CN101115523A - 离子电渗疗装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供药剂的给药效率高的离子电渗疗装置。该离子电渗疗装置具备作用极结构体，该作用极结构体具有：电极，其被施加正的电压；药剂保持部，其保持包含带正电的药剂离子的药剂液，并被配置在所述电极的前面一侧；纤维素系树脂膜，其被配置在所述药剂保持部的前面一侧，或者复合膜，其由阳离子交换膜和被配置在该阳离子交换膜的前面一侧的纤维素系树脂膜组成，并被配置在所述药剂保持部的前面一侧，该离子电渗疗装置通过所述纤维素系树脂膜进行所述药剂离子的给药。

Description

离子电渗疗装置
技术领域
本发明涉及一种离子电渗疗装置，其通过对保持带正电的药剂离子的作用极结构体施加的正电压的作用，将该药剂离子给药到生物体；并涉及一种显著提高了药剂或药剂离子的给药效率的离子电渗疗装置。
背景技术
离子电渗疗装置通常具备：作用极结构体，其保持药剂成分离解成正或负的离子(药剂离子)的药剂液；非作用极结构体，其具有作用极结构体的对电极的作用。在将这些两结构体与生物体(人或动物)的皮肤抵接的状态下，对作用极结构体施加与药剂离子同一极性的电压，从而使药剂离子给药到生物体内。
在此，供电到作用极结构体的电荷通过药剂离子向生物体移动和生物体反荷离子(是存在于生物体内的离子，带电为与药剂离子相反导电型的离子)向作用极结构体一侧释放而被消耗，但从生物体主要释放分子量小进而迁移率大的生物体反荷离子(例如，Na+、Cl-等)，因此存在迁移数(供电到作用极结构体的总电流当中有助于药剂离子迁移的电流的比例)降低、不能给予充分量的药剂的问题。
专利文献1～10公开了解决这种问题的离子电渗疗装置。
即，在专利文献1～10的离子电渗疗装置中，作用极结构体如下构成：电极；药剂保持部，其被配置在电极的前面一侧(与皮肤抵接的一侧)；离子交换膜，其被配置在该药剂保持部的前面一侧，并使与保持在该药剂保持部的药剂离子同一极性的离子选择性通过。药剂离子通过离子交换膜被给药，从而可实现抑制生物体反荷离子的释放而提高迁移数，并提高药剂的给药效率。
另外，在专利文献1～10所记载的离子电渗疗装置中，其作用极结构体还具备：电解液保持部，其保持了与电极保持接触的电解液；以及离子交换膜，其被配置在该电解液保持部的前面一侧，使与药剂离子相反的导电型的离子选择性通过，上述药剂保持部被配置在该离子交换膜的前面一侧，由此，还能实现追加效果，如使电极与药剂离子隔离，从而阻止药剂离子的分解、阻止在电极中产生的H+、OH-离子向药剂保持部甚至生物体皮肤界面移动等。
此外，专利文献11中公开了将上述专利文献1～10所公开的离子电渗疗装置进一步改良的发明，记载如下：通过使用在由聚烯烃、氯化乙烯系树脂、氟系树脂等原材料形成的多孔膜中填充离子交换树脂(赋予离子交换功能的树脂)的类型的离子交换膜作为离子交换膜，显著提高药剂的给药量。
专利文献1：日本特许第3030517号公报
专利文献2：日本特开2000-229128号公报
专利文献3：日本特开2000-229129号公报
专利文献4：日本特开2000-237326号公报
专利文献5：日本特开2000-237327号公报
专利文献6：日本特开2000-237328号公报
专利文献7：日本特开2000-237329号公报
专利文献8：日本特开2000-288097号公报
专利文献9：日本特开2000-288098号公报
专利文献10：国际公开第03/037425号小册子
专利文献11：日本特开2004-188188号公报
发明内容
发明要解决的问题
如上述那样，专利文献11所公开的离子电渗疗装置可认为是在现有的公知的装置中药剂的给药效率最优异的离子电渗疗装置，而本发明提供一种与该专利文献11所公开的离子电渗疗装置相比药剂给药效率更显著提高的离子电渗疗装置。
用于解决问题的方法
本发明为一种通过纤维素系树脂膜进行带正电的药剂离子的给药的离子电渗疗装置，其具备作用极结构体，该作用极结构体具有：电极，其被施加正的电压；药剂保持部，其保持包含药剂离子的药剂液，并被配置在所述电极的前面一侧；纤维素系树脂膜，其被配置在所述药剂保持部的前面一侧。
即，本发明为离子电渗疗装置，其用于将药剂成分在溶液中离解成正离子的药剂给药，其特征在于，使用纤维素系树脂膜来代替专利文献1～11中被配置在药剂保持部的前面一侧的离子交换膜。
