CN101084054A - Mecs透析器 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及血液透析，更特别地，涉及透析器，所述透析器利用依据本发明实施方式提供的微通道分离，具有改进的跨过透析膜的物质转移效率。依据本发明的实施方式，提供的透析器包括多个半渗透膜片和多个流分离器。半渗透膜片和流分离器以交替结构布置，从而结合成界定多个平行微通道层的叠层堆。每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道。每个微通道层的第一和第二微通道经由它们之间的所述多个膜片中的一个相互流体连通。MESC透析器的特征在于具有高表面积体积比和高物质转移系数。

Description

MECS透析器
相关申请
这是非临时申请，根据USC 35第119(e)条规定要求2004年10月6日提交的临时申请No.60/616,757的权益，并通过引用方式将其全部内容包含在本文中。
技术领域
本发明涉及血液透析，更特别地，涉及用于基于微技术(micro-technology)的透析器的方法和装置。
背景技术
自20世纪60年代以来，就对肾衰(kidney failure)病人进行长期血液透析。使这成为可能的透析器或“人造肾”，是开始于20世纪30年代和20世纪40年代的技术革新的产物。透析器是一种通过血液透析来净化血液的装置，它利用废物、溶解溶质和流体从血液通过半渗透膜进入被称作是透析液的透析溶液的扩散或回流过程。透析器系统是一种成套设备，包括透析器及支持透析器的辅助设备，比如，管路装置和泵。
所使用的第一台透析器系统是用大旋转鼓制造的，该旋转鼓用肠衣作为半渗透膜缠绕在大的圆形木制框架上。血液流经肠衣，且肠衣浸在透析溶液中。到20世纪70年代，该工业已经研制出中空纤维透析器。这种设备是由装在长30厘米、直径6厘米的管子中的10,000至14,000个中空半渗透膜纤维制成的，还为在纤维内流动的血液提供了达到2平方米的表面积，以与环绕纤维外部流动的透析液相互作用。虽然目前的中空纤维透析器更加有效，但从那时起该技术并没有重大变化。
由于各个纤维之间的间隔不均匀和不一致，中空纤维透析器具有分配不均的透析液流。停滞流的面积和展开分流(developed shunt flow)的面积剧烈地降低了透析液一侧的物质转移(mass transfer)效率。各个纤维之间的间隔通常很小，因此扩散就是纤维内部空间中物质转移的重要机理。由于中空纤维透析器的固有物理特性，扩散的改进，以及由此而来的透析液利用率的改进，都是有限的。
目前，中空纤维透析器利用120-200公升透析液溶液，主要包括水，进行透析治疗。因为纤维周围的透析液流具有偶然性，所以需要相对大量的透析液溶液。对大量透析液溶液的需求要求透析机也必须十分庞大。用于透析的水必须净化以除去化学和微生物污染物，这增加了进行透析治疗所需的设备和技术专家的数量。
作为依靠这种复杂设备的结果，大多数透析治疗都是在由一组专业人员作为职员的透析中心进行的。少于百分之一的血液透析病人是在家进行他们自我治疗的。在透析中心，透析治疗是以非常快的方式、在非常短的时间内进行的。每个病人每周接受三次治疗。研究表明，当病人透析得慢一些、时间长一些、频率高一些的时候，会有很大的改善。不仅病人的治疗效果更好，由于药物治疗和住院费用的减少，总护理费用也会更少。
病人接受频率更高的透析治疗的唯一经济可行的办法是他们在家进行自我透析治疗。为这了使这一办法在技术上可行，需要改进技术，以使透析机器更小，更便携，消耗更少的水，并且更简单以便外行人使用。
本领域需要的是一种具有改进的跨过透析膜的物质转移效率的透析器，所述透析膜将血液和透析液溶液分离。
附图说明
图中相同的参考编号一般指示相应的元件。
图1是依据本发明的透析系统的示意图；
图2是依据本发明实施方式的平行流MECS透析器的透视图；
图3是依据本发明实施方式的交叉流MECS透析器的透视图；
图4是依据本发明实施方式的叠层堆的分解侧视图，所述叠层堆包括成堆布置的多个第一微通道薄片、第二微通道薄片和膜片；
图5是依据本发明实施方式的第三微通道薄片的侧视图，所述第三微通道薄片具有第一侧面和与第一侧面对的第二侧面，所述侧面包括多个宽高比(aspect ratio)大约为5的凹槽；
图6A为依据本发明实施方式的MECS透析器的俯视图，所述MECS透析器具有多个宽高比的微通道；
图6B是图6A实施方式中MECS透析器在剖面6B-6B处的截面图，其显示在该部分，微通道薄片包括宽高比相对低的凹槽；
图6C是图6A实施方式中MECS透析器在剖面6C-6C处的截面图，其显示在该部分，微通道薄片包括宽高比相对高的凹槽；
图6D是图6A实施方式中MECS透析器在剖面6D-6D处的截面图，其显示在该部分，微通道薄片包括宽高比相对高的凹槽，进一步包括支撑腹板(support web)，该支撑腹板适合于进一步跨过凹槽支撑膜，并形成流通道；
图7是依据本发明实施方式的微通道薄片的俯视图，所述微通道薄片包括多个凹槽、一个增压凹槽(plena groove)和一个入口，所述增压凹槽与所述多个凹槽流体连通，所述入口与所述增压凹槽流体连通；
