CN101248063A - 二氢吲哚取代的吡唑啉衍生物、其制备以及作为药物的用途 - Google Patents

二氢吲哚取代的吡唑啉衍生物、其制备以及作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其制备方法，包含这些化合物的药物，及其在制备治疗人和动物的药物中的用途。

Description

二氢吲哚取代的吡唑啉衍生物、其制备以及作为药物的用途
本发明涉及二氢吲哚取代的吡唑啉化合物、其制备方法、包含这些化合物的药物以及它们在制备用于治疗人和动物的药物中的用途。
大麻素是来源于通常称作大麻的植物cannabis sativa的化合物。天然存在的大麻素的最具活性的化合物为四氢大麻酚(THC)，特别是Δ9-THC。
这些天然存在的大麻素以及它们的合成类似物通过与特定的G蛋白偶合受体(G-coupled receptor)(所谓的大麻素受体)结合而促进其生理效应。
目前已经鉴定和克隆出两种不同类型的与天然存在的大麻素和合成大麻素结合的受体。这些被称为CB1和CB2的受体参与人和动物的多种生理或病理生理过程，例如涉及中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道的过程或涉及生殖的过程，例如在Hollister，Pharm.Rev.38，1986，1-20；Reny和Singha，Prog.Drug.Res.，36，71-114，1991；Consroe和Sandyk，in Marijuana/Cannabinoids，Neurobiology and Neurophysiology，459，Murphy L.and Barthe A.Eds.，CRC Press，1992中所描述的那样。
因此，对这些大麻素受体具有高结合亲和力，且适于调节这些受体的化合物在预防和/或治疗大麻素受体相关疾病中是有用的。
具体地，CB1-受体涉及多种不同的与摄食有关的疾病，例如贪食症或肥胖症(包括与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)相关的肥胖症)，因此，适合调节该受体的化合物可用于预防和/或治疗这些疾病。
因此，本发明的一个目的在于提供用作药物活性物质的新颖化合物。具体地，这些活性物质应适于调节大麻素受体，更具体适于调节大麻素1(CB1)受体。
通过提供下文给出的通式I的环烷烃取代的吡唑啉化合物、其立体异构体、其相应的盐和其相应的溶剂合物来实现所述目的。
已发现这些化合物对大麻素受体，特别对CB1-受体具有高亲和力，且它们对这些受体起着调节剂(例如拮抗剂、逆激动剂或激动剂)作用。因此，它们适用于预防和/或治疗人(优选包括婴儿、儿童和成年人)和/或动物中与中枢神经系统、免疫系统、心血管系统、内分泌系统、呼吸系统、胃肠道或生殖相关的各种疾病。
因此，本发明一方面涉及通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物：
其中
Z选自取代或未取代的，支链或直链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基；
X和Y独立地表示可以被1、2或3个取代基W取代的苯基、噻吩基、萘基或吡啶基，所述取代基W可以相同或不同，选自以下基团：
支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、CHF2、CH2F、OCHF2、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R8表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R9表示
Figure S2006800250373D00022
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R8和R9与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373D00031
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
在本发明的上下文中，烷基理解为饱和及不饱和的直链或支链烃，其可以是未取代的或单取代的或多取代的。因此不饱和烷基理解为包括烯基和炔基，例如-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3，而饱和烷基的例子包括-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基以及C1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基优选为甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果被取代的话，还有CHF2、CF3或CH2OH等。
在本发明的上下文中，环烷基理解为饱和及不饱和的(但非芳香的)环烃(环中没有杂原子)，其可以是未取代的或单取代的或多取代的。此外，C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C4-8-环烷基表示C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基，C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。但是，单或多不饱和的(优选单不饱和的)环烷基也特别落在术语“环烷基”之下，条件是该环烷基不是芳香系统。烷基和环烷基优选为甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基，还有金刚烷基。
关于烷基或脂族基，除非另有定义，术语“取代的”在本发明的上下文中理解为至少一个氢基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，“多取代”基理解为用相同或不同的取代基在不同及相同的原子上进行数次取代，例如在相同碳原子上发生三次取代(如CF3的情况)或者在不同的位置取代(如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况)。
术语(CH2)3-6理解为-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4理解为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5理解为-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，等。
芳基理解为具有至少一个芳香环，但甚至只在一个环中也没有杂原子的环系统。例子为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘基或2，3-二氢化茚基，优选9H-芴基或蒽基，其可以是未取代的或单取代的或多取代的。
在本发明的上下文中，烷基-芳基理解为通过烷基(见上文，优选为C1-4-烷基)与另一个原子连接的芳基(见上文)，而烷基总是饱和的，且“直链的”或“支链的”总是涉及到烷基。例子包括苄基。
杂环基理解为杂环系统，为饱和或不饱和环，环中含有一个或多个选自氮、氧和/或硫的杂原子，并且其还可以是单取代的或多取代的。杂环基的例子可列举为呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、哌嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉。
在本发明的上下文中，烷基-杂环基理解为通过烷基(见上文，优选为C1-4-烷基)与另一个原子连接的杂环基(见上文)，而烷基总是饱和的，且“直链的”或“支链的”总是涉及到烷基。
关于芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基，除非另有定义，“取代的”理解为芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环系统被以下基团取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy(其中Rx和Ry独立地为H或饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的C1-6-烷基)；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的C1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-S-C1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-C(O)-C1-6-烷基-基团；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的-C(O)-O-C1-6-烷基-基团；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环基。
术语“盐”理解为根据本发明使用的活性化合物的任何形式，其中它采用离子形式，或带有电荷并与反荷离子(阳离子或阴离子)偶合，或位于溶液中。这时也可理解为它是活性化合物与其它分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用络合的络合物。
在本发明的上下文中，术语“生理上可接受的盐”指在恰当用于治疗时(特别在对人和/或哺乳动物使用或施用时)，生理上耐受的任何盐(通常指无毒，特别反荷离子不会引起毒性)。可与阳离子或碱形成这些生理上可接受的盐，这在本发明的上下文中理解为根据本发明使用的至少一种化合物(通常为(去质子)酸)作为阴离子与至少一种(优选无机)阳离子形成的盐，所述阳离子为生理上耐受的(特别在人和/或哺乳动物上使用时)。特别优选碱金属盐和碱土金属盐，以及含NH4的那些盐，但特别优选单钠盐或二钠盐、单钾盐或二钾盐、镁盐或钙盐。
还可与阴离子或酸形成这些生理上可接受的盐，这在本发明的上下文中理解为根据本发明使用的至少一种化合物(通常为质子化的，例如在氮上质子化的)作为阳离子与至少一种生理上耐受(特别在人和/或哺乳动物上使用时)的阴离子形成的盐。此时，在本发明的上下文中特别理解为与生理上耐受的酸形式的盐，就是说，与生理上耐受(特别在人和/或哺乳动物上使用时)的无机酸或有机酸形成的具体活性化合物的盐。具体酸的生理上可耐受的盐的例子为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐或柠檬酸盐。
本发明化合物可以是结晶形式，或者为游离化合物或溶剂合物形式，有意将那些形式纳入本发明的范围内。溶剂化方法为本领域所公知。合适的溶剂合物是药学上可接受的溶剂合物。根据本发明，术语“溶剂合物”理解为本发明活性化合物的任何形式，其中该化合物通过非共价结合与其它分子(最可能是极性溶剂)连接，其特别包括水合物和醇合物，如甲醇合物。
除非另有说明，本发明化合物还意味着包括区别仅在于存在一种或多种同位素富集的原子(isotopically enriched atoms)的化合物。例如，具有本发明结构但以氘或氚置换氢，或者以13C或14C-富集的碳置换碳或15N-富集的氮的化合物包括在本发明的范围内。
式(I)化合物或其盐或溶剂合物优选为药学上可接受的形式或基本纯的形式。药学上可接受的形式尤其表示除正常的药物添加剂(如稀释剂和载体)外，具有药学上可接受的纯度水平，且不包含在正常剂量水平下被认为有毒的物质。药物物质的纯度水平优选大于50％，更优选大于70％，最优选大于90％。一种优选实施方案中，式(I)化合物或其盐、溶剂合物或前药超过95％。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为通式Ia或Ib的化合物：
Figure S2006800250373D00061
其中
Z选自取代或未取代的，直链或支链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基；
X和Y独立地表示可以被1、2或3个取代基W取代的苯基、噻吩基、萘基或吡啶基，所述取代基W可以相同或不同，选自以下基团：
支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、CHF2、CH2F、OCHF2、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R8表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R9表示
Figure S2006800250373D00071
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R8和R9与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373D00072
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
由于分子中有2个立体基因中心(stereogenic center)，通式Ia和Ib的化合物实际可显示以下相对构型：
Figure S2006800250373D00081
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为通式II的化合物：
