CN101039661A - 用于肼苯哒嗪缓释的药物组合物及其作为癌症治疗载体的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用在癌症治疗中的肼苯哒嗪的缓释形式。所述肼苯哒嗪的缓释形式可以用于在血液中获得有效成分的恒定浓度,由此在不产生其低血压作用的情况下实现肼苯哒嗪的去甲基作用,因此本发明的组合物可以用在癌症治疗中。
Description
技术领域
本发明涉及药物产品领域,更具体而言它涉及用于肼苯哒嗪的延长释放的药物剂型,它作为在恶性疾病例如癌症的发展期间不表达的甲基化的抑制基因的再生器是有用的。因此所述缓释药物形式可以用作癌症治疗中的载体。
发明背景
在实验水平,肼苯哒嗪已经显示对多种抑制基因的脱甲基作用,其证明所述效果对于单一基因不是特异的。已经在体外和体内证实了肼苯哒嗪对抑制基因的脱甲基作用和再活化作用。
片剂是含有一种或多种通常与适合的赋形剂共混的活性成分固体药物剂型,并且通过不同路线施用。片剂是利用装有足够模具和冲压机的机械设备由粉末或粒剂的压缩精心制成。当配制片剂时通常使用赋形剂例如稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。也可以存在其它成分例如着色剂和增香剂。三种用于制造片剂的一般方法:湿法成粒、干法成粒、和直接压缩。
可以将片剂涂覆以保护它的成分免受来自空气、湿度或光的影响,掩蔽使人不愉快的味道或气味,改善外观,和控制所述活性成分在胃肠道中的释放部位。
具有简单涂料的片剂-在一些情况下片剂涂有糖(糖衣丸),它是借助于水悬浮液涂覆的。其后,将包衣片剂利用蜡在溶剂例如氯仿中的稀释溶液或粉末掺合物进行磨光。由例如紫胶或乙酰邻苯二亚甲基纤维素的物质制成的涂层经常在糖衣涂覆之前涂有非-水溶剂。
具有肠溶衣的片剂-当所述活性成分易于由胃液降解或中和时,或者在那里它可以刺激胃粘膜,推荐肠溶衣的使用。将这样的涂料设计成延迟所述有效成分的释放直到所述片剂已经经过胃。术语延时释放(delayedrelease)用在墨西哥药典第七版中,并且相关专著包括关于所述活性成分释放的测定和规范。
延长释放片剂-配制这些以致在剂量给药后在延长的时期发生所述活性成分的释放。措辞例如延长释药(prolonged release);延长作用;重复作用;和缓释也用于描述这种药物剂型。然而,所述术语延长释放用于药典的用途和释放需求。
口服延长释放剂型-当药物是利用常规药物剂型(例如,片剂、糖衣片剂、胶囊)以多次剂量口腔服用的,并且分析药物的血浆浓度随时间的曲线,根据仅在相对短时期实现血浆中药物的治疗有效水平观察典型的曲线图。情况1:这是理想状况。血浆药物浓度连续在治疗水平(安全边缘或治疗指标)之内。情况2:曲线峰抵达毒性水平(MTC=20mg/mL);伴有药物有关的不良反应(AR)的可能发生和中毒迹象。情况3:最小血浆浓度(MPC=10mg/mL)在无效的水平范围内。
为了避免这个缺点的发生,并且同时实现上述三个基本目的,目前药物研究中的趋势指向发现不以如常规固体口服剂型中的突然方式释放所述有效成分的固体口服剂型,而是以修改的和按时控制的方式。可以将控制释放的剂型分组,如下:
延迟释放剂型(Delayed release):在剂量给药后经过某一时期(大约2-4小时)全面然而不立即地释放所述活性成分。目标是避免胃液分泌的作用,因此只是在口服剂型已经到达肠道以后所述药物才与有机液体接触。
这些剂型相当于典型的具有肠溶衣的口服剂型,它们在酸性胃介质中是不可溶的,但是在中性或弱碱性环境中是可溶的,并且它们是通过将具有上述溶解度特征的涂料薄层(紫胶或清漆)涂覆到片剂、糖衣片剂、或明胶胶囊制备的。