图8A和图8B是依据本发明实施方式的两个微通道薄片的俯视图，所述微通道薄片包括多个凹槽、两个增压凹槽、一个入口和一个出口，所述两个增压凹槽在第一末端和第二末端中与所述多个凹槽流体连通，所述入口和出口与所述增压凹槽中的每一个流体连通；
图9A是依据本发明实施方式的平行流MECS透析器的侧视图；
图9B和图9C分别是图9A实施方式中MECS透析器的分解侧视图和分解俯视图；
图10是依据本发明实施方式的MECS透析器的分解透视图，所述MECS透析器包括一堆微通道薄片和两个集管(header)。
发明内容
本发明涉及血液透析器，更特别地，涉及透析器，该透析器利用依据本发明实施方式提供的微通道分隔，具有改进的跨过透析膜的物质转移效率。依据一个实施方式，所提供的透析器包括多个半渗透膜片和多个流分离器。半渗透膜片和流分离器以交替结构布置，进而结合成界定多个平行微通道层的叠层堆。每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道。每个微通道层的第一和第二微通道经由它们之间的多个半渗透膜片中的一个相互流体连通。
在一个实施方式中，每个微通道层的第一微通道是平行的，且每个微通道层的第二微通道是平行的。
在一个实施方式中，微通道层的第一微通道和第二微通道是平行的。
在一个实施方式中，微通道层的第一微通道和第二微通道是垂直的。
在一个实施方式中，流分离器包括多个第一微通道薄片和第二微通道薄片。第一微通道薄片具有第一侧面和与第一侧面相对的第二侧面，第二侧面其中具有平行的凹槽。第二微通道薄片具有第一侧面和与第一侧面相对的第二侧面，第一侧面和第二侧面其中具有平行的凹槽。叠层堆具有叠层堆顶面和叠层堆底面。每个微通道层包括叠层子堆，该叠层子堆或者包括第一和第二微通道薄片，膜片位于它们之间且与它们结合，处于面对关系(facing relationship)的凹槽由叠层堆顶面和底面的膜片分离，或者包括两个第二微通道薄片，膜片位于它们之间且与它们结合，处于面对关系的凹槽由膜片分离。
在一个实施中，流分离器包括多个第一和第二微通道薄片。第一微通道薄片具有第一侧面和与第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与第一末端相对的第二末端，至少一个侧面具有从第一末端延伸到第二末端的平行凹槽。第二微通道薄片具有第一侧面和与第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与第一末端相对的第二末端，至少一个侧面具有从第一末端延伸到第二末端的平行凹槽。每个微通道层包括叠层子堆，该叠层子堆包括第一和第二微通道薄片，膜片位于它们之间且与它们结合，处于面对关系的凹槽由膜片分离。
在一个实施方式中，多个第一微通道薄片进一步包括位于每个第一和第二末端的第一增压凹槽，第一增压凹槽与第一微通道薄片上的凹槽流体连通。多个第二微通道薄片进一步包括位于每个第一和第二末端的第二增压凹槽，第二增压凹槽与第二微通道薄片上的凹槽流体连通。
依据一个实施方式，透析器包括多个半渗透膜片和多个流分离器。膜片和流分离器以交替结构布置，进而结合成界定多个平行微通道层的叠层堆。每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道。每个微通道层的第一和第二微通道经由它们之间的多个膜片中的一个相互流体连通。每个膜片具有第一侧面和与第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与第一末端相对的第二末端。流分离器垂挂在第一和第二侧面上，界定从第一末端延伸到第二末端的平行凹槽。每个微通道层包括单元叠层堆，该单元叠层堆包括至少两个膜片、呈面对关系的凹槽以及彼此相邻且与其结合的流分离器，以界定第一和第二微通道的交替层。
在一个实施方式中，透析器包括第一集管和第二集管。第一集管包括在第一末端与第一微通道流体连通的入口以及在第一末端与第二微通道流体连通的出口。第二集管包括在第二末端与第二微通道流体连通的入口以及在第二末端与第一微通道流体连通的出口。
在一个实施方式中，透析器包括第一集管和第二集管。第一集管包括在第一末端与第一微通道流体连通的入口以及在第一末端与第二微通道流体连通的入口。第二集管包括在第二末端与第一微通道流体连通的出口以及在第二末端与第二微通道流体连通的出口。
依据一个实施方式，所提供的透析系统包括血液处理设备、透析液处理设备和透析器。透析器包括多个半渗透膜片和多个流分离器。膜片和流分离器以交替结构布置，进而结合成界定多个平行微通道层的叠层堆。每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道。每个微通道层的第一和第二微通道经由它们之间的多个膜片中的一个相互流体连通。血液处理设备与第一微通道流体连通，透析液处理设备与第二微通道流体连通。
在一个实施方式中，血液处理设备适合于在第一末端向第一微通道供给血液，并在第二末端从第二微通道抽回血液。透析液处理设备适合于在第二末端向第二微通道供给透析液，并且在第一末端从第二微通道抽回透析液。