Figure S2006800250373D00082
其中
Z’选自取代或未取代的，直链或支链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基，优选为CH3或C2H5；
R11、R12、R13和R14彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、CHF2、CH2F、OCHF2、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R18表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R19表示
Figure S2006800250373D00091
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R18和R19与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373D00092
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为通式IIa或IIb的化合物：
Figure S2006800250373D00101
其中
Z’选自取代或未取代的，支链或直链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基，优选为CH3或C2H5；
R11、R12、R13和R14彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、CHF2、CH2F、OCHF2、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R18表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R19表示
Figure S2006800250373D00102
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R18和R19与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373D00111
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式II、IIa或IIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R11、R12、R13和R14彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；优选地，R11、R12、R13和R14彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式II、IIa或IIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R18表示H。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式II、IIa或IIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、C2H5、OCH3、OCF3或CF3。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为通式III的化合物：
Figure S2006800250373D00112
其中
Z”选自CH3或C2H5；
R21、R22、R23和R24彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R28表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R29表示
Figure S2006800250373D00121
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R28和R29与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373D00122
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为通式IIIa或IIIb的化合物：
Figure S2006800250373D00131
其中
Z”选自CH3或C2H5；
R21、R22、R23和R24彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R28表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R29表示
Figure S2006800250373D00132
其中o为1或2；以及
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R28和R29与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373D00141
其中o为1或2；以及
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式III、IIIa或IIIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R21表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R22、R23和R24彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R21表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R22、R23和R24彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R21表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R22、R23和R24彼此独立地表示OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式III、IIIa或IIIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R21、R22、R23和R24彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R21、R22、R23和R24彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R21表示H，同时R22、R23和R24彼此独立地表示OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式III、IIIa或IIIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R28表示H。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的通式III、IIIa或IIIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、C2H5、OCH3、OCF3或CF3。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为通式IV、IVa或IVb的化合物，
Figure S2006800250373D00151
其中
Z选自CH3或C2H5；
R31、R32、R33和R34彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R35、R36和R37彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
R38表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为通式IVc、IVd或IVe的化合物，
Figure S2006800250373D00161
其中
Z选自CH3或C2H5；
R31、R32、R33和R34彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
p为1或2；
R35、R36和R37彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R31表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R32、R33和R34彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R31表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R32、R33和R34彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R31表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R32、R33和R34彼此独立地表示OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R31、R32、R33和R34彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R31、R32、R33和R34彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R31表示H，同时R32、R33和R34彼此独立地表示OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R38表示H。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的特征在于R35、R36和R37彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、C2H5、OCH3、OCF3或CF3，R35、R36和R37优选为H。
本发明的一种优选实施方案中，根据本发明，通式IV、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物选自：
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(4R，5R)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(4S，5S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(2-甲基二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(5-氯代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(5-氯代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
反-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
反-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物任选为其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物。
另一方面，本发明还提供制备以上给出的通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的方法，其中使至少一种通式(V)的苯甲醛化合物
Figure S2006800250373D00191
其中X具有上述含义，与通式(VI)的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物反应
其中Z具有上述含义；G表示OR基团，其中R为H或支链或非支链的C1-6烷基或G表示其中K为阳离子的O-K基团，得到通式(VII)的化合物
Figure S2006800250373D00201
其中X和Z具有以上给出的含义，任选分离和/或任选纯化所述化合物，并使之与通式(VIII)的任选取代的苯肼或其相应的盐在惰性气氛下反应，
Figure S2006800250373D00202
其中Y具有上述含义，得到通式(IX)的化合物
Figure S2006800250373D00203
其中X、Z和Y具有以上给出的含义，任选分离和/或任选纯化所述化合物，并任选在惰性气氛下通过与活化剂反应转化成通式(XI)的化合物
Figure S2006800250373D00204
其中取代基X、Z和Y具有以上给出的含义，A表示离去基团，任选分离和/或任选纯化所述化合物，使至少一种通式(XI)的化合物与通式XII或XIIa的化合物在惰性气氛下反应
Figure S2006800250373D00211
其中，n、R5、R6、R7和R8如上述定义，得到通式I的取代吡唑啉化合物，任选对其进行分离和/或纯化。
还可以在以下给出的方案I中对本发明方法进行说明：
方案I
