CN100423718C - 治疗精神性和神经性疾病的高纯乙基epa及其他epa衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种含有适宜于吸收形式的EPA药物制剂，其中该制剂所含的所有脂肪酸中该形式EPA的含量高于90%，优选高于95%，而其中的DHA含量低于5%，优选低于3%，此制剂可用于治疗精神性或中枢神经疾患且可与用于治疗精神性或中枢神经疾患的其他传统药物一起给药，以提高它们的疗效或降低它们的副作用。

Description

治疗精神性和神经性疾病的高纯乙基EPA及其他EPA衍生物
虽然在过去的20年中许多种新药被开发出来，但相对来说对精神性疾患的治疗仍然较差。对于大多数精神性疾病，药物治疗不能成功地治愈所有患者。对于精神分裂症、分裂情感性和精神分裂症型疾患、双极情感障碍(狂躁-抑郁)、单极抑郁症、痴呆症、惊恐症、焦虑症、睡眠障碍、注意力障碍、功能亢进和行为障碍、孤独症、人格障碍以及所有其他精神病状态来说均是如此。例如对于抑郁症，常规药物可以达到约三分之二的患者的标准抑郁评分降低50％的疗效；而对其他患者(另三分之一)则无效。对于精神分裂症，平均改进情况总体来说只有20-30％(S Leucht et al，Schizophrenia Research 1999；35：51-68)，虽然个别患者的情况可能远好于这一水平。
对于神经性疾患，像阿尔茨海默氏病及其他痴呆症、帕金森氏症、多发性硬化、中风、癫痫和亨廷顿氏舞蹈病(Huntington’s disorder)来说情况也是如此。同样，现有的治疗对于许多患者没有效果，或只有有限的效果。对于以上这些疾患，现有的药物均不能可靠的实现症状的完全缓解。因此非常需要一些新的治疗手段，特别是那些有新型作用机理的治疗手段。
在PCT申请WO 98/16216中，人们注意到一种特殊的脂肪酸-二十碳五烯酸(EPA)及其衍生物对精神分裂症、抑郁症和痴呆症的治疗价值上来。EPA是一种高度不饱和脂肪酸，可以由饮食中的基本脂肪酸-α-亚麻酸经三次反应得到(图1)。EPA是一种含有20个碳原子和5个双键的脂肪酸，所有双键均为顺式构象。双键位于5、8、11、14、17位，因此其化学名全应为顺式(或全部z)5、8、11、14、17-二十碳五烯酸。其缩写始终为EPA。EPA是一种高度不饱和脂肪酸，图2显示了它的一些主要形式。在人体中α-亚麻酸转化为EPA的反应较为缓慢，从而饮食中摄入的α-亚麻酸只有极少部分被转化成EPA。在海洋微生物中也发现有EPA，并且通过食物链的传递，EPA在产油性鱼类和海洋哺乳动物中得到的天然海洋油类中占3％到30％。现已发现EPA可以连接到多种不同的化学结构上。其已知的形式包括：磷酯、甘油三、二和单酯、酰胺、多种不同类型的酯类、盐和其他化合物。在以上任意一种连接情况下，EPA部分一般可以从复杂分子中断裂出来并以其自由酸形式存在，然后可以再次连接到其他复杂分子上。
如PCT申请WO 98/16216中所述，人们意外地发现富含EPA的油类对治疗精神分裂症有效而富含很相关的脂肪酸-二十二碳六烯酸(DHA)的油类却没有类似疗效。这是令人惊奇的，因为已发现人脑中存在大量的DHA，然而却只发现痕量的EPA存在。因此曾推测DHA有治疗效果而EPA没有。事实上，情况正与此相反。WO 98/16216公开了EPA及其衍生物在精神性疾病的治疗中的用途。
本发明提供了一种含有EPA的易吸收形式的药物制剂，在此药物制剂所含的所有脂肪酸中，EPA的含量至少为90％，优选至少为95％，而其中的二十二碳六烯酸含量低于5％，优选低于3％。除外周血管疾病和高甘油三脂血症外，此药物制剂可用于任何疾病的治疗。
优选的是，在本药物制剂中含有的其他脂肪酸中AA或DPA-n-3的含量各自低于5％，优选低于3％。此优选指标同样适用于任何可与EPA竞争的其他脂肪酸。
优选的是，在本药物制剂中含有的总脂肪酸中，DHA、AA和/或DPA-n-3的总量应低于10％，优选低于5％。
EPA可能的形式是乙基EPA、锂EPA、甘油三、二和单酯EPA或EPA的任何酯或盐类(衍生物)或游离酸形式的EPA。EPA也可以2-取代衍生物形式或其他可降低其氧化速率但并不显著改变其对精神性或脑疾患的生物学作用的衍生物形式存在(N.Willumsen等，Biochemica Biopgysica Acta，1998，1369：193-203)。
本药物制剂可用于治疗精神性或中枢神经系统疾患，包括：精神分裂症、情感分裂症、精神分裂型疾病；抑郁-狂躁症(双极情感障碍)；焦虑症或惊恐症、社交恐惧症、睡眠障碍、注意力缺乏、行为障碍、功能亢进或个性障碍；孤独症；阿尔茨海默氏病、血管性痴呆或其他痴呆，又包括多发梗塞性痴呆、雷维小体病和由于朊蛋白障碍引起的疾病；帕金森氏病、或其他运动系统疾患；多发性硬化；中风；癫痫；和亨廷顿氏舞蹈病或其他神经元退行性疾患。
本发明进一步提供了一种用于治疗神经性和精神性疾患的配制剂，其中将主要作用于神经递质代谢或其受体的药物与本发明第一方面所述的另一种药物制剂共同给药，以及包含本发明第一方面所述制剂和主要作用于神经递质代谢或其受体的药物制剂。传统药物可按传统剂量给药，而依照本发明第一方面所述的EPA的配合剂单独给与患者。传统药物也可与本发明第一方面所述的EPA制剂联合，或二者可由各自分开的配剂提供但处于同一包装中。
本发明中的含EPA制剂可与任何已知的对精神性和中枢神经系统疾患有疗效的药物一起给药，以提高这些药物的功效并减轻其副作用。
适合与本发明中第一方面所述的EPA制剂共同给药的药物有氯氮平(clozapine)；以及任何一种典型或非典型神经病药，包括氯丙嗪(chlorpromazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、利螺环酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、舍吲哚(sertindole)、齐拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)或氨磺必利(amisulpiride)。其他由下所述。
本发明也进一步提供了一种治疗或预防用治疗精神性或神经性疾患的药物引起的副作用的方法，该方法是将该药物与本发明第一方面所述的药物制剂共同给药。
在治疗精神性疾患中，使用纯的或近乎纯的EPA及EPA衍生物是至关重要的。令人惊奇的结论是DHA及其相关脂肪酸不仅是无效的，而且事实上可以降低EPA及其衍生物的功效。
