CN101166706A - 氢醌长链衍生物和/或苯氧基长链衍生物及含有它们的药品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供右述通式(1)所示的化合物，通式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为选自氢原子、甲基、乙酰基、羟基、烷氧基中的一个；X表示亚烷基或亚链烯基。另外，本发明提供右述通式(2)所示的化合物，通式(2)中，R6、R7、R8、R9、R10各自独立地表示选自氢原子、烷基、乙酰基、羟基、烷氧基中的一个；A表示氧原子或NH、m为0或1；Y表示亚烷基或亚链烯基、Z表示氢原子或羟基。本发明的化合物对于由中枢神经系统或末梢神经系统神经细胞的变性、脱落所导致的脑功能障碍、运动功能障碍或排尿功能障碍等的预防或治疗是有用的。

Description

氢醌长链衍生物和/或苯氧基长链衍生物及含有它们的药品
技术领域
本发明涉及氢醌长链衍生物和/或苯氧基长链衍生物及含有它们的药品，特别是涉及具有优异的抗氧化作用和/或神经突起伸展作用，可用作由以脑细胞为代表的中枢神经系统细胞和/或末梢神经系统细胞的变性、脱落或伤害所引起的脑功能障碍，麻痹和疼痛过敏或迟钝等末梢神经系统障碍的预防或治疗药的氢醌长链衍生物和/或苯氧基长链衍生物(以下也统称为氢醌长链衍生物)及含有它们的药品。
背景技术
阿尔茨海默痴呆症或帕金森病是由神经细胞的变性、脱落所引起的脑功能障碍。另外，由于脑梗塞或脑中风等，神经细胞也会发生变性、脱落，从而引起脑功能障碍。
对于阿尔茨海默痴呆症，一直进行的治疗是使用胆碱酯酶阻断剂或蕈毒碱受体激动剂。对于帕金森病，一直进行的是多巴胺的给药或多巴胺类激动剂的给药。但是，利用这些药剂进行的治疗是对症治疗，暂时地改善了症状，但并非停止或延缓病态的发展。对于脑梗塞或脑中风等所导致的脑功能障碍，也还没有以根治为目的的治疗方法。
另外，多发性硬化症呈现摇晃、视力模糊、双影、排尿障碍、疼痛、发麻、癫痫等症状。原因不明，但考虑是由于大脑、中脑、小脑、延髓、脊髓、视神经等中枢神经系统的神经细胞发生变性或脱落而发病的。另外，还有末梢神经系统的神经细胞发生变性或脱落的情况。治疗方法利用投予类固醇剂、干扰素或免疫抑制剂。但是，任何药剂均是延缓病态的发展，而并非根治疗法。
肌肉萎缩性侧索硬化症等运动麻痹是由于从运动中枢至肌肉的运动神经的障碍所导致的不能随意运动的疾病。将由从大脑至脊髓前角细胞的上位运动神经的障碍所导致的疾病称为中枢性麻痹，将由从脊髓前角细胞至肌肉的下位神经的障碍所导致的疾病称为末梢性麻痹。运动麻痹根据部位的不同，分为单麻痹(仅一肢的麻痹)、偏麻痹(一侧上下肢的麻痹)、双麻痹(两下肢的麻痹)、四肢麻痹。虽然实施了对应各个症状的治疗方法(复建、神经移植)，但完全的功能恢复很难，治疗也需要很长时间。
糖尿病或前列腺肥大症等下部尿路疾病中，膀胱和膀胱周边的神经细胞发生脱落或变性，蓄尿和排尿的平衡破坏，从而呈现过度活动膀胱或低活动膀胱等排尿功能障碍。另外，也有由于脑梗塞、脑中风等排尿中枢受到伤害，排尿功能发生异常的情况。尿频、多尿、尿不净等排尿功能障碍会显著降低患者的“生活质量(QOL)”，在临床上作为重要的问题被提出。治疗采用利用抗胆碱剂等进行的对症疗法，与此同时进行原因疾病的治疗。
癌性疼痛、糖尿病性疼痛和三叉神经痛等神经痛是被称作神经源性疼痛的难治性疼痛。在原因疾病的治疗的同时，还通过镇痛剂或局部麻醉药等缓和疼痛，但并非是直接治疗受损神经细胞的方法。另外，糖尿病由于伤害全身的神经系统，因此会引起感觉麻痹等神经障碍。
另外，已知环己烯酮长链醇化合物具有神经细胞的生长促进作用(例如专利文献1)。但是，若提供具有更优异作用的化合物，则很有用。
专利文献1：国际公开第99/08987号小册子
发明内容
因此，本发明的目的在于提供直接作用于神经细胞，通过促进细胞保护和神经生长来改善各种神经源性疾病的化合物。
本发明人等鉴于上述现状，对具有抗氧化作用或神经生长促进作用的低分子化合物进行了各种研究。已知氢醌长链衍生物具有强烈的自由基捕获功能和意义深远的生化学效果。本发明人等通过一次细胞培养，利用神经细胞的轴突生长模型，进行了一系列的氢醌长链衍生物的筛选。从其中发现了强烈促进轴突生长、且对生物体细胞无毒的一系列化合物。利用不同的自由基捕获功能评价来研究抗氧化活性，结果可知某种氢醌长链衍生物具有极强的抗氧化功能。
结果，发现下述通式(1)和(2)所示的氢醌长链衍生物，从而完成了本发明。
即，根据本发明的某个方式，提供下述通式(1)所示的化合物。
Figure S2006800141431D00031
[R1、R2、R3、R4、R5各自独立地为选自氢原子、甲基、乙酰基、羟基、烷氧基中的一个；X表示亚烷基或亚链烯基]。
另外，根据本发明，提供上述通式(1)的化合物的药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物。
另外，根据本发明，提供以上述通式(1)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分的抗氧化剂。或者，本发明涉及上述通式(1)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物在抗氧化剂的制造中的用途。
另外，根据本发明，提供以上述通式(1)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分的神经生长促进剂。或者，本发明涉及上述通式(1)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物在神经生长促进剂的制造中的用途。
另外，根据本发明，提供以上述通式(1)的化合物、其药学上可容许的盐、其溶剂合物或水合物作为有效成分的药品，其为对由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞的变性、脱落所导致的脑功能障碍、运动功能障碍或排尿功能障碍等进行预防或治疗的药品。
或者，本发明提供用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的治疗剂，其含有上述通式(1)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分。
另外，本发明涉及上述通式(1)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物在制造下述治疗剂中的用途，该治疗剂用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者。另外，本发明涉及用于功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的方法，其包括下述工序：向具有由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的患者投予上述通式(1)的化合物。本发明中的功能障碍例如包括脑功能障碍、运动功能障碍和排尿功能障碍。
另外，根据本发明的另一方式，提供下述通式(2)所示的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂或水合物。
Figure S2006800141431D00041
[R6、R7、R8、R9、R10各自独立地表示选自氢原子、烷基、乙酰基、羟基、烷氧基中的一个；A表示氧原子或NH、m为0或1；Y表示亚烷基或亚链烯基、Z表示氢原子或羟基]。
上述通式(2)中，R6、R7、R8、R9、R10优选为氢原子。
另外，上述通式(2)中，优选R6、R7、R8、R9、R10分别为氢原子，m为0，Y为碳原子数10～20的亚烷基，Z为羟基。
另外，上述通式(2)中，优选R6和R9分别为甲基、R7为甲氧基、R8和R10分别为氢原子、m为0、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为羟基。
另外，上述通式(2)中，优选R6和R9分别为甲基、R7、R8和R10分别为氢原子、A为氧原子、m为1、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为羟基。
另外，上述通式(2)中，优选R6和R9分别为甲基、R7、R8和R10分别为氢原子、A为NH、m为1、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为羟基。
另外，上述通式(2)中，优选R6、R7、R8、R9、R10分别为氢原子、m为0、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为氢原子。
另外，上述通式(2)中，优选Y是碳原子数为12或18的亚烷基。
另外，根据本发明，提供以上述通式(2)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂或水合物作为有效成分的抗氧化剂。
另外，根据本发明，提供以上述通式(2)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂或水合物作为有效成分的神经生长促进剂。
另外，根据本发明，提供对由中枢神经系统和末梢神经系统细胞的变性、脱落所引起的脑功能障碍、运动功能障碍或排尿功能障碍等进行预防和/或治疗的药品，其以上述通式(2)的化合物、其药学上可容许的盐、其溶剂合物或水合物作为有效成分。
另外，根据本发明，提供用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的方法，其包括下述工序：向具有由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的患者投予有效量的上述通式(2)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物。
另外，根据本发明，提供上述通式(2)的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物在制造下述治疗剂中的用途，该治疗剂用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者。本发明中的功能障碍包括脑功能障碍、运动功能障碍或排尿功能障碍。
本说明书中，“药学上可容许的盐”是指保持式(1)或(2)的化合物的生物学有效性和性质，且由适当的非毒性的有机或无机酸或者有机或无机碱所形成的通常的盐。酸加成盐包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等无机酸来源的盐，以及对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、醋酸等有机酸来源的盐。碱加成盐包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵和四甲基氢氧化铵等氢氧化季铵来源的盐。
另外，本发明的式(1)或(2)的化合物通过在大气中放置，有时会吸收水分而带有吸附水或成为水合物，这种水合物也包括在本发明中。而且，本发明的式(1)或(2)的化合物有时也会吸收其它某种溶剂而成为溶剂合物，这种溶剂合物也包含在本发明中。
本说明书中的变性是指：(1)细胞或组织受损引起功能降低、细胞内或组织中(细胞间)出现了异常物质的状态，或者(2)由于加热或某种化学物质所导致的蛋白质的物理性状的变化。
本说明书中的脱落是指细胞的变性进行而细胞死亡。
本说明书中的脑功能障碍是指由神经细胞的变性或脱落所引起的脑功能障碍。具体地说，例如可以列举出伴随着阿尔茨海默痴呆症、帕金森症、多发性硬化症等疾病的脑功能障碍。因此，本发明的化合物对于这些疾病的预防或治疗是有用的。
本说明书中的运动功能障碍是指由于从运动中枢至肌肉的运动神经的障碍所导致的不能随意运动的疾病。伴随着这种症状的疾病例如可以列举出肌肉萎缩性侧索硬化症等。
本说明书中的排尿功能障碍是指由于排尿功能的异常所产生的症状。具体地说，例如可以列举出尿频、多尿、尿不净等症状。本发明的化合物对于缓解这些症状是有用的。
