CN101217971B - 肿瘤的治疗 - Google Patents

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Abstract

虽然通常都认为蛋白质的最小降解产物本身没有特异的生物学功能，但是现在发现机体可以利用正常的蛋白质裂解性降解过程生成重要的化合物例如基因调节化合物或抗肿瘤化合物。这些抗肿瘤化合物可以用于治疗或预防肿瘤，并且可以被用作药物组合物的一部分。本发明提供了用于治疗患有或被认为患有肿瘤的对象的药物组合物，所述药物组合物包括：治疗有效量的抗肿瘤肽或其功能类似物或衍生物以及可药用稀释剂，其中肽优选地选自VVC、LAG、AQG、LQGV、QVVC、MTRV、AQGV、LAGV、LQAV、PGCP、VGQL、RVLQ、EMFQ、AVAL、FVLS、NMWD、LCFL、FSYA、FWVD、AFTV、LGTL、QLLG、YAIT、APSL、ITTL、QALG、GVLC、NLIN、SPIE、LNTI、LHNL、CPVQ、EVVR、MTEV、EALE、TLAVE、VEGNL、LNEAL、VLPALP、MGGTWA、LTCDDP、VLPALPQ、VCNYRDV、CPRGVNP、QPLAPLVG和DINGFLPAL。

Description

肿瘤的治疗
技术领域
本发明总体上涉及生物技术，更具体地涉及利用肽例如3聚体、4聚体、5聚体、6聚体、7聚体影响肿瘤生长的方法以及用肽和含所述肽的药物组合物治疗对象的方法。
背景技术
癌症是人类死亡的第2大病因，仅次于冠状动脉疾病。全世界每年有数百万人死于癌症。美国癌症学会报道，单在美国每年就有超过50万人死于癌症，每年有超过120万例的新诊断病例。
一些癌症在全世界都是主要的致死性癌症。具体地，肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、和卵巢癌代表了主要的癌症死亡原因。这些癌症和所有其他的癌症事实上都具有共同的致死性特征。除了非常少的例外情况，癌症造成的转移性病变都是致死性的。此外，甚至对于那些最初从他们的原发癌症中存活下来的癌症对象，普遍的经验已经显示出他们的生活受到了极大的改变。许多癌症对象都有着因为担心复发或治疗失败的可能性而带来强烈的焦虑。许多癌症对象在治疗期间或之后也都出现体力虚弱。此外，许多癌症对象都会出现癌症复发。
由于现有癌症治疗的复发率和副作用，提高癌症治疗在社会上有着极大的需求。优选地，这些治疗是小分子，它们是容易被人体吸收的、廉价的、和容易生产的、有效的、和不具有现有癌症治疗相关的多种副作用的小分子。
发明内容
虽然通常都认为蛋白质的最小降解产物本身没有特异的生物学功能，但是现在发现机体可以利用正常的蛋白质裂解性降解过程生成重要的化合物。具体地，hCG的某些短的降解产物(即可以被容易合成并用于药物组合物中的短肽、衍生物、或功能类似物)可以用于限制肿瘤的进展。
本发明涉及了解和/或预测机体应答于小分子的内在途径，并基于PCT国际申请WO99/59617、WO01/72831、和WO03/29292所报道的发现，在此通过引用将这些文件的全部内容并入本申请。这些申请描述了孕妇体内小的基因调节肽，这些肽来源于胎盘促性腺激素如hCG的蛋白裂解性降解。这些降解产物的长度常常只有约3到6个氨基酸，并且表现出具有通过调节编码炎症介质如细胞因子的基因的表达所实现的非凡的免疫活性。令人惊讶的是，发现hCG的降解作用提供了一系列有助于保持孕妇的免疫稳态的肽。这些肽平衡免疫系统，确保母亲保持免疫健康，同时她的胎儿在妊娠期间不会过早地受到排斥，直至安全地怀孕到出生时刻。本领域也已知具有人绒毛膜促性腺激素(hCG)的抗原结合活性的其他肽。见例如Herron的美国专利5,380,668(1995年1月10日)，在此通过引用将其全部内容并入本申请。其中所述的寡肽一般用于诊断方法。
其他专利和专利申请也涉及调控生物学系统的短肽的用途。例如，Gallo等的专利和申请(例如美国专利5,677,275(对应于WO 96/04008A1)、美国专利5,877,148(也对应于WO 96/04008 A1)、WO 97/49721 A1、美国专利6,319,504(对应于WO 97/49373)、美国专利申请2003/0049273A1(也对应于WO 97/49373)、美国专利5,968,513(对应于WO97/49418)、美国专利5,997,871(对应于WO 97/49432)、美国专利6,620,416、美国专利6,596,688、WO 01/11048 A2、WO 01/10907 A2、和美国专利6,583,109)都阐述了各种寡肽以及它们在例如“抑制HIV感染”、“治疗或预防HIV感染”、“治疗或预防癌症”、“治疗或预防病理性血管生成相关性病变”、“治疗或预防造血缺陷”、“体外基因治疗”、“体外扩增血细胞”、和/或“给对象提供血细胞”等中的用途。
在示例的实施方式中，本发明提供了一种方法，其用于鉴定一种或多种肽；和/或确定一种或多种肽的活性，包括例如筛选肽，以便确定出肽的活性；分析结果；和/或鉴定出一种或多种具有抗肿瘤活性的肽。
在另一个实施方式中，可以生成抗肿瘤肽的衍生物或功能类似物。
本发明提供了用于通过给对象施用包括药用有效量的至少一种抗肿瘤肽或其衍生物或功能类似物以及可药用稀释剂的药物组合物来减慢肿瘤生长的方法。特别有用的可药用稀释剂是无菌水或等张盐水例如0.9％生理盐水或磷酸缓冲盐(PBS)。在一个优选的实施方式中，本发明提供了通过给对象黏膜施用，优选地口服施用包括药用有效量的两种或多种抗肿瘤肽或其衍生物或功能类似物以及可药用稀释剂的药物组合物治疗患有或被认为患有癌症的对象的治疗方法。
本发明因此提供了将抗肿瘤肽药物组合物施用于对象以缩小肿瘤大小和/或抑制肿瘤进展的用途。这种抗肿瘤肽的有用实例可以选自寡肽LQG、LAG、LQGV、AQGV、LAGV、VLPALP和其功能类似物或衍生物。可以在来自孕妇的尿液部分或hCG的商品化制剂(至少那些含有大量hCG降解产物的商品化制剂)中找到功能类似物。
本发明的药物组合物所含的抗肿瘤肽的优选大小是不超过15个氨基酸，优选地不超过7个氨基酸，而长度为3、4、5、或6个氨基酸的更小的分子是特别有效的。
本发明也提供了小于30个氨基酸的肽在生产治疗患有或被认为患有癌症的对象的药物组合物中的用途。所述肽优选地小于15个氨基酸。当重复地使用肽时，例如在此所述被用于癌症治疗时，从安全性的角度看，所述肽优选地小于7个氨基酸，这些肽通常不会与MHC受体结合，因此降低了通过抗所施用的肽的免疫应答触发自身免疫发生的危险性。