磷脂是神经细胞膜的主要成分。在神经细胞中，磷脂的中间碳原子即通常所说的Sn2通常与高度不饱和脂肪酸(HUFA)，例如DHA、二十碳四烯酸(AA)、和有时与EPA相连。HUFA是含18-26个碳原子并有3个或3个以上双键的脂肪酸。当神经细胞被例如多巴胺或5-羟色胺激活时，一组通常被总称为磷脂酶A2(PLA2)的酶的活性频繁升高。PLA2从Sn2位置上释放出HUFA，从而提供一种游离的HUFA分子和一种溶血磷脂分子(LyPL)(一种在Sn2位置上没有脂肪酸的磷脂)(图3)。这两种分子都可以是高活性的细胞信号转导物质，而且可以通过许多不同的途径改变细胞的功能。不仅如此，HUFA还可以被转变成各种前列腺素、白三烯、羟酸和整个一系列调节神经元功能的寿命很短的分子。例如，这些分子中的一种可以由AA衍生而来的白三烯C4，似乎是神经细胞的正常生长发育所必需的(E Mayatepek和B Flock，“白三烯-4合成不足：一种影响到胎儿发育的新的先天性代谢缺陷”，Lancet 1998；352：1514-7)。
如果要保持细胞的正常功能，重要的是这种激活必须是暂时的，而且必须可以通过去除自由HUFA和LyPL而被终止。否则由于LyPL的破坏性作用将导致膜损伤。继而这些自由HUFA很容易被氧化成具高度活性的自由基，这些自由基可以导致严重的损伤。一种逐渐形成的共识认为这种膜损伤可能是许多神经元退行性疾病的基本病理基础，这些疾患包括阿尔茨海默氏病及其他痴呆、帕金森氏病、中风、亨廷顿氏舞蹈病、各种缺血性损伤和多发性硬化。这一系列初始因子可能均通过相同的途径导致损伤。磷脂降解成一些LyPL和一些自由HUFA在癫痫的发作中也起重要作用。
有LyPL和HUFA参与的信号转导过程在绝大多数情况下被一个两步的反应所终止。首先，HUFA被一组称为脂肪酸辅酶A连接酶(FACLs)的酶连接到辅酶A上。这些酶也被称为乙酰辅酶A合成酶。然后这些HUFA-辅酶A衍生物被一组称为乙酰辅酶A：溶血磷脂乙酰转移酶(ACLATs)的酶连接到LyPL上，在此过程中释放辅酶A(A Yamashita et al，“乙酰转移酶和转酰酶参与磷脂的脂肪酸改型和哺乳动物细胞中生物活性脂类的代谢”J Biochem122：1-16，1997)。这些反应从而将神经细胞中的HUFA和LyPL去除，而导致信号转导相关事件的终止，以便神经元为下一次刺激做准备(图3)。
现有大量证据表明在三种主要的精神疾病中，磷脂酶家族中一种或一种以上的酶的活性均有升高，特别是一种或一种以上PLA2家族中的酶。这三种疾病是精神分裂症、双极情感障碍和主抑郁症：经常在同一家庭中发现这三种疾病，而且这三种疾病有相互重叠的症状。长久以来一直认为这三种疾病至少拥有部分相同的生化基础，而且可能是PLA2的异常构成了这种共同因素。在患精神分裂症时，血液中PLA2的循环水平增高。对于双极情感障碍来说，锂剂是主要现已确立的治疗手段，现已表明锂剂可以抑制PLA2的活性。在患主抑郁症时，各种膜上均出现属于n-3系列的HUFAs的耗竭，并且偶联有炎性反应的激活，而后者又伴有PLA2活性的增高。然而，上述疾病的任何一种都涉及一种以上的生化异常：虽然PLA2或相关磷脂酶的异常存在于以上所有三种疾病中，但其他的一些异常也许特异于其中一种疾病。
对于精神分裂症，最近发现在脂肪酸循环中存在第二种异常。这就是FACL-4功能的缺陷，在人脑中此酶将辅酶A连接到HUFAs上(Y Cao et al，“人的长链脂肪酸-CoA脂酶4(FACL4)的克隆、表达和染色体的定位”，Genomics 1998；49：327-330)。已知在精神分裂症时，HUFA与磷脂结合的过程具有缺陷，但并不知道确切的酶。但是，发现在脑中的FACL-4对HUFAs具有特异性，当缺乏FACL-4时将导致一些脑部异常以及微小的物理性异常，例如精神分裂症患者中典型的高拱形上腭(M Piccini et al，FACL-4，一种新的基因编码长链乙酰-CoA合成酶4，在Alport Syndrome家族中被删除，椭园形红细胞增多症和精神发育不全。Genomics 1998；47：350-358)。正是由于存在以上两种酶的缺陷导致了这一疾病。
在双极情感障碍和主要抑郁症时，第二种或其他异常现在尚为未知。另一种磷脂酶，PLC可以作用于Sn3位点以释放磷酸肌醇和二乙酰基甘油，可能参与了双极情感障碍的致病过程。这些分子中的两种，如LyPL和HUFAs，均参与了细胞信号转导过程：PLC和PLA2的过激活可能均与双极性情感障碍有关。
在发生退行性神经元病变时，似乎总有像磷脂酶这样的膜降解酶的不可调控的激活，并偶联有与HUFAs的氧化相关的自由基形成增多以及由LyPL导致的膜损伤。这种现象连同与过度的磷脂酶活性相关的膜损伤已经被以下疾病的许多研究者充分描述，包括阿尔茨海默氏病及其他痴呆、多发性硬化、中风及其他由于缺血或损伤导致的脑部疾患、帕金森氏病、癫痫和亨廷顿氏舞蹈病。在患注意力缺乏症中(又称功能亢进)，血液中存在一些由磷脂酶可以起作用的高不饱和脂肪酸的缺陷。
因此在所有以上情况下，有证据表明存在高的磷脂酶活性和通过正常途径可能无法终止的信号转导活动。因此像FACLs和乙酰转移酶这样的一些磷脂酶代表了药物作用的新靶点。我们观察到的富含EPA物质对精神性疾患的有益作用可以通过以下几种途径加以解释：
已知EPA可以抑制磷脂酶A2(MJ Finnen & CR Lovell，Biochem SocTransactions，1991；19：915)，并且因此将有助于下调初始激活过程。有趣的是，在这一分析系统中相关的脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)并不有效。
EPA对于人脑中的FACL-4酶有异乎寻常的高亲和性(Y Cao et al，1998见上)。通常对于作用于HUFAs的酶来说，其对像EPA、DHA和AA这样的HUFAs的活性是相似的，或者在极多的情况下DHA和AA比EPA具有更高的活性。然而对于FACL-4，其对AA的活性比其对DHA的活性高出2倍还多，而对EPA的活性高于对AA活性的50％(Y Cao et al，1998)。这就意味着EPA比其他HUFAs更容易进入循环，形成EPA-CoA衍生物，连接到LyPL上从而终止自由LyPL的活性。因此在终止已经开始的LyPL活性方面，EPA较之其他HUFAs更为有效。