本发明的化合物对于由中枢神经系统和/或末梢神经系统神经细胞的变性和/或脱落所导致的脑功能障碍、运动功能障碍或排尿功能障碍的治疗或预防是有效的。作为脑功能障碍、运动功能障碍或排尿功能障碍所导致的具体的疾病，例如可以列举出多发性硬化症、重症肌无力、亚急性脊髓视神经病、肌肉萎缩性侧索硬化症、皮肌炎-多发性肌肉炎、脊髓小脑变性症、帕金森病、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、Shy-Drager综合症(又称作原发性直立性低血压)、克-雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，又称为人海绵状脑病)、白塞氏病(Behcet′sdisease)、全身性红斑狼疮、结节病(sarcoidosis)、结节性动脉周围炎、淀粉样变性、后纵韧带骨化症、脑动脉环闭塞症(occlusive disease incircle of Willis)、广泛性椎管狭窄症(diffuse spinal canal stenosis)、混合性结缔组织病、肌肉营养不良、阿尔茨海默病等。
附图说明
图1为表示C6培养细胞株的QFA毒性的曲线。略写表示以下的化合物。QFA12：12-(2，5-二甲氧基苯基)十二烷-1-醇(5)、QFA14：14-(2，5-二甲氧基苯基)十四烷-1-醇(6)、QFA15：15-(2，5-二甲氧基苯基)十五烷-1-醇(7)、QFA16：16-(2，5-二甲氧基苯基)十六烷-1-醇(8)、QFA18：18-(2，5-二甲氧基苯基)十八烷-1-醇(9)、Q3FA12：12-((2，4，5)-三甲氧基苯基)十二烷-1-醇(14)、Q3FA14：14-((2，4，5)-三甲氧基苯基)十四烷-1-醇(13)、Q3FA15：15-((2，4，5)-三甲氧基苯基)十五烷-1-醇(15)、Q3FA16：16-((2，4，5)-三甲氧基苯基)十六烷-1-醇(16)、Q3FA18：18-((2，4，5)-三甲氧基苯基)十八烷-1-醇(17)、QoFA10：10-(2，5-二甲氧基苯氧基)-癸烷-1-醇(28)、QoFA12：12-(2，5-二甲氧基苯氧基)-十二烷-1-醇(29)、QoFA14：14-(2，5-二甲氧基苯氧基)-十四烷-1-醇(27)、QoFA16：16-(2，5-二甲氧基苯氧基)-十六烷-1-醇(30)、QnFA10：10-(2，5-二甲氧基苯基氨基)癸烷-1-醇(24)、QnFA12：12-(2，5-二甲氧基苯基氨基)十二烷-1-醇(23)、QnFA14：14-(2，5-二甲氧基苯基氨基)十四烷-1-醇(22)、QnFA16：16-(2，5-二甲氧基-苯基氨基)十六烷-1-醇(21)
图2为表示B104培养细胞株的QFA毒性的曲线。
图3为表示QFA15对E15神经细胞的轴突生长促进活性的曲线。纵轴表示轴突生长(相对于对照的百分比)。
图4为表示QFA15对E15神经细胞的促进效果(对照为85μM、QFA15：155μM)、特别是轴突生长促进的显微镜照片。
图5为表示QFA15和tCFA15(10-9M)对E15神经细胞的轴突生长促进活性的曲线图。纵轴表示轴突生长(相对于对照的百分比)。
图6为表示QFA15和tCFA15(10-7M)对E15神经细胞的轴突生长促进活性的曲线图。纵轴表示轴突生长(相对于对照的百分比)。
具体实施方式
本发明中有用的化合物是可以称为所谓的氢醌长链衍生物和/或苯氧基长链衍生物、特别是氢醌长链醇衍生物和/或苯氧基长链醇衍生物的一系列化合物，为下述通式(1)所示的化合物。
Figure S2006800141431D00081
上述通式(1)中，R1、R2、R3、R4、R5优选各自独立地为选自氢原子、甲基、乙酰基、羟基、烷氧基中的一个。
作为烷基，优选为C1-C6烷基，但并不特别限定于此，例如可以列举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。特别优选为甲基。另外，本说明书中“C1-Cn”是指碳原子数为1～n，“C1-C6”是指碳原子数为1～6。
作为烷氧基，优选为C1-C6烷氧基，但并不特别限定于此，例如可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。特别优选为甲氧基。C1-C6烷氧基是指键合有上述定义的“C1-n烷基”的氧基。
本发明特别优选R1、R2、R3、R4、R5为氢原子，但并不限定于此。
另外，本发明优选R1、R3、R4、R5为氢原子，R2为烷氧基、特别优选为甲氧基，但并不限定于此。
X表示亚烷基或亚链烯基，本发明特别优选碳原子数为10～20、进一步优选碳原子数为12～18的亚烷基或亚链烯基，但并不限定于此。更优选碳原子数为12～18的亚烷基。
另外，作为本发明中有用的化合物，可以使用下述通式(2)所示的氢醌长链衍生物化合物。
上述通式(2)中，R6、R7、R8、R9、R10优选各自独立地为选自氢原子、烷基、乙酰基、羟基、乙氧基、甲氧基等烷氧基中的一个。本发明对此没有限定，但特别优选R6、R7、R8、R9、R10为氢原子。
作为烷基，优选为C1-C6烷基，但并不特别限定于此，可以列举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。特别优选为甲基。
作为烷氧基，优选为C1-C6烷氧基，但并不特别限定于此，可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。特别优选为甲氧基。
本发明特别优选R6、R7、R8、R9、R10为氢原子，但并不限定于此。
另外，本发明优选R6、R8、R9、R10为氢原子，R7为烷氧基、特别优选为甲氧基，但并不限定于此。
A表示氧原子或NH，m为0或1。
Y表示亚烷基或亚链烯基，本发明对此没有限定，但特别优选碳原子数为10～20、进一步优选碳原子数为12～18的亚烷基或亚链烯基。更优选碳原子数为12～18的亚烷基。
Z表示氢原子或羟基。Z特别优选为羟基。
另外，在本说明书中，化合物的结构式有时为方便起见表示一定的异构体，但本发明中包括在化合物的结构上所产生的所有的几何异构体、立体异构体、互变异构体等异构体和异构体混合物，并非限定于为方便起见的通式的记载，可以是任何一种的异构体，也可以是混合物。
本发明的化合物可以通过以下的方法获得。
工艺A
Figure S2006800141431D00101
[a]HBr 57％、环己烷、回流、6小时；[b] 1)NaN、THF、室温、30分钟，2)BnBr、THF、回流、24小时；[c]乙炔锂-二胺络合物、DMSO、0℃至室温、12小时；[d]2，5-二甲氧基-1-溴代苯、Pd(PPh3)4、哌啶、80℃、6小时；[e]Pd/C5％、H2、EtOH、一昼夜。
工艺A所示的本发明的化合物1可以通过以下的5个工序获得：在环己烷中使二醇2与氢溴酸(57％)反应，获得ω-溴代烷醇3；使所得的化合物3在四氢呋喃中与强碱(NaH)和苄基溴反应，获得1-((正溴代烷氧基)甲基)苯4；使所得的化合物4与乙炔锂和乙烷-1，2-二胺络合物的二甲基亚砜混悬液反应，获得1-(((n+2)炔基氧基)甲基)苯5；使所得的化合物5在哌啶中、在四(三苯基膦)钯的存在下，与2，5-二甲氧基-1-溴代苯反应，获得2-(n+2(苄氧基)-1-炔基)-1，4-二甲氧基苯6；使所得的化合物6在氢气流下、在钯碳的存在下反应，获得正-(2，5-二甲氧基苯基)烷-1-醇1。
工艺B
Figure S2006800141431D00111
[a]HBr 57％、环己烷、回流、6小时；[b]  1)NaN、THF、室温、30分钟，2)BnBr、THF、回流、24小时；[c]乙炔锂-二胺络合物、DMSO、0℃至室温、12小时；[d]2，4，5-三甲氧基-1-溴代苯、Pd(PPh3)4、哌啶、80℃、24小时；[e]Pd/C5％、H2、EtOH、一昼夜。
工艺B所示的本发明的化合物7可以通过以下的5个工序获得：在环己烷中使二醇8与氢溴酸(57％)反应，获得ω-溴代烷醇9；使所得的化合物9在四氢呋喃中与强碱(NaH)和苄基溴反应，获得1-((正溴代烷氧基)甲基)苯10；使所得的化合物10与乙炔锂和乙烷-1，2-二胺络合物的二甲基亚砜混悬液反应，获得1-(((n+2)炔基氧基)甲基)苯11；使所得的化合物11在哌啶中、在四(三苯基膦)钯的存在下，与2，4，5-三甲氧基-1-溴代苯反应，获得2-(n+2(苄氧基)-1-炔基)-1，4，5-二甲氧基苯12；使所得的化合物12在氢气流下、在钯碳的存在下反应，获得正-(2，4，5-二甲氧基苯基)烷-1-醇7。
工艺C
Figure S2006800141431D00121
[a]HBr 57％、环己烷、回流、6小时；[b]TBDMSCl、咪唑、CH2Cl2、室温、4小时；[c]2，5-二甲氧基苯胺、THF、二噁烷、0℃～60℃、24小时；[d]TBAF、THF、室温、一昼夜。
工艺C所示的本发明的化合物13可以通过以下的4个工序获得：在环己烷中使二醇14与氢溴酸(57％)反应，获得ω-溴代烷醇15；使所得的化合物15在二氯甲烷中与叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑反应，获得(正溴代烷氧基)(叔丁基)二甲基硅烷16；使所得的化合物16在四氢呋喃、正丁基锂和二噁烷中与2，5-二甲氧基苯胺反应，获得N-(正-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)烷基-2，5-二甲氧基苯胺17；使所得的化合物17在THF中、与四丁基氟化铵(1M)反应，获得正-(2，5-二甲氧基苯氨基)烷-1-醇13。
工艺D
Figure S2006800141431D00131
[a]HBr 57％、环己烷、回流、6小时；[b]1)mCPBA、CH2Cl2、24小时，2)NaOH 10％；[c]2，5-二甲氧基苯酚、丙酮、回流、24小时。
工艺D所示的本发明的化合物18可以通过以下的3个工序获得：在环己烷中使二醇19与氢溴酸(57％)反应，获得ω-溴代烷醇20；使所得的化合物20在丙酮中与2，5-二甲氧基苯酚22和碳酸钾反应，获得正-(2，5-二甲氧基苯氧基)烷-1-醇18；化合物22可以通过在二氯甲烷中使2，5-二甲氧基苯甲醛与间氯代过氧苯甲酸(mCPBA)反应，接着，在10％氢氧化钠水溶液中进行原位皂化(in situ saponification)而获得。
工艺E
工艺E所示的本发明的化合物23可以通过在二氯甲烷中使化合物1和三溴化硼发生反应的1个工序而获得。
另外，对于上述本发明的化合物的合成方法、精制方法等的处理，并不限于上述记载，可以适用本领域中通常使用的合成方法、精制方法等处理。本发明的化合物可以是药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物的形态。
本发明的化合物由于具有抗氧化作用或神经生长促进作用，因此作为神经细胞的损伤或变性所导致的神经网络受损的神经障碍疾病的预防/治疗药是有用的。
本发明的化合物可以单独使用，还可以将两种以上与制剂上可容许的各种辅助剂一起以药品组合物的形式使用。例如，在调制口服制剂时，在加入赋形剂、以及根据需要的结合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味除臭剂等后，根据需要利用稀释剂等稀释，通过常规方法制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的混悬液体制剂等。
作为赋形剂，对其没有限定，例如可以列举出乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等。
作为结合剂，对其没有限定，例如可以列举出聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。
作为崩解剂，对其没有限定，例如可以列举出淀粉、琼脂、明胶粉、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等。
作为润滑剂，对其没有限定，例如可以列举出硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。
作为着色剂，只要是可以容许添加到药品中即无特别限定。
作为矫味除臭剂，对其没有限定，例如可以列举出可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、龙脑、肉桂粉等。
作为稀释剂，对其没有限定，例如可以列举出灭菌蒸馏水、去离子水、生理盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖等的水溶液。
