CN100502954C - 生物可吸收的复合材料 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种自硬化的、生物可吸收的复合材料的制备方法、所制备的材料及其应用领域。所述方法基于下列主要步骤：(I)在第一分量的用于制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的生物可吸收的磷酸钙的微孔体系中固定聚合引发剂；(II)在第二分量的用于制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的生物可吸收的磷酸钙的微孔体系中固定聚合活化剂；和(III)使根据(I)和(II)的组分与能够形成生物相容的、生物可吸收的聚合物网络的液态或糊状的多官能单体均匀混合，并任选与能够改变该单体或单体混合物性质的其它组分均匀混合。所述自硬化的、生物可吸收的复合材料可以在人和动物的再生骨治疗领域中用作骨折固接的骨粘结剂、标准尺寸的成形部件以及针对患者个体的植入物。

Description

生物可吸收的复合材料
技术领域
本发明涉及自硬化的、生物可吸收的复合材料的制备方法；自硬化的、生物可吸收的复合材料；以及它们在医学和兽医学中的使用，特别是用于粘接骨组织，填充骨缺陷以及用于制备可移植的成形部件(
Figure C200480035288D0011165743QIETU
)。
背景技术
非可吸收的或者只是部分可吸收的骨粘合剂已经公知很长时间，并且已经在大量的专利和科学文献(例如G.Lewis，J.Biomed.Mater.Res.(Appl.Biomater.)38(1997)155)中描述。它们通常由液体组分和固体组分组成。液体组分由液体单官能团甲基丙烯酸酯组成，优选使用甲基丙烯酸甲酯。聚合活化剂，通常是N，N-二甲基-对甲苯胺，被溶解在该单体中。固体组分由在所述单体中可以溶胀或溶解的聚合物组成，最经常使用甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸酯的共聚物。固体组分中包含的是聚合引发剂，例如过氧化二苯甲酰。这些骨粘合剂的固化通过溶解在单体中的聚合活化剂与固体组分中包含的聚合引发剂接触来实现。作为聚合活化剂作用的结果，聚合引发剂立即分解，产生立即触发单官能团单体的聚合的自由基。作为单官能团单体聚合的结果，形成可以在尚未反应的单体中溶解或溶胀的未交联的聚合物。结果，在几分钟的时间内，粘合剂保持塑性可变形性并且可以被加工。聚合速度只取决于引发剂和单体的浓度，因此是相当慢的。
在多官能单体的情况中，因为多官能单体由于其聚合动力学，极快地聚合并且产生固体聚合物网络，即使在慢的交联速度下，该网络也不再能够塑性变形，因此不能加工，所以那些骨粘合剂不再可行。
在US 5814682中，描述了通过由可聚合的单体、引发剂和磷酸钙组成的糊剂A和由可聚合的单体、活化剂和磷酸钙组成的糊剂B形成的组合物。在将糊剂A和B混合到一起时，该组合物聚合。
在WO 87/00058中描述了与US 5814682相似的复合体系。基于二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯的骨粘合剂包含生物陶瓷材料或生物玻璃的可吸收颗粒。因为据说其对粘合剂的物理性质具有有益的影响，无机填料颗粒应该具有至少为0.2ml/g的孔体积。
在EP 0951896 A2中已经描述了能够自由基聚合的牙科材料。该牙科材料的特征在于填料由涂敷有聚合引发剂的第一部分填料和涂敷有聚合活化剂的第二部分填料、以及不包含任何引发剂体系组分的第三部分填料的均匀混合物来形成。
在DE 19939403 A1中描述了生物可降解的复合材料。该复合材料通过固化至少包含一种可聚合的、生物可吸收的单体及任选的生物可吸收的增稠剂的液体组分A；由涂敷有聚合引发剂的生物可吸收的无机填料组成的固体组分B；以及由涂敷有聚合活化剂的生物可吸收的无机填料形成的固体组分C的混合物来形成。在该复合体系中，聚合活化剂和聚合引发剂作为涂层被施用到填料的表面上。所述无机填料可以是磷酸钙、碳酸镁、磷酸钙或羟磷灰石，不要求互连的多孔性。
DE 198 18 210 A1描述了能够自由基聚合的牙科材料，其具有至少一种可聚合的粘结剂和至少一种填料，并且包含用于自由基聚合的氧化还原引发剂体系，该体系包含引发剂和活化剂。在已知的材料中，所述填料是与引发剂混合的第一部分填料、与活化剂混合的第二部分填料以及不包含任何引发剂体系组分的第三部分填料的均匀混合物。此处对于所述填料也不要求互连的多孔性，举例来说石英粉末、玻璃陶瓷粉末、玻璃粉末、铝粉末和二氧化硅粉末是优选的填料。
US 5,814,681涉及用于硬组织的恢复性组合物，其包含无机磷酸钙粉末，另外不需要互连的多孔性。ω，-ω′-不饱和化合物被用作可聚合的单体，对于其聚合给出下面的警告：
“在将混合物施用到患处前，混合太长时间会导致引发固化，从而使混合物无效”。
DE 44 35 860 A1涉及使用无机原材料制备多孔的骨代用材料，其多孔度没有指定。为了制备公知的骨代用材料，使用下列材料的混合物作为原材料：(a)包含聚合催化剂的聚合产物、(b)包含聚合加速剂的液体单体和(c)粗颗粒形式的无机材料的混合物。
DE 100 18 394 A1涉及通过烧结获得多孔磷酸钙部件的制备方法。