由于EPA将与AA竞争结合到磷脂Sn2位点，因此EPA将降低AA结合到该位点的量。这可能对抑郁症特别重要，此时AA的水平相对的或绝对的异常增高。
EPA作为一种HUFA，其本身可以转化为像前列腺素I3(PGI3)和前列腺素E3(PGE3)的化合物，而这两种物质具有一系列抗炎和抗血栓活性，这些活性对于治疗神经元退行性疾患和抑郁症特别有效。上述由EPA衍生而来的化合物看似比AA衍生来的相似化合物具有较少的潜在危害。因此使用EPA替代AA很可能对于所有上述神经元退行性疾患具有特别的价值，在上述疾患中至少部分的损伤是由于过度的磷脂酶活性导致了AA的过度释放，进而导致其过度的转变为炎性前体化合物而造成的。
对于EPA的纯化是困难且复杂的。因为EPA中的5个双键必须保持在碳链中的右位且必须保持顺式构型，因而EPA难于合成。在天然EPA中几乎总是以与其他脂肪酸相混合的甘油三酯和磷脂的形式存在。纯化EPA的原理已被那些本专业的人员所熟知，其中包括低温结晶、尿素分馏、锂结晶、分馏、高压液相色谱、超临界二氧化碳色谱以及各种使用硅凝胶和其他填充柱的其他形式的色谱。这些已知技术很难大规模的应用于实际中，且只在最近才有纯EPA存在(纯度高于90％，更优选的纯度高于95％)可用于其对精神性和中枢神经系统疾患的测试中。在一种纯化过程中，源于自然的富含EPA的鱼油甘油三酯被皂化，其中的脂肪酸转化为乙基酯的形式。然后通过分子蒸馏并收集合适馏份的方法制备富含乙基EPA的制剂。然后通过尿素沉淀的方法将此馏份转变为含有超过80％乙基EPA的制剂。然后通过硅凝胶色谱或高压液相色谱的方法获得乙基EPA纯度高于96％的最终制剂。
传统上，大多数使用EPA和相关脂肪酸的研究所使用的物质部分的富含EPA，但也含有相当数量的其他脂肪酸，特别是在大多数自然存在的油类中伴随EPA的二十二碳六烯酸(DHA)。这些脂肪酸通常以甘油三酯或乙基酯形式存在，只在偶尔情况下以自由酸或磷脂形式存在。二十二碳五烯酸(DPA n-3)也是这类物质中常见的一种成分。然而对我们开发的EPA的可能作用机制的最新理解使我们认识到越纯的EPA越可能具有活性。这并非只是一个剂量的问题，虽然剂量确实是纯EPA应用中的一个重要方面。从一个患者特别是精神疾病患者的角度考虑，假设给1g的纯度95％的EPA制剂明显好于假设给5g的纯度19％的EPA制剂，虽然总EPA含量相同。患者更易于接受高纯度化合物形式的低容量药物制剂。
更重要的是，其他像AA、DPAn-3和DHA这样的脂肪酸与EPA结构比较相似，但不具有与其相同的一系列生物学活性，从而将与EPA竞争结合到所有相关酶的活性位点。因此这些其他脂肪酸将与EPA竞争占据这些活性位点从而降低其活性。EPA制剂的纯度越高，其越有可能占据相关的活性结合位点，也就更可能实现所要求的生物学效果。
通过我们与一位35岁女性抑郁症患者接触的经验，我们的注意力被出人意料的吸引到高度纯化EPA的重要性上来。此患者有长期抑郁症病史，其Hamilton抑郁症评估量表得分为15到25。试用了几种抗抑郁药，包括传统的三环化合物以及较新的选择性5羟色胺重吸收抑制剂都证明无效。由于有证据表明EPA对抑郁症的重要性，对其试用了三个月4g/天的富含EPA的鱼油，其中含有25％EPA以及8％DHA和10％其他高不饱和脂肪酸。在开始试用药时，她的Hamilton得分在20到22范围内，而在结束时Hamilton得分在16到18之间，只有较小但不重要的改进。她继续在以后的两个月中不加任何改变的服用富含EPA的油，此后我得到了纯度为96％的乙基-EPA制剂，其中DHA含量少于3％，并建议此女患者从服用25％EPA制剂4g/天转为96％制剂1g/天。我们原想这会更方便而并未想到会有临床症状的改善，因为EPA每日的剂量未变。然而令人惊奇的是3到4周后，此女患者开始经历明显的临床症状的改善，伴有几年来首次Hamilton得分低于6分。上述经历和考虑到有关EPA结合到FACL-4以及其他蛋白的相关证据，我们得出的结论是，为获得最大的临床效果而用高纯度形式的EPA对于临床功效来说是非常重要的。令人惊奇的是，相同每日剂量的高纯度形式EPA似乎比混合了可以与EPA竞争结合到相关作用位点的其他脂肪酸的制剂有效的多。
这一初始经验已经通过许多其他一系列精神疾患的案例报告得以证实。以下包括一些临床观察中获得的实例：
精神分裂症：通过每天服用16×0.5g含24％EPA和8％DHA的鱼油胶囊，很好的控制了一位有10年病史的患者。此方法提供了大约1.9g/天的EPA和0.6g/天的DHA。此患者未服用其他抗精神病药物。然而此患者不愿服用大剂量鱼油并试图减少剂量。然而当他这样做后引起症状反复。从而得到的结论是他必须服用大约2g/天的EPA才能保持正常状态。当有纯化的乙基EPA时，他转而服用4×0.5g的胶囊，也就是说大约2g/天。这种方法将此患者的症状控制得很好。因此他将剂量降低为1g/天。和以前使用含1.9g/天的EPA和0.6g/天的DHA混合鱼油的情况不同的是，乙基EPA剂量减至1g/天后并没有导致症状的复发。因此看起来与1.9g/天的EPA与DHA及其他脂肪酸的混合物相比，1g/天的纯EPA的功效与其相同甚至更好。
双极情感障碍：双极情感障碍是指抑郁或躁狂状态间歇出现，或指抑郁或躁狂状态轮流出现。此疾患的常规治疗是锂剂或丙戊酸衍生物，或专门用于控制躁狂状态的抗精神病药。有时也使用常规抗抑郁病药，但他们可能会恶化躁狂状态，因此必须谨慎使用。
据报道，非常大剂量(9-10g/天)的EPA与DHA的混合物有助于控制双极情感障碍。它可以改善抑郁且降低复发成抑郁或躁狂状态的危险(A Stoll etat，“控制双极情感障碍的Ω-3脂肪酸”，Archives of General Psychiatry，1999；56：407-412)。在有纯化的乙基EPA前，有5位患双极情感障碍的病人，他们的病情通过锂剂和间断使用的控制躁狂的抗精神病药得到部分控制。治疗期间他们服用10-20g/天含18％EPA和12％DHA的鱼油，也就是说1.8-3.6g/天的EPA和1.2-2.4g/天的DHA。在这种治疗下，对这些病人此后1年中的临床症状的监测表明其抑郁症状改善了且情绪波动倾向减少了。但是较之完全正常的状态还相去甚远。在有纯化的乙基EPA后，他们转而服用4×0.5g的软凝胶胶囊形式的纯EPA鱼油，剂量为2g/天。在这种情况下，他们的临床症状得到了极大的改善。他们的抑郁症状也显著改善并显示出较少的情绪波动倾向，特别是他们都注意到某种难于被传统精神病评估量表检测到的改善。这是一种内心紧张或.烦躁不安的感觉，即一种与此病有关，但可能会加重或被抗精神病药物改变的一种迷茫的紧张状态，有时也被形容为一种大脑被棉毛状替代的感觉，以及很难进行清楚的直线思考。值得注意的是，这些患者报告称这种烦躁不安、紧张和“棉毛状思考”很大程度上减少或根本消失了。在使用EPA/DHA混合形式的更高剂量的EPA鱼油时，他们并未发现这种效果。因此再一次证明纯的EPA较之混合形式的EPA和DHA具有更强的以及本质上根本不同的效果，从而支持了DHA实际上降低了EPA的药效而高纯EPA具有更好的药用效果的观点。
