CN101146557A - 成骨活性剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及多孔磷酸钙成骨活性剂，所述多孔磷酸钙具有各向同性烧结结构，在磷酸钙粒子之间统计分布着多种不连续孔径范围的孔隙。该成骨活性剂具有至少两种、优选三种不连续的孔径分布。它的孔隙的几何形状是不规则形。磷酸钙的烧结粒子的粒径小于63μm，d50值为5－20μm。总孔隙率中互相连接的孔隙部分的孔径限于小于10μm。该成骨活性剂可以以颗粒或成形体的形式用于骨再生。对于颗粒形式，最大孔径与粒径相匹配。本发明还涉及制备该成骨活性剂的方法。

Description

成骨活性剂及制备方法
技术领域
本发明涉及可生物再吸收的合成成骨活性剂(bone formationagent)，用于治疗人类或动物骨骼的骨缺损。该活性剂用于骨缺损的暂时充填，它在缺损中形成骨再生的导向体(guideway)，同时在新骨形成的临床合理期内被身体再吸收。
背景技术
除了生物源的骨置换活性剂和成骨活性剂，还有已知多年的填充骨缺损的合成生物材料。具体而言，磷酸钙已成为这一应用领域的一组重要材料。由于与骨无机成分的化学相似性，特别是具有颗粒状的或固形片段形式的烧结和非烧结形式的羟磷灰石结构的材料具有特殊的重要性。最重要的是在非再吸收性植入物中，所谓的“生物活性玻璃陶瓷”在过去20年中已经扩展了骨置换材料的范畴。
一般而言，可以说生物陶瓷和相似的材料已经向两个方向发展，这两个方向在临床相关适应症方面都不无道理：一是在体内具有长期稳定性的材料，它的特征是对于体液的水解作用具有良好的耐受性，二是可生物降解的材料，这种材料部分慢慢溶于体液，部分被细胞降解而不会引发明显的异物反应。
特别是后一组材料已成为越来越重要的基于恢复损伤发生之前骨原有的自然状态的骨再生手段，这一恢复过程被称为“restitutio adintegrum”。在这一过程中，新骨的形成与成骨活性剂的生物再吸收/生物降解同时进行，这样，成骨活性剂暂时填充缺损，作为骨引导的(osteoconductive)导向体促进缺损处骨的生长，并同时以与新骨形成的速率最佳匹配的速率被身体再吸收，因此一方面成骨活性剂可以充分发挥其骨引导性质，另一方面也不会阻碍新骨的形成。两个过程匹配得越好，成骨活性剂的定量等级就必然越高。
成骨活性剂的再生能力不仅由它的材料组成决定。即使完全相同的化学组成也可能显示出显著不同的再生潜力，这种不同性能的原因在于生物材料的微观结构。因此，现在认识到了互相连接的微孔率的重要性以及生物陶瓷内部的大孔对于该材料成功与骨整合及对它的再吸收特征的作用。目前在这方面，现有技术中以其中微孔和大孔烧结结构使总孔隙率达到50体积％的生物陶瓷为代表。
然而，大量已描述的发明已经进展到更高的总孔隙率。EP0267624描述了一种基于磷酸钙的骨置换材料，其总孔隙率达75％，具有开放孔和闭合孔，在植入物的异物反应方面开放孔有着特别的重要性。具体而言，根据一种观点，直径范围为0.01-50μm的孔隙应该使得身体自身的防御细胞不再将该材料识别为异物。开放孔的平均尺寸可以在0.01-2000μm的广泛范围内。
DE 3717818保护了由多孔性磷酸钙制备的微孔性骨修复材料。多孔性磷酸钙的颗粒具有大于或等于0.01μm且小于10μm的开放孔。总孔隙率可达90％。这种材料背后潜在的观点也认为当该材料被体液充分冲洗时附着的巨嗜细胞不会将该材料识别为异物。
DE 29922585要求保护一种骨缺损暂时填充剂，其特征是具有平均尺寸为0.5-10μm的、占总孔隙率20-50％的互相连接的微孔和平均尺寸为50-1000μm的、占总孔隙率50-80％的至少部分互相连接的大孔，互相不连接的大孔通过微孔与它们的邻孔相连，大孔通常是多面体形，总孔隙率>50体积％。
DE 3425182保护一种基于磷酸钙的孔隙率为40-90％的骨置换材料，它具有球形孔，这些大体球形的孔的尺寸为3-600μm，它们彼此连接并通过直径为1-30μm的毛细孔道与成形体表面相连。这些孔道通过向起始混合物中加入有机纤维的方法来获得。
DE 19581649T1的骨置换材料也具有球形孔，同时在刺激骨生长的植入物表面有凹陷。该球形孔的平均尺寸是300-2000μm。至少有一部分大孔是互相连接的。未描述其余的微孔。
WO 01/13970A1和DE19940717A1要求保护多孔β-TCP可再吸收的骨置换和成骨材料的成形部件。它具有互相连接的微孔隙和确定的经加工引入的管状孔形式的大孔。这些管状孔优选朝向与骨生成一致的方向。
US 6521246保护用于活生物体内骨愈合的磷酸钙无机成形体及制备方法，它具有大体均匀的大孔、中孔和微孔，总孔隙率至少为30％。该文中大孔是指大于或等于100μm的孔，中孔是指直径在10-100μm的孔，微孔是指小于10μm的孔。全部孔的总孔隙率可达95％。
WO 02/083194要求保护含有互相连接的粒子的骨引导性或骨诱导性生物结构。粒子形成至少具有一个多孔部分的基质，这种基质可由至多三种结构类型组成。基本结构是孔径呈单峰分布、平均孔径为10-50μm的微观结构(microstructure)。进一步的中观结构(mesostructure)和宏观结构(macrostructure)类型可通过3D印刷技术加至其上。具有多重结构类型的生物结构的孔径呈双峰分布。根据WO 02/083194，生物结构应被理解为具有精确定义的结构特征、由3D印刷技术制备的成形体。
WO 00/42991保护一种制备类似成形体的方法。用该方法制备的成形体具有大体均匀的大孔、中孔和微孔，总孔隙率至少为30％。使用总孔隙率至少为50％的成形体进行骨再生的方法也被要求保护。
EP1197233保护另一种多孔生物陶瓷成形体，它是泡沫磷酸钙成形体。在陶瓷微观结构中制备了球形孔，因此许多实施例中采用汞孔隙率法测量孔径的双峰分布。
WO 98/15505要求保护制备多孔生物陶瓷制品的方法，该方法同样使用泡沫方法，通过单体聚合的方法稳定所形成的陶瓷泡沫，将制品烧制以除去有机组分并使陶瓷粒子烧结在一起。
WO 92/1302要求保护一种多孔植入物，它由孔隙率不同的区带组成，植入物的表面具有50-500μm的微孔以促进与骨的共同生长。