因此，现有的自硬化的、生物可吸收的复合材料的特征在于单体交联所需的聚合活化剂和聚合引发剂与所述复合体系的各种组分混合或者被施用到这些组分的表面上。因此，本发明所基于的问题是在多官能单体的情况中能够较好地控制这些加速剂组分的反应。
此外，本发明还旨在以二、三或其它多官能单体作为聚合网络形成剂，提供新型的、自硬化的、生物可吸收的复合材料。应该可以通过将各种复合组分和/或先前制备的部分混合物或部分反应产物混合到一起，从而形成可倾倒的、可注射的或可铺展的大量材料，并且在2至5分钟的加工时间后在室温下自动固化形成固体复合物来制造复合材料。
现在根据一个实施方案，通过制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的方法解决本发明所基于的问题，其中
(i)在第一分量(eine erste Teilmenge)的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合引发剂，
(ii)在第二分量(eine zweite Teilmenge)的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合活化剂，
(iii)将步骤(i)和(ii)中获得的组分与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体混合，或者将其与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物混合，并且
(iv)聚合所制得的混合物中包含的单体或单体混合物，以形成聚合物获得所述复合材料。
因此，根据本发明，通过提供包含三个基本步骤的制备自硬化的、生物可吸收的复合材料的新方法解决了上述问题。在该过程中，令人惊奇地发现借助具有互连的孔体系或互连的多孔体系(例如微孔体系)的磷酸钙，可以固定聚合引发剂和聚合活化剂，从而使液态或糊状的单体不会立即从所述孔体系中流出而是在延长的时间内流出。
举例来说，当在添加单体前，在使用颗粒形式、微粒或粒状多孔的磷酸钙固定后所述引发剂和活化剂，从颗粒的表面或外面溶解掉所述引发剂和活化剂，从而使所述引发剂和活化剂仅保留在孔内，可以进一步强化所述固定效果。
举例来说，通过用溶剂只润湿较短的时间和/或例如通过不抽空孔而不使溶剂渗入孔中，可以促进这种部分溶解。
在根据本发明的方法中，尤其是在步骤(iii)中，可以混入改变单体、单体混合物和/或复合材料的性质的组分。
因此，在根据本发明的方法中，尤其是在步骤(iii)中，可以混入改变单体、单体混合物和/或复合材料的性质的组分。这种组分举例来说可以是按照应用所需的方式改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质。此外，所述可以混入的组分可以是改变pH的物质、成孔剂(所谓的porogene)、赋予粘附力的试剂、着色剂、造影剂和/或药学活性成分。
因此，可以混入选自如下组中的一种或多种改性组分：增稠剂、稀释剂、聚合物填料、成孔剂、改变pH的物质、着色剂和赋予粘附力的试剂。
此外，在根据本发明的方法中，可以按照1:10至10:1的比例使用第一分量和第二分量的骨再生材料和/或可以使用比例从1:10至10:1的各分量的骨再生材料(或在其中)固定所述聚合引发剂和聚合活化剂(每种情况中均以重量为基础)。
此外，在根据本发明的方法中，可以粉末或颗粒的形式使用骨再生材料。
此外，在根据本发明的方法中，在步骤(i)中，可以向所述骨再生材料中添加聚合引发剂的溶液，该溶液可以渗入该骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
此外，在根据本发明的方法中，为了固定聚合引发剂，可以将聚合引发剂的溶液以0.1至20重量％(基于骨再生材料的固体引发剂)的用量与骨再生材料(分量)混合。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用有机过氧化物作为聚合引发剂，优选使用选自过氧化二苯甲酰、过氧化月桂酰和过氧化丙酮的有机过氧化物。
此外，在根据本发明的方法中，在步骤(ii)中，可以向骨再生材料中添加聚合活化剂的溶液或熔体，所述溶液或熔体可以渗入该骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
此外，在根据本发明的方法中，为了固定聚合活化剂，可以将聚合活化剂的溶液以0.1至20重量％(基于骨再生材料的固体活化剂)的用量与骨再生材料(分量)混合。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用一种或多种聚合活化剂，所述聚合活化剂选自N，N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺、N，N-二甲基-对甲苯胺、N，N-二甲基-N，N-苯胺、抗坏血酸和巴比土酸中。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用溶液形式的聚合引发剂和/或可以使用溶液形式的聚合活化剂，并且所述溶液可以被所述骨再生材料完全或者尽可能地吸收，并且在步骤(iii)之前去除未吸收的过量溶液。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用碱土金属磷酸盐和/或碱金属/碱土金属磷酸盐，尤其是碱土金属正磷酸盐和/或碱金属/碱土金属正磷酸盐，优选选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、包含缺钙碳酸盐的羟磷灰石(
