CN1009645B - 7-氧杂二环庚烷取代的二酰胺及其同种类前列腺素类似物制造方法 - Google Patents

7-氧杂二环庚烷取代的二酰胺及其同种类前列腺素类似物制造方法

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Abstract

本发明涉及具有下列结构式的7-氯杂二环庚烷取代的酰胺，前列腺素类似物，式中m，A，n，Q，R，P，R1，q和R2如说明书所述定义。这些化合物是心血管药物，有用于，例如，治疗血栓形成疾病。

Description

本发明涉及7-氧杂二环庚烷取代的二酰胺及同种类的前列腺素类似物，它们是心血管药物，例如，治疗血栓形成疾病有用。这些化合物具有结构式
Figure 86105664_IMG22
包括它们的所有立体异构体，其中m是0到4;A为-CH＝CH-或-CH2-CH2-;n为1到5;Q是-CH＝CH-，-CH2-，
Figure 86105664_IMG23
，或-单键;R为CO2H，CO2烷基，CO2碱金属，CO2多羟基胺盐，-CH2OH， 或
Figure 86105664_IMG25
其中R4和R5相同或不同并为H，低级烷基，羟基，低级烷氧基或为芳基，至少R4和R5中的一个不是羟基和低级烷氧基;p是1到4，R1是H或低级烷基;q是1到12;R2是H或低级烷基;和R3是H，低级烷基;低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，芳基烷氧基，芳氧基，氨基，烷氧基，芳基烷氨基，芳氨基，低级烷基，
Figure 86105664_IMG26
，芳基
Figure 86105664_IMG27
，芳烷基
Figure 86105664_IMG28
，芳基 烷基
Figure 86105664_IMG30
，芳烷
Figure 86105664_IMG31
（其中n′是0，1或2），烷氨基烷基，芳基氨基烷基，芳烷基氨基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基或芳烷氧基烷基。
名称“低级烷基”或“烷基”在这里可作为独自的或包括既是直链又是支链碳的其它基团的一部分，在正常链中含1-12个碳，较好的为1-7个碳，诸如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔-丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，它们的各种支链异构体，等等。也有这些基团，即包含一卤取代基，如F，Br，Cl或I或CF3，一烷氧取代基，一芳基取代基，一烷-芳基取代基，一卤代芳基取代基，一环烷基取代基，一烷基环烷基取代基，羟基，和烷氨基取代基，一烷酰氨基取代基，一芳碳酰氨基取代基，一硝基取代基，一氰基取代基，一硫醇基取代基或一烷硫基取代基。
名称“环烷基”在这里作为独自的或另一基团的一部分，另一基团包括含3到12个碳，较好是3到8个碳的饱和环状烃基等，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基和环十二碳烷基，任一上述基团可取代有1或2个卤素，1或2个低级烷基，1或2个低级烷氧基，1或2个羟基，1或2个烷氨基，1或2个链烷酰氨基，1或2个芳碳酰氨基，1或2个氨基，1或2个硝基，1或2个氰基，1或2个硫醇基，和/或1或2个烷硫基。
名称“芳基”或“Ar”在这里的应用系指在环部分含6到10个碳的单环或二环芳香基团，诸如苯基，萘基，取代苯基或取代萘基，其中在苯基或萘基上的取代基可以是1或2个低级烷基，卤素（Cl，Br或F），1或2个低级烷氧基，1或2个羟基，1或2个烷氨基， 1或2个链烷酰氨基，1或2个芳碳酰氨基，1或2个氨基，1或2个硝基，1或2个氰基，1或2个硫醇基，和/或1或2个烷硫基。
名称“芳烷基”，“芳基-烷基”或“芳基-低级烷基”在这里用作独自的或另一基团的一部分，另一基团系指低级烷基如上面所讨论的有芳香基取代基，如苄基。
名称“低级烷氧基”，“烷氧基”或“芳氧基”或“芳烷氧基”这里作为独自的或包括任一上述低级烷基，烷基，芳烷基或芳基与一氧原子相连的其它基团的一部分。
名称“低级烷硫基”，“烷硫基”，“芳硫基”或“芳烷硫基”这里作为独自的或包括上述任一低级烷基、烷基、芳烷基或芳基与一硫原子相连的其它基团的一部分。
名称“低级烷氨基”，“烷氨基”，“芳氨基”，“芳烷氨基”这里作为独自的或包括任一上述低级烷基，烷基，芳基或芳烷基与一氮原子相连的其它基团的一部分。
名称“烷酰基”在这里用于指低级烷基与一碳酰基相连的其它基团的一部分。
名称“低级链烯基”这里可作单独的或其它基团的一部分，这些基团系指2到12个碳的直链或支链基，较好是在正链上有2到6个碳，它在正链有一双键，诸如2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，4-戊烯基，3-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，2-庚烯基，3-庚烯基，4-庚烯基，3-辛烯基，3-壬烯基，4-癸烯基，3-十一碳烯基，4-十二碳烯基等等。
名称“低级炔基”这里可用为独自的或其它基团的一部分，其它基团系指2到12个碳的直链或支链基，较好是在正链上有2到6个 碳，在正链上包括一个三键，诸如2-丙炔基，3-丁炔基，2-丁炔基，4-戊炔基，3-戊炔基，2-己炔基，3-己炔基，2-庚炔基，3-庚炔基，4-庚炔基，3-辛炔基，3-壬炔基，4-癸炔基，3-十一碳炔基，4-十二碳炔基等等。
名称（CH2）m，（CH2）n和（CH2）p包括直链和支链基在（CH2）m中在正链有0到4个碳，在（CH2）n中在正链有1到5个碳，在（CH2）p中在正链有1到4个碳，并可能具有一个或多个低级烷基和/或卤素取代基。（CH2）m，（CH2）n，和（CH2）p基团的例子包括CH2，
Figure 86105664_IMG32
，
Figure 86105664_IMG33
名称（CH2）q包括直链或支链基，并在正链上有1到12个碳并包括上述（CH2）m，（CH2）n和（CH2）p基团中的任一例子以及（CH2）6，（CH2）7，（CH2）8，（CH2）9，（CH2）10，（CH2）11，（CH2）12并可能是未取代的或取代有一或多个卤素，羟基，烷氧基，氨基，烷氨基，芳氨基，酰胺基，硫酰胺基，硫醇基，烷硫基，芳硫基，氰基或硝基。
名称“酰胺”系指 基，其中R6和R7分别为氢，低级烷基或芳基。
名称“多羟基胺盐”系指葡糖胺盐或三（羟甲基）氨基甲烷。
名称“卤素”或“卤”这里用于指氯，溴，氟，碘和CF3，优选的是氯或氟。
较好的那些式Ⅰ化合物是：其中m是1或2，A是-CH＝CH-，n是1或4，Q是单键或-C（F2）-，
Figure 86105664_IMG35
，（CH2）2，或-CH＝CH，R是COOH或CH2OH;p是1，R1是H，（CH2）q是-CH2-;R2是H或CH3，和R3是低级烷基，诸如戊基，己基，或庚基或低级烷氧基，诸如戊氧基，低级烷氨基诸如戊氨基或芳硫烷基，象苯硫甲基。
本发明的式Ⅰ化合物可按下列反应式制备。
Figure 86105664_IMG38
Figure 86105664_IMG39
Figure 86105664_IMG42
Figure 86105664_IMG43
Figure 86105664_IMG44
Figure 86105664_IMG45
Figure 86105664_IMG46
Figure 86105664_IMG48
Figure 86105664_IMG52
Figure 86105664_IMG53
Figure 86105664_IMG54
Figure 86105664_IMG55
Figure 86105664_IMG57
如在反应序列“A”中所见，本发明的化合物当Q是-CH2-或-单键，P是1，R是CO2烷基，和R1是H时，即为
ⅠA
是将含羟甲基的低级烷基酯，即为化合物Ⅱ或ⅡA（按美国专利申请号4，143，054所描绘的方法制备）经对甲苯磺酰化制备的。将Ⅱ或ⅡA与对甲苯磺酰氯在吡啶存在下反应形成相应的对甲苯磺酸酯Ⅳ，它经过在一置换反应即将Ⅵ.溶解在二甲亚砜中，在邻苯二甲酰亚胺钾盐存在下加热至90到100℃形成邻苯二甲酰亚胺Ⅴ。邻苯二甲酰亚胺Ⅴ再经选择性水解即将Ⅴ溶于二氯甲烷和乙醇中在一惰性气体如氩中与无水肼作用形成胺Ⅵ。
Ⅵ
Figure 86105664_IMG60
如在反应序列“A”中所见，当R1是低级烷基，是按照M.J.O′DOnnell等人的文献（四面体通讯（1984），25，3651-3654）进行烷基化反应生成Ⅵ A
ⅥA
Figure 86105664_IMG61
胺Ⅵ或ⅥA然后经过-CDⅠ偶合反应，即将Ⅵ或ⅥA与酸Ⅶ在惰性有机溶剂如四氢呋喃中
Ⅶ
Figure 86105664_IMG62
与碳酰二咪唑在惰性气体如氩气流下反应，所用Ⅵ∶Ⅶ的摩尔比是在约1∶1至约1∶1.2范围内，形成本发明ⅠA或ⅠA′的酰胺酯化合物。
Figure 86105664_IMG63
（ⅠA-当R1是H）
（ⅠA′-当R1是低级烷基）
定为“B”和“B′”的反应序列是用来制备本发明的化合物，其中Q是-CH2-或-单键，P是2到5，和R是CO2烷基，即为，
Figure 86105664_IMG64
（在这里P是2到5）
（ⅠB-当R1是H
ⅠB′-当R1是烷基）
化合物Ⅱ或ⅡA用于生成醛Ⅲ（当A是-CH＝CH-）或ⅢA（当A是-（CH2）2）。这样，为要形成A是-CH＝CH-的醛Ⅲ，对化合物Ⅱ进行柯林斯氧化，例如，将Ⅱ与三氧化铬在吡啶中反应。为要生成醛ⅢA（其中A是（CH2）2），将化合物Ⅱ还原，例如，用氢在钯碳催化剂上，生成羟甲基化合物ⅡA（这里A是（CH2）2），化合物ⅡA再经受柯林斯氧化生成醛ⅢA（这里A是（CH2）2）。醛Ⅲ或ⅢA经进行同系递增反应来制备醛Ⅸ（这里p是2-5），诸如与（C6H5）3P＝CHOMe进行维悌希反应，随后水解，共（p-1）次。醛Ⅸ（其中p是2-5）继续进行至本发明的化合物（其中p是2-5）即
ⅠB
（这里p是2-5）
可将醛Ⅸ用一还原剂如硼氢化钠还原生成醇Ⅸ    A
ⅨA
Figure 86105664_IMG66
将醇ⅨA按上面所述的对甲苯磺酰化形成对甲苯磺酸酯Ⅹ，它再与如上所述的邻苯二甲酰亚胺钾起置换反应生成邻苯二甲酰亚胺Ⅺ。邻苯二甲酰亚胺Ⅺ再进行如上所述的选择性水解生成胺Ⅻ。
Ⅻ
Figure 86105664_IMG67
如在反应序列“B′”中所见，当R1是低级烷基，按上述的O′Donnell等人的方法进行烷基化反应得ⅫA
ⅫA
Figure 86105664_IMG68
胺Ⅻ或ⅫA然后如上所述与酸Ⅶ进行CDⅠ偶合反应生成本发明的酰胺酯化合物ⅠB或ⅠB′。
Figure 86105664_IMG69
（ⅠB-当R1是H
ⅠB′-当R1是低级烷基）
本发明的化合物其中m是2，A是-CH＝CH-，p是1和Q是CH2或-单键可按在反应顺序“C”中所概括的来制备，将起始物ⅩⅢ经过一维悌希反应，系指维悌希（1），将ⅩⅢ与烷氧甲基三苯基卤化鏻，如（甲氧甲基）-三苯基氯化鏻，例如，按所描述的美国专利№.4143054的实例4，生成化合物F。对化合物F再重复进行维悌希（1）步骤生成醛化合物ⅩⅣ。醛ⅩⅣ再经受维悌希（2）步骤，其中ⅩⅣ是与羧烷基三苯基卤化鏻，如羧戊基三苯基溴化鏻反应形成羟甲基化合物ⅩⅤ。酯化化合物ⅩⅤ，例如，与重氮甲烷反应，形成酯ⅩⅥ，它随后在反应路线“A”中用来代替化合物Ⅱ，使生成本发明的化合物ⅠC。
如在反应顺序“D”中所见，本发明的化合物其中m是2，A是-CH2-CH2-，p是1和Q是CH2或-单键可按反应序列“D”中所概括的制备，将羟甲基化合物ⅩⅥ还原生成化合物ⅩⅥA，它随后在反应序列“A”中用来代替化合物ⅡA，形成本发明的化合物ⅠD。
关于反应序列“E”，本发明的化合物其中m是3或4，A是 -CH＝CH-，p是1和Q是CH2或-单键的制备可将醛ⅩⅣ经维悌希（1）步骤一次（当m是3的情况下），或第二次（当m是4的情况下）使形成醛ⅩⅦ。醛ⅩⅦ再经过维悌希（2）步骤生成酸ⅩⅧ，它再酯化成酯ⅩⅨ，在反应路线“A”中该酯可用来代替化合物Ⅱ以形成本发明的化合物ⅠE。
如在反应序列“F”中所见，本发明的化合物其中m是3或4，A是CH2CH2，p是1和Q是CH2或-单键，可将羟甲基化合物ⅩⅨ还原生成化合物ⅩⅨA来制备，它随后在反应路线“A”中用来代替化合物Ⅱ以生成本发明的化合物ⅠF。
这样，本发明的化合物其中m是0，2，3或4和p是2，3或4可将在反应序列A和B中的羟甲基化合物Ⅱ和ⅡA用羟甲基化合物ⅩⅥ，ⅩⅣA，ⅩⅨ或ⅩⅨA代替而制得。
现在关于反应序列“G”，本发明的化合物其中m是0，A是CH＝CH，p是1和Q是CH2或一单键，即，化合物ⅠG的制备可将化合物ⅩⅢ（按美国专利№.4143054中实例3所描述的制备）进行维悌希反应，例如，按美国专利№.4143054中实例6（C）所描述的，将B与羧基烷基三苯基卤化鏻，如羧基戊基三苯基溴化鏻，反应生成羟甲基化合物ⅨB，它随后用于形成酯ⅠG，后者又可水解成相应的酸。
如在反应序列“H”中所见，当要制备本发明的化合物其中m是O和A是（CH2）2时，用氢气在钯碳催化剂存在下还原羟甲基化合物ⅨB使生成羟甲基化合物ⅨC，它随后可形成酯ⅠH，再可水解成相应的酸。
关于反应序列“Ⅰ”，本发明的式Ⅰ化合物其中Q是-CH＝CH-，
即ⅠJ
ⅠJ
可从酯ⅠA，ⅠB，ⅠA′，ⅠB′，ⅠC，ⅠE和ⅠG经过臭氧化来制备，将ⅠA，ⅠB，ⅠA′，ⅠB′，ⅠC，ⅠE和ⅠG用臭氧在-78℃在二氯甲烷和甲醇中处理，生成醛ⅩⅩ。
ⅩⅩ
Figure 86105664_IMG71
它随后以维悌希试剂处理
（C6H5）3P＝CH-（CH2）n-CH＝CH-COθ 2
（这里A是（-CH＝CH-））
生成ⅠJ。
在反应序列“J”中，化合物其中Q是
Figure 86105664_IMG72
或
Figure 86105664_IMG73
是将醛ⅩⅩ经过一维悌希反应，用
C （C6H5）3P＝CH-（CH2）n COθ 2
（这里A是CH＝CH和X是1或2）
生成本发明化合物ⅠK
ⅠK
如在反应序列“K”中所见，本发明的化合物其中Q是 ，即ⅠL
ⅠL
Figure 86105664_IMG77
可将酯ⅠA至ⅠH用二异丙基酰胺锂在惰性溶剂如四氢呋喃中在低于约-50℃温度反应，随后用氧合二过氧钼（吡啶）（六甲基磷酰三胺）（MoO5PyHMPA）反应生成。
在反应序列“L”中，本发明结构为ⅠM的酰胺
ⅠM
Figure 86105664_IMG78
其中R4和R5分别为H，烷基或芳基，是将酯ⅠA至ⅠH或ⅠL，或ⅠJ或ⅠK的酯用结构如下的胺处理而得。
E HNR4R5
本发明的化合物其中R是四唑（ ）和A是CH＝CH是用在反应序列“M”中所描述的，其中醇ⅩⅦ
ⅩⅦ
（用在美国专利№.4143054所述的方法制备）与结构G的维悌希试剂反应
G
在碱，诸如t-丁醇钾或氢化钠-二甲基亚砜存在下，所用ⅩⅦ∶G的摩尔比在从约1∶1至约0.2∶1的范围内，形成羟甲基化合物ⅡC，
ⅡC
Figure 86105664_IMG82
它随后可用来代替在反应序列“A”和“B”中的化合物Ⅱ或ⅡA，以形成本发明的化合物ⅠN（当A是-CH＝CH-）或ⅠO（当A是（CH2）2）
IN或IO
Figure 86105664_IMG83
另一方案，化合物IO可由化合物ⅠN用H2在钯碳存在下还原制得。
本发明的化合物其中R是四唑和A是-CH＝CH-亦可将在反应序列“Ⅰ”中的醛ⅩⅩ用一结构G的维悌希试剂在碱诸如t-丁醇钾或氢化钠-二甲基亚砜存在下反应，如前所描述。
如在反应序列“O”中所见，本发明的化合物其中R是CH2OH可将酯ⅠA至ⅠH，和ⅠL与J和K的酯用硼氢化钠或硼氢化锂还原来制备，生成本发明的化合物ⅠP
ⅠP
关于反应序列“P”，酯ⅠA，ⅠA′，ⅠB，ⅠB′至ⅠH和ⅠL可转变成游离酸，即成为
ⅠQ（A是-CH＝CH-）
ⅠR（A是（CH2）2）
将酯用碱，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾处理生成相应的碱金属盐，随着用酸，诸如稀盐酸或草酸中和，生成本发明的酸化合物ⅠQ和ⅠR。
在名为“Q”的反应序列中，在式Ⅰ中，R是
Figure 86105664_IMG86
其中R5′是H或烷基，酸溶于惰性有机溶剂如苯中的溶液用草酰氯及催化量的二甲基甲酰胺处理，此混合物在氮气下室温搅拌。所生成的酰 氯溶于惰性有机溶剂如四氢呋喃中，这样生成的溶液滴加至胺盐酸盐H
H
Figure 86105664_IMG87
（其中R5′是H或烷基，所用酰氯∶H的摩尔比是从约0.3∶1至约1∶1的范围内，较好为约0.5∶1）和三乙胺在含水四氢呋喃的冷溶液中，生成异羟肟酸酯ⅠS
ⅠS
Figure 86105664_IMG88
在反应序列“R”中，本发明的化合物其中R3是NH2，即ⅠT
ⅠT
可将胺Ⅵ，ⅥA或Ⅻ与脲基乙酸在羰基二咪唑存在下反应来制备，然后将所得产物水解生成ⅠT。
本发明中式Ⅰ的任何酸的三（羟甲基）氨基甲烷盐，可从该酸在惰性溶剂如甲醇中的溶液与三（羟甲基）氨基甲烷反应，随后蒸发除 去溶剂，剩下所需的盐。
生成亚磺酰和/或磺酰的式Ⅰ化合物类似物其中R3是-S-烷基，-S-芳基，-S-烷芳基，-烷基-S-芳基，烷基-S-烷基，或-烷基-S-烷基芳基，这种式Ⅰ的化合物经氧化，例如，将它们用过碘酸钠或过硫酸氢钾（过硫酸氢钾制剂）在甲醇存在下生成亚磺酰衍生物和/或磺酰衍生物。它们的混合物可用色谱法或其他惯用的分离方法分离。
原料酸Ⅶ
Ⅶ
Figure 86105664_IMG90
可由氨基酸J或其酰氯与酰氯K（如用J的酰氯则可用其酸）在强碱
如NaOH和水存在下反应制得。
本发明的化合物有四个不对称中心，如式Ⅰ中由星号表示。然而，显然地在上面所列每个分子式中不带星号的仍代表了它的所有可能的立体异构体。所有各种立体异构形式均在本发明的范围内。
本发明化合物的多种立体异构形式，即，顺式-外，顺式-内和所有反式和立体异构对，可用在随后的操作实例中所示的和用按美国专利№.4143054所概括的方法的原始材料来制备。这种立体异构体的例子列于下面。
Figure 86105664_IMG92
Ⅰd
Figure 86105664_IMG93
本发明的每个化合物的环为了方便描绘成
Figure 86105664_IMG94
亦意识到即本发明化合物的环也可描绘成
Figure 86105664_IMG95
本发明的化合物是心血管药物，有用于作血小板凝聚抑制剂，诸如用于抑制花生四烯酸诱导的血小板凝聚，例如，用于治疗血栓形成的疾病，如冠状或大脑血栓形成，和抑制支气管狭窄。它们也是选择性凝血噁烷A2受体的拮抗剂和合成酶抑制剂，如，对治疗心肌缺血性疾病如心绞痛有血管扩张作用。
本发明的化合物也可和一环状AMP磷酸二酯酶（PDE）抑制 剂如茶碱或罂粟碱合并用于血小板浓缩物的制备和贮藏。
本发明的化合物可经口服或非肠道给药于易患这种疾病的哺乳动物的种属，例如，人，猫，狗等等，给予约1到100毫克/公斤剂量范围内的一有效量，较好的是约1-50毫克/公斤，尤其是约2-25毫克/公斤，服用法为每日一次或分成2到4次服日用剂量。