从DE 3531144中已知一种用于填充骨缺损的多孔羟磷灰石材料，以颗粒形式使用时它具有孔径分布为10-100μm的开放性微孔，总孔隙率为20-50％，植入物形式的孔径分布为200-2000μm。当机械要求很高时，植入物表面可再加一层微孔材料。
根据现有技术，应当假设成骨活性剂的再生潜力在很大程度上取决于其孔隙的具体形态学。互相连接的微孔网络主要确保材料的生物相容性，同时孔径为100-500μm的互相连接的大孔则主要促进骨在材料中生长。究竟该材料是合成的还是源于牛的、或是不是可生物再吸收的成骨活性剂似乎都无关紧要。
对于可再吸收的成骨活性剂，大孔所带来的进一步优势在于，由于单位缺损体积的材料密度降低，需要再吸收的材料量就会变少，这样，一方面患者的代谢负荷降低了，另一方面再吸收过程所需时间甚至也缩短了。后续治疗例如用可生物再吸收成骨活性剂填充齿槽后插入牙齿植入物因此可能提前进行，这对患者是完全有益的。
然而，现有技术中提到的孔隙率的结构特征并不足以限定可生物再吸收的成骨活性剂。烧结结构的强度即烧结的成骨活性剂粉末粒子之间的烧结接触点的强度和粒径是决定其生物相容性的其它重要特征。这一所谓的陶瓷粒子之间的烧结颈必须具有一定的机械稳定性，这样烧结结构在术后至少前几个星期的伤口愈合阶段内都得以保留，且与体液接触时成骨活性剂的结构才不会分解为粒子。如果发生这样的情况且磷酸钙烧结的粒子的粒径小于10μm，那么除了伤口愈合时伴随的炎症过程，其还将引发异物反应，而这种反应可以延迟或拖延骨愈合过程。
扩展开来，这也适用于非烧结的材料，只是在这种情况下粒子通过其它机制如聚合物结合(DE 19614421 A1)或被干凝胶遮盖(如WO01/54747 A1)而固定。由于上述原因，在这些情况下也必须避免粒子的自发释放，或者这种释放必须限制在临床可以接受的、不足以引发急性炎症反应的粒子量以内。
因此，烧结成骨活性剂的另一个重要的质量标准是磷酸钙粒子之间具有坚固烧结颈的稳定烧结结构，这一结构只允许伴随再吸收过程的粒子释放。然而，在再吸收过程中释放的粒子并非无需担心。如Klein等发现的那样，低溶解度的粒子可由巨嗜细胞带走并沉积在身体的淋巴系统中(Biomaterials，6(1985)189-192)。关于淋巴结中的这种晶体粒子的长期效应还没有确定的发现。这种情况特别地在由于制备方法不完善造成所制备的可生物再吸收的成骨活性剂的并非纯相的形式而含有不可生物再吸收的或很难生物再吸收的相组分时发生。β-磷酸三钙用于填充骨缺损时的起始期内尤其如此。化学计量偏差或实施过程不当可导致磷酸三钙中有相当量的异相羟磷灰石存在。由于烧结态的羟磷灰石溶解度低，在磷酸三钙的再吸收过程中羟磷灰石仍保持为粒子形式并被巨嗜细胞从缺损处带走，然后如Klein等的研究所表明的那样被发现于淋巴结中。
这意味着当评价成骨活性剂特别是磷酸三钙的质量时，相纯度是另一个重要标准。考虑到上述风险，尽管ASTMF1088-87(1992年重新批准)“用于外科植入术的β-磷酸三钙的标准规格”允许β-磷酸三钙中羟磷灰石的含量小于/等于5重量％，但这个异相的含量越低，对β-磷酸三钙的评价就越高。
目前，用现代制备方法制备的β-磷酸三钙相对羟磷灰石的相纯度可高于99重量％，即羟磷灰石相含量显然低于1重量％。与羟磷灰石含量明显可见的产品相比，人体植入应用中总是优选这种基本纯相的产品以排除上述危险因素。
当然，可生物再吸收的成骨活性剂的化学组成在它的再吸收速率方面起决定性作用。在合成的可生物再吸收的成骨活性剂中，首先磷酸三钙特别是β-磷酸三钙在过去的10至15年中已经走在了前面。WO 91/07357除其它内容之外特别描述了再吸收性能得以改进的成骨活性剂，它的目的为缩短再吸收时间，同时加快骨再生速度。要求保护的材料由化学改性的磷酸三钙组成，其中一些钙离子由其它阳离子代替以提高溶解度。
成骨活性剂的化学组成不仅仅决定它的再生性能，特别是在磷酸三钙的情况中可以清楚地看到这一事实。取决于制备条件，经验式为Ca3(PO4)2的磷酸三钙可以制备为两种晶型，高温或α型和低温或β型。这两种形式在化学上根本没有差别。但是，尽管其它特征如烧结结构、孔隙率、烧结粒径和烧结颈强度完全相同，它们与体液接触时的表现却完全不同。
高温型α-TCP由相对高能量的构象组成，在室温下处于亚稳定状态，由于与能量有关的原因和晶体学的相似性，它与体液接触时会转变为羟磷灰石(Lin等，Biomaterials，22(2001)2990)。因为羟磷灰石溶解度低，所以尽管α-TCP的溶解度高于β-TCP，这种相转变还是显著地延长了α-TCP的再吸收时间(Lin等，Biomaterials，22(2001)2981)。低温型β-TCP就能量而言相对稳定，没有这种相转变，因此在假设烧结结构、孔隙结构和植入床(implant bed)活性可比的前提下β-TCP比α型再吸收得快。
以上就改善烧结结构和颗粒中孔隙结构方面描述了所有已知的用于骨缺损再生的活性剂。这里观察到孔隙率越来越高的趋势，颗粒的总孔隙率由微孔和大孔成分组成。微孔是指孔径分布<10μm，而大孔则从100μm以上开始。微孔和大孔骨再生活性剂的现状和发展的特点是大孔成分越来越多，这进一步削弱了烧结结构的机械稳定性。对于这种骨再生活性剂来说，这导致了它们不能承受运输和引入缺损过程中的机械应力从而崩解为粒子、甚至结果可能引发异物反应的危险更大。
颗粒的粒子可以是各种几何形状。首先已知有球形、蛋形和多面体形。临床实践中使用的颗粒通常提供为50-2000μm——个别情况下数值更高——的粒子带。对于具体的适应症，粒子带还进一步细分为例如50-150μm、150-500μm、500-1000μm和1000-2000μm。
对强度设限以防止随意增加材料孔隙率，这可限制单位缺损体积成骨活性剂的量的进一步降低。微孔和大孔形式的总孔隙率越高，颗粒粒子的机械强度就越低。在任何情况下将颗粒引入缺损中或将颗粒与例如患者自身的血液或PRP(富含血小板的血浆)混合都不应该破坏颗粒结构。这给成骨活性剂的总孔隙率设定了限度，因为这种结构的破坏会由于微细颗粒的形成而导致异物反应，从而引起骨愈合问题。