Figure C200480035288D0016165839QIETU
 carbonathaltigen Hydroxylapatit)、磷酸八钙、磷酸镁、磷酸氢钙、正磷酸钙/钠和焦磷酸钙的骨再生材料作为无机骨再生材料。
此外，在根据本发明的方法中，为了固定聚合引发剂，可以使用与固定聚合活化剂相同或不同的骨再生材料。可以根据现有技术中这方面的相关教导自由选择，例如根据US 5 814 681第3栏第53-55行。
在此情况中，用来固定引发剂的骨再生材料可以在化学和/或矿物学性质方面与用来固定活化剂的骨再生材料有所不同。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用互连的多孔骨再生材料，尤其是具有下面特性数据的磷酸钙：
-孔径从0.1至500μm，优选从0.1至100μm，并且尤其是从0.1至10μm，和/或
-粒径(d50值)从1至500μm，优选从5至300μm，和/或
-BET表面积至少为0.1m2/g。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用互连的多孔骨再生材料，尤其是磷酸钙，其中在保持所述骨再生材料颗粒的完整性的情况下，可供聚合引发剂和/或聚合活化剂进入的孔体积为0.4cm3/g或更大，并且尤其是从0.4至3.3cm3/g。
此外，在根据本发明的方法中，可以结晶形式、部分结晶形式、玻璃态或者无定形的形式使用所述骨再生材料，尤其是磷酸钙。
此外，在根据本发明的方法中，可以将所述骨再生材料与生物相容的并且改变所述再生材料的性质的组分，尤其是硅化合物相混合。
此外，在根据本发明的方法中，可以使用具有甲基丙烯酸酯端基的多官能低聚体，尤其是乳酸和/或羟基乙酸和/或δ-羟基戊酸和/或ε-羟基己酸和/或三亚甲基碳酸酯的低聚体作为所述单体或所述单体混合物中的单体。
在此情况下，所述单体或单体的混合物可以与赋予粘附力的试剂，优选含羟基的赋予粘附力的试剂，尤其是甲基丙烯酸2-羟乙酯一起使用。
此外，在根据本发明的方法中，所述单体或单体的混合物可以与改变粘度的物质或增稠剂，优选双脱水-D-葡糖醇-双(聚-D，L-丙交酯)一起使用。
根据进一步的实施方案，借助自硬化的、生物可吸收的复合材料解决了本发明所基于的问题，所述材料通过下面的方法制备：
(i)在第一分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合引发剂，
(ii)在第二分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合活化剂，
(iii)将步骤(i)和(ii)中获得的组分与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体混合，或者将其与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物混合，并且
(iv)聚合所制得的混合物中包含的单体或单体混合物，以形成聚合物获得所述复合材料。
在所述复合材料中，骨再生材料：单体或单体混合物的重量比可以从4∶6至8∶2。
通过本发明的方法可以获得根据本发明的复合材料。
根据进一步的实施方案，通过包含或由下面材料组成的组合形式(als Set 
Figure C200480035288D0018165907QIETU
)的自硬化的、生物可吸收的复合材料解决了本发明所基于的问题：
(i)第一分量的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料和在该第一分量的辅助下固定的聚合引发剂，
(ii)第二分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料和在该第二分量的辅助下固定的聚合活化剂，以及
(iii)能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体，或者能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物。
在根据本发明的复合材料中，骨再生材料：单体或单体混合物的重量比可以从4∶6至7∶3。
根据本发明的复合材料可以按照与其每种组分(i)、(ii)和(iii)相同的方式，通过根据本发明的方法以组合的形式获得。
根据进一步的实施方案，通过在用于骨再生的标准尺寸成形部件形式的植入物或者针对患者个体的植入物的机械生产中，使用根据本发明的自硬化的复合材料解决了本发明所基于的问题。
最后，通过在制备用于骨折固接的骨粘合剂中使用根据本发明的组合形式的自硬化的骨再生材料解决了本发明所基于的问题。