已知纤维素系树脂膜具有作为阳离子交换膜的功能，但由于与通常使用的阳离子交换膜(例如专利文献1～11例示的阳离子交换膜)相比离子交换能力等特性差，因而以往尚未研究将纤维素系树脂膜应用到离子电渗疗装置中。
现在，本发明人的研究中，在开发的初期阶段惯例实施的在体外(in vitro)的评价中没有确认优于其它离子交换膜的特性，但进行了使用生物体的在体内(in vivo)的评价的结果发现，根据上述本发明的离子电渗疗装置，与专利文献11所公开的使用阳离子交换树脂的离子电渗疗装置相比，药剂的给药效率(来自同一表面积的膜面的同一电流条件下的每单位时间的药剂给药量)非常高。
这里，作为本发明中的药效成分离解成阳离子的药剂，可以例示作为麻醉剂的盐酸吗啡、利多卡因、作为胃肠疾病治疗药的氯化肉碱、作为骨骼肌肉松弛剂的泮库溴铵等。
此外，本发明中的药剂保持部可以构成为以液体状形态保持如上述那样的药剂的容器，但也可以保持将药剂的溶液用适当的凝胶化剂等凝胶化或粘稠化得到的物质，或者，还可以将使药剂的溶液浸渍于高分子载体等得到的物质作为药剂保持部。
本发明的纤维素系树脂膜为由再生纤维素、纤维素酯、纤维素醚、硝基纤维素等纤维素系树脂构成的薄膜体，此外，主要成分为纤维素系树脂，只要不产生不能作为离子电渗疗装置使用的程度的药剂给药特性(给药效率、安全性等)的重大损坏，还可以将混合、配合有其它成分(树脂、增塑剂、交联剂等)的纤维素系树脂所制成的薄膜体用作本发明的纤维素系树脂膜。
此外，本发明的纤维素系树脂膜优选为相应于欲给药的药剂离子的分子量的适当的小孔尺寸的多孔膜。其平均孔径典型的为1～数μm、更优选为1～1000、特别优选为1～100。
此外，本发明的离子电渗疗装置由于是以将作用极结构体安装到生物体皮肤上的状态来使用的，因而期望这里使用的纤维素系树脂膜兼具可跟随生物体皮肤的伸缩、弯曲的柔软性、和不被这样的伸缩、弯曲产生的应力破坏的程度的强度，但通常增加纤维素系树脂膜的厚度时，可提高强度但失去柔软性，因而优选根据纤维素系树脂膜的种类，兼顾上述两个特性来选择适当的膜厚。
此外，本发明的纤维素系树脂膜可通过使氯磺酸、氯乙酸、无机环状三磷酸盐等发生作用而导入磺酸基、羧酸基、磷酸基等阳离子交换基，由此，可进一步提高药剂给药时的药剂离子的迁移数，可进一步提高药剂的给药效率。
或者，还可以将在纤维素系树脂膜中填充导入有阳离子交换基的离子交换树脂所得到的物质用作本发明的纤维素系树脂膜。由此也可以提高药剂给药时的药剂离子的迁移数，可进一步提高药剂的给药效率。
这样的纤维素系树脂膜可通过如下得到：将由具有可导入阳离子交换基的官能团的烃系单体、交联性单体和聚合引发剂组成的单体组合物浸渍到由纤维素系树脂形成的多孔薄膜体中，使其与氯磺酸、氯乙酸、无机环状三磷酸盐等发生作用而得到。
另外，作为导入到上述纤维素系树脂膜或离子交换树脂中的阳离子交换基，最优选为作为强酸性基的磺酸基。
此外，上述各阳离子交换基可以作为游离酸存在，还可以作为与钠离子、钾离子等碱金属离子、铵离子等的盐存在。
此外，本发明还可以为如下的离子电渗疗装置，其特征在于，该离子电渗疗装置具备作用极结构体，该作用极结构体具有：电极，其被施加正的电压；药剂保持部，其保持包含带正电的药剂离子的药剂液，并被配置在所述电极的前面一侧；复合膜，其由阳离子交换膜和被配置在该阳离子交换膜的前面一侧的纤维素系树脂膜组成，该复合膜被配置在所述药剂保持部的前面一侧，该离子电渗疗装置通过所述纤维素系树脂膜进行所述药剂离子的给药。由此，可提高药剂给药时的迁移数，得到更高的药剂的给药效率。
本发明的纤维素系树脂膜中可以使用与上述相同的物质。
此外，作为其中的阳离子交换膜，优选为在由聚烯烃、氯化乙烯系树脂、氟系树脂等原材料形成的多孔膜中填充导入有阳离子交换基的离子交换树脂的结构，由此可实现药剂给药时的迁移数的进一步提高。
此外，上述复合膜为了防止空气层介于阳离子交换膜和纤维素系树脂膜的界面，优选将两者的界面接合而一体化。
作为接合的方法，可以列举热熔粘、超声波接合、借助氰基丙烯酸酯系等粘合剂的粘合、借助二乙烯基苯等交联剂的交联反应，或者，在阳离子交换膜上进行纤维素树脂膜的制膜，例如，使硫酸与涂布于阳离子交换膜上的纤维素铜铵溶液作用来进行纤维素的再生等，由此也可以进行阳离子交换膜和纤维素系树脂膜的接合。
这里，通过粘合、交联反应、或者阳离子交换膜上的纤维素树脂膜的制膜等方法而进行接合的情形中，优选在通过压纹加工、切槽加工、切口加工、机械研磨、化学研磨等方法将阳离子交换膜的至少纤维素系树脂膜一侧的表面粗面化的状态下进行接合处理，由此可以提高阳离子交换膜与纤维素系树脂膜的密合性、一体性。
