CN101056642B - 改进的光敏剂制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了疏水性光敏剂(PS)的低浓度制剂以及用于光动力治疗(“PDT”)的改进方法。据发现，利用所公开的低浓度制剂的PDT治疗提供了更准确、更有效以及更便利的剂量给药。据发现，本发明的制剂(1)缩短了将治疗有效水平的光敏剂累积在患病组织中的时间以及(2)缩短了实现在患病组织和健康组织中光敏剂的充足比例的时间。因此，本发明的制剂缩短了PS施用/给药和照射(药物-光间隔或者“DLI”)之间的时间间隔并可以提供“同一天”的PDT治疗选择。本发明的制剂可用于包括PDT低浓度治疗的PDT治疗方案，其中以至少一个预选的剂量施用光敏剂。尤其是，当间四-羟基-苯基二氢卟酚(m-THPC)作为光敏剂时，3:2体积比的纯丙二醇和乙醇的混合物中0.8mg/ml到0.04mg/ml的浓度累积在患病组织中并在患病组织和正常组织之间足够快速地区分开“一天”或者使过夜给药以及活化治疗方法成为可能。

Description

改进的光敏剂制剂及其应用
发明背景
根据35 USC 119(e)的国内优先权
本申请要求2004年8月16日提交的美国临时申请60/602,264以及美国申请11/153,703的优先权，二者均在此处引入作为参考。
发明领域
本发明涉及光动力治疗领域，尤其涉及用于改进的光动力治疗的制剂。
信息公开声明
光动力治疗(PDT)日益成为多种特征在于过度增生细胞，诸如癌症以及某些皮肤病症诸如牛皮癣的疾病的普遍治疗选择。过度增生的上皮疾病(表皮以及粘膜疾病)是主要的健康问题并且几乎影响每个人在他或者她一生期间内的至少一次。过度增生的上皮疾病的其它实例包括皮肤肿瘤(基底细胞癌，鳞状细胞癌，黑色素瘤)，Barrett’s食道，病毒引起的疾病(疣，单纯性疱疹，尖湿疣)，雌性生殖道(子宫颈，阴道，外阴)的恶变前以及恶性病，以及粘膜组织(口腔，膀胱，直肠)的恶变前以及恶性病。
PDT运用与特定波长的光照射结合的光敏剂(PS)来诱导过度增生细胞和组织的氧化性损伤。人们认为过度增生组织选择性保留PS，而随后诱导的细胞损伤定位在累积PS的区域。已经评价了很多类型的光敏剂并且显示对于PDT至少部分有效。已知的PDT光敏剂包括补骨脂素，卟啉，二氢卟酚，菌绿素，脱镁叶绿甲酯一酸，细菌脱镁叶绿甲酯一酸和酞菁，以及原卟啉IX的前体诸如5-氨基酮戊酸(ALA)。
在很大程度上，PDT治疗的效果取决于光敏剂(PS)的光化学，光生物和药代动力学/光治疗特性。因而，PS的制剂是对过度增生疾病成功进行光动力治疗的关键因素。为了治疗有效，PS制剂应该以使PS被过度增生靶细胞容易地并且选择性内在化，同时促进准确和便利剂量给药的形式递送PS。已知的光动力药物以相对于千克体重毫克量(mg/kg)施用或者剂量给药，然而，已经有人提议亚毫克PS剂量给药用于特定的血管治疗以及刺激伤口愈合。但是，对于癌性组织的治疗，人们相信类似的低剂量范围将降低PDT的效果，尤其是用于全身施用PS的治疗。本申请中使用的“低浓度制剂”被定义为与已知的PDT制剂和药物具有相比显著降低PS浓度的制剂。类似地，“低浓度治疗”是指以低浓度制剂施用的任意PDT治疗方法。
也称为Temoporfin并且商品名为
Figure S05828184120070226D000021
的间-四(羟基苯基)二氢卟酚(“m-THPC”)是被证明对癌症的PDT有效，尤其是对晚期头以及颈部鳞状细胞癌的光敏剂。m-THPC的推荐的剂量是0.15mg/kg体重，并且提供在4mg/ml溶液中用于经静脉注射给药。
用于光动力治疗的一些其它常用的卟啉是血卟啉IX(HpIX)，血卟啉衍生物(HpD)以及诸如
Figure S05828184120070226D000022
(porfimer钠，Axcan Pharma PDT Inc)的多种HpD制剂。对于食道癌和支气管内非-小细胞癌的治疗，推荐的的剂量为2mg/kg体重，通过将干燥的
Figure S05828184120070226D000024
重建在2.5mg/ml溶液中后注射施用。另一种血卟啉衍生物
Figure S05828184120070226D000025
的推荐剂量为1-2mg/kg体重，通过注射5mg/ml的原液施用。
然而，已知的光动力药物受困于不能被过度增生细胞相对有选择性地吸收和保留，引起PDT照射循环期间正常组织的破坏。此外，高浓度PS制剂提高了副作用，诸如一般的治疗后皮肤和眼睛的感光性以及治疗位点刺激以及疼痛的发病率，严重性以及持续时间。
用PS治疗后皮肤和眼睛的一般光过敏是常规的光动力治疗得到最佳证明的副作用，并且在需要光敏剂系统给药的PDT方法中尤其普遍。这样的治疗后，如果病人暴露于可见光，病人将经历产生广泛并且严重红斑(皮肤泛红)的危险的一般的皮肤光过敏。在局部施用光敏剂的治疗方案中，治疗区域将保持光过敏6周或者更长时间。在一般或者局部光过敏的任意时间内，病人必须避开日光和明亮的室内灯光从而使光敏剂从皮肤和血流中清除。病人在户外时也必须穿着防护衣并且戴太阳镜。
