CN101342169A - 血小板生成素模拟物 - Google Patents

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Abstract

本发明发明了非－肽TPO模拟物。本发明还发明了用于制备本发明化合物的新方法和新的中间体。本发明还发明了治疗哺乳动物包括人的血小板减少的方法，包括给需要的哺乳动物服用治疗有效量的精选的羟基－1－偶氮苯衍生物。

Description

血小板生成素模拟物
本申请是中国发明申请(发明名称：血小板生成素模拟物；申请日：2001年05月24日；申请号：01813340.1)的分案申请。
技术领域
本发明涉及血小板生成素(TPO)模拟物(mimetics)和它们用作血小板生成和巨核细胞生成促进剂(promoter)的用途。
背景技术
巨核细胞是骨髓-衍生的细胞，负责生产循环的血小板。虽然在大部分物种中包含＜0.25％的骨髓细胞，但它们的体积＞10倍典型的骨髓细胞体积。见Kuter等Proc.Natl.Acad.Aci.USA 91：11104-11108(1994)。巨核细胞进行称作核内有丝分裂的过程，其中它们复制其核但并不进行细胞分裂从而生长成为息肉状的细胞。响应血小板数量减少，核内有丝分裂速度加快，形成更高倍数的巨核细胞，且巨核细胞的数量可以最多增加至三倍。见Harker J.Clin.Invest.47：458-465(1968)。相反，响应血小板数量增加，核内有丝分裂速度降低，形成低倍数的巨核细胞，从而巨核细胞的数量可以降低50％。
通过循环的血小板物质调节核内有丝分裂速度和骨髓巨核细胞数量的准确生理学反馈机理还是未知的。介导这种反馈圈的循环血小板生成因子现在被认为是血小板生成素(TPO)。更具体地，TPO已被显示为在血小板减少的情况下是主要的体液调节器。见，例如，Metcalf Nature 369：519-520(1994)。TPO在多个研究中已被证明在试验动物中增加血小板数量，血小板大小并增加了同位素结合到血小板中的作用。特别地，TPO被认为以多种方式影响巨核细胞生成：(1)它可以导致巨核细胞大小和数量的增加；(2)它在巨核细胞内以息肉的形式导致DNA含量的增加；(3)它增加了巨核细胞核内有丝分裂；(4)它导致巨核细胞成熟的增加；和(5)在骨髓中，它以小的乙酰基胆碱酯酶-阳性细胞的形式，导致细胞前体百分比的增加。
由于血小板(凝血细胞)是血液凝固必须的并且当其数量非常低时，患者会有因大出血而死亡的危险，所以TPO在诊断和治疗各种血液疾病中，例如最初由血小板缺乏导致的疾病(见Harker等，Blood 91：4427-4433(1998))中具有潜在的有用性。在用TPO所进行的不断的临床试验中显示TPO可以让患者安全地服用(见Basser等Blood 89：3118-3128(1997)；Fanucchi等，New Engl.J.Med.336：404-409(1997))。此外，最近的研究提供了TPO在血小板减少，特别是在作为癌症或淋巴瘤治疗手段中骨髓移植、化疗、放射治疗导致的血小板减少的治疗中的有效的基本方案。(见Harker，Curr.Opin. Hematol.6：127-134(1999))。
基因编码的TPO已经被克隆并被识别。见Kuter等，Proc.Natl.Acad. Sci.USA 91：11104-11108(1994)；Barley等，Cell 77：1117-1124(1994)；Kaushansky等，Nature 369：568-571(1994)；Wendling等，Nature 369：571-574(1994)；以及Sauvage等，Nature 369：533-538(1994)。血小板生成素是一种至少有两种形式的糖蛋白，表观分子量为25kDa和31kDa，具有一个共同的N-端氨基酸序列。见，Baatout，Haemostasis 27：1-8(1997)；Kaushansky，New Engl.J.Med.339：746-754(1998)。
血小板生成素看起来具有被潜在的Arg-Arg断裂位点分离的二个不同的区域。氨基端区域在人和鼠中是高保留的，并且与红细胞生成素和干扰素-a和干扰素-b有某种同源性。羧基端区域显示很宽的物种分散性。
人TPO受体的DNA序列和编码的肽序列(TPO-R；也称为c-mpl)已经公开。(见，Vigon等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：5640-5644(1992))。TPO-R是血细胞生成素生长因子受体家族中的一员，该家族的特征为细胞外区域的共同结构设计，包括在N-端部分的保留的C残基和在跨膜区域附近的WSXWS基元。(见Bazan Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：6934-6938(1990))。有证据表明该受体在血细胞生成中起功能作用，证据包括如果限制在老鼠脾脏、骨髓或胎儿肝脏(见Souyri等Cell 63：1137-1147(1990))和人巨核细胞、血小板和CD34+细胞(见Methia等Blood 82：1395-1401(1993))时观察到的其表达。进一步的TPO-R作为巨核细胞生成的关键调节器的证据是将CD34+细胞暴露在合成的反义寡核苷酸到TPO-R RNA显著地抑制巨核细胞系的表现而不影响红细胞和髓细胞系的形成这一事实。有些研究者假设受体起同源二聚物的功能，与G-CSF和红细胞生成受体的情况类似。(见Alexander等EMBO J.14：5569-5578(1995))。
在患血小板减少的患者中血小板水平的缓慢恢复是一个严重的问题，并敦促研究寻找供能够促进增加血小板再生的血液生长因子激动剂(见Kuter，Seminars in Hematology，37：Supp 4：41-49(2000))。
所希望的是提供作为TPO模拟物而可以治疗血小板减少的化合物。
本发明公开了意想不到的发现，即某些羟基-1-偶氮苯衍生物可有效地用作TPO受体的激动剂，它们是有效的TPO模拟物。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯：
Figure A20081012976000061
其中：
R、R1、R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、被保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)代表的杂环亚甲基取代基，
其中，
p是0-6，
n是0-2，
V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，
R4选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，或
R5和R6与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有另一个选自氧和氮的杂原子的饱和环；
m是0-6；和
AR是含有3至16个碳原子并任选含有1个或多个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数是3时，芳香环含有至少2个杂原子并且当碳原子的个数是4时，芳香环含有至少1个杂原子、且任选被1个或多个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代、羟基、烷氧基、环烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和被保护的-OH，
其中n是0-2，
R4是氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R10和R11独立地为氢、环烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羟基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、-S(O)2NR4R4、硝基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、芳基、取代的芳基和被保护的-OH，或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有另一个其它的选自氧和氮的杂原子的饱和环，
其中R4定义如上且n是0-2；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个是取代的芳基或式(III)代表的杂环亚甲基取代基。
本发明涉及治疗血小板减少的方法，该方法包括给有需要的主体(subject)服用有效量的式(I)的TPO模拟物。
本发明还涉及式(I)化合物作为TPO受体激动剂是有活性的这一发现。
在本发明的另一方面中，提供了可用于制备本发明的TPO模拟物化合物的新方法和新的中间体。
本发明还包含药物组合物，其中含有药用载体和用于本发明方法中的化合物。
本发明还包括一起服用本发明的TPO模拟物化合物和其他活性成分的方法。
具体地，一方面，本发明涉及式(I)代表的化合物：
Figure A20081012976000081