在一个实施方式中，血液处理设备适合于在第一末端向第一微通道供给血液，并在第二末端从第二微通道抽回血液。透析液处理设备适合于在第一末端向第二微通道供给透析液，并且在第二末端从第二微通道抽回透析液。
在一个实施方式中，每个膜片具有第一侧面和与第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与第一末端相对的第二末端。流分离器垂挂在第一和第二侧面上，界定从第一末端延伸到第二末端的平行凹槽。每个微通道层包括堆，该堆包括至少三个膜片、呈面对关系的凹槽以及彼此邻近且与其结合的流分离器，以界定第一和第二微通道的交替层。
依据一个实施方式，一种用于血液透析的方法包括：提供一个具有多个半渗透膜片和多个流分离器的透析器。膜片和流分离器以交替结构布置，进而结合成界定多个平行微通道层的叠层堆。每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道。每个微通道层的第一和第二微通道经由它们之间的多个膜片中的一个相互流体连通。血液处理设备与第一微通道流体连通，透析液处理设备与第二微通道流体连通。该方法进一步包括在第一末端向第一微通道供给血液，在第二末端向第二微通道供给透析液，在第二末端从第一微通道抽回血液，在第一末端从第二微通道抽回透析液。
依据本发明制造的透析器具有嵌入式高度平行或垂直的微通道阵列，该微通道阵列能够加速透析应用中的物质转移。微通道具备的小特征尺寸提供的好处包括大的表面积体积比、层流条件和在升压下操作的机会。
在微通道中可获得极高的物质转移速率。引入了微通道几何结构和微叠层制造技术(micro-lamination manufacturing technologies)的MECS透析器，从根本上减少了透析应用中物质转移所需要的特征或滞留时间。基于微技术的设计在膜的两侧都保持了均匀的微型(micro-scale)尺寸。在一个依据本发明的实施方式中，基于微技术的MECS透析器具有100微米的透析液流通道尺寸。与具有中空纤维的常规透析器相比，对于相同的操作参数，这种几何结构能将透析器的尺寸减少到十分之一到百分之一。
依据本发明的MECS透析器的最大好处是优化透析液流以致于达到100％利用率的能力。依据本发明一个实施方式的MECS透析器，使用透析液的结构流(structured flow of dialysate)通过固定宽度的微通道。为有效利用用于净化血液的透析液，微通道的间距是预先确定的。更少的透析液溶液能减少透析机器的尺寸。
此外，结构流通道(structured flow path)使停滞流的面积降到了最小，消除了分流，并确保最大程度利用暴露于透析液流的半渗透膜区域。这在很大程度上改进了溶质清除率，并且与目前能利用的中空纤维透析器相比，允许透析器在给定性能要求下具有更小的表面积。减少的膜长度和表面积降低了对血液的压力，从而减少血液透析，并减少在治疗期间位于病人体外回路中的血量。
具体实施方式
现在对图中所示实施方式以及将用于描述该实施方式的具体语言做出说明。尽管如此，应该理解，希望本发明的范围没有因此受到限制，本发明相关领域的技术人员将会考虑到对所示设备的替换和进一步修改，以及对如其中所示的本发明原理的进一步运用。
术语“微通道”是指一种宽度或高度的至少一个内部尺寸达到约1000微米的通道。
术语“非湍流”是指流体通过微通道的流是层流(laminar)或处于过渡状态(in transition)。流体通过微通道的流的雷诺数(Reynold Number)可达到约4000。这里使用的雷诺数是使用基于微通道实际形状的水力直径来计算的。
术语“MECS”是指基于微技术的能量和化学系统(Microtechnology-based Energy and Chemical System)以及制造MECS设备的方法，如按照专利合作条约(PCT)公布的编号为WO 2005/045894 A2的国际申请“装置的大量微叠层制造”(High Volume Microlamination Production of Devices)所提供的，为了所有目的，将其以引用方式并入本文。
半渗透膜，也被称为膜，可以是任何适合于扩散透析使用的膜，比如，但不仅限于，多孔聚砜，以及Mika等人在美国专利6,258,276中公开的那些膜，为了所有目的，将其以引用方式并入本文。
透析液可是任何适合于血液透析使用的透析液溶液。
术语“滞留时间”，可称为“平均滞留时间”是指在MECS透析器内血液和透析液之间通过膜进行扩散的时间。
本发明提供了一种基于MECS技术的超小型透析器。该MECS透析器是用于通过血液透析来净化血液的设备，它利用溶质和过剩液体(excessliquid)通过半渗透膜进入透析液的扩散和回流过程。
图1是依据本发明的透析器系统2的示意图。使血液通过血液入口管路6流进MECS透析器10内的一个或更多个第一微通道，并通过血液出口管路7和血液阀31流出。使透析液通过透析液入口管路8流进MECS透析器10内的一个或更多个第二微通道，并通过透析液出口管路9和透析液阀32流出。第一微通道和第二微通道通过膜相互分离。