此外，阳离子交换膜的粗面化还可以通过如下进行：在构成阳离子交换膜的树脂膜中配合碳酸钙、碳酸镁等无机填料；改性聚乙烯颗粒、改性聚丙烯酸树脂颗粒等有机填料。
附图说明
图1是表示本发明的一个实施方式的离子电渗疗装置的结构的说明图。
图2是表示本发明的其它实施方式的离子电渗疗装置的结构的说明图。
图3是表示使用本发明的离子电渗疗装置对小鼠给予盐酸吗啡时的血中吗啡浓度的时间推移(a)以及药剂给药前后的药剂液和电解液的pH值(b)的说明图。
图4是表示使用现有的离子电渗疗装置对小鼠给予盐酸吗啡时的血中吗啡浓度的时间推移的说明图。
图5是表示用于评价体外的吗啡移动特性的试验装置的结构的说明图。
图6是表示与本发明的离子电渗疗装置等价的试验装置中的吗啡移动特性的评价结果的说明图。
图7是表示与现有的离子电渗疗装置等价的试验装置中的吗啡移动特性的评价结果的说明图。
具体实施方式
以下，基于附图说明本发明的实施方式。
如图所示，本发明的离子电渗疗装置X1，作为大的构成要件(部件)，具备作用极结构体1、非作用极结构体2以及电源3。另外，附图标记4表示皮肤(或粘膜)。
作用极结构体1具有：电极部件11，其被连接到电源3的正极；电解液保持部12，其保持与该电极部件11保持接触的电解液；阴离子交换膜13，其被配置在该电解液保持部12的前面；药剂保持部14，其被配置在该阴离子交换膜13的前面；纤维素系树脂膜15，其被配置在该药剂保持部14的前面。其整体被容纳在由树脂薄膜、塑料等材料构成的罩或容器16中。
另一方面，非作用极结构体2具有：电极部件21，其被连接到电源3的负极；电解液保持部22，其保持与该电极部件21保持接触的电解液；阳离子交换膜23，其被配置在该电解液保持部22的前面；电解液保持部24，其被配置在该阳离子交换膜23的前面；阴离子交换膜25，其被配置在该电解液保持部24的前面。其整体被容纳在由树脂薄膜、塑料等材料构成的罩或容器26中。
在该离子电渗疗装置X1中，电极部件11、21可以没有特别限制地使用由任意导电性材料形成的电极，尤其可以优选使用由碳、铂等构成的惰性电极，尤其可优选使用不会产生金属离子的溶出及其向生物体移动的炭电极。
但是，还可以采用活性电极，如电极部件11由银构成、电极部件21由氯化银构成的银/氯化银成对电极(coupleelectrode)等。
例如，使用银/氯化银成对电极时，作为正极的电极部件11中银电极和氯离子(Cl-)容易反应，通过Ag+Cl-→AgCl+e-生成不溶性的AgCl，在作为负极的电极部件21中发生氯离子(Cl-)从氯化银电极溶出的反应，结果可得到如下效果，即，水的电解反应受到抑制，可以防止在正极的H+离子导致的急剧酸性化以及在负极的OH-离子导致的急剧碱性化。
与此相对，对图1的离子电渗疗装置X1的作用极结构体1、非作用极结构体2而言，由于阴离子交换膜13、阳离子交换膜23的作用，电解液保持部12中的H+离子导致的急剧酸性化以及电解液保持部22中的OH-离子导致的急剧碱性化得到抑制，因此，可适宜使用廉价且不必担心金属离子溶出的炭电极来代替银/氯化银成对电极等活性电极。
此外，图1的离子电渗疗装置X1中的电解液保持部12、22、24保持用于确保导电性的电解液，作为该电解液，典型使用磷酸缓冲食盐水、生理食盐水等。
此外，电解液保持部12、22中，为了更有效地防止水的电解反应引起的气体产生和由此导致的导电电阻增大或者水的电解反应引起的pH变化，可以添加比水的电解反应(在正极的氧化以及在负极的还原)更容易被氧化或被还原的电解质，从生物体安全性、经济性(廉价且容易获取)的观点出发，可优选使用例如硫酸亚铁、硫酸铁等无机化合物；抗坏血酸(维他命C)、抗坏血酸钠等药剂；乳酸、草酸、苹果酸、琥珀酸、富马酸等有机酸和/或其盐等，或者还可以将这些组合使用，例如使用1摩尔(M)乳酸和1摩尔(M)富马酸钠的1∶1混合水溶液等。
另外，这些电解液保持部12、22、24以液体状态保持上述的电解液也无妨，但通过将上述这样的电解液浸渍到由高分子材料等形成的吸水性的薄膜载体中，还可以提高其处理性等。另外，在此所使用的薄膜载体可使用与在药剂保持部14中可使用的薄膜载体同样的物质，因而一并在以下的药剂液保持部14的说明中进行其详细说明。
本实施方式的离子电渗疗装置X1的药剂液保持部14中，作为药剂液，至少保持有通过溶解而使药效成分离解成正的药剂离子的药剂的水溶液。