患有癌症的对象将会受益于一些在此所鉴定到的小肽的抗炎症性能，但是令人惊讶的是，大多数受益都来自于小肽的抗细胞周期活性，特别是剂量超过1mg/kg、优选的超过5mg/kg、更优选的超过10mg/kg体重的3聚体和4聚体肽。考虑到小肽(即那些3到4个氨基酸的肽)的低免疫原性，其剂量最大可达100mg/kg，在一些治疗需要被认为是非常急的情况中，结合所需治疗对象的条件，最高到200mg/kg、500mg/kg或甚至1g/kg的剂量都是可能的。
此外，特别有用的是现在可以经皮下或肌肉内注射来治疗需要癌症治疗的对象，据此容许通过自动注射器进行自我治疗或由未受训练的人员或非医务人员进行治疗。
通过在增殖检测中测试抗细胞周期活性例如通过使用在此所提供的植物生长检测法可以找到其他的肽，特别是3或4聚体肽。在此特别提供了肽在用于生产治疗患有或被认为患有癌症的对象的药物组合物中的用途，其中所述肽包括2到6个氨基酸。从预防不良反应例如过敏性休克的角度看，药物组合物优选地包括由2到6个氨基酸组成的肽，更优选地是由3到5个氨基酸组成的肽，以及最优选地是由3个或4个氨基酸组成的肽。如果仅仅从活性的角度看，根据活性随着肽长度的增加而变得更广泛这一普遍认识，如果仅仅想要(在施用后)耐受更长时间的完全降解，而3个氨基酸长度代谢产物仍具有活性，所述肽在此优选地是由4个氨基酸组成的。
用于生产用于癌症治疗的药物组合物的一些有用的3聚体肽在此被鉴定为VVC、LAG、和AQG。本发明也提供了肽VVC、LAG、和AQG在生产用于癌症治疗，优选地用于转移癌治疗的药物组合物中的用途。利用3聚体肽的本发明的治疗优选地包括重复施用，优选的每周3次或每两天1次，剂量为至少5mg肽/kg患者体重，更优选的剂量为至少17mg肽/kg体重，更优选的剂量为至少50mg肽/kg体重。
同样，一些用于癌症治疗的有用的4聚体肽是LQGV、QVVC、MTRV、AQGV、LAGV、LQAV、PGCP、VGQL、RVLQ、EMFQ、AVAL、FVLS、NMWD、LCFL、FSYA、FWVD、AFTV、LGTL、QLLG、YAIT、APSL、ITTL、QALG、GVLC、NLIN、SPIE、LNTI、LHNL、CPVQ、EVVR、MTEV、EALE、EPPE、LGTL、VGGI、RLPG、LQGA、和LCFL。用于癌症治疗的有用的5聚体肽是TLAVE、VEGNL、和LNEAL；用于癌症治疗的有用的6聚体肽是VLPALP、MGGTWA、LTCDDP；用于癌症治疗的有用的7聚体肽是VLPALPQ、VCNYRDV、和CPRGVNP；用于癌症治疗的有用的8聚体肽是QPLAPLVG；以及用于癌症治疗的有用的9聚体肽是DINGFLPAL。
本发明也提供了LQGV、QVVC、MTRV、AQGV、LAGV、LQAV、PGCP、VGQL、RVLQ、EMFQ、AVAL、FVLS、NMWD、LCFL、FSYA、FWVD、AFTV、LGTL、QLLG、YAIT、APSL、ITTL、QALG、GVLC、NLIN、SPIE、LNTI、LHNL、CPVQ、EVVR、MTEV、EALE、EPPE、LGTL、VGGI、RLPG、LQGA、和LCFL在生产用于癌症治疗，优选地用于转移癌治疗的药物组合物中的用途。利用4聚体肽的本发明治疗优选地包括重复施用，优选的每周3次或每两天1次，剂量为至少5mg肽/kg患者体重，更优选的剂量为至少17mg肽/kg体重，更优选的剂量为至少50mg肽/kg体重。
本发明也提供了TLAVE、VEGNL、或LNEAL在生产用于癌症治疗，优选地用于转移癌治疗的药物组合物中的用途。利用5聚体肽的本发明治疗优选地包括重复施用，优选的每周3次或每两天1次，剂量为至少5mg肽/kg患者体重，更优选的剂量为至少17mg肽/kg体重，更优选的剂量为至少50mg肽/kg体重。
本发明也提供了VLPALP、MGGTWA、或LTCDDP在生产用于癌症治疗，优选地用于转移癌治疗的药物组合物中的用途。利用6聚体肽的本发明治疗优选地包括重复施用，优选的每周3次或每两天1次，剂量为至少5mg肽/kg患者体重，更优选的剂量为至少17mg肽/kg体重，更优选的剂量为至少50mg肽/kg体重。
这种小于7个氨基酸(aa)大小的肽是特别优选的，因为发现(当比较源自人类的蛋白质组和源自病原体(特别是病毒或细菌)的蛋白质组(Burroughs et al.，Immunogenetics，2004，56：311-320))7aa大小的肽在自身和非自身之间只有3％的重叠。对于6aa大小的肽，人类自身和病原体非人类自身之间的重叠被确定为30％，对于5aa大小的肽，重叠为90％，对于4aa大小(以及更短的)肽，人类蛋白质组中的肽和病原体蛋白质组中的肽之间的重叠被确定为100％。根据这些数据，现在认识到当不存在自身-非自身差异时，就极大地降低了不良免疫反应例如过敏性休克的危险，当用本发明的肽实施的抗癌治疗包括重复施用例如重复注射或每周3次注射一段时间，例如在此所示的3周时，这是特别的优点。
从预防不良反应例如过敏性休克的角度看，因此肽优选地是由2到6个氨基酸组成的，更优选地是由3到5个氨基酸组成的，以及最优选地是由3个或4个氨基酸组成的。从活性的角度看，根据活性随着肽长度的增加而变得更广泛这一普遍认识，如果仅仅想要耐受更长时间的完全降解，而3个氨基酸长度的代谢产物仍具有活性，所述肽在此优选地是由4个氨基酸组成的。
非常适合用于本发明的癌症治疗的肽是VVC、LAG、AQG、LQGV、QVVC、MTRV、AQGV、LAGV、LQAV、PGCP、VGQL、RVLQ、EMFQ、AVAL、FVLS、NMWD、LCFL、FSYA、FWVD、AFTV、LGTL、QLLG、YAIT、APSL、ITTL、QALG、GVLC、NLIN、SPIE、LNTI、LHNL、CPVQ、EVVR、MTEV、EALE、EPPE、LGTL、VGGI、RLPG、LQGA、LCFL、TLAVE、VEGNL、或LNEAL。本发明在此也提供了具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物。细胞周期是有序的事件组，最终造成细胞生长并分裂成两个子代细胞。细胞周期的阶段为G1-S-G2-M。G1期代表“GAP 1”。S期代表“合成”。这是发生DNA复制的阶段。G2期代表“GAP 2”。M期代表“有丝分裂”，这是发生核分裂(染色体分离)和细胞浆分裂(胞质分裂)的阶段。术语“抗细胞周期活性”在此表示肽能够变更细胞周期动力学。例如，这包括变更及增加或减少细胞分裂的频率。在一个实施方式中，这表示抗增殖活性。