在MECS透析器10中，溶质和过剩流体从通过第一微通道流动的血液，通过膜，扩散到通过第二微通道流动的透析液中。MECS透析器包括多个微通道层，该微通道层对应于由膜对开(bisect)的第一和第二微通道。如以下将要描述的，可由任何想要的顺序，将一个微通道层对准在另一个微通道层之上。
图2是依据本发明一个实施方式的平行流MECS透析器11的透视图。MECS透析器11包括多个微通道层20，一个微通道层20位于另一个微通道层20之上，从而界定微通道层20的一个重复单元29a。微通道层20包括多个用于血液流通的第一微通道21以及多个用于透析液流通的第二微通道23。第一和第二微通道21、23由它们之间的膜30和如下将要描述的微通道流分离器界定。第一和第二微通21、23道经由膜30流体连通。
每个微通道层20的第一微通道21的数量可以是任何期望的数量，比如，上十个，上百个，上千个，并且第二微通道23相应地具有相同的数量。类似地，微通道层20的重复单元29a的数量也可以是任何期望的数量，比如上十个，上百个，上千个。
每个微通道层20的第一微通道21是平行布置的，且沿着微通道层20的长度，从第一末端32延伸到与第一末端32相对的第二末端34。每个微通道层20的第二微通道23也是平行布置的，且沿着微通道层20的长度，从第一末端32延伸到第二末端34。
在一个依据本发明实施方式的包括MECS透析器11的方法中，使血液从第一末端32通过第一微通道21流到第二末端34，并且使透析液从第二末端34通过第二微通道23流到第一末端32，也就是说，流处于相对的方向，被称为逆向流(countercurrent flow)。逆向流改进了血液和透析液之间通过膜30扩散的特性，并减少了废物清除所需要的膜表面积，还使透析液数量要求减到了最少。
在另一个依据本发明实施方式的包括MECS透析器11的方法中，使血液从第一末端32通过第一微通道21流到第二末端34，并且使透析液从第一末端32通过第二微通道23流到第二末端34，也就是说，流处于相同的方向，被称为并行流(concurrent flow)。
图3是依据本发明一个实施方式的交叉流MECS透析器12的透视图。MECS透析器12包括多个微通道层25，一个微通道层25位于另一个微通道层25之上，从而界定了微通道层25的一个重复单元29b。微通道层25包括多个用于血液流通的第一微通道21以及多个用于透析液流通的第二微通道23。第一和第二微通道21、23由它们之间的膜30和如下将要描述的微通道流分离器界定。第一和第二微通道21、23经由膜30流体连通。
每个微通道层25的第一微通道21是平行布置的，且沿着微通道层25的长度从第一末端32延伸到第二末端34，以界定第一方向。每个微通道层25的第二微通道23也是平行布置的，且沿着微通道层25的长度从第三末端33延伸到与第三末端33相对的第四末端37，以界定第二方向。第一方向和第二方向是相互垂直的，因此，第一微通道21和第二微通道23是相互垂直的。
在一个依据本发明实施方式的包括MECS透析器12的方法中，使血液从第一末端32通过第一微通道21流到第二末端34，并且使透析液从第三末端33通过第二微通道23流到第四末端37，被称为交叉流(crosscurrentflow)。
与图2的实施方式类似，每个微通道层25的第一微通道21的数量可以是任何期望的数量，比如，上十个，上百个，上千个，并且第二微通道23相应地具有相同的数量。类似地，微通道层25的重复单元29b的数量也可以是任何期望的数量，比如上十个，上百个，上千个。
依据本发明的实施方式，提供了许多用于制造包括由膜分离的微通道21、23的微通道层20、25的方法。
再一次参照图2并参照图4，图4是依据本发明的一个实施方式的MECS透析器11的分解侧视图，MECS透析器11包括叠层堆(laminaestack)，该叠层堆包括成叠层结构(stacked arrangement)的多个第一微通道薄片20a、第二微通道薄片20b以及膜片30。第一微通道薄片20a具有第一侧面36a和与第一侧面36a相对的第二侧面38a。第一侧面36a是相对平滑的，第二侧面38a包括多个凹槽22a。凹槽22a平行布置，且沿着第一微通道薄片20a的长度从第一末端32延伸到第二末端34。
第二微通道薄片20b具有第一侧面36b和第二侧面38b，两个侧面都包括多个凹槽22a。凹槽22a平行布置，且沿着第一微通道20b的长度从第一末端32延伸到第二末端34。
当第一和第二微通道薄片20a，b堆叠在一起的时候，凹槽22a适合于界定并形成平行流通道。图2和图4的实施方式中，不同微通道薄片20a，b上的成对凹槽22a适合于相互平行对准，且相互流体连通。在图3的实施方式中，不同微通道薄片20a，b上的成对凹槽22a适合于相互垂直交叉，且相互部分流体连通。
图4的实施方式中，在MECS透析器11的顶部42和底部40配备有第一微通道薄片20a。在第一微通道薄片20a之间配备有多个第二微通道薄片20b。由一片膜将第一微通道薄片20a和第二微通道薄片20b间隔开，该膜对开不同微通道薄片20a，b上的凹槽22a的交汇部分，从而界定第一和第二微通道21，23。将叠层堆结合在一起，或以任何一种合适的公知方法结合在一起，以下将进一步描述。