由于本发明的化合物为低分子，因此其药品可以通过口服或非口服(肌肉内、皮下、静脉内、栓剂、经皮等)的任一方式给药。另外，将本发明的化合物作为有效成分的药品的给药量可以考虑给药途径、包括人在内的给药对象动物的年龄、体重、症状等各种因素适当地设定。口服时，每日0.01～1,000mg、优选为1～100mg。非口服给药时，每日0.01～1,000mg、优选为1～100mg。
另外，本说明书中所引用的全部现有技术文献作为参考编入在本说明书中。
实施例
[合成实施例]
以下列举出合成实施例A-(1)～E-(34)来说明本发明，但本发明并不限于这些合成实施例。
合成实施例A-(1)
将1，10-癸二醇(4g)溶解在100mL环己烷中，在该溶液中加入57％氢溴酸(58mL)水溶液。搅拌反应混合物并回流6小时。反应后，利用二乙醚提取混合物3次。利用饱和碳酸氢钠溶液中和有机层，用盐水洗涤，利用硫酸镁干燥、过滤、在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)对残渣进行精制，以收率89％获得白色晶体的10-溴代癸烷-1-醇。
分子量：237.18(C10H21BrO)
TLC：(己烷-乙酸乙酯＝7-3)Rf值：0.53
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，12H，-(CH2)6-)；1.56(qt，2H，J＝7.0Hz，-CH2-)；1.85(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；3.40(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-Br)；3.64(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.70；28.14-29.45；32.77；32.80；34.03；63.05
合成实施例A-(2)
将10-溴代癸烷-1-醇(4.6g)溶解在20mL的干燥过的THF中，在该溶液中加入氢化钠(933.6mg)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，之后使用注射器加入苄基溴(2.78mL)，在搅拌下回流反应混合物24小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，之后利用二乙醚进行提取。利用盐水洗涤有机层，利用硫酸镁干燥、过滤，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶二氯甲烷＝8∶2)对残渣进行精制，以收率88％获得无色油状的1-((10-溴代癸氧基)甲基)苯。
分子量：327.30(C17H27BrO)
TLC：(己烷-二氯甲烷：8-2)Rf值＝0.44
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，12H，-(CH2)6-)；1.58(qt，2H，J＝7.3Hz，-CH2-)；1.85(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；3.40(t，2H，J＝7.1Hz，-CH2-Br)；3，46(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；4.50(s，2H，-O-CH2-Ph)；7.35(m，5H，-Ph)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：26.17；28.16-30.75；32.83；34.05；70.50；72.86；127.46；127.61；128.33；129.86；138.71
合成实施例A-(3)
在0℃下，在乙炔锂和乙烷-1，2-二胺络合物(2.33g)的DMSO混悬液(11mL)中滴加1-((10-溴代癸氧基)甲基)苯(5.52g)的DMSO溶液(8mL)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，之后室温下放置12小时。在反应混合物中加入饱和氯化钾溶液，之后利用己烷提取3次。利用盐水洗涤有机层，利用硫酸镁干燥、过滤，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶二氯甲烷＝7∶3)对残渣进行精制，以收率76％获得无色油状的1-((十二(12)炔基氧基)甲基)苯。
分子量：272.43(C19H28O)
TLC：(己烷-二氯甲烷：7-3)Rf值＝0.30
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.28(s large，12H，-(CH2)6-)；1.52(qt，2H，J＝7.3Hz，-CH2-)；1.61(qt，2H，J＝7.0Hz，-CH2-)；1.94(t，1H，J＝2.5Hz，-C≡CH)；2.18(td，2H，J3＝6.9Hz，J4＝2.4Hz，-CH2-C≡C-)；3.46(t，2H，J＝6.8Hz，-CH2-O-)；4，50(s，2H，-O-CH2-Ph)；7，33(m，5H，-Ph)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：18.39；26.18，28.48；28.74；29.08；29.44；29.52；29.76；35.76；68.03；70.51；72.85；84.81；127.46；127.61；128.35；138.71
合成实施例A-(4)
将2，5-二甲氧基-1-溴代苯(434.12mg)和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(161.8mg)溶解在3mL的哌啶中，在该溶液中加入1-((十二(12)炔基氧基)甲基)苯(1.1g)的哌啶3mL溶液。反应混合物在80℃下搅拌6小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，接着利用二乙醚提取3次。利用盐水洗涤有机层，利用硫酸镁干燥、过滤，在减压下将溶剂蒸馏除去。利用硅胶分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制残渣，以收率71％获得无色油状的2-(12(苄氧基)十二-1-炔基)-1，4-二甲氧基苯。
分子量：408.57(C27H36O3)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：95-5)Rf值＝0.2
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，12H，-(CH2)6-)；1.42(qt，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)；1.62(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；2.45(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-C≡C)；3.46(t，2H，J＝6.8Hz，-O-CH2-)；3.75(s，3H，-OCH3)；3.83(s，3H，-OCH3)；4.50(s，2H，-O-CH2-Ph)；6.77(s，1H，芳香族-CH)；6.78(d，1H，J＝1.5Hz，芳香族-CH)；6.92(dd，1H，J3＝2.1Hz，J5＝1.2Hz，芳香族-CH)；7.33(m，5H，-Ph)
13C-NMR：(75MHz；CDCl3)δ：19.77；26.19；28.81；28.95；29.16；29.48；29.55；29.77；55.75；55.45；70.52；72.85；82.25；94.79；111.91；113.76；114.64；118.44；127.45；127.61；128.33；138.72；153.18；154.33
合成实施例A-(5)
将2-(12(苄氧基)十二-1-炔基)-1，4-二甲氧基苯554.1mg溶解在3mL乙醇中，在该溶液中加入钯碳5％(60mg)，并处于氢气氛下。反应混合物在室温下搅拌一昼夜。利用硅藻土过滤反应液，将溶剂减压蒸馏除去。利用硅胶分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)精制残渣，以收率92％获得无色油状的12-(2，5-二甲氧基苯基)十二烷-1-醇。
分子量：322.48(C20H34O3)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.23
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，16H，-(CH2)8-)；1.56(qt，4H，J＝6.9Hz，-CH2-)；2.57(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.64(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.77(s，3H，-OCH3)；6.67(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.72(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.76(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.42-30.32；32.81；55.65；55.99；63.10；110.48；111.19；116.22；132.71；141.86；151.77；153.40.
合成实施例A-(6)
通过与合成实施例A-(5)同样的方法获得化合物14-(2，5-二甲氧基苯基)十四烷-1-醇。
分子量：350.54(C22H38O3)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：8-2)Rf值＝0.48
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，20H，-(CH2)10-)；1.56(qt，4H，J＝6.8Hz，-CH2-)；2.57(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.7Hz，-CH2-O-)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.77(s，3H，-OCH3)；6.67(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.72(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.77(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.42-29.87；32.23；32.81；55.65；55.99；63.09；110.49；111.20；116.22；132.72；151.78；153.41
合成实施例A-(7)
通过与合成实施例A-(5)同样的方法获得化合物15-(2，5-二甲氧基苯基)十五烷-1-醇。
分子量：364.56(C23H40O3)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：8-2)Rf值＝0.4
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，22H，-(CH2)11-)；1.56(qt，4H，J＝6.8Hz，-CH2-)；2.56(t，2H，J＝7.8Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.5Hz，-CH2-O-)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.77(s，3H，-OCH3)；6.67(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.72(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.76(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.42-29.87；30.23；32.81；55.65；55.98；63.10；110.49；111.20；116.22；132.73；151.78；153.41