此外，来自于临床实践的信息表明了一种具有互相连接的大孔系统的磷酸钙陶瓷的迄今为止尚未引起注意的情形。根据这一观察，在颗粒粒子中，与表面相通的至少部分互相连接的大孔系统为微生物提供了安全地带，从而增加了缺损处成功骨再生的风险。如果微生物可以进入这些地方，那么抗生素全身治疗就无法接近或很难接近它们(Palm，F.：Calcium phosphate ceramics as a bone substitute material-aprospective clinical trail.IMOI，已提交)。
发明内容
本发明的目的是对现有技术进行改进，特别是确保成骨活性剂在具有高的总孔隙率高的同时具有足够的机械强度并降低问题缺损中的风险。
本发明着力于解决通过一种没有互相连接的大孔的新的孔隙和烧结设计改善缺损处骨的再生、同时确保成骨活性剂具有足以填充骨缺损的特定机械强度的问题。
具体实施方式
本发明的问题通过提供新的多孔磷酸钙成骨活性剂解决，多孔磷酸钙具有各向同性烧结结构，在磷酸钙的烧结粒子之间统计分布着多种孔径范围不连续的孔隙。成骨活性剂的孔隙的几何形状是不规则多面体形，它具有至少(I)和(II)两种不连续的、具有明确最大值的孔径分布。磷酸钙烧结在一起的粒径小于63μm，d50值为5-20μm。孔隙形成了磷酸钙粒子间的空白空间(empty space)，互相连接的孔隙部分的孔径限于小于10μm。
根据本发明，两种不连续孔径分布(I)和(II)的最大值为：孔径分布(I)为0.5-10μm，孔径分布(II)为10-100μm。
本发明的具体实施方案优选具有孔径分布(I)、(II)和(III)的三个最大值。在这种情况下，孔径分布的最大孔径对于孔径分布(I)为0.5至10μm，对于孔径分布(II)为10-100μm，对于孔径分布(III)为100-5000μm。
与现有技术相比，磷酸钙粒子的选定烧结粒径为<63μm，d50值为5-20μm，这一粒径选定为相对较大的值，这样50％以上的粒子都大于可接近巨嗜细胞的尺寸(<5μm)。除稳定的烧结颈所带来的坚固陶瓷结合力之外，这为防止异物反应提供了额外保障。
为加速再吸收过程，现有技术试图通过尽可能地制备大量孔径为100-2000μm的与骨的在内生长有关的互相连接的大孔来降低单位缺损体积的材料量。但是，大孔数量的增加一方面对于材料的强度有不利影响，另一方面也增加了与在所谓的问题缺损中成骨活性烧剂的使用有关的风险。与此相反，本发明消除了互相连接的大孔网络而且对互相连接的孔隙系统设定了孔径/通道横截面的上限为10μm。同时，由于改进了制备方法，烧结颈的强度也得到了改善。
本发明的成骨活性剂的特征是三种孔径分布中孔隙量的比例可以根据需求调节使之与所需用途匹配。对于不同孔径量比例的调节还可以防止孔径分布(III)的统计孔隙水平增高至某水平之上，并防止这些孔隙发生可能出现的互相连接。除了孔径分布(III)的统计孔隙之外或不提供孔径分布(III)的统计孔隙时，还可以向具有确定几何形状的成形体提供管状孔形式的确定孔隙。这些管状孔隙经加工引入。它们可以朝向一个、二个或三个空间方向，通常由成形体的一个表面向对面的表面伸展。朝向一个空间方向的管状孔优选平行排列。当它们朝向多个空间方向时，它们彼此形成直角而且可以相交。优选管状孔排列为骨生长的方向。
为达到成骨活性剂的最佳性质，孔径分布(I)至(III)占总孔隙率的体积是在特定的百分比之内。对于在排除了互相连接的大孔的同时具有好的材料强度而言，已发现以下百分比具有优势：对于孔径分布(I)为20-40体积％，对于孔径分布(II)为5-40体积％，对于孔径分布(III)为1-40体积％，总孔隙率限于85体积％以确保使用时具有足够强度。
根据这种方法，孔径分布(II)和(III)的孔隙互相连接并只通过互相连接的孔隙系统(I)与表面相连，这样成骨活性剂的内部就不可能寄居微生物，因此后者也不可能逃过抗生素的全身治疗。
本发明的成骨活性剂可由任何期望的适合于骨再生的材料组成，但优选很大部分特别是至少95％由磷酸钙组成，磷酸钙选自于α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸八钙、碱金属改性的和/或碱土金属改性的磷酸三钙、焦磷酸钙、B型碳磷灰石和钙缺乏型羟磷灰石或它们的混合物。本发明的一个具体实施方案涉及磷酸钙成骨活性剂，优选相对于羟磷灰石异相而言相纯度为99重量％或以上的β—磷酸三钙。
本发明的成骨活性剂可以以合适的颗粒形式用于骨缺损的填充。这种颗粒的粒径分布通常为50-10000μm，优选为50-8000μm。一般来讲，对于特定的适应症所使用的粒径范围较窄，例如为50-150μm，150-500μm、500-1000μm和1000-2000μm等。
本发明的成骨活性剂的颗粒根据它们的用途可具有大体非均匀的、不规则的多面体几何形状，但也可以具有大体均匀的几何形状如球形。
颗粒形式的本发明的成骨活性剂的另一个特征是孔径与粒径的匹配。当在较大尺寸范围即在孔径分布(III)中，或当(III)不存在时在孔径分布(II)中的平均孔径不超过相关颗粒级分平均粒径的50％时，可相应地获得优选的颗粒机械性质。因此，孔径分布(II)或(III)的孔径最大值优选在颗粒级分平均粒径的10-50％的范围内。
根据使用的形式是颗粒还是成形片段，对成骨活性剂的要求有所不同。因为通常对成形片段的机械要求比颗粒的高，在这种情况下根据本发明，孔径分布(III)所占比例降低而孔径分布(II)增加。在成骨活性剂是成形片段的具体实施方案中，孔径分布(III)的统计孔隙率和/或管状孔形式的确定孔隙率甚至可被完全摒弃。在期望的平均粒径较小的颗粒中，由于尺寸限制孔径分布(III)的统计孔隙率也将被舍弃。在这种情况下，孔径与粒径的匹配通过孔径分布(II)实施。
除了颗粒状几何形状外，成骨活性剂也可以是具有精确几何形状的成形片段的形式。具有特定几何形状的成形片段形式的成骨活性剂通过在计算机控制的机器上加工制备。通过这种方法可以制备任何期望的几何形状，优选立方体、长方体、圆柱体、楔形等片段。但是未经处理的烧结片段也可以用来为特定患者制备个体植入物或为具体适应症例如环锯术闭合、脊柱手术中椎间融合器的填充物、牙科的齿槽扩增等制备植入物。在这种情况下对于形状的变化实际没有限制。
除了具有不连续孔径分布的统计孔隙之外。还可能以加工的方法向成形体中以管状孔的形式引入确定孔隙。这些管状孔的朝向优选与骨生长方向匹配，因此可以促进骨向成形体内生长。根据对成形体的机械需求不同，可向成形体内引入一维、二维或三维内腔模式(borepattern)。这一确定孔隙的孔径优选为0.5-2mm。由于强度原因统计孔隙和确定孔隙的总孔隙率不应超过85体积％。