与传统的PDT治疗有关的另一副作用是注射部位的刺激和疼痛。病人在光动力药物给药期间在PS注射位点经历的灼伤感觉或者其它不适的感觉是非常普遍的。PS给药位点的其它已知的治疗后并发症包括静脉炎，淋巴管炎和化学灼伤。尽管PDT比其它癌症治疗，包括化疗和某些放射治疗产生更少的创伤，但是需要用于降低PDT特异性副作用的发病率和/或严重性的便利并且低成本的策略。
美国专利4,992,257和5,162,519公开了选择的二氢-卟啉和四氢卟啉包括m-THPC与灯照射(652-653nm)结合诱导肿瘤坏死(组织死亡)的应用。尤其是，这些参考文献描述了当m-THPC与0.255mg/kg相比以0.5mg/kg剂量给药时产生的肿瘤坏死的深度。具体地，这些参考文献教导了当m-THPC以更高的剂量(分别为5.41±0.39mm和3.79±0.28mm)施用时肿瘤坏死的深度增加43％。
美国专利6,609,014描述了限于治疗血管再狭窄和内膜增生的“低剂量PDT”方法。该文献将“低剂量PDT”定义为比通常使用的显著低水平的总光动力强度，并且教导了包括三个变量，即光敏剂浓度，光剂量并且照射时间的方法。而且，该文献教导了一个变量的增加可以使另一个变量减小。因而，该文献没有教导外部光敏剂剂量的影响并且与照射剂量或者其他的参数的改变无关。该参考文献也没有教导光敏剂浓度对于用PDT治疗其他过度增生性组织或者细胞类型的重要性。
美国专利5,399,583公开了一组在670-780nm.的波长有光活性的有限的氢-单苯并卟啉，或者“绿卟啉”。这个光波长被认为是能够较深入穿透身体组织，从而只要在PDT中使用低剂量的绿卟啉。此外，该文献公开了所要求保护的绿卟啉化合物从0.1mg/kg到10mg/kg的剂量，但是没有描述这种或者其他类型的光敏剂的光敏剂浓度的效果。
如上所述的现有技术没有教导也没有预料光敏剂浓度的降低对细胞毒性的影响。而且，目前还存在对于比已知的PDT法和制剂更有效并且具有较少和/或较不严重的副作用的PS制剂的需要。本发明满足了这些需要。
发明目的和概述
本发明的一个目的是提供了在过度增生组织中更快速实现光敏剂浓度而且与体内的正常组织相区分的光敏剂制剂。
本发明的另一目的是提供缩短光敏剂施用和照射之间间隔(药物-光间隔或者“DLI”)的光敏剂制剂和光动力疗法。
本发明的另一个目的是提供可以比已知的PS组合物更小创伤性施用给病人的光敏剂制剂。
本发明的另一个目的是提供可以比已知的光敏剂组合物和方法产生更小或者更不严重的副作用的光敏剂制剂。
简而言之，本发明公开了用于疏水性光敏剂(PS)的低浓度制剂以及改进的光动力疗法(“PDT”)。人们发现利用所公开的低浓度制剂的PDT治疗提供了更精确，更有效并且更便利的剂量给药。此外发现本发明的制剂(1)缩短了使有效水平的光敏剂累积在患病组织中的时间以及(2)缩短了光敏剂在患病组织和健康组织中的充分比率从而使现有益效果的时间。因而，本发明的制剂缩短了PS施用/给药和照射之间的时间间隔(药物-光间隔或者“DLI”)并且可以提供“同一天”的PDT治疗选择。本发明的制剂可用于PDT治疗方案，其中光敏剂以至少预先选定的剂量的施用，该治疗方案包括低浓度PDT疗法。尤其是，当间四-羟基-苯基二氢卟酚(m-THPC)为光敏剂时，纯丙二醇和乙醇3：2体积比的混合物中0.8mg/ml到0.04mg/ml的浓度累积在患病组织中，并且在患病组织和正常组织之间足够快速地区分开来“一天”或者使过夜施用以及活化治疗方法成为可能。
本发明的以上及其他目的和优点参考下列描述将更加显而易见。
优选实施方案的详细描述
本发明令人惊奇地发现利用低浓度光敏剂制剂的光动力疗法(“PDT”)比利用已知的光敏剂浓度制剂的PDT治疗更有效并且提供了优于本发明常规应用的有用的增强作用。因而，本发明提供了优于传统光动力药物和标准PDT治疗的显著优点。本发明的优点包括：光敏剂优选累积在过度增生组织中提高的速率；在患病组织中实现治疗有效量的光敏剂缩短的时间；以及诸如治疗位点不适和皮肤和眼睛光过敏的PDT副作用的发病率和严重性的降低。本发明显著缩短了光敏剂给药和照射之间的时间间隔(“药物-光间隔”或者DLI)，同时并没有牺牲PDT治疗的效果。这个结果非常令人惊奇并且与现有技术中目前的理解相反。
根据本发明，提供了光敏剂的低浓度制剂(以下简称“低浓度制剂”)用于光动力治疗。该低浓度制剂包含每赋形剂体积比先有技术用于治疗相同或者相似癌症的光敏剂组合物和药物显著少的光敏剂。在优选实施方案中，低浓度制剂包含等于目前使用的或者PDT研究中的已知光敏剂组合物中存在的光敏剂的1/50-1/3量的光敏剂。
优选地，本发明的低浓度制剂适于静脉注射并且包含至少一种赋型剂。示范性的赋形剂包括醇/丙二醇混合物，醇(诸如乙醇)，水/醇混合物及其他与给定的疏水性光敏剂相容并且对病人无毒的溶剂。可以发现特异性赋形剂混合物使类似疏水性光敏剂组的低浓度制剂的效果最佳化。单独的疏水性光敏剂的合适的赋形剂在本领域通常是已知的。
低浓度制剂的具体实例是光敏剂间-四(羟基苯基)二氢卟酚(“m-THPC”)。该制剂包括每1ml制剂大约0.8mg的m-THPC，其是4mg/ml浓度的已知的m-THPC组合物浓度的1/5。优选的赋形剂是丙二醇和乙醇混合物，特别是3:2的v/v比。