根据本发明，在第一个分步骤(I)中，聚合引发剂被相应地固定在第一分量的生物可吸收的骨再生材料(例如磷酸钙)的互连孔体系中，其用于制备自硬化的、生物可吸收的复合材料。在下一个步骤(II)中，聚合活化剂被相应地固定在第二分量的生物可吸收的骨再生材料(例如磷酸钙)的互连孔体系中，其用于制备自硬化的、生物可吸收的复合材料。在此情况下，第一分量和第二分量的比例在1∶10至10∶1之间，并且聚合引发剂和聚合活化剂的比例在1∶10至10∶1之间(均以重量为基础)。在第三个步骤(III)中，根据(I)和(II)的组分被均匀地与能够形成生物相容的、生物可吸收的聚合物网络的液态或糊状的单体或单体混合物混合，并且任选地与能够改变所述单体性质的其它组分混合。所述改性组分举例来说可以是按照应用所需的方式改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质。此外，所述可以混入的组分可以是改变pH的物质、成孔剂(所谓的porogene)、赋予粘附力的试剂、着色剂、造影剂和/或药学活性成分。参考现有技术给出单体或单体混合物和改性组分的用量。
在本发明的上下文中，优选固定被理解为在骨再生材料(例如磷酸钙)的适当载体颗粒的互连孔或通道体系中的加速反应的物质的临时固定，所述载体颗粒自身基本上是不反应的。至于载体颗粒的大小，参考现有技术。原理上，在所述新方法的上下文中，还可以设象应用在药物输送体系中公知的延迟活性成分释放的其它原理，例如参见Schmidt等，J.Controlled Release，37(1995)83-94和Cimbollek等，Antimicrob.Agents Chemother.，40(1996)1432-1437。确定适用性的决定性因素在于适于解决根据本发明的问题的释放速率。
当所述的其中至少固定了一种聚合引发剂的互连的多孔骨再生材料(例如磷酸钙)和所述的其中至少固定了一种聚合活化剂的互连的多孔骨再生材料(例如磷酸钙)与液态或糊状的用于形成聚合物网络的多官能单体或单体混合物混合时，所得的混合物惊人地能够在从2至10分钟的时间内在室温下接受加工。在此期间，所述混合物是塑性可变形的并且可注射、可倾倒和可铺展。此后，突然发生固化。
考虑到本身公知的多官能单体的聚合动力学，这种结果是惊人的。根据公知的聚合动力学，只能获得几秒的加工时间。
据认为自硬化的、生物可吸收的复合材料的加工时间受控于从多孔骨再生材料(举例来说如磷酸钙)的孔体系的延迟扩散。此外，还认为所述互连孔体系的孔径和通道直径和所述互连孔体系的尺寸对于受生物可吸收的骨再生材料(举例来说如磷酸钙)的粒径分布控制的扩散有影响。扩散速率还受温度的影响。
在本发明的上下文中，骨再生材料被理解为适于骨再生的任何生物可吸收的材料，其选自碱土金属和碱金属-碱土金属磷酸盐，尤其是磷酸钙。与其内部表面和孔结构相比，例如磷酸钙的生物可吸收的骨再生材料的具体材料组成对于根据本发明的自硬化的、生物可吸收的复合材料是次要的。
对于其固定，溶解形式的聚合引发剂与第一分量的生物可吸收的再生材料(例如磷酸钙)混合，其相对用量例如为0.1至20重量％，并调节其溶液的浓度，使所述骨再生材料将聚合引发剂的溶液完全吸收入其互连孔体系。然后，干燥所述骨再生材料，使其可用于例如包装和消毒的进一步制备步骤。在干燥用聚合引发剂的溶液浸泡的骨再生材料之后，所述引发剂完全或至少部分填充了骨再生材料的孔体系。
作为聚合引发剂，选自有机过氧化物，优选选自过氧化二苯甲酰、过氧化月桂酰和/或过氧化丙酮的材料是尤其适合的。适合所述聚合引发剂的溶剂是各种酮，优选丙酮。一方面，这些溶剂以良好的溶解特性著称，另一方面以良好的干燥特性著称，并且它们可以从例如磷酸钙的骨再生材料的孔体系中完全去除，而不会损害聚合引发剂的反应特性。
聚合活化剂通过在有机溶剂溶解或者通过熔化，并且例如以基于第二分量的例如磷酸钙的骨再生材料为0.1至20重量％的用量使其与后者混合，而按照类似的方式固定。在此情况下，调节溶液的浓度，使后者同样被完全吸收入骨再生材料的孔体系中。然后，干燥所述骨再生材料，使其可用于例如包装和消毒的进一步制备步骤。在干燥用聚合活化剂的溶液浸泡的骨再生材料之后，所述活化剂完全或至少部分填充了所述骨再生材料的孔体系。
举例来说，可以使用现有技术中的适当溶剂。
作为聚合活化剂，已经发现选自N，N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺、N，N-二甲基-对甲苯胺、N，N-二甲基-N，N-苯胺、抗坏血酸和巴比土酸中的材料或它们的混合物是合适的。适合聚合活化剂的溶剂是各种醇或酮，优选乙醇。一方面，这些溶剂以良好的溶解特性著称，另一方面以良好的干燥特性著称，并且它们可以从磷酸钙的微孔体系中完全去除，而不会损害聚合活化剂的反应特性。
合适的骨再生材料，举例来说如磷酸钙是已经被成功地用于骨再生的生物可吸收的材料，其选自碱土金属磷酸盐和碱金属-碱土金属磷酸盐，尤其是它们的正磷酸盐，例如α-磷酸三钙或β-磷酸三钙、磷酸镁、正磷酸钙/钠、缺钙的包含碳酸盐的羟磷灰石、磷酸八钙、磷酸氢钙和/或焦磷酸钙。用于固定聚合引发剂的第一分量的骨再生材料可以在化学和矿物学上与用于固定聚合活化剂的第二分量的骨再生材料相同。但是，如果对自硬化的、生物可吸收的复合材料的性质不具有负面效应而是具有有益的影响，所述第一分量和第二分量在其化学或矿物学性质方面也可以是不同的。
