CN1006390B - 一种硬质医用药物胶囊 - Google Patents

Abstract

用共混聚合物代替明胶制作硬质用胶囊。共混聚合物由烷基、羟烷基取代的水溶性纤维素醚同聚乙烯醇按一定重量比组成。与明胶胶囊相比，本胶囊对氧和水份的渗透性很低，对容纳药物没有影响，机械强度高，环境稳定性好。例如，明胶胶囊在湿度很低的环境中，不可避免形成裂缝。

Description

本发明阐述一种用新颖聚合物做成的硬质医用药物胶囊以及形成这种聚合物硬质胶囊的方法。

人所众知，以前的工艺中，最广泛使用的硬质药物胶囊材料是明胶，通常制备这种明胶药物胶囊的方法，是将一根轴针浸入盛明胶水溶液的槽里，随后，从溶液里拔出，并干燥针上的溶液，便形成一层明胶硬壳，从明胶硬壳中脱出轴针，然后把它修整为成品。

然而照此法制成的硬质胶囊，有几个问题和缺点，例如，明胶是一种有反应活性的蛋白质物质，因此某些明胶胶囊里的药物成份可能与明胶相互作用并使其变性，长期保存在低湿度下的明胶胶囊会变脆，且有时在处置时破碎。当明胶药物胶囊保存在高湿度条件下时，由于胶囊内部湿度增加，药物成份有时会变质。明胶还容易遭受微生物侵蚀，所以，随着时间的推移，不可避免地使明胶制的硬质胶囊质量降低。

为克服以上所述的明胶硬质药用胶囊的问题和缺点，设法试制出非明胶做成的硬质药物胶囊。例如，用被烷基或羟烷基取代的纤维素醚配制成水溶液或有机溶液，代替明胶的水溶液，来制备硬质药用胶囊。不过，这些纤维素衍生物，作为药物胶囊的物质，是不完全令人满意的，这是因为由于它们制成的胶囊壁，对氧和水份有较大的渗透性，从而引起胶囊里药物成份变性。至今，已作为制备硬质药物胶囊基本组份的其它物质有：淀粉，α-淀粉，羟烷基淀粉，藻朊酸钠，明胶和丙烯酸共聚物的钠盐及其同类物，不过，由这些物质制作的硬质胶囊难以在实际中应用，这是因为胶囊的机械强度低，加上这些物质的离子性，胶囊壁可能与药物成份相互作用。

本发明的目的在于提供一种硬质药物胶囊，它是用避免了上述传统材料的问题和缺点的某种材料构成的，这些传统的硬质胶囊材料，不仅包括明胶，而且还包括其它明胶代用品。

为上述目的进行了广泛研究，其结果，提供了硬质药物胶囊，它是由某种聚合物组成的，其中，纤维素醚的重量占70到98份，成醚的取代基可从烷基和羟烷基这类基团中选择，另一组份为聚乙烯醇，它的重量占30到2份。

为了做成上述含确定组份聚合物的硬质胶囊，本方法是，在45℃到100℃温度范围下，予热轴针，然后将它浸入含上述聚合物的水溶液里。从溶液里取出轴针，并使轴针外表的水溶液干燥，以形成一层干燥的聚合物硬壳，将轴针从硬壳中脱出，即制成硬质胶囊。

用上述独特的聚合物作基本组份，制成本发明的硬质药物胶囊，它与传统的胶囊物质相比，如明胶及其同类物，有几个优点，例如，即使将胶囊保存在很低的湿度下仍不脆，同时，即使将胶囊保存高湿度条件下，胶囊内部湿度的增加也不明显，其中药物成份改变很小，与明胶相比，本发明之胶囊的基本组份是聚合物，它的反应活性较低，因此，胶囊物质同所含的药物成份相互作用的危险可降为最低，这种胶囊壁对氧和水份的渗透性比用烷基和/或羟烷基取代的纤维素醚制成的胶囊小得多，因此，胶囊里的药物成份的变性，被降到最低程度。该胶囊的机械强度比明胶制成的胶囊高得多，而且对微生物污染和分解，远为安全。聚合物的基本成份易溶于水并形成有适当浓度和粘度的水溶液。本胶囊可用与明胶胶囊制备方法相似的将轴针浸入上述溶液的方法来制备，这样制成的胶囊就完全不存在由胶囊壁残留微量的有机溶剂所产生的安全问题。