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、被保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)代表的杂环亚甲基取代基，
Figure A20081012976000082
其中，
p是0-6，
n是0-2，
V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基、
R4选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基、或
R5和R6与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有一个其它的选自氧和氮的杂原子的饱和环；
m是0-6；和
AR是含有3至16个碳原子和任选含有一个或多个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数是3时，芳香环至少含有2个杂原子，并且当碳原子的个数是4时，芳香环至少含有1个杂原子、且任选被1个或多个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代、羟基、烷氧基、环烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和被保护的-OH，其中
n是0-2，
R4是氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R10和R11独立地为氢、环烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羟基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、S(O)2NR4R4、硝基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、芳基、取代的芳基和被保护的-OH、或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有一个其它的选自氧和氮的杂原子的饱和环，
其中R4定义如上且n是0-2；
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯；
条件是R、R1、R2和R3中至少有一个是取代的芳基或式(III)代表的杂环亚甲基取代基。
另外一方面，本发明涉及式(II)代表的上述化合物：
Figure A20081012976000091
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、被保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6，和式(III)代表的杂环亚甲基取代基，
Figure A20081012976000101
其中
p是0-6，
n是0-2，
V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，
R4是氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，或
R5和R6与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有一个其它的选自氧和氮的杂原子的饱和环；
R15选自烷基、C1-C12芳基、羟基、烷氧基、取代的烷基、取代的C1-C12芳基和卤素；
m是0-6；和
Y选自烷基、取代的烷基和含有3至14个碳原子和任选含有1至3个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数是3时，芳香环至少含有2个杂原子，并且当碳原子的个数是4时，芳香环至少含有1个杂原子、且任选被1个或多个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、羟基、芳氧基、烷氧基、环烷基、硝基、氰基、卤素和被保护的-OH；
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个是芳基或式(III)代表的杂环亚甲基取代基。
优选地，在上述式(II)代表的化合物，其中：
R是取代的芳基；R1是氢；或者，
R是氢；R1是取代的芳基；
并且在任意一种情况中：
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、环烷基、膦酸、次膦酸和磺酸；
R15选自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
m是0-4；和
Y选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任选被选自下列的一个至三个多个取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素，
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯。
优选地，在上述定义的式(II)的化合物，其中：
R是取代的C1-C12芳基；和
R1是氢；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、取代的烷基和环烷基；
R15选自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
m是0-2；和
Y选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任选被一至三个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素，
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯。
优选地，在上述定义的式(II)代表的化合物，其中：
R是取代的苯基或吡啶基环；
R1是氢；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、取代的烷基和卤素；
R15选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-C12芳基和卤素；
m是0；和
Y选自：苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任选被一至三个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素，
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯。
优选地，本发明的化合物选自
4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-羟基联苯-4-羧酸；
4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氯-2′-羟基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
2-氮杂-5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
3’-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
7-({N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸；
7-({N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
3-氮杂-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基}肼基)-2′-羟基联苯-5-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3，5-二氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-4′-(四唑-5-基)联苯；
3′-{1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基}肼基)-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-4′-(四唑-5-基)联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-5-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
(3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-联苯基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
N-[1-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-N-叔丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基联苯；