在此提供了包括PGCP的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括VGQL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括RVLQ的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括EMFQ的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括AVAL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括FVLS的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括NMWD的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LCFL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括FSYA的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括FWVD的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括AFTV的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LGTL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括QLLG的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括YAIT的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括APSL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括ITTL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括QALG的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括GVLC的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括NLIN的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括SPIE的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LNTI的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LHNL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括CPVQ的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括EVVR的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括MTEV的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括EALE的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括EPPE的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LGTL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括VGGI的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括RLPG的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LQGA的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LCFL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括TLAVE的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括VEGNL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LNEAL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括MGGTWA的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括LTCDDP的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括YCNYRDV的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括CPRGVNP的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物、包括DINGFLPAL的具有用于癌症治疗的抗细胞周期活性的药物组合物。
附图说明
虽然本说明书归纳了权利要求书以具体指出并清楚地要求保护被视为本发明的内容，但是当结合附图阅读时，从本发明的以下描述中可以更容易地知道本发明的优点。
图1：描述了经示例的本发明的肽治疗的小鼠的肿瘤体积。其中肽A到F分别对应于肽LAG、LAGV、LQG、LQGV、AQGV、和VLPALP。
图2：描述了经示例的本发明的肽治疗的小鼠所携带的肿瘤重量。其中肽A到F分别对应于肽LAG、LAGV、LQG、LQGV、AQGV、和VLPALP。
图3：经强化剂量的肽LQGV治疗的带有Lewis肺癌的C57B16小鼠的肿瘤体积。测试了剂量1.7、5、17、50和170mg/kg。