例如在Synthetic communications(26(11)，2229-33，(1996))中所描述的，通式V的苯甲醛化合物与通式VI的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物的反应优选在至少一种碱的存在下进行，更优选在碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾)或碱金属甲醇盐(例如甲醇钠)的存在下进行。各个描述通过引用并入本文，并形成本公开的一部分。优选地，可使用丙酮酸钠作为丙酮酸盐化合物。所述反应优选在质子性反应介质(例如C1-4烷基醇或这些醇的混合物)中进行。还可以使用此类醇与水的混合物，例如乙醇/水。
反应温度以及反应持续时间可宽范围地变化。优选的反应温度为-10℃～反应介质的沸点。适当的反应时间例如可为数分钟～数小时。
例如在Synlett，(1)，147-149，2001中所描述的，通式V的苯甲醛化合物与通式VI的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物的反应还优选在酸催化条件下进行，更优选在三氟甲磺酸铜(II)的存在下，通过在二氯甲烷中回流混合物来进行。各个描述通过引用并入本文，并形成本公开的一部分。
通式(VII)的化合物与通式(VIII)的任选取代的苯肼的反应优选在合适的反应介质中进行，所述介质例如为C1-4-醇或醚(例如二噁烷和四氢呋喃)或至少两种前述化合物的混合物。同样优选地，所述反应可在酸的存在下进行，其中所述酸可以是有机酸(如乙酸)和/或无机酸(例如盐酸)。此外，所述反应还可以在碱的存在下进行，所述碱例如为哌啶、哌嗪、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，或者还可以使用至少两种此类碱的混合物。
反应温度以及反应持续时间可宽范围地变化。合适的反应温度为室温(即约25℃)～反应介质的沸点。适当的反应时间例如可为数分钟～数小时。
根据本领域技术人员熟知的常规方法，通过引入合适的离去基团可使通式(VIII)化合物的羧基活化，用于进一步反应。
优选将通式(IX)化合物转化成酰基氯、酸酐、混合酸酐、C1-4烷基酯、活化酯(例如对硝基苯酯)。用来活化酸的其它已知方法包括用N，N-二环己基碳化二亚胺或苯并三唑-N-氧代三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)进行活化。
如果所述活化的通式(XI)化合物是酰基氯，其优选通过通式(IX)的相应酸与亚硫酰氯或草酰氯反应制备，其中所述氯化剂也用作溶剂。还可优选使用另外的溶剂。合适的溶剂包括烃，例如苯、甲苯或二甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，例如二乙醚、二噁烷、四氢呋喃或二甲氧基乙烷。还可以使用两种或更多种溶剂的混合物，所述溶剂属于不同溶剂种类中的一类或两类或更多类。反应温度优选为0℃～溶剂的沸点，反应时间优选为数分钟～数小时。
如果所述活化的通式(XI)化合物是混合酸酐，优选地，例如可在碱(例如三乙胺或吡啶)的存在下，通过使通式(IX)的相应酸与氯甲酸乙酯(ethylchloroformiate)在适当溶剂中反应来制备所述酸酐。
上述涉及4，5-二氢-吡唑环或包含所述环的化合物的合成的反应在惰性气氛(优选氮气或氩气)下进行，以避免环体系的氧化。
在一些上述的合成反应期间，对敏感基团或反应性基团的保护可能是必须和/或希望的。这可通过使用常规保护基(如在Protective groups inOrganicChemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts以及Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley&sons，1991中所描述的那些)来实施。各个描述通过引用并入本文，并形成本公开的一部分。方便时，可通过本领域技术人员熟知的方法去除保护基。
如果得到的通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物为立体异构体(特别是对映异构体或非对映异构体)的混合物形式，所述混合物可通过本领域技术人员已知的标准方法(例如色谱法或用手性试剂结晶)进行拆分。还可能通过立体选择合成得到纯的立体异构体。
另一方面，本发明还提供制备通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的盐及其立体异构体的方法，其中使至少一种具有至少一个碱性基团的通式I化合物与至少一种无机酸和/或有机酸反应，优选在适当的反应介质的存在下进行反应。适当的反应介质包括例如上文给出的任何反应介质。合适的无机酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸，合适的有机酸例如为柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或它们的衍生物、对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。
再一方面，本发明还提供制备通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物的盐及其立体异构体的方法，其中使至少一种具有至少一个酸性基团的通式I化合物与一种或多种合适的碱反应，优选在适当的反应介质的存在下进行反应。合适的碱例如为氢氧化物、碳酸盐或醇盐，其包括合适的阳离子，所述阳离子衍生自例如碱金属、碱土金属或有机阳离子(例如[NHnR4-n]+，其中n为0、1、2、3或4，R表示支链或非支链的C1-4-烷基)。适当的反应介质例如为上文给出的任何反应介质。
在一些酸性基团或碱性基团的存在下，可形成单盐或聚盐(poly-salts)。具有酸性基团(例如游离羧基)和碱性基团(例如氨基)的式I化合物还可以内盐形式(即两性离子形式)存在，或者分子的一部分可以内盐形式存在，另外部分以正盐形式存在。
通过本领域技术人员已知的标准操作还可得到通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物、其相应的立体异构体、其相应的N-氧化物或其相应的盐的溶剂合物(优选水合物)。
通过本领域技术人员熟知的方法，还可得到通式I的取代吡唑啉化合物的N-氧化物形式，所述取代吡唑啉化合物包含含有氮原子的饱和环、不饱和环或芳香环。
如果需要，可通过本领域技术人员已知的常规方法(例如色谱方法或重结晶)对本发明通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物、其相应的立体异构体、其盐、其N-氧化物、其溶剂合物或其任何中间体进行纯化和分离。
以上给出的通式I化合物还可作为前药，即，它们代表药物前体，其对病人施用后通过某种化学和/或生理过程在体内释放药物(例如，使之处于某一生理pH值及/或通过酶的作用，将前药转化成希望的药物形式；例如参见R.B.Silverman，1992，″The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action″，Academic Press，Chp.8)。特别地，通式I的化合物在对病人施用时生成其中R3表示-OH部分的通式I化合物。
前药可用来改变具体化合物的生物分布(例如使得化合物非典型地进入蛋白酶的反应位点)或药代动力学。例如，可以用诸如羧酸基使羟基酯化以得到酯。当对被试者施用酯时，该酯被酶裂解或非酶裂解，还原裂解或水解，以释放羟基。
以上给出的通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物、其立体异构体、其相应的N-氧化物、其相应的盐和相应的溶剂合物是毒理学上可接受的，因此适合作为药物活性物质用于制备药物。
已发现，以上给出的通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物、其立体异构体、其N-氧化物、其相应的盐和相应的溶剂合物对大麻素受体，特别是大麻素1(CB1)-受体具有高度亲和力，即，它们是(CB1)-受体的选择性配体，用作这些受体的调节剂，例如拮抗剂、逆激动剂或激动剂。特别地，这些吡唑啉化合物在治疗期间，特别是在有关摄食治疗期间显示很少发生或不发生耐受性，即，若中断治疗一段给定时间，然后继续治疗，本发明吡唑啉化合物将再次显示出希望的效果。结束用吡唑啉化合物治疗后，发现对体重的积极影响仍在持续。
此外，这些二氢吲哚取代的吡唑啉化合物显示相对弱的Herg通道亲和力，因此预期这些化合物延长QT间期的风险较低。
总之，本发明使用的4-取代的吡唑啉化合物以广谱的有益效果而著称，同时表现出相对少的不合需要的效果(即，对病人的健康无积极帮助甚至产生干扰的效果)。
因此，本发明的另一方面涉及一种药物，其包含至少一种通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物以及任选的至少一种生理学上可接受的助剂，所述化合物任选为其立体异构体之一(优选为对映异构体或非对映异构体)，外消旋体或至少两种其立体异构体的混合物(优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物)，或其相应的N-氧化物，或其相应的生理学上可接受的盐，或其相应的溶剂合物。
优选所述药物适于调节(调整)大麻素受体(优选大麻素1(CB1)受体)；适于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病。
特别优选所述药物适于预防和/或治疗精神病。
还特别优选所述药物适于预防和/或治疗摄食障碍，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症和/或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，更优选肥胖症。本发明药物看起来还能有效预防和/或治疗欲望失调(appetency disorders)，例如通式I的吡唑啉化合物还降低对甜食的渴望。
同样特别优选地，所述药物适于预防和/或治疗癌症，优选用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的癌症：脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌。更优选适于预防和/或治疗选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的一种或多种癌症。
特别优选地，所述药物适于预防和/或治疗酒精滥用和/或酒精成瘾、尼古丁滥用和/或尼古丁成瘾、毒品滥用和/或毒品成瘾，以及/或药物滥用和/或药物成瘾，优选毒品滥用和/或毒品成瘾，以及/或尼古丁滥用和/或尼古丁成瘾。
被频繁误用的药物和/或毒品包括阿片类、巴比妥类、大麻、可卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯并二氮杂类。
所述药物还适于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病：骨病，优选骨质疏松症(例如与遗传易感性、性激素缺乏或衰老相关的骨质疏松)、癌症相关的骨病或佩吉特骨病(Paget’s disease of bone)；精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫、神经变性疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知障碍、颅外伤、头外伤、中风、惊恐发作、外周神经病变、炎症、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺病、震颤疾病、强迫症、老年性痴呆症、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双极障碍(bipolar disorders)、药物引起的运动疾病、肌张力障碍、内毒素血性休克(endotoxemic shock)、失血性休克、低血压、失眠症、免疫疾病、硬化斑(sclerotic plaques)、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛、或用于增强麻醉或非麻醉镇痛药的镇痛效果，或用于影响肠转运。
本发明的另一方面是至少一种作为活性物质的以上给出的通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节大麻素受体(优选大麻素1(CB1)受体)；用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病，所述二氢吲哚取代的化合物任选为其立体异构体之一(优选为对映异构体或非对映异构体)，外消旋体或至少两种立体异构体的混合物(优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物)，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
特别优选的是至少一种二氢吲哚取代的吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备用于预防和/或治疗精神病的药物中的用途。所述二氢吲哚取代的吡唑啉化合物任选为其立体异构体之一(优选为对映异构体或非对映异构体)，外消旋体或至少两种立体异构体的混合物(优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物)，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