合成实施例A-(8)
通过与合成实施例A-(5)同样的方法获得化合物16-(2，5-二甲氧基苯基)十六烷-1-醇。
分子量：378.59(C24H42O3)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：8-2)Rf值＝0.28
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.25(s large，24H，-(CH2)12-)；1.56(qt，4H，J＝6.8Hz，-CH2-)；2.57(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.7Hz，-CH2-O-)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.77(s，3H，-OCH3)；6.67(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.72(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.76(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.43-29.87；30.23；32.81；55.65；55.99；63.10；110.50；111.20；116.22；132.73；151.79；153.41
合成实施例A-(9)
通过与合成实施例A-(5)同样的方法获得化合物18-(2，5-二甲氧基苯基)十八烷-1-醇。
分子量：406.64(C26H46O3)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.53
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.25(s large，28H，-(CH2)14-)；1.56(qt，4H，J＝6.9Hz，-CH2-)；2.56(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.77(s，3H，-OCH3)；6.67(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.72(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.76(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.43-29.88；30.24；32.81；55.65；55.98；63.09；110.45；111.18；116.21；132.72；151.77；153.40
合成实施例B-(10)
将1，10-十二二醇(2g)溶解在25mL环己烷中，在该溶液中加入57％氢溴酸(25mL)水溶液。在搅拌下回流反应混合物6小时。反应后，利用二乙醚提取混合物3次。利用饱和碳酸氢钠溶液中和有机层，利用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制残渣，以收率73％获得白色晶体的12-溴代十二烷-1-醇。
分子量：265.23(C12H25BrO)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：7-3)Rf值＝0.53
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，16H，-(CH2)6-)；1.56(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；1.85(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；3.40(t，2H，J＝7.1Hz，-CH2-Br)；3.64(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)
13C-NMR：(75MHz；CDCl3)δ：25.72；27.28；28.16；28.74；29.40；29.49；29.55；30.92；32.79；32.82；34.05；63.08
合成实施例B-(11)
将12-溴代十二烷-1-醇(1.83g)溶解在7mL的干燥过的THF中，在该溶液中加入氢化钠(331.2mg)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。之后，使用注射器加入苄基溴(0.99mL)，搅拌反应化合物回流24小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，之后利用二乙醚进行提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥、过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶二氯甲烷＝8∶2)精制残渣，以收率73％获得无色油状的1-((12-溴代十二烷氧基)甲基)苯。
分子量：355.35(C19H31BrO)
TLC：(己烷-二氯甲烷：8-2)Rf值＝0.44
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，12H，-(CH2)6-)；1.58(qt，2H，J＝7.3Hz，-CH2-)；1.85(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；3.40(t，2H，J＝7.1Hz，-CH2-Br)；3.46(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；4.50(s，2H，-O-CH2-Ph)；7.35(m，5H，-Ph)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：26.18；28.17；28.76；29.38；29.42；29.47；29.51；29.77；32.84；34.05；69.64；72.85；122.01；127.44；127.61；127.78；128.33；134.97；138.72
合成实施例B-(12)
在0℃下，在乙炔锂和乙烷-1，2-二胺络合物(681.32mg)的DMSO混悬液(3.3mL)中滴加1-((12-溴代十二烷氧基)甲基)苯(1.75g)的DMSO溶液(2.3mL)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，之后在室温下放置12小时。在反应混合物中加入饱和氯化钾溶液，之后利用己烷提取3次。利用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥、过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶二氯甲烷＝7∶3)精制残渣，以收率76％获得无色油状的1-((十四(14)炔基氧基)甲基)苯。
分子量：300.48(C21H32O)
TLC：(己烷-二氯甲烷：7-3)Rf值＝0.30
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.28(s large，16H，-(CH2)8-)；1.61(qt，4H，J＝7.0Hz，-CH2-)；1.94(t，1H，J＝2.7Hz，≡CH)；2，18(td，2H，J3＝7.2Hz，J4＝2.7Hz，-CH-C≡C)；3.46(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；4.50(s，2H，-O-CH2-Ph)；7.33(m，5H，-Ph)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：18.39；26.18；28.49-29.56；29.77；68.01；70.53；72.85；84.81；127.44；127.61；127.77；128.32：128.33；138.73
合成实施例B-(13)
将2，4，5-三甲氧基-1-溴代苯(411.16mg)和四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)(135.2mg)溶解在2.5mL的哌啶中，在该溶液中加入1-((十四(14)炔基氧基)甲基)苯(1g)的哌啶2.5mL溶液。在80℃下搅拌反应混合物24小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，接着利用二乙醚提取3次。利用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥、过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25)精制残渣，以与剩余的2，4，5-三甲氧基-1-溴代苯的混合物的形式获得2-(14(苄氧基)十四-1-炔基)-1，2，4-三甲氧基苯。
将所得的残渣(612.8mg)溶解在2.6mL乙醇中，在该溶液中加入钯碳5％(62mg)，并处于氢气氛下。在室温下搅拌反应混合物一昼夜。利用硅藻土过滤反应液，将溶剂减压蒸馏除去。利用硅胶分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)精制残渣，以收率74％获得白色晶体的14-(2，4，5-三甲氧基苯基)十四烷-1醇。
分子量：380.56(C23H40O4)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：75-25)Rf值＝0.15
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，20H，-(CH2)10-)；1.56(qt，4H，J＝6.8Hz，-CH2-)；2.56(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；3.83(s，3H，-OCH3)；3.87(s，3H，-OCH3)；6.52(s，1H，芳香族-CH)；6.68(s，1H，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.42-30.39；31，88；32.81；56.24；56.51；56.66；63.70；98.02；114.13；123.07；142.81；147.43；151.44
合成实施例B-(14)
通过与合成实施例B-(13)同样的方法获得化合物12-(2，4，5-三甲氧基苯基)十二烷-1-醇。
分子量：352.51(C21H36O4)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.37
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，16H，-(CH2)8-)；1.56(qt，4H，J＝7.1Hz，-CH2-)；2.53(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.4Hz，-CH2-O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；3.83(s，3H，-OCH3)；3.87(s，3H，-OCH3)；6.51(s，1H，芳香族-CH)；6.87(s，1H，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.42-29.63；30.39；32.80；56.24；56.51；56.67；63.09；98.02；114.13；123.07；142.81；147.43；151.45
合成实施例B-(15)
通过与合成实施例B-(13)同样的方法获得化合物15-(2，4，5-三甲氧基苯基)十五烷-1-醇。
分子量：394.59(C24H42O4)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.34