图4：经强化剂量的肽LQGV治疗的所有单个小鼠的肿瘤生长曲线。
图5：在强化剂量试验期间，通过评价肾脏和肝脏功能和的血液标记物和白细胞数目来评价LQGV的毒性。
图6：在强化剂量试验期间，通过监测动物体重来评价LQGV的毒性。
具体实施方式
在此，“纯化或分离的”肽是已经从天然的或生物技术的来源中纯化出的肽，或者更优选地是如在此所述合成的肽。
“治疗”不要求完全治愈。其表示至少减轻了潜在疾病的症状，和/或减轻或消除了一种或多种引起症状的潜在的细胞的、生理学的、或生物化学的病因或机制。要明白，减轻在此上下文中表示是相对于疾病状态的减轻，包括疾病的分子状态，而不仅仅是疾病的生理学状态。
“组合物”在此指的是包含或由肽或其衍生物或功能类似物组成的化合物。肽在被包含于组合物内之前优选地是分离的。组合物优选地包括三个(3个)到六个(6)个氨基酸，以及最优选地包括三个(3)或四个(4个)氨基酸。
肽的“功能类似物”或“衍生物”在此包括针对参照肽所进行的变异，其保留了与参照肽可识别的关系，包括通过肽扫描(pepscan)、甘氨酸扫描(ala-scanning)、取代净分析、美国专利申请10/456,375所述的方法、以及非保守和/或保守取代针对参照序列例如MTRVLQGVLPALPQVVC所进行的变异。衍生物也包括具有与肽所用的特定氨基酸相同的或等价的侧链，并按与肽相同的次序有序排列的但经非肽键(例如等排连接(isosteric linkages)，如酮等排物(keto isostere)、羟基等排物(hydroxy isostere)、二酮等排物(diketo isostere)、或酮-二氟亚甲基等排物(keto-difluoromethylene isostere))连接在一起的化合物。一旦形成了衍生物，这种衍生物就是用于筛选、活性鉴定、数据库采纳、药物生产等目的的肽。
衍生物或功能类似物也包括肽模拟化合物，其在功能或结构上类似于作为起点的原始肽，但是它是由非天然存在的氨基酸或聚胺组成的。“保守氨基酸取代”是一个氨基酸残基被另一个具有普遍相似性能(大小、疏水性、和/或电荷)的残基所取代，使得具有这种取代的肽序列的总体功能不会受到严重影响。“非保守氨基酸取代”是一个氨基酸残基被另一个具有普遍不同性能(大小、疏水性、和电荷)的残基所取代，使得具有这种取代的肽序列的总体功能受到了严重的影响。通过系统地变更参照肽的至少一个氨基酸也可以提供衍生物。例如通过甘氨酸扫描(Ala-扫描)和/或取代净分析可以实现这一点，其中依次用19种其他氨基酸(或21种，如果包括硒代半胱氨酸和吡咯赖氨酸)中的一种氨基酸取代每个氨基酸。通过这些方法可以生成多种不同的肽，其依据于原始的氨基酸序列，但是每个肽都含有至少一个氨基酸残基的变异或取代。通过这种方式可以合成和/或酶地制备出原始氨基酸序列的多个位点变异。
肽模拟物还包括具有原始氨基酸之间的肽键的代用品的假肽(见例如Soto-Jara的美国专利6,689,753)，这些肽键的代用品包括但不限于CH2、CH2CH2、CH＝CH、C≡C、CH2NH、COCH2、CH2S、CH2SO2和NHCO。
衍生物或功能类似物还包括已经经例如糖基化、PEG化、PEG烷基化、烷基化、乙酰基化、酰胺化、糖基-磷脂酰肌醇化、法尼基化、ADP-核糖基化、硫酸化、脂质连接、羟基化和磷酸化化学修饰过的肽。
通过用D-氨基酸残基或其他非天然残基取代L-氨基酸残基也可以生成例如衍生物或类似物。这种取代可以提高氨基酸序列的性能，例如提供具有所有逆向反转形式的D氨基酸的已知活性的肽序列，据此容许保留活性并增加半衰期值。通过生成多个原始氨基酸序列的位点变异(衍生物)以及筛选特异活性，可以鉴定并使用例如包括D氨基酸的本发明的改良肽。
此外，在一个实施方式中，化合物可以是：
NTXaa1Xaa2Xaa3Xaa4CT
其中N末端的NT选自H-、CH3-、酰基、或一般的保护性基团的组；C末端的CT选自小肽(例如1到5个氨基酸)、-OH、-OR1、-NH2、-NHR1、-NR1R2、或N(CH2)1-6NR1R2的组，其中R1和R2独立地选自H、烷基、芳基、(芳)烷基，以及其中R1和R2可以彼此环形连接。这些修饰构成了参照肽的衍生物。
“烷基”在此优选地是具有1到6个碳原子的饱和的分支的或不分支的碳氢化合物，例如甲基、乙基和异戊基。
“芳基”在此是芳香族碳氢化合物，优选地具有6到10个碳原子，例如苯基或萘基。
“(芳)烷基”在此是芳烃基(同时具有脂肪族和芳香族部分)，优选地具有7到13个碳原子例如苄基、乙基苄基、正丙基苄基、和异丁基苄基。
“肽”在此表示经肽键连接在一起的具有3到约50个氨基酸的肽。
“组合物”也包括例如寡肽或标记肽的可接受的盐。“可接受的盐”在此指的是保留了肽或等价化合物的所需活性，且优选地不会有害地影响使用肽的系统中的肽或其他组分的活性的盐。这些盐的实例是与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等形成的酸加成盐。也可以与有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、葡糖酸、枸橼酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、巴莫酸、褐藻酸、聚谷氨酸等形成盐。也可以与多价金属阳离子如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍等或与由N，N’-苄乙撑二胺或乙二胺茶碱或其组合物形成的有机阳离子形成盐(例如鞣酸锌盐)。
可以体内全身、局部、口服或局灶地施用或引入组合物。可以按通过与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸、和磷酸)；或与有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、oxahc acid、丙二酸、琥珀酸、马来酸、和延胡索酸)；或与无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化铝、氢氧化钾)；或与有机碱(例如单烷基、二烷基、三烷基或芳基胺和取代的乙醇胺)反应所形成的可药用的酸或碱加成盐的形式施用组合物。肽也可以与糖、脂质、其他肽、核酸和PNA缀合，以及作为缀合物在原位发挥功能或者在达到靶组织或器官后局灶地释放出肽。