这里，药剂保持部14可以以液体状态保持药剂液，还可以通过将药剂液浸渍保持到下述那样的吸水性的薄膜载体中，提高其处理性等。
作为可用作此时的吸水性的薄膜载体的材料，可以使用例如丙烯酸系树脂的水凝胶体(丙烯酸酯类水凝胶膜)、嵌段聚氨酯系凝胶膜、凝胶状固体电解质形成用的离子导电性多孔片材等，通过以20～60％的浸渍率浸渍上述水溶液，可以得到例如70～80％的高迁移数(高药剂输送性(drug delivery property))。
另外，本说明书中的浸渍率为重量％，是将干燥时的重量设为D、浸渍后的重量设为W时的100×(W-D)/D[％]。此外，浸渍率的测定应当在水溶液的浸渍后立即测定，应当排除随时间的影响。
此外，迁移数是流经电解液中的总电流当中对特定离子的移动作贡献的电流的比例。本说明书中使用的迁移数是指药剂离子的迁移数，即、对作用极结构体供电的总电流当中对药剂离子的移动作贡献的电流的比例。
这里，上述丙烯酸酯类水凝胶膜(例如，可从Sun ContactLens Co.，Ltd.获取)是具有三维网状结构(交联结构)的凝胶体，将作为分散介质的电解液添加到丙烯酸酯类水凝胶膜中，得到具有离子导电性的高分子吸附材料。此外，可通过三维网状结构的大小、构成树脂的单体的种类和比例来调整丙烯酸酯类水凝胶膜的浸渍率与迁移数的关系，上述浸渍率为30～40％、迁移数为70～80％的丙烯酸酯类水凝胶膜可以通过甲基丙烯酸2-羟乙酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯(单体比98～99.5∶0.5～2)调制，确认了上述浸渍率和迁移数在通常的厚0.1～1mm的范围内几乎相同。
此外，嵌段聚氨酯系凝胶膜具有聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)作为链段，可由构成这些的单体和二异氰酸酯来调制。嵌段聚氨酯系凝胶膜具有通过尿烷键交联的三维结构，并且与前述丙烯酸酯类水凝胶膜同样，可通过控制网的网眼的大小以及单体的种类、比例来容易地调整该物质的浸渍率和迁移数、粘着力的强度。在该嵌段聚氨酯系凝胶膜(多孔凝胶膜)中添加作为分散介质的水和电解质(碱金属盐等)而得到的物质，其形成链段的聚醚的醚键部分的氧与碱金属盐形成络合物，通电时金属盐的离子向下一个空白的醚键部分的氧移动，从而表现出导电性。
作为用于形成凝胶状固体电解质的离子导电性多孔片材，例如有日本特开昭11-273452公开的多孔片材，该多孔片材以丙烯腈共聚物为基础、且以孔隙率20～80％的多孔聚合物为基础。更具体地，是丙烯腈为50％以上(优选为70～98摩尔％)、孔隙率为20～80％的丙烯腈系共聚物。另外，前述丙烯腈系的凝胶状固体电解质片材(固态电池)对非水溶剂可溶，是通过将含有电解质的非水溶剂浸渍到孔隙率20～80％的丙烯腈系共聚物片材并进行凝胶化而制备的，凝胶体包括凝胶状至硬质膜状的物质。
从离子导电性、安全性等观点出发，前述对非水溶剂可溶的丙烯腈系共聚物片材优选由丙烯腈/(甲基)丙烯酸C1～C4烷基酯共聚物、丙烯腈/醋酸乙烯共聚物、丙烯腈/苯乙烯共聚物 、丙烯腈/偏二氯乙烯共聚物等构成。另外，为了将前述共聚物片材制成多孔片材，可以采用湿(干)式抄纸法、作为无纺布制造法之一的针刺法(needlepunching method)、喷水法(waterjet method)、熔融挤出片材的延伸多孔化、利用溶剂萃取的多孔化等常规方法。本发明中，前述的固态电池所使用的丙烯腈系共聚物的离子导电性多孔片材中，在高分子链的三维网络中保持前述水溶液并实现前述浸渍率和迁移数的凝胶体(凝胶状体至硬质的膜状体)，其作为本发明的药剂液保持部14或者电解液保持部12、22、24中使用的薄膜载体是有用的。
本发明中，对上述那样的薄膜载体浸渍药剂液或电解液的条件，只要从浸渍量、浸渍速度等观点来选择最适合的条件即可。例如可以选择40℃下30分钟这样的浸渍条件。
另外，在本实施方式的离子电渗疗装置X1中的阴离子交换膜(具有选择性地通过负离子的特性的离子交换膜)13、25，可以使用基材上负载有具有阴离子交换功能的离子交换树脂的离子交换膜，例如可使用Tokuyama Corporation制造的NEOSEPTA(NEO SEPTA，AM-1、AM-3、AMX、AHA、ACH、ACS、ALE04-2、AIP-21)等；作为阳离子交换膜(具有选择性地通过正离子的特性的离子交换膜)23，可以使用基材上负载有具有阳离子交换功能的离子交换树脂的离子交换膜，例如可使用Tokuyama Corporation制造的NEOSEPTA(NEOSEPTA，CM-1、CM-2、CMX、CMS、CMB、CLE04-2)等，特别是优选使用在多孔膜的孔隙部的一部分或全部中填充具有阳离子交换功能的离子交换树脂的阳离子交换膜、或者填充具有阴离子交换功能的离子交换树脂的阴离子交换膜。