延长释放(Extended release)剂型:是那些剂型其中,在某些量的活性成分的最初释放之后,所述释放继续经过一段时间(至少6-8小时),以便它在贯穿所述时期确保所述药物的治疗活性的血浆水平。通过这种释放系统,即使在不修改剂量,或者在剂量之间具有相对较长的时间间隔(例如,8-12小时)的情况下,也可以获得在治疗范围内不变的、非-波动的治疗水平。
缓释(Sustained release)剂型:在这些体系中,存在有效成分的初始的、部分释放,它的释放以均匀和恒定的方式继续,所述方式确保所述药物经过相对长时期(12-24小时)的治疗活性的血浆水平。用这种类型的口服药物,可以一直在安全限度内在足够长时期实现连续的治疗血浆水平,以便实现每天一个剂量的非常简化的剂量方案,例如OROS或推拉(PUSH-PULL)体系。
所述药物缓释的最大时间由所述剂型沿着患者的肠道运输所用的时间(24-48小时)而规定,这在施药的口服形式中是明显的。通常难以在延长释放形式和缓释口服形式之间区分。为此,目前将两种体系确定为连续的释放形式,并且将所述术语“缓释”用于其它药物形式(具体而言是可注射的长效试剂或皮下植入物),它容许用药物的单一剂量的情况下经过非常长时期(数月甚至数年)的持续的治疗作用。然而,关于实现所述延迟效果适用的机理(即,活性成分缓慢并逐渐释放的机理),因为在延长释放的口服形式和缓释口服形式之间存在相当大的变化,所以优选维持这样的区别,虽然关于两种形式(延长的和持续的)的释放获得的结果差异有时比实际更具理论性。
关于肼苯哒嗪延长释放剂型;专利US 4,606,909公开了基于涂有控制释放速率的聚合物的均匀小丸的药物剂型。然而,在这个文件的说明书中所显示,它可以理解为,它指化学形式的延迟释放,因为只有最大浓度峰的发生是延迟的。在这点上,应当认为只有当涂层的完全腐蚀在约pH6.5发生在小肠中时才释放全体药物。由专利US 4,606,909开发的剂型仅适用于填充到胶囊中,因为对于小丸,自由和相互独立是关键的。这种类型的剂型趋于用作延迟释放体系的方法,但是不作为控释的方法。
存在制备并设计延长释放剂型的其它方法,例如在专利US 4,952,402中描述的那些,其中提供了一种类型的具有非常小尺寸的微粒或“药物体(pharmasomes)”。
虽然在现有技术中存在数种制备延长释放剂型的方法,但是这些剂型的每一种适于不同和特定类型的药物。没有一种区别于现有技术的方法容许它的应用以获得真正有用并有效的肼苯哒嗪药物组合物,其可以施用在多种类型的疾病中,其中可以提及癌症。
因此,本发明的目的是提供以包含聚合物、活性成分和赋形剂的基体的片剂形式药物制剂。
本发明的另一个目的是提供以需要的速率释放活性成分而在血液中达到并保持恒定浓度的所述有效成分的药物延长释放系统。
本发明的又一个目的是提供用于药物例如肼苯哒嗪的延长释放系统;其释放等于连续静脉内输液的类似浓度,其中以等于消除率的恒定速率将肼苯哒嗪施用到患者。
本发明的另一个附加目的是提供肼苯哒嗪延长释放系统,其释放速率独立于残留在所述剂型之内的肼苯哒嗪的量,所述释放速率经过给定的时期也是恒定的。
本发明进一步的目的是提供基于肼苯哒嗪药物组合物的延长释放系统,以致它迅速达到治疗水平并且在给定的时期在持续并均匀的浓度,剂量给药的形式一般包括两个步骤:立即释放所述药物的首次剂量、和适于癌症治疗的负责延长释放的维持剂量。
附图简述
图1显示典型的释放曲线(释放的药物的量[Q]对时间),获得自这个发明所包含的一种组合物。
图2显示图1中显示的所述典型释放曲线的数学转化。
图3显示另一个典型释放曲线(释放药物量[Q]对时间),获得自根据本发明的一种组合物。