构成本发明的胶囊的基本物质，即聚合物，其成份之一是烷基和/或羟烷基取代的纤维素醚，换句话说，纤维素醚的成醚取代基是从烷基和羟烷基这类取代基中挑选的。典型的烷基是甲基和乙基，典型羟烷基是羟乙 基和羟丙基，合适的纤维素醚的例子是甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟乙基乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，等等。为满足本发明的要求，纤维素醚应溶于水，通常纤维素醚中的取代基的数目，即烷基和羟基的数目是：纤维素结构的每个葡萄糖链节中，至少有1.4个，虽然，通常，按水溶液粘度测出的聚合度，没有予以特别限定，但是，纤维素醚重量含量为2%的水溶液，在20℃的粘度，最好为2到15厘泊。当纤维素醚处于更高聚合态时，用其水溶液制造胶囊，会发生麻烦事，除非降低溶液浓度，这是不合乎要求的。

这是容易理解的，在纤维素结构上，考虑用如烷基和羟烷基这类取代基时，那么应用到本发明的纤维素醚即为完全非离子性的，它与胶囊内大部分药物成份没有什么反应活性，不存在药物变性之安全问题。与此相反，羧甲基纤维素和同类的纤维素衍生物，本质上是离子性的，由于存在与药物成份相作用导致变质的危险，不能代替本发明使用的烷基和/或羟烷基取代的纤维素醚。

与上述纤维素醚一起，作为本药物胶囊基本材料的聚合物组合物的其它主要成份有聚乙烯醇。虽然这种聚乙烯醇的类型未加以特别的限定，但最好经部分或全部皂化，其皂化程度至少达75%。聚乙烯醇的聚合度，比上述纤维素醚限制小，这是因为当两者浓度相同时，聚乙烯醇的水溶液通常比纤维素醚粘度低得多，但聚乙烯醇最好具有这样的聚合度，即在20℃时，重量含量为4%的水溶液，其粘度范围从3到80厘泊。

纤维素醚和聚乙烯醇一起使用，对于用它们制成的硬质胶囊的性能，有强化作用。换句话说，通常纤维素醚形成的薄膜机械强度极好，只在很低湿度下，强度小些。因此，对机械碰撞来说，本胶囊比明胶制的硬质胶囊更安全、可靠。而另一方面，聚乙烯醇对氧和水份的渗透性特别低。因此，由这两种类型聚合物混合制成的本发明硬质胶囊，被赋于了其中相应聚合物内在的优点。

纤维素醚和聚乙烯醇的共混比率应控制在，以重量计，纤维素醚占70%到98%，聚乙烯醇占30%到2%。当聚乙烯醇含量小于2%时，胶囊壁对氧和水份的渗透性没有明显改进。另一方面，当聚乙烯醇含量超过30%时，由于纤维素醚和聚乙烯醇之间失去了混溶性，硬质胶囊的机械强度会有所下降。当然，如果聚乙烯醇的用量增加到相当大的程度，使聚乙烯醇成为聚合混合物的主要成份，便会出现聚乙烯醇固有的过大的柔性，由这样一种聚合混合物形成的胶囊不再具有硬质药物胶囊的硬度。

在本发明的硬质药物胶囊的制作过程中，先按要求的比例，配制含纤维素醚和聚乙烯醇的水溶液，聚合物水溶液的总浓度，按重量计，最佳范围为10到30%，水溶液在20%的粘度最好在1，000到10，000厘泊范围内。当溶液的浓度和/或粘度低于以上范围时，这样的溶液所形成的胶囊壁的厚度会不够，同时，在用聚合物浓度和/或粘度高于以上范围的水溶液制造时，会碰到困难。水溶液经静置或减压完全脱气，轴针在45℃到100℃，或最好是60℃到90℃下预热，经预热的轴针浸入加热到适当温度的聚合物水溶液中，放置一段时间之后，逐渐从溶液中取出轴针，用烘箱干燥，在轴针上，形成一层硬壳状共混聚合物膜，拔出轴针，经修整便制成胶囊壳体。直径稍大于壳体的胶囊套，是用类似的方法另外制作的。把含药物的壳体安上胶囊套，便制成硬质药物胶囊。