可利用组合物中的活性物质，诸如片剂，胶囊，溶液或悬浮液，含式Ⅰ的单一化合物或其化合物的混合物约5到约500毫克每剂量单位。它们可用常用的方式与生理上可用的媒介物或载体，赋形剂，粘合剂，防腐剂，稳定剂，调味剂等，如药剂实践认可所要求的相混合。此外如在上面讨论中指出的，某些成分可附加地作为这一组中别的成分的媒介物。
本发明的化合物也能局部给药，用于治疗外周血管疾病，照这样可调配成霜或油膏。
下述实例阐述了本发明的较好的实施例。除非另有说明，所有的温度都用摄氏度表示。
实例1
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕-乙酰〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.N-己酰甘氨酸
甘氨酸（7.5克，100毫摩尔）溶于NaOH溶液（NaOH：8克，H2O：50毫升）中，冷却至0℃。加入Et2O（50毫升）和n-己酰氯（13.4克，100毫摩尔），在强烈搅拌下在0℃60分钟内滴入。反应升至室温，并再搅拌一小时。加入1N-NaOH （10毫升）并分层。水层用Et2O（20毫升×2）洗涤。合并的Et2O层用1N-NaOH（20毫升）提取。该合并水层用浓HCl酸化到pH2，将产物用Et2O（100毫升×3）提取。合并的Et2O层用盐水（50毫升）洗，并用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂得一无色固体（16.2克），从EtOAc（60毫升）结晶得无色针状结晶（10.9克，63毫摩尔，63%），熔点93-96°。TLC：硅胶，MeOH，CH2Cl2，HCOOH;10，89.5，0.5，醋酸苯汞Rf＝0.45。
B.〔1S-〔1β-2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（对甲苯磺酰氧-甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
对甲苯磺酰氯（4.256克，22.4毫摩尔）溶于CH2Cl2（30毫升）滴加入一电磁搅拌的〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-（3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯（按美国专利№.4143054制备）（3克，11.2毫摩尔）在吡啶（30毫升）的在0℃的溶液中。滴加完毕后，反应液升至室温并搅拌过夜。反应液倾到冰/H2O中并搅拌30分钟。产物用EtOAc（80毫升×3）提取。合并的EtOAc层用3N-HCl（40毫升×3），饱和NaHCO3液，食盐水洗并用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂得一白色固体，从异丙醚结晶得相应的标题化合物对甲苯磺酰酯为针状结晶（4.23克，89%），熔点68-70℃。
C.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔（3-（氨基甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕- 5-庚烯酸甲酯
标题B的对甲苯磺酸酯经加勃里埃尔合成，生成下面所述的相应氨基化合物。
邻苯二甲酰亚胺钾在使用前纯化，将5克该物与9毫升丙酮回流15分钟，趁热过滤并用5毫升丙酮洗。所得固体使用前在真空、100°干燥6小时。
标题B的对甲苯磺酸酯（8.11克，19.2毫摩尔）和纯化的邻苯二甲酰亚胺钾（6.4克，34.6毫摩尔，1.8当量）在二甲基亚砜（70毫升，BUrdick和Jackson）在90-100°加热2 1/2 小时（用薄层色谱Et2O-石油醚2∶1检查，到无对甲苯磺酸酯剩下）。冷却至室温后，加入水（90毫升）。物质开始沉淀。混合物倾入冰水（约350毫升）中并搅拌30分钟。过滤收集稻草颜色的固体并用更多水洗。固体溶于热的乙酸乙酯（150毫升）中，溶液用水（3×50毫升）洗，干燥（MgSO4），过滤并真空除去溶剂。剩余的固体（7.88克）从异丙醚（约150毫升）重结晶得相应的邻苯二甲酰亚胺（6.35克，83%）。薄层色谱：Et2O-己烷2∶1，UV+香草醛Rf＝0.38，痕迹0.09。
上面的邻苯二甲酰亚胺（5.05克，13.8毫摩尔）在氩气流中溶解在蒸馏过的CH2Cl2（24毫升）和蒸馏过的乙醇（104毫升）中。加入无水肼（0.78毫升，25.6毫摩尔），该混合物在室温下搅拌。8小时后再加入肼0.2毫升，该混合物并再室温搅拌15小时。过滤除去的白色固体并用较多CH2Cl2洗。该滤液在真空蒸至干（在结束时用泵）。加入冷的0.5NHCl溶液（80毫升），过滤除去少量的白色固体并用另外的0.5NHCl液 （80毫升）洗。该酸性溶液用乙醚（2×100毫升）洗，然后用固体K2CO3碱化。用CHCl3（3×100毫升）提取胺，干燥（MgSO4），真空除去溶剂得一黄色油。乙醚（100毫升）加到该油中。有些固体不溶。在冰浴中冷却后，过滤除去固体。真空除去滤液中的溶剂，剩浅黄色油的标题的胺（2.441克，收率71%）。核磁共振光谱和薄层色谱显示有小量杂质。此产物即可应用不需再纯化。
D.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
部分A的化合物（260毫克，1.5毫摩尔）在氩气流中溶于蒸馏过的THF（12毫升）中。在冰浴中冷却后加入羰基二咪唑（CDI）（243毫克，1.5毫摩尔）。混合物在冷却下搅拌一小时，再在室温搅拌一小时。溶液冷至0℃并加入部分C的胺（401毫克，1.5毫克摩尔）在THF（3毫升）的溶液。混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物溶于CHCl3（50毫升）。再用1N HCl（20毫升），1N NaOH（20毫升）和水（20毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除去溶剂得一粘性油。油用硅胶（30克，Baker，快速色谱用）色谱分离，用EtOAc和1%MeOH在EtOAc中洗脱得油状（425毫克，收率67%）标题化合物。薄层色谱∶硅胶，10%甲醇在CH2Cl2中，香草醛Rf＝0.48。
实例2
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕-乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧 杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸。
实例1的甲酯（420毫克，0.994毫摩尔）在氩气流中溶于蒸馏过的THF（40毫升）和水（8毫升）中。加入1NLiOH溶液（9.5毫升）混合物，室温搅拌3-3/4小时。在用1N HCl（9.5毫升）中和后，加入固体KCl和分层。水层再用CHCl3（3×50毫升）提取。合并有机层（THF+CHCl3）用饱和NaCl溶液（2×25毫升）洗，干燥（MgSO4），真空除去溶剂得一极粘性油。该油在硅胶（30克，Baker，快速色谱用）进行色谱分离，用4%甲醇在CH2Cl2中的溶液洗脱。得结晶性产物（358毫克，收率88%）。从乙腈（约10毫升）重结晶得标题的酸;248毫克，收率61%，熔点119-121℃。薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.37。
分析C22H36O5N2：计算值：C，64.68;H，8.88;N，6.86
实测值：C，64.67;H，8.87;N，6.86
实例3
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（丁氨基）-羰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.N-〔（丁氨基）羰基〕甘氨酸乙酯
甘氨酸乙酯盐酸盐（5.58克，40毫摩尔）悬浮在蒸馏过的CH2Cl2（20毫升）中。在冰浴冷却后，加入蒸馏过的Et3N（6.13毫升，44毫摩尔）。加入蒸馏过的异氰酸正丁酯（4.95 毫升，44毫摩尔）。除去冰浴，混合物室温搅拌过夜。再加另外的Et3N（3.05毫升），混合物再搅三个多小时。用较多的CH2Cl2稀释后，溶液用水（50毫升），1NHCl（50毫升），饱和的NaHCO3溶液（50毫升）和水（50毫升）洗。干燥（MgSO4）后，溶剂真空除去，剩标题化合物（7.641克，收率94%）它很慢地结晶出，应用该物而不再纯制。
B.N-〔（丁氨基）羰基〕甘氨酸
A部分的乙酯（3.378克，16.7毫摩尔）溶于蒸馏过的THF（100毫升），并用1NLiOH溶液（40毫升）处理。室温搅拌过夜并用浓HCl酸化后，加入KCl固体。分层，水层再用EtOAc（3×50毫升）提取。合并的有机层（THF和EtOAc）用饱和NaCl溶液（25毫升）洗，干燥（MgSO4），真空除去溶剂，得标题化合物为一白色固体（2.81克，收率97%）。
C.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（丁氨基）羰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
B部分的化合物（174.2毫克，1毫摩尔）在氩气流中部分溶解于蒸馏过的THF（8毫升）中。在冰浴中冷却后，加入碳酰二咪唑（CDI）（162毫克，1毫摩尔）。该混合物搅拌，在冷却时一小时，在室温1 1/2小时（在接近最终时间已成一澄清溶液）。溶液于冰浴中冷却，加入在实例1部分C制备的手性胺（267毫克，1毫摩尔）在THF（3毫升）中的溶液。移去冰浴，混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂。剩余物中加入CHCl3（35毫升）。溶液用1N HCl（15毫升），1N NaOH（15毫升）和水（15毫升） 洗涤，干燥（MgSO4）并真空除去溶剂，剩一极粘性油（340毫克）。油在硅胶（20克，Baker，快速色谱用）上色谱分离，用EtoAc和5%MeOH在EtoAc液洗脱，得标题化合物，为一粘性油（212毫克，50%）。薄层色谱：硅胶，5%MeOH在EtoAc中，香草醛，Rf＝0.23。
实例4
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（丁氨基）-羰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
在氩气流下，实例3的甲酯（208毫克，0.491毫摩尔）溶于蒸馏过的THF（20毫升）和水（4.8毫升）中。加入1N LiOH溶液（4.9毫升），该混合物室温搅拌5小时。该混合物用1N HCl溶液（4.9毫升）中和并加入固体KCl。分出层。水层再用CHCl3（3×25毫升）提取。合并有机层（THF和CHCl3）用饱和NaCl溶液（15毫升）洗，干燥（MgSO4），真空除去溶剂，得一油。油用硅胶（18克）色谱分离，用4%MeOH在CH2Cl2中的溶剂洗脱，得标题化合物（158毫克，收率78.2%），为一白色泡沫。薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.28。
分析C21H35O5N3·0.1H2O：计算值：C，61.32，H，8.63;N，10.21
实测值：C，61.15;H，8.74;N，10.23
实例5
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔甲基（1-氧代己基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.N-己酰-N-甲基甘氨酸
N-甲基甘氨酸（1.78克，20毫摩尔）溶于1NNaOH溶液（40毫升），加入Et2O（40毫升）。在冰浴中冷却后滴加入己酰氯（3.1毫升，22毫摩尔）在乙醚（10毫升）中的溶液。该混合物冷却下搅拌一小时。加入1NNaOH溶液（约3毫升）调节到约为pH8，该混合物在室温下搅拌45分钟。加入NaOH溶液到约pH9-10。分开层，水层用Et2O（50毫升）洗。水层用浓HCl酸化并用固体KCl饱和后，产物用CHCl3（3×70毫升）提取。合并CHCl3提取液，用饱和食盐水（25毫升）洗，干燥（MgSO4），除去溶剂，得标题化合物，为一油状物（3.78克，定量）。它可使用而不需要进一步纯制。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔-甲基-（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A部分化合物（187毫克，1毫摩尔）溶于蒸馏过的THF（8毫升），在氩气流下并在冰浴冷却。加入碳酰二咪唑（CDI）（162毫克，1毫摩尔），搅拌混合物，冷却下一小时，再在室温一小时。在冰浴冷却后，加入在实例1C部分制备的手性胺（267毫克，1毫摩尔）在THF（3毫升）的溶液。移去冰浴，该混合物室温搅拌过夜。溶剂真空除去。向剩余物中加入CHCl3（35毫升）。溶液 用1N HCl（15毫升），1N NaOH溶液（15毫升）和水（15毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除去溶剂，剩一油状物（424毫克）。油在硅胶（20克，BaKer，快速色谱用）上色谱分离，用EtOAc和2%MeOH在EtOAc中的溶剂洗脱得标题化合物，为油状物（252毫克，收率57.7%）。薄层色谱：硅胶，5%MeOH在EtoAc，香草醛;Rf＝0.46。
实例6
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔甲基（1-氧代己基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸。
实例5的甲酯（248毫克，0.568毫摩尔）在氩气流下溶于蒸馏过的THF（25毫升）和水（5毫升）中。加入1NLiOH溶液，该混合物室温搅拌4小时。用1N HCl溶液（5.6毫升）中和后，加KCl固体后分开层。水层用CHCl3（3×25毫升）提取。合并的有机层（THF+CHCl3）用饱和NaCl溶液（15毫升）洗，干燥（MgSO4）并真空除去溶剂，剩下油（242毫克）。油在硅胶（20克，Baker，快速色谱用）上色谱分离，用4%MeOH在CH2Cl2中的溶剂洗脱，得标题化合物（191.8毫克，收率79.9%），为一粘性油。薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.46。
分析C23H38O5N2：计算值：C，65.37;H，9.06;N，6.63
实测值：C，65.50;H，9.10;N，6.74
实例7
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔丁氧羰基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.N-（丁氧羰基）甘氨酸乙酯
甘氨酸乙酯盐酸盐（3.5克，25毫摩尔）在氩气流中悬浮于蒸馏过的CH2Cl2（25毫升）。冷却到-40℃后，加入蒸馏过的Et3N（7.65毫升，55毫摩尔），随着滴加入蒸馏过的氯甲酸正丁酯（3.2毫升，约25毫摩尔）在CH2Cl2（10毫升）中的溶液。该混合物在-40°搅拌一小时后在冷冻箱（-5℃）放置过夜。该混合物在-5°到-10°搅拌一小时。再加CH2Cl2，随后水（50毫升）。分开层。有机层用1N HCl（50毫升），饱和NaHCO3溶液（50毫升）和水（50毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除去溶剂，得3.129克物质。该物质与一次5毫摩尔反应所得物质合并并在硅胶（100克，Baker，快速色谱用）上进行色谱分离，用乙醚-己烷1∶1洗脱，得油状的标题化合物（3.196克，收率52.5%）。薄层色谱：硅胶，Et2O-己烷1∶1，PMA，Rf＝0.34。
B.N-（丁氧羰基）甘氨酸
在A部分中制备的乙酯（3.141克，15.47毫摩尔）溶于100毫升蒸馏过的THF，并用1NLiOH溶液（40毫升）处理。该混合物室温放置过夜。用浓HCl酸化并加固体KCl，分开层。水层用EtOAc（3×50毫升）重复提取。合并的有机层（THF+EtOAc）用饱和Nacl溶液（25毫升）洗，干燥（mgSo4）并真空 除去溶剂，得标题化合物（2.78克，定量），它缓慢地结晶出来。
C.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（丁氧羰基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
在B部分中制备的酸（175.2毫克，1毫摩尔）在氩气流下溶于蒸馏过的THF（8毫升）中。在冰浴上冷却后加入羰基二咪唑（CDI）（162毫克，1毫摩尔）。该混合物在冷却时搅拌一小时和在室温一小时。该混合物再在冰浴中冷却并加入手性胺（在实例1C部分制备的，267毫克，1毫摩尔）在THF（3毫升）中的溶液。除去冷却浴，混合物在室温搅拌过夜。溶剂真空除去，加入CHCl3（35毫升）。溶液以1N HCl（15毫升），1N NaOH（15毫升）和H2O（15毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除去溶剂。剩余的油（433毫克）在硅胶（20克，Baker，快速色谱用）进行色谱分离，用EtOAc洗脱得部分纯化物质（291毫克）。它在硅胶（20克）上再进行色谱分离，用Et2O和2%MeOH的Et2O洗脱，得标题化合物（172毫克，收率40.5%），为油。另有部分物质（57毫克，收率13.4%）杂有小量移动较慢的物质。薄层色谱：硅胶，5%MeOH的Et2O，香草醛，Rf＝0.32。
实例8
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（丁氧羰基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸。
在实例7中制备的甲酯（168毫克，0.396毫摩尔）在氩气流下溶于蒸馏过的THF（16毫升）和水（3.8毫升）中，并加入 1N LiOH溶液（3.9毫升）。混合物室温搅拌5 1/2 小时，然后用1N HCl溶液3.8毫升中和。加入固体KCl后分出层。水层用CHCl3（3×25毫升）重复提取。合并的有机层（THF+CHCl3）用饱和NaCl液（15毫升）洗，干燥（MgSO4）并真空除去溶剂，得油（150毫克）。油在硅胶（10克，Baker快速色谱用）色谱分离，用含有4%MeOH的CH2Cl2液洗脱，得77毫克物质，它在薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2液，香草醛，Rf＝0.43显示是纯净的。该物质在冷的房间内放置数日后部分成结晶。用乙醚研磨得标题化合物为白色固体（58.5毫克，收率36%），熔点104-106℃。