3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基联苯；
3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-6-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)胍；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-环丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3’-{N′-[3-(苄氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-羟基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-苄氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)甲磺酰胺；
3′-[N′-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)肼基]-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-4′-羟基联苯-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-4′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-膦酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸；
2′，6-二羟基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-羧酸；
4-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-磺酸；和
5-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮；
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯。
优选地，所述的化合物是3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯。
另一方面，本发明涉及一种治疗有需要的哺乳动物，包括人，血小板减少的方法，包括给所述哺乳动物服用治疗有效量的如上定义的式(I)化合物。优选地，其中所述哺乳动物是人。优选地，其中化合物选自如上所列的具体的化合物。优选地，其中所述药物是口服服用的。替代性地，其中药物是非肠道服用的。优选地，在服用所述的药物的时候，进一步包括共同服用治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激动剂或拮抗剂抗体或与一个或多个所述药物具有相同的机理而起作用的肽或小分子。具体地，所述的药物选自G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配体、LIF、IL-3、IL-6、IL-1、祖细胞生成素、NESP、SD-01、IL-8或IL-5或所述药物的任何生物活性衍生物。
另一方面，本发明涉及一种促进有需要的哺乳动物包括人中血小板产生的方法，包括给哺乳动物服用治疗有效量的如上定义的式(I)化合物。优选地，其中哺乳动物是人。优选地，其中化合物选自如上定义的具体的化合物。
另一方面，本发明涉及一种用于促进血小板产生的药物组合物，该组合物包含如上定义的式(I)化合物和药用载体。优选地，所述的药物组合物进一步含有共同服用的治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。具体地，所述的药物选自G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配体、LIF、IL-3、IL-6、IL-1或IL-5或任意所述药物的生物活性衍生物。
另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物在生产用于治疗血小板减少的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及一种激动受治疗者中TPO受体的方法，包括服用有效量的如上定义的式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及一种制备含有药用载体或稀释剂和有效量的如上定义的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯的药物组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物与药用载体或稀释剂相混合。
另一方面，本发明涉及一种制备式(II)化合物的方法，通过将式(VII)化合物或其被保护的形式
Figure A20081012976000201
与式(VIII)化合物或互变异构等同物(IX)反应
Figure A20081012976000202
其中
R是被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基环：-C(O)OH、四唑、膦酸、磺酸、羟基、甲基、氟、-NHSO2CF3、-C(O)NHSO2CH3，且R1是氢，
或者，
R是氢；且R1是被一个或多个选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基环：-C(O)OH、四唑、膦酸、磺酸、羟基、甲基、氟、-NHSO2CF3、-C(O)NHSO2CH3，
并且在任意一种情况中：
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基和卤素；
R15选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基和卤素；和
Y选自任选被一个至五个选自下列的取代基取代的苯基：烷基、取代的烷基、三氟甲基和卤素；
并且接下来根据需要或要求形成盐。
另一方面，本发明涉及一种促进从供体获得的血小板产生的方法，包括在血小板提取、血液供应或血小板供应之前，给供体服用治疗有效量的如上定义的式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及一种促进从供体获得的外周血液干细胞数量的方法，包括在进行白细胞提取法之前，给所述供体服用如上定义的式(I)化合物。优选地，在所述的方法中，进一步包括共同服用治疗有效量的选自下列的血细胞生成细胞转移剂：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂、粘附分子拮抗剂或抗体。优选地，所述的转移剂选自G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β、IL-8、环磷酰胺、VLA-4抑制剂、SCF、FLT3配体或G-CSF、GM-CSF、TPO、EPO、Gro-β或IL-8的生物活性衍生物。
另一方面，本发明涉及一种用于增强刺激巨核细胞成熟和/或血小板产生的体外方法，包括在表达TPO受体的细胞培养基中加入有效量的如上定义的式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及一种用于增强刺激巨核细胞成熟和/或血小板产生的体外方法，包括在干细胞、骨髓细胞、脐带血细胞或外周血细胞的培养基中加入有效量的如上定义的式(I)化合物。优选地，在所述的方法中，将巨核细胞或血小板返回接受化疗或放射治疗的哺乳动物中。
另一方面，本发明涉及一种用于用于增强在培养基中的干细胞、骨髓细胞、脐带血细胞、外周血细胞或表达TPO受体的其它类型细胞的存活和/或增殖的体外方法，该方法包括在含有有效量的如上定义的式(I)化合物培养基中培养所述细胞。优选地，在所述的方法进一步包括共同服用治疗有效量的集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。优选地，在所述的方法中，将干细胞返回接受化疗或放射治疗的哺乳动物中。
另一方面，本发明涉及一种治疗有需要的哺乳动物，包括人，的中性白细胞减少症的方法，包括给所述哺乳动物服用治疗有效量的如上定义的式(I)化合物。
另一方面，本发明涉及一种用于增强刺激中性白细胞产生的体外方法，包括在干细胞、骨髓细胞、脐带血细胞、外周血细胞或表达TPO受体的其它类型细胞的培养基中加入有效量的如上定义的式(I)化合物。优选地，在上述方法中，将中性白细胞返回接受化疗或放射性治疗的哺乳动物中。
在上述各方面中的血小板减少是由于如下的原因引起的：化疗或放射性治疗引起的骨髓抑制；器官移植；骨髓、干细胞或肝移植；特发性血小板减少紫癜(ITP)；骨髓发育不良综合征(MDS)；再生障碍性贫血或白血病；病毒、真菌、微生物或寄生物感染；肝机能不良；外科过程；抗病毒或抗生素药物治疗。