用本领域已知的方法可以制备出本发明的化合物(见例如美国专利申请10/456,375)，例如通过本领域已知的肽合成方法包括合适的Nα保护(如果存在反应性侧链，还包括侧链保护)。氨基酸衍生物或肽被活化并与溶液或固体支持物中的合适的羧基受保护的氨基酸或肽衍生物结合。α氨基保护可以利用酸敏感的叔丁氧羰基(“Boc”)、苄氧羰基(“Z ”)或取代类似物或碱敏感的9-芴甲氧羰基(“Fmoc”)。通过催化氢化作用也可以去除Z基团，其他合适的保护基团包括Nps、Bmv、Bpoc、Aloe、MSC等。E.Gross和J.Meienhofer编著的“The peptides，Analysis，Syrithesis，Biology，Vol.3”(Academic Press，New York，1981)给出了很好的关于氨基保护基团的综述。通过酯的形成例如碱敏感酯如甲酯或乙酯、酸敏感酯如叔丁酯或取代的、苯甲酯或加氢分解作用可以进行羧基保护。利用上面提及的基团可以进行侧链官能团例如赖氨酸和谷氨酸或门冬氨酸基团的保护。利用各种试剂例如在The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology；或在Pure and Applied Chemistry，59(3)，331-344(1987)中所述的试剂可以进行巯基、胍基、醇基和咪唑基的保护(尽管并非一直需要)。通过叠氮、混合酸酐、活性酯、或碳二亚胺法，特别是通过加入催化的和抑制消旋的化合物如1-N-N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3，-苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺(N-hydroxy-5-norbomene-2，3-dicarboxyimide)可以进行对受合适保护的氨基酸或肽中的羧基的保护。也可以使用基于磷的酸的酸酐。见例如The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，见上，和Pure andApplied Chemistry，59(3)，331-344(1987)。
通过Merrifield的固相法也可以制备出化合物。不同的固相支持物和不同的策略是已知的，见例如Barany and Merrifield in The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.2，E.Gross and J.Meienhofer，eds.，(Acad.Press，New York，1980)；Kneib-Cordonier and Mullen Int.J.PeptideProtein Res.，30，705-739(1987)和Fields and Noble Int.J.Peptide ProteinRes.，35，161-214(1990)。利用先前所述的保护基团和活化过程一般都可以进行化合物的合成，其中肽键被等排物所取代。在文献中描述了合成修饰的等排物的方法，例如合成--CH2--NH--等排物和-CO--CH2--等排物的方法。
用本领域已知的方式(见例如The Peptides Analysis，Synthesis，Biology(见上)系列中的卷3、5和9)可以进行保护基团的去除，对于固相肽合成而言还可以进行与固相支持物的解离。
另一种可能性是酶在合成这些化合物中的应用；其综述见于如H.D.Jakubke in The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，Vol.9，S.Udenfriendand J.Meienhofer，eds.，(Acad.Press，New York，1987)。例如，通过修饰如糖基化、磷酸化和本领域已知的其他修饰。
也可以用重组DNA法制备本发明的肽。这些方法包括通过在合适的宿主细胞内表达编码一种或多种寡肽的重组多核苷酸序列的方式制备所需的肽。一般来说，方法包括向克隆载体(例如质粒、噬菌体DNA、或其他能够在宿主细胞内复制的DNA序列)内引入编码特定寡肽或寡肽的DNA序列；将克隆载体引入到合适的真核或原核宿主细胞内；和培养所转化的宿主细胞。当使用真核宿主细胞时，化合物可以包括糖化蛋白质部分。
将含有在此所述的肽的药物组合物施用给患有或被认为患有癌症的对象。在治疗性应用中，给对象施用量足以引起肿瘤退变、或至少部分阻止肿瘤生成和转移的组合物。足够实现这一点的量在此被定义为“治疗有效量”。治疗有效量取决于例如肽的性能(特异活性等)、施用方式、癌症的阶段和严重度、对象的体重和一般健康状况、和处方医师的判断。
可以实施肽组合物的单次或多次施用，其剂量水平和模式由治疗医师决定。在所有情况中，药物制剂都应当提供足以有效地治疗对象的肽量。应当在出现不良细胞增殖的首个征象或在诊断后即可就开始施用组合物，并持续到症状基本缓解以及之后的一段时间。在明确诊断为癌症的病例中，可能要求在负荷剂量后给予维持剂量。
用于治疗性治疗的药物组合物可以用于肠外、局部、口服或局灶施用。本发明提供了肠外施用的组合物，其包括抗肿瘤肽溶解或悬浮于可接受的载体(优选的是水性载体)的溶液。可以使用各种水性载体例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸、透明质酸等等。可以用传统的、公知的灭菌技术对这些组合物进行灭菌，或者可以进行过滤灭菌。所形成的水溶液可以被分装使用，或者被低压冻干，在施用之前再组合冻干制剂和无菌溶液。组合物可以含有近似生理条件所需的可药用的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂、张力调节剂、湿化剂等，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、单月桂山梨聚糖、三乙醇胺油酸酯等。
其他用于制备药物组合物的方法对于本领域熟练人员是已知的或显而易见的，例如在Remington′s Pharmaceutical Science，19th ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.(1990)中有着更为详细的描述，在此通过引用将其内容并入本申请。