分析C21H34O6N2：计算值：C，61.44;H，8.35;N，6.82
实测值：C，61.50;H，8.37;N，6.98
实例9
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-2，2-二氟-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸。
A.〔1S-〔1β，2α，3α，4β〕〕-2-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-乙醛
O3在-78℃通入电磁搅拌的〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5- 庚烯酸甲酯（211毫克，0.5毫摩尔）（按实例1中所述的制备）在CH2Cl2/MeOH（10毫升/10毫升）中的溶液，直至溶液呈蓝色。过剩的O3用N2气流清除并加入（CH3）2S（1毫升）。反应液升到室温，倾入到CH2Cl2（50毫升），H2O（10毫升）中。产物抽取入CH2Cl2层。分离水层并用CH2Cl2（30毫升）再提取。合并的CH2Cl2层用食盐水（10毫升）洗并用MgSO4干燥。过滤并蒸发去溶剂，得粗产品，然后经硅胶柱色谱纯制，得标题化合物。
B.（4-羧基-3，3-二氟丁基）三苯鏻溴化物
（1）四氢糠酸甲酯
糠酸甲酯（75克，0.595摩尔）溶于甲醇（150毫升），倾入一帕尔瓶。用氩气置换空气，然后加入10%Pd/C（2.5克）。用H2代替氩气，糠酸甲酯在40磅/平方英寸氢化48小时。反应液经一硅藻土垫过滤，垫用乙醚洗。过滤液和洗液合并并蒸馏得标题化合物（71克，0.546摩尔，59℃/5.1毫米汞柱，收率92%），为一无色液体。
2.2-乙酰氧基-5-溴戊酸甲酯
HBr气体在0℃通入AC2O（200毫升）两小时。比重成为1.4时，在电磁搅拌下0°滴加入部分1的四氢糠酸甲酯（70克，0.538摩尔），让反应物升到室温。搅拌过夜后，反应物小心地倾入冰（约1200毫升）中，并放置30分钟并偶然摇荡一下。产物用Et2O（600毫升×2及300毫升）提取。合并的Et2O层以稀NaOH（约0.5%）溶液洗，直到洗液呈碱性。Et2O层再用H2O洗，用Na2SO4干燥，并过滤。滤液浓缩蒸馏，得标题化 合物（116克，0.458摩尔，108℃/1毫米汞柱，收率85%），为一无色液体。
3.5-溴-2-羟基戊酸甲酯
MeOH（100毫升，从Mg（OMe）2上蒸出）用HBr气在0℃饱和。将它加入到在MeOH（200毫升，从Me（OMe）2上蒸馏出）中的部分2化合物（60克，0.237摩尔）中，让反应物升到室温并搅拌过夜。反应液真空浓缩。在所得液体中加入甲苯（200毫升），反应液浓缩。同一操作过程重复两次。所得液体溶于EtOAc（2000毫升）用0.5%NaOH，盐水洗，并用MgSO4干燥。过滤并蒸发去溶剂，得一稻草色的油状物（44.8克）。蒸馏得标题化合物（34克，0.161摩尔，收率68%），为无色液体。
4.5-溴-2-氧戊酸甲酯
琼斯试剂（CrO3：9.58克，H2SO4：8.47毫升，H2O：36.8毫升）在室温时加入到电磁搅拌的3部分化合物（12.53克，59.3毫摩尔）的丙酮（150毫升）溶液中。控制加入速度以维持温度低于35℃。加完后，反应物在室温搅拌45分钟。滴加入异丙醇（30毫升）并搅拌30分钟。反应液随后用H2O（500毫升）稀释，产物用CH2Cl2（1升）提取。CH2Cl2层用盐水（100毫升×3）洗涤并用MgSO4干燥，过滤并蒸除溶剂，得标题化合物（11.4克，54.5毫摩尔，收率92%），为无色液体。
5.5-溴-2，2-二氟戊酸甲酯
4部分的化合物（11.4克，54.5毫摩尔）在室温下滴加到（C2H5）2NSF3（DAST）（6.8毫升，55.7毫摩尔） 中。4部分的容器用CH2Cl2（20毫升）淋洗，洗液加入至反应液中。反应物室温搅拌一小时并倾入至H2O（80毫升）中。产物用CH2Cl2（40毫升×3）提取。合并的CH2Cl2层用H2O（20毫升×3）洗并用MgSO4干燥。过滤并蒸发溶剂，得一稻草色液体（10.8克）。蒸馏得标题化合物（8.4克，36.3毫摩尔，收率67%，41℃/0.015毫米汞柱），为无色液体。
6.5-溴-2，2-二氟戊酸
向48%HBr在H2O（100毫升）中的溶液通入HBr气，时而用冰浴冷却直至重量为180克。然后将HBr溶液在室温下加到部分5的化合物（8.4克，36.3毫摩尔）中，反应物在室温搅拌5小时。反应液冷却到0℃并倾入在冰浴中的Et2O（900毫升）中。产物萃取入Et2O层，水层进一步用Et2O（200毫升和100毫升）提取。合并的乙醚层用水（200毫升）洗。水洗液再用Et2O（100毫升）回洗。合并Et2O层并用MgSO4干燥。过滤并蒸除溶剂，得标题化合物（7.8克，定量），为一无色液体。
7.（4-羧基-3，3-二氟丁基）三苯基溴化鏻
乙腈（23毫升）加入到三苯膦（6.7克，25.7毫摩尔）和部分6的化合物（4.6克，21.2毫摩尔）的混合物中。溶液加热至缓缓地回流并电磁搅拌30小时。然后加入甲苯（46毫升）反应液回流片刻。把反应物冷却到5℃并维持过夜。收集所得白色沉淀，用冷的乙腈/甲苯（1/2）洗涤并在加热真空炉（60℃～5毫米汞柱）干燥，得标题溴化物（9.8克，20.4毫摩尔，收率96.5%），为白色固体。
C.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-2，2 -二氟-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
将（4-羧基-3，3-二氟丁基）三苯基溴化鏻（1.27克）（在B部分制备的）悬浮于THF（15毫升）中。在室温加入叔戊醇钾（1.7M，在甲苯中，3毫升），反应物搅拌4小时。所得溶液转滴到在0℃的由部分A所得的醛（177.1毫克）的THF（10毫升）溶液中。反应物升到室温并搅拌15小时。加入饱和的NH4Cl溶液（25毫升），产物用EtOAc（40毫升×3）提取。合并的有机层用盐水（30毫升）洗，用MgSO4干燥。过滤并蒸除溶剂，给一棕色油。它经硅胶柱提纯后，得标题化合物。
实例10
〔1S-〔1β，2α（2E，5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-2，5-庚二烯酸
（4-羧基-2-丁烯基）三苯基溴化鏻（1.13克）悬浮在THF（15毫升）中。室温加入叔戊醇钾（1.7摩尔在甲苯中，3毫升）。反应物搅拌4小时。所得溶液转滴入在0℃的由实例9A部分得到的醛（177.1毫克）在THF（10毫升）溶液中。反应物温热至室温并搅拌15小时。加入饱和的NH4Cl（25毫升）溶液，产物用EtOAc（40毫升×3）提取。合并的有机层用盐水（30毫升）洗，并用MgSO4干燥。过滤并蒸发除去溶剂，得粗产品，经硅胶柱纯制，得标题化合物。
实例11
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-2-羟基-7- 〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
二异丙基胺锂（LDA）是在氩气流下制备的，将二异丙基胺（0.89毫升，644毫克，6.36毫摩尔）在0℃溶于THF（30毫升）并滴入2N-正-丁基锂在己烷中的溶液（2.55毫升，5.1毫摩尔）。在0℃搅拌30分钟后，LDA溶液在-78℃冷却。在实例1中制备的酯（767毫克，1.8毫摩尔）溶于THF（10毫升），加至在-78℃的LDA中。反应物在-78℃搅拌一小时。氧合二过氧钼（吡啶）（六甲基磷酸三酰胺）（MoOPH）（2.76克，6.36毫摩尔）一次加入。该混合物在-78℃搅拌30分钟再在-30℃至-40℃搅一小时。加入饱和NaHSO3（20毫升）终止反应，并使升至室温。在室温搅拌30分钟后，加入水（10毫升）成为两层分开。水层用EtOAc（100毫升×3）提取。合并的有机层用1N HCl（50毫升×2），盐水（20毫升×2）洗涤并用MgSO4干燥。过滤并蒸去溶剂得粗产物，它经硅胶柱纯制，得标题化合物。
实例12
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-2-羟基-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按实例2的方法，但用实例11的酯替换实例1的酯，可得标题化合物。
实例13
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3- 〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯-1，2-二醇。
NaBH4（185毫克）在0℃加入至一电磁搅拌的在实例11中制备的羟基酯溶液中。当氢释放平息后，使反应物升至室温并搅拌过夜（16小时）。加入饱和NH4Cl（10毫升）溶液并搅拌一小时。真空除去大部分MeOH，剩余物在EtOAc（50毫升）和盐水（10毫升）间分配。水层用EtOAc（40毫升×2）再提取。合并的有机层用盐水（30毫升）洗，并用MgSO4干燥。过滤并蒸去溶剂，给粗产物，它用硅胶柱纯化。这样可得标题化合物。
实例14
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-N-甲基-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酰胺
在水（2毫升）中的40%MeNH2于室温加至一电磁搅拌的实例1制备的酯（153毫克）在THF（14毫升）的溶液中。在室温继续搅拌过夜（17小时）。反应液在真空中浓缩，得一粗产物，可经硅胶柱提纯。这样得标题化合物。
实例15
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α（R），4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-2-〔（1-氧代己基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯。
A.（2R）-2-（己酰氨基）丙酸
D-丙氨酸（20毫摩尔）和己酰氯（22毫摩尔）用实例5A部分所述的方法反应得标题化合物，从异丙醚（20毫升）重结晶后为白 色结晶的物质（2.45克，收率65.5%），熔点：82-95℃。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α（R），4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-2-〔（1-氧代己基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A部分的化合物酸（1毫摩尔）和按实例1C部分所述制备的手性胺（1毫摩尔）按在实例5B部分中所描述的用CDI（1毫摩尔）偶合。粗产物在硅胶（Baker，用于快速色谱）色谱分离，用含2-4%MeOH的Et2O洗脱。洗脱得的产物用Et2O研磨，得标题化合物，为白色固体（217毫克，收率50%）。薄层色谱：硅胶，5%MeOH在Et2O，香草醛，Rf＝0.47
实例16
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α（R），4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-2-〔（1-氧代己基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
实例15甲酯（215毫克，0.49毫摩尔）用LiOH溶液在THF-水混合物中按在实例6描述的进行水解。粘性产物溶于EtOAc（约2-3毫升）。放置后析出结晶性物质。过滤收集并用Et2O洗，得标题的酸（166.6毫克，收率80%）熔点：101-103°。
分析C23H38O5N2计算值：C，65.37;H，9.06;N，6.63
实验值：C，65.30;H，9.16;
N，6.46
薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.48
〔α〕D＝+25.5°（C＝1.37，甲醇）。
实例17
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α（S），4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-2-〔（1-氧代己基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.（2S）-2-（己酰氨基）丙酸。
L-丙氨酸（10毫摩尔）和己酰氯（11毫摩尔）用实例5A部分所述方法进行反应，产物用异丙醚（约6毫升）重结晶后得到了白色结晶的标题化合物（1.091克，收率58%）。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α（S），4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-2-〔（1-氧代己基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
用实例5部分B所述的，用CDI（1毫摩尔）使部分A的化合物（1毫摩尔）和手性胺（1毫摩尔）（按实例1C部分所述的制备）进行偶合反应。粗产物在硅胶上色谱分离（Baker，快速色谱用），以2%MeOH在Et2O中的溶液洗脱，得到了纯净的标题甲酯（178毫克，收率41%）和掺杂有在薄层色谱上移动较慢物质（129毫克，收率29%）的另一部分物质。
薄层色谱：硅胶;5%MeOH在Et2O中，香草醛，Rf＝0.55。移动较慢的杂质R5＝0.34。
实例18
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α（S），4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-2-〔（1-氧代己基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
实例17甲酯（175毫克，0.40毫摩尔）按照实例6所述方法，用氢氧化锂在四氢呋喃-水混合溶剂中水解。粘性的产物溶于EtOAc（2毫升）中，放置沉出结晶物质，滤集结晶，用冷Et2O洗涤，得标题化合物（129毫克，收率76%），熔点104-106℃。
分析C23H38O5N2计算值：C，65.37;H，9.06;N，6.63
实验值：C，65.53;H，9.26;N，6.50
薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.48。
〔α〕D＝-40°（C＝1.29，MeOH）。
实例19
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔2-甲基-2-〔（1-氧代己基）氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸，甲酯
A.2-（己酰氨）-2-甲基丙酸
利用实例5部分A所述的方法，使2-氨基异丁酸（2.0克，19.4毫摩尔）和正-己酰氯（3.0克，22.4毫摩尔）在乙 醚和水的混合液中，在NaOH（1.6克，40毫摩尔）存在下进行反应。苯中重结晶后，得标题化合物（1.90克，收率49%），熔点：141-143℃。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔2-甲基-2-〔（1-氧代己基）氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
用实例1部分D所述方法，使部分A化合物（1毫摩尔）与CDI反应，然后与实例1部分C所述方法制备的手性胺（1毫摩尔）反应。粗产物在硅胶上色谱分离（25克，Baker，快速色谱用），用2%MeOH在Et2O的溶液洗脱，得白色结晶的标题化合物（235毫克，收率52%）。
薄层色谱：硅胶，5%MeOH在Et2O中，香草醛，Rf＝0.46。
实例20
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔2-甲基-2-〔（1-氧代己基）氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
实例19甲酯（231毫克，0.51毫摩尔）按照实例6所述的方法，在水和四氢呋喃混合溶剂中，用氢氧化锂水解。产物在乙酸乙酯（约4毫升）中结晶，得到标题酸（154.2毫克，收率69%），熔点：81-87℃
薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.42
〔α〕D＝-10.1°（C＝1.63，MeOH）
分析C24H40O5N2计算值：C，66.02;H，9.24;N，6.42
实验值：C，65.92;H，9.37;N，6.46
实例21
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代庚基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.2-（庚酰氨基）乙酸
利用实例5所述方法，使甘氨酸（1.5克，20毫摩尔）和庚酰氯（22毫摩尔）在水和乙醚混合液中，在NaOH（40毫摩尔）存在下进行反应。粗产物用EtOAc（30毫升）重结晶，得标题化合物（2.71克，收率72%），熔点：98-100℃。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代庚基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯。
用实例5部分B所述方法，部分A化合物（1毫摩尔）和CDI（1毫摩尔）反应，然后与实例1部分C所述方法制备的手性胺（1毫摩尔）反应，粗产物进行硅胶色谱分离（25克，Baker，快速色谱用），以EtOAc和2%MeOH在EtOAc中的溶液洗脱，得到油状标题化合物（270毫克，收率62%）。
薄层色谱：硅胶，5%MeOH在EtOAc中，香草醛，Rf＝0.45
实例22
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代庚基）-氨基〕-乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