注意力缺乏的功能亢进疾患(ADHD)：ADHD和与其密切相关的状态如注意力缺乏疾患和行为障碍在儿童中常见。偶尔可以通过行为修饰和其他精神病学技术或通过密切注意饮食的方法成功的治疗这些疾病。但是在大多数情况下需要使用一种作用与安非他明相关的刺激性药物进行一种看似不合理的治疗。最常用的是哌甲酯和右旋安非他明。一个自婴儿起患严重的ADHD的7岁男孩已使他的父母近乎崩溃。心理和饮食治疗全无效果，哌甲酯也只能部分的控制他的病情。此男孩的父母担心使用刺激性药物的远期效果。于是此男孩尝试每天服用2粒纯EPA胶囊。在最初的2周内没有什么症状上的改善，但其后患者的行为得到了显著的改善。此男孩的紧张、易激惹、多动减少了，能更加坦诚的进行有条理的谈话并且在学校和家庭中的破坏行为极大的减少了。甚至当他停用哌甲酯后，其行为仍然保持改善的状态。
痴呆：有一位75岁患痴呆的老年妇女，可能是由于阿尔茨海默病，更可能是由于与冠脉疾病相关的多发性梗塞造成的。她变得畏怯和抑郁，但不幸的是，这种状态常被其激烈的毫无理性的情感爆发所打破。这种情感爆发通常针对的是其家庭成员，但有时也针对完全陌生的人。她尝试着试用两种胆碱能药物，虽然这些药可以略微改善其认知力，但对其抑郁、应激性和愤怒毫无用处。她又尝试服用4×0.5g的胶囊形式的纯乙基-EPA，早晨和傍晚各服用2粒。在4周内此患者的症状有了显著的改善，她变得更加快乐和友善，应激性也大大减少了。她的家人认为她的认知力也得到了改善，但很难肯定是因为她的情绪有了改善。
惊恐和焦虑症是很常见的。它们均与惊恐发作相关。惊恐发作可能产生于毫无促发因素的沮丧，或与略微紧张的情况相关，而正常人在这种情况下则根本不会有这样的反应。惊恐发作的特征是一种严重焦虑的感觉、难于呼吸、出汗、一种称为“神经质的发抖”的腹部不适的感觉。而且与上述精神症状频繁伴随出现的有心动过速，这是一种主观上心悸的感觉。失眠是很常见的，而且患者经常在半夜自发的醒来并伴有心悸和惊恐。患者还经常感到沮丧。常用的治疗包括像苯二氮类的抗焦虑药和β受体阻滞剂以用来控制心悸和抗焦虑。
我们现在用纯的乙基EPA治疗了几位患惊恐和焦虑症的患者，都取得了不错的疗效。以下是3病例。一位29岁的妇女因为频繁而不能控制的惊恐发作和心悸几乎丧失了生活能力。用苯二氮类、β-受体阻滞剂和抗焦虑药已经部分地控制她的症状。于是以4×500mg的形式给其服用2g/天的乙基EPA。她的症状得到了很大程度的改善，并且在3个月的治疗期内她的惊恐发作和心悸几乎消失了，仅有两次相当轻微的发作。这种治疗比她以前接受的任何治疗都有效得多。一位56岁的妇女在其一生中绝大部分时间患有轻微的焦虑和惊恐发作，但近年来由于其子女的各种问题，她的病情恶化了。抗焦虑药和抗抑郁药仅有中等程度的作用，而且即使用相对大剂量的β-受体阻滞剂也不能控制她的心悸。我们再次用乙基EPA对她进行了4个月的治疗。她的焦虑和惊恐发作减轻了许多，而且即使发作也不伴有曾令其非常恐慌的心悸。第3位患者是一位55岁的家庭主妇，她曾经历了两次离婚但现在婚姻状况较稳定。她每周有几次惊恐发作，有时是在半夜发生，并伴有令其非常担忧的强烈心悸。这些惊恐发作还伴有抑郁。由于害怕这种发作使其不愿外出，而且这已经严重的干扰了她的生活。再次，使用了抗抑郁药、β-受体阻滞剂和抗焦虑药，但仅有非常有限的疗效。我们同样使用了乙基EPA对其进行了4个月的治疗，很大程度上改善了她的惊恐发作和心悸。有时她感觉心悸似乎要发作但事实上并未出现。结果她感到更加自信，并且可以重新开始一种更为正常的生活。这些观察表明，纯的乙基EPA对于控制惊恐症是有效的。
乙基EPA的另一种用途是辅助治疗电休克疗法(ECT)后产生的严重抑郁。在其他绝大多数治疗手段无效的情况下会使用ECT。ECT是指在麻醉状态下给与休克治疗。尽管其很有效，但患者和医生均不愿使用这种方法，因为它可能会损伤大脑并导致失忆。在这种治疗中休克的次数可以从5次到20次不等。非常希望能将达到有利效果的所必须休克次数限制在一定范围内，而且我们发现在一小部分患者中这种治疗是必需的。
上述观察表明纯乙基EPA在对广泛的精神和神经疾病的治疗中是有价值的，反映了在这些疾病中膜和磷脂的异常是常见的。
但是E-EPA本身不仅是一种有效的治疗手段，而且它还可以在多种精神和神经疾病中与常规药物共同给药，并且很大程度提高了常规治疗的疗效且降低了许多副作用。本发明提供了一种将E-EPA和常规药物共同给药的联合治疗方法，两种药物的联合给药，即采用同一配剂或同一包装。
一个突出的病例将我们的注意力引到这种可能性上来。一个中年男性患者常年患有精神分裂症而且“经典的”抗精神病药物对其无效。“经典的”抗精神病药是指对多巴胺D2受体有强烈阻断作用的药物(B Leoneard，“精神药理学基础”，2nd edition，Wiley，New York，1997)。上述机制被认为是“经典的”抗精神病药物对精神分裂症所谓的阳性症状(例如幻觉、错觉和思维障碍)有迅速疗效的原因。但是这些药物对精神分裂症所谓的阴性症状(例如快感缺乏、情感缺乏和情绪与社交畏缩)几乎毫无效果。上述药物的D2受体阻断作用也引起了许多不利作用，包括锥体外系运动失调、泌乳素过度分泌、迟发性运动障碍。此类药中被广泛使用的有：氯丙嗪、甲硫哒嗪，氟哌啶醇、哌迷清、氟哌噻吨和舒必利。
无论如何足量的使用以上几种药物对此患者依然无效。因此对他使用了第一个所谓的“非经典的”抗精神病药物氯氮平。这些非经典药物对D2受体的亲和力相当弱，而且通常对许多其他受体有作用。这些作用可能包括阻断一个或多个其他多巴胺受体，例如D1、D3或D4，并且通常阻断一类或多类羟色胺受体。它们通常不导致严重的催乳素分泌，而且几乎不导致锥体外系运动失调。它们也可以作用于其他受体，包括组胺受体、谷氨酸受体和乙酰胆碱受体。这类药物包括氯氮平、olanzapine、quetiapine、利螺环酮、ziprasidone、sertindole和还可能包括佐替平和氨磺必利。其中的许多药物已处于早期开发的地位。它们的共同特点是对D2受体的亲和力比“经典的”抗精神病药物低。