对于本发明肽的固体组合物，可以使用传统的无毒的固体载体，其包括例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。对于口服施用，通过掺和任何正常采用的辅料例如先前所列的载体以及一般10-95％的活性组分即一种或多种抗肿瘤肽(更优选的为25％-75％浓度)可以形成可药用的无毒组合物。
本发明也包括药品，其包括包含于包装材料内的至少一种药物试剂。药物试剂对于治疗肿瘤是治疗有效的，并且可以选自在此所述的肽的组。
虽然大多数新的药物都打算是口服施用的，但是基于肽的药物可能受到不需要的降解，使得其他的转运方法例如鼻内施用或经皮施用是更合意的，但是甚至对于基于肽的药物，口服转运仍是合意的(例如具有好的生物利用度)。
如PCT国际申请WO 03/029292 A2(2003年4月10日发表)、PCT国际申请WO 01/72831 A2(2001年10月4日发表)和美国专利申请20020064501 A1(2002年5月30日发表)、20030119720 A1(2003年6月26日发表)、20030113733 A1(2003年6月19日发表)、和20030166556A1(2003年9月4日发表)所述的那样(在此通过应用将其全部内容并入本申请)，包含在此所述的纯化的或分离的寡肽的组合物具有能用于治疗脓毒症和其他疾病状态及病变的免疫调节活性。它们也具有基因调节活性。
本发明包括筛选化合物的方法，所述化合物包含由序列MTRVLQGVLPALPQVVC的特定的4到8个氨基酸片段组成的纯化的或分离的肽及其衍生物。通过治疗经肿瘤攻击的小鼠并监测肿瘤随着时间的变化可以确定出抗肿瘤活性。在一个实施方式中，氨基酸片段包括MTRVLQGVLPALPQVVC的四聚体序列部分(例如对应于LQVG)，即
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4
其中，Xaa1是选自由Ala和Leu组成的组中的取代或未取代的非极性氨基酸；Xaa2是选自由Gln、Pro、和Ala组成的组中的取代或未取代的氨基酸；Xaa3是选自取代或未取代的Gly；Xaa4是选自由Val和Ala组成的组中的取代或未取代的非极性氨基酸。例如，肽可以选自由LQGV、衍生物AQGV、衍生物LQGA、衍生物LAGV、衍生物LPGC组成的组。
在另一个实施方式中，片段是6个氨基酸长度，并包括序列：
Xaa1Xaa2ProAlaXaa2Xaa3
其中，Xaa1是取代或未取代的Val或Ala，其中Xaa2是独立地选自取代或未取代的Leu或Ala，以及其中Xaa3是取代或未取代的Pro或Ala。
在这个实施方式中，肽可以具有选自由VLPALP、衍生物ALPALP、衍生物VAPALP、衍生物ALPALPQ、衍生物VLPAAPQ、衍生物VLPALAQ、衍生物VLPALA、VLPALPQ、衍生物VLPALPA、衍生物GVLPALP、和衍生物VLAALP组成的组中的形式。
在另一个实施方式中，组合物可以具有不超过8个氨基酸，并包括以下形式的氨基酸序列：
Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4
其中，Xaa1是选自由Ala、Leu和Met组成的组中的取代或未取代的氨基酸；Xaa2是选自由Gln、Thr、Ala和Pro组成的组中的取代或未取代的氨基酸；Xaa3是选自取代或未取代的Gly或Arg；以及其中Xaa4是选自由Cys、Ala、和Val组成的组中的取代或未取代的氨基酸。通过治疗经肿瘤攻击的小鼠并监测肿瘤随着时间的变化可以确定出抗肿瘤活性。
在这种实施方式中，序列可以选自由LeuGlnGlyVal、AlaGlnGlyVal、LeuGlnGlyAla、LeuAlaGlyVal、LeuProGlyCys、或MetThrArgVal、或其衍生物组成的组。
在另一个实施方式中，片段可以是四聚体MTRV或QVVC或其衍生物。
本发明还包括药物组合物，其包含纯化的或分离的肽、或其酸加成盐，所述纯化的或分离的肽具有抗肿瘤活性。
本发明提供了用于鉴定能用于肿瘤治疗的肽的方法，包括给被认为需要这种治疗的对象施用包括肽、其衍生物或功能类似物的组合物，所述肽、其衍生物或功能类似物是具有抗肿瘤活性的特异分子。
在另一个实施方式中，组合物至少包括两种肽或其衍生物。例如，每个肽都具有抗肿瘤活性。例如，至少两种寡肽可以选自LQGV、AQGV、和VLPALP或经在此所述方法所鉴定出的肽的组。
本发明也提供了本发明的组合物在药物组合物或药品的制备和治疗各种医学病变例如免疫介导性疾病的方法中的用途。
用下面的举例说明的实施例进一步地解释说明了本发明。
实施例
实施例1
材料和方法
肽合成：通过利用基于9-芴甲氧羰基(Fmoc)/叔丁基的方法学(Atherton，1985)以及2-氯三苯甲基氯(2-chlorotrityl chloride)树脂(Barloset al.，Int.J.Peptide Protein res.，37：513-520(1991))作为固相支持物的固相合成法(R.B.Merrifield，J.Am.Chem.Soc，85：2149-2165(1963))制备出如在此所提及的肽例如LQG、AQG、LQGV、AQGV、LQGA、VLPALP、ALPALP、VAPALP、ALPALPQ、VLPAAPQ、VLPALAQ、LAGV、VLAALP、VLPALA、VLPALPQ、VLAALPQ、VLPALPA、GVLPALP、VVCNYRDVRFESIRLPGCPRGVNPWSYAVALSCQCAL、RPRCRPINATLAVEKEGCPVCITVNTTICAGYCPT、SKAPPPSLPSPSRLPGPS、LQGVLPALPQVVC、SIRLPGCPRGVNPWS、LPGCPRGVNPWS、LPGC、MTRV、MTR、和VVC。
用三苯甲基官能团保护谷氨酰胺的侧链。人工合成肽。每个偶合都由以下步骤组成：(i)用二甲基酰胺(DMF)中的哌啶去除α氨基Fmoc保护；(ii)Fmoc氨基酸(3eq)和DMF/N-甲酸甲酯(NMP)中的二异丙基碳二亚胺(DIC)/1-羟基苯并三唑(HOBt)的偶合；(iii)用DMF/NMP中的乙酸酐/二异丙基乙胺(DIEA)给剩余的氨基官能团加帽。在完成合成之后，用95∶2.5∶2.5比例的三氟乙酸(TFA)/H2O/三异丙基甲硅烷(TIS)混合物处理肽树脂。在30分钟之后，加入TIS直到脱色。溶液在真空下脱水，用二乙醚沉淀肽。