实例21甲酯（265毫克，0.607毫摩尔）如实例6所述在水-THF混合液中用LiOH水解。粗的结晶产物用EtOAc（4毫升）重结晶，得标题酸（204毫克，收率80%），熔点：114-116℃。
薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.40
〔α〕D＝-6.6°（C＝1.15，MeOH）
分析C23H38O5N2计算值：C，65.37;H，9.06;N，6.42
实验值：C，65.38;H，9.01;N，6.64
实例23
〔1S-（1β，2α，3α，4β〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-庚酸甲酯
A.〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-（3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕庚酸甲酯
在氩气流下，将160毫克5%钯/碳加入到800毫克（3.0毫摩尔）的〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕- 5-庚烯酸甲酯溶在120毫升乙酸乙酯的溶液中。氩气被略正压的氢交换，反应液在25℃搅拌8小时，通过一个硅藻土填充剂过滤并蒸发，得730毫克（收率90%）标题A化合物。
B.〔1S-（1β，2α，3β，4β）〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-庚酸甲酯
按照实例1的方法，以部分A醇-酯代替实例1B部分所用的醇酯，制得标题化合物。
实例24
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-3-〔（1-氧代戊基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.3-（戊酰氨基）丙酸
用实例5中所述的方法，β-丙氨酸（20毫摩尔）在H2O和乙醚的混合溶剂中，在NaOH（40毫摩尔）的存在下与戊酰氯（22毫摩尔）反应。粗的结晶产物（2.75克，收率79%）在异丙醚（150毫升）和乙酸乙酯（10毫升）的混合溶剂中重结晶，得标题酸（1.51克，收率44%），熔点：73-76℃。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔（1-氧代-3-〔（1-氧代戊基）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸，甲酯
部分A的酸（1毫摩尔）和碳酰二咪唑（1毫摩尔）反应，然 后再与〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（氨甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯（按实例1部分C（1毫摩尔）所述方法制得）反应。粗产物在硅胶上色谱分离（25克，Baker，为快速色谱用），以5-10%MeOH在Et2O的溶液洗脱，得白色固体的标题产物（304毫克，收率72%）。
薄层色谱：硅胶，10%MeOH在Et2O，香草醛，Rf＝0.47
实例25
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-3-〔（1-氧代戊基）-氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
如实例6所述，实例24甲酯（301毫克，0.71毫摩尔）在THF-H2O混合液中，用LiOH水解。得到白色固体（249毫克）。产物在EtOAc（约4毫升）中重结晶，得到标题酸（218毫克，收率75%）。熔点：113-115°。
薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，香草醛，Rf＝0.28。
分析C22H36O5N2计算值：C，64.68;H，8.88;N，6.86。
实验值：C，64.65;H，8.85;N，6.87。
〔α〕D＝-8.4°（C＝1.0，MeOH）。
实例26
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3- 〔〔〔〔（4-苯基苯甲酰基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.2-〔（4-苯基苯甲酰）氨基〕乙酸
采用实例5中所述方法，甘氨酸（5毫摩尔）在1N NaOH溶液（10毫升）存在下，在乙醚（21毫升）和THF（2毫升）中与4-联苯基碳酰氯（约5毫摩尔）反应。处理过程中水层酸化，使大部分产物以固体沉出。并发现它难溶于CHCl3和EtOAc。这个固体大量地溶于乙腈（约35毫升），过滤除去不溶物。冷却时，析出结晶酸（0.81克，收率63%），熔点：207-218℃分解
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（4-苯基苯甲酰基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
部分A的酸（1毫摩尔）和碳酰二咪唑（1毫摩尔）反应，然后与〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（氨甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯（1毫摩尔）反应，如在实例1C部分。室温搅拌过夜后，大量固体仍不在溶液中，且薄层色谱表明反应未完全。加入二甲基甲酰胺（3毫升），得到一个几乎澄明的反应混合物，继续再搅拌24小时。在常规处理后，粘性产物在硅胶上色谱层析（30克，Baker，为快速色谱用），用2%MeOH在CH2Cl2的溶液洗脱。柱层析所得产物在乙酸乙酯（2毫升）中结晶，得白色固体的标题酯（143毫克，收率28%）。
薄层色谱：硅胶，10%MeOH在CH2Cl2中，紫外中，香草醛， Rf＝0.51
实例27
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（4-苯基苯甲酰基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例6中所述方法，实例26甲酯（141毫克，0.279毫摩尔）用LiOH水解得到白色固体。该固体与EtOAc研磨，给出标题酸（118毫克，收率86%），熔点：227-229°分解。
分析C29H34O5N2计算值：C，71.00;H，6.99;N，5.71
实验值：C，70.90;H，6.91;N，5.65
实例27A
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔〔〔〔2-甲基-2-〔（1-氧代己基）氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕庚酸
按照实例2的方法，以实例19部分A的酸代替实例1部分A的酸，制得标题酸。
实例28
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代丙基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例1和2的方法，以丙酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例28A
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧乙基）氨基〕-乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例1和2的方法，以乙酰氯代替6-己酰氯，制得标题化合物。
实例29
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-2-丁烯基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例1和2的方法，以2-丁烯酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例29A
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-2-丁烯基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环-〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例1和2的方法，以3-丁炔酰氯代替己酰氯制得标题化合物。
实例30
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（戊氨基）-碳酰〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环-〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸。
按照实例3和4的方法，以异氰酸正-戊酯代替异氰酸正丁酯制得标题化合物。
实例30A
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（苯基氨基）-碳酰〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环-〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例3和4的方法，以异氰酸苯酯代替异氰酸正丁酯制得标题化合物。
实例31
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（苯基碳酰）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例1和2的方法，以苯甲酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例32
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔1-氧代-3-〔乙基-（苯基碳酰）氨基〕丙基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例5和6，以3-（乙基氨基）丙酸代替肌氨酸以及苯甲酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例33
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（苄氧碳酰基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例7和8的方法，以氯甲酸苄酯代替氯甲酸正丁酯，制得标题化合物。
实例34
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代丁基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-庚酸
按照实例23的方法，以丁酰氯代替己酰氯制得标题化合物。
实例35
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-2-丙烯基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-庚酸
按照实例23的方法，以丙烯酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例36
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-4-戊炔基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕庚酸
按照实例23的方法，以4-戊炔酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例37
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（苯基氨基）碳酰〕-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-庚酸
按照实例23和3的方法，以异氰酸苯酯代替实例3部分A中的异氰酸正丁酯，制得标题化合物。
实例38
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔〔〔1-氧-4-〔丙基（1-氧苄基）氨基〕丁基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕庚酸
按照实例23和5的方法，以4-（丙氨基）-丁酸代替实例5部分A中的肌氨酸，制得标题化合物。
实例39
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔〔〔〔（苄氧碳酰基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕庚酸
按照实例23和7的方法，以氯甲酸苄酯代替氯甲酸正-丁酯，制得标题化合物。
实例40
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔2-〔〔〔（1-氧代己基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕乙基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸。
A.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（2-氧代）乙基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
将12.9克（37.7毫摩尔）干燥的甲氧基甲基三苯基氯化鏻（（C6H5）3P+-CH2OCH3Cl-）和235毫升蒸过的甲苯（在分子筛中保存）加入到一个带有搅拌棒的干燥的100毫升圆底三颈烧瓶中。在氩气下，冰浴中搅拌产生的悬浮液直到冷，然后滴加18.3毫升（28.3毫摩尔）的1.55M叔戊醇钾的甲苯溶液，形成的鲜红色溶液，在0℃再搅拌35分钟。其后，将4.97克（18.8毫摩尔）〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-甲酰-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯在60毫升甲苯的溶液，用滴液漏斗在35分钟内加入，冰浴仍在。加入2.3克（39毫摩尔）乙酸在5毫升乙醚的溶液以终止该反应。反应混合物立即变成淡黄色并立即倾入200毫升饱和氯化铵溶液中，用乙醚提取（4×200毫升）。合并的醚层用饱和的NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4），浓缩得到一个带有白色结晶固体（氧化膦）的黄色油。白色固体和乙酸乙酯一起研磨，母液用LPS-1硅胶柱色谱纯化。得到的部分是（A）〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（2-氧代）乙基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯;（B）〔1S-〔1β，2α（Z）， 3α，4β〕〕-7-〔3-（2-甲氧基）-乙烯基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯和（C）〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（2，2-二甲氧基）乙基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯。
化合物（B）和（C）分别用三氟乙酸处理，分别转变成化合物（A）。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（2-羟乙基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2-〕-5-庚烯酸甲酯
从部分A得到的醛（1.4克，5毫摩尔）在50毫升甲醇中，在氩气下，0℃，用NaBH4（0.19克，5毫摩尔）处理。在0℃搅拌1小时后，加入2N HCl（到pH2）终止反应。甲醇在真空下除去，反应混合物溶于乙醚。乙醚溶液用饱和KHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，干燥（MgSO4），蒸除乙醚，得标题化合物B。
C.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔2-〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕乙基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例1和2的方法，以上述B部分的醇代替实例1B部份中所用的醇，制得标题化合物。
实例41
〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-〔2-〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕乙基〕-7-氧杂二环 〔2.2.1〕庚基-2〕-庚酸
按照实例40和1的方法，以〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-7-〔3-甲酰-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕庚酸甲酯代替〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-甲酰-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯，制得标题化合物。
实例42
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕-7-〔3-〔2-〔〔〔（1-氧代丙基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕乙基〕-7-氧杂二环〔2，2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例40的方法，以丙酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例43
