五毫升或更多的流体容量的腔室。
流体操作部分可以包括样品输入点(口)以接收样品、和多个流体凹槽以容纳并输送试剂和/或接收废物。可以确定流体操作部分的尺寸稍微大于流体的体积,在一些情况中,大于一微升或者一毫升。另外,流体操作部分可以包括由一个或多个流体通道形成的预处理点,以从废物材料中分离所关心的被分析物,例如,从包括一个或多个细胞的样品中分离被分析物(例如核酸)。流体操作部分可以确定通常的非平面的流体网络或者流体空间。在非平面或者三维流体网络中,可以从任何公共平面设置大于两毫升的流体网络的一个或多个部分。
化验部分可以提供进行最终的样品处理和/或检测化验信号的点。可以配置成用于较小样品容量的处理和分析的化验部分,通常具有小于大约50微升的流体腔室,优选小于大约10微升,以及更优选小于大约1微升。
化验部分可以不同于流体操作部分,也就是不同的元件的形成不能和流体操作部分共用。因此,可以单独形成化验部分,之后贴附到流体操作部分以以流动性的方式连接该部分的流体隔室。
该化验部分可以包括衬底部分和流体挡板。可以至少部分地或者至少基本上在衬底部分和流体挡板之间设置该电子电路。该衬底部分可以和衬底部分表面附近的流体挡板共同确定流体空间。电子电路可以包括薄膜部分或者电子电路层,其中还可以在衬底的表面附近设置薄膜层。接近或者靠近表面的结构比衬底的相对表面附近的结构更接近衬底表面。
衬底的电特性可以确定相对于衬底和流体挡板,电子电路尤其是固态电开关设备设置在哪里。该衬底可以是半导体,使得例如通过n-和p-掺杂在衬底内形成电子电路的一部分。选择性地,该衬底可以是绝缘体。在这种情况中,可以将所有的电子电路承载到衬底外部。适当的衬底可以通常是在一对相对表面上平坦的或者平面的,例如,以有利于薄膜的沉积。该衬底可以至少是基本上无机的,包括硅、砷化镓、锗、玻璃、陶瓷、氧化铝等。
薄膜电子电路包括薄膜或者薄膜层。电子电路的每个薄膜层可以起着直接或者辅助的操作电路的作用,也就是,包括导电、绝缘、电阻的、电容的、选通和/或保护作用和其它的作用。保护和/或绝缘作用可以提供电绝缘、化学绝缘以阻止传递的流体腐蚀等。该薄膜层可以具有小于大约100μm、50μm或者20μm的厚度。可选择地,或者另外,该薄膜层可以具有大于大约10nm、20nm或者50nm的厚度。这种薄膜层形成电子设备,它们被描述成电子的,是因为它们被化验部分的电子电路电子地控制。配置该电子设备以改变和/或检测化验部分的流体隔室内部的流体特性。因此,可以在衬底和化验部分的流体网络或者隔室之间设置电子设备和薄膜层部分。典型的改变设备包括电极、加热器(例如电阻器)、冷却器、泵、阀等。因此,其中,改变的特性可以是相对于相关的样品成分、流体流速、流体分隔或者流体/被分析物的温度,流体或者流体隔室内部被分析物的分布或者位置、被分析物的迁移率、被分析物的浓度、被分析物的丰度。选择性地,或者另外,薄膜设备可以监控或者检测流体和/或被分析物的条件或者位置。典型的传感设备可以包括温度传感器、流速传感器、pH传感器、压力传感器、流体传感器、光学传感器、电流传感器、电压传感器、被分析物传感器等。组合改变和传感设备可以允许反馈控制,例如,化验部分内部的流体区域的闭环温度控制。