根据本发明，成形体横截面的孔径分布是常量和/或变量。为增加成形体的机械强度同时提供适当的总孔隙率，成形体的外周区域由紧密结构组成而且只含有孔径分布(I)和/或(II)的孔隙，而根据本发明成形体的内部却具有所有形式的统计孔隙的组合。然后使这种成形体的结构更接近自然骨的性质。取决于机械应力，一维、二维或三维形式的确定管状孔隙可以额外添加在这样的成形体之上。这种情况下，外周区域的总孔隙率不超过35体积％，而成形体内部的总孔隙率则应限制在85体积％以内。各区带的厚度是可变的，外周带的厚度占与成形片段的拉伸应力垂直或与弯屈应力平行的最大尺度的10-40％，核心带的厚度占60-90％。
在本发明的一个具体实施方案中，也可能将成骨活性剂与各种活性成分例如抗菌物质、促进伤口愈合的物质如PRP、特别是透明质酸酶、促进骨生长的活性成分和/或抗凝活性成分如肝素联合使用。在这种情况下很多种组合都是切实可行的。活性成分可施用于表面，这种情况下它们的作用期较短，但是它们也可以完全充满整个孔隙结构，这种情况下由于高的毛细管力作用，它们作用的时间较长。应用类型和对活性成分或活性成分组合的选择将优选根据具体适应症来决定。
本发明还涉及制备成骨活性剂的方法，该成骨活性剂基于磷酸钙，具有各向同性烧结结构，在烧结颗粒之间以多种不连续孔径分布方式统计分布着孔隙。该方法基于从本身已知的原料开始的热诱导固态反应合成路线。制备时向剧烈匀化后的已合成的磷酸钙与一定比例的其未反应原料的混合物中加入至少两种可被烧除的致孔剂，其量和粒子分布应使其在每种情况下增加或产生两种期望的不连续孔径分布之一的部分。不必进一步将颗粒粉碎，将磷酸钙组分和致孔剂混合均匀，然后压实、加热除去致孔剂，将未烧制的多孔体在反应/烧结温度加热所需时长。然后将烧制体冷却至室温，将所得多孔磷酸钙依照期望的粒径粉碎或加工为成形体。
该方法的一个具体实施方案优选使用三个粒子级分的可烧除的致孔剂，按相对量和粒径分布对其进行分级以在多孔磷酸钙中制备三个不连续孔径分布的孔隙。
磷酸钙优选为相对于羟磷灰石而言相纯度大于或等于99重量％的β—磷酸三钙。在这种情况下，未反应的原料(A)和(B)是碳酸钙CaCO3和磷酸氢钙CaHPO4，原料(C)是已合成的β—磷酸三钙。在将未反应的原料(A)和(B)以摩尔比1∶2混合之前，先将已合成的β—磷酸三钙粉碎为粒径<63μm，d50值为5-20μm。这样的粒径范围可以确保烧结的大多数粉末粒子都大于可被吞噬的尺寸范围。剩余的微细组分与所述量的未反应原料一起使β一磷酸三钙的粒子能够坚固地烧结结合。
例如，为通过从本身已知的原材料开始的热诱导固态反应合成路线来制备具有各向同性烧结结构和以多种不连续孔径分布统计分布的孔隙的磷酸三钙，以已合成的原料(C)为起始点，加入适当比例的其未反应原料(A)和(B)的摩尔比为1∶2的混合物，将混合物剧烈匀化随后加入至少两种(原料(D)和(E))、优选三种(原料(D)至(F))可以烧除的致孔剂，其量和粒子分布使其在每种情况下增加或产生期望数量的不连续孔径分布的部分。不必进一步将颗粒粉碎，将磷酸钙组分和致孔剂的混合物匀化，压实后加热除去致孔剂，将多孔体进行反应/烧制。
向已合成的原料(C)中加入一定比例的未反应原料(A)和(B)摩尔比为1∶2的混合物的作用是一方面增加具有孔径分布(I)的互相连接的孔隙，另一方面还可以改善已合成的原料(C)的烧结行为，因此改善多孔β-磷酸三钙的机械强度。根据本发明，所述向混合物中加入的比例以量计算，基于所使用的原料(C)的量的1-50重量％之间。
取决于成骨活性剂的所需用途，向已合成原料(C)与未反应原料(A)和(B)的1∶2比例的混合物的混合物中，还可以额外加入可以烧除的致孔剂，这些致孔剂具有确定的粒径分布和一定的量的比例以获得孔径分布(I)、(II)和(III)中的期望部分。
考虑之内的致孔剂包括可以烧除或挥发的、可以很好地粉碎的而且可以进一步处理为不连续粒径分布的任何物质。理论上可能使用化学上相同或不同的致孔剂来获得这三种孔径分布。因为其先前的经历，致孔剂的几何形状大体上是不均匀的可以描述为不规则或多面体形，它们的粒径分布在期望的孔径范围内，它们烧除时留下的中空空间与它们原来的形状和尺寸大体相对应。除了未反应的化学计量的原料混合物，对于孔径分布(I)还使用了d50值为0.5-10μm的致孔剂，对于孔径分布(II)还使用了d50值为10-100μm的致孔剂，对于孔径分布(III)还使用了d50值为100-5000μm的致孔剂。
磷酸钙的合成中使用未反应原料的化学计量混合物以增加孔径分布(I)，使其量的比例为1-50重量％。在反应/烧制期间，它被转化为期望的磷酸钙而不会对它的纯度产生不利影响。它增加在孔径分布(I)范围内的孔隙，同时增加磷酸钙烧结结构的强度。
作为可烧除的制备本发明的成骨活性剂的致孔剂，具体而言，已发现碳酸氢铵很合适。为增加孔径分布(I)，将它以d50值为0.5-10μm的粒子级分形式加至磷酸钙组分的混合物中，其量为1-20重量％。为制备孔径分布(II)，加入d50值为10-100μm的碳酸氢铵，其量为5-40重量％，为制备孔径分布(III)则加入d50值为100-5000μm的粒子级分，其量为1-40重量％。根据所使用的磷酸钙的量计算致孔剂的量。
除了对磷酸钙组分混合物的剧烈匀化以及不需进一步粉碎的前提下对它和可烧除的致孔剂的匀化之外，压实步骤对于制备需加工的尚未处理的片段最具有关键意义。在这种情况下，在对标准样品的实验过程中，发现压力为100-250MPa的等压压缩方法较为有利。
磷酸钙组分与致孔剂的混合物在压实后经控温加热处理，且在适当时经多步处理，其中包括通过升华或灼烧除去致孔剂，使未反应原料以化学计量比例反应以形成期望的磷酸钙，且磷酸钙粒子实际上“水泥般接合在一起”(cement together)形成坚固的烧结颈。同时，期望的磷酸钙粉末粒子的存在通过适当的种子形成作用和结晶作用促进该相自未反应的原料中形成，从而获得相纯度高于99重量％的磷酸钙。