图4实施方式中的第一和第二微通道薄片20a，b的凹槽22a显示为具有大约为2的宽高比，即宽度对高度的比例。微通道薄片中凹槽的宽高比是针对具体目的而预先设定的。图5是依据本发明一个实施方式的第三微通道薄片20c的侧视图，第三微通道薄片20c具有第一侧面36c和与第一侧面36c相对的第二侧面38c，包括多个宽高比大约为5的凹槽22b。更高宽高比的凹槽提供了第一和第二微通道21、23之间的膜30的增加的表面积，以适合于特殊目的。
可以用许多不同的材料制造微通道薄片，只要材料具有血液相容性。材料的例子包括聚合物，比如聚砜。此外，微通道薄片材料还必须具有能成型、微加工、压纹、图案印刷或能微流地喷射到膜表面上的材料特性，这取决于用于形成凹槽22a，b的制造方法。
制造微通道薄片20，25中的凹槽22a，b的可选制造方法是公知的，且除了别的方法外还包括：压纹、微加工、沉积、硅微制造技术、使用Nd:YAG微加工激光系统的激光ablimation、冲压、粉末注入成型，或其它微通道薄片成形或铸模、电化学微加工、光刻法和软光刻法、以及它们的组合。
图2至图4的MECS透析器11，12实施方式的叠层结构，允许适合于不同目的而混合使用不同宽高比的凹槽，或者从微通道层到微通道层不同，或者从一端到另一端不同。
图6A是依据本发明一个实施方式的MECS透析器13的俯视图，透析器13具有多个宽高比的微通道。图6B是微通道薄片20d在MECS透析器13的剖面6B-6B处的侧视图，其显示在这部分，微通道薄片20d包括宽高比相对低的凹槽22a。图6C是微通道薄片20d在MECS透析器13的剖面6C-6C处的侧视图，其显示在这部分，微通道薄片20d包括宽高比相对高的凹槽22b。图6D是微通道薄片20d在MECS透析器13的剖面6D-6D处的侧视图，其显示在这部分，微通道薄片20d包括宽高比相对高的凹槽22b，且进一步包括支撑腹板(web)52，该支撑腹板52适合于跨过凹槽22b支撑膜(未示出)，从而形成流通道。
图2至图4以及图6的MECS透析器实施方式的叠层结构，允许将微增压(micro-plena)或微歧管(micro-manifolds)的集成引进微通道薄片中。微增压将血液和透析液从血液和透析液各自的单独入口分配进血液和透析液各自的微通道中。
图7是依据本发明实施方式的微通道薄片20e的俯视图，微通道薄片20e包括多个凹槽22、一个增压凹槽52以及一个入口54，增压凹槽52与凹槽22流体连通，入口54与增压凹槽52流体连通。增压凹槽52引导进入的流体从入口54进入多个凹槽22。如以下将要描述的，微通道薄片20e的第二末端可具有相似的配置，从而为流体离开凹槽22的出口提供增压。
图8A和图8B是依据本发明实施方式的微通道薄片20f，20g的俯视图，微通道薄片20f，20g包括多个凹槽22、两个增压凹槽56以及入口57和出口58，其中两个增压凹槽56与凹槽22流体连通，在第一末端和第二末端51，53各有一个增压凹槽56，入口57和出口58与一个或另一个增压凹槽56流体连通。增压凹槽56引导进入或流出的流体从入口54或出口58进入或流出多个凹槽22。图8C是依据微通道薄片20f，20g制造的MECS透析器14的侧视图，图中显示了结合成堆的微通道薄片20f，20g的入口57和出口58。
MECS透析器实施方式的叠层结构允许连续的微通道薄片相对于相邻的微通道薄片旋转90度，从而形成两套垂直延伸的微通道，这些微通道是以如图3所示的交叉流结构布置的。
可使用各种方法将叠层堆结合或粘合在一起。这些结合方法除了别的方法外，还包括，但不仅限于：粘结结合；粘合表面涂有粘合材料，以及使叠层堆经受热力回流过程；超声波焊接、射频焊接、加压粘结、扩散粘结、将结合材料加在膜或微通道薄片上。
在依据本发明的方法的实施方式中，升高叠层的温度，以软化和/或选择性熔化叠层堆的成分，进而将其粘合到相邻的表面上。
一种特别有前途的热粘合方法使用热膨胀粘合夹具(bonding fixture)，其中通过一种被称作是热增强边缘重叠(thermal-enhanced edgeregistration)(TEER)方法，使用粘合夹具和叠层来自动在夹具中对准叠层，在按照专利合作条约(PCT)公布的编号为WO 2005/045894 A2的专利申请“装置的大量微叠层制造”(High Volume Microlamination Production ofDevices)中，描述过该热提高边缘重叠法，为了所有目的，将其以引用方式并入本文。
图9A是依据本发明实施方式的平行流MECS透析器15的侧视图。MECS透析器15包括多个具有第一侧面91和第二侧面92的膜片30。膜片30进一步包括多个以预定样式垂挂在第一和第二侧面91、92上的流分离器90。图9B是图9A实施方式MECS透析器16的具有流分离器90的两个膜片30的分解侧视图。图9C是图9A实施方式MECS透析器15的具有流分离器90的膜片30的俯视图。流分离器90并行布置，并沿着膜片30的长度从第一侧面90延伸到与第一侧面93相对的第二侧面95。当两个相邻的膜片90被放置在一叠层堆里的时候，流分离器90适合于相交。