将粗肽溶解在水中(50-100mg/ml)，并用反相高效液相色谱(RP-HPLC)纯化。HPLC条件为：柱：Vydac TP21810C18(10×250mm)；洗脱系统：0.1％TFA水溶液v/v(A)和0.1％TFA乙腈溶液(CAN)v/v(B)的梯度系统；流速6ml/分钟；在190-370nm处测定吸光度。可以使用不同的梯度系统。例如对于肽LQG和LQGV：10分钟100％A，随后线性梯度0-10％50分钟。例如对于肽VLPALP和VLPALPQ：5分钟5％B，随后线性梯度1％B/分钟。通过40℃减压下的旋转膜蒸发可以将所收集到的部分浓缩成约5ml。通过用乙酸形式的阴离子交换树脂(Merck II)洗脱柱两次可以用乙酸交换出剩余的TFA。浓缩洗脱液并低压冻干28个小时。随后通过将肽溶解于PBS内制备出所用的肽。
实施例II
动物和肿瘤模型：将同系Lewis肺癌(LLC)皮下移植于小鼠(C57B16)。
治疗方式：在移植当天开始用经腹腔内注射的小肽或对照物治疗小鼠。在周一、周三和周五给小鼠进行注射，直到试验结束。试验结束取决于：肿瘤大小＞20mm、动物痛苦、体重下降超过20％、溃疡等。否则在开始治疗后8周停止试验。
有效性评价方法
肿瘤应答评价
用测径器测量法测定出两个方向上的肿瘤直径，并用公式V＝0.4(A2xB)(其中B代表最大直径，A代表与B垂直的直径)计算出肿瘤体积(V)。肿瘤应答的类型为：疾病进展(PD)，7天(开始治疗后第3天和第10天之间)内肿瘤体积增加(＞50％)；疾病稳定，肿瘤体积等于第3天体积(-25％到+25％的范围之内)；部分缓解(R)，肿瘤体积为-25％到-90％；和完全缓解(CR)，在开始治疗第56天时没有可测定的肿瘤。
当肿瘤直径得到20mm时，停止肿瘤生长评价。
副作用评价
每日依照方案监测副作用并分类。
(A)每日监测动物的体重。
(B)动物的行为。
(C)检查动物可能的副作用例如腹泻。
结果
肿瘤应答
在植入LLC肿瘤后24个小时，通过腹腔内注射肽来治疗小鼠。在所有接受PBS的小鼠中，肿瘤都发生进展，21天时的平均肿瘤体积达到了1600mm3。该时间点的肿瘤直径近似为16mm。用沙利度胺作为阳性对照。观察到21天时的平均肿瘤体积为340mm3，而3/6小鼠显示出56天的完全肿瘤控制。
肽LQG、LQGV、AQGV、和VLPALP的施用诱导了肿瘤生长延迟(LQG和LQGV与沙利度胺相当)(表1)。肽LQGV的施用造成了很强的肿瘤生长延迟。
表1：在小肽治疗期间和之后携带LLC肿瘤的小鼠体内的肿瘤应答。
分组 处理 21天时的体积   肿瘤控制 应答率
PD NC PR CR
1 假处理 1600   0/6 6
2 肽LAG 1550   2/6 4 1 1
3 肽LAGV 1600   2/6 3 1 1 1
4 肽LQG 620   3/6 4 2
5 肽LQGV 270   2/6 1 2 1 2
6 肽AQGV 1030   2/6 3 1 2
7 肽VLPALP 880   3/6 1 2 1 2
8 沙利度胺 340   3/6 3 1 2
在经沙利度胺以及肽LQG治疗的小鼠中，所有动物都获得了肿瘤应答(表示7天内肿瘤最大生长不超过25％)。在经肽LQGV和VLPALP治疗的动物中，6只小鼠中有5只显示出应答。由于动物的树木较少，在体积方面没有观察到显著性。但是，与经假治疗的小鼠相比较，经肽LQG、LQGV、和VLPALP以及沙利度胺(T)治疗的动物的应答率都得到了明显提高(LQG和T：p＜0.002；LQGV和VLPALP：p＜0.015)。
从这些结果中可以清楚地看到，肽的施用造成了肿瘤生长延迟或肿瘤控制。如图1所示，当用抗肿瘤肽LQG和LQGV或沙利度胺治疗小鼠时，获得了相当的肿瘤生长曲线。
副作用
如图2所示，在经小肽治疗的小鼠体内没有观察到对体重的作用。也没有观察到所提及的其他副作用。
通过引用将包括数据库登录号、出版物、专利和专利申请等在此所引用的所有文献并入本申请，如同已经分别而具体地指出各个文献均通过引用以其全部内容并入本申请一样。
实施例III
测试方法
动物和肿瘤模型：将同系Lewis肺癌(LLC)皮下移植于小鼠(C57B16)。在移植24个小时后开始治疗。动物数为每组8只，以便增加研究的分量(power)。因为我们开始治疗时还没有可触及的肿瘤，因此误差变化要比已有肿瘤的研究更大。治疗方式：在移植后1天开始，用经腹腔内注射的小肽或假对照治疗小鼠。周一、周三和周五给小鼠进行注射，直到试验结束。试验结束取决于：肿瘤大小＞20mm、动物痛苦、体重下降超过20％、溃疡等。否则在开始治疗后8周停止试验。
肿瘤应答评价
用测径器测量法测定出两个方向上的肿瘤直径，并用公式V＝0.4(A2xB)(其中B代表最大直径，A代表与B垂直的直径)计算出肿瘤体积(V)。肿瘤应答的类型为：疾病进展(PD)，7天内肿瘤体积增加(＞25％)；无变化(NC)，肿瘤体积等于治疗开始时的体积(-25％到+25％的范围之内)；部分缓解(PR)，肿瘤体积缩小-25％到-90％；和完全缓解(CR)，肿瘤体积小于10％初始体积。当肿瘤直径达到20mm时终止肿瘤生长评价。
副作用评价
每日依照方案监测副作用并分类。(A)每日监测动物的体重。(B)动物的行为。(C)检查动物可能的副作用例如腹泻。
统计学
用多组非参数检验(Kruskal Wallis)分析肿瘤体积，以及用MannWhitney进行不同组的配对比较。
结果
肿瘤应答
如材料和方法所述，用强化剂量的肽治疗小鼠。在5mg/kg剂量时，观察到了肿瘤生长的延迟(图1)。这种延迟在更高剂量组中表现更为显著。特别地，施用50mg/kg强烈地抑制了肿瘤生长。对照小鼠(阴性对照：假)显示出进展性肿瘤生长。经沙利度胺治疗的小鼠(阳性对照)仅仅显示出部分肿瘤生长延迟。图4给出了单个肿瘤生长曲线的概述。表2描述了统计学分析。
表2：不同肽治疗组中的肿瘤体积和肿瘤应答的统计学分析。比较了第20天时的肿瘤体积。右上：肿瘤体积。左下：肿瘤应答(见表3)。
  假处理   1.7mg/kg   5mg/kg   17mg/kg   50mg/kg   170mg/kg
假处理   -   0.45   0.57   0.15   0.50   0.33
1.7mg/kg   0.62   -   0.70   0.01   0.002   0.06
5mg/kg   0.09   0.03   -   0.51   0.55   0.54