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，22H，-(CH2)11-)；1.56(qt，4H，J＝7.1Hz，-CH2-)；2.53(t，2H，J＝7.6Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；3.83(s，3H，-OCH3)；3.87(s，3H，-OCH3)；6.51(s，1H，芳香族-CH)；6.68(s，1H，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.43-29.66；30.39；32.81；56.24；55.51；56.67；63.71；98.02；114.12；123.07；142.81；147.43；151.44
合成实施例B-(16)
通过与合成实施例B-(13)同样的方法获得化合物16-(2，4，5-三甲氧基苯基)十六烷-1-醇。
分子量：408.61(C25H44O4)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.34
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.21(s large，24H，-(CH2)12-)；1.52(qt，4H，J＝6.6Hz，-CH2-)；2.48(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.59(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.75(s，3H，-OCH3)；3.79(s，3H，-OCH3)；3.83(s，3H，-OCH3)；6.51(s，1H，芳香族-CH)；6.68(s，1H，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.43-30.97；31.87；32.81；56.24；56.51；56.66；63.11；98.02；114.12；123.08；142.81；147.43；151.44
合成实施例B-(17)
通过与合成实施例B-(13)同样的方法获得化合物18-(2，4，5-三甲氧基苯基)十八烷-1-醇。
分子量：436.67(C27H48O4)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.45
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.25(s large，28H，-(CH2)14-)；1.54(qt，4H，J＝6.8Hz，-CH2-)；2.53(t，2H，J＝7.7Hz，-CH2-Ph)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.79(s，3H，-OCH3)；3.83(s，3H，-OCH3)；3.87(s，3H，-OCH3)；6.51(s，1H，芳香族-CH)；6.69(s，1H，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；29.43-29.69；30.39；32.81；56.24；56.50；56.66；63.10；98.02；114.12；123.08；142.81；147.42；151.44
合成实施例C-(18)
将1，16-十六烷二醇(13.75g)溶解在37mL环己烷中，在该溶液中加入57％氢溴酸(37mL)水溶液。在搅拌下回流反应混合物6小时。反应后，利用二乙醚提取混合物3次。利用饱和碳酸氢钠溶液中和有机层，利用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制残渣，以收率67％获得白色晶体的16-溴代十六烷-1-醇。
分子量：320.9(C16H33BrO)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：7-3)Rf值＝0.53
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，24H，-(CH2)12-)；1.56(qt，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)；1.85(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；3.40(t，2H，J＝7.1Hz，-CH2-Br)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.84；27.28；28.22；29.48-29.50；32.90；33.20；34.01；63.01
合成实施例C-(19)
将16-溴代十六烷-1-醇(1g)溶解在20mL二氯甲烷中，在该溶液中加入咪唑(317.9mg)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(701.4mg)。在室温下搅拌反应混合物4小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，之后利用二氯甲烷提取3次。利用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制残渣，以收率81％获得无色油状的(16-溴代十六烷氧基)-叔丁基二甲基硅烷。
分子量：435.13(C22H47BrOSi)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：7-3)Rf值＝0.95
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：0.01(s，6H，-Si-(CH3)2)；0.86(s，9H，-Si-tBu)；1.23(s large，24H，-(CH2)12-)；1.40(m，2H，-CH2-)；1.75(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；3.33(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-Br)；3.52(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：-5.20；18.36；25.63；25.77；25.97；28.16-29.46；32.83；32.85；33.97；63.28
合成实施例C-(20)
将2，5-二甲氧基苯胺(352.3mg)溶解在20mL四氢呋喃中，在0℃下在该溶液中加入正丁基锂(1.0M己烷溶液)2.3mL、(16-溴代十六烷氧基)-叔丁基二甲基硅烷的四氢呋喃溶液3mL、1，4-二噁烷0.20mL。在搅拌下回流反应混合物24小时。在反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，之后用二氯甲烷提取3次。利用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶分离色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制残渣，以收率50％获得黄色油状的[16-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)十六烷基]-(2，5-二甲氧基苯基)胺。
分子量：479.1(C37H57NO3Si)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯：7-3)Rf值＝0.8
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：0.03(s，6H，-Si-(CH3)2)；0.88(s，9H，-Si-tBu)；1.26(s large，24H，-(CH2)12-)；1.49(qt，2H，J＝6.7Hz，-CH2-)；1.63(qt，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)；3.07(t，2H，J＝7.2Hz，-CH2-N)；3.58(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O)；3.74(s，3H，-OCH3)；3.78(s，3H，-OCH3)；4.50(s large，1H，-NH-)；6.14(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝3Hz，芳香族-CH)；6.23(d，1H，J5＝3Hz，芳香族-CH)；6.64(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：-5.20；18.30；25.82；25.85；25.92；28.14-29.55；30.94；42.87；55.51；56.01；63.35；98.39；99.05；114.35；138.50；141.56；155.23
合成实施例C-(21)
将[16-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)十六烷基]-(2，5-二甲氧基苯基)胺(144.2mg)溶解在四氢呋喃中，在该溶液中加入四丁基氟化铵(1MTHF溶液)(3.4mL)。反应混合物在室温下搅拌一昼夜。在反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，接着用二乙醚提取3次。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(庚烷∶乙酸乙酯＝6∶4)精制残渣，以收率81％获得白色晶体的16-(2，5-二甲氧基苯基氨基)十六烷-1-醇。
分子量：393.60(C24H43NO3)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.5
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，24H，-(CH2)12-)；1.52(qt，2H，J＝6.6Hz，-CH2-)；1.63(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；3.05(t，2H，J＝7.2，-CH2-N)；3.60(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.72(s，3H，-OCH3)；3.76(s，3H，-OCH3)；4.50(s large，1H，-NH-)；6.10(dd，1H，J3＝8.4Hz，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.19(d，1H，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.62(d，1H，J3＝8.4Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；27.18-29.64；32.82；44.10；55.53；56.04；63.10；99.50；99.95；109.99；139.05；143.57；155.45
合成实施例C-(22)
通过与合成实施例C-(21)同样的方法获得14-(2，5-二甲氧基苯基氨基)十四烷-1-醇。
分子量：365.55(C22H39NO3)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.5