另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物作为免疫佐剂的用途。优选地，其中免疫佐剂结合疫苗和/或免疫调节剂服用。
优选的式(I)化合物选自如下的化合物：
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；和
3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
另一方面，本发明涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的中间体，选自
4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸；
4′-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-4-羧酸；
3-氨基-2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
3-氨基-2-羟基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
3-氨基-5-氯-2-羟基-4′-(1H-四唑-5-基)-联苯；
6-(3-氨基-2-羟基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(3-氨基-5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(3-氨基-2-羟基苯基)烟酸；
5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)烟酸；
2-(3-氨基-2-羟基苯基)异烟酸；
3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-5′-氯-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
N-(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)-1，1，1-三氟-甲磺酰胺；
(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)膦酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸；
3′-氨基-4，2′-二羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3-磺酸；
3′-羟基-4′-硝基联苯-4-羧酸；
3′-羟基-4′-硝基联苯-3-羧酸；
2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
2′-羟基-3′-硝基联苯-4-羧酸；
5-氯-2-羟基-3-硝基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
5-氯-2-羟基-3-硝基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
6-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-羟基-5-甲基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)烟酸；
5-(5-氯-2-羟基-5-甲基-3-硝基苯基)烟酸；
2-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)异烟酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
1，1，1-三氟-N-(2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)甲磺酰胺；
(5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)膦酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3，4-二羧酸；
5′-氯-4，2′-二羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-磺酸；
2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
2′-甲氧基-3′-硝基联苯-4-羧酸；
5-氯-2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
5-氯-2-羟基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
6-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(5-氯-2-羟基-5-甲基苯基)烟酸；
2-(5-氯-2-羟基苯基)异烟酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(5′-氯-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
3′-氨基-3-硝基联苯-2-醇；
(5′-氯-2′-羟基联苯-3-基)膦酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸；
5′-氯-4，2′-二羟基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3-磺酸；
5-氯-2-甲氧基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
5-氯-2-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(5-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)烟酸；
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)异烟酸；
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
N-(2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-基)-乙酰胺；
(5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-基)膦酸；
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3，4-二羧酸；
5′-氯-4-羟基-2′-甲氧基联苯-3-羧酸；和
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-磺酸。
发明详述
本发明涉及如上所述的式(I)化合物。
包括在本发明式(I)化合物中的是具有式(V)的化合物和其药用盐、水合物、溶剂化物和酯：
Figure A20081012976000251
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、被保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸和-SO2NR5R6，
其中，p是0-6，
n是0-2，
R4选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，或
R5和R6与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有另一个选自氧和氮的杂原子的饱和环；
m是0-6；和
AR是含有3至16个碳原子和任选含有1个或多个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数是3时，芳香环含有至少2个杂原子，并且当碳原子的个数是4时，芳香环含有至少1个杂原子、且任选被1个或多个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代、羟基、烷氧基、环烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和被保护的-OH，
其中n是0-2，
R4是氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基；和
R10和R11独立地为氢、环烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羟基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、-S(O)2NR4R4、硝基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、芳基、取代的芳基和被保护的-OH，