压实的混合物的热处理在控制的加热和冷却程序以及在相关温度范围的保温步骤(holding step)中进行。已发现加热和冷却速率值在0.5-5K/min之间较为有利。烧结片段越紧实、厚重，选择使用的加热和冷却速率就越低。对于机械要求高的烧结结构而言，合适的保温温度为1373-1573K，所选的烧结温度水平取决于未反应原料的化学计量混合物所加入的量。随着该混合物的量的增加，烧结温度可以向低值变化以在烧结体中获得相似的机械强度。在制备β-磷酸三钙的具体情况中，在1123-1223K进一步引入用以确定排除了α-磷酸三钙的相组分的保温步骤，有利于提高相纯度。
根据另一个实施方案，本发明涉及总孔隙率由有多个孔径分布范围组成的磷酸钙成骨活性剂，其特征是它含有几何形状不规则的总孔隙率，由至少两个，优选三个不连续的根据尺寸统计分布的孔隙范围组成，磷酸钙的初级粒径小于63μm，d50值为5-20μm，总孔隙率中互相连接的孔隙部分只限于孔径小于10μm的孔隙。
成骨活性剂的特征是三个不连续孔径分布范围的最大值为0.5-10μm(I)、10-100μm(II)和100-5000μm(III)。
此外，成骨活性剂的特征是三个不连续孔径分布的体积比，孔径分布(I)为20-40体积％，孔径分布(II)5-40体积％，孔径分布(III)为1-40体积％，特别是5-40体积％，总孔隙率不超过80特别是85体积％。
此外，成骨活性剂的特征是大体程度上特别是至少95％的程度上磷酸钙由α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸八钙、碱金属改性的和/或碱土金属改性的磷酸三钙，焦磷酸钙、B型碳磷灰石、钙缺乏型羟磷灰石或它们的混合物组成。
此外，成骨活性剂的特征是磷酸钙优选由相对于羟磷灰石异相而言相纯度≥99重量％的β-磷酸三钙组成。
此外，成骨活性剂的特征是它是颗粒形式并以各种与适应症有关的粒径范围为50-10000μm的颗粒级分存在。
此外，成骨活性剂的特征是颗粒具有大体不均匀的几何形状。
此外，成骨活性剂的特征是颗粒具有大体均匀的几何形状。
此外，成骨活性剂的特征是颗粒具有大体球形的形状。
此外，成骨活性剂的特征是孔径分布(II)或(III)与粒径相匹配，平均孔径是相关颗粒级分平均粒径的一半以下，且优选是平均粒径的10-50％。
此外，成骨活性剂的特征是它是具有确定几何设计的成形体形式。
此外，成骨活性剂的特征是除了统计孔隙率之外它具有管状孔形式的特别是(III)型的确定孔隙率。
此外，成骨活性剂的特征是确定孔隙率由由通过加工引入、直径为0.5-2mm的一维、二维或三维孔隙形成，总孔隙率由统计孔隙率和管状孔隙率组成，且不超过85体积％。
此外，成骨活性剂的特征是压实的成形体的孔径分布从外周至核心以尺寸和形状分级(graduated)，优选外周区域是孔径分布(I)和/或(II)，特别是总孔隙率不高于35体积％，在核心区域是孔径分布(I)和/或(II)和/或(III)特别是总孔隙率不高于85体积％，特别是外周区域占与植入体的拉伸应力方向垂直或与弯屈应力平行的最大尺度的10-40％，核心区域占60-90％。
此外，成骨活性剂的特征是它的表面上和/或内部孔结构中具有合适的有效浓度的抗菌物质、促进伤口愈合的、促进骨生长和/或抗凝的物质。
此外，成骨活性剂的特征是它具有为具体患者制备的个体形状。
此外，成骨活性剂的特征是它以标准化的尺寸和形状优选立方体、长方体、圆柱体或楔形的形式存在。
此外，成骨活性剂的特征是具有适应症相关的形状，优选是环锯术闭合物、齿槽扩增物或脊柱置换中椎间融合器填充物的形式。
根据另一个实施方案，本发明涉及经热诱导固态反应合成路线制备由磷酸钙组成的成骨活性剂的方法，该方法从两种优选是已知的原料(1，2)的化学计量混合物开始，将他们混合均匀、烧结并粉碎，随后与可烧除或可挥发的致孔剂混合，其特征为从原料(1，2)合成的磷酸钙(C)在制备和粉碎后，为制备微孔隙再向其中加入一定比例的未反应的原料(1，2)的化学计量混合物，并再加入至少两种可烧除的致孔剂以增加权利要求2的孔隙部分(I)和产生孔隙部分(II)，但是优选加入三种另外的可烧除的致孔剂以增加孔隙部分(I)并产生权利要求2的孔隙部分(II)和III)，将混合物匀化，压实并烧制以形成多孔烧结体。
该方法的特征是向从原料(1，2)制备的磷酸钙(C)中以基于磷酸钙的量1-50重量％的量加入未反应的原料(1，2)的化学计量混合物，混合物的量。
此外，该方法的特征是磷酸钙(C)是磷酸三钙，优选相纯度≥99重量％的β-磷酸三钙，原料(1，2)是碳酸钙和磷酸氢钙。
此外，该方法的特征是引入混合物中的磷酸钙的初级粒径小于63μm，d50值为5-20μm。
此外，该方法的特征是加入的可烧除的或可挥发的致孔剂具有相同或不同的化学性质，而且加入的粒子级分的d50值为0.5-10μm、10-100μm和100-5000μm。
此外，该方法的特征是使用的致孔剂是碳酸氢铵时，当加至磷酸钙混合物中的有d50值为0.5-10μm的粒子级分，其量为1-20重量％，有d50值为10-100μm的粒子级分，其量为5-40重量％，有d50值为100-5000μm的粒子级分，其量为1-40重量％，其量是基于磷酸钙的计算量。
此外，该方法的特征是对磷酸钙(C)与一定比例的未反应的原料(1，2)的化学计量混合物和致孔剂的混合物的压实在100-250MPa的压力下等压进行。
此外，该方法的特征是将磷酸钙(C)与一定比例的未反应的原料(1，2)的化学计量混合物和可烧除的致孔剂的混合物加热至1373-1573K，加热速率在0.5-5K/min的范围内，在上述温度保温优选24-72小时，然后以0.5-5K/min的冷却速率冷却至室温。
此外，该方法的特征是在控温处理下，使用额外的温度为1123-1223K的保温步骤。
附图说明
图1图示具有三种孔径分布(I)、(II)和(III)的本发明的成骨活性剂的实例。
图2和3表示根据实施例8制备的从外向内密度降低或孔隙率升高的分级的材料。
图4表示所使用的β-磷酸三钙相对于羟磷灰石相的相纯度高于99重量％。
图5表示通过REM体现的刚刚断裂的表面上颗粒粒子的闭合孔烧结结构。
图6表示刚刚断裂的颗粒粒子表面的小于10μm的互相连接的微孔系统与通过这一网络连接的孔径为30-50μm的个体孔隙。
图7表示通过汞孔度法测量的在<100μm的范围内具有两个最大值的孔径分布(I)和(II)的典型曲线。
以下将通过精选的实施例描述本发明。实施例中制备多孔β—磷酸三钙的原料(A)至(F)提供的是：