例如磷酸钙的生物可吸收的骨再生材料的互连孔体系的孔截面优选在从0.1至100μm的范围内，更优选在从0.1至10μm的范围内，所述生物可吸收的骨再生材料的粒径分布对聚合引发剂和聚合活化剂的释放有影响，以至于随着粒径的增加，释放速率减慢，结果聚合速度减慢。根据本发明，已经发现在从1至500μm，优选从5至300μm范围内的粒径(作为d50的值)对于所需的反应时间是合适的。例如磷酸钙的生物可吸收的骨再生材料可以晶形、玻璃态晶形或者无定形的形式使用。为了固定，与骨再生材料颗粒的互连孔结构和粒径分布相比，材料的结晶形式是次要的。
例如磷酸钙的骨再生材料的互连孔结构有利地具有高的内表面积和小的孔/通道直径。优选的实施方案具有至少为0.1m2/gBET表面积和在0.1至20μm的范围内的平均孔径。
此外，为了改变它们的性质，可以向例如磷酸钙的骨再生材料中添加改变性质和/或结构的组分，例如硅化合物。
所述自硬化的、生物可吸收的复合材料的聚合物内含物由能够形成生物相容的、生物可吸收的聚合物网络的液态或糊状的单体或者这些单体的混合物，并且通过使用上述的聚合引发剂和聚合活化剂的聚合来制备。根据本发明，所述液态或糊状的单体或单体混合物由选自甲基丙烯酸酯终端的低聚体的材料组成，所述低聚体优选基于乳酸和/或羟基乙酸和/或δ-羟基戊酸和/或ε-羟基己酸和/或三亚甲基碳酸酯的多官能。
所述自硬化的、生物可吸收的复合材料由40至80重量％的例如磷酸钙或磷酸钙混合物的骨再生材料和从20至60重量％的液态或糊状的、生物可吸收的、多官能的单体或单体混合物、以及任选地改变所述单体性质的组分来形成。其配方由至少以下组分的混合物组成：由例如磷酸钙的互连的多孔骨再生材料组成的，在其孔体系中已经固定了聚合引发剂的起始组分A；由例如磷酸钙的互连的多孔骨再生材料组成的，在其孔体系中已经固定了聚合活化剂的起始组分B；以及由液态或糊状的、生物可吸收的、多官能的单体或相应的单体混合物组成的起始组分C；以及任选的可改变所述单体或单体混合物的性质的其它组分。
所述改性组分举例来说是按照加工和应用所需的方式改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质。适当的改变粘度的物质的实例是α-羟基羧酸，尤其是乳酸和羟基乙酸的低聚或聚合衍生物以及它们的共聚物和/或低聚和聚乙二醇。分子量约为17,000g/mol的双脱水-D-葡糖醇-双(聚-D，L-丙交酯)(Dianhydro-D-glucit-bis-(poly-D，L-lactid))是尤其适合的增加粘度的物质。此外，所述改性组分可以是水溶性或与水反应形成水溶性反应产物并且在含水介质中引起pH变化，从而改变自硬化的复合材料的分解速率的物质。所述改性组分还是水溶性物质，其以颗粒形式与单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物混合，并且在将自硬化的复合材料引入例如骨缺陷(
Figure C200480035288D0023165952QIETU
 Defekt)的含水介质中后，将其从复合材料中溶解出，从而形成附加的孔。通过那种方法，可以加速细胞在可吸收的复合材料内的生长和复合材料的降解。粒状碳酸氢钠可以用作尤其合适的成孔剂。此外，改性组分可以是赋予粘附力的试剂，其改善自硬化的复合材料和天然组织，尤其是硬组织之间的粘附力。适当的赋予粘附力的试剂特别是那些具有自由羟基的物质，举例来说如甲基丙烯酸2-羟乙酯。
改性组分还可以是着色剂和/或造影剂，举例来说这些试剂用于便于在体内显现所述复合材料。此外，改性组分可以是药学活性成分或在植入后从复合材料中释放的活性成分的混合物并且可以用于位于所述复合材料附近的组织的治疗或预防处理。可以混入的活性成分的实例是抗生素、抗炎剂、蛋白原生长因子(proteinogeneWachstumsfaktoren)或制癌剂(Cancerostatika)。
所述自硬化的、生物可吸收的复合材料通过以下组分的混合物的聚合来制备：由例如磷酸钙的互连的多孔骨再生材料组成的，在其孔体系中已经固定了聚合引发剂的起始组分A；由例如磷酸钙的互连的多孔骨再生材料组成的，在其孔体系中已经固定了聚合活化剂的起始组分B；以及由液态或糊状的、生物可吸收的、多官能的单体或多官能单体的混合物组成的起始组分C。任选地，可以包括会改变单体、单体混合物或者自硬化的、生物可吸收的复合材料自身的性质的其它组分。
所述自硬化的、生物可吸收的复合材料由40至80重量％的例如磷酸钙的骨再生材料和从20至60重量％的液态或糊状的、生物可吸收的、多官能的单体或多官能单体混合物，以及任选的改变所述单体性质的组分来形成。
根据用于骨治疗的具体方式，以两种不同的方式使用所述自硬化的、生物可吸收的复合材料。当使用体内聚合时，可以用作自硬化的、生物可吸收的骨粘合剂，而在体外聚合的情况中，可以通过适当的处理方法从复合物的压缩部件来制备植入物。
生物可吸收的骨粘合剂优选用于在不负重的或者接受低负重的骨骼区域中的粉碎性骨折的固接，并且当与骨缝术措施(Osteosynthesemassnahmen)结合时可以在整个骨骼区域中使用。
使用根据本发明的骨粘结剂制备的固化材料，例如圆柱形部件形式，适于制备骨再生的植入物。它们可以被加工得非常好并且具有高度的精确性。可以制备标准尺寸的成形部件和针对于患者个体的成形部件，作为骨治疗的一部分，其可以被用作生物可吸收的植入物。
在下文中借助实施例解释本发明。
为了制备所述自硬化的、生物可吸收的复合材料，使用三种起始组分A、B和C，以及任选的适于改善所述自硬化的、生物可吸收的复合材料的加工性质和/或物理性质的赋予粘附力的试剂和增稠剂：