与线性响应的电力电路相比,包括在化验部分中的电子电路是柔性的。电子电路使用半导体器件(晶体管、二极管等)和固态电子开关,使得更少数量的输入-输出线可以电连接到实质上更多数量的电子器件。因此,电子电路可以连接到和/或可以包括任何适当的输入和输出线的组合,其中包括电源线/地线、数据输入线、激发脉冲线、数据输出线和/或时钟线。电源线/地线可以提供功率给改变和传感器件。数据输入线可以提供表示将要接通的(例如,加热器或者电极)器件的数据。激发脉冲线可以外部地或者内部地提供给芯片。可以配置这些线以促使用于启动改变和/或传感器件的特殊数据组的触发。数据输出线可以从化验部分的电路接收数据,例如,来自传感器件的数字数据。根据数据输入和输出的速率,可以提供单一数据输入线或者多个数据输入/输出线。对于低数据速率,单一数据输入/输出线就足够了,但是例如以较高的速度驱动并联的多个薄膜器件,一个或多个数据输入线以及单独的数据输入/输出线是必要的。时钟线可以提供处理的计时,例如,发送和接收来自控制器的数据(参见下面)。
可以配置微流体设备以通过控制装置或者控制器控制。因此,微流体设备例如导电地、电容地和/或电感地电耦合到控制器。该控制器可以提供上述的任何输入和/或输出线。而且,控制器可以提供用户接口、可以存储数据、可以提供一个或多个检测器和/或可以提供机械接口。为了在微流体设备中改变和/或检测流体、样品和/或被分析物,该控制器的典型的功能包括操作和/或提供阀、泵、超声波仪、光源、加热器、冷却器等。
在部分I中描述了包括微流体设备、流体操作部分、化验部分和控制器的其它方面。
III.样品
如这里所述的,配置微流体系统以处理样品。样品通常包括所关心的任何材料,该材料由微流体系统接收和处理,为了准备的目的,或者用来分析所关心的材料(或者被分析物)或者用来改变它。该样品通常具有将由该系统检测的所关心的特性或者多个特性,或者优选由该系统改变(例如,净化、分类、衍生、培养等)。该样品可以包括任何化合物、聚合物、聚集体、混合物、提取物、络合物、粒子、病毒、细胞和/或它们的组合。所关心的被分析物和/或材料可以形成样品的任何部分,例如,是样品中的主要的、次要的或者痕量组分。
因此,样品以及包含在其中的被分析物可以是生物的。生物的样品通常包括细胞、病毒、细胞提取物、细胞产生的或者相关的物质、候选物或者公知的细胞调制器和/或其人造的变种。细胞可以包括来自任何单细胞或者多细胞生物的真核生物和/或原核细胞并可以是任何类型或者组类型。其中,细胞产生的或者细胞相关物质可以包括核酸(DNA或者RNA)、蛋白质(例如,酶、受体、调节因子、配合基、结构蛋白质等)、激素(例如,核激素、前列腺素、白细胞三烯、一氧化氮、环式核苷酸、肽激素等)、碳水化物(例如单、双或多糖、聚糖、糖蛋白类等)、离子(例如钙、钠、钾、氯化物、锂、铁等)和/或其它的代谢物或者细胞输入材料。
其中,生物样品可以是包括临床样品、研究样品、环境样品、法医样品和/或工业样品。临床样品可以包括用于诊断和/或预测目的获得的任何人类或者动物样品。典型的临床样品可以包括血液(血清、全血或者细胞)、淋巴液、尿液、粪便、胃容物、胆汁、精液、粘液、阴道涂片、脑脊髓液、唾液、汗、眼泪、皮肤、头发、组织活体解剖、流体吸出、外科样品、肿瘤等。研究样品可以包括和生物和/或生物医学研究有关的样品,例如培养细胞或者病毒(包括野生型的、工程监督的和/或突变体)、其提取物、部分地或者全部地净化的细胞的物质、从细胞分泌的物质、和药筛有关的物质等。其中环境样品可以包括来自土壤、空气、水、植物和/或人造结构的样品,根据生物状态被分析或者处理。
样品可以是非生物的。非生物样品通常包括没有作为生物样品定义的任何样品。可以对于存在/不存在、级别、体积和/或任何适当无机或者有机化合物、聚合物核和/或混合物的结构分析非生物样品。适当的非生物样品可以包括环境样品(例如来自土壤、空气,水等的样品)、合成生产的物质、工业衍生的产品或者废物物质等。