在此，作为上述离子交换树脂，可以使用在全氟化碳骨架上导入了离子交换基的氟系离子交换树脂、或者以未被氟化的树脂作为骨架的烃系离子交换树脂，但从制造工序的简易程度出发，优选烃系离子交换树脂，另外，离子交换树脂的填充率与多孔膜的孔隙率也有关系，但一般为5～95质量％、特别优选为10～90质量％、进一步优选为20～60质量％。
另外，上述离子交换树脂所具有的离子交换基，只要是在水溶液中产生具有负电荷或正电荷的基团的官能团，就没有特别限定。如果具体例示能够成为这样的离子交换基的官能团，则作为阳离子交换基，可以列举出磺酸基、羧酸基、磷酸基等。另外，这些酸基可以作为游离酸存在或以盐的形式存在。作为盐时的反荷阳离子，可以列举出钠离子、钾离子等碱金属阳离子、铵离子等。这些阳离子交换基中，通常特别优选作为强酸性基团的磺酸基。另外，作为阴离子交换基，可以列举出伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵基、吡啶基、咪唑基、季吡啶鎓盐(quaternary pyridinium)基、季咪唑鎓盐(quaternaryimidazolium)基等。作为这些阴离子交换基的反荷阴离子，可以列举出氯离子等卤离子或羟基离子等。这些阴离子交换基中通常可适宜使用作为强碱性基团的季铵基、季吡啶鎓盐基。
另外，上述多孔膜可以不受特别限制地使用具有多个连通表里的小孔的膜或片状的多孔膜，为了兼顾高的强度和柔软性，优选由热塑性树脂形成的多孔膜。
作为构成该多孔膜的热塑性树脂，可以不受限制地使用聚烯烃树脂，如乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、3-甲基-1-丁烯、4-甲基-1-戊烯、5-甲基-1-庚烯等α-烯烃的均聚物或共聚物等；氯乙烯系树脂，如聚氯乙烯、氯乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯-偏二氯乙烯共聚物、氯乙烯-烯烃共聚物等；氟系树脂，如聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯、聚偏二氟乙烯、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、四氟乙烯-全氟烷基乙烯基醚共聚物、四氟乙烯-乙烯共聚物等；聚酰胺树脂，如尼龙6、尼龙66等；聚酰亚胺树脂等。但从机械强度、柔软性、化学稳定性、耐化学药品性优异、且与离子交换树脂的相容性良好的方面出发，优选使用聚烯烃树脂。作为聚烯烃树脂，特别优选聚乙烯、聚丙烯，最优选聚乙烯。
由上述热塑性树脂形成的多孔膜的性状没有特别限定，但从容易制成薄且强度优异、而且电阻也低的离子交换膜的观点出发，孔的平均孔径优选为0.005～5.0μm、更优选为0.01～2.0μm、最优选为0.02～0.2μm。另外，本说明书的平均孔径是指根据泡点法(bubble point method)(JIS K3832-1990)测定的平均流动孔径。同样地，多孔膜的孔隙率优选为20～95％、更优选为30～90％、最优选为30～60％。而且，多孔膜的厚度优选为5～140μm、更优选为10～120μm、最优选为15～55μm。通常，使用这样的多孔膜的阴离子交换膜、阳离子交换膜将成为多孔膜厚度+0～20μm左右的厚度。
作为本实施方式的离子电渗疗装置X1的纤维素系树脂膜15，可以使用如下的多孔薄膜，即，该多孔薄膜由通过铜铵法、使用氧化叔胺的方法等生成的再生纤维素、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素等纤维素酯类；羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素醚类；或者硝基纤维素等纤维素系树脂构成，并且，该多孔薄膜具有1～数μm、更优选为1～1000、特别优选为1～100左右的平均孔径，膜厚为10～200μm、特别优选膜厚为20～50μm。