将带有流分离器90的膜片30一个堆叠在另一个之上，从而形成微通道层120的一个重复单元129。流分离器90和膜片30界定了多个平行的第一和第二微通道21，23。MECS透析器15进一步在叠层堆的顶部42和底部40包括截止片94，从而包围且流体密封相邻的流分离器90。
微通道层120包括多个用于血液流通的第一微通道21和多个用于透析液流通的第二微通道23。第一和第二微通道21，23是由它们之间的膜30以及微通道流分离器90界定的。第一和第二微通道21，23经由膜30流体连通。在固定叠层堆的时候，使用任何合适的方法将流分离器90结合在一起，以形成不透流体的密封，这些合适的方法包括，但不仅限于：回流结合(reflow bonding)和粘结结合。
图9A至图9C的实施方式中，除了与截止片94相邻的第一微通道21外，每个第一微通道21经由膜30与两个第二微通道23流体连通，因此为尺寸基本上相似的第一微通道21，提供了大约两倍于图2至图4实施方式的膜表面积。
可用许多适合特殊目的的公知方法，将流分离器90配制在膜30上。在一个依据本发明的实施方式中，使用例如喷射印刷法、丝网印刷法、原位结合(insitu bonding)和汽相淀积方法，将流分离器90配备到膜上，但不仅限于这些方法。
图10是依据本发明实施方式的MECS透析器单元60的分解透视图，MECS透析器单元60包括透析器16和两个集管62a，b。两个集管62a，b的每一个都包括入口57、出口58以及通道，用于收集血液和透析液，并将这些流体分配进MECS透析器16的适当的微通道21，23。第一集管62a适合于接受来自体外血液管路的血液，并以层流的形式将血液分配进MECS透析器16的第一微通道21，从而将血液流内的剪力减到最小。控制第一集管62a内的流场，从而在血细胞从第一集管62a流到MECS透析器16的时候，将对血细胞的损伤减到最小。接着，在血液离开MECS透析器16的时候，在第二集管62b中从微通道21收集血液。接着，收集的血液通过体外血液管路运输，以返回给病人。第二集管62b包括减少血液退出流场内的剪力的特征，这减少了对流出的血细胞的损伤。
在相似的配置中，第二集管62b适合于接受来自透析液处理系统的透析液，并将透析液分配到MECS透析器16的第二微通道23。接着，在透析液离开MECS透析器16的时候，通过第一集管62a从第二微通道23内收集透析液。接着，将收集的透析液输送到透析液处理系统。这种结构为血液和透析液之间提供了逆向流。
在血液和透析液之间的并行流结构中，第一集管62a适合于接受来自透析液处理系统的透析液，并将透析液分配到MECS透析器16的第二微通道23。接着，当透析液离开MECS透析器16的时候，通过第二集管62b从第二微通道23收集透析液。接着，将收集的透析液输送到透析液处理系统。
在一个MECS透析器单元的实施方式中，集管结合了配置在MECS透析器和集管之间的适应性连接装置(compliant interface)和密封装置。在不要求高精密制造精度的情况下，密封装置允许MECS透析器和集管流体连通地结合在一起。
每个第一微通道21都可具有任何形状的截面，比如但不仅限于：正方形、矩形或半圆形。每个第一微通道21都可具有达到1000微米的内部高度或宽度，并且在一个实施方式中，高度是大约100微米，宽度是大约200微米。每个第一微通道21的长度可达到大约0.5厘米。
在MECS透析器11，12的实施方式中，通过第一微通道21的血液流可以是层流、处于过渡状态(in transition)或湍流。在一个实施方式中，血液流是层流，血液流过第一微通道21的雷诺数小于大约3000。在另一个实施方式中，血液流是层流或处于过渡状态，血液流过第一微通道21的雷诺数小于大约4000。在另一个实施方式中，血液流是湍流，血液流过第一微通道21的雷诺数大于大约4000。应该理解，血液是非牛顿流体，也就是说，是非均匀的(non-homogeneous)，所以在将雷诺数这个概念应用于血液的时候，假定血液是具有预定粘度的牛顿流体。由于某些血液要素的脆弱性，比如血细胞和血小板，由于凝血级联(clotting cascade)的损坏和/或启动(initiation)，由于湍流中可能遇到的高剪应力，所以层流的特性是理想的，并且在依据本发明实施方式的MECS透析器中是可得到这种特性的。
通过第二微通道23的透析液流可以是层流、处于过渡状态或湍流。每个第二微通道23都可具有任何形状的截面，比如但不仅限于：正方形、矩形或半圆形。每个第二微通道23都可具有达到1000微米的内部高度或宽度，并且在一个实施方式中，高度是大约100微米，宽度是大约200微米。每个第一微通道23的长度都可以是为适合具体目的而预先设定的任何合适的长度，比如但不仅限于：透析液是每长度滞留时间的函数。在一个实施方式中，流是层流，透析液流过第二微通道23的雷诺数小于大约3000。在另一个实施方式中，流是层流或处于过渡状态，透析液流过第二微通道23的雷诺数小于大约4000。在另一个实施方式中，流是湍流，透析液流过第二微通道23的雷诺数大于大约4000。