或R10和R11与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有另一个选自氧和氮的杂原子的饱和环，
其中R4定义如上且n是0-2；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个为取代的芳基。
本发明式(I)化合物中优选的是具有式(II)的化合物和其药用盐、水合物、溶剂化物和酯：
Figure A20081012976000271
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)pOR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、被保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)代表的杂环亚甲基取代基：
Figure A20081012976000272
其中
p是0-6，
n是0-2，
V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，
R4是氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，或
R5和R6与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有另一个选自氧和氮的杂原子的饱和环；
R15选自烷基、C1-C12芳基、羟基、烷氧基、取代的烷基、取代的C1-C12芳基和卤素；
m是0-6；和
Y选自烷基、取代的烷基和含有3至14个碳原子并任选含有1至3个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数是3时，芳香环含有至少2个杂原子，并且当碳原子的个数是4时，芳香环含有至少1个杂原子、且任选被1个或多个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、羟基、芳氧基、烷氧基、环烷基、硝基、氰基、卤素和被保护的-OH；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个是取代的芳基或式(III)代表的杂环亚甲基取代基。
包括在本发明的式(II)化合物中的化合物是其中R15不是烷氧基的化合物。
包括在本发明式(II)化合物中的化合物是具有式(VI)的化合物和其药用盐、水合物、溶剂化物和酯：
Figure A20081012976000281
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、被保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸和-SO2NR5R6，
其中
p是0-6，
n是0-2，
R4是氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基，或
R5和R6与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有另一个选自氧和氮的杂原子的饱和环；
R15选自烷基、C1-C12芳基、羟基、烷氧基、取代的烷基、取代的C1-C12芳基和卤素；
m是0-6；和
Y选自烷基、取代的烷基和含有3至14个碳原子并任选含有1至3个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数是3时，芳香环含有至少2个杂原子，并且当碳原子的个数是4时，芳香环含有至少1个杂原子、且任选被1个或多个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、羟基、芳氧基、烷氧基、环烷基、硝基、氰基、卤素和被保护的-OH；
条件是R、R1、R2和R3中至少一个是取代的芳基。
也包括在本发明的式(II)化合物中的是其中R15不是烷氧基的式(VI)化合物。
本发明式VI化合物中优选的是下列化合物和其药用盐、水合物、溶剂化物和酯，这些化合物中：
或者，
R是取代的芳基；R1是氢；
或者，
R是氢；R1是取代的芳基；
并且在任意一种情况中：
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、环烷基、膦酸、次膦酸和磺酸；
R15选自烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、烷氧基和卤素；
m是0-4；和
Y选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基任选被选自下列的一至三个取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素。
本发明式VI化合物中最优选的是下列化合物和其药用盐、水合物、溶剂化物和酯、这些化合物中：
R是取代的苯基和吡啶基环；和
R1是氢；
R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、取代的烷基和卤素；
R15选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-C12芳基和卤素；
m是0；和
Y选自苯基、吡啶基和嘧啶基、其中苯基、吡啶基和嘧啶基任选被1至3个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、C1-C12芳基、取代的C1-C12芳基、烷氧基和卤素。
本发明中优选的化合物是：
4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-羟基联苯-4-羧酸；
4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氯-2′-羟基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
2-氮杂-5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
2-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
3’-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
7-({N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸；
7-({N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
3-氮杂-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基}肼基)-2′-羟基联苯-5-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3，5-二氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-4′-(四唑-5-基)联苯；
3′-{N’-1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基}肼基)-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-4′-(四唑-5-基)联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-5-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
(3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-联苯基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
N-[1-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基(methanoyl)]甲磺酰胺；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-N-叔丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基联苯；
3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基联苯；
3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-6-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；
N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)胍；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-环丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3’-{N′-[3-(苄氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-羟基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-苄氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)甲磺酰胺；