使用本发明的低浓度制剂无论施用方法如何均给已知的标准PDT方法提供了等同的疗效。因而，本发明的低浓度制剂可以通过其他的方法施用，诸如局部注射和局部施用。对于经局部注射和/或局部施用的施用，示范性的赋形剂包括醇/丙二醇混合物，醇，水/醇混合物，单独使用或者与其他本领域已知的用于提高，维持或者控制PS溶解性，和/或PS与皮肤接触或者穿透皮肤的溶剂/添加剂组合使用。
系统施用高浓度光敏剂制剂产生广泛的副作用已经得到很充分的证实。因此，对于需要系统施用PS的PDT方法而言，发明的低浓度制剂的优点是很明显的。
低浓度制剂降低或者消除了PDT治疗最普遍的副作用。例如，接受本发明的低浓度制剂的病人没有感受到已知的光敏剂制剂注射期间发生的烧伤或者其他痛苦的感觉。而且，在注射了低浓度的本发明的制剂后也没有观察到通常与高浓度制剂有关的注射后并发症，即静脉炎，淋巴管炎和化学灼伤。
有时候，可能需要在PDT治疗中施用比推荐的已知光动力药物的浓度显著低浓度的光敏剂。以下称为“低浓度疗法”。对于这样的低浓度疗法，使用本发明的低浓度制剂代替已知的光敏剂制剂施用至少预先选定的剂量的光敏剂(mg/kg体重)。预先选定的剂量可以等于或者小于利用先有技术的光敏剂组合物的标准PDT中施用的推荐剂量。本发明的PDT的低浓度疗法的优点包括缩短药物-光间隔，缩短皮肤光过敏的持续时间和严重度以及更便利地施用非常低剂量的光敏剂。
本发明的低浓度制剂和低浓度疗法的一个显著优点在于仅需要较短的时间光敏剂就优选累积在过度增生的组织中影响患病组织的显著的局部坏死，同时从正常组织中清除。因此，当根据本发明的制剂和方法施用时，光敏剂比使用已知的光敏剂组合物更迅速地并且在较大程度上累积在患病组织中。因而，本发明的低浓度制剂和低浓度疗法缩短了注射和照射之间所需的时期并因此缩短了PDT整个疗程。因此，本发明本质上可以给病人提供“同一天”的PDT治疗选择，该治疗比利用已知的光敏作用组合物的传统PDT更方便并且更令人舒适。
本发明的低浓度制剂和低浓度疗法提供了优于传统的高浓度PDT治疗以及已知的光敏剂制剂的独特的并且令人惊奇的治疗后优点。使用本发明低浓度疗法的低浓度可以在PDT治疗后将光敏剂在正常的组织中更迅速降低到安全的水平。通常，健康组织中，尤其是皮肤中治疗后保留光敏剂是传统PDT和已知光敏剂组合物的主要副作用。因为光敏剂在施用后在很长的时间内保留在诸如皮肤的组织中，病人暴露于日光，室内灯光或者包含活化波长的任何其他光源可以引起红斑的蔓延和严重。在标准PDT剂量给药后，病人必须避开日光和明亮的室内灯光高达6周或者更长的时间使光敏剂在皮肤中降低到安全的水平。当病人在全身皮肤光过敏的这个时间段在户外时必需穿着防护衣并戴太阳眼镜。在PDT治疗中应用本发明显著降低了这种副作用的持续时间和严重度。
以上定义为低浓度疗法的本发明的光动力疗法的改进方法包括以下步骤：
1)如上所述，通过施用低浓度制剂向治疗区域施用预先选定的剂量的光敏剂(mg/kg体重)；
2)给予足够的时间以便光敏剂优先累积在靶过度增生组织中；以及
3)用具有由光敏剂吸收并且活化光敏剂的波长的辐射照射治疗区域形成激发态单线态氧，其破坏光敏剂和氧附近的过度增生的组织。
本发明的一个实施方案中的药物-光间隔(DLI)在施用光敏剂后持续5-48小时。确切的DLI可以在光敏剂和特异性治疗之间改变，所述特异性治疗是本领域已知的。在本发明方法的另一优选实施方案中，1-24小时的DLI是最佳的。
在其他的优选实施方案中，低浓度疗法将包括施用小于已知光敏剂组合物的浓度67％-98％的浓度的光敏剂。如同上述，药物光间隔优选在1-24小时之间进行“同一天”或者整夜的治疗。
本发明由以下实施例进一步进行描述，但是并不限于以下实施例。
实施例1：施用标准m-THPC制剂(“m-THPC”)和低浓度m-THPC制剂(“m-THPC-dl”)后病人m-THPC的组织累积的比较
在本实施例中，研究并比较了两个制剂来显示施用后病人组织中m-THPC的吸收。标准制剂(“m-THPC”)包含用于光动力疗法的标准浓度的m-THPC，为4mg/ml。第二制剂(“m-THPC-dl”)是包含0.8mg/ml的m-THPC的低浓度制剂。用纯丙二醇和纯乙醇(3:2，v/v)作为赋形剂的混合物制备每个制剂。每个病人接受每kg体重0.05mg的m-THPC。
施用2种不同的制剂后，监控病人体内荧光的累积，并且发现了m-THPC和m-THPC-dl之间药代动力学的差异。令人惊讶地，静脉注射后第一天肿瘤和病灶周围皮肤中荧光累积比用标准(4mg/ml)m-THPC制剂治疗的病人累积的要慢。结果显示在下表中。
m-THPC(4mg/ml)制剂注射后的荧光检测
Figure S05828184120070226D000091
m-THPC-dl(0.8mg/ml)制剂注射后的荧光检测
Figure S05828184120070226D000092