样品可以是固体、液体和/或气体。可以在将样品引入到微流体系统之前预处理该样品或者可以直接引入。系统外部的预处理可以包括化学处理、生物处理(培育、激素、处理等)和/或物理处理(例如,用热、压力、辐射、超声分裂和流体混合等)。固体样品(例如组织、土壤等)可以溶解或者分散在引入到微流体设备之前或者之后的流体中,和/或所关心的被分析物可以从固体样品释放到微流体设备内的流体中。液体和/或气体样品可以在系统外部预处理和/或直接引入。
IV.化验
微流体系统可以用于化验(分析/测试)输入样品。可以由微流体系统分析生物的或者非生物样品的任何适当的方面。适当的方面可以涉及由样品携带的一个或多个被分析物的特性。这种特性可以包括存在/不存在、级别(例如细胞中蛋白质或者RNA的表示级别)、尺寸、结构、活性(例如酶或者生物的活性)、在细胞内的位置、细胞的表型等。结构可以包括一级结构(例如包括核苷酸或者蛋白质序列、聚合物结构、同分异构体结构或者化学改性)、二级或者三级结构(例如局部折叠或者更高序列折叠)和/或四级结构(例如分子间的相互作用)。细胞的表型可以涉及细胞状态、电活性、细胞形态、细胞运动、细胞同一性、报告者的基因活性等。
微流体化验可以检测一个或多个核酸的存在/不存在或者级别。每个被分析的核酸可以表示成单分子或者更典型多分子。该多分子可以是相同的或者基本上相同和/或可以共用通常二十或者二十个以上邻接的相同基底的相同区域。如这里所用的,核酸(核酸种类)通常包括形成共价连接的单体子单元的链的核酸聚合物或者多聚核苷酸。单体子单元可以形成包括脱氧核糖核酸基腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、次黄嘌呤或者次黄嘌呤核苷的一些或者全部的核糖核酸(RNA)和/或脱氧核糖核酸(DNA)。可选择地,或者另外,该核酸可以是天然的或者合成的衍生物,例如包括甲基化的脱氧核糖核酸基(methylatedbases)、肽核酸、硫代主链等。核酸可以是单的、双的和/或三股的以及可以是野生型的或者重组体、删除、插入、反向、重排和/或其尖端突变型。
核酸分析可以包括检测样品以测量样品中一个或多个核酸种类(DNA和/或RNA)的存在/不存在、数量、尺寸、主级序列、完整性、变形和/或多股。其中,这种分析可以提供来自特殊的包括基因或者遗传区域中提供基因型信息和/或可以测量基因表达。
基因型信息可以用于微生物例如样品中的病原种类的鉴定和/或定量。典型的病原生物可以包括但不限于病毒,例如HIV、肝炎病毒、狂犬病、流行性感冒、CMV、疱疹病毒、乳头状瘤病毒、鼻病毒;细菌,例如S.aureus、C.perfringens、V.parahaemolyticus、S.typhimurium、B.anthracis、C.botulinum、E.coli等;真菌,例如这些包括在念珠菌属种、球孢子菌属、芽生菌、组织浆菌属、曲霉属、接合菌类、镰刀菌属和三糖孢(trichosporon)中的;和原生动物,例如包括疟原虫(例如,P.疟原虫、P.falciparum、和P.疟疾等)、G.兰氏鞭毛虫属、E.histolitica、Cryptosporidium和N.fowleri。该分析可以确定例如人、动物、植物、血液、土壤或者水是否被特别的微生物感染或者携带特别的微生物。在一些情况中,该分析还可以提供关于现有的特别菌株的具体信息。
基因型分析可以包括用于临床或法医分析的遗传筛选,例如,为了确定特别的遗传区域的存在/不存在、复制数量、和/或序列。遗传筛选可以适用于出生前或者出生后的诊断,例如以用于先天缺陷的筛选,鉴别遗传性疾病和/或单核苷酸同素异构,或者以鉴定肿瘤。遗传筛选还可以用于在病人护理中辅助医生,例如,以指导药物选择、病人咨询等。其中,法医的分析可以使用基因型分析,例如,以鉴别人,来确定包括犯罪现场人的出现或者确定身世。在一些实施例中,对于单核同素异构核酸可以携带和/或可以被分析。