此外，上述这样的纤维素系树脂膜可通过使氯磺酸、氯乙酸、无机环状三磷酸盐等发生作用而导入磺酸基、羧酸基、磷酸基等阳离子交换基，通过使用导入了这样的阳离子交换基的纤维素系树脂膜作为纤维素系树脂膜15，可进一步提高药剂的给药效率。
或者，还可以将由如上述那样的纤维素系树脂形成的多孔薄膜的空孔中填充阳离子交换树脂所得到的膜用于纤维素系树脂膜15中。
这样的填充了阳离子交换树脂的纤维素系树脂膜可通过如下得到：将由具有可导入阳离子交换基的官能团的烃系单体、交联性单体以及聚合引发剂组成的单体组合物浸渍于由上述那样的纤维素系树脂形成的多孔薄膜中，在适当的反应条件下使其聚合，使其与氯磺酸、氯乙酸、无机环状三磷酸盐等发生作用而得到。
此外，作为上述的具有可导入阳离子交换基的官能团的烃系单体，可以列举苯乙烯、α-甲基苯乙烯、3-甲基苯乙烯、4-甲基苯乙烯、2，4-二甲基苯乙烯、对叔丁基苯乙烯、α-卤代苯乙烯、乙烯基萘等芳香族乙烯基化合物，可以使用这些的1种或2种以上；作为交联性单体，可以使用二乙烯基苯类、二乙烯基砜、丁二烯、氯丁二烯、二乙烯基联苯、三乙烯基苯等多官能性乙烯基化合物、三羟甲基甲烷三甲基丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、六亚甲基二甲基丙烯酰胺等多官能性甲基丙烯酸衍生物；作为聚合引发剂，可以使用过氧化辛酰、过氧化月桂酰、过氧化-2-乙基己酸叔丁酯、过氧化苯甲酰、过氧化异丁酸叔丁酯、过氧化月桂酸叔丁酯、过氧化苯甲酸叔丁酯、二叔丁基过氧化物等。
此外，上述各成分之外，还可以根据需要添加可与上述烃系单体、交联性单体共聚的其它烃系单体、增塑剂类。作为这样的其它单体，可以使用例如丙烯腈、丙烯醛、甲基乙烯酮等。此外，作为增塑剂类，可以使用邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二辛酯、间苯二甲酸二甲酯、己二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、三丁柠檬酸乙酰酯、癸二酸二丁酯、二苄醚等。
作为本发明的离子电渗疗装置中的电源3，可以使用电池、恒电压装置、恒电流装置(流电装置(galvano device))、恒电压·恒电流装置等，优选使用如下恒电流装置：其可在0.01～1.0mA、优选为0.01～0.5mA的范围内任意调整电流，并在安全的电压条件、具体而言为50V以下、优选为30V以下进行工作。
本实施方式的离子电渗疗装置X1如后述的实施例中说明的那样，与代替纤维素系树脂膜15而使用阳离子交换膜的现有的离子电渗疗装置相比，具有格外高的药剂的给药效率。
图2是表示本发明的其它实施方式的离子电渗疗装置X2的结构的说明图。
如图所示，离子电渗疗装置X2具备复合膜17而代替了纤维素系树脂膜15，该复合膜17由被配置在所述药剂保持部14的前面一侧的阳离子交换膜17a和被配置在该阳离子交换膜17a的前面一侧的纤维素系树脂膜17b组成，除此以外，具有与上述离子电渗疗装置X1相同的结构。
作为用于该复合膜17的阳离子交换膜17a，可以使用与上述关于阳离子交换膜23的记载相同的阳离子交换膜，作为纤维素系树脂17b，可以使用与上述关于纤维素系树脂15的记载相同的纤维素系树脂膜。
为了防止空气层介于阳离子交换膜17a和纤维素系树脂膜17b的界面，该复合膜17优选通过热熔粘、超声波接合、借助粘合剂的粘合、借助交联剂的化学结合，或者，在阳离子交换膜17a上进行纤维素系树脂膜17b的制膜等方法，将两者的界面接合。通过粘合或化学结合等进行接合的情形中，为了使其接合的一体性、密合性变得良好，优选使用至少接合侧表面经粗面化的纤维素系树脂膜17b，其中，所述粗面化是通过如下方法实施的：压纹加工、切槽加工、切口加工、机械研磨、化学研磨等方法，或者在纤维素系树脂中配合碳酸钙、碳酸镁等无机填料、改性聚乙烯颗粒、改性聚丙烯酸类树脂颗粒等有机填料。
另外，热熔粘、超声波接合的条件、粘合剂的种类、粘合条件、交联剂的种类、交联条件等可以根据阳离子交换膜17a的种类(主要是阳离子交换膜17a所使用的多孔性树脂膜的种类)以及纤维素系树脂膜17b的种类来适当决定，这里的接合由于是为了防止空气层介于阳离子交换膜17a和纤维素系树脂膜17b的界面而导致药剂的给药效率降低而进行的，因而，以安装离子电渗疗装置时的皮肤的伸缩、弯曲不会导致界面剥离的程度的强度来接合就足够。
本实施方式的离子电渗疗装置X2中，由于通过阳离子交换膜17a提高了复合膜17的离子交换能力，因此可以提升药剂给药的迁移数，可以得到与离子电渗疗装置X1同等或比其高的药剂给药效率。