如上表所述，使用m-THPC-dl制剂(“低浓度制剂”)m-THPC比标准(4mg/ml)m-THPC制剂更快速累积在肿瘤中。具体地，药物注射后1小时，在用标准(4mg/ml)制剂治疗的所有病人中都没有检测到m-THPC荧光，而在接受m-THPC-dl的病人中，在超过30％的病人的肿瘤中观察到可测量的荧光。注射后3小时，在75％的m-THPC-dl病人的肿瘤中中观察到强烈的荧光，相比之下标准(4mg/ml)m-THPC组中约30％的病人观察到强烈的荧光。
注射后第1天在m-THPC-dl病人的所有点均观察到注射荧光。标准(4mg/ml)m-THPC组中，有的病人甚至在注射后第2天也没有在病灶周围以及完整皮肤中观察到荧光。从2天到3周的时间内，在标准(4mg/ml)m-THPC制剂和低浓度制剂“m-THPC-dl”之间没有观察到药代动力学的显著差异。
实施例2：施用标准m-THPC制剂(“m-THPC”)和用含有可溶性制剂
Figure S05828184120070226D000101
的水性脂质稀释的低浓度m-THPC制剂后病人m-THPC的组织累积的比较
在本实施例中，研究并比较了两个制剂，显示施用后病人组织中m-THPC的吸收。标准制剂(“m-THPC”)包含用于光动力疗法的标准浓度的m-THPC为4mg/ml。第二制剂(“m-THPC-Lipo”)是包含0.08mg/ml的m-THPC的低浓度制剂(稀释50倍)。用4mg/ml浓度的含有溶解性制剂的水性脂质MCT(10％，B.BraunMelsungen AG，Melsungen，Germany)稀释标准m-THPC溶液进行制备。
施用2种不同的制剂后，监控病人体内荧光的累积，并且发现在m-THPC和m-THPC-Lipo之间没有药代动力学的差异。
m-THPC(4mg/ml)制剂注射后的荧光检测
Figure S05828184120070226D000103
m-THPC-Lipo(0.08mg/ml)制剂注射后的荧光检测
如上表所述，使用具有4mg/ml浓度的药物的标准m-THPC制剂和使用具有0.08mg/ml浓度的药物的标准稀释形式的m-THPC-Lipo，m-THPC在肿瘤中的累积类似。尤其是，药物注射后24个小时内(使用m-THPC最重要的时间段)m-THPC在肿瘤中的累积分布在两种制剂之间没有显著的差异，尽管在所使用的两种制剂中m-THPC浓度非常不同。
这些结果显示用“m-THPC-DL”制剂的实施例1中观察到的独特并且意想不到的结果的强有力证据。因为实施例2中的赋形剂一般被理解为是比实施例1中发现的专用溶剂混合物的疏水性光敏剂分子更好的“溶剂”，因此，令人惊奇地获得用专用的溶剂混合物在肿瘤组织内累积的显著结果。
其他的实施例显示1/5到1/10的“标准浓度”的范围中的稀释制剂是实施方案优选的范围。
参考实施例描述了本发明的优选实施方案，应该理解本发明并不局限于确切的实施方案中，并且本领域技术人员在不背离附属权利要求中限定的本发明的范围或者精神的情况下，可以进行多种改变和修改。

Claims (3)

1.用于过度增生组织的光动力疗法的低浓度光敏剂制剂，包括间四-羟基-苯基二氢卟酚和醇赋形剂混合物，所述醇赋形剂混合物是3∶2体积比的丙二醇和乙醇混合物，其中所述间四-羟基-苯基二氢卟酚以0.8mg/ml的浓度存在。
2.权利要求1的低浓度光敏剂制剂，其中所述制剂以0.05mg间四-羟基-苯基二氢卟酚/kg患者体重的剂量用在光动力疗法中。
3.权利要求1所述的低浓度光敏剂制剂用于制备光动力治疗疾病的药物的应用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10311027A1 (de) * 2003-03-13 2004-09-30 Siemens Ag Mess- und Simulationssystem für Werkzeug- oder Produktionsmaschinen
US20070031482A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Ceramoptec Industries, Ind. PDT treatment method for cellulites and cosmetic use
US20080275432A1 (en) * 2006-05-11 2008-11-06 Ceramoptec Industries, Inc. Photodynamic foam composition and sclerosis treatment
US8180444B2 (en) * 2007-06-22 2012-05-15 Biolitec Pharma Marketing Ltd Enhanced PhotoDynamic Therapy with immune system assist
US20100256125A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-07 Zila Pharmaceuticals, Inc. Use of improved toluidine blue in photodynamic therapy