（1β，2α，3α，4β）-7-〔3-〔2-〔〔〔（1-氧代-2-丁烯基）氨基〕-乙酰基〕氨基〕乙基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-庚酸
按照实例40和23的方法，以2-丁烯酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例44
〔1S-〔1β，2α，（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔2-〔〔〔〔（苯氨基）-碳酰〕氨基〕乙酰基〕氨基〕乙基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例40和3的方法，以异氰酸苯酯代替异氰酸正-丁酯， 制得标题化合物。
实例45
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔2-〔〔1-氧代-3-〔乙基-（1-氧苯基甲基）氨基〕丙基〕氨基〕乙基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例40和5的方法，以3-（乙氨基）-丙酸代替肌氨酸，以及苯甲酰氯代替己酰氯，制得标题化合物。
实例46
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔4-〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕丁基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕5-庚烯酸
A.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（3-氧代）-丙基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
按照实例40A部份的方法，以〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（2-氧代）-乙基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯代替〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-甲酰基-7-氧杂二环〔2，2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯，制得标题A化合物。
B.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（4-氧代）-丁基-7-氧杂二环〔2，2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
按照实例40A部分的方法，以上述A部分的醛代替〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-甲酰基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯，制得标题B化合物。
C.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（4-羟丁基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
按照实例40B部份的方法，以标题B醛代替〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-（2-氧代）乙基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯，制得标题C醇。
D.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔4-〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕丁基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
按照实例1和2的方法，以上述C部分的醇代替在实例1所用过的醇，制得标题化合物。
实例47
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-8〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-辛烯酸
A.〔1S-〔1β，2α，3α，4β）〕-3-〔3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕丙醛
冷却甲氧基甲基三苯基氯化鏻（1.09公斤，3.18摩尔）在 在Burdick和Jackson筛干燥的四氢呋喃（3升）的浆状物至0℃，并在20分钟内滴加入1.4摩尔的叔戊醇钾的甲苯（1910毫升，2.67摩尔）溶液，得到的暗红色溶液在0℃搅拌1小时。然后将按美国专利NO.4，143，054实例3中所记述而制备的固体半缩醛（在反应序列C中的ⅩⅢ）（200克，1.28摩尔）在5分钟内慢慢地加入至该混合物中。温度渐渐升到23℃。在室温，强烈搅拌该混合物90分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并在10分钟内用乙醛（124毫升，2.2摩尔）慢慢地处理。混合物加水（2500毫升）稀释，用10%盐酸处理至pH7。然后混合物用乙醚（7×2升）提取，合并的醚提取液用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩滤液。得到的混合物用异丙醚（4升）处理，并搅拌过夜。将混合物冷却至-10℃，90分钟，然后过滤。固体用异丙醚彻底洗涤。真空浓缩滤液得油状残留物（460克）。该油状残留物用水（4000毫升）处理并强烈搅拌2小时。倾出水层，油状残留物再用水（2×1升）处理2次。第三次洗涤后，残留物固化，过滤。合并的水研磨液减压浓缩至3.5升。混浊的混合物通过一个硅藻土床过滤。再浓缩滤液至体积2.3升。混浊的溶液在冰浴中冷却并用浓盐酸（683毫升）慢慢地处理。混合物在室温搅拌3小时。此后，该溶液慢慢加入碳酸氢钠（720克）中和。混合物通过硅藻土床过滤，然后用己烷（4×2升）再用乙酸乙酯（10×2升）提取。合并的乙酸乙酯提取液用硫酸镁干燥并真空浓缩。固体残留物用己烷（1升）研磨，过滤，真空干燥得220克（收率100%）所要的化合物（在反应序列C中的半缩醛F），熔点104-105℃，〔α〕D＝+27°（C＝1MeOH），薄层色谱：硅胶;EtOAc; Rf＝0.3，Ce（SO4）2。用半缩醛F代替半缩醛ⅩⅢ重复上述维悌希（Wittig）方法，形成标题醛。
B.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-8-〔3-羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2-〕-5-辛烯酸甲酯
维悌希试剂是在二甲基亚砜（氢化钙干燥）中制备，滴加甲基亚磺酰甲基钠溶液（用600毫克的氢化钠在60毫升的二甲基亚砜中，于75°加热直到氢气逸出停止而制得）到5.32克（12毫摩尔）的4-羧丁基三苯基溴化鏻在100毫升的二甲基亚砜的溶液中。在首次橙色形成持续10秒以上后，加入一当量的碱而形成内鎓盐。将A部分的醛1.02克（6毫摩尔）在20毫升二甲基亚砜的溶液加到这个深橙色溶液中，所得混合物在室温搅拌45分钟。加入24毫摩尔的乙酸使反应终止，混合物倾入盐水（300毫升）中，并用乙醚提取（3×200毫升）。提取液浓缩得到一个油状物，它和饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌，直到于混合物中形成结晶的氧化三苯膦。该混合物用苯洗涤并用10%盐酸酸化。水层用盐饱和，用乙醚提取，提取液干燥（硫酸钠），浓缩得到2.43克的粗产物。混合物与10%氢氧化钠水溶液搅拌24小时，酸化再离析出并用醚提取。产物经70克硅胶，以50/50的乙酸乙酯-己烷洗脱纯化，得1.1克酸。此酸用重氮甲烷乙醚溶液处理，得标题化合物。
C.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-8-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-辛烯酸
按照实例1和2的方法，以标题B的酯代替在实例1B部分所 用的酯，制得标题化合物。
实例48
〔1S-（1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕-氨基〕甲基〕-7-氧杂二环
〔2.2.1〕庚基-2〕-1-（1H-四唑基-5）-4-己烯
A.〔1S-〔1β，2α（Z），3α，4β〕〕-7-〔3-羟甲基-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-1-（1H-四唑基-5）-4-己烯
向5.5克（11.8毫摩尔）的三苯基-4-（1H-四唑基-5）丁基溴化鏻在100毫升四氢呋喃中，于0℃加入2.78克（23.6毫摩尔）叔丁醇钾。反应在25°搅拌30分钟并加入（外）八氢-5，8-环氧-1H-苯并吡喃醇-3（2克，11.8毫摩尔，按美国专利No.4，143，054所述制备）在30毫升四氢呋喃中的溶液。反应搅拌2小时并用稀盐酸终止反应。水层用250毫升乙酸乙酯提取。合并的有机溶液真空蒸发，用500毫升5%NaHCO3溶液稀释，用100毫升乙醚洗涤，用稀HCl酸化至pH3，用3份500毫升的乙酸乙酯提取。合并的有机溶液用无水MgSO4干燥，用硅胶色谱法纯化，以5%甲醇在二氯甲烷中溶液洗脱得2克的标题A化合物。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-6-〔3-〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-1-（1H-四唑基-5）- 4-己烯
按照实例1和2的方法，以A部份化合物代替在实例1B部分所用的羟甲基化合物，制得标题化合物。
实例49
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕-乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-N-羟基-N-甲基-5-庚烯酰胺
实例2的酸（0.82毫摩尔）在无水苯（5.0毫升）中的溶液用草酰氯（1毫升，11.24毫摩尔或13.7当量）和一滴二甲基甲酰胺处理并在氮气和室温下搅拌2小时。当反应烧瓶在温水浴中加热时，用氮气流带除过量的草酰氯和溶剂，得到的油在真空（油泵）下干燥1小时。残留的酰氯溶于无水的四氢呋喃（1.5毫升）中，并滴加到一个冷却的（0°，冰-水）98%盐酸甲基羟胺（139.8毫克;1.64毫摩尔;2当量）和三乙胺（0.34毫升;2.46毫摩尔;3当量）在四氢呋喃（2毫升）和水（2.0毫升）的溶液中。混合物在氮气下，0°搅拌30分钟，在室温搅拌5.5小时，用水（10毫升）稀释和用二氯甲烷（50毫升）提取两次。有机提取液用1N HCl（10毫升），5%NaHCO3（5毫升）和水（10毫升）洗涤，干燥（无水MgSO4），过滤和蒸干得粗产物，再用硅胶柱纯化得标题化合物。
实例50
〔1S-〔1β，2α（6Z），3α，4β〕〕-7-〔3- 〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-6-庚烯酸
A.〔1S-〔1β，2α（6Z），3α，4β〕〕-7-〔3-羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕庚烯酸甲酯
羧戊基三苯基溴化鏻的四氢呋喃的浆状液在冰浴中冷却，用1.4M叔戊醇钾的甲苯溶液滴加处理。加完后，温热反应混合物至室温并搅拌6小时。然后，向这个搅拌的溶液中在30分钟内滴加半缩醛ⅩⅢ（反应序列G）（按照美国专利NO.4，143，054实例3中所述制备）的THF溶液。反应混合物搅拌过夜（15小时）。混合物在冰浴中冷却并用乙酸终止反应。真空蒸除溶剂，所得的残留物溶于饱和NaCl溶液中。用氯仿提取，氯仿层再用饱和NaHCO3溶液提取。水提取液加HCl水溶液酸化至pH～3.5，然后用氯仿提取几次，合并的氯仿提取液真空浓缩得到粗产物。粗品酸用过量的重氮甲烷乙醚溶液在0°酯化，然后用硅胶色谱法纯化，得标题酯。
B.〔1S-〔1β，2α（6Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-6-庚烯酸
按照实例1的方法，除以A部分的酯代替实例1B部分所用的羟甲基化合物，判得标题化合物。
实例51
〔1S-〔1β，2α（2E）3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环 〔2.2.1〕庚基-2〕-2-庚烯酸
A.〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-5-〔3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕戊醛
按照实例47A部分的方法，除以〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-3-〔3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-丙醛代替半缩醛ⅩⅢ（见反应序列C或E），制得〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-4-〔3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-丁醛。然后，对〔1S-（1β，2α，3α，4β）〕-4-〔3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕丁醛重复实例47A部分的方法，得到标题A醛。
B.〔1S-〔1β，2α（2E），3α，4β〕〕-7-〔3-（羟甲基）-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-2-庚烯酸甲酯
向搅拌的标题A的醛在MeOH的溶液中加入甲氧甲酰亚甲基三苯基正膦，所得溶液在氩气下室温搅拌24小时，然后真空除去溶剂，得到的粘性油用乙醚研磨。过滤除去沉出的氧化三苯膦，滤液减压浓缩得（E）和（Z）酯的混合物。用色谱法纯化得纯标题酯。
C.〔1S-〔1β，2α（2E），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代己基）-氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-2-庚烯酸
按照实例1的方法，以B部份的酯代替实例1B部份所用的酯制得标题化合物。
实例52
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔（甲氨基）甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
将得自实例1C部分的手性胺（1毫摩尔）和N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛（1.5毫摩尔）溶于CH2Cl2（6毫升）。反应于室温搅拌过夜。蒸除溶剂及过量试剂，得到粗品脒，将其溶于CH2Cl2（5毫升）。于室温向反应液中加入三氟甲基磺酸甲酯（2毫摩尔），反应于室温搅拌1小时。真空蒸除有机溶剂和过量试剂，残留物于室温用氯化氢甲醇溶液处理过夜。真空浓缩反应液，得到的粗产物溶于1NHCl，水层用乙醚洗涤，并用饱和NaHCO3碱化。用乙醚提取水层，MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂得粗产物，经硅胶柱纯化，得标题化合物。
然后用此标题化合物代替来自实例1C部分的手性胺来制备R1为CH3的本发明化合物。
实例53
〔1S-〔1β，2α〔5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代壬基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.N-壬酰基甘氨酸
在氢氧化钠（40毫摩尔）存在下，甘氨酸（20毫摩尔）如实例1A部分所述，在水和乙醚的混合物中与壬酰氯（22毫升）反应。粗品结晶形产物（4.25克）用乙酸乙酯（40～50毫升）重结 晶，得标题化合物（3.42克、收率79.5%），熔点106-109℃。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代壬基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例1D部分所述，A部分化合物（1毫摩尔）与碳酰二咪唑（1毫摩尔）反应后，与实例1C部分手性胺反应。粗产物在硅胶上（30克，Baker，快速色谱用）进行色谱分离，以EtoAc及2%MeOH在EtoAc中的溶液洗脱，得无色油状的标题酯（305毫克，收率65.6%）。
薄层色谱，硅胶，2%MeOH在EtoAc中，香草醛，Rf＝0.39。
实例54
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代壬基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
实例53的甲酯（302毫克，6.5毫摩尔）按实例2所述在THF-H2O混合液中用LiOH水解，得结晶形粗品。此结晶形粗品用乙酸乙酯（约8毫升）重结晶，得标题酸（233毫克，收率79.5%），熔点121-127℃。
薄层色谱，硅胶，10%MeOH的CH2Cl2液，香草醛，Rf＝0.44。
〔α〕D＝-6.0°（C＝1，MeOH）
分析C25H42O5N2计算值：C，66.64;H，9.39;
N，6.22。
实测值：C，66.27;H，9.32;N，6.28。
实例55
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代辛基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
A.N-辛酰甘氨酸
用实例1A部分中所述方法，在NaOH（40毫摩尔）存在下，在水和醚的混合液中将甘氨酸（20毫摩尔）与辛酰氯（22毫摩尔）反应。粗结晶形产物（3.06克，收率76%）用乙酸乙酯（15毫升）重结晶，得标题化合物（1.11克，收率28%），熔点105-107℃。