实施例1(体内试验1)
使用20～24周龄的C57BL/6小鼠(雌)作为试验动物，进行上述离子电渗疗装置X1的盐酸吗啡的给药试验。
另外，离子电渗疗装置X1中，使用Tokuyama Corporation制造的NEOSEPTA ALE04-2作为阴离子交换膜13、25，使用Tokuyama Corporation制造的NEOSEPTA CLE04-2作为阳离子交换膜23，使用从Viskase Companies，Inc.(美国伊利诺伊州)买到的α-纤维素99％的再生纤维素制的透析膜UC8-32-25(平均孔径：50、透过分子量(MWCO)：约14000、膜厚：50μm)作为纤维素系树脂膜15，使用50mg/mL的盐酸吗啡作为药剂保持部14的药剂液，使用0.7mol/L的富马酸钠水溶液与0.7mol/L的乳酸水溶液的7∶1的混合液作为电解液保持部12、22、24的电解液。此外，作用极结构体1的有效面积(给予药剂的纤维素系树脂膜15的膜面的面积，参照图1中的符号S)为2.23cm2。
此外，药剂的给药如下进行：将作用极结构体1和非作用极结构体2抵接到上述小鼠剃毛后的腹部的不同部位，在通电电流0.45mA/cm2的恒电流条件下连续通电120分钟。
上述条件下的电流中的小鼠的血中吗啡浓度的推移示于图3(a)，此外，通电开始前和结束后的电解液保持部12、22、24的电解液和药剂保持部14的药剂液的pH值示于图3(b)。
比较例1(体内试验2)
使用阳离子交换膜(Tokuyama Corporation制造的NEOSEPTA CLE04-2)来代替纤维素系树脂膜15，除此以外，使用与实施例1的离子电渗疗装置X1相同结构的离子电渗疗装置，在与实施例1相同的条件下对小鼠进行盐酸吗啡的给药。
另外，作为阴离子交换膜的NEO SEPTA ALE04-2和作为阳离子交换膜的CLE04-2，为具有在多孔膜的孔隙部填充有离子交换树脂的结构的离子交换膜，比较例1中使用的离子电渗疗装置具有与在现有技术中可得到最高的药剂给药效率的专利文献11的离子电渗疗装置相同的结构。
此外，比较例1中的通电中的小鼠的血中吗啡浓度的推移如图4所示那样。
参考例1(体外试验1)
制作具有与实施例1中使用的离子电渗疗装置X1等价的结构的试验装置，在0.45mA/cm2的恒电流条件下连续通电120分钟。
图5为表示该试验装置的结构的说明图，图中11、21为电极板，13、25为阴离子交换膜(Tokuyama Corporation制造的NEOSEPTA ALE04-2)，23为阳离子交换膜(TokuyamaCorporation制造的NEOSEPTA CLE04-2)，15为纤维素系树脂膜(Viskase Companies，Inc.制造的透析膜UC8-32-25)，4为从小鼠采集的皮肤。此外，被这些膜13、15、4、25、23划分的A室、D室和E室中使用0.7mol/L的富马酸钠水溶液与0.7mol/L的乳酸水溶液的7∶1的混合液作为电解液，B室中使用50mg/mL的盐酸吗啡作为药剂液，C室中使用生理食盐水。
图6表示参考例1的通电中的C室中的吗啡浓度的推移。
比较参考例1(体外试验2)
使用具有与比较例1中使用的离子电渗疗装置等价的结构的试验装置，即、使用阳离子交换膜(Tokuyama Corporation制造的NEOSEPTA CLE04-2)来代替图5中的纤维素系树脂膜15，除此以外，使用与参考例1相同的试验装置，在0.45mA/cm2的恒电流条件下连续通电120分钟。
图7表示比较参考例1的通电中的C室中的吗啡浓度的推移。
从图3(a)与图4的对比可知，本发明的离子电渗疗装置即使与目前药剂给药效率最高的比较例1的结构的离子电渗疗装置相比，也可以以竟达5～10倍以上的效率进行吗啡的给药。
此外，如图3(b)所示可知，本发明的离子电渗疗装置的电解液保持部12、22、24的电解液和药剂保持部14的药剂液在整个通电前后pH几乎不产生变化，确保了药剂给药的安全性、稳定性。
此外，如图6、图7所示，体外试验中，本发明结构的试验装置(参考例1)中的吗啡的移动速度比现有结构的试验装置(比较参考例1)差数十百分比左右。
本发明所属的技术领域中，装置的部件材料的选定等阶段中，惯例是进行不使用生物体的在体外的评价、研究，如上述那样，使用纤维素系树脂膜得到的效果是在进行体内的评价后方可确认，而在体外的评价中无法确认，这一事实可以说证实了构成本发明的困难性。