在上述的用浸针方法做成硬质药物胶囊的过程里，最好在浸入溶液前，先将插针在上述范围温度下事先进行预热，这是因为要利用某些纤维素醚水溶液的特有的粘度性质，如，烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，它们与大多数其它聚合物的溶液不同，在高于临界温度时，变成凝胶体。因此，即使溶液浓度或粘度较低，当轴针在水溶液中的预热温度高于溶液的凝胶温度时，便会容易地在其周围产生较厚的匀质水合聚合物层。与此相反，为制作明胶硬质胶囊所用的浸针方法，通常不预热轴针。

在以共混聚合物为主的本发明硬质胶囊里，还可随意混有各种已知的 添加剂，例如，诸如甘油，山梨醇，甘露糖醇，蔗糖，聚乙二醇等增塑剂，诸如二氧化钛，硫酸钡，沉淀碳酸钙等遮光剂，诸如水溶性色料，色淀颜料等着色剂以及其它添加剂。在轴针上预先涂一层如棉料油和液体石蜡作脱模剂，可以方便地把轴针从制成的聚合物壳体中移出。

下面，通过例子的方式，详细地描述本发明的硬质胶囊，放在例子前面的是评价几种共混聚合物的基础性试验。

基础试验

用溶液浇铸方法，将几种聚合物分别制成厚度为100微米的薄膜以测定下示几个性质。这里所用的聚合物，包括三种纤维素醚，三种聚乙烯醇以及某种明胶产品，其特性如下：DS和MS分别是纤维素醚中每个葡萄糖链节所含的取代烷基和羟烷基的数目，粘度分别是以重量计含2%纤维素醚或以重量计含4%聚乙烯醇的水溶液在20℃的测定值。

纤维素醚

羟丙基甲基纤维素（HPMC）：DS＝1.88;MS＝0.19;和粘度＝5.7厘泊

甲基纤维素（MC）：DS＝1.73;和粘度＝6.4厘泊

羟乙基纤维素（HEC）：MS＝1.80;和粘度＝13厘泊

聚乙烯醇类：

PVA-A：皂化度＝88.0%，按克分子计;以及粘度＝5.0厘泊

PVA-B：皂化度＝88.0%，按克分子计;以及粘度＝45.0厘泊

PVA-C：皂化度＝98.5%，按克分子计;以及粘度＝5.5厘泊

明胶：型号No.G-1094，Nitta明胶公司的产品。

取纤维素醚和聚乙烯醇，按不同重量比配成不同组合物，将它们以及明胶分别做成100微米厚的薄膜，然后按下述方法，测定各种薄膜的性质。

对氧的渗透性：从薄膜上切下直径3cm的园形试验片，采用气体渗透 性测试仪，在25℃下测定试片对氧的渗透性，结果示于表1。

对水份的渗透性：将直径2cm的园形试验片夹在两片中心园孔直径为1cm的2cm直径的硅橡胶片中，把夹心型试片封到10ml玻璃瓶口上，玻璃瓶内装有氯化钠的饱和水溶液，瓶口再用中心带直径1cm园孔的铝片覆盖住，将瓶子放到一个含有无水氯化钙的干燥器内，在20℃下放置三天，之后测定在20℃下干燥三天后瓶内氯化钠溶液重量的减少量，结果示于表1。

冲击强度：从膜上取3cm×3cm的方形试片，经完全（absolute）干燥后，在温度为25℃，大气相对湿度为0%，32%和58%的不同湿度条件下，采用Dupont′S冲击试验仪，按下面的方法，测定试片的冲击强度，结果示于表1。在这种仪器里，冲击强度的测量是使一个重量为300克的物体从不同高度上跌落到测试样品膜来完成，每个高度用10个测试样品片试验，取试样中有50%破裂的高度，代表其碰撞强度。