B.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代辛基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例1D部分所述，A部分化合物（1毫摩尔）与碳酰二咪唑（1毫摩尔）反应，随后，与实例1C部分的手性胺（1毫摩尔）反应。粗产物进行硅胶（30克，Baker，用于快速色谱）色谱分离，用EtoAc和2%MeOH的EtoAc溶液洗脱，得无色油状的标题酯（330毫克，收率73%）。
薄层色谱，硅胶，2%MeOH的EtoAc溶液，香草醛，Rf＝0.26。
实例55A
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代辛基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
如实例2所述，实例55的甲酯（327毫克，0.726毫摩尔）于THF-H2O混合液中用LiOH水解，得白色固体（306毫克）。此白色固体用EtoAc（10毫升）重结晶，得标题酸（262毫克，收率83%），熔点129-131℃。
薄层色谱，硅胶，10%MeOH的CH2Cl2液，香草醛，Rf＝0.44。〔α〕D＝-6.0°（C＝0.96，MeOH）。
分析C24H40O5N2计算值：C，66.02;H，9.24;N，6.42。
实测值：C，66.02;H，9.16;N，6.39。
实例56
〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（1-氧代-4-苯基）-丁基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕-庚基-2〕-5-庚烯酸
A.4-苯基丁酰基甘氨酸乙酯
将4-苯基丁酸（2.46克，15毫摩尔）在氩气流中溶于蒸馏过的THF（70毫升）中，在冰浴中冷却后，加入碳酰二咪唑（CDI）（2.43克，1.5毫摩尔），混合物在冷却中搅拌1小时，在室温搅拌1小时。然后冷却混合物，加入甘氨酸乙酯盐酸盐 （2.09克，15毫摩尔）和蒸过的Et3N（2.1毫升，15毫摩尔）。混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂后，加入Et2O（200毫升）。溶液以1NHCl（70毫升）、0.5NNaOH（70毫升）和饱和NaCl溶液（70毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除尽溶剂，得为白色结晶的标题化合物（3.13克，收率84%）。薄层色谱;硅胶，Et2O，UV;Rf＝0.58。
B.4-苯基丁酰甘氨酸
A部分的酯（3.07克，12.3毫摩尔）在水（60毫升）中以NaOH（5克，125毫摩尔）水解。室温搅拌6小时后，以Et2O（2×50毫升）洗涤以除去中性物质。然后以浓HCl溶液酸化水溶液。产物用CHCl3（3×60毫升）提取，干燥（MgSO4）并真空除尽溶剂，得一白色固体。此白色固体从EtoAc（10毫升）重结晶，得标题化合物（2.18克，收率80%）。熔点99-101℃。
C.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（1-氧代-4-苯基）丁基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例5B部分所述，B部分的酸（1毫摩尔）与CDI（1毫摩尔）反应，再与实例1C部分的手性胺（1毫摩尔）反应。粗产物进行硅胶（26克，Baker，快速色谱用硅胶）色谱分离，EtoAc及2%MeOH的EtoAc洗脱，得油状的标题化合物（337毫克，收率72%）。薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtoAc，Ce（SO4）2，Rf＝0.40。
D.〔1S-〔1β，2α（5Z），3α，4β〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（1-氧代-4-苯基）丁基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
C部分的甲酯（336毫克，0.71毫摩尔）如实例6所述于水-THF混合液中以LiOH水解。粗结晶形产物（300毫克）从MeOH和EtoAc的混合液中重结晶，得标题化合物（247.8毫克，收率76%），熔点114-116℃;薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtoAc液，Ce（SO4）2，Rf＝0.20;〔α〕D＝-5.8°（C＝1.7，CH3OH）。
分析C26H36N2O5计算值：C，68.40;H，7.95;N，6.14
实测值：C，68.45;H，8.03;N，6.11
实例57
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（苯硫基）乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.（苯硫基）乙酰甘氨酸乙酯
标题乙酯是如实例56A中部分所述，用碳酰二咪唑（CDI）由硫代苯氧乙酸（15毫摩尔）及甘氨酸乙酯盐酸盐制备的，得2.95克（收率78%）固体。
B.（苯硫基）乙酰甘氨酸
A部分的乙酯如实例56B部分所述，以NaOH水溶液水解，得结 晶的标题酸（1.041克，收率92%）。
C.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（苯硫基）乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例5B部分所述，B部分的酸（1.5毫摩尔）与CDI（1.5毫摩尔）反应，随后与实例1C部分的手性胺（1.5毫摩尔）反应。粗产物在硅胶上进行（30克，Baker，快速色谱用）色谱分离，以EtoAc和2%MeOH在EtoAc的溶液洗脱，得固体的标题酯，523毫克，收率73%。薄层色谱：硅胶，5%MeOH的EtoAc，UV+香草醛，Rf＝0.48。
D.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（苯硫基）乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
C部分的甲酯（467毫克，0.98毫摩尔）如实例6所述以1N LiOH（2当量）水解。粗产物从EtoAc（10毫升）重结晶得标题酸（419毫克，收率93%），熔点126-128℃。〔α〕D＝-5.4°（C＝0.8，MeOH）。薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2溶液+HOAc（3滴/10毫升），UV+香草醛，Rf＝0.51。
分析C24H32O5N2S：计算值：C，62.58;H，7.00;
N，6.08;S，6.96。
实测值：C，62.49;H，7.14;
N，6.02;S，6.91。
实例58
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔3-（4-羟基苯基）-1-氧代丙基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.3-（4-羟基苯基）丙酰基甘氨酸乙酯
如实例56A部分所述，3-（4-羟基苯基）丙酸（2.49克，15毫摩尔）在CDI和Et3N存在下与甘氨酸乙酯盐酸盐反应。除去溶剂后，残留物溶于CHCl3，并用1N HCl，饱和NaHCO3溶液、及饱和NaCl溶液洗涤。干燥（MgSO4）和真空除去溶剂后，得粘油状的标题酯（2.44克）。NMR表明此粘油含有一主要的杂质，但未进一步纯制而应用。
B.3-（4-羟基苯基）丙酰基甘氨酸
A部分的乙酯粗品如实例56B部分所述，在水中用NaOH水解，得白色固体（1.37克）。此白色固体从EtoAc-MeOH重结晶得标题固体（0.98克，从起始酸计为29%）。
C.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（3-（4-羟基苯基）-1-氧代丙基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
将实例1C部分的手性胺（401毫克，1.5毫摩尔）于氩气中溶于蒸过的THF（20毫升）。加入B部分的酸（346毫克，1.55毫摩尔），混合物在冰浴中冷却。加入二环己基碳化二亚胺（DCC）（319毫克，1.55毫摩尔），混合物在冷却中搅拌20分钟，在室温搅拌过夜。加入1N    HCl（4滴），搅拌10分钟 后，真空除去溶剂。向残留物中加入EtoAc（8毫升）。于冰浴中冷却后，滤除固体并用冷EtoAc（～10毫升）洗涤，滤液在真空除尽溶剂，剩下的物质在硅胶（35克，Baker，快速色谱用）上进行色谱，用EtoAc及3%MeOH的EtoAc溶液洗脱，得为粘稠物的标题酯（243毫克，收率34%）。薄层色谱：硅胶，8%MeOH的EtoAc，UV+香草醛，Rf＝0.45。
D.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（3-（4-羟基苯基）-1-氧代丙基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5庚烯酸
将C部分的甲酯（243毫克，0.51毫摩尔）于氩气流中溶于蒸过的THF（20毫升）及水（2毫升）中，并以1N LiOH溶液（3毫升）处理。在1小时TLC表明反应完全，两小时后如实例6所述进行后处理。产物（212毫克，90%）为不能结晶的脆性泡沫。〔α〕D＝-5.7°（C＝0.65，MeOH）。
薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2+HoAc（3滴/10毫升），UV+香草醛。Rf＝0.32。
分析C25H34O6N4：计算值：C，65.48;N，7.47;N，6.11。
实测值：C，65.34;H，7.59;N，6.09
实例59
〔1S〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（苯氧乙酰基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2-〕-5-庚烯酸
A.苯氧乙酰基甘氨酸
如实例5A部分所述，在NaOH（40毫摩尔）存在下，甘氨酸（20毫摩尔）在水和醚的混合液中与蒸过的苯氧乙酰氯（22毫摩尔）反应，粗产物从EtOAc（15毫升）重结晶得标题酸（2.38克，收率57%）。
B.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（苯氧乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例5，B部分所述，A部分的酸（1.5毫摩尔）与CDI（1.5毫摩尔）反应，随后与实例1C部分手性胺（1.5毫摩尔）反应。粗产物在硅胶上进行（25克，Baker，快速色谱用）色谱分离，用EtoAc和2%MeOH的EtoAc洗脱，得为白色固体的标题酯（463毫克，收率67%）。薄层色谱：硅胶5%MeOH的EtoAc，UV+香草醛，Rf＝0.53。
C.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（苯氧乙酰基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
B部分的甲酯（463毫克，1.01毫摩尔）如实例6所述在THF-H2O混合液中用1N LiOH（2当量）水解，得白色固体。此 白色固体从含有几滴MeOH的EtoAc（20毫升）中重结晶，得标题酸（380毫克，收率84.6%）。〔α〕D＝-5.9°（C＝0.68，MeOH）。薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2溶液+HOAc（3滴/10毫升），UV+香草醛，Rf＝0.57。
分析：C24H32O6N2：计算值：C，64.85;H，7.26;N，6.30
实测值：C，64.94;H，7.34;M，6.26
实例60
〔1S-〔1α，2β（5Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-3-苯基丙基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.3-苯基丙酰基甘氨酸
用如实例5A部分所述方法，甘氨酸（1.5克，20毫摩尔）和苯丙酰氯（3.37克，22毫摩尔）在NaOH（40毫摩尔）存在下，在水和醚的混合液中进行反应。粗产物提入氯仿，干燥（MgSO4）及真空除尽溶剂，得近白色固体（3.53克，收率85%），此固体用EtOAc（13毫升）重结晶，得标题化合物（2.66克，收率64%），熔点112-114℃。
B.〔1S-〔1α，2β（5Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-3-苯基丙基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例5B部分所述，A部分的酸（1毫摩尔）与CDI（1毫摩 尔）反应，随后与实例1C部分的手性胺（1毫摩尔）反应。粗产物在硅胶上进行（25克，Baker，快速色谱用）色谱分离，以2%MeOH的EtOAc溶液洗脱，得油状的标题化合物（330毫克，收率72%）。薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtOAc，香草醛，Rf＝0.29。
C.〔1S-〔1α，2β（5Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-3-苯基丙基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
B部分的甲酯（330毫克，0.72毫摩尔）按实例6所述在水-THF混合液中以LiOH水解。粗的结晶形产物从EtOAc（12毫升）中重结晶，得标题化合物（264毫克，收率82.8%）。熔点119-122℃。薄层色谱：硅胶，8%MeOH的CH2Cl2溶液，UV+香草醛，Rf＝0.29。〔α〕D＝-5.9（C＝1.1，MeOH）。
分析：C25H34O5N2：计算值：C，67.85;H，7.74;N，6.33
实测值：C，67.62;H，7.65;N，6.22
实例61
〔1S-〔1α，2β（5Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-5-苯基戊基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.5-苯基戊酰基甘氨酸乙酯
如实例56A部分所述，5-苯基戊酸（2.67克，15毫摩 尔）于蒸过的THF中与CDI（15毫摩尔）反应，然后与甘氨酸乙酯盐酸盐（15毫摩尔）和（C2H5）3N（15毫摩尔）反应。粗品（3.25克，收率82%）用时不经纯制。
B.5-苯基戊酰甘氨酸
A部分的酯（12.34毫摩尔）如实例56B部分所述，用NaOH于水中水解。粗产物从EtOAc（12毫升）重结晶，得标题化合物（2.39克，收率82%）。熔点93-96℃。
C.〔1S-〔1α，2β（5Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-5-苯基戊基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例5B部分所述，B部分的化合物（1毫摩尔）与CDI（1毫摩尔）反应后，与实例1C部分的手性胺（1毫摩尔）反应。粗产物在硅胶上进行（25克，Baker，快速色谱用）色谱分离，得油状标题化合物（363毫克，收率75%）。
薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtOAc，香草醛，Rf＝0.33。
D.〔1S-〔1α，2β（5Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（1-氧代-5-苯基戊基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
C部分的甲酯（362毫克，0.749毫摩尔）如实例6所述于水-THF混合液中用LiOH水解。粗的结晶形产物从含有几滴甲醇的EtOAc（10毫升）重结晶，得标题化合物（278毫克，收率79%）。熔点129-131℃。薄层色谱：硅胶，8%MeOH 的CH2Cl2溶液，香草醛，Rf＝0.31。
〔α〕D＝-5.5（C＝0.9，CH3OH）。
分析C27H38O5N2：计算值：C，68.91;H，8.14;N，5.95
实测值：C，68.82;H，8.02;N，5.88
实例62
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（4-环己基-1-氧代丁基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.4-环己基丁酸
将如实例56A部分中所述制备的4-苯基丁酸溶于冰醋酸（25毫升）中。加入氧化铂（0.1克），溶液于帕尔（paar）振荡器中加压至55磅/平方英寸氢化，直至氢气吸收停止（6.5小时）。滤除催化剂，真空除去醋酸。产物结晶，从Et2O（20毫升）重结晶，得标题化合物（1.18克，收率77%），熔点85-88℃。
B.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（4-环己基-1-氧代丁基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯。
将A部分的酸（341毫克，1.5毫摩尔）于氩气流中溶于CHCl3（10毫升）。溶液于冰浴中冷却，加入碳酰二咪唑（2.43毫克，1.5毫摩尔）。混合物在冷情况下搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。加入手性胺盐酸盐（如实例1C部分所述的制备）（456 毫克，1.5毫摩尔）。溶液于冰浴中冷却，加入三正丁基胺（0.36毫升，278毫克，1.5毫摩尔），混合物室温搅拌过夜。再次加入CHCl3（40毫升），溶液用1N HCl（20毫升）、饱和NaHCO3溶液（20毫升）和饱和NaCl溶液（20毫升）洗涤。干燥（MgSO4）后，真空除去溶剂。产物经硅胶（30克，Baker，快速色谱用），色谱法纯制，以1%MeOH的EtOAc溶液洗脱，得标题甲酯（661毫克，收率92.5%），为油状，慢慢地变成结晶。薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtOAc溶液，香草醛，Rf＝0.26。