以上，基于实施方式对本发明进行了说明，但本发明并不限定于这些实施方式，可以在权利要求记载的范围内进行各种改变。
例如，在上述实施方式中，对作用极结构体具备电极部件11、药剂保持部14和纤维素系树脂膜15(或复合膜17)以及电解液保持部12和阴离子交换膜13的情况进行了说明，但这些电解液保持部12和离子交换膜13可以省略。此时，对药剂在电极部件11附近的分解进行抑制的功能、对H+离子向皮肤界面移动以及因其产生的皮肤界面的pH变动进行抑制的功能等不如上述实施方式，但是同样可实现本发明的基本作用效果，即，提高药剂离子对生物体的给药效率，这样的离子电渗疗装置也包含在本发明的范围内。
同样，在非作用极结构体中，可省略阳离子交换膜23和电解液保持部24、或者除此以外可省略阴离子交换膜25，此时，对非作用极结构体2的与皮肤4的抵接面上的pH变化进行抑制的性能方面不如上述实施方式，但是同样可实现本发明的基本作用效果，即，提高药剂离子向生物体的给药效率，这样的离子电渗疗装置也包含在本发明的范围内。
或者，可以不在离子电渗疗装置自身上设置非作用极结构体2，例如，在一边将作用极结构体与生物体皮肤抵接一边将该生物体的一部分与接地部件抵接的状态下对作用极结构体施加电压，以此进行药剂的给药，这样的离子电渗疗装置也同样实现了本发明的基本作用效果，即，提高药剂向生物体的给药效率，这样的离子电渗疗装置也包含在本发明的范围内。
此外，上述实施方式中，对作用极结构体、非作用极结构体和电源分别单独构成的情况进行了说明，但也可以将这些要素组装到单一的外壳中，或者将这些要素组装而成的装置整体形成为片状或者垫状以提高其处理性，这样的离子电渗疗装置也包含在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种离子电渗疗装置，其特征在于，其具备作用极结构体，该作用极结构体具有：
电极，其被施加正的电压；
药剂保持部，其保持包含带正电的药剂离子的药剂液，并被配置在所述电极的前面一侧；
纤维素系树脂膜，其被配置在所述药剂保持部的前面一侧，
该装置通过所述纤维素系树脂膜进行所述药剂离子的给药。
2.一种离子电渗疗装置，其特征在于，该离子电渗疗装置具备作用极结构体，该作用极结构体具有：
电极，其被施加正的电压；
药剂保持部，其保持包含带正电的药剂离子的药剂液，并被配置在所述电极的前面一侧；
复合膜，其由阳离子交换膜和被配置在该阳离子交换膜的前面一侧的纤维素系树脂膜组成，该复合膜被配置在所述药剂保持部的前面一侧，
该离子电渗疗装置通过所述纤维素系树脂膜进行所述药剂离子的给药。
3.根据权利要求2所述的离子电渗疗装置，其特征在于，通过将所述阳离子交换膜和所述纤维素系树脂膜的界面接合，所述阳离子交换膜和所述纤维素系树脂膜被一体化。
4.根据权利要求3所述的离子电渗疗装置，其特征在于，所述阳离子交换膜的所述纤维素系树脂膜一侧的表面被实施了粗面化处理，
所述界面通过借助粘合剂的粘合、借助交联剂的交联反应、或者在所述阳离子交换膜上进行所述纤维素系树脂膜的制膜的任意方法进行接合。
5.根据权利要求2～4任一项所述的离子电渗疗装置，其特征在于，所述阳离子交换膜具有在多孔膜的孔隙部填充有离子交换树脂的结构。
6.根据权利要求1～5任一项所述的离子电渗疗装置，其特征在于，在所述纤维素系树脂膜中导入有阳离子交换基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的离子电渗疗装置，其特征在于，在所述纤维素系树脂膜中填充有导入了阳离子交换基的离子交换树脂。
8.根据权利要求1～7任一项所述的离子电渗疗装置，其特征在于，
所述作用极结构体还具备：
电解液保持部，其保持了与所述电极保持接触的电解液；
阴离子交换膜，其设置在所述电解液保持部的前面一侧，
所述药剂保持部被配置在所述阴离子交换膜的前面一侧。
9.根据权利要求1～8任一项所述的离子电渗疗装置，其特征在于，还具备非作用极结构体，该非作用极结构体具有：
第二电极，其被施加负的电压；
第二电解液保持部，其保持了与所述第二电极保持接触的电解液；
第二阳离子交换膜，其被配置在所述第二电解液保持部的前面一侧；
第三电解液保持部，其被配置在所述第二阳离子交换膜的前面一侧，并保持电解液；
第二阴离子交换膜，其被配置在所述第三电解液保持部的前面一侧。
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