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，20H，-(CH2)10-)；1.52(qt，2H，J＝6.6Hz，-CH2-)；1.63(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；3.05(t，2H，J＝7.2，-CH2-N)；3.60(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.72(s，3H，-OCH3)；3.76(s，3H，-OCH3)；4.50(s large，1H，-NH-)；6.10(dd，1H，J3＝8.4Hz，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.19(d，1H，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.62(d，1H，J3＝8.4Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；27.18-29.64；32.82；44.10；55.53；56.04；63.10；99.50；99.95；109.99；139.05；143.57；155.45
合成实施例C-(23)
通过与合成实施例C-(21)同样的方法获得12-(2，5-二甲氧基苯基氨基)十二烷-1-醇。
分子量：337.50(C20H35NO3)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.5
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，16H，-(CH2)8-)；1.52(qt，2H，J＝6.6Hz，-CH2-)；1.63(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；3.05(t，2H，J＝7.2，-CH2-N)；3.60(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.72(s，3H，-OCH3)；3.76(s，3H，-OCH3)；4.50(s large，1H，-NH-)；6.10(dd，1H，J3＝8.4Hz，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.19(d，1H，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.62(d，1H，J3＝8.4Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；27.18-29.64；32.82；44.10；55.53；56.04；63.10；99.50；99.95；109.99；139.05；143.57；155.45
合成实施例C-(24)
通过与合成实施例C-(21)同样的方法获得10-(2，5-二甲氧基苯基氨基)癸烷-1-醇。
分子量：309.44(C18H31NO3)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯：6-4)Rf值＝0.5
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，12H，-(CH2)6-)；1.52(qt，2H，J＝6.6Hz，-CH2-)；1.63(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；3.05(t，2H，J＝7.2，-CH2-N)；3.60(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)；3.72(s，3H，-OCH3)；3.76(s，3H，-OCH3)；4.50(s large，1H，-NH-)；6.10(dd，1H，J3＝8.4Hz，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.19(d，1H，J5＝2.7Hz，芳香族-CH)；6.62(d，1H，J3＝8.4Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.73；27.18-29.64；32.82；44.10；55.53；56.04；63.10；99.50；99.95；109.99；139.05；143.57；155.45
合成实施例D-(25)
将1，14-十四烷二醇(1.5g)溶解在16.5mL环己烷中，在该溶液中加入57％氢溴酸(16.5mL)水溶液。在搅拌下回流反应混合物6小时。反应后，利用二乙醚提取混合物3次。利用饱和碳酸氢钠溶液中和有机层，利用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶快速分离色谱(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制残渣，以收率67％获得白色晶体的14-溴代十四烷-1-醇。
分子量：292.90(C14H29BrO)
TLC：(己烷-乙酸乙酯：7-3)Rf值＝0.53
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，20H，-(CH2)10-)；1.56(qt，2H，J＝7.0Hz，-CH2-)；1.85(qt，2H，J＝7.1Hz，-CH2-)；3.40(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-Br)；3.64(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-O-)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.72；28.17；28.75；29.41-32.80；32.82；34.05；63.08
合成实施例D-(26)
将2，5-二甲氧基苯甲醛(5g)溶解在200mL二氯甲烷中，在0℃下在该溶液中慢慢加入间氯代过氧苯甲酸(mCPBA)(8.77g)。在室温下搅拌反应混合物24小时。利用硫代硫酸钠(200mL)中和反应混合物，之后，利用二氯甲烷提取3次。利用蒸馏水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用10％氢氧化钠(NaOH)水溶液50mL皂化所得的红色油状物。反应混合物接着用37％盐酸(HCl)酸化，然后用碳酸氢钠中和。之后利用二乙醚提取3次。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。由此获得黄色油状的2，5-二甲氧基苯酚。是不需要精制的纯度，收率为90％。
分子量：154.17(C8H10O3)
TLC：(庚烷-Et2O：5-5)Rf值＝0.35
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：3.75(s，3H，-OCH3)；3.84(s，3H，-OCH3)；6.37(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.56(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.76(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：55.65；56.57；101.73；104.23；111.46；140.95；146.42；154.56
合成实施例D-(27)
将2，5-二甲氧基苯酚(287.1mg)溶解在30mL丙酮中，在该溶液中加入碳酸钾和14-溴代十四烷-1-醇(599.5g)的2mL丙酮溶液。在回流温度(56℃)下搅拌反应混合物24小时，然后利用饱和氯化铵溶液中和。之后利用二乙醚提取3次。利用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。利用硅胶分离色谱(用二氯甲烷洗脱)精制残渣，以收率65％获得白色晶体的14-(2，5-二甲氧基苯氧基)十四烷-1-醇。
分子量：366.53(C22H38O4)
TLC：(CH2Cl2100％)Rf值＝0.2
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，20H，-(CH2)10-)；1.54(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；1.81(qt，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-OH)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.81(s，3H，-OCH3)；3.97(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-O-Ph)；6.38(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.50(d，1H，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.78(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.75；25.97-32.5；32.83；55.67；56.81；63.12；68.96；101.66；103.01；112.66；144.41；151.08；155.44
合成实施例D-(28)
通过与合成实施例D-(27)同样的方法，以收率95％获得白色晶体的化合物10-(2，5-二甲氧基苯氧基)癸烷-1-醇。
分子量：310.43(C18H30O4)
TLC：(CH2Cl2100％)Rf值＝0.2
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，12H，-(CH2)6-)；1.54(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；1.81(qt，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-OH)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.81(s，3H，-OCH3)；3.97(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-O-Ph)；6.38(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.50(d，1H，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.78(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.72；25.94-29.53；32.80；55.65；56.78；63.10；68.93；101.64；102.99；112.65；143.83；149.56；154.27
合成实施例D-(29)
通过与合成实施例D-(27)同样的方法，以收率94％获得白色晶体的化合物12-(2，5-二甲氧基苯氧基)十二烷-1-醇。
分子量：338.25(C20H34O4)
TLC：(CH2Cl2 100％)Rf值＝0.2
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，16H，-(CH2)8-)；1.54(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；1.81(qt，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-OH)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.81(s，3H，-OCH3)；3.97(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-O-Ph)；6.38(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.50(d，1H，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.78(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.71；25.92-29.91；32.77；55.61；56.76；62.99；68.89；101.63；102.65；112.65；143.82；149.54；154.26.