也特别优选的是至少一种二氢吲哚取代的吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗摄食障碍，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症和/或II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，更优选肥胖症。所述二氢吲哚取代的吡唑啉化合物任选为其立体异构体之一(优选为对映异构体或非对映异构体)，外消旋体或至少两种立体异构体的混合物(优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物)，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还特别优选的是至少一种本文所定义的吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备用于治疗代谢综合症的药物中的用途。
Eckel等(The Lancet，Vol.365(2005)，1415-1428)对代谢综合症及其定义进行了详细描述，通过引用将该文献包括在本文中。1998年WHO提出了各定义中的一种定义(如Alberti等，Diabet.Med.1998，15，539-53页所述，各个描述通过引用并入本文，并形成本公开的一部分)。更为广泛接受的代谢综合症的另一种定义由美国国家胆固醇教育计划(NCEP)的成人治疗小组(ATPIII)于2001年提出(如JAMA 2001；285；2486-97所述，各个描述通过引用并入本文，并形成本公开的一部分)。
用诸如甘油三酯、脂类、血压、葡萄糖水平和胰岛素水平等数种生理参数的相互作用来表征代谢综合症。
即使肥胖也可以在代谢综合症的发展中起关键作用，其许多方面是体重非依赖性的，一些脂类参数尤其如此。尤其，本发明使用的取代吡唑啉化合物的一个主要而惊人的优点是：对诸如一些血参数(特别是脂类参数)的代谢综合症的体重非依赖性方面(例如参见Pagotto和Pasquali，The Lancet，Vol.365(2005)，1363，1364，)的积极影响。
本发明的又一方面是一种或多种本文所定义的吡唑啉化合物在制备用于改善心血管和/或代谢风险因素的药物中的用途，所述因素例如为一种或多种以下因素：
高甘油三酯，其中甘油三酯的高水平优选理解为＞150mg/dl；
低HDL胆固醇，其中HDL胆固醇的低水平优选理解为＜40mg/dl(男性)和＜50mg/dl(女性)；
高血压，其中高血压优选理解为＞130/85mmHg；
空腹葡萄糖受损：其中空腹葡萄糖受损水平优选理解为＞110mg/dl；
胰岛素抵抗；
血脂异常。
本发明的再一方面是一种或多种本文所定义的吡唑啉化合物在制备治疗代谢综合症的体重非依赖性方面(weight independent aspects)的药物中的用途。
本发明的还一方面是改善个体(优选为人)的心血管和/或代谢风险因素的方法，所述因素例如为一种或多种以下因素：
高甘油三酯，其中甘油三酯的高水平优选理解为＞150mg/dl；
低HDL胆固醇，其中HDL胆固醇的低水平优选理解为＜40mg/dl(男性)和＜50mg/dl(女性)；
高血压，其中高血压优选理解为＞130/85mmHg；
空腹葡萄糖受损：其中空腹葡萄糖受损水平优选理解为＞110mg/dl；
胰岛素抵抗；
血脂异常。
本发明的另一方面是治疗代谢综合症的体重非依赖性方面的方法。
还特别优选的是至少一种二氢吲哚取代的吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗癌症，优选用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的癌症：脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选用于预防和/或治疗选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的一种或多种癌症，所述二氢吲哚取代的吡唑啉化合物任选为其立体异构体之一(优选为对映异构体或非对映异构体)，外消旋体或至少两种立体异构体的混合物(优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物)，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
还特别优选的是至少一种二氢吲哚取代的吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗酒精滥用和/或酒精成瘾、尼古丁滥用和/或尼古丁成瘾、毒品滥用和/或毒品成瘾，以及/或药物滥用和/或药物成瘾，优选毒品滥用和/或毒品成瘾，以及/或尼古丁滥用和/或尼古丁成瘾。所述二氢吲哚取代的吡唑啉化合物任选为其立体异构体之一(优选为对映异构体或非对映异构体)，外消旋体或至少两种立体异构体的混合物(优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物)，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
被频繁误用的药物/毒品包括阿片类、巴比妥类、大麻、可卡因、苯丙胺、苯环利定、致幻剂和苯并二氮杂类。
另外优选的是至少一种二氢吲哚取代的吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病：骨病，优选骨质疏松症(例如与遗传易感性、性激素缺乏或衰老相关的骨质疏松)，癌症相关的骨病或佩吉特骨病；精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫、神经变性疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知障碍、颅外伤、头外伤、中风、惊恐发作、外周神经病变、炎症、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺病、震颤疾病、强迫症、老年性痴呆症、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双极障碍、药物引起的运动疾病、肌张力障碍、内毒素血性休克、失血性休克、低血压、失眠症、免疫疾病、硬化斑、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛、或用于增强麻醉或非麻醉镇痛药的镇痛效果，或用于影响肠转运，所述二氢吲哚取代的吡唑啉化合物任选为其立体异构体之一(优选为对映异构体或非对映异构体)，外消旋体或至少两种立体异构体的混合物(优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比例的混合物)，或其相应的N-氧化物，或其相应的盐，或其相应的溶剂合物。
根据本发明的药物可以是任何适合应用于人和/或动物(优选人，包括婴儿、儿童或成年人)的形式，并可通过本领域技术人员已知的标准操作制备。所述药物可通过本领域技术人员已知的标准操作制备，例如根据以下文献内容制备：″Pharmaceutics：The Science of Dosage Forms″(第二版，Aulton，M.E.编.ChurchillLivingstone，Edinburgh(2002))；″Encyclopedia of Pharmaceutical Technology″(第二版，Swarbrick，J.和Boylan J.C.编，Marcel Dekker，Inc.New York(2002))；″ModernPharmaceutics″(第四版，Banker G.S.和Rhodes CT.编Marcel Dekker，Inc.NewYork 2002)；″The Theory and Practice of Industrial Pharmacy″(Lachman L.，Lieberman H.和Kanig J.编，Lea&Febiger，Philadelphia(1986))。所述文献的相关描述通过引用并入本文，并形成本公开的一部分。药物的组成可根据给药途径而变化。
本发明药物可例如结合常规的可注射液体载体(如水或合适的醇)进行胃肠外给药。这些可注射的组合物中可包含常规的注射用药物赋形剂(例如稳定剂、增溶剂和缓冲剂)。这些药物例如可进行肌内注射、腹膜内注射或静脉内注射。
还可以将根据本发明的药物配制成固体或液体形式的口服给药的组合物，所述组合物含有一种或多种生理上相容的载体或赋形剂。这些组合物可包含常规的组分，例如粘合剂、填充剂、润滑剂以及可接受的润湿剂。所述组合物可采用任何便利的形式，例如片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、锭剂、水溶液或油性溶液、混悬剂、乳剂，或适合与水或其它适当液体介质在使用前进行重建(reconstitution)的，速释或缓释用的干粉形式。多微粒形式(例如丸剂或颗粒剂)可例如填充至胶囊中，压制成片或混悬于适当的液体中。
合适的控释制剂、材料及其制备方法从现有技术中知晓，例如从下列文献内容中知晓：″Modified-Release Drug Delivery Technology″(Rathbone，M.J.Hadgraft，J.和Roberts，M.S.编，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002))；″Handbookof Pharmaceutical Controlled Release Technology″(Wise，D.L.编，Marcel Dekker，Inc.New York，(2000))；″Controlled Drug Delivery″(VoI，I，Basic Concepts，Bruck，S.D.编，CRD Press Inc.，Boca Raton(1983))；Takada，K.和Yoshikawa，H.，″OralDrug Delivery″(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.编，JohnWiley&Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，728-742)；Fix，J.，″Oral drug delivery，small intestine and colon″(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，Mathiowitz，E.编，John Wiley&Sons，Inc.，New York(1999)，Vol.2，698-728)。所述文献的相关描述通过引用并入本文，并形成本公开的一部分。
根据本发明的药物还可以包含肠溶包衣，以使其按pH值溶解。由于所述包衣，药物可无溶解地通过胃，并在肠道内释放各自的硝基取代的苯基哌嗪化合物。肠溶包衣优选在5～7.5的pH值下溶解。合适的材料和制备方法是已知的现有技术。
典型地，根据本发明的药物可含有1～60重量％的一种或多种本文所定义的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，以及40～99重量％的一种或多种辅助物质(添加剂)。
给药用的液体口服形式还可以含有某些添加剂，例如甜味剂、香料、防腐剂和乳化剂。还可以配制含有食用油的口服给药用的非水液体组合物。这样的液体组合物可方便地以单位剂量包封在诸如明胶胶囊内。
本发明组合物还可以局部施用或通过栓剂施用。
人和动物的日剂量可基于各自的种类或其它因素(如年龄、性别、体重或疾病的程度等)而变化。优选人的日剂量可为1～2000(优选1～1500，更优选1～1000，甚至进一步优选1～150)毫克待给予的活性物质，每天一次或数次摄入。
以下借助实施例对本发明进行说明。这些说明仅以实施例的方式给出，并不限制本发明的总体精神。
实施例
按照上述通用方法制备以下化合物。获得所述化合物所需要的起始原料为本领域技术人员所熟悉。
(a)通式化合物(E)-4-(4-取代苯基)-3-甲基(或3-乙基)-2-氧代丁-3-烯酸的制备
Figure S2006800250373D00311
(其中W具有上文给出的含义)
在氮气、室温下，在0.5M氢氧化钠水溶液(1.5当量)中分批加入2-氧代丁酸(1.1当量)。然后搅拌反应液5分钟，之后缓慢加入(10mL/h)4-取代苯甲醛(1当量)的无水乙醇(0.9M)溶液。25℃下搅拌反应液过夜。
加入水，对溶液进行减压蒸发以去除过量的乙醇。然后用甲苯洗涤溶液，并进行蒸发(以消除该溶剂的痕迹)。随后使水溶液在冰浴中冷却，并在磁力搅拌下缓慢加入浓盐酸(每毫升碱中加入0.2mL浓盐酸)。在0℃下保持溶液另外1小时，沉淀出白色固体。真空下使该固体过滤通过烧结漏斗(孔隙度3)，并在40℃下进行真空干燥。这种醇醛缩合反应的产率范围为60～86％。
如果起始原料不是2-氧代丁酸，而是2-氧代戊酸(乙酰丙酸)，该反应生成(E)-4-(4-取代苯基)-3-乙基-2-氧代丁-3-烯酸，尽管在该情况下，反应的产率略低(约40～50％)。