此患者使用氯氮平治疗，甚至用到900mg/天的最大剂量。这样的治疗取得了一定程度的改善，但此患者的病情仍十分严重。他紧张、畏缩、多疑并且行为古怪。例如，他打开了电视机却不允许发出任何声音，因为他偏执的认为人们在谈论他。这自然触怒了任何想和他一起看电视的人。此患者在经过olanzapine、quetiapine、利螺环酮的尝试治疗后毫无起色。巴使用的药物中氯氮平对于改善他的临床症状效果最显著，于是他维持数月使用900mg/天的氯氮平。但氯氮平的主要副作用多涎症令其非常苦恼。
此后将E-EPA以2g/天的剂量与氯氮平共同给药。尽管EPA对治疗精神分裂症有效，但EPA起效较慢并且在开始治疗4-8周后才能出现显著效果(BPuri et al，用EPA治疗后精神分裂症的正面和反面症状的缓解，Archives ofGeneral Psychiatry 55：188-189，1998)。然而，对于这个病情严重且多年使用氯氮平的患者来说，EPA的效果在几天内即可出现，且在2周内即出现显著效果。此患者及其家庭与朋友均注意到了此现象。特别是，他从抑郁变得高兴起来，从紧张变得放松，从畏缩和拒绝说话变得开朗和健谈。对于他的家庭和朋友来说，最早也是最令人吃惊的效果是他允许用正常的声音开着电视。负责他的治疗的精神病医生说：“我不记得曾经见过任何精神分裂症在不到2周内有如此显著的改善。”另一个特别重要的方面是，此患者被氯氮平诱导的多涎症显著减轻了。
对于这个病人来说，想氯氮平和其他抗精神病药物这样的无论是经典的还是非经典的抗精神病药物的疗效都非常有限。从另一方面来说，E-EPA有着令人吃惊的巨大和出人意料的快速作用，这种作用在单独使用E-EPA时并不常见。这意味着在氯氮平和E-EPA之间有着强烈的有益的相互作用，而且也意味着至少对于某些患者来说氯氮平和E-EPA应共同给药。
我们可以很好的解释EPA为何对传统的作用于精神的药物有辅助甚至协同作用，这种作用不仅可用于精神分裂症，而且可以用于所有其他的精神和神经性疾患。这是因为绝大多数用于治疗精神和神经性疾患的药物作用于神经递质的代谢或神经递质的受体，这些药物调节神经递质的合成、失活、重吸收对其他神经递质的反应，这些神经递质包括去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸、乙酰胆碱和γ-氨基丁酸(GABA)。但是许多神经细胞的现象发生在其受体被神经递质或阻断剂占据之后。受体被占据后导致细胞功能的许多变化，这些变化通常通过总称为“信号转导”或“细胞信号”的机制进行，在上述过程中包括G-蛋白的变化，钙离子、钠离子、钾离子移动的变化，磷脂和花生酸的代谢变化，核苷酸循环的变化以及基因调控的变化。以上是发生在总称为信号转导的过程中的几个实例。PLA2循环激活的特殊实例可能导致多巴胺、5羟色胺、乙酰胆碱或谷氨酸受体的激活，以上所述如图3所示。
不断有证据表明引起精神性和神经性疾患的一些异常并非处于神经递质或受体水平，而是处于受体后信号转导水平。其中许多有关神经性疾患的这些证据已经总结于最近出版的一本书中(Phospholipid Spectrum Disorder inPsychiatry，ed.M Peet，，Glen & DF Horrobin，Marius Press，Carnforth，UK，1999)。如果是这样的话，那么许多这些刚开始使用的药物，即作用于神经递质或受体水平的药物，其效果将很有限。对于许多种精神性和神经性疾患的药物来说确实如此，它们中的大多数主要作用于神经递质或受体水平。一些最近可由影响神经递质代谢或神经递质受体的药物治疗的疾病包括精神分裂症、抑郁症、双极情感障碍、注意力缺乏症、行为或相关疾患、帕金森氏病、痴呆、焦虑症、惊恐症和社交恐惧症及经前综合症。可以预期这些现在流行的药物与作用于受体后信号转导水平的药物具有辅助或协同效果，因为这种药物组合作用于神经元中两个不同的水平。
E-EPA的主要效果是调节受体后与磷脂相关的信号转导。这些作用随后又间接的调节其他过程或酶，例如蛋白激酶、钙的转移、核苷酸代谢循环或基因表达。因此EPA和任一其他系列的这些药物之间存在着强烈的且潜在上极有价值的相互作用。
这一单一患者的病例出乎意料的将我们的注意力引到了一个一般的原理上，即认为E-EPA或事实上其他任何形式的生物活性EPA可以有效地与任何主要作用于神经递质代谢或神经递质受体的精神性或神经性药物共同给药。
那些可以有效的与EPA共同给药的药物包括经典的和非经典的抗精神分裂症药物，所有类型的抗抑郁症药物，用于控制焦虑或惊恐的药物，用于调节睡眠的药物，用于控制帕金森氏病或痴呆的药物。所有这些药物均主要作用于神经递质或其受体水平。
EPA可以加强常规药物治疗效果的一般原理可以通过以下进一步的一些病例加以详细说明。一个患有严重抑郁症的50岁老年男性患者已经试用了几种抗抑郁药物，但均无效果。最中使用一种称为西酞普兰的选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)对其进行治疗，令人惊奇的是虽然其他SSRI无效，但这种药物缓解了这位患者的一定程度的抑郁。这种药物产生的症状的改善持续了数月，但是期间此患者仍然有中度程度的抑郁。此后除西酞普兰以外给与此患者1g/天的乙基EPA。4周后，他的情绪出现了数年来首次的转好，并且从新开始对其生活产生兴趣，而这是他原以为已经永久失去了的。另一个病例是一个21岁的年轻妇女，因精神分裂症崩溃导致退出大学。她经历了听力的幻觉，这种幻觉不断告诉她，她的一位教授要设法毁掉她的大学生涯，她开始对其关系亲密的同学朋友变得完全不信任，而且她写出了一系列荒诞的作业文章而表明其严重的思维障碍。通过10mg/天olanzapine的治疗结束了她的幻觉，减轻了她的多疑症和思维障碍，但是她声称这种治疗使她烦躁不安和“混乱”，且不能清晰的思考。而且这种药物治疗使其非常嗜睡并增加其食欲导致其体重增加。然后给其服用2g/天的乙基EPA，约4周后此患者声称她可以清晰的思考并且减弱了她的食欲，使其可以减轻体重。1年后，她可以返回大学而且再次不断的获得A和B的成绩。