微流体系统可以用于在数量上(数量表示)或者定性地(表示存在或不存在)基因表现分析。遗传表现分析可以直接引导到RNA上或者到使用样品RNA作为模板合成的补偿DNA,例如使用反转录酶。补偿DNA可以在微流体设备内合成,比如部分I中所述的实施例,例如,在化验部分中,或者设备外部,也就是在样品输入之前。
表现分析可以有利于包括医学目的或者研究目的。例如,单个基因或者成组的基因(型材)的表现分析可以用于确定或者预测人的身体状况、指导药物的选择或者其它治疗等。选择性地,或者另外,表现可以有用于研究应用,例如报告者的基因分析、筛选库(例如,化合物、肽、抗体、噬菌体、细菌的库)等。
化验可以包括允许检测被分析物的特性的处理步骤。这种处理步骤可以包括做标记、放大、粘接到受体等。
可以进行标记以增强被分析物的鉴别率。适当的标记可以共价地或者非共价地耦合到被分析物并可以包括光学检测的染料(荧光团、生色团、能量转移群等)、特定的粘接对的构成(SBP,例如维生素H、异羟基洋地黄毒甙元、抗原决定基等,参见表1)等。可以通过酶的反应引导标记的耦合,例如,包括核酸模板的复制(或者绑扎)、蛋白质磷酸化作用和/或甲基化作用,或者可以化学地、生物地或者物理地(其中,例如包括光或者热催化的)引导。
对于核酸分析,可以进行放大以增强核酸检测的灵敏度。放大是有选择地增加目标种类内的目标核酸种类或者区域的丰度(分子的数量)的任何过程。放大可以包括热循环(例如,聚合酶链反应、连接酶链反应等)或者可以是等温的(例如,股换位放大)。在上面部分I中描述了放大的另外的方面。
受体粘接可以包括被分析物(或者由被分析物的存在或者从被分析物的存在产生的反应产物)和特定粘接到被分析物的受体接触。该受体可以贴附到或者可以在微流体隔室内具有固定的位置,例如在一阵列中,或者可以贯穿该隔室分布。特定粘接表示对于混合物中预期搭档的高度选择性的粘接,通常排除粘接到混合物中的其它一半。特定粘接可以以粘接系数小于大约10-4M为特征,并优选粘接系数小于大约10-5M、10-7M或者10-9M。在下面的表1中列出了可以适用于受体-被分析物相互作用的典型的特定粘接对。
表1.典型的特定粘接对
  第一SBP成分   第二SBP成分
  维生素H   抗生物素蛋白或抗生蛋白链球素
  抗原   抗体
  碳水化物   凝集素或者碳水化合物受体
  DNA   抗敏DNA;蛋白质
  酶衬底   酶;蛋白质
  组氨酸   NTA(氮川三醋酸)
  IgG   蛋白质A或者蛋白质G
  RNA   抗敏或者其它RNA;蛋白质
在上述的部分I中描述了样品分析的另外的方面,尤其是样品中核酸被分析物的化验。
可以相信的是,上面公开的描述包含本发明的多个不同的实施例,尽管已经以特定的形式公开了这些实施例的每个,这里公开和解释的其特定实施例不应当认为是限制理解在可能有多种变形。因此,该公开的主题内容包括这里所有公开的各种元件、特征、功能和/或特性的所有新的和非显而易见的组合。类似地,在叙述“一个”或者“第一个”元件或者其等价物的权利要求处,这种权利要求应当理解为包括一个或多个这种元件的组合,既不是必须也不是排除两个或更多个这种元件。

Claims (19)

1.一种用于进行样品的微流体分析的设备,包括:
确定沟道的衬底(160);
流体挡板(163),其连接到衬底(160)并至少部分地确定一个腔室,该流体挡板没有允许流体通过该流体挡板从腔室局部地流出该设备的开口;和