当前大多数中空纤维透析器设计中使用的膜材料是聚砜。孔隙度在制造的时候是受控的，但在构造方法上是有局限性的。MECS透析器中使用的平片式膜允许对膜设计进行许多改进。设计改进包括用纳米结构使膜分层以支撑更硬和更薄的膜，从而减少在脉动流的情况下的透析器的适应性，设计改进也包括采用适合于改进的血液透析和血液相容性的渗透性更好的膜。这种合成结构具有埋入纳米粒子提高膜性能的能力，包括以用于清除的特定溶质为目标、在膜内埋入抗凝血剂、在膜阵列内埋入肾蛋白和/或肾管细胞(renal tube cells)，从而为MECS透析器提供增强血液溶质清除能力的更好的综合的原生肾功能。
依据本发明制造的MECS透析器提供了高度平行或垂直的嵌入式微通道阵列，在透析应用中，该微通道阵列能够加速物质转移。微通道具备的小特征尺寸提供了如下益处：较大的表面积-体积比、层流环境以及在增压下操作的机会。
在微通道中可以得到极高的物质转移速率。结合了微通道几何结构和微叠层制造技术的MECS透析器，从根本上减少了透析应用中物质转移所需要的滞留时间特征。和常规的透析单元不同，基于微技术的设计在膜的两侧都均匀地保持了微型尺寸。同样，和常规的中空纤维透析器不同，微通道几何结构和微叠层技术允许在透析器膜的两侧更好和更容易地实现精确制造的流。在一个依据本发明的实施方式中，比如，基于微技术的MECS透析器具有尺寸是100微米的透析液流通道。与具有中空纤维的常规透析器相比，在相同的操作参数下，这个几何结构将透析器的尺寸减少到十分之一至百分之一。
MECS透析器设计成用最少的膜表面积最大程度地清洁血液。血液流场制造成用血液在透析器内的最短滞留时间最大程度地清洁血液，以提供跨过膜的最小压力下降，以及将对血细胞的损伤减到最小。透析液流场制造成用最少量的透析液最大程度地进行扩散过程。
透析通过扩散将废物、溶质从血液中去除。透析液与膜只是短时间接触，因此，溶质分子没有足够的时间均匀地扩散进相对大体积的透析液中，并且如果没有被优化就将会发展成扩散梯度。因此，透析中的有效扩散只出现在离膜最近的地方，并且随着离膜距离的增加而减少。
依据本发明的MECS透析器的主要好处是优化透析液流以达到100％利用率的能力。在标准的中空纤维透析器中，比如，由于纤维中的血液通道直径比较小，血液一侧的梯度是相对受控的。但是由于透析液的流通道和体积比较大，在透析液一侧的梯度是不受控的。这种膜的透析液一侧的扩散梯度的无力控制，导致透析液流体的利用率偏低。通过标准透析器的大量透析液都没有接触到膜，并且在没有用于清洁血液的情况下这些透析液就流出了透析器。
通过比较，依据本发明的MECS透析器使用透析液通过固定宽度微通道的结构流。为有效利用透析液用于血液清洁，微通道的间距是预先设定的。较少的透析液溶液减少了透析机器的尺寸。
此外，结构流通道将层流面积减到了最小，消除了分流，并且确保能最大程度地利用所有膜面积与透析液流接触。这在很大程度上改进了溶质清除，并与当前中空纤维透析器相比，允许透析器在给定性能要求下具有更小的表面积。减少的膜长度和表面积降低了对血液的压力，导致能减少血液透析，并能减少治疗期间位于病人体外回路中的血量。
虽然已经联系本发明的具体实施方式描述了本发明，但是应当理解还可以进一步地修改，并且本申请希望覆盖任何变化、使用或改装，这些变化、使用或改装大体上依照本发明原理，并且包括对本公开的如下变更，所述变更在本发明所属领域的公知或惯例范围内，适用于之前陈述的本质特征，以及落在本发明范围和所附权利要求限制之内。

Claims (21)

1.一种透析器，包括：
多个半渗透膜片；以及
多个流分离器，所述膜片和所述流分离器以交替结构布置，并结合成界定多个平行微通道层的叠层堆，每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道，每个微通道层的所述第一和第二微通道经由它们之间的所述多个膜片中的一个相互流体连通。
2.如权利要求1所述的透析器，其中每个微通道层的所述第一微通道是平行的，并且每个微通道层的所述第二微通道是平行的。
3.如权利要求2所述的透析器，其中所述微通道层的所述第一和第二微通道是平行的。
4.如权利要求2所述的透析器，其中所述微通道层的所述第一和第二微通道是相互垂直的。
5.如权利要求1所述的透析器，其中所述流分离器包括：
多个第一微通道薄片，其具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面，所述第二侧面其中具有平行的凹槽；
多个第二微通道薄片，具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面，所述第一和第二侧面其中具有平行的凹槽，所述叠层堆具有叠层堆顶面和叠层堆底面，其中每个微通道层包括叠层子堆，所述叠层子堆或者包括第一和第二微通道薄片，膜片位于它们之间且与它们结合，处于面对关系的所述凹槽由所述叠层堆顶面和底面的所述膜片分离，或者包括两个第二微通道薄片，膜片位于它们之间且与它们结合，处于面对关系的所述凹槽由所述膜片分离。
6.如权利要求1所述的透析器，其中所述流分离器包括：
多个第一微通道薄片，其具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与所述第一末端相对的第二末端，至少一个侧面具有从所述第一末端延伸到所述第二末端的平行的凹槽；