C.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔（4-环己基-1-氧代丁基）氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
B部分的甲酯（661毫克，1.39毫摩尔）如实例6所述以LiOH水解。粗的结晶形产物从EtOAc（15毫升）和MeOH（1毫升）重结晶，得标题酸化合物（542毫克，收率84%），熔点141-143℃。〔α〕D＝-6.0°（C＝0.96，MeOH）薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2溶液，香草醛，Rf＝0.51。分析C26H42O5N2：计算值：C，67.50;H，9.15;N，6.06
实测值：C，67.58;H，9.24;N，6.05
实例63
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔1-氧代-3-（苯硫基）丙基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕 -7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.3-（苯硫基）丙酸甲酯
将苯硫醇（440毫克，4毫摩尔）和Et3N（70微升，0.5毫摩尔）溶于CH2Cl2（5毫升）。滴加丙烯酸甲酯（4/2毫克，4.8毫摩尔）。反应放热。室温搅拌30分钟后，真空除去过量丙烯酸甲酯。薄层色谱：硅胶，Et2O-己烷1∶2，UV，Rf＝0.58。标题酯粗品未进一步纯制而应用。
B.3-（苯硫基）丙酸
A部分甲酯粗品（～4毫摩尔）以10毫升1N NaOH和THF（5毫升）处理。室温搅拌3小时后，加入醚（30毫升）。分层，醚层再用1N NaOH溶液（10毫升）提取。合井的水层以Et2O（20毫升）洗涤，然后以浓HCl酸化。产物用CHCl3（2×30毫升）提取，氯仿提取液以饱和NaCl溶液（2×20毫升）洗涤，干燥（MgSO4）和真空除尽溶剂，得白色固体的标题酸（定量）。此酸未进一步纯制而应用。
C.3-（苯硫基）丙酰甘氨酸乙酯
如实例56A部分所述，B部分的酸（0.740克，4.06毫摩尔）与碳酰二咪唑（4.06毫摩尔）反应后，与甘氨酸乙酯盐酸盐（4.06毫摩尔）反应，得结晶状标题酯（1.00克，收率92%）。
D.3-（苯硫基）丙酰甘氨酸
C部分的乙酯（0.96克，3.6毫摩尔）如实例56B部分所述以NaOH溶液水解，得白色固体，用乙醚研磨得标题酸（0.75克，收率87%）。
E.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3- 〔〔〔〔〔1-氧代-3-（苯硫基）丙基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
按照实例62B部分所述方法，D部分的酸（359毫克，1.5毫摩尔）与碳酰二咪唑（1.5毫摩尔）反应，然后与实例1C部分的手性胺的盐酸盐反应。粗产物在硅胶上进行（30克Baker快速色谱用）色谱分离，以1%MeOH的EtOAc溶液洗脱，得油状标题甲酯（623毫克，收率85%）。薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtOAc溶液，UV和香草醛，Rf＝0.21。
F.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔1-氧代-3-（苯硫基）丙基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
将E部分的甲酯（623毫克，1.235毫摩尔）于氩气中溶于THF（25毫升）和水（2.5毫升）中，并用1N LiOH溶液（2.6毫升）处理。混合物于室温搅拌5小时，然后如实例6所述方法进行后处理。粗产物在硅胶上进行（20克，Baker，快速色谱用）色谱分离，以5%MeOH在CH2Cl2溶液洗脱，得油状物（436毫克，收率71%），放置后成结晶。从EtOAc（10毫升）重结晶，得标题酸（136.5毫克，收率22%）。熔点95-97℃。薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2溶液，Rf＝0.50。〔α〕D＝-5.3°（C＝0.88，MeOH）。
分析C25H34O5N2S：计算值：C，63.27;H，7.22;
N，5.90;S，6.76
实测值：C，63.41;H，7.28;
N，5.94;S，6.63
实例64
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔〔（苯甲基）硫基〕乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.氯乙酰甘氨酸
将甘氨酸（1.5克，20毫摩尔）溶于2N NaOH（25毫升，50毫摩尔）中，加入乙醚（20毫升）。于0℃逐滴加入溶于乙醚（20毫升）的氯乙酰氯（2.26克）。混合物于0搅拌30分钟，室温搅拌1小时。分层，水层以Et2O（2×20毫升）洗涤。然后水层用浓HCl酸化至pH2，产物提入EtOAc（3×50毫升）中。合井的EtOAc提取液以盐水洗涤，干燥（MgSO4），真空除去溶剂，得标题酸化合物（2.56克，收率84%），为固体，未进一步纯制而应用。
B.（苄硫基）乙酰甘氨酸
将A部分的酸（1.28克，8.4毫摩尔）溶于甲醇（10毫升），并于冰浴冷却。加入甲醇钠（1.08克，20毫摩尔）后滴加苄硫醇（1.25克，10.08毫摩尔）。室温搅拌过夜后，加入1N NaOH溶液（10毫升）。用醚洗涤（2×40毫升）以除去中性物质，然后用浓HCl酸化水层至pH2。产物以Et2O（3×50毫升）提取，盐水洗涤，干燥（MgSO4）并真空除去溶剂，得白色固体。此固体从苯重结晶，得标题酸化合物（1.28克，收率64%）。
C.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3 -〔〔〔〔〔〔（苯甲基）硫基〕乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
用实例62所述方法，B部分的酸（359毫克，1.5毫摩尔）与碳酰二咪唑（1.5毫摩尔）反应，再与实例1C部分的手性胺盐酸盐（1.5毫摩尔）反应。粗产物在硅胶上进行（30克，Baker，快速色谱用）色谱分离，1%MeOH的EtOAc溶液洗脱，得油状的标题酯（625毫克，收率85%）。薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtOAc溶液，UV+香草醛，Rf＝0.30。
D.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔〔（苯甲基）硫基〕乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
C部分的甲酯（625毫克，1.28毫摩尔）如实例5B部分所述，于THF-水混合液中以1N LiOH溶液（2.6毫升）水解。5小时20分后反应混合液进行后处理。粗产物从EtOAc（15毫升）重结晶，得标题产物（427毫克，收率77.7%）。熔点98-101℃。〔α〕D＝-5.7°（C＝0.95，MeOH）。
薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2溶液，UV+香草醛，Rf＝0.4。
分析：C25H34O5N2S：计算值：C，63.27;H，7.22;
N，5.90;S，6.76
实测值：C，63.53;H，7.42;
N，5.91;S，6.77
实例65
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（丁基硫基）乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.（丁硫基）乙酰甘氨酸
用实例64所述方法，实例64A部分的酸化合物（1.28克，8.4毫摩尔）与1-丁硫醇反应。粗产物于二异丙醚（～10毫升）中结晶，得标题酸（0.55克，收率32%）。
B.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（丁硫基）乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
用实例62所述方法，A部分的酸（308毫克，1.5毫摩尔）与碳酰二咪唑（1.5毫摩尔）反应，再与实例1C部分的手性胺盐酸盐（1.5毫摩尔）反应。粗产物在硅胶进行（30克，Baker，快速色谱用）色谱分离，以1%MeOH的EtOAc溶液洗脱，得为油状物的标题化合物（538毫克，收率79%）。薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtOAc溶液，UV+香草醛，Rf＝0.29。
C.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（丁硫基）乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
B部分的甲酯（538毫克，1.18毫摩尔）如实例5B部分所述，于四氢呋喃-水混合液中以1N    LiOH溶液（2.4毫升）水解。 反应混合液5小时后处理。粗产物从EtOAc（20毫升）中结晶，得标题产物（444毫克，产率85.4%），熔点114-116°。〔α〕D＝-6.0°（C＝0.9，MeOH）。薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2ClCl2溶液，UV+香草醛，Rf＝0.3。
分析C22H36O5N2S：计算值：C，59.97;H，8.24;
N，6.36;S，7.28
实验值：C，59.77;H，8.31;
N，6.30;S，7.27
实例66
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔〔（环己基甲基）硫基〕乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
A.乙酸环己基甲硫酯
将甲磺酸环己基甲酯（1.92克，10摩尔）和KSCOCH3（1.25克）悬浮于蒸过的四氢呋喃（THF）中。反应混合物加热回流3小时。再次加入KSCOCH3（1.25克）和THF（9毫升），混合物再加热回流3小时。加入Et2O（100毫升），混合液用盐水（30毫升）洗涤。水层再用Et2O（30毫升）提取。合井的有机层以盐水洗涤（15毫升），干燥（MgSO4），除尽溶剂得稻草色油状物（1.8克）。此油状物在硅胶上进行（50克，Baker，快速色谱用）色谱分离，以2%Et2O的己烷溶液洗脱，得油状标题化合物（1.189克，收率69%）。薄层色谱：硅胶，10%Et2O的己烷溶液，UV和碘，Rf＝0.48。
B.〔（环己基甲基）硫〕乙酰甘氨酸
A部分的化合物（6毫摩尔）如实例64B部分所述，在NaOMe（17毫摩尔）存在下与实例64A部分的酸进行反应。粗产物从二异丙醚中结晶，得标题化合物（516毫克，收率35%）。
C.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔〔（环己基甲基）硫基〕乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸甲酯
如实例62B部分所述，B部分的化合物（368毫克，1.5毫摩尔）在碳酰二咪唑（CDI）（1.5毫摩尔）存在下与实例1C部分的手性胺盐酸盐偶合。粗产物在硅胶上进行（30克，Baker，快速色谱用）色谱分离，以1%MeOH的EtOAc溶液洗脱，得油状的标题化合物（542毫克，收率73%）。薄层色谱：硅胶，2%MeOH的EtOAc溶液，UV+香草醛，Rf＝0.38。
D.〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔〔（环己基甲基）硫基〕乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
C部分的甲酯（542毫克，1.09毫摩尔）如实例6所述，于THF和水的混合液中用1N LiOH（4毫升）水解。粗产物从EtOAc（30毫升）重结晶，得标题酸（439毫克，收率83%）。熔点131-133℃。薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2溶液，UV+香草醛，Rf＝0.56。〔α〕D＝-5.0°（C＝0.95，MeOH）。
分析C25H40N2O5S：计算值：C，62.47;H，8.39;
N，5.83;S，6.67
实验值：C，62.37;H，8.46;
N，5.77;S，6.60
实例67
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（苯基亚磺酰基）乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
将粉末状的NaIO4（385毫克，1.8毫摩尔）溶于水（12毫升）。加入实例57的酸化合物（276毫克，0.6毫摩尔）的甲醇（20毫升）溶液。混合液于室温搅拌过夜。真空除去大部分甲醇，加入饱和NaCl溶液（50毫升）。产物以CHCl3（3×50毫升）提取，合井的氯仿提取液以NaCl溶液（20毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除尽溶剂得一油状物。此油状物在硅胶上进行（4克，Baker，快速色谱用）色谱分离，以5%MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得泡沫状物（254毫克），其1H NMR显示宽峰。此物溶于CHCl3（100毫升），以1N HCl溶液（2×25毫升）及饱和NaCl溶液（2×20毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除尽溶剂，得白色固体泡沫状的标题酸（213毫克，收率74%）。薄层色谱：硅胶，10%MeOH的CH2Cl2溶液，UV+香草醛，Rf＝0.14。
分析C24H32N2O6S·0.2H2O：计算值：C，60.02;H，6.80;N，5.83;S，6.68
实验值：C，59.95;H，6.83;N，5.78;S，6.53
〔α〕D＝-9.7°（C＝0.7，MeOH）。
实例68
〔1S-〔1α，2β（Z），3β，4α〕〕-7-〔3-〔〔〔〔〔（苯磺酰基〕乙酰基〕氨基〕乙酰基〕氨基〕甲基〕-7-氧杂二环〔2.2.1〕庚基-2〕-5-庚烯酸
将实例57的酸化合物（44.5毫克，0.9毫摩尔）溶于甲醇（10毫升）并以冰浴冷却。加入溶于水（10毫升）中的过硫酸氢钾（810毫克，～2.7毫摩尔），混合物于室温搅拌4小时，然后以水（30毫升）稀释。产物提入CHCl3（3×35毫升）中。合井的氯仿提取液以饱和NaCl溶液（2×20毫升）洗涤，干燥（MgSO4），真空除尽溶剂，得油状物（430毫克）。此油状物在硅胶上（10克，Baker，快速色谱用）进行色谱分离，用5%MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得标题酸（165毫克，收率37%）。薄层色谱：硅胶，10%MeOH/CH2Cl2，UV+香草醛，Rf＝0.27。
分析C24H32O7N2S·5·H2O：计算值：C，57.46;H，6.63;N，5.59
实验值：C，57.27;H，6.44;N，5.55。
实例69至104
按照说明书中所概括的和上述工作实例中所述的方法，可制备下列化合物。
Figure 86105664_IMG96
Figure 86105664_IMG97
Figure 86105664_IMG99
Figure 86105664_IMG100
Figure 86105664_IMG101

Claims (9)

1、一种制备具有如下式Ⅰ结构的化合物的方法(包括其所有立体异构体)：
其中m是0到4；A是-CH=CH或-CH2-CH2-；n是1到5；Q是-CH=CH-、-CH2-、
Figure 86105664_IMG3
或一个单键，R是COOH、COO烷基、COO碱金属、COO多羟基胺盐、
Figure 86105664_IMG4
，其中R4和R5相同或不同，并且是H、低级烷基、羟基、低级烷氧基或芳基，R4和R5中至少其一不是羟基或低级烷氧基；P是1到4；R1是H或低级烷基；q是1到12；R2是H或低级烷基；R3是H、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、芳基、芳烷基、低级烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳基烷基氨基、芳烷基-S-、芳基-S-烷基-、烷基-S-烷基-、芳烷基-S-烷基-、烷基
Figure 86105664_IMG5
及芳基 (其中n′是0、1或2)、烷氨基烷基、芳基氨基烷基、芳烷基氨基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、或芳基烷氧基烷基；该方法包括：
A)当Q是CH2或一个单键时，将下式化合物
与下式化合物反应
Figure 86105664_IMG8
生成下式化合物
Figure 86105664_IMG9
B)当Q是-CH=CH-，A是CH=CH时，将下式化合物
Figure 86105664_IMG10
与下式化合物反应
(C6H5)3P=CH-(CH2)n-CH=CHCO2H
生成下式化合物
C)当Q是 ，并且A为CH=CH时，将下式化合物
Figure 86105664_IMG13
与下式化合物反应
其中x是1或2，生成下式化合物
Figure 86105664_IMG15
D)将上述A)、B)或C)制备的化合物与LiN(i-C3H7)2反应，再与氧合二过氧钼(吡啶)(六甲基磷酰三胺)反应，形成其中Q是
Figure 86105664_IMG16
的化合物；
E)将上述A)、B)或C)制备的化合物与具有式HNR4R5(其中R4和R5不是羟基或烷氧基)的化合物反应，生成其中R是 的化合物；
F)将上述A)、B)或C)制备的其中R是COO烷基的化合物还原，得到其中R是CH2OH的化合物；
G)将上述A)、B)或C)制备的其中R是COO烷基的化合物水解，生成其中R是COOH的化合物；
H)将上述A)、B)或C)制备的化合物与具下式的化合物反应
生成其中R是
Figure 86105664_IMG19
的化合物。
2、按权利要求1的方法，其中R3是烷基、烷氧基或芳硫烷基。
3、按权利要求1的方法，其中A是CH＝CH。