(E)-4-(4-氯苯基)-3-甲基-2-氧代丁-3-烯酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.17(3H，s，CH3)，7.44(4H，ap d，J＝3.28Hz，ArH)，8.41(1H，s，CH)。
(E)-4-(4-溴苯基)-3-甲基-2-氧代丁-3-烯酸
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ1.99(3H，s，CH3)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.40(1H，s，CH)，7.53(2H，d，J＝ 8.5Hz，ArH)。
(E)-4-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代丁-3-烯酸
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ2.18(3H，s，CH3)，7.20(2H，m)，7.53(2H，m)，8.26(1H，s，CH)。
(E)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁-3-烯酸
按照上述方法制备该化合物，但使用3当量氢氧化钠而非1.5当量氢氧化钠。
1H NMR(200 MHz，CDCl3)：δ2.09(3H，s，CH3)，3.84(3H，s，OCH3)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，7.50(1H，s，CH)，7.52(2H，d，J＝8.8 Hz，ArH)。
(E)-4-(4-溴苯基)-3-乙基-2-氧代丁-3-烯酸
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ 1.16(3H，t，J 7.5 Hz，CH3)，2.62(2H，q，J 7.5 Hz，CH2)，7.35(2H，d，J 8.4 Hz，ArH)，7.59(2H，d，J 8.4 Hz，ArH)，8.23(1H，s，CH)。
(b)通式化合物顺或反式5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基(或4-乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸的制备
Figure S2006800250373D00321
(其中W具有上文给出的含义)
氮气氛下，将2，4-二氯苯肼盐酸盐(1当量)的冰醋酸(40当量)悬浮液加热至80℃。当悬浮液变成溶液时，加入(E)-4-(4-取代苯基)-3-甲基-2-氧代-3-丁烯酸(1当量)的乙酸(20当量)溶液，在80℃下搅拌溶液2小时。
然后，0～4℃下使混合物在一定浓度的乙酸中结晶过夜。真空下，使后来形成的米色固体过滤通过烧结漏斗(孔隙度为4)，并用水洗涤数次。该结晶方法得到主要的非对映异构体酸(顺式)。用肼环化得到主要的非对映异构体(顺式)的产率范围为约46～60％。
如果起始原料为(E)-4-(4-取代苯基)-3-乙基-2-氧代丁-3-烯酸，则得到顺-5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸。在该情况中，环化的产率为约40％。
也可以将反应混合物冷却至室温，并通过加样漏斗倾入水中，磁力搅拌下在冰浴中冷却。必须缓慢加入，且每体积乙酸需要至少两倍体积的水。应该生成沉淀，但如果开始形成胶质，应对其进行过滤并将剩余的物质倾入另外的大体积水中。将使所得固体数次悬浮于水中并过滤，直至水的pH高于3。该固体也是顺式形式。
或者，该暗色混合物可用二氯甲烷萃取，用水充分洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发至干。用甲苯对粗物质重结晶(每克物质用3～4毫升甲苯)，可回收到主要的非对映异构体(顺式)。
形成甲酯，然后用柱色谱纯化，使两种非对映异构体形式拆分。然后，水解纯酯，得到相应的顺式酸和反式酸。例如：氮气氛下，在含于无水二甲基甲酰胺(10ml)中的5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸(0.47g，1.27mmol)和碳酸氢钾(0.19g，1.9mmol)的混合物中滴加甲基碘(0.16ml，2.25mmol)。在氮气、室温下搅拌混合物过夜(ca 16小时)。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用氯化钠水溶液充分洗涤。经硫酸钠干燥及减压蒸发后，得到0.5g粗产物。经柱色谱(SiO2，40∶1 SiO2，用100％己烷填充，用1％～5％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得到0.045g(产率9％)次要异构体(反式外消旋混合物)和0.23g(产率48％)主要异构体(顺式外消旋混合物)。在NaOH的存在下水解酯得到相应的酸。
得到反式酸的另一条途径如下所述：
Figure S2006800250373D00331
在搅拌的2，4-二氯苯胺(1g，6.17mmol)和浓盐酸(1.5ml)的冰(1.5ml)溶液中缓慢加入亚硝酸钠(0.460mg，6.68mmol)的水(0.8ml)溶液，在0～5℃下搅拌混合物1小时。然后将该溶液加到NaOAc(1.64g，19.6mmol)、乙醇(26ml)和2-氯-3-氧代丁酸乙酯(1.0g，6.06mmol)的冷混合物上，搅拌1小时，直至过滤收集所形成的沉淀物，用乙醇和二氯甲烷洗涤，真空干燥得到黄色固体2-氯-2(2-(2，4-二氯苯基)亚肼基)乙酸乙酯(产率70～80％)，其未经任何进一步纯化而用于下一步骤。
然后，在2-氯-2-(2-(2，4-二氯苯基)亚肼基)乙酸酯(1当量)和4-取代的反-β-甲基苯乙烯(3当量)的甲苯溶液中加入三乙胺(2.8当量)，回流温度下搅拌混合物1小时。冷却至室温后过滤去除所形成的沉淀物。浓缩滤液，在环己烷和乙酸乙酯(直至30％乙酸乙酯的梯度程序)洗脱下，用Combiflah系统(得自Isco生产)进行纯化，得到纯的反-5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(产率约40％)。可从该纯化步骤中分离到另一种化合物，其鉴定为位置异构体反-4-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(产率约10％)。
Figure S2006800250373D00341
反式
反-4-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
1H NMR(300 MHz，氯仿-d)δppm 1.00(d，J＝6.6Hz，3H)1.18(t，J＝7.2Hz，3H)4.06(d，J＝3.3Hz，1H)4.16(m，2H)4.91(m，1H)7.10-7.45(m，8H)。
在2M氢氧化钠水溶液(2当量)和四氢呋喃的存在下，水解反-5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯4小时。然后，通过蒸发部分去除四氢呋喃，加入1M盐酸直至pH低于3，用乙酸乙酯萃取该含水混合物，经硫酸钠干燥，过滤并进行真空浓缩，得到白色固体，鉴定为反-5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸(产率85％)。用同样方法可水解位置异构体反-4-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。
可通过手性HPLC或通过使与手性胺所形成的非对映异构体盐结晶来拆分每种酸(顺或反式)的两种对映异构体。
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
IR(KBr，cm-1)：2976，1682，1566，1542，1490，1270，1242，1117。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.96(d，J＝7.42Hz，3H)3.82(td，J＝11.72，7.42Hz，1H)5.91(d，J＝11.72Hz，1H)7.04(d，J＝8.60Hz，2H)7.11(dd，J＝8.60，2.34Hz，1H)7.21-7.30(m，4H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ13.6(CH3)，43.5(CH)，72.0(CH)，124.9(CH)，127.6(CH)，129.1(CH)，129.6(CH)，130.9(CH)，131.3(C)，132.7(C)，134.5(C)，138.7(C)，144.6(C)，165.9(CO)。
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
IR(KBr，cm-1)：2976，1683，1541，1486，1385，1270，1242，1116。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ0.96(3H，d，J＝7.3Hz，CH3)，3.82(1H，qd，J＝11.9，7.3，7.3，7.3Hz，1H)，5.88(1H，d，J＝11.9Hz，CH)，6.99(2H，ap d，J＝8.4Hz，ArH)，7.12(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.17(1H，m，AfH)，7.27(1H，m，ArH)，7.39(2H，d，J＝8.4 Hz，ArH)。
顺-5-(4-氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
IR(KBr，cm-1)：2978，1682，1486，1471，1264，1117。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.97(d，J＝7.42Hz，3 H)3.82(td，J＝11.72，7.42Hz，1H)5.91(d，J＝12.0Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.10(m，3H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)。
顺-5-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
IR(KBr，cm-1)：2936，2836，1681，1612，1512，1480，1460，1248，1113。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.97(3H，d，J＝7.3Hz，CH3)，3.74(3H，s，OCH3)，3.80(1H，m，1H)，5.88(1H，d，J＝11.8Hz，CH)，6.76(2H，ap d，J＝8.6Hz，ArH)，7.00(2H，d，J＝8.6，ArH)，7.09(1H，dd，J＝8.6，2.3Hz，ArH)，7.16-7.28(2H，m，ArH)。
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
IR(KBr，cm-1)：2969，1682，1480，1452，1270，1236，1151，1106。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.69(3H，t，J7.4Hz，CH3)，1.28-1.34(1H，m，CHH)，1.95-2.00(1H，m，CHH)，3.68(1H，ddd，J＝11.5，9.7，4.0Hz，CH)，5.92(1H，d，J11.5Hz，CH)，7.02(2H，ap d，J 8.4Hz，ArH)，7.09(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz，ArH)，7.20(1H，d，J 8.7Hz，ArH)，7.28(1H，d，J 2.4Hz，ArH)，7.36(2H，ap d，J 8.4Hz，ArH)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ12.4(CH3)，20.0(CH2)，50.5(CH3)，52.3(OCH3)，72.0(CH)，122.5(C)，124.8(CH)，127.4(C)，127.5(CH)，129.9(CH)，130.4(CH)，131.1(C)，131.7(CH)，132.7(C)，138.5(C)，143.8(C)，165.4(CO)。
反-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.52(d，J＝7.03 Hz，3 H)3.52(m，1H)5.39(d，J＝5.47Hz，1H)7.08(ddd，J＝13.92，5.62，5.28Hz，3H)7.14-7.34(m，4H)。
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ18.4(CH3)，48.9(CH)，76.2(CH)，126.4(CH)，126.7(C)，127.8(CH)，128.0(CH)，129.5(CH)，130.5(CH)，131.5(C)，134.7(C)，137.6(C)，138.6(C)，144.2(C)，166.5(CO)。