在平衡状态的吸水性，从膜上取40片1cm×1cm的方形试片，每片重量约0.5克，在完全干燥后，将试片放置在25℃，大气相对湿度为58%，75%或88%的环境中，直到水份吸收达到平衡，测定试片的重量增量，结果示于表2。

极限伸长率和抗拉强度：从膜上取一片＃1哑铃形试样，在完全干燥后，将样品在25℃，58%大气相对湿度下，保持48个小时，以调节样品湿度，然后利用一台自动拉抗测试仪，在温度20℃，牵引速度为10毫米/分条件下，作抗拉试验，测定样品的抗拉强度和断裂时的极限伸长率，结果示于表2。

表1

氧渗透性    水份渗透性    冲击强度，毫米

膜的基本组份材料 毫升/米²·24小时· 克/米²· 在相对湿度为

氧原子    24小时    0%    32%    58%

明胶    5    300    10    28    50

100∶0    70    340    -    -    -

HE∶    95∶55    45    250    -    -    -

PVA-A    90∶10    31    200    -    -    -

70∶30    18    150    -    -    -

100∶0    460    360    -    -    -

HE∶    95∶5    230    280    43    80    180

PVA-B    90∶10    160    230    -    -    -

70∶30    37    180    39    75    170

60∶40    -    -    12    18    38

95∶5    210    260

APMC∶    90∶10    150    210

PVA-C    70∶30    41    170

95∶5    50    240    60    85    200

HEC∶    90∶10    39    190    -    -    -

PVA-C    70∶30    22    160    55    80    180

60∶40    -    -    16    20    40

表2

达到平衡时的吸湿，    极限伸长率    抗拉强度

膜的基本组份材料 %，在相对湿度为 % 公斤/厘米²

58%    75%    88%

明胶    17.1    22.2    36.0    10.0    875

95∶5    7.0    11.6    26.0    9.7    492

HPMC∶    80∶20    6.8    11.8    25.0    10.0    475

PVA-A    70∶30    7.1    11.7    27.0    11.0    465

30∶70    7.0    11.5    27.0    62.5    390

0∶100    7.1    11.8    25.0    84.5    352

95∶5    5.8    10.8    23.5    12.0    -

MC∶    80∶20    6.0    11.0    24.0    12.5    -

PVA-C    70∶30    6.5    11.5    25.0    13.0    -

30∶70    7.0    11.5    26.5    60.5    -

0∶100    7.5    12.0    26.0    75.1    -

例1：

将上述基础试验中所用的HPMC和PVA-A，按97∶3的重量比溶解配制成固体物质重量含量为18%的水溶液，放置过夜之后，在减压下脱气。当用由此制成的水溶液作为浸渍浴，先加热到40℃，将供制作3＃号胶囊用的轴针在85℃下预热，然后浸入盛有溶液的浴中，经50秒钟后取出轴针，随后立即在75℃的烘箱里干燥3分钟。接着再在里面继续逆流干燥27分钟，产生一种硬壳状的物体，将轴针从壳体中拔出，经修整，便成胶囊壳体。用类似的方法另外制备胶囊套，以装配胶囊壳体，用淀粉作模似药物填满胶囊壳体，盖上胶囊套，便制成硬质胶囊，按日本药典（The    Pharmacopoeia    of    Japan）10版中规定的步骤作破坏性试验，其结果， 破坏时间为6.5分钟。

例2：

固体物质重量含量为18%的浸入浴水溶液，是按类似于例1的方法制备的，将上述基础试验中所用的HPMC和PVA-C，按75∶25的重量比溶于水中即可制成。由这种溶液按例1相同的方法制备硬质胶囊，作破坏性试验，其结果是破坏时间为7.0分钟。