一个40岁的老年男性患者在其25岁时患了精神分裂症。他有幻嗅和多疑症，而且也离开了他的绝大多数朋友而单独居住。他试用了许多种药物，其中一些药物产生了他不喜欢的副作用。最终发现某一剂量的经典神经性药物，氟哌啶醇可以终止大部分的幻觉并且将他的多疑症控制在一个合理的范围内，但是似乎使其与朋友之间更加疏远。他单独居住，停止与其绝大多数朋友的交往，而且还独自到市中心自言自语。他的精神病医生听说了乙基EPA的疗效，决定在常规药物以外试用乙基EPA。以4g/天治疗8周后，他的观点改变了。他残留的幻觉消失了，并且他的情绪变得更加热情和友善。甚至他被说服在周末与其家庭度过，其间他玩的很愉快且交了新朋友。因此EPA逆转了似乎可被氟哌啶醇恶化的极度的孤僻。
经典神经性药物在某些患者中产生一种称为迟发性运动障碍的令人沮丧的状态。这是部分的由于脑内发生的不可逆转的变化，因为停药后这种症状并不缓和。此患者经历有不可控制的颤搐和其他动作。这些症状可以影响到身体的任何部分，但通常影响面部从而也就令人特别沮丧。面部的颤搐和动作包括突出和不可控制的舌部动作，经我们试用EPA治疗的几个患者在迟发性运动障碍方面都有显著的缓解。动作有显著减少并且在一些病人中完全消失。
许多精神病医生认为氯氮平是一种特别有效的药物。但是它具有一系列的严重副作用。从患者的观点来看，最麻烦的副作用是多涎症。此症状听起来并非很严重，但是对于患者及与其相关的人来说，不断的大量的唾液事实上是非常令人沮丧的。多疑症的产生机制并不为人所知。完全出人意料的是，对于三个有多涎症为主要问题的以氯氮平治疗的患者，以乙基EPA治疗不但引起精神病状态的显著改善，而且使唾液量显著的减少到正常水平，从而极大的减轻了患者及其看护者的痛苦。
肥胖是抗精神病药物的另一个常见副作用。在这一方面，像olanzapine这样的一些新药甚至看起来经常比经典的神经性药物更加糟糕。一个在其20岁出头时患有精神分裂症崩溃的年轻妇女已经进行了约10年的经典神经性药物的治疗，随后又进行了两年的olanzapine的治疗。她更喜欢用olanzapine，但olanzapine总是导致她的孤僻以及不能正常的与朋友和家庭交往。令她沮丧的是，服用olanzapine使其增重了10kg。她的医生决定在给其服用olanzapine之外试用了乙基EPA。在以后的6个月中，她孤僻的状态逐渐改善，而且她开始从新从事她已经荒废了几年的音乐家的行业。同样令其自豪的是，她减去了几乎所有从她开始服用olanzapin后增加的体重。
这些病例清楚的表明以下观点：
1.纯的乙基EPA就其自身对精神分裂症、双极情感障碍、抑郁症、注意力缺乏症、和痴呆有强大的治疗效果。如同其他有抗精神病性作用的药物一样，乙基EPA在对大多数精神性疾患以及与膜损伤有关的神经性疾患的治疗中更可能具有一些有益效果。这包括各种类型的痴呆(包括阿尔茨海默氏病、血管性多发梗塞性痴呆和雷维小体病)、多发性硬化、帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病。
2.纯的乙基EPA可以增强精神性或神经性药物的许多有益效果。我们可以越来越明显的看出，精神病和神经病中许多异常均发生于神经元和其他细胞中神经递质受体以外的信号转导系统中，因此这具有极大的意义。EPA作用于这些信号转导系统，从而对EPA和其他药物之间的正性作用提供了合理的解释。
3.EPA可以减轻精神性和神经性药物不利作用的能力是完全出乎意料的。其中的机理并不为人所知。但似乎这是一种相对普遍的现象，因为已经观察到其对药物诱导的肥胖、运动障碍、镇静状态、烦躁不安和流涎症的作用。
虽然对于乙基EPA疗效的病例报告非常具有说服性而且在某些病例中是显著的，但是必需通过随机的、有安慰剂作对照的试验才能给出对其效果的无以辩驳的证据。我们因此在34个精神分裂症患者中建立了随机的、有安慰剂作对照的对EPA的研究，我们依照的标准是《American PsychiatricAssociation’s Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders》(4thedition，DSM-IV)。所有这些患者均经过氯氮平治疗，但所有患者仍然有严重的精神分裂症症状。像许多精神分裂症患者一样，这些患者中的一些人也有抑郁，所有患者均经过基线评估并且在12周后经过Positive and NegativeSymptom Scale for Schizophrenia(PANSS)和Montgomery-Asberg DepressionRationg Scale(MADRS)的评估。
在获得同意后，所有患者均基于双盲法随机分为3组：安慰剂组、1g/天乙基EPA组或2g/天乙基EPA组，乙基EPA以0.5g胶囊形式给药。安慰剂和EPA胶囊在外观上无法区别。
下表中显示了4个组中从基线变化的百分率。所有的患者都有某种程度的改善，因此所有的变化均是改善百分率。
评分         安慰剂     1gEPA     2gEPA
总PANSS      5.2％      18.8％    17.1％
阳性PANSS    9.5％      20.0％    25.0％
阴性PANSS    11.1％     22.7％    22.7％
MADRS        13.3％     35.7％    35.7％
可以看出，对于所有的评分标准EPA组均好于安慰剂组。E-EPA(乙基EPA)对减少精神分裂症的症状、抑郁症的症状以及现有药物的副作用均有效。其对抑郁症的疗效，如MADRS评分显示，以及同时对精神分裂症的疗效如PANSS评分显示特别重要。因此这些结果确证了单独患者的报告并无以辩驳的表明，E-EPA有强烈的治疗效果。
需要特别注意的事实是，并没有E-EPA副作用的报告，而且安慰剂组和活性治疗组在报告过的副作用方面根本没有差别。这就有效的意味着，与几乎所有用于精神性和神经性疾患治疗的药物形成强烈对比，EPA根本没有任何重要的副作用。
亨廷顿氏舞蹈病从许多方面来说都是所有影响脑部的疾病中最具破坏性的一种疾患。它是一种显性遗传病，通常在30到50岁之间发病，在一般持续约15到25年的病程后导致死亡。半数的患者在儿童期也可发病(WJKoroshetz，pp.654-661 in  “Office Practice of Neurology”，ed MA Samuels & SFeske，Churchill Livingstong，New York，1996)。