起始组分A：
纯相β-磷酸三钙，粒径<50μm，0.2m2/g的BET表面积，90％的孔的直径在2±1μm的范围内，且包含固定的聚合引发剂。
起始组分B：
纯相β-磷酸三钙，粒径<50μm，0.2m2/g的BET表面积，90％的孔的直径在2±1μm的范围内，且包含固定的聚合活化剂。
起始组分C：
双官能团单体双脱水-D-葡糖醇-双[(低聚-L-乳酰)甲基丙烯酸酯)]
(理论上每个双脱水-D-葡糖醇的羟基对应2个L-乳酸单元)
赋予粘附力的试剂：甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)
增稠剂：双脱水-D-葡糖醇-聚-D，L-丙交酯
Mth＝17442g/mol
1.起始组分A的制备：
在15毫升丙酮中溶解1.706克过氧化二苯甲酰(混有(phlegmatisiert)25重量％的水)。将所得溶液与38.72克CERASORB(β-磷酸三钙，0.2m2/g，90％的孔径为2±1μm)混合。在此过程中，CERASORB将溶液完全吸入孔体系中。在蒸发掉丙酮后，获得可流动的粉末。
2.起始组分B的制备：
在15毫升乙醇中溶解1.280克N，N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺。将所得溶液与38.72克CERASORB(β-磷酸三钙，0.2m2/g，90％的孔径为2±1μm)混合。在此过程中，CERASORB将溶液完全吸入孔体系中。在蒸发掉丙酮后，获得可流动的粉末。
3.起始组分C的制备：
在除湿的情况下，在140℃下搅拌18.26克(0.125摩尔)的双脱水-D-葡糖醇、36.02克(0.25摩尔)的L-丙交酯和220毫克2-乙基己酸锡(II)的混合物4小时。在将混合物冷却至室温后，获得透明的硬固体，将其溶解在120毫升的二氯甲烷中，然后在1200毫升庚烷中再沉淀。纯化产物被溶解在40毫升的二氯甲烷中。向其中添加50.6克(0.5摩尔)的三乙胺。在冰冷却、除湿和搅拌下，仔细地逐滴加入39.2克(0.375摩尔)的甲基丙烯酸氯化物。然后，将反应混合物在搅拌下加热至室温，并且保持在室温下过夜。然后通过提取并用硫酸钠干燥的方法纯化反应混合物，并且加入40毫克对甲氧基酚。在30至35℃的浴温下，在真空旋转蒸发仪中蒸发掉二氯甲烷。随后，使用油泵真空除去残留的痕量的二氯甲烷。获得浅黄色油状物，产率：m＝38.7克(54.3％)。
IR(cm-1)：3110(νCH sp2)，2994(νCH sp3)，2945(νCH sp3)，2879(νCH sp3)，1757(C＝O)，1722(C＝O)，1639(C＝C)。
4.制备自硬化的、生物可吸收的复合材料：
使用起始组分C，从起始组分A和B制备自硬化的、生物可吸收的复合材料R1至R4(参阅表1)。这些材料具有2至10分钟的加工时间，然后它们在30至60秒内固化。
使用脱脂的牛骨对自硬化的、生物可吸收的复合材料进行粘附力测试。为此，将方形骨板(7 x 7 x 3毫米)粘接到矩形骨板(20 x 10 x 3毫米)的中央。在将粘接的骨板在周围空气中放置18小时之后，使用购自Instron公司的拉力试验机测定拉伸剪切强度(Zugscherfestigkeit)。此外，使用硅橡胶模由自硬化的、生物可吸收的复合材料制备出圆柱形试样(高10毫米，直径10毫米)。同样使用购自Instron公司的拉力试验机测定那些试样的压缩强度(参阅表2)。
表1：自硬化的、生物可吸收的复合材料R1-4的组成
Figure C200480035288D00271
表2：使用自硬化的、生物可吸收的复合材料R1-4粘接的骨板的拉伸剪切强度和从R1-4制备的试样的压缩强度。
 
配方 拉伸剪切强度[MPa] 压缩强度[MPa]
R1 13.9±8.1 74.4±6.1
R2 5.5±2.6 78.1±5.0
R3 11.0±2.8 83.9±5.4
R4 16.6±8.3 79.1±13.8

Claims (55)

1.一种自硬化的生物可吸收的复合材料的制备方法，其中
(i)在第一分量的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合引发剂，
(ii)在第二分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合活化剂，
(iii)将步骤(i)和(ii)中获得的组分与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体混合，或者将其与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物混合，并且
(iv)聚合所制得的混合物中包含的单体或单体混合物，获得所述复合材料。
2.根据权利要求1的方法，其中尤其是在步骤(iii)中，混入改变单体、单体混合物和/或复合材料的性质的组分。