合成实施例D-(30)
通过与合成实施例D-(27)同样的方法，以收率62％获得白色晶体的化合物16-(2，5-二甲氧基苯氧基)十六烷-1-醇。
分子量：394.17(C24H42O4)
TLC：(CH2Cl2100％)Rf值＝0.2
1H-NMR：(300MHz，CDCl3)δ：1.26(s large，24H，-(CH2)12-)；1.54(qt，2H，J＝6.9Hz，-CH2-)；1.81(qt，2H，J＝7.2Hz，-CH2-)；3.63(t，2H，J＝6.6Hz，-CH2-OH)；3.76(s，3H，-OCH3)；3.81(s，3H，-OCH3)；3.97(t，2H，J＝6.9Hz，-CH2-O-Ph)；6.38(dd，1H，J3＝8.7Hz，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.50(d，1H，J5＝2.8Hz，芳香族-CH)；6.78(d，1H，J3＝8.7Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CDCl3)δ：25.76；25.97-32.66；32.84；55.67；56.81；63.13；68.96；101.65；103.01；112.66；144.41；151.08；155.44
合成实施例E-(31)
将12-(2，5-二甲氧基苯基)十二烷-1-醇(50mg)溶解在1mL二氯甲烷中，在-78℃下在该溶液中加入三溴化硼(BBr3)(146.6μL)。在室温下搅拌反应混合物1小时后，冷却至-78℃，利用水和二乙醚将反应淬灭(quench)。利用二乙醚提取反应混合物3次。利用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。由此获得白色晶体的2-(12-羟基十二烷基)苯-1，4-二醇。是不需要进一步精制的纯度，收率为95％。
分子量：294.43(C18H42O3)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯：5-5)Rf值＝0.41
1H-NMR：(300MHz，CD3OD)δ：1.29(s large，16H，-(CH2)8-)；1.50(qt，4H，J＝6.6Hz，-CH2-)；2.49(t，2H，J＝7.6Hz，-CH2-Ar)；3.53(t，2H，J＝6，6Hz，-CH2-O-)；4.85(s，3H，-OH)；6.42(dd，1H，J3＝8.5Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.51(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.56(d，1H，J3＝8.5Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(300MHz，CD3OD)δ：25.52；29.17-29.63；29.83；32.24；61.60；112.41；115.18；116.16；129.94；147.64；149.52
合成实施例E-(32)
通过与合成实施例(31)同样的方法，以收率95％获得白色晶体的化合物2-(18-羟基十八烷基)苯-1，4-二醇。
分子量：378.59(C24H42O3)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯：5-5)Rf值＝0.41
1H-NMR：(75MHz，CD3OD)δ：1.29(s large，28H，-(CH2)14-)；1.50(qt，4H，J＝6.6Hz，-CH2-)；2.49(t，2H，J＝7.6Hz，-CH2-Ar)；3.53(t，2H，J＝6,6Hz，-CH2-O-)；4.85(s，3H，-OH)；6.42(dd，1H，J3＝8.5Hz，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.51(d，1H，J5＝3.0Hz，芳香族-CH)；6.56(d，1H，J3＝8.5Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CD3OD)δ：25.52；29.17-29.63；29.83；32.24；61.60；112.41；115.18；116.16；129.94；147.64；149.53
合成实施例E-(33)
通过与合成实施例(31)同样的方法，以收率95％获得白色晶体的化合物2-十六烷基苯-1，4-二醇。
分子量：334.54(C22H38O2)
TLC：(庚烷-乙酸乙酯)Rf值＝0.40
1H-NMR：(300MHz，CD3OD)δ：0.88(t，3H，J＝6.7Hz，-CH3)；1.27(slarge，26H，-(CH2)13-)；1.50(qt，2H，J＝6.6Hz，-CH2-)；2.49(t，2H，J＝7.6Hz，-CH2-Ar)；4.83(s，2H，-OH)；6.43(dd，1H，J3＝8.5Hz，J5＝3.3Hz，芳香族-CH)；6.51(d，1H，J5＝3.3Hz，芳香族-CH)；6.56(d，1H，J3＝8.5Hz，芳香族-CH)
13C-NMR：(75MHz，CD3OD)δ：13.18；22.36；22.93；29.09-29.67；29.89；31.68；112.45；115.26；116.21；130.04；147.62；149.48
合成实施例E-(34)
通过与合成实施例(31)同样的方法获得白色晶体的化合物2-(15-羟基十五烷基)苯-1，4-二醇。
[抗氧化剂活性试验]
实施例1A
通过以下的方法对在调制工艺A和B中得到的衍生物的DPPH(2，2-二苯基-1-苦基苯肼)消除能力进行测定(活性有机自由基消除能力)。
将Trolox(注册商标)和试验化合物分别溶解在乙醇中，按照最终浓度达到10mM来调制溶液。接着，将各溶液稀释数倍，获得浓度范围在10mM～1μM的溶液。
将所得的各乙醇溶液100μL与DPPH的400μM乙醇溶液100μL一起加入到多孔ELISA板中。对这些溶液测定550nm处的吸光度(OD)。
根据测定结果，确定各试验化合物的DPPH消除能力。将试验化合物的乙醇溶液替换成仅为乙醇作为比较。
各个试验化合物的消除能力表示为OD相对于比较的吸光度的减少率。结果示于表1中。
[表1：本发明的化合物的DPPH消除能力试验的结果]
表1
Figure S2006800141431D00341
由表1可知，脱甲基化的化合物的DPPH消除能力优异于Trolox(注册商标)的DPPH消除能力。甲基化化合物或者没有消除能力，或者是DPPH试验无法检测出来的程度。
实施例2A
对于在调制工艺A、B和E中所得的衍生物，利用ABTS(2，2’-连氮基-双(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸))清除测定，通过以下的方法测定脱羟基自由基功能。
本试验中，羟基自由基通过Fenton反应在原位(in situ)产生。接着发生ABTS和试验化合物的竞争反应，羟基自由基通过ABTS被消除而生成ABTS.+自由基阳离子或者被试验化合物消除。
将试验化合物和Trolox(注册商标)分别溶解在乙醇中，按照最终浓度达到10mM调整溶液。接着，将各溶液稀释数倍，获得浓度范围在10mM～1μM的溶液。
接着，将乙醇-水的1∶1溶液180μL加入到多孔ELISA板中，再加入1mM的ABTS水溶液30μL、0.5mM的Fe2SO4水溶液30μL、各试验化合物的乙醇溶液30μL和100mM过氧化氢水溶液30μL。在室温下静置所得溶液45分钟，测定405nm处的吸光度(OD)。根据这些测定结果，确定各试验化合物的OH自由基消除能力。将试验化合物的乙醇溶液替换成仅为乙醇作为比较。结果示于表2中。
[表2：本发明的化合物的OH自由基消除能力试验的结果]
表2
Figure S2006800141431D00361
由表2可知，脱甲基化的二氢醌对羟基自由基没有消除能力。三甲基化的三氢醌具有与Trolox(注册商标)同等的消除能力。可知二氢醌是具有比Trolox(注册商标)高100倍的消除能力的化合物。
实施例3A
就实施例1和2，对本发明的合成实施例所得的其它化合物也进行了同样的试验。表3和表4显示其结果。另外，表3和表4还一并显示了上述实施例1和2的试验结果。由表可知，获得了与实施例1和实施例2的结果相同的结果。
[表3、表4：本发明的化合物的DPPH消除能力试验、OH自由基消除能力试验的结果]
表3
Figure S2006800141431D00371
合成实施例  5  6  7  8  9  13  14  15  16  17
    R1  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me
    R2  H  H  H  H  H  MeO  MeO  MeO  MeO  MeO
    R3  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H
    R4  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me  Me
    R5  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H
    X  12  14  15  16  18  14  12  15  16  18
    DPPH试验  -  -  -  -  -  -  -  -  -  -
    OH试验  -  -  -  -  -   ++  ++  ++  ++  ++
+：有效，-：＞10mM
表4
合成实施例 21  22  23  24  29   30   31   32   33   34
    R6 Me  Me  Me  Me  Me   Me   H   H   H   H
    R7 H  H  H  H  H   H   H   H   H   H
    R8 H  H  H  H  H   H   H   H   H   H
    R9 Me  Me  Me  Me  Me   Me   H   H   H   H
    R10 H  H  H  H  H   H   H   H   H   H
    A N  N  N  N  O   O   无   无   无   无
    Y 16  14  12  10  12   16   12   18   16   15
    Z OH  OH  OH  OH  OH   OH   OH   OH   H   OH
    DPPH试验 -  -  -  -  -   -   ++   ++   +   ++
    OH试验 -  -  -  -  -   -   ++   ++   +   ++
+：有效，-：＞10mM
[毒性及生物活性试验]
QFA在细胞培养所用的水性培养基中是稳定的，其以甲基化体的形式投予到细胞中，从而在细胞内通过特定的酶(O-脱甲基酶)而被脱甲基化。由此，可以充分地应用其神经保护活性和自由基消除能力。
[细胞毒性试验]
对于所有试验化合物的毒性，在C6成胶质细胞瘤(glioblastoma)和B104成神经细胞瘤(neuroblastoma)这2种癌细胞体系中进行试验。
实施例1B
以2×105细胞/孔的浓度接种C6细胞，在含血清培养基(DMEM培养基、10％胎牛血清)中、在5％CO2中、37℃下培养48小时。在第3天，将培养基更换为限定培养基(DMEM培养基、10μg/mL全转铁蛋白(holotransferrin)、5μg/mL胰岛素、0.1％乙醇)，将以10-9M～10-6M范围的不同浓度添加的试验化合物再次在5％CO2中、37℃下培养3天。限定培养基每24小时更换一次。
在4℃下用三氯醋酸(10％去离子水溶液)将细胞固定30分钟，利用去离子水洗涤5次。之后干燥板24小时。使用磺酰罗丹明B溶液(1％醋酸的0.4％m/v溶液)70μL将细胞染色20分钟，接着利用1％醋酸洗涤5次。干燥板2小时，用10mM的三羟甲基氨基甲烷(也称为Tris碱)(100μL)除去剩余的磺酰罗丹明B。振摇板15分钟后测定492nm和620nm处的光学浓度(OD)。