US8740383B2 (en) 2009-05-06 2014-06-03 University Of Virginia Patent Foundation Self-illuminated handheld lens for retinal examination and photography and related method thereof
RU2521327C1 (ru) * 2012-12-12 2014-06-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздрава России) Препарат для фотодинамической терапии и способ фотодинамической терапии рака с его использованием

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162519A (en) * 1988-03-11 1992-11-10 Efamol Holdings Plc Porphyrins and cancer treatment
CN1512994A (zh) * 2001-06-01 2004-07-14 ����Ī��̩�˹�ҵ��˾ 用于光动力学治疗的水溶性卟啉衍生物、其用途和制备

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017501A (en) * 1975-10-24 1977-04-12 American Cyanamid Company Process for preparing pyridinium chloride salts of alkyl esters of 2-chloro-N-2-hydroxyethylacetamide
ZA855561B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Univ Illinois Photodynamic herbicides
US5283255A (en) * 1987-01-20 1994-02-01 The University Of British Columbia Wavelength-specific cytotoxic agents
GB8805849D0 (en) * 1988-03-11 1988-04-13 Efamol Holdings Porphyrins & cancer treatment
US4999375A (en) * 1989-04-11 1991-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Psoralen reagent compositions for extracorporeal treatment of blood
US5173504A (en) * 1989-04-21 1992-12-22 Health Research, Inc. Bacteriochlorophyll-a derivatives useful in photodynamic therapy
US5214036A (en) * 1990-03-08 1993-05-25 University Of British Columbia Benzoporphyrin derivatives for photodynamic therapy
DK0552273T3 (da) * 1990-10-12 1996-12-30 Raychem Ltd Kredsløbsbeskyttelsesarrangement
US5492924A (en) * 1993-09-24 1996-02-20 Fox Chase Cancer Center Phorbine derivatives and their use in the diagnosis and therapy of cancer
US5576013A (en) * 1995-03-21 1996-11-19 Eastern Virginia Medical School Treating vascular and neoplastic tissues
US5616342A (en) * 1995-04-11 1997-04-01 Pdt, Inc. Emulsioin suitable for administering a poorly water-soluble photosensitizing compound and use thereof
US5877165A (en) * 1995-11-02 1999-03-02 Brookhaven Science Associates Boronated porhyrins and methods for their use