4、按权利要求1的方法，其中m是1，n是1到4。
5、按权利要求1的方法，其中p是1，q是1。
6、按权利要求1的方法，其中Q是一个单键或CH2。
7、按权利要求1的方法，其中R是CO2烷基或CO2H。
8、按权利要求1的方法，其中R1是H，R2是H或CH3。
9、按权利要求1的方法，其中m是1，n是2到4，Q是CH2、一个单键、CH＝CH、
Figure 86105664_IMG20
，R是CO2烷基、CO2H、CH2OH或
Figure 86105664_IMG21
，P是1，R1是H，q是1，R2是H或烷基，R3是烷基、烷氧基或苯硫甲基。
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ218115A (en) * 1985-11-18 1990-02-26 Shionogi & Co Bicyclic sulphonamides and pharmaceutical compositions
US4743697A (en) * 1986-06-04 1988-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing 7-oxabicycloheptane amino-alcohol intermediates useful in making thromboxane A2 receptor antagonists and novel intermediates procuced therein
US4958036A (en) * 1986-06-04 1990-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enantiomerically selective synthesis of certain N-substituted-2-(carbamyl 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acids
US4749715A (en) * 1987-03-02 1988-06-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
US4931460A (en) * 1987-09-17 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Post-ischemic myocardial dysfunction using thromboxane A2 antagonists
US5066480A (en) * 1988-04-11 1991-11-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist
USH1139H (en) 1988-07-21 1993-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of a calcium channel blocker and thromboxane A2 receptor antagonist or synthetase inhibitor and method for treating ischemia employing such combination
US4925873A (en) * 1988-09-01 1990-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists
US4839384A (en) * 1988-10-07 1989-06-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of inhibiting onset of or treating migraine headache using a thromboxane A2 receptor antagonist
US4965279A (en) * 1988-11-18 1990-10-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Cyclopropyl aza prostaglandin analogs
US5153327A (en) * 1988-12-23 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5100889A (en) * 1989-04-03 1992-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
CA2006086A1 (en) * 1989-01-17 1990-07-17 A. K. Gunnar Aberg Method of preventing or treating atherosclerosis using a thromboxane a receptor antagonist
CA2007896A1 (en) * 1989-02-06 1990-08-06 A.K. Gunnar Aberg Method of treating hypertension using a thromboxane a2 receptor antagonist and new combinations
CA2012852A1 (en) * 1989-05-01 1990-11-01 Miguel A. Ondetti Method of inhibiting vasospasm and platelet aggregation resulting from angioplasty using thromboxane a receptor antagonists
US4977174A (en) * 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US4975279A (en) * 1989-10-10 1990-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of improving post-ischemic myocardial function using a thromboxane A2 antagonist in combination with a thrombolytic agent and combination
US5141865A (en) * 1989-11-17 1992-08-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monoclonal antibodies which bind thromboxane A2 receptor antagonists and diagnostic methods based thereon
US4978762A (en) * 1990-02-26 1990-12-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing [1S-[1α,2α)Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[[1-oxoheptyl]-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2,2,1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid
US5081266A (en) * 1990-02-26 1992-01-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing [1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptyl)-amino]acetyl]amino]methyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenoic acid
JP2984077B2 (ja) * 1990-04-19 1999-11-29 塩野義製薬株式会社 スルホニルアミノ置換ビシクロ環系ヒドロキサム酸誘導体
EP0468681B1 (en) * 1990-07-27 1995-05-24 Zeneca Limited Alfa-fluorocarboxylic acid derivatives as intermediates for the preparation of fungicides
US5290799A (en) * 1990-09-19 1994-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic thioamide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5266710A (en) * 1990-12-18 1993-11-30 Patel Ramesh N (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester
CA2055572A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 David Kronenthal Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists
US5084581A (en) * 1990-12-18 1992-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3R-(3aα,4β,7ββ,7aα))-octahydro-4,7 epoxyisobenzofuranol from associated aldehydes
US5084387A (en) * 1990-12-18 1992-01-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol
US5245055A (en) * 1990-12-18 1993-09-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a cis oxabicyclo olefinic acid and ester from an oxabicyclo pyranol
US5126370A (en) * 1990-12-24 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Anti-thrombotic heterocyclic amido prostaglandin analogs
US5135939A (en) * 1991-01-28 1992-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heterocyclic ketone prostaglandin analogs
US5158967A (en) * 1991-06-12 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US7312247B2 (en) * 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7057057B2 (en) * 2002-05-22 2006-06-06 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
US7842727B2 (en) 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) * 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7314953B2 (en) * 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
WO2003009815A2 (en) 2001-07-25 2003-02-06 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US20060160902A1 (en) * 2004-11-08 2006-07-20 Wiech Norbert L Histone deacetylase inhibitors
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
EP3395372B1 (en) 2009-02-20 2022-04-06 EnhanX Biopharm Inc. Glutathione-based drug delivery system
IL255113B (en) 2009-05-06 2022-09-01 Laboratory Skin Care Inc Preparations for administration through the skin that include complexes of an active substance with calcium phosphate and methods of using them
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
JP6273072B2 (ja) 2014-05-16 2018-01-31 カンバーランド ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド イフェトロバンにより心臓線維症を治療する組成物及び方法
US20170000771A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma
CN109152767B (zh) 2016-05-11 2022-10-21 坎伯兰医药品股份有限公司 用血栓烷-a2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4143054A (en) * 1977-11-04 1979-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
US4187236A (en) * 1977-11-04 1980-02-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane compounds
US4220594A (en) * 1977-11-04 1980-09-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hexa- and octahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1-ol and hexa- and octahydro-5,8-epoxy-1H-2-benzopyran-3-ol
US4254044A (en) * 1977-11-04 1981-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane- and 7-oxabicycloheptene compounds
EP0045118B1 (en) * 1979-01-05 1984-04-04 National Research Development Corporation Intermediates for the synthesis of bicyclo (2,2,1) heptanes and bicyclo (2,2,1) hept-2z-enes
US4228180A (en) * 1979-11-01 1980-10-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene prostaglandin analogs
ZA829068B (en) * 1980-07-01 1983-02-23 Nat Res Dev Prostaglandins
EP0082646B1 (en) * 1981-12-23 1989-11-15 National Research Development Corporation Prostaglandins
KR840003462A (ko) 1982-05-14 1984-09-08 데이빗 핸더슨 복합성분의 가소물질투여 및 혼합총
US4416896A (en) * 1982-05-17 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4456615A (en) 1982-10-25 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4456617A (en) * 1983-01-12 1984-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs and their use in inhibiting platelet aggregation and bronchoconstriction
US4533673A (en) * 1984-01-26 1985-08-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted enaminone prostaglandin analogs and their use in treatment of thrombolytic disease
US4536514A (en) * 1984-04-06 1985-08-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane substituted prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4654356A (en) * 1985-08-01 1987-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diacid diamide prostaglandin analogs

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Publication number Publication date
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