根据这些测定结果，确定各试验化合物的毒性。作为比较，将试验化合物的乙醇溶液换成纯粹的乙醇。
图1表示QFA、Q3FA、QoFA和QnFA的细胞毒性试验的结果。另外，这些略写表示以下物质。
QFA：二甲氧基苯基衍生物
Q3FA：三甲氧基苯基衍生物
QoFA：苯氧基衍生物
QnFA：苯基氨基衍生物
另外，图中的FA后的数字表示支链的链长(碳原子数)。在利用student检验的各试验化合物的比较中，未见显著性差异。
由图1所示的结果可知，QFA、Q3FA、QoFA和QnFA中，以C6培养细胞株试验的浓度未见细胞毒性。
实施例2B
以2×105细胞/孔的浓度接种B104细胞，在含血清培养基(DMEM培养基、10％胎牛血清)中，在5％CO2中、37℃下培养48小时。在第3天，将培养基更换为限定培养基(DMEM培养基、10μg/mL全转铁蛋白、5μg/mL胰岛素、0.1％乙醇)，将以10-9M～10-6M范围的不同浓度添加的试验化合物再次在5％CO2中、37℃下培养3天。限定培养基每24小时更换一次。
在4℃下用三氯醋酸(10％去离子水溶液)将细胞固定30分钟，利用去离子水洗涤5次。之后干燥板24小时。使用磺酰罗丹明B溶液(1％醋酸的0.4％m/v溶液)70μL将细胞染色20分钟，接着利用1％醋酸洗涤5次。干燥板2小时，用10mM的Tris碱(100μL)除去剩余的磺酰罗丹明B。振荡板15分钟，测定492nm和620nm处的光学密度(OD)。
各试验化合物的毒性根据这些测定结果确定。作为比较，将试验化合物的乙醇溶液换成仅为乙醇。
图2表示QFA和Q3FA的细胞毒性试验的结果。在利用student检验的各试验化合物的比较中，未见显著性差别。
由图2所示的结果可知，在QFA和Q3FA对B104培养细胞株进行试验的浓度下未见细胞毒性。
[生物活性]
[一次培养细胞试验]
实施例1C
CNS神经细胞的培养
在补充有葡萄糖的冷的格氏平衡盐溶液(Gey′s balanced saltsolution)中解剖胎鼠的大脑半球(15天龄)，分离出新皮质。细胞通过胰蛋白酶和机械解离进行分散。接着，以200,000细胞/孔的浓度接种在用1μg/mL的聚-L-赖氨酸覆盖的玻璃盖片上，在含血清培养基(DMEM培养基、谷氨酰胺2mM、1g/L葡萄糖、10％胎牛血清、青霉素/链霉素)中、在5％CO2中、37℃下培养24小时。
在第2天，用限定培养基(DMEM培养基、谷氨酰胺2mM、1g/L葡萄糖、16μg/mL腐胺、52ng/mL硒、10μg/mL全转铁蛋白、5μg/mL胰岛素和3ng/mL黄体酮)替换培养基，以不同的浓度添加试验化合物。细胞在5％CO2中、37℃下培养24小时。
[免疫细胞化学染色和形态学分析(morphometric analysis)]
在第3天，利用磷酸盐缓冲盐水(PBS)的4％甲醛将细胞固定10分钟。利用PBS洗涤2次后，利用100％甲醇进行细胞的浸透5分钟。利用PBS洗涤5次后，利用用PBS-牛血清白蛋白(3％)稀释至400倍得到的抗磷神经丝蛋白抗体(anti phospho neurofilament antibody)(Smi312)染色细胞2小时。利用PBS洗涤数次后，在暗处利用用PBS稀释至200倍的Alexa488结合抗体进行二次免疫染色45分钟。利用PBS最终洗涤2次，用水洗涤板并安装(mount)在Aqua-PolyMount培养基中。
使用带有数码相机的Axiovert 200显微镜(Zeiss)，随机拍摄照片(20倍)。对于各神经细胞，使用计算机图像分析器(UTHSCSA ImageTool 3.0)，测定轴突长。
由筛选测试可知，QFA系列效果最高，另一方面，侧链具有15碳链的QFA15是最有活性的化合物。
图3和图4表示QFA15对E15神经细胞的效果。
在以前的研究中，同样的3-(15-羟基十五烷基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮(以下略记为tCFA15。利用专利文献1记载的方法合成)显示了同样的效果(The Journal of Neurochemistry by Hanbali et al.(J.Neurochem.，90(6)，1423-31，2004).)。与tCFA15相比，QFA15在更低的浓度下会显示更高的轴突生长促进功能。图5和图6表示它们的结果。
由上述结果可知，QFA15是与强抗氧化剂结合而成的有效的轴突生长促进剂。
由本发明所提供的化合物或其盐具有抗氧化作用或神经生长促进作用，且对于生物体细胞是非毒性的。因此成为抗氧化剂、神经生长促进剂、或者对由中枢神经系统和末梢神经系统细胞的变性、脱落所导致的脑功能障碍、运动功能障碍或排尿功能障碍等的预防或治疗有用的药品。

Claims (26)

1.下述通式(1)所示的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，
Figure S2006800141431C00011
其中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地表示选自氢原子、甲基、乙酰基、羟基和烷氧基中的一个；X表示亚烷基或亚链烯基。
2.抗氧化剂，其以权利要求1所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分。
3.神经生长促进剂，其以权利要求1所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分。
4.治疗剂，其用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者，其中，含有权利要求1所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分。
5.根据权利要求4所述的用于功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的治疗剂，其中，功能障碍是选自脑功能障碍、运动功能障碍和排尿功能障碍中的任一种功能障碍。
6.下述通式(2)所示的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，
Figure S2006800141431C00021
其中，R6、R7、R8、R9和R10各自独立地表示选自氢原子、烷基、乙酰基、羟基、烷氧基中的一个；A表示氧原子或NH、m为0或1；Y表示亚烷基或亚链烯基、Z表示氢原子或羟基。
7.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，R6、R7、R8、R9和R10为氢原子。
8.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，R6、R7、R8、R9和R10分别为氢原子，m为0，Y为碳原子数10～20的亚烷基，Z为羟基。
9.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，R6和R9分别为甲基、R7为甲氧基、R8和R10分别为氢原子、m为0、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为羟基。
10.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，R6和R9分别为甲基、R7、R8和R10分别为氢原子、A为氧原子、m为1、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为羟基。
11.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，R6和R9分别为甲基、R7、R8和R10分别为氢原子、A为NH、m为1、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为羟基。
12.根据权利要求6所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，R6、R7、R8、R9和R10分别为氢原子、m为0、Y为碳原子数10～20的亚烷基、Z为氢原子。
13.根据权利要求6～12任一项所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，Y是碳原子数为12的亚烷基。
14.根据权利要求6～12任一项所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物，其特征在于，Y是碳原子数为18的亚烷基。
15.抗氧化剂，其含有权利要求6～14任一项所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分。
16.神经生长促进剂，其含有权利要求6～14任一项所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分。
17.治疗剂，其用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者，其中，含有权利要6～14任一项所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物作为有效成分。
18.根据权利要求16所述的用于功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的治疗剂，其中，功能障碍是选自脑功能障碍、运动功能障碍和排尿功能障碍中的至少一种功能障碍。
19.用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的方法，其包括下述工序：向具有由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的患者投予有效量的权利要求1所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物。
20.根据权利要求19所述的用于功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的方法，其中，功能障碍是选自脑功能障碍、运动功能障碍和排尿功能障碍中的至少一个功能障碍。
21.权利要求1所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物在制造下述治疗剂中的用途，该治疗剂用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者。
22.根据权利要求21所述的用途，其中，功能障碍是选自脑功能障碍、运动功能障碍和排尿功能障碍中的至少一种功能障碍。
23.用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的方法，其包括下述工序：向具有由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的患者投予有效量的权利要求6～14任一项所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物。
24.根据权利要求23所述的用于功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者的方法，其中，功能障碍是选自脑功能障碍、运动功能障碍和排尿功能障碍中的至少一种功能障碍。
25.权利要求6～14任一项所述的化合物、其药学上可容许的盐、或者其溶剂合物或水合物在制造下述治疗剂中的用途，该治疗剂用于由中枢神经系统和末梢神经系统神经细胞中的任一者或两者的变性和脱落中的任一者或两者所引起的功能障碍的预防和治疗中的任一者或两者。
26.根据权利要求25所述的用途，其中，功能障碍是选自脑功能障碍、运动功能障碍和排尿功能障碍中的至少一种功能障碍。
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