US5895786A (en) * 1996-05-08 1999-04-20 New York Blood Center, Inc. Method for treating viral infections
US6270749B1 (en) * 1996-12-11 2001-08-07 Pharmacyclics, Inc. Use of Texaphyrin in ocular diagnosis and therapy
WO1999004628A1 (en) * 1997-07-28 1999-02-04 Dermatolazer Technologies Ltd. Phototherapy based method for treating pathogens and composition for effecting same
US6609014B1 (en) * 1999-04-14 2003-08-19 Qlt Inc. Use of PDT to inhibit intimal hyperplasia
WO2001060360A1 (fr) * 2000-02-17 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha Ltd. Therapie photodynamique destinee a traiter selectivement des neovaisseaux dans le tissu du fond de l'oeil
US6462192B2 (en) * 2001-01-23 2002-10-08 Miravant Pharmaceuticals, Inc. Processes for large scale production of tetrapyrroles
US8106038B2 (en) * 2001-02-15 2012-01-31 Qlt Inc. Method for reducing or preventing PDT related inflammation
EP1404334A4 (en) * 2001-05-15 2005-02-02 Faulk Pharmaceuticals Inc TARGETED ADMINISTRATION OF BIOACTIVE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CANCER
EP1277470A1 (fr) * 2001-07-17 2003-01-22 Steba Biotech N.V. Formulation galénique injectable pour utilisation dans un diagnostic ou une thérapie photodynamique et son procédé de préparation
EP1279676A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-29 Institut Curie Porphyrin derivatives for photodynamic therapy
US7115617B2 (en) * 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US20050090481A1 (en) 2001-11-09 2005-04-28 Qlt Inc Compositions comprising a photosensitizer and a skin-penetration enhancer and their use in photodynamic treatment
US20030167033A1 (en) * 2002-01-23 2003-09-04 James Chen Systems and methods for photodynamic therapy
US6949581B2 (en) * 2003-03-21 2005-09-27 Ceramoptec Industries, Inc. Water-soluble mono-PEGylated tetrapyrrole derivatives for photodynamic therapy and method of production

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162519A (en) * 1988-03-11 1992-11-10 Efamol Holdings Plc Porphyrins and cancer treatment
CN1512994A (zh) * 2001-06-01 2004-07-14 ����Ī��̩�˹�ҵ��˾ 用于光动力学治疗的水溶性卟啉衍生物、其用途和制备

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