影响到的基因是一种编码称为huntingtin的蛋白的基因，它位于染色体4p 16.3。此基因含有一个多形性的三联核苷酸CAG重复区。在正常个体中，CAG重复次数通常小于35个，但在亨廷顿氏舞蹈病患者中，重复次数高于此数目。重复次数越多，易于发病的时间越早。这些重复导致huntingtin过表达并在被累及的神经元中形成聚集体。这些聚集体与膜和细胞骨架有关并导致功能障碍，并最终导致受累神经元死亡。此病几乎可以损伤脑部的任何部分，但对基底神经节结构、尾状核和壳核的损伤特别显著。
现已知其他的几种神经性疾患也与其他基因的三联核苷酸过度重复数目有关。认为可能也有相似的蛋白聚集机制和神经损伤(ST Warren，“三联核苷酸重复单元的扩展区域”，Science 1996；271：1374-1375：P Djion et al，“与人疾病相关的基因中编码的重复”，Proceedingsof the National Academy of Sciences of the USA 1996；93：417-421)。除亨廷顿氏舞蹈病外，以此种方式导致的疾病包括脆性X染色体综合症、Friedreich’s共济失调、脊髓延髓肌萎缩、I型脑脊髓性共济失调、dentato-rubral-pallidoluysian atrophy、Haw River syndrome、Machado-Joseph disease、和肌营养不良。
亨廷顿氏舞蹈病可以表现出非常多的症状和体征(WJ Koroshetz，1996)，并可表现出精神分裂症、抑郁症、焦虑症、应激性、情感失控性、癫痫、帕金森氏病和痴呆。这意味着许多神经性疾患包括亨廷顿氏舞蹈病、非肌萎缩性双侧硬化(amyotropic lateral sclerosis)、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和其他痴呆、小脑退化的基本终末机制均为对膜和蛋白的氧化性损伤(MF Beal，Aging，energy and oxidative stress in neurodegenerative diseases，Annals ofNeurology 1995；38：357-366)。已经提出在这些疾病中有正常或异常蛋白的集聚以及内膜和外膜的损伤的观点。这些疾病之间的差别与蛋白质的性质和主要受累的神经元的位置有关，但总体过程相似。
有一位典型的亨廷顿氏舞蹈症患者，她的症状表现为轻度的运动失调、健忘、动作迟缓和情绪及行为的应激性。这种失调进而发展为明显的神经损伤伴有突然性的抽搐和重复性的不可控制的扭动和静坐不能，这一模式被统称为舞蹈症。还经常有显著的体重减轻，可能部分的与不可控制的运动导致的“锻炼”有关。最终患者将不能行走，由于严重失忆而导致痴呆，并需要全天护理。由于不能正常吞咽引起食物或液体吸入肺内并导致的肺炎是此病的主要死因。
现已知的疗法无一具有显著的疗效。常规的抗精神分裂症药物可以部分的对上述异常运动和精神病有效，同时抗抑郁药、镇静剂和抗癫痫药可以暂时的帮助缓解一些症状。没有任何方法可以阻止这种不可改变的每况愈下的病程。
因为早期亨廷顿氏舞蹈症可以表现出精神分裂症样特征，因此在7位处于亨廷顿氏舞蹈症末期并严重失去生活能力的患者中进行了纯度96％的乙基EPA的随机药物试验。所有患者均需全天护理，有严重运动障碍，易激惹并且部分痴呆。所有患者均基于双盲法随机给予2g/天乙基EPA或2g/天安慰剂6个月。在此6个月中，4位患者表现为进行性恶化，而三位患者逆转了此病的病程，改善表现为异常运动的减少、情绪的不稳定性和应激性的下降、记忆力和认知力的改善。当结果公布的时候，所有四位恶化的患者均使用的是安慰剂，而所有三位改善的患者均服用的是乙基EPA。在上述2位服用乙基EPA和2位服用安慰剂的共4位患者中，在研究的开始和结束时通过核磁共振成像(MRI)评估患者的脑部退变。MRI可以准确的评估双侧脑室大小、脑半球液充体容量。随着亨廷顿氏舞蹈症病情的进展，双侧脑室增大表明脑组织损失。在6个月期间服用安慰剂的2位患者的脑室都有如预期的增大。在服用乙基EPA的患者中MRI显示双侧脑室体积减小，这表明脑组织损失真正意义上的恢复。
对于由异常蛋白集聚导致的亨廷顿氏舞蹈症，以前是束手无策的，而对于此病末期阶段的显著治疗结果显示了乙基EPA在治疗神经退行性疾患中的价值。这些退行性疾患均与膜损伤、氧化应激和磷脂酶活化有关。EPA可以修补生物膜，抑制磷脂酶活性病增进抗氧化防御能力。因此对于亨廷顿氏舞蹈症的治疗结果支持了纯乙基EPA在治疗以下两类神经性疾患中的作用，一类是与三联核苷酸重复相关的神经疾患，另一类是有时由于异常蛋白集聚导致的氧化性膜损伤相关的神经性疾患，后者包括阿尔茨海默氏病和其他痴呆、雷维小体性痴呆、帕金森氏病、癫痫、多发性硬化、中风、头部损伤和中风后-损伤后综合症、以及由于朊蛋白集聚导致的人类和动物的疾病，例如库鲁病、牛海绵状脑病、克雅病以及搔痒症。
最近刚刚表明亨廷顿氏舞蹈症与一种称为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶I(caspase I)或白介素转化酶(ICE)的激活有关。此酶参与了许多神经退行性脑部疾患的发病。它产生的白介素-1-β可以激活许多前炎性反应和细胞损伤作用(VO Ona et al，抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-I(caspase-I)减缓了亨廷顿氏舞蹈症的小鼠模型中疾病的发展.Nature 1999；399：263-267)。因此乙基EPA作用的另一个可能机制是抑制天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-I。
本发明已经表明乙基EPA是非常有效的。而可以升高血液中EPA水平的各种高纯EPA形式很可能对精神性疾患的治疗有价值。以纯化形式制备的这些EPA化合物均将对精神性和神经性疾患的治疗有价值。重要的是应使相关脂肪酸的含量始终保持在最低，因为这些相关脂肪酸可以干扰EPA的作用。以下列出了一些化合物是已知的，但在以前并未以这样纯的形式制备出来或不曾被提出来治疗精神性和中枢神经疾患，这些化合物包括：
1.在日本普遍用于治疗心血管疾病的乙基-EPA。
2.锂-EPA。锂-EPA是以前由美国专利第5,252,333公布的，但此后它未与其他治疗神经性疾患特别有效的锂HUFA 衍生物相区别。这些锂HUFA衍生物的价值在于锂本身事实上是治疗双极情感障碍的首选方法，并且已知对于精神分裂症、分裂情感性障碍和抑郁症有治疗效果。最近已经表明，对PLA2和PLC磷酸肌醇循环的抑制是锂的重要作用。因为EPA有相关作用，因此EPA的锂衍生物将会具特别的价值。