形成在衬底(160)上的多个薄膜层(190),该多个薄膜层(190)包括至少一个薄膜电子设备,该薄膜电子设备被配置成处理在腔室中的样品,该至少一个薄膜层确定了一个开口,该开口的直径小于沟道的直径,从而该开口在沟道和腔室之间引导流体。
2.根据权利要求1的设备,其中薄膜电子设备包括选自于由电极(172)、加热器和传感器组成的组中的设备。
3.根据权利要求1或2的设备,其中薄膜电子设备被配置成用于加热样品和电力地移动样品的至少其中之一。
4.根据权利要求1的设备,其中该开口(188)引导该样品穿过衬底(160)的表面(162)。
5.根据权利要求1的设备,其中该衬底(160)包括相对的表面(162,176),该衬底确定邻接该开口(188)的沟道(201)并以流动性的方式耦合到相对的表面(162,176)上。
6.根据权利要求1的设备,其中该设备确定多个隔室,该开口(188)在至少两个隔室之间引导样品。
7.根据权利要求1的设备,其中该薄膜层(190)通常设置在衬底(160)和流体挡板(163)之间。
8.根据权利要求1的设备,其中该薄膜层(190)是形成在衬底(160)上的多个薄膜层之一,该多个薄膜层提供至少一个可操作地耦合到该腔室的电子设备。
9.根据权利要求1的设备,该腔室是浓缩腔室(64)、放大腔室(66)、和化验腔室(68)中的至少一个。
10.一种制造用于样品分析的微流体设备的方法,包括:提供确定沟道的衬底(160);
提供流体挡板(163),其连接到衬底(160)并至少部分地确定一个腔室,该流体挡板没有允许流体通过该流体挡板从腔室局部地流出该设备的开口;和
在衬底(160)上形成多个薄膜层(190),该多个薄膜层(190)包括至少一个薄膜电子设备,该薄膜电子设备被配置成处理在腔室中的样品,该至少一个薄膜层确定了一个开口,该开口的直径小于沟道的直径,从而该开口在沟道和腔室之间引导流体。
11.根据权利要求10的方法,该薄膜层(190)是包括在形成在该衬底(160)的电子设备(58)中。
12.根据权利要求11的方法,该电子设备(58)可操作地耦合到该腔室。
13.根据权利要求10的方法,还包括将隔室以流动性的方式耦合到该腔室,以使得该开口(188)能够在腔室和隔室之间引导流体。
14.根据权利要求10的方法,其中构图包括曝光该薄膜层(190)并根据这种曝光选择性地去除该薄膜层(190)的区域。
15.一种使用微流体设备分析具有成分的样品的方法,该微流体设备包括:
确定沟道的衬底(160);
流体挡板(163),其连接到衬底(160)并至少部分地确定一个腔室,该流体挡板没有允许流体通过该流体挡板从腔室局部地流出该设备的开口;和
形成在衬底(160)上的多个薄膜层(190),该多个薄膜层(190)包括至少一个薄膜电子设备,该薄膜电子设备被配置成处理在腔室中的样品,该至少一个薄膜层确定了一个开口,该开口的直径小于沟道的直径,从而该开口在沟道和腔室之间引导流体;
所述方法包括:改变在该设备中的第一个隔室中的样品的成分;使用由形成在衬底(160)上的多个薄膜层(190)确定的开口,将改变的样品的至少一部分引导到该设备的第二隔室;和处理在第二隔室中的样品部分。
16.根据权利要求15的方法,其中改变、引导和处理的步骤在隔离的流体网络中进行。
17.根据权利要求15的方法,其中该样品包括废物物质,以及改变包括至少部分地去除废物物质。
18.根据权利要求15的方法,第一和第二隔室的至少一个是多个以流动性的方式连接的隔室。
19.根据权利要求15的方法,该薄膜层(190)是绝缘体。
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