反-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ1.52(3H，d，J＝7.1Hz，CH3)，3.52(1H，m，1H)，5.35(1H，d，J＝5.8Hz，CH)，7.00(2H，ap d，J＝8.4Hz，ArH)，7.10(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.22(1H，d，J＝8.7，ArH)，7.27(1H，d，J＝2.3 Hz，ArH)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz，ArH)。
(c)顺或反式5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基(或4-乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰氯
Figure S2006800250373D00361
(其中W具有上文给出的含义)
将根据步骤(b)得到的顺或反式5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基(或4-乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酸(15毫摩尔)溶解于120mL无水甲苯中，加入亚硫酰氯(18毫摩尔)。将混合物加热至80℃，保持2.5小时。减压去除溶剂，所得的粗制残渣未经任何进一步纯化而使用。
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰氯
IR(KBr，cm-1)：1732，1700，1533，1478，1212，826。
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰氯
IR(KBr，cm-1)：1731，1527，1477，1204，1153，1132，825，802。
顺-5-(4-氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰氯
IR(KBr，cm-1)：1731，1509，1478，1227，1153，1132，853，803。
顺-5-(4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰氯
IR(KBr，cm-1)：1730，1611，1512，1477，1271，1250，1034，831，800。
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰氯
IR(KBr，cm-1)：1728，1526，1478，1227，1200，1153，1129，834，801。
(d)顺或反式5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基(或乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺、或顺或反式(5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基(或乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)(二氢吲哚-1-基)甲酮
Figure S2006800250373D00371
(其中W、R5、R6和R7具有上文给出的含义)
在氮气氛下，将二氢吲哚或二氢吲哚-1-胺(5.6毫摩尔)和三乙胺(4mL)溶解于二氯甲烷(25mL)中。将所得混合物冰冷至0℃，滴加步骤(c)得到的顺或反式5-(4-取代苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基(或乙基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰氯(4.6毫摩尔)的二氯甲烷(15mL)溶液。室温下(约25℃)搅拌所得反应混合物过夜。之后，反应混合物先后用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪(rotavapor)中蒸发至干。使所得粗品从乙醇或乙酸乙酯中结晶。过滤移出结晶固体，浓缩母液得到第二份结晶产物。合并该两份，得到目标产物(产率范围：60～80％)。
如果步骤(c)中的起始原料是手性酸，则最终产物中保持起始的构型和对映体过量(ee)。
用2M三溴化硼的二氯甲烷溶液裂解相应的化合物(其中W＝OMe)制备其中W＝OH的化合物(产率约75％)。
实施例1
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺(1)
Figure S2006800250373D00381
1H NMR(300MHz，氯仿-d)：δ ppm 0.97(d，J＝7.18Hz，3 H)3.08(t，J＝7.98Hz，2H)3.67(t，J＝7.98Hz，2H)3.86(dd，J＝11.06，7.40Hz，1H)5.69(d，J＝11.28Hz，1H)6.73(d，J＝7.76Hz，1H)6.88(t，J＝7.40Hz，1H)7.02-7.12(m，5H)7.15(d，J＝7.76Hz，2H)7.24(s，1H)7.33(d，J＝1.61Hz，1H)7.99(s，1H)。
实施例2
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(2-甲基二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺(5)
Figure S2006800250373D00382
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δppm 0.81(t，J＝7.40Hz，3H)1.29(d，J＝5.86Hz，3H)2.54-2.65(m，1H)3.14(m，1H)3.92(m，2H)5.99(d，J＝11.28Hz，1H)6.45(dd，J＝7.54，2.86Hz，1H)6.68-6.82(m，1H)6.96-7.23(m，4H)7.30-7.36(m，3H)7.48(d，J＝2.05Hz，1H)7.71(d，J＝8.79Hz，1H)10.09(s，1H)。
实施例3
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺(6)
Figure S2006800250373D00383
1H NMR(300 MHz，DMSO-d3)：δ ppm 0.80(d，J＝7.18Hz，3H)2.96(t，J＝8.50Hz，2H)3.59(t，J＝8.50Hz，2H)3.89(dd，J＝11.13，7.18 Hz，1H)5.95(d，J＝11.13Hz，1H)6.49(d，J＝7.62Hz，1H)6.75(t，J＝7.03Hz，1H)6.99-7.14(m，4H)7.31(dd，J＝8.79，2.49Hz，1H)7.42-7.50(m，3H)7.66(d，J＝8.79Hz，1H)10.19(s，1H)。
实施例4
顺-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺(8)
Figure S2006800250373D00391
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.80(d，J＝7.32Hz，3H)2.96(t，J＝8.50Hz，2H)3.59(t，J＝8.50 Hz，2H)3.87(dd，J＝11.13，7.32Hz，1H)5.96(d，J＝11.13Hz，1H)6.49(d，J＝7.62 Hz，1H)6.75(t，J＝7.40Hz，1H)7.00-7.19(m，6H)7.30(dd，J＝8.72，2.42Hz，1H)7.47(d，J＝2.34Hz，1H)7.67(d，J＝8.79Hz，1H)10.18(s，1H)。
Figure S2006800250373D00401
Figure S2006800250373D00411
Figure S2006800250373D00421
Figure S2006800250373D00431
Figure S2006800250373D00441
Figure S2006800250373D00451
药理学数据
药理学方法
I、对CB1/CB2-受体的亲和力的体外测定
按照Ruth A.Ross，Heather C.Brockie等的出版物″Agonist-inverse agonistcharacterization at CB1 and CB2 cannabinoid receptors of L-759633，L759656 andAM630″(British Journal of Pharmacology，126，665-672，(1999))中所描述的方法体外测定本发明取代吡唑啉化合物的季铵盐对CB1/CB2-受体的亲和力，其中使用转染的人CB1和CB2受体(Receptor Biology公司)。用于两受体的放射性配体为[3H]-CP55940。所述文献的相关描述部分通过引用并入本文中，并成为本公开的一部分。
结果：
如上所述测定本发明的取代吡唑啉化合物对CB1/CB2受体的亲和力。所得的一些EC50值在下表3中给出。
从表3所给出的值可以看出，本发明吡唑啉化合物特别适于调节CB1-受体。
II、用于测定大麻素活性的体内生物测定体系
小鼠四分体模型(mouse tetrad model)
已知对大麻素受体具有亲和力的物质产生广泛的药理学效应。还已知在小鼠中，静脉内给予对大麻素受体具有亲和力的物质产生痛觉缺失、低体温、镇静和强直性昏厥。由于这些效应对各种类型的中枢活性剂是普遍的，因此个别而言，这些效应没有一个可被认为是试验物质对大麻素受体具有亲和力的证据。但是，显示所有这些效应的物质(即在该所谓的四分体模型中具有活性的物质)被认为对大麻素受体具有亲和力。已进一步表明，在小鼠四分体模型中大麻素受体拮抗剂高效地阻滞大麻素激动剂的作用。
例如在A.C.Howlett等(International Union of Pharmacology XXVII.Classification of Cannabinoid Receptors，Pharmacol Rev 54，161-202，2002)和DavidR.Compton等(“In-vivo Characterization of a Specific Cannabinoid ReceptorAntagonist(SR141716A)：inhibition of Tetrahydrocannbinol-induced Responses andApparent Agonist Activity”，J.Pharmacol.Exp.Ther.277，2，586-594，1996)的出版物中描述了四分体模型。所述文献的相应部分描述通过引用并入本文中。
材料与方法
在所有以下试验中使用体重为20～30g的雄性NMRI小鼠(Harlan，Barcelona，Spain)。
在以下给出的行为实验(behavioral procedures)中进行试验之前，使小鼠适应试验装置。测定痛觉缺失热板潜伏期(以秒计)、直肠温度、镇静和强直性昏厥的处理前对照值。
为了测定待测试物质的激动活性，对小鼠静脉内注射待测试物质或仅注射赋形剂。注射后15分钟测定热板痛觉缺失中的潜伏期。注射后20分钟测定直肠温度、镇静和强直性昏厥。
为了测定拮抗活性，采用与测定激动效应相同的操作，但区别在于在静脉注射1.25mg/kg已知的大麻素受体激动剂Win-55，212之前5分钟注射待评价其拮抗活性的物质。
热板痛觉缺失
根据Woolfe D.等“The evaluation of analgesic action of pethidine hydrochloride(Demerol)”(J.Pharmacol.Exp.Ther.80，300-307，1944)中所描述的方法测定热板痛觉丧失。各自的描述通过引用并入本文中，并成为本公开的一部分。
将小鼠置于55±0.5℃热板(Harvard Analgesimeter)上，直至其以舔其爪或蹦跳来显示疼痛感觉，记录发生这些感觉的时间。认为该读数为基值(B)。为了防止皮肤损伤，允许没有任何疼痛反应的小鼠停留在热板上的最大时限为40秒。这段时间称为截止时间(cutt-off time)(PC)。
在给予待测试物质15分钟后，再次将小鼠置于热板上并重复前述过程。这段时间称为后处理读数(PT)。
用下式计算痛觉缺失程度：
痛觉缺失的MPE％＝(PT-B)/(PC-B)×100
MPE＝最大可能效果。
镇静和共济失调的测定
按照Desmet L.K.C.等“Anticonvulsive properties of Cinarizine and Flunarizinein Rats and Mice”(Arzneim.-Forsch.(Frug Res)25，9，1975)中描述的方法测定镇静和共济失调。各自的描述通过引用并入本文中，并成为公开的一部分。
在处理前及处理后选择的评分系统为：
0：无共济失调；
1：可疑；
2：明显平静和安静；
3：共济失调显著。
根据下式确定镇静的百分比：
镇静％＝算术平均值/3×100
低体温：