3′-[N′-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)肼基]-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-4′-羟基联苯-4-羧酸；
3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-4′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-膦酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸；
2′，6-二羟基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-羧酸；
4-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-磺酸；和
5-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮；
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯。
式(I)化合物包含在本发明的药物组合物中并用于本发明方法中。
本文所用术语″被保护的羟基″或″被保护的-OH″是指能被本领域中的常规保护基团如Theodora W Greene(Wiley-Interscience，1981，New York)的″有机合成中的保护基(Protective Groups In Organic Synthesis)″所述基团保护的醇或羧基中的-OH。含有被保护羟基的化合物也可以被用作本发明药用活性化合物制备中的中间体。
除非另有说明，本文所用术语″芳基″是指含有1至14个碳原子且任选含有1至5个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数为1时，芳香环含有至少4个杂原子，当碳原子的个数为2时，芳香环含有至少3个杂原子，当碳原子的个数为3时，芳香环含有至少2个杂原子，当碳原子的个数为4时，芳香环含有至少1个杂原子。
除非另有说明，本文所用术语″C1-C12芳基″是指苯基、萘基、3、4-亚甲基二氧苯基、吡啶、联苯基、喹啉、嘧啶、喹唑啉、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑和四唑。
当涉及式(I)和(II)化合物时，本文所用术语″取代的″，除非另有说明，是指主体(subject)化学部分具有一个或多个选自下列的取代基：-CO2R20、芳基、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、羟基烷基、烷氧基、-C(O)NR21R22、酰氧基、烷基、氨基、N-酰基氨基、羟基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代、卤素、三氟甲基、被保护的-OH和式(III)代表的杂环亚甲基取代基，
其中g是0-6；R8是氢或烷基；R20选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基；R21和R22各自独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基；V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基；n是0-2。
当涉及式(V)和(VI)化合物时，本文所用术语″取代的″，除非另有说明，是指主体化学部分具有一个或多个选自下列的取代基：-CO2R20、芳基、-C(O)NHS(O)2R20、-NHS(O)2R20、羟基烷基、烷氧基、-C(O)NR21R22、酰氧基、烷基、氨基、N-酰基氨基、羟基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、四唑、氰基、氧代、卤素、三氟甲基和被保护的-OH，其中g是0-6、R8是氢或烷基，R20选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，R21和R22各自独立地选自氢、C1-C4烷基、芳基和三氟甲基，n是0-2。
本文所用术语″烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基如上所述，包括-OCH3和-OC(CH3)2CH3。
本文所用术语″环烷基″，除非另有说明，是指非芳香的、不饱和或饱和的单环或多环C3-C12。
本文所述环烷基和取代的环烷基取代基的实例包括：环己基、4-羟基-环己基、2-乙基环己基、丙基-4-甲氧基环己基、4-甲氧基环己基、4-羧基环己基、环丙基和环戊基。
本文所用术语″酰氧基″是指-OC(O)-烷基，其中烷基如本文所述。本文中酰氧基取代基的实例包括：-OC(O)CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)(CH2)3CH3。
本文所用术语″N-酰基氨基″是指-N(H)C(O)-烷基，其中烷基如本文所述。本文中N-酰基氨基取代基的实例包括：-N(H)C(O)CH3、-N(H)C(O)CH(CH3)2和-N(H)C(O)(CH2)3CH3。
本文所用术语″芳氧基″是指-O-芳基，其中芳基是苯基、萘基、3、4-亚甲基二氧苯基、吡啶基或联苯基、它们任选被一个或多个选自下列的取代基取代：烷基、羟基烷基、烷氧基、三氟甲基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、羟基、-(CH2)gC(O)OR8、-S(O)nR8、硝基、氰基、卤素和被保护的-OH，其中g是0-6、R8是氢或烷基、n是0-2。本文所用芳氧基取代基的实例包括：苯氧基、4-氟苯氧基和联苯氧基。
本文所用术语″杂原子″是指氧、氮或硫。
本文所用术语″卤素″是指选自下列的取代基：溴、碘、氯和氟。
本文所用术语″烷基″和其衍生物和在所有碳链中的是指直链或支链、饱和或不饱和的烃链、并且除非另有说明，碳链含有1至12个碳原子。本文所用烷基取代基的实例包括：-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH＝CH2，和-C≡C-CH3。
本文所用术语″治疗″和其衍生术语是指预防和治疗的治疗。
本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请以其全文引入本说明书引作参考。
式(I)化合物被包括在本发明药物组合物中并被用于本发明方法中。当存在-COOH或-OH基团时，可以使用药用酯、例如对于-COOH，可以是甲酯、乙基酯、新戊酰氧基甲酯等等、而对于-OH、可以是乙酸酯、马来酸酯等等、并且这些酯可以改变溶解性和水解特征以用于缓释或前药配制中是本领域已知的。
式I和II的新化合物可以用下列流程图I至IV所示的方法或类似的方法制备，其中′R′取代基、AR、Y和m的定义分别如式I和II中的定义且条件是′R′和m取代基、AR和Y不包括任何使流程图I至IV的方法中不能实施的取代基。所有的起始原料均可以商购或由本领域技术人员从可以商购的起始原料容易地制备。
流程图I
i)硝酸，硫酸；ii)4-羧基苯基硼酸；Pd(PPh3)4，Na2CO3，二噁烷，水；iii)H2，Pd-C；iv)NaNO2，AR，NaHCO3，水，EtOH。
流程图I概述了式I化合物的形成。如流程图I中所使用的，3-溴苯酚(a)是硝酸或硝酸钠和硫酸硝化得到硝基苯酚(b)。将(b)与取代的芳基硼酸如3-羧基苯基硼酸或4-羧基苯基硼酸在催化剂优选四(三苯基膦)钯和碱如碳酸钠或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如1，4-二噁烷水溶液或二甲基甲酰胺中偶合，得到取代的芳基化合物(c)。将硝基通过催化氢化还原或通过还原金属如二氯化锡在适宜的溶剂如乙醇、乙酸或水中介导得到苯胺(d)。将化合物(d)通过与亚硝酸钠和适宜的酸如硝酸、硫酸或优选和盐酸，在适宜的溶剂水溶液如水或优选为乙醇-水混合物中反应而重氮化制备重氮化合物，其在与适宜的芳基化合物，在碱优选碳酸氢钠或酸优选盐酸存在下的偶合反应中直接转化为化合物(e)。
流程图II
i)，NaNO2，硫酸；ii)，MeI，K2CO3，丙酮；iii)3-羧基苯基硼酸，Pd(PPh3)4，Na2CO3，二噁烷，水；iv)48％HBr水溶液，AcOH；v)H2，Pd-C；vi)NaNO2，AR，NaHCO3，水，EtOH