图4显示图3中所示典型释放曲线的数学转化。
发明详述
本发明涉及肼苯哒嗪延长释放的药物组合物。根据本发明,想要获得药物组合物以便可以迅速达到治疗水平并且在给定的时期在持续并均匀的浓度;剂量给药的形式一般由两个步骤组成:立即释放肼苯哒嗪的首次剂量,和负责肼苯哒嗪以允许所述药物组合物可以用于癌症治疗的比例缓释的维持剂量。
鉴于上述,本发明基于在文献中报道的肼苯哒嗪的充分确立的药物代谢动力学参数。基于
和合作者的发现(Reactivation of tumorsuppressor genes by the cardiovascular drugs hydralazine and procainamideand their potential use in cancer therapy;in Clinical Research Vol.9,1596-1603,May 2003),适合需要的是在24小时期间大约7.58mg/hr的释放速率,这将使它在报道的维持所需脱甲基作用并避免低血压作用的治疗中可用。
作为这发明的主题物质的药物组合物组成如下:从10%至70%肼苯哒嗪盐酸盐作为所述活性成分;从3%至50%的选自下列化合物的一些或选自其混合物的释放速率限制性聚合物:其中包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸或卡波姆(carbomer)的衍生物;从15%至40%的稀释剂,选自淀粉、乳糖、微晶纤维素、一碱价的磷酸钙或磷酸二钙、由糖类例如山梨糖醇或甘露糖醇或全部上述的混合物衍生的醇;从5至20%的释放速率适中的亲水聚合物,选自淀粉和它的衍生物,纤维素的烷基衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素,卡波姆,天然胶例如阿拉伯树胶或黄原胶,聚乙烯吡咯烷酮,角叉苷或上述的一些或全部的混合物;从0.1至2%的润滑剂例如金属硬脂酸盐,例如硬脂酸镁、其中包括像硬脂酸的、棕榈酸的和油酸的长链脂肪酸,或者上述一些的混合物,以及当需要时,其中包括基于水、短链有机醇、二醇和三醇的用于粒化的溶剂。
根据伴随本发明的图的图示中所显示,提供依照发明说明书制备的来自不同延长释放药物,其考虑对于肼苯哒嗪的理想溶解曲线的一些最近的近似值作为有效成分。
实施例1
根据本发明,利用如下量制备肼苯哒嗪延长释放组合物:
羟丙基甲基纤维素2208 USP 42至44%
微晶纤维素PH200 25至28%
肼苯哒嗪 16至20%
预胶凝的淀粉 10.00%
硬脂酸镁 0.1至2%
这种组合物的行为结果显示在图1的曲线图中,其显示对于根据本发明的一种例举性组合物的典型释放曲线(随时间的药物释放量[Q]),而且其显示药物的恒定释放速率在大约20-22小时的时期内为10.823mg/h,然后直到第24小时所述释放速率减少。
这可以在图2的曲线图中理解,其显示依照本发明制备的组合物的典型释放曲线的数学转化,参考图1,根据T.Higuchi的基体释放理论,如Mechanism of Sustained-action Medication.Theoretical Analysis of Rate ofRelease of Solid Drugs Dispersed in Solid Matrices.Higuchi T.J Pharm Sci.1963 Dec;52:1145-9)中所描述,其预期药物的释放量Q和时间的平方根t1/2之间的线性关系,注意对于这个特定情况,直到约22小时一直保持这样的线性关系。
实施例2:
根据本发明,利用如下数量制备肼苯哒嗪延长释放组合物:
羟丙基甲基纤维素2208USP 44至46%