多个第二微通道薄片，其具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与所述第一末端相对的第二末端，至少一个侧面具有从所述第一末端延伸到所述第二末端的平行的凹槽，其中每个微通道层包括叠层子堆，所述叠层子堆包括第一、第二微通道薄片，膜片位于它们之间且与它们结合，处于面对关系的所述凹槽由所述膜片分离。
7.如权利要求6所述的透析器，其中所述多个第一微通道薄片进一步包括在每个所述第一末端和所述第二末端处的第一增压凹槽，所述第一增压凹槽与所述第一微通道薄片上的所述凹槽流体连通，并且其中所述多个第二微通道薄片进一步包括在每个所述第一末端和所述第二末端处的第二增压凹槽，所述第二增压凹槽与所述第二微通道薄片上的所述凹槽流体连通。
8.如权利要求1所述的透析器，每个膜片具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与所述第一末端相对的第二末端，所述流分离器垂挂在所述第一和第二侧面上，以界定从所述第一末端延伸到所述第二末端的平行的凹槽，其中每个微通道层包括单元叠层堆，所述单元叠层堆包括至少两个膜片、呈面对关系的所述凹槽以及彼此相邻且与其结合的流分离器，以界定第一和第二微通道的交替层。
9.如权利要求8所述的透析器，进一步包括第一集管和第二集管，所述第一集管包括入口和出口，所述入口在所述第一末端与所述第一微通道流体连通，所述出口在所述第一末端与所述第二微通道流体连通，所述第二集管包括入口和出口，所述入口在所述第二末端与所述第二微通道流体连通，所述出口在所述第二末端与所述第一微通道流体连通。
10.如权利要求8所述的透析器，进一步包括第一集管和第二集管，所述第一集管包括第一入口和第二入口，所述第一入口在所述第一末端与所述第一微通道流体连通，所述第二入口在所述第一末端处与所述第二微通道流体连通，所述第二集管包括第一出口和第二出口，所述第一出口在所述第二末端与所述第一微通道流体连通，所述第二出口在所述第二末端与所述第二微通道流体连通。
11.一种透析系统，包括：
血液处理设备；
透析液处理设备；
透析器，所述透析器包括多个半渗透膜片；以及多个流分离器，所述膜片和所述流分离器以交替结构布置，并结合成界定多个平行微通道层的叠层堆，每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道，每个微通道层的所述第一和第二微通道经由它们之间的所述多个膜片中的一个相互流体连通，所述血液处理设备与所述第一微通道流体连通，所述透析液处理设备与所述第二微通道流体连通。
12.如权利要求11所述的透析系统，所述血液处理设备适合于在第一末端向所述第一微通道供给血液，并在第二末端从所述第二微通道抽回血液，并且所述透析液处理设备适合于在第二末端向所述第二微通道供给透析液，并在第一末端从所述第二微通道抽回透析液。
13.如权利要求11所述的透析系统，所述血液处理设备适合于在第一末端向所述第一微通道供给血液，并在第二末端从所述第二微通道抽回血液，并且所述透析液处理设备适合于在第一末端向所述第二微通道供给透析液，并在第二末端从所述第二微通道抽回透析液。
14.如权利要求11所述的透析系统，每个膜片具有第一侧面和与所述第一侧面相对的第二侧面，以及第一末端和与所述第一末端相对的第二末端，所述流分离器垂挂在所述第一和第二侧面上，以界定从所述第一末端延伸到所述第二末端的平行的凹槽，其中每个微通道层包括单元叠层堆，所述单元叠层堆包括至少两个膜片、呈面对关系的所述凹槽以及彼此相邻且与其结合的流分离器，以界定第一和第二微通道的交替层。
15.一种用于血液透析的方法，包括：
提供一个透析器，所述透析器包括：
多个半渗透膜片；以及
多个流分离器，所述膜片和所述流分离器以交替结构布置，并结合成界定多个平行微通道层的叠层堆，每个微通道层包括多个第一微通道和多个第二微通道，每个微通道层的所述第一和第二微通道经由它们之间的所述多个膜片中的一个相互流体连通，血液处理设备与所述第一微通道流体连通，透析液处理设备与所述第二微通道流体连通；
在第一末端向所述第一微通道供给血液；
在第二末端向所述第二微通道供给透析液；
在第二末端从所述第一微通道抽回血液；以及
在第一末端从所述第二微通道抽回透析液。
16.如权利要求15所述的方法，其中通过所述的一组第一微通道的血液流是非湍流。
17.如权利要求15所述的方法，其中通过所述的一组第一微通道的血液流是层流。
18.如权利要求15所述的方法，其中通过所述的一组第一微通道的血液流是相对于通过所述的一组第二微通道的透析液流的逆向流。
19.如权利要求15所述的方法，其中通过所述的一组第一微通道的血液流是相对于通过所述的一组第二微通道的透析液流的并行流。
20.如权利要求15所述的方法，其中通过所述的一组第一微通道的血液流是相对于通过所述的一组第二微通道的透析液流的交叉流。
21.如权利要求15所述的方法，其中所述第一和第二微通道具有达到1000微米的内部尺寸。
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