按照David R.Compton等“In-vivo Characterization of a Specific CannabinoidReceptor Antagonist(SR 141716A)Inhibition of Tetrahydrocannbinol-inducedResponses and Apparent Agonist Activity”(J.Pharmacol Exp Ther.277，2，586-594，1996)中描述的方法测定低体温。各自的描述通过引用并入本文中，并成为本公开的一部分。
在给予待测试物质之前，用插入25mm处的温度计(Yello Springs InstrumentsCo.，Panlabs)和热敏电阻探头测定基线直肠温度。在给予待测试物质后20分钟再次测定直肠温度。计算每只动物的温度差异，其中≥-2℃的差异被认为表示有活性。
强直性昏厥
按照Alpermann H.G.等“Pharmacological effets of Hoe 249：A new potentialantidepressant”(Drugs Dev.Res.25，267-282.1992)中记载的方法测定强直性昏厥，各自的描述通过引用并入本文中，并成为本公开的一部分。
根据强直性昏厥的持续时间评价待测试物质的强直性昏厥效应，其中使动物头朝下，并将其kinlegs置于木块顶部。
选择的评分系统为：
强直性昏厥：
超过60秒＝6；50～60秒＝5；40～50秒＝4；30～40秒＝3；20～30秒＝2；5～10秒＝1；少于5秒＝0。
根据下式确定强直性昏厥的百分比：
强直性昏厥％＝算术平均值/6×100
拮抗试验
材料与方法
膜的制备：
在补充了10％热灭活胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺、50U/ml青霉素、50U/ml链霉素和0.5mg/ml遗传霉素(geneticin)的营养混合物Ham’s F12中培养稳定表达重组人大麻素1受体(CB1)的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞。为了得到细胞，用磷酸盐缓冲液洗涤培养瓶两次并刮取。然后通过离心(200×g，10min)收集细胞并在-80℃下干燥保存。在冰冷的20mM HEPES、10mM EDTA(pH7.5)中对细胞匀浆，在4℃下，以40,000×g离心15分钟。将沉淀重悬浮于20mM HEPES、0.1mMEDTA(pH7.5)中并在4℃下离心15分钟。将最终的沉淀重悬浮于20mM HEPES、0.1mM EDTA(pH7.5)中，分成等分试样，-80℃下保存，备用。
[35S]GTPγS结合试验
该反应在96孔板中进行。在不存在激动剂或存在激动剂WIN 55，212-2的剂量反应曲线(3nM～3μM)的条件下，将膜(15□g蛋白质/孔)与终浓度为1μM的化合物在缓冲液(50mM HEPES、100mM KCl、5mM MgCl2、1mM EDTA、0.1％wt/vol牛血清白蛋白、5μM GDP、皂苷(10μg/ml)、0.5nM[35S]GTPγS，pH7.4)中30℃下孵育60分钟。通过快速过滤通过Millipore Multiscreen玻璃滤器FB来终止孵育，用冰冷的分析缓冲液冲洗两次。干燥滤板，加入30μl闪烁液。用Wallac Microbeta Trilux测定放射性。每个试验至少重复两次。系统实施WIN 55，212-2剂量-反应。
计算：
从所有的结合数据中减去基础[35S]GTPγS结合的平均值。为了对一种筛选化合物(screening)与另一种进行拮抗结果比较，将单独的WIN 55，212-2产生的最大拮抗效果与带有内标CB1-拮抗剂的WIN 55，212-2产生的最大拮抗效果之间的差异定义为100％。
结果：
体内大麻素活性的测定如上所述。测定了下表3所给出的一些化合物的拮抗效果(抗Win55212-2)。
以上一些实施例的结合和拮抗试验结果如表3所示：
表3
  实施例     IC50(nM)     拮抗作用(％)
  3     100     70
  5     128.1     16±15
  7     39     67±3
  8     48
III、抗肥胖活性的体内试验
a)急性处理
使正常处理的大鼠习惯颠倒的12/12小时周期，急性口服给予化合物和盐水。给药后6小时和23小时测定累积摄食量(g)。然后测定对照动物和化合物处理动物之间的体重差异。
b)长期处理
根据G.Colombo等的出版物(“Appetite Suppression and Weight Loss after theCannabinoid Antagonist SR 141716”；Life Sciences，63(8)，113-117，(1998))中描述的方法进行本发明吡唑啉化合物的抗肥胖活性的体内试验。各部分描述通过引用并入本文中，并成为本发明公开的一部分。
IV、抗抑郁活性的体内试验
按照E.T.Tzavara等的出版物(“The CB1 receptor antagonist SR141716Aselectively increases monoaminergic neurotransmission in the medial prefrontalcortex：implications for therapeutic actions”；Br.J.Pharmacol.2003，138(4)：544：53)中所描述的方法，在水中绝望试验中进行本发明吡唑啉化合物的抗抑郁活性的体内试验。各部分描述通过引用并入本文中，并成为本发明公开的一部分。

Claims (28)

1.通式I的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物：
Figure S2006800250373C00011
其中
Z选自取代或未取代的，支链或直链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基；
X和Y独立地表示可以被1、2或3个取代基W取代的苯基、噻吩基、萘基或吡啶基，所述取代基W可以相同或不同，选自以下基团：
支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、CHF2、CH2F、OCHF2、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R8表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R9表示
Figure S2006800250373C00012
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R8和R9与连接氮原子一起表示
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
2、根据权利要求1所述的通式Ia或Ib的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物：
Figure S2006800250373C00022
其中
Z选自取代或未取代的，支链或直链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基；
X和Y独立地表示可以被1、2或3个取代基W取代的苯基、噻吩基、萘基或吡啶基，所述取代基W可以相同或不同，选自以下基团：
支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、CHF2、CH2F、OCHF2、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R8表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R9表示
Figure S2006800250373C00031
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R8和R9与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373C00032
其中R5、R6和R7彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
3、根据权利要求1所述的通式II的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物：
Figure S2006800250373C00033
其中
Z’选自取代或未取代的，支链或直链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基，优选为CH3或C2H5；
R11、R12、R13和R14彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、CHF2、CH2F、OCHF2、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R18表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R19表示
Figure S2006800250373C00041
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R18和R19与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373C00042
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
4、根据权利要求3所述的通式IIa和IIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物：
Figure S2006800250373C00051
其中
Z’选自取代或未取代的，支链或直链的，饱和或不饱和的C1-4-烷基，优选为CH3或C2H5；
R11、R12、R13和R14彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、CHF2、CH2F、OCHF2、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R18表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R19表示
Figure S2006800250373C00052
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R18和R19与连接氮原子一起表示
Figure S2006800250373C00061
其中R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
5、根据权利要求3或4所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R11、R12、R13和R14彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R11、R12、R13和R14彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3。
6、根据权利要求3～5中任一项所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R18表示H。
7、根据权利要求3～6中任一项所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R15、R16和R17彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、C2H5、OCH3、OCF3或CF3。
8、根据权利要求1或3所述的通式III的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，
Figure S2006800250373C00062
其中
Z”选自CH3或C2H5；
R21、R22、R23和R24彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R28表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R29表示
Figure S2006800250373C00071
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R28和R29与连接氮原子一起表示
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
9、根据权利要求8所述的通式IIIa和IIIb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，
Figure S2006800250373C00081
其中
Z”选自CH3或C2H5；
R21、R22、R23和R24彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R28表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
同时R29表示
其中o为1或2；以及
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
或者
R28和R29与连接氮原子一起表示
其中o为1或2；以及
其中R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