流程图II讲述了式I化合物另一个合成方法。将2-溴苯酚(f)(如2-溴苯酚或2-溴-5-甲基苯酚用硝酸或硝酸钠和硫酸硝化，得到硝基化合物(g)。然后将苯酚(g)通过与烷基化试剂如苄基溴或优选甲基碘在碱如氢化钠或碳酸钾存在下在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或丙酮中反应而得到被保护的硝基苯酚(h)(Prot＝烷基或取代的烷基，如甲基、苄基)。将(h)与取代的芳基硼酸如3-羧基苯基硼酸或4-羧基苯基硼酸，在催化剂优选四(三苯基膦)钯(tetrakistriphenyl phosphino palladium)和碱如碳酸钠或三乙胺存在下，在适宜溶剂中如1，4-二噁烷水溶液或二甲基甲酰胺中偶合，得到取代的芳基化合物(i)。保护基通过用质子酸或路易斯酸：如浓氢溴酸，三溴化硼或碘化三甲基甲硅烷处理而除去，得到苯酚(j)。硝基通过催化氢化或通过还原金属如二氯化锡在适宜的溶剂如乙醇、乙酸或水中介导而还原，得到苯胺(k)。将化合物(k)通过与亚硝酸钠和适宜的酸如硝酸、硫酸或优选盐酸，在适宜的溶剂水溶液如水或优选地在乙醇-水混合物中反应而重氮化，制备重氮化合物，其在与适宜的芳基化合物在碱(优选碳酸氢钠)或酸(优选盐酸)存在下进行偶合反应而直接转化为化合物(l)。
流程图III
Figure A20081012976000421
i)5-(3-溴苯基)四唑，Pd(PPh3)4，Na2CO3，二噁烷，水；ii)48％HBr水溶液，AcOH；iii)HNO2，AcOH；iv)H2，Pd-C；v)NaNO2，AR，NaHCO3，水，EtOH。
流程图III概述了式I化合物的另一个合成方法。将被保护的羟基苯基硼酸；(m)(Prot＝烷基或取代的烷基，如甲基或苄基)如5-氯-2-甲氧基苯基硼酸，5-氟-2-甲氧基苯基，硼酸或2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸，与取代的卤代芳基化合物，如5-(3-溴苯基)四唑或5-溴烟酸，在催化剂，优选四(三苯基膦)钯的存在下，和碱如碳酸钠或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如1，4-二噁烷水溶液或二甲基甲酰胺中偶合，得到取代的芳基化合物(n)。保护基Prot用质子或路易斯酸如浓氢溴酸，三溴化硼或碘化三甲基甲硅烷除去，得到苯酚(o)。用硝酸或硝酸钠在酸如乙酸或盐酸存在下将(o)硝化，得到硝基化合物(p)。硝基通过还原金属如二氯化锡在适宜的溶剂如乙醇，乙酸或水中介导或催化氢化而还原，得到苯胺(q)。将化合物(q)通过与亚硝酸钠和适宜的酸如硝酸、硫酸或优选地盐酸，在适宜的水性溶剂如水或优选地在乙醇-水混合物中反应而重氮化，制备重氮化合物，其在与适宜的芳基化合物在碱优选碳酸氢钠或酸优选盐酸存在下偶合反应，直接转化为化合物(r)。
流程图IV
Figure A20081012976000431
i)NaNO2，HCl，水，然后SnCl2，水；ii)AcOH，加热。
流程图IV概述了用于流程图I-III中的吡唑的形成。将胺如4-甲基苯胺，化合物(s)，通过与亚硝酸钠和适宜的酸如盐酸、硝酸或硫酸，在适宜的水性溶剂系统中如水或乙醇-水混合物中反应而重氮化，然后就地通过氯化锡还原得到肼，化合物(t)。然后将肼与亲电的羰基化合物如乙酰乙酸乙酯(u)、氰基乙酸乙酯或丙二酸二乙酯，在适宜溶剂如乙酸或乙醇在适宜温度下，典型地在0-100℃下，缩合得到相应的吡唑，如上所述的化合物(v)。
在制备本发明式(I)化合物中，制备了下列新的中间体：
4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸；
4′-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-4-羧酸；
3-氨基-2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
3-氨基-2-羟基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
3-氨基-5-氯-2-羟基-4′-(1H-四唑-5-基)-联苯；
6-(3-氨基-2-羟基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(3-氨基-5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(3-氨基-2-羟基苯基)烟酸；
5-(3-氨基-2-羟基-5-甲基苯基)烟酸；
2-(3-氨基-2-羟基苯基)异烟酸；
3′-氨基-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-5′-氯-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
N-(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)-1，1，1-三氟-甲磺酰胺；
(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)膦酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸；
3′-氨基-4，2′-二羟基联苯-3-羧酸；
3′-氨基-2′-羟基联苯-3-磺酸；
3′-羟基-4′-硝基联苯-4-羧酸；
3′-羟基-4′-硝基联苯-3-羧酸；
2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
2′-羟基-3′-硝基联苯-4-羧酸；
5-氯-2-羟基-3-硝基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
5-氯-2-羟基-3-硝基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
6-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-羟基-5-甲基-3-硝基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)烟酸；
5-(5-氯-2-羟基-5-甲基-3-硝基苯基)烟酸；
2-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)异烟酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
1，1，1-三氟-N-(2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)甲磺酰胺；
(5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)膦酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3，4-二羧酸；
5′-氯-4，2′-二羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-磺酸；
2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
2′-甲氧基-3′-硝基联苯-4-羧酸；
5-氯-2-羟基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
5-氯-2-羟基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
6-(5-氯-2-羟基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-羟基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(5-氯-2-羟基-5-甲基苯基)烟酸；
2-(5-氯-2-羟基苯基)异烟酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(5′-氯-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
3′-氨基-3-硝基联苯-2-醇；
(5′-氯-2′-羟基联苯-3-基)膦酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸；
5′-氯-4，2′-二羟基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-羟基联苯-3-磺酸；
5-氯-2-甲氧基-3′-(1H-四唑-5-基)联苯；
5-氯-2-甲氧基-4′-(1H-四唑-5-基)联苯；
6-(5-氯-2-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
6-(2-甲氧基-5-甲基苯基)吡啶-2-羧酸；
5-(5-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)烟酸；
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)异烟酸；
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-羧酸；
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3，5-二羧酸；