17mg/kg   0.01   0.004   0.35   -   0.63   0.94
50mg/kg   0.09   0.03   1.00   0.35   -   1.00
170mg/kg   0.09   0.03   1.00   0.35   1.00   -
表3：肿瘤应答率
治疗  PD  TR  RR
假处理  8  3  27％
1.7mg/kg  9  2  18％
5mg/kg  4  7  64％
17mg/kg  2  9  82％
50mg/kg  4  7  64％
170mg/kg  4  7  64％
肿瘤应答
与计划稍有不同地评价肿瘤应答。因为我们在肿瘤应答后不久就开始治疗，因此不能得到肿瘤相对于治疗前的缩小。此外，我们没有观察到肿瘤尺寸在其开始向外生长后的缩小。评价了试验期框架内的向外生长(疾病进展，PD)和肿瘤应答(TR，肿瘤延迟直到第20天)。表3描述了应答率。
毒性
在试验期间，通过监测动物体重(图6)和通过评价肾脏和肝脏功能的血液标记物和白细胞数目(图5)来评价所施用肽的毒性。在所有剂量组中，都没有观察到对动物体重的影响。肽的施用对白细胞数目也没有影响，也不会影响肝脏和肾脏参数。重要的是，不仅要在组间进行比较，还要在组内的单个小鼠之间进行比较。这些结果显示肽施用对所有测试参数都没有影响。
实施例IV
为了进一步研究各种寡肽的抗细胞周期活性，进行了拟南芥苗的增殖试验。目的是测试一组140种不同长度寡肽对其中发生细胞分裂的快速生长期内的植物标记物基因表达的影响。两个标记物基因都与细胞周期过程有关，其中高标记物活性反映出高细胞周期活性，没有标记物活性反映出没有细胞周期活性，因此反映出没有增殖。
方法
将肽重悬于1x磷酸缓冲盐(PBS)(pH8)，终浓度为5mg/ml。将所获得的溶液分到96孔圆底板内(Corning Incorporated)，每孔40微升。在使用之前，将板在-200℃下存放4天。将拟南芥生态型Ws-0的种子在2％商品化的漂白剂(Glorix)中表面消毒10分钟，并用无菌MQ水洗涤5次。然后将种子重悬于0.1％琼脂内，并铺板到加有80mg/l卡那霉素的MS20板上。
植物在40℃下放置2晚，然后将其转移到210℃和16/8h光周期的温室内。在生长4天之后，将苗转移到含有肽溶液的96孔板内(每孔4个苗)，并孵育4和8个小时。
这个试验使用了携带有两个与GUS融合的报告子基因的拟南芥纯合子苗。所用的第一个报告子基因是细胞周期标记物pCDG(Carmona etal.，The Plant Journal，1999，20(4)，503-508)，第二个是auxin应答标记物DR5::GUS(Ulmasov et al.，The Plant Cell，Vol.9，1963-1971)。在与化合物孵育之后，对苗进行GUS染色。在含有10mM EDTA、10％DMSO、0.1％Triton X-100、2mM X-Gluc、0.5mM K3Fe(CN)6和0.5mMK4Fe(CN)6的100mM磷酸钠缓冲液(pH7.0)中、37℃下进行染色反应16个小时。为了终止GUS反应并去除叶绿素，随后用96％乙醇处理苗1个小时，并将苗存放在70％乙醇内。在立体显微镜下观察被染色的苗，用苗制备出显示了化合物治疗的作用的玻片。固定苗，并在水合氯醛溶液中进行清洗，以便进行更详细的显微镜观察，并在装配有DIC光学系统的显微镜下拍照。
结果
测试了肽对快速生长的拟南芥幼苗中标记物基因表达的作用。通过不同器官中的GUS分布改变监测这种作用，所述器官是根、根-下胚轴过渡区和子叶。
在所测试的140种化合物中，总共有43种化合物显示出对所测试的两种标记物表达的明显作用。令人惊讶的是，作用与所测试的各种肽的长度明显相关。如下面的表4所示，短肽表现出了抗细胞周期活性，而超过9个氨基酸的肽都没有获得细胞周期活性的降低。在5到9个氨基酸长度的肽中，显示出细胞周期活性降低了约22％，但是所测试的三聚体和四聚体显示出细胞周期活性降低了50％以上。
表4：在拟南芥细胞周期测试中所见的测试肽阳性分布频率/肽长度。#AA＝肽的氨基酸长度；#＝测试植物数目；#+＝阳性数目；％+＝阳性百分比
#AA 3  4  5  6  7  8  9  10  12  13 ＞14
# 6  65  9  11  10  2  17  7  3  5 5
#+ 3  38  3  3  3  1  1  0  0  0
％+ 50％  58％  33％  27％  30％  50％  6％  0％  0％  0％ 0％
结果
从植物的细胞周期研究和小鼠细胞的体内缩小肿瘤生长的研究中，鉴定出了用于癌症治疗的有用的3聚体肽：VVC、LAG、AQG。同样，用于癌症治疗的有用的4聚体肽是LQGV、QVVC、MTRV、AQGV、LAGV、LQAV、PGCP、VGQL、RVLQ、EMFQ、AVAL、FVLS、NMWD、LCFL、FSYA、FWVD、AFTV、LGTL、QLLG、YAIT、APSL、ITTL、QALG、GVLC、NLIN、SPIE、LNTI、LHNL、CPVQ、EVVR、MTEV、EALE；用于癌症治疗的有用的5聚体是TLAVE、VEGNL、LNEAL；用于癌症治疗的有用的6聚体是VLPALP、MGGTWA、LTCDDP；用于癌症治疗的有用的7聚体是VLPALPQ、VGNYEDV、CPRGVNP；用于癌症治疗的有用的8聚体是QPLAPLVG；以及用于癌症治疗的有用的9聚体是DINGFLPAL。

Claims (6)

1.选自由LQG、LQGV和AQGV及其药用可接受的盐组成的组中的抗肿瘤肽在制备用于治疗患者的肺癌的药物组合物中的用途，所述治疗包括给患者重复施用所述抗肿瘤肽，且其中每一重复施用的剂量为至少5mg/公斤患者体重。
2.权利要求1的用途，其中每一重复施用的剂量为至少17mg/公斤患者体重。
3.权利要求2的用途，其中每一重复施用的剂量为至少50mg/公斤患者体重。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中重复施用包括每周施用3次。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中抗肿瘤肽是LQG、LQGV或其药用可接受的盐。
6.权利要求5的用途，其中抗肿瘤肽是LQGV或其药用可接受的盐。
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