3.甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯。在组成EPA的分子中，脂肪酸中的甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯的含量应高于90％，优选高于95％。
4.其他可以释放脂肪酸到体内的酯类和化合物。在其他可以释放脂肪酸到体内的酯类和化合物中，脂肪酸中EPA的含量应高于90％，优选高于95％。
在以上每一点中，DHA、DPA或AA或其他竞争性脂肪酸每一类都应低于5％，优选低于3％。这些竞争性脂肪酸的总量应低于10％，优选低于5％。
这些化合物的纯度应高于90％，尤以高于95％或更纯的形式为优选。它们可以通过本专业技术人员所知的口服方式给药。药物的形式包括软、硬凝胶胶囊；粉末、片剂或胶囊形式的微胶囊；固体锂-EPA化合物片剂；或以合适的天然或合成乳化剂包括磷脂或乳脂制成的乳剂。上述化合物也可通过胃肠外的方式给药，这种方式既可以是直接给药，或者配制成各种油类或乳剂或分散剂的形式给药，也可经静脉内、腹腔内、肌肉内或皮下等途径给药。本发明的范围内也包括使用贴片技术的局部用药方式，或阴道或直肠形式的用药方式。
在一些患者中，上述EPA化合物可以有利的与其他用于精神病和神经病的药物联合给药。这些药物可以包括经典抗精神病药物，例如氯丙嗪、氟哌啶醇、噻吨、舒必利、氟哌利多、佩吩嗪、洛沙平、硫利哒嗪、氟吩嗪、哌氰嗪、甲基三甲丙嗪、匹莫齐特，其中包括氯氮平：非经典抗精神病药物，例如olanzapine、利螺环酮、sertindole、ziprasidone、quietiapine、佐替平、氨磺必利；抗抑郁药物包括三环类及相关抗抑郁药、去甲肾上腺素重吸收抑制剂、5-羟色胺重吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、和具非经典抗抑郁作用的药物例如：治疗睡眠障碍的药物、治疗焦虑症的药物、治疗惊恐症的药物、治疗社交恐惧的药物、治疗行为障碍的药物、治疗人格障碍的药物、治疗注意力缺乏症多动症的药物；治疗各种形式痴呆包括阿尔茨海默氏病、血管和多发梗塞性痴呆、雷维小体病和其他痴呆的药物；治疗各种形式的神经元病变包括帕金森氏病、多发性硬化、亨廷顿氏舞蹈症和其他神经元退行性病变的药物。
在以上每一点中，EPA化合物和其他药物可以按它们各自分开的制剂给药，它们可以分开包装或处于同一个的总体包装中。或者使用本专业技术人员所知的技术，EPA和其他药物可以配制在一起，以便在提供每日正常剂量的其它药物的同时提供日剂量为0.1g-10g/天的EPA，尤以0.5g-5g/天为优选。
当EPA被单独服用时，其有效日剂量应在0.05g/天到50g/天的范围内，优选0.1g-10g/天，更优选0.5g-5g/天。
以前曾提出像EPA这样的Ω-3(omega-3)脂肪酸可以对治疗关节、呼吸系统、胃肠道系统、肾、皮肤、生殖系统和所有其他器官的炎性疾患有价值。然而以前并未认识到EPA纯度的重要性。因此本发明对于这些疾患的治疗也颇具价值，并且本发明还为治疗这些炎性疾患提供了一些药物组合物。
图1显示了在人体中二十碳五烯酸(EPA)由α-亚麻酸的合成途径。图2显示了结构上与EPA相关的其他基本脂肪酸。图3显示了磷脂酶A2在神经细胞信号转导过程中的作用。各种包括多巴胺的神经递质激活PLA2并形成溶血磷脂和HUFA，这两种物质都活化细胞。活化过程被一种脂肪酸辅酶A连接酶(FACL)特别是FACL-4终止，FACL将辅酶A连接到HUFA上，随后被一种乙酰辅酶A转移酶将HUFA-辅酶A连接到溶血磷脂上。在此过程中辅酶A被释放，再次形成了一种稳定的磷脂分子，从而激活过程被终止。
其他可用的EPA衍生物是EPA的2位取代衍生物，此物质如NWillumsen、I Vaagenes、H Holmsen和RK Berge所述(Biochim Biophys Acta1369：193-203，1998)。由于这些物质不易被氧化，因此它们的优点是有更长的作用时间。
配制实施例
在以下的每一个实施例中，产物纯度至少为90％，更优选的是95％或更纯。这一纯度要求非常重要，因为其他脂肪酸将与EPA竞争结合位点并降低其效能。特别是像DHA、AA、DPA-n-3这样的脂肪酸应分别以小于5％的浓度存在，尤以小于3％为优选。这些竞争性化合物的总量必需低于10％，尤以低于5％为优选。在使每日服用的物质的体积保持最小时，这一纯度也同样重要。当精神病患者缺乏依从性而成为严重问题时，使每日服用的物质的体积保持最小时是帮助患者提高依从性的主要因素。
1.以软、硬凝胶制成的胶囊，其中含有250mg、500mg或1000mg的乙基EPA、甘油三酯EPA或EPA的其他合适形式。
2.含有250mg、500mg或1000mg的锂-EPA的片剂，或者含有相同量锂EPA的硬凝胶胶囊。
3.乳剂、溶液或分散液，其中将锂-EPA、乙基-EPA、甘油三酯EPA或EPA的其他合适形式制成用于口服给药的美味的液体形式。
4.直肠栓剂或阴道栓剂内配有100mg到5g一种EPA化合物。
5.静脉注射用的溶液或乳剂内含有10mg到500mg/ml的一种EPA化合物。
6-10.如实施例1-5，但使用EPA的2位取代衍生物。
11-20.如1-10，但EPA化合物的制制中也有通常剂量的用于治疗精神性和神经性疾患的其他药物。
21-30.如1-10，但其中EPA化合物的配制中含有氯氮平。

Claims (5)

1. 含有二十碳五烯酸即EPA的制剂在制备用于治疗亨廷顿氏舞蹈症的药物中的用途，其中所述制剂中所含的所有脂肪酸中，至少90％是二十碳五烯酸即EPA形式，并且其中少于5％是二十二碳六烯酸即DHA形式。
2. 权利要求1的用途，其中在所含的所有脂肪酸中，至少95％是二十碳五烯酸即EPA形式，而少于3％是二十二碳六烯酸即DHA形式。
3. 前述任一项权利要求的用途，其中该制剂还包括氯氮平或抗精神病药物。
4. 权利要求3的用途，其中所述抗精神病药物是氯丙嗪、氟哌啶醇、利螺环酮、奥氮平、舍吲哚、齐拉西酮、佐替平或氨磺必利。
5. 权利要求1的用途，其中所述二十碳五烯酸即EPA是乙基-二十碳五烯酸、锂-二十碳五烯酸、二十碳五烯酸甘油单酯、二十碳五烯酸甘油二酯或二十碳五烯酸甘油三酯、或二十碳五烯酸的任何其他酯类或盐类的形式，或二十碳五烯酸的游离酸形式。
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