原料(A)：碳酸钙，CaCO3，分析纯，粉末，干燥
原料(B)：磷酸氢钙，CaHPO4，分析纯，粉末，干燥
原料(C)：纯相β—磷酸三钙，Ca，Ca3(PO4)2，粉末，干燥，小于63μm(d50＝12μm)
原料(D)：碳酸氢铵，分析纯，d50值为0.5-10μm
原料(E)：碳酸氢铵，分析纯，d50值为10-100μm
原料(F)：碳酸氢铵，分析纯，d50值为100-5000μm
实施例
实施例0
为制备原料(C)，将原料(A)和(B)以摩尔比1∶2混合均匀。用150MPa压力压实混合物，在1200℃、常压下加热20小时。所得反应产物β—磷酸三钙的相纯度>99％，将其粉碎并分离出粒径<63μm的部分，然后就可以作为后续步骤的原料(C)了。
实施例1
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以10重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为8μm的10重量％的原料(D)、d50值为35μm的35重量％的原料(E)和d50值为350μm的5重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在150MPa下压实，在80℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200 ℃和常压下烧结20小时，然后粉碎为500-1000μm的粒子级分。为磨圆棱角，使颗粒在滚筒机上的PE瓶中自转，转速为30rev/min，然后分为不同的粒子级分。
所得的颗粒粒子的总孔隙率为72％。用这种方法制备的颗粒粒子的堆密度是0.9g/cm3。未加入额外致孔剂的压实的材料的平均堆密度是1.2g/cm3。颗粒粒子的孔隙结构具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例2
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以20重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为8μm的20重量％的原料(D)、d50值为35μm的25重量％的原料(E)和d50值为250μm的10重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在170MPa下压实，在80℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200℃和常压下烧结20小时，然后粉碎为500-1000μm的粒子级分。为磨圆棱角，使颗粒在滚筒机上的PE瓶中自转，转速为30rev/min，然后分为不同的粒子级分。
所得的颗粒粒子的总孔隙率为78％。用这种方法制备的颗粒粒子的堆密度是0.8g/cm3。未加入额外致孔剂的压实的材料的平均堆密度是1.2g/cm3。颗粒粒子的孔隙结构具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例3
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以30重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为6.5μm的20重量％的原料(D)、d50值为65μm的5重量％的原料(E)和d50值为650μm的20重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在170MPa下压实，在80℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200 ℃和常压下烧结20小时，然后粉碎为1000-2000μm的粒子级分。为磨圆棱角，使颗粒在滚筒机上的PE瓶中自转，转速为30rev/min，然后分为不同的粒子级分。
所得的颗粒粒子的总孔隙率为70％。用这种方法制备的颗粒粒子的堆密度是0.9g/cm3。未加入额外致孔剂的压实的材料的平均堆密度是1.2g/cm3。颗粒粒子的孔隙结构具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例4
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以40重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为5μm的5重量％的原料(D)、d50值为65μm的15重量％的原料(E)和d50值为650μm的35重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在180MPa下压实，在80 ℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200 ℃和常压下烧结20小时，然后粉碎为500-1000μm的粒子级分。为磨圆棱角，使颗粒在滚筒机上的PE瓶中自转，转速为30rev/min，然后分为不同的粒子级分。
所得的颗粒粒子的总孔隙率为81％。用这种方法制备的颗粒粒子的堆密度是0.8g/cm3。未加入额外致孔剂的压实的材料的平均堆密度是1.2g/cm3。颗粒粒子的孔隙结构具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例5
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以25重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为5μm的15重量％的原料(D)、d50值为85μm的15重量％的原料(E)和d50值为1850μm的15重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在190 MPa下压实，在80 ℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200 ℃和常压下烧结20小时，然后粉碎为3200-5000μm的粒子级分。为磨圆棱角，使颗粒在滚筒机上的PE瓶中自转，转速为30rev/min，然后分为不同的粒子级分。