10、根据权利要求8或9所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R21表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R22、R23和R24彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R21表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R22、R23和R24彼此独立地选自H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R21表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R22、R23和R24彼此独立地选自OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
11、根据权利要求8或9所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R21、R22、R23和R24彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R21、R22、R23和R24彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R21表示H，同时R22、R23和R24彼此独立地表示OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
12、根据权利要求8～11中任一项所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R28表示H。
13、根据权利要求8～12中任一项所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R25、R26和R27彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、C2H5、OCH3、OCF3或CF3。
14、根据权利要求8所述的通式IV、IVa或IVb的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，
Figure S2006800250373C00101
其中
Z选自CH3或C2H5；
R31、R32、R33和R34彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
R35、R36和R37彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
R38表示氢原子或支链或直链的C1-3-烷基；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
15、根据权利要求8所述的通式IVc、IVd或IVe的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，
其中
Z选自CH3或C2H5；
R31、R32、R33和R34彼此独立地表示：H、支链或直链的C1-3-烷基或者支链或直链的C1-3-烷氧基、苯基、羟基、氯、溴、氟、碘、SH、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲磺酰基、羧基、三氟甲磺酰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基和乙酰基；O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团；
p为1或2；
R35、R36和R37彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、酮基、NO2或NH2；
所述化合物任选为所示形式或其酸或碱；或其盐，特别是生理上可接受的盐；或其溶剂合物，特别是水合物；或其相应的N-氧化物。
16、根据权利要求14或15所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R31表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R32、R33和R34彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R31表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R32、R33和R34彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R31表示O-P，其中P表示由芳基、C8-20-烷基、杂芳基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、C(O)-C1-20-烷基组成的前药基团，同时R32、R33和R34彼此独立地表示OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
17、根据权利要求14或15所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R31、R32、R33和R34彼此独立地表示H、CH3、C2H5、C3H7、OCH3、OC2H5、OH、SH、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2；
优选地，R31、R32、R33和R34彼此独立地表示H、OH、OCH3、F、Cl、Br、I、CF3、CHF2或OCF3；
最优选地，R31表示H，同时R32、R33和R34彼此独立地表示OH、OCH3、F、Cl、Br、I或OCF3。
18、根据权利要求14～17中任一项所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R38表示H。
19、根据权利要求14～18中任一项所述的二氢吲哚取代的吡唑啉化合物，其特征在于R35、R36和R37彼此独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CH3、C2H5、OCH3、OCF3或CF3，优选为H。
20、根据权利要求14所述的化合物，其选自：
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(4R，5R)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(4S，5S)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-N-(2-甲基二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-氟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(5-氯代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(5-氯代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
反-5-(5-溴代噻吩-2-基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(二氢吲哚-1-基)-4-甲基-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺；
顺-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
反-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
顺-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
反-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-乙基-N-(二氢吲哚-1-基)-4，5-二氢-1H-吡唑-3-甲酰胺
所述化合物任选为其外消旋体；纯立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体；或立体异构体的混合物，特别是任何适当比例的对映异构体或非对映异构体的混合物；
所述化合物任选为其相应的N-氧化物、相应的盐或相应的溶剂合物。
21、根据权利要求1～2中的一项或多项所述的通式I的取代吡唑啉化合物的制备方法，其特征在于使至少一种通式(V)的苯甲醛化合物
Figure S2006800250373C00141
其中X具有权利要求1或2中的一项或多项的含义，与通式(VI)的丙酮酸酯或丙酮酸盐化合物反应
Figure S2006800250373C00142
其中Z具有权利要求1或2中的一项或多项的含义；G表示OR基团，其中R为H或支链或非支链的C1-6烷基或G表示其中K为阳离子的OK基团，得到通式(VII)的化合物
Figure S2006800250373C00151
其中X和Z具有上述给出的含义，任选分离和/或任选纯化所述化合物，并使之与通式(VIII)的任选取代的苯肼或其相应的盐在惰性气氛下反应，
Figure S2006800250373C00152
其中Y具有权利要求1或2中的一项或多项的含义，得到通式(IX)的化合物
其中X、Z和Y具有上述给出的含义，任选分离和/或任选纯化所述化合物，并任选在惰性气氛下通过与活化剂反应转化成通式(XI)的化合物
Figure S2006800250373C00154
其中取代基X、Z和Y具有上述给出的含义，A表示离去基团，任选分离和/或任选纯化所述化合物，并使至少一种通式(XI)的化合物与通式(XII)或(XIIa)的化合物在惰性气氛下反应
Figure S2006800250373C00161
其中，n、R5、R6、R7和R8如权利要求1或2所定义，得到通式I的取代吡唑啉化合物，任选对其进行分离和/或纯化。
22、一种药物，其包含至少一种根据权利要求1～20所述的通式I的取代吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
23、至少一种根据权利要求1～20中的一项或多项所述的取代吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于调节大麻素受体，优选大麻素1(CB1)受体；用于预防和/或治疗中枢神经系统疾病、免疫系统疾病、心血管系统疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病或生殖疾病。
24、至少一种根据权利要求1～20中的一项或多项所述的取代吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗摄食障碍，优选贪食症、厌食症、恶病质、肥胖症和II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)，更优选肥胖症。
25、至少一种根据权利要求1～20中的一项或多项所述的取代吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备用于预防和/或治疗精神病的药物中的用途。
26、至少一种根据权利要求1～20中的一项或多项所述的取代吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗酒精滥用和/或酒精成瘾、尼古丁滥用和/或尼古丁成瘾、毒品滥用和/或毒品成瘾，以及/或药物滥用和/或药物成瘾，优选毒品滥用和/或毒品成瘾，以及/或尼古丁滥用和/或尼古丁成瘾。
27、至少一种根据权利要求1～20中的一项或多项所述的取代吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗癌症，优选用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的癌症：脑癌、骨癌、唇癌、口癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、结肠癌、肠癌和前列腺癌，更优选用于预防和/或治疗选自结肠癌、肠癌和前列腺癌的一种或多种癌症。
28、至少一种根据权利要求1～20中的一项或多项所述的取代吡唑啉化合物以及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗一种或多种选自以下的疾病：骨病，优选骨质疏松症(例如与遗传易感性、性激素缺乏或衰老相关的骨质疏松)、癌症相关的骨病或佩吉特骨病；精神分裂症、焦虑症、抑郁症、癫痫、神经变性疾病、小脑疾病、脊髓小脑疾病、认知障碍、颅外伤、头外伤、中风、惊恐发作、外周神经病变、青光眼、偏头痛、帕金森病、亨廷顿病、阿尔茨海默病、雷诺病、震颤疾病、强迫症、老年性痴呆症、胸腺疾病、迟发性运动障碍、双极障碍、药物引起的运动疾病、肌张力障碍、内毒素血性休克、失血性休克、低血压、失眠症、免疫疾病、硬化斑、呕吐、腹泻、哮喘、记忆障碍、瘙痒症、疼痛、或用于增强麻醉或非麻醉镇痛药的镇痛效果，或用于影响肠转运。
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