3.根据权利要求2的方法，其中混入一种或多种改性组分，所述改性组分选自：增稠剂、稀释剂、聚合物填料、成孔剂、改变pH的物质、着色剂和赋予粘附力的试剂。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一是改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于所述改变单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物的粘度的物质是α-羟基羧酸的低聚或聚合衍生物，和/或是选自低聚乙二醇和聚乙二醇的物质。
6、根据权利要求5的方法，其中所述α-羟基羧酸是乳酸和/或羟基乙酸。
7.根据权利要求4的方法，其特征在于使用双脱水-D-葡糖醇-双(聚-D，L-丙交酯)作为增加粘度的物质。
8、根据权利要求5的方法，其特征在于使用双脱水-D-葡糖醇-双(聚-D，L-丙交酯)作为增加粘度的物质。
9.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一为水溶性或与水反应形成水溶性反应产物并且在含水介质中引起pH变化的物质。
10.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一为以颗粒形式添加到单体、单体混合物和/或它们与骨再生材料的混合物中的水溶性成孔物质。
11.根据权利要求9的方法，其特征在于使用碳酸氢钠作为水溶性的改变pH并且成孔的物质。
12、根据权利要求10的方法，其特征在于使用碳酸氢钠作为水溶性的改变pH并且成孔的物质。
13.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一为在复合材料和活体组织之间用作赋予粘附力的试剂的物质。
14、权利要求13的方法，其中所述活体组织是硬组织。
15.根据权利要求13的方法，其特征在于使用含羟基的赋予粘附力的试剂作为赋予粘附力的试剂。
16、根据权利要求15的方法，其中所述含羟基的赋予粘附力的试剂是甲基丙烯酸2-羟乙酯。
17.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一是着色剂或造影剂。
18.根据权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于所混入的组分中至少之一是药学活性成分或用于局部治疗和/或预防的活性成分混合物。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于使用抗菌素、消炎剂、蛋白原生长因子和/或制癌剂作为药学活性成分。
20.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中第一分量和第二分量的骨再生材料的用量比在1:10至10:1之间和/或借助用量比在1:10至10:1之间的各分量的骨再生材料固定所述聚合引发剂和聚合活化剂，每种情况中均以重量为基础。
21.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述骨再生材料以粉末或颗粒的形式使用。
22.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在根据权利要求1的步骤(i)中，向所述骨再生材料中添加聚合引发剂的溶液，该溶液可以渗入所述骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
23.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中基于骨再生材料的固体引发剂，将所述聚合引发剂的溶液以0.1至20重量％的量与所述骨再生材料混合。
24.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用有机过氧化物作为聚合引发剂。
25、根据权利要求24的方法，其中所述有机过氧化物选自过氧化二苯甲酰、过氧化月桂酰和过氧化丙酮。
26.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在根据权利要求1的步骤(ii)中，向所述骨再生材料中添加所述聚合活化剂的溶液或熔体，该溶液或熔体可以渗入所述骨再生材料中，然后干燥所述骨再生材料。
27.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中基于骨再生材料的固体活化剂，将所述聚合活化剂的溶液以0.1至20重量％的量与所述骨再生材料混合。
28.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用一种或多种聚合活化剂，所述聚合活化剂选自N，N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺、N，N-二甲基-对甲苯胺、N，N-二甲基-N，N-苯胺、抗坏血酸和巴比土酸。
29.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用溶液形式的聚合引发剂，和/或使用溶液形式的聚合活化剂，并且所述溶液可以完全或者尽可能地被所述骨再生材料吸收，并且在根据权利要求1的步骤(iii)之前去除未吸收的过量溶液。
30.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中作为无机骨再生材料，使用碱土金属磷酸盐和/或碱金属/碱土金属磷酸盐。