例3：

取上述基础试验中用过的PVA-A，还有羟乙基甲基纤维素以及甲基纤维素，以15∶64∶21的重量比按类似例1的方法溶于水中，制成固体物质重量占26%的浸入浴水溶液，羟乙基甲基纤维素结构中，每个葡萄糖链节里，甲基和羟乙基取代数分别为1.4和0.20，以重量计，重量为2%的水溶液在20℃的粘度为3.0厘泊。特别是，当甲基纤维素结构每个葡萄糖链节里的甲基取代数为1.83时，以重量计，2%的水溶液在20℃的粘度为3.2厘泊。用制得的浸入浴水溶液，按与例1相同的方法制备硬质胶囊，作破坏性试验，其结果，破坏时间为6.0分钟。

例4：

将上述基础试验中用过的HEC和PVA-C，以95∶5的重量比，按类似于例1的方法溶于水中，制成固体物质重量含量为12%的浸入浴水溶液。在减压下脱气，放置过夜后，将在60℃下预热好的轴针，浸入上述溶液里，经45秒后，拔出轴针，随后，在90℃烘箱里干燥30分钟，便可做成＃3号硬质胶囊。按例1中相同方法测出这种硬质胶囊的破坏时间是6.7分钟。

例5：

将上述基础试验中用过的HPMC和PVA-A，分别用95重量份和5重量份，配制成总重量浓度为18.1%的水溶液，另取2重量份的二氧化钛颜料，用少量水制成水分散液，把这两种液体混和，便做成固体物质重 量含量为18%的浸入浴水溶液。经减压脱气，放置过夜，用这种溶液，按例1相同方法，做成含遮光颜料的硬质胶囊。作破坏性试验，测出这种胶囊的破坏时间是5.8分钟。

例6：

用纤维素醚和聚乙烯醇制备的共混聚合物，按例1，2和3之方法制成的硬质胶囊，以及市售的明胶制胶囊，为了直接压片，分别用维生素C小球填满，然后在温度为40℃相对湿度为75%的环境中放置一段时间后，观察胶囊外表起的变化。结果是，明胶制的胶囊，在放置三天后发现维生素C变黄，与此同时，用纤维素醚和聚乙烯醇共混聚合物制备的胶囊，没有观察出改变。

Claims (10)

1、药用硬质胶囊，由混合物制成，该混合物包括：70到98重量份的纤维素醚，30到2重量份的聚乙烯醇，纤维素醚的成醚取代基选自烷基或羟烷基。

2、根据权利要求1提出的医药用硬质胶囊，其中，纤维素醚选自甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟乙基甲基纤维素，羟乙基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

3、根据权利要求1提出的医药用硬质胶囊，其中，纤维素醚的烷基和烃烷基取代程度为，每个葡萄糖链节里至少有1.4个烷基和羟基。

4、根据权利要求1提出的医药用硬质胶囊，其中，纤维素醚的聚合物为，使按重量计含量为2%的水溶液的粘度在20℃时是2到15厘泊。

5、根据权利要求1提出的医药用硬质胶囊，其中，聚乙烯醇皂化度至少为75%，按克分子计。

6、根据权利要求1提出的医药用硬质胶囊，其中，聚乙烯醇的聚合度为，使按重量计含量为4%的水溶液粘度，在20℃时是3到80厘泊。

7、医药用硬质胶囊制造方法，其包括下列步骤：

（a）将胶囊轴针浸入到含70到98重量份纤维素醚同30到2重量份的聚乙烯醇的水溶液中，所用的纤维素醚中，成醚取代基选自烷基或羟烷基;

（b）将轴针从溶液中拔出，轴针表面即粘上一层这种水溶液;

（c）干燥粘在轴针表面上的水溶液，便形成由纤维素醚和聚乙烯醇组成的共混聚合物呈胶囊形壳状薄膜。

（d）从共混聚合物的呈胶囊形壳状薄膜中取出轴针。

8、根据权利要求7提出的医药用硬质胶囊制备方法，其中，纤维素醚和聚乙烯醇在水溶液中总重量含量为10到30%。

9、根据权利要求7提出的医药用硬质胶囊制备方法，其中，水溶液的粘度，在20℃时为1000到10000厘泊。

10、根据权利要求7提出的医药用硬质胶囊制备方法，其中，轴针在浸入水溶液前，先被预热到45℃至100℃。