所得的颗粒粒子的总孔隙率为69％。用这种方法制备的颗粒粒子的堆密度是0.9g/cm3。未加入额外致孔剂的压实的材料的平均堆密度是1.2g/cm3。颗粒粒子的孔隙结构具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例6
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以20重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为5μm的20重量％的原料(D)、d50值为65μm的20重量％的原料(E)和d50值为250μm的10重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在200MPa下压实，在80℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200℃和常压下烧结20小时。由此制备的多孔基体(basic body)经机械加工为圆柱体、长方体和立方体。
升华除去原料(D)、(E)和(F)之前的陶瓷材料的平均密度是1.6g/cm3，之后的平均密度是0.8g/cm3。总孔隙率是73％。成形体具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例7
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以20重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为8μm的25重量％的原料(D)、d50值为35μm的20重量％的原料(E)和d50值为350μm的15重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在200MPa下压实，在80 ℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200 ℃和常压下烧结20小时。由此制备的多孔基体经机械加工为楔形、环钜术闭合物和齿槽扩增物。
升华除去原料(D)、(E)和(F)之前的陶瓷材料的平均密度是1.6g/cm3，之后的平均密度是0.6g/cm3。总孔隙率是83％。成形体具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例8
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以30重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。然后向混合物中加入d50值为4μm的15重量％的原料(D)、d50值为85μm的5重量％的原料(E)和d50值为250μm的5重量％的原料(F)并混匀。
将混合物在250MPa下压实，在80 ℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200 ℃和常压下烧结20小时。由此制备的多孔基体经机械加工为圆柱体、长方体和立方体并向其提供孔径为1mm的三维内腔模式。
升华除去原料(D)、(E)和(F)之前的陶瓷材料的平均密度是1.6g/cm3，之后的平均密度是1.4g/cm3。引入确定管状孔隙率后，由统计孔隙率和确定孔隙率组成的总孔隙率是73％。除确定管状孔隙率之外，成形体具有三个不连续的如图1所示的孔径分布。
实施例9
将摩尔比为1∶2的原料(A)和(B)的混合物以30重量％加至原料(C)中，将全部组分充分混合。
将混合物分为三个亚部分。向亚部分(1)中加入d50值为4μm的5重量％的原料(D)和d50值为35μm的10重量％的原料(E)，向亚部分(2)中加入d50值为6.5μm的10重量％的原料(D)和d50值为65μm的20重量％的原料(E)，向亚部分(3)中加入d50值为8μm的20重量％的原料(D)和d50值为85μm的20重量％的原料(E)和d50值为650μm的20重量％的原料(F)，然后将各亚部分分别充分混和。
用于低温等压压缩的柔性压缩模具(flexible compression mould)配备有两个彼此间具有期望间隔的管子(见图2)，一个管子插入另一个管子中。将各亚部分填入所得的间隔中，使加入的原料(D)、(E)和(F)的量由内向外降低。填充完毕后，小心移去管子，使各个亚部分仅发生浅表粉末混合。
将材料在柔性压缩模具中、通过200MPa的压力压实，在80 ℃和常压下升华20小时除去原料(D)、(E)和(F)。然后将压实的多孔材料在1200℃和常压下烧结20小时。由此制备的多孔基体经机械加工为实施例6至8的成形体。
形成了分级的材料，其孔隙率由外向内是增加的。这样可以获得更高的机械负荷能力，局部再吸收速率也不同。
实施例10
对于实施例9中制备的圆柱形部件，在低孔隙率的外周区域于骨生长的方向额外引入直径为1.4mm的管状孔。这样就使紧密材料区域开放以使骨更快地向内生长同时却不妨碍外周区域的良好机械性质。

Claims (32)

1.多孔磷酸钙成骨活性剂，所述多孔磷酸钙具有各向同性烧结结构，并且在该磷酸钙的烧结粒子之间统计分布着多种孔径范围不连续的孔隙，其特征是它的孔隙率由至少(I)和(II)两种不连续的孔径分布组成，所述孔隙的几何形状是不规则形，所述磷酸钙的烧结粒子的粒径小于63μm，d50值为5-20μm，而且所述孔隙中互相连接的部分的孔径限于小于10μm。
2.权利要求1的成骨活性剂，其特征是所述两种不连续的孔径分布(I)和(II)的孔径范围为0.5-10μm(I)和10-100μm(II)。
3.权利要求1的成骨活性剂，其特征是其优选具有就尺寸而言统计分布的三个不连续的孔径范围(I)至(III)，所述三个不连续的孔径分布的最大孔径在0.5至10μm(I)、10-100μm(II)、以及100-5000μm(III)的范围内。