微晶纤维素PH 200 27至29%
肼苯哒嗪 16至20%
预胶凝的淀粉 10.00%
硬脂酸镁 0.1至2%
这种组合物的行为结果显示在图3的曲线图中,其中显示对于根据本发明的另一种例举性组合物获得的其它典型释放曲线(随时间的药物释放量[Q]),而且其显示药物的恒定释放速率在大约20-22小时的时期内为10.323mg/h,然后直到第24小时所述释放速率减少。
此外,图4的曲线图也显示根据本发明制备的组合物的典型释放曲线的数学转化,参考图3,根据T.Higuchi的基体释放理论,其预期药物的释放量Q和时间的平方根t1/2之间的线性关系,注意对于这个特定情况,直到约22小时一直保持这样的线性关系。
如所述,显示的理想释放常数接近7.5mg/h,显示在本发明的药物组合物的上述实施例中的释放速率是释放常数是10mg/h。
口服生物利用率和药效影响试验
为了确定作为这个发明的主题物质的组合物的生物利用率特征,对健康志愿者进行了临床研究以确定以依照这个发明陈述的组合物制备的延长释放片剂形式的单一剂量的肼苯哒嗪组合物的口服生物利用率和药效影响,这研究的目标是确定本发明的肼苯哒嗪延长释放组合物以单一剂量时刻表在健康志愿者中的生物利用率;表征由这个发明的肼苯哒嗪延长释放组合物以单一剂量施用到健康志愿者而诱导的血液动力学改变;比较本发明的肼苯哒嗪延长释放组合物在健康志愿者中的药物代谢动力学行为,并且建立具有缓慢或快速乙酰化器表型的总体之间的差异。为了实现上述目标,以182mg片剂的形式制备了根据本发明的肼苯哒嗪延长释放组合物。
Claims (7)
1.一种肼苯哒嗪延长释放药物组合物,所述组合物包含:从10至70%的肼苯哒嗪盐酸盐作为活性成分;从3至50%的限制所述活性成分的释放速率的聚合物;从15至40%的稀释剂;从5至20%的释放速率适中的亲水聚合物;和从0.1至2%的润滑剂。
2.根据权利要求1的肼苯哒嗪延长释放的药物组合物,其中所述释放速率限制性聚合物包含一种或多种下列化合物:其中包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸或卡波姆的衍生物。
3.根据权利要求1的肼苯哒嗪延长释放的药物组合物,其中用作稀释剂的是,淀粉、乳糖、微晶纤维素、一碱价的磷酸钙或磷酸二钙、由糖类例如山梨糖醇或甘露糖醇或其掺合物衍生的醇。
4.根据权利要求1的肼苯哒嗪延长释放的药物组合物,其中所述释放速率适中的亲水聚合物是基于淀粉和它的衍生物,纤维素的烷基衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素,卡波姆,天然胶例如阿拉伯树胶或黄原胶,聚乙烯吡咯烷酮,角叉苷或上述的一些或全部的混合物。
5.根据权利要求1的肼苯哒嗪延长释放的药物组合物,其中用作润滑剂的是,一些类型的金属硬脂酸,像硬脂酸镁,长链脂肪酸例如其中包括硬脂酸的、棕榈酸的和油酸的,或者其掺合物。
6.根据权利要求1至5的肼苯哒嗪延长释放的药物组合物,其中所述组合物结合其中包括基于水、短链有机醇、二醇和三醇的用于粒化的溶剂。
7.根据权利要求1至6的肼苯哒嗪延长释放的药物组合物,其中所述组合物以24小时高达7.58mg/hr的释放速率用于癌症治疗。
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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Open date: 20070919 |
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