31、根据权利要求30的方法，其中使用碱土金属正磷酸盐和/或碱金属/碱土金属正磷酸盐作为骨再生材料。
32、根据权利要求30的方法，其中使用选自α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、包含缺钙碳酸盐的羟磷灰石、磷酸八钙、磷酸镁、磷酸氢钙、正磷酸钙/钠和焦磷酸钙的骨再生材料。
33.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中将相同的骨再生材料用于聚合引发剂的固定和聚合活化剂的固定。
34.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中用于固定引发剂的骨再生材料和用于固定活化剂的骨再生材料在化学和/或矿物学性质方面彼此不同。
35.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用互连的多孔骨再生材料。
36、根据权利要求35的方法，其中所述骨再生材料是具有下面特性数据的磷酸钙：
-孔径从0.1至500μm，和/或
-粒径以d50值表示为从1至500μm，和/或
-BET表面积至少为0.1m2/g。
37、根据权利要求36的方法，其中磷酸钙的孔径在0.1至100μm之间。
38、根据权利要求37的方法，其中磷酸钙的孔径在0.1至10μm之间。
39、根据权利要求36的方法，其中磷酸钙的粒径以d50值表示在5至300μm之间。
40.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中使用互连的多孔骨再生材料，在保持所述骨再生材料颗粒的完整性的情况下，所述磷酸钙中可供聚合引发剂和/或聚合活化剂进入的孔体积为0.4cm3/g或更大。
41、根据权利要求40的方法，其中所述骨再生材料是磷酸钙。
42、根据权利要求40的方法，其中所述孔体积是从0.4至3.3cm3/g。
43、.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中所述骨再生材料以结晶形式、部分结晶形式、玻璃态或者无定形的形式使用。
44、根据权利要求43的方法，其中所述骨再生材料是磷酸钙。
45.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中将与所述再生材料生物相容并且改变其性质的组分与所述骨再生材料混合。
46、根据权利要求45的方法，其中与所述再生材料生物相容并且改变其性质的组分是硅化合物。
47.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中使用具有甲基丙烯酸酯端基的多官能低聚体，作为所述单体或者所述单体混合物中的单体。
48、根据权利要求47的方法，其中所述低聚体是乳酸和/或羟基乙酸和/或δ-羟基戊酸和/或ε-羟基己酸和/或三亚甲基碳酸酯的低聚体。
49.自硬化的生物可吸收的复合材料，其通过下述方法制备：
(i)在第一分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合引发剂，
(ii)在第二分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料的辅助下固定聚合活化剂，
(iii)将步骤(i)和(ii)中获得的组分与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体混合，或者将其与能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物混合，并且
(iv)聚合所制得的混合物中包含的单体或单体混合物，获得所述复合材料。
50.根据权利要求49的复合材料，其中骨再生材料∶单体或单体混合物的重量比为4∶6至8∶2。
51.根据权利要求49或50的复合材料，其通过根据权利要求2至31中至少一项的方法获得。
52.组合形式的自硬化的、生物可吸收的复合材料，其包含或由下面材料组成：
(i)第一分量的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料和在该第一分量的辅助下固定的聚合引发剂，
(ii)第二分量的根据(i)的骨再生材料或者不同的互连多孔的生物可吸收的无机骨再生材料和在该第二分量的辅助下固定的聚合活化剂，以及
(iii)能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体，或者能够聚合形成生物相容且生物可吸收的聚合物的液态或糊状的多官能单体的混合物。
53.根据权利要求52的复合材料，其骨再生材料∶单体或单体混合物的重量比为4∶6至7∶3。
54.根据权利要求52或53的组合形式的复合材料，其中所述组分(i)、(ii)和(iii)通过根据权利要求2至48中任一项的方法获得。
55.根据权利要49至51中任一项的自硬化的复合材料的用途，其被用在用于骨再生的标准尺寸成形部件形式的植入物或者针对患者个体的植入物的机械生产中。
56.根据权利要52至54中任一项的组合形式的自硬化的骨复合材料用于骨折固接的骨粘合剂中的用途。
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