4.权利要求1至3的成骨活性剂，其特征是所述三个不连续的孔径分布(I)至(III)所占的体积百分比范围对于孔径分布(I)为20-40体积％，对于孔径分布(II)为5-40体积％，对于孔径分布(III)为1-40体积％，总孔隙率不超过85体积％。
5.权利要求1至4的成骨活性剂，其特征是其中大体程度上、特别是至少95％的程度上所述磷酸钙由α-磷酸三钙、β-磷酸三钙、磷酸八钙、碱金属改性的和/或碱土金属改性的磷酸三钙、焦磷酸钙、B型碳磷灰石、钙缺乏型羟磷灰石或它们的混合物组成。
6.权利要求1至5的成骨活性剂，其特征是所述磷酸钙优选由相对于羟磷灰石异相而言相纯度≥99重量％的β-磷酸三钙组成。
7.权利要求1至6的成骨活性剂，其特征是它是颗粒形式的并以粒径范围为50-10000μm的各种颗粒级分存在。
8.权利要求7的成骨活性剂，其特征是所述颗粒具有大体不均匀的几何形状。
9.权利要求7的成骨活性剂，其特征是所述颗粒具有大体均匀的几何形状。
10.权利要求9的成骨活性剂，其特征是所述颗粒具有大体球形的形状。
11.权利要求7至10的成骨活性剂，其特征是所述不连续的孔径分布(II)或(III)与所述粒径范围相匹配。
12.权利要求11的成骨活性剂，其特征是所述不连续的孔径分布(II)或(III)的最大值小于颗粒级分平均粒径的一半以下，并且优选是颗粒级分平均粒径的10-50％。
13.权利要求1的成骨活性剂，其特征是它是具有确定几何设计的成形体形式。
14.权利要求13的成骨活性剂，其特征是除了统计孔隙率之外它具有管状孔形式的确定孔隙率。
15.权利要求13和14的成骨活性剂，其特征是所述确定的管状孔隙率由通过加工引入的直径为0.5-2mm的一维、二维或三维内腔形成，且由统计孔隙率和管状孔隙率组成的总孔隙率不超过85体积％。
16.权利要求13至15的成骨活性剂，其特征是压实的成形体的孔径分布从外周至核心以尺寸和所占体积分级，优选外周区域是孔径分布(I)和/或(II)，特别是总孔隙率不高于35体积％，在核心区域是孔径分布(I)和/或(II)和/或(III)，特别是总孔隙率不高于85体积％，外周区域占植入体的与拉伸应力方向垂直或与弯屈应力平行的最大尺度的10-40％，而核心区域占60-90％。
17.权利要求1-16的成骨活性剂，其特征是它的表面上和/或内部孔结构中具有合适的有效浓度的抗菌物质、促进伤口愈合的、促进骨生长和/或抗凝的物质。
18.权利要求13-17的成骨活性剂，其特征是它具有为具体患者制备的个体形状。
19.权利要求13-18的成骨活性剂，其特征是它以标准化的尺寸和形状存在，优选为立方体、长方体、圆柱体或楔形的形式。
20.权利要求13至18的成骨活性剂，其特征是具有与适应症相关的形状，优选是环锯术闭合物、齿槽扩增物或脊柱置换中椎间融合器填充物的形式。
21.一种经热诱导固态反应合成路线制备由具有各向同性烧结结构和以多种不连续孔径分布统计分布的孔隙的磷酸钙组成的成骨活性剂的方法，该方法从本身已知的原料和致孔剂、其均匀混合及烧结开始，其特征是磷酸钙由起始原料合成，然后将该磷酸钙粉碎，加入一定比例的化学计量比的未反应原料，将混合物剧烈匀化后加入至少两种可烧除的致孔剂，它们的量和粒子分布应使它们在每种情况下能够增加或产生两种期望的不连续孔径分布之一的部分，将磷酸钙组分和可烧除的致孔剂混合均匀，然后压实、加热除去致孔剂，将未烧制的多孔磷酸钙体在反应/烧结温度加热所需时长，然后将多孔烧结体冷却至室温并制备为期望的颗粒或成形部件形式。
22.权利要求21的方法，其特征是向已合成的磷酸钙与所述比例的化学计量比例的未反应原料的混合物中优选加入三种致孔剂，加入的方式应使它们在每种情况下能够增加或产生三种期望的不连续孔径分布之一的部分。
23.权利要求21和22的方法，其特征是向已合成原料(C)中加入一定比例的未反应原料(A)和(B)摩尔比为1∶2的混合物以及另外至少两种可烧除的致孔剂，其量和粒子分布应使其在每种情况下增加或产生两种期望的不连续孔径分布之一的部分，不必进一步粉碎，将混合物匀化，压实后加热除去致孔剂，将材料烧结以形成多孔体。
24.权利要求21至23的方法，其特征是向已合成的原料(C)中加入一定比例的未反应原料(A)和(B)摩尔比为1∶2的混合物以及优选的另外三种可烧除的致孔剂，其量和粒子分布应使其在每种情况下增加或产生三种期望的不连续孔径分布之一的部分，不必进一步粉碎，将混合物匀化，压实后加热除去致孔剂，将材料烧结以形成多孔体。
25.权利要求23和24的方法，其特征是向已合成的原料(C)中加入未反应的原料(A)和(B)的摩尔比为1∶2的未反应混合物，所加入的混合物的量基于原料(C)的量是1-50重量％。
26.权利要求23至25的方法，其特征是原料(C)是磷酸三钙，优选相纯度≥99重量％的β-磷酸三钙，而未反应的原料(A)和(B)是碳酸钙和磷酸氢钙。
27.权利要求23至26的方法，其特征是引入混合物中的原料(C)的粒径小于63μm，d50值为5-20μm。
28.权利要求21至27的方法，其特征是加入的可烧除的或可挥发的致孔剂具有相同或不同的化学性质，而且加入的粒子级分的d50值为0.5-10μm、10-100μm和100-5000μm。
29.权利要求23至28的方法，其特征是当使用的致孔剂是碳酸氢铵时，加至原料(A)、(B)和(C)的混合物中的有d50值为0.5-10μm的粒子级分，其量为1-20重量％；d50值为10-100μm的粒子级分，其量为5-40重量％；d50值为100-5000μm的粒子级分，其量为1-40重量％，各种情况下都是基于磷酸钙的计算量。
30.权利要求23至29的方法，其特征是对已合成的原料(C)与所述比例的未反应的原料(A)和(B)的摩尔比为1∶2的混合物和致孔剂的混合物的压实在100-250MPa的压力下等压地进行。
31.权利要求23至30的方法，其特征是将已合成的原料(C)与未反应的原料(A)和(B)的摩尔比为1∶2的混合物和可烧除的致孔剂的压实混合物以0.5-5K/min的加热速率加热至1373-1573K，在上述温度保温优选24-72小时，然后以0.5-5K/min的冷却速率冷却至室温。
32.权利要求29的方法，其特征是在控温处理下，使用额外的温度为1123-1223K的保温步骤。
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