N-[1-(5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺；
N-(2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-基)-乙酰胺；
(5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-基)膦酸；
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3，4-二羧酸；
5′-氯-4-羟基-2′-甲氧基联苯-3-羧酸；和
5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-磺酸。
血小板减少症的治疗，如本文所述，是通过增加血小板生成而完成的。
本文所用术语″共同服用(co-administering)″和其衍生词是指同时服用或以任何方式单独地顺序地服用本文所述的TPO模拟化合物和进一步的已知治疗血小板减少，包括化疗引起的血小板减少和骨髓移植和其它伴随血小板生成降低的活性成分或成分组合。本文所用术语“进一步的活性成分或成分组合”，包括任何已知的或被证明当服用TPO或TPO模拟物时，具有有益性能的化合物或治疗剂。优选地，如果服用不是同时进行的，则化合物在相互接近的时间内服用。
而且，化合物可以以不相同的剂量形式服用，如一个化合物局部给药而另一个化合物可以口服。
用于与本发明TPO模拟化合物联合用药的进一步的活性成分或成分组合的实例包括但不限于：化学保护剂或脊髓保护剂如G-CSF，BB 10010(Clemons等，Breast Cancer Res.Treatment，1999，57，127)，依硫磷酸(amifostine)(Ethyol)(Fetscher等，Current Opinion in Hemat.，2000，7，255-60)，SCF，IL-11，MCP-4，IL-1-β，AcSDKP(Gaudron等，干细胞，1999，17，100-6)，TNF-a，TGF-b，MIP-la(Egger等，Bone Marrow Transpl.，1998，22(Suppl.2)，34-35)和其他被确认具有抗细胞死亡(apoptotic)、生存或增殖性能的分子。
TPO被证明具有作为干细胞转移子进入外周血液中的活性(NeumannT.A.等，Cytokines，Cell.& Mol.Ther.，2000，6，47-56)。该活性可以与干细胞转移子如G-CSF协同(Somolo等，Blood，1999，93，2798-2806)。本发明的TPO模拟化合物因此可以用于在对接受脊髓消融化疗的患者进行用于造血干细胞移植的白细胞提取法之前增加供体循环中干细胞的数量。
同样地，TPO刺激骨髓细胞，特别是粒细胞/巨噬细胞系(lineage)的生长(Holly等，US-5989537)。粒细胞/巨噬细胞祖细胞(progenitor)是骨髓细胞系的细胞，其成熟为嗜中性白细胞(neutrophils)，单核细胞(monocytes)，嗜碱性细胞(basophils)和嗜伊红性粒细胞(eosinophils)。本发明所述化合物因此在患中性白细胞减少的疾病的患者中具有刺激嗜中性白细胞增殖的治疗应用。
此外用于与本发明TPO模拟化合物联合用药的进一步的活性成分或成分组合包括但不限于：干细胞(stem cell)，巨核细胞(mygakaryocyte)，嗜中性白细胞转移子(neutrophil mobilizer)如化学治疗剂(即，环磷酰胺(cytoxan)，依托泊甙(etoposide)，顺氯氨铂(cisplatin)，Ballestrero A.等，Oncology，2000，59，7-13)，趋化因子，IL-8，Gro-β(King，A.G.等J.Immun.，2000，164，3774-82)，受体激动剂或拮抗剂抗体，小分子的细胞因子或受体激动剂或拮抗剂，SCF，Flt3配体，粘附分子抑制剂或抗体如：抗-VLA-4(Kikuta T.等，Exp. Hemat.，2000，28，311-7)或抗-CD44(Vermeulen M.等，Blood，1998，92，894-900)，细胞因子/趋化因子/自细胞介素或受体激动剂或拮抗剂抗体，MCP-4(Berkhout TA.，等，J.Biol.Chem.，1997，272，16404-16413；UguccioniM.等，J.Exp.Med.，1996，183，2379-2384)。
由于本发明的药物活性化合物具有TPO模拟物活性，所以它们在治疗血小板减少和其他具有血小板产生降低的疾病中显示了治疗效用。
本文所用术语″血小板减少″和其衍生词可以广义地解释为任何血小板的数量降低到被认为低于正常值或健康个体所需要的水平。血小板减少已知有很多起因，包括但不限于：放射治疗，化疗，免疫治疗，免疫血小板生成紫癜(immune thrombocytopenic purpura)(ITP，Bussel J.B.，Seminars in Hematologv，2000，37，Suppl 1，1-49)，脊髓发育不良综合征(MDS)，再生障碍性贫血，AML，CML，病毒感染(包括但不限于：HIV，肝炎C，细小病毒)，肝病，重度骨髓抑制，骨髓移植，干细胞移植，外周血干细胞移植，祖细胞缺乏(progenitor cell defect)，干细胞和祖细胞中的多态性(polymorphisms)，Tpo缺乏，嗜中性白血球减少症(Sawai，N.J.Leukocyte Biol.，2000，68，137-43)，树状细胞转移(Kuter D.J.Seminars in Hematology，2000，37，Suppl 4，41-49)，增殖，激活或分化。本发明的药物活性化合物可用于治疗血小板减少，不考虑引起疾病的单个因素或多个因素。本发明药物活性化合物也可在疾病起因未知或还未确认时，用于治疗血小板减少。
本发明化合物的预防用途是在当血液或血小板预计要降低时而产生的用途。本发明化合物的预防用途是在预计血液或血小板损失之前，产生血小板的积累或开始产生血小板。本发明化合物的预防用途包括但不限于外科移植，外科，在生孩子和肠保护前的麻醉。
已经有显示人树状细胞(human dendritic cells)可表达TPO受体(Kumamoto等，Br.J.Haem，1999，105，1025-1033)且TPO是树状细胞的有效转移子。本发明的TPO模拟化合物由于可以增加树状细胞的活性和转移性，也可以用作疫苗佐剂(vaccine adjuvant)。本发明的药物活性化合物通过增加树状细胞的活性和转移力也可用作免疫佐剂，用于口服、经皮或皮下传递的疫苗和/或免疫调节剂的联合用药中。
已知TPO具有各种效果，包括对巨核细胞、血小板和干细胞的抗-细胞死亡/生存的效果，以及对干细胞和巨核细胞的增殖的效果(Kuter D.J.Seminars in Hematology，2000，37，41-9)。这些TPO活性有效地增加了肝细胞和祖细胞的数量，因此当TPO用于与其它引导分化的细胞因子联合时具有协同作用。
本发明的TPO模拟化合物也可以与其它已知的作用于细胞生存或增殖的药剂联合用于细胞的生存或增殖作用。这些其它药剂包括但不限于：G-CSF，GM-CSF，TPO，M-CSF，EPO，Gro-β，IL-11，SCF，FLT3配体，LIF，IL-3，IL-6，IL-1，祖细胞生成素(Progenipoietin)，NESP，SD-01或IL-5或任何前述药剂的生物活性衍生物，KT6352(Shiotsu Y.等，Exp.Hemat.1998，26，1195-1201)，子宫褐质(uteroferrin)(Laurenz JC.，等Comp.Biochem.& Phys.， Part A.Physiology.，1997，116，369-77)，FK23(Hasegawa T.，等Int.J. Immunopharm.，1996，18103-112)和其它被认为对干细胞、祖细胞或其表达TPO受体的细胞具有抗细胞死亡、生存或增殖特性的分子。
为测定作为TPO模拟物的效用，使用下列试验：
荧光素酶试验
测试本发明化合物作为TPO受体模拟物在荧光素酶试验中的效用，如在Lamb等，Nucleic Acids Research 23：3283-3289(1995)和Seidel等，Proc. Natl.Acad.Sci.，USA 92：3041 3045(1995)所述，通过将TPO-响应性BaF3细胞系(Vigon等的Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1992，89，5640-5644)替换其中所用的HepG2细胞。鼠(murine)BaF3细胞表达TPO受体和近似匹配STAT(信号转导物和转录激活剂)激活模式，其可在原始大鼠和人骨髓细胞中观察到。
增殖试验
本发明的一些更优选的化合物在使用人UT7TPO细胞系的体外增殖试验中具有活性。UT7TPO细胞是表达Tpo-R的人原巨核细胞系，其生存和生长依赖于TPO的存在(Komatsu等Blood 1996，87，4552)。
分化试验
同样地，本发明的一些最优选的化合物可肯定也用于刺激来自骨髓细胞的巨核细胞的成熟。
在该试验中，将纯化的人CD34+祖细胞在具有试验化合物的液体培养基中保温10天并且通过流动细胞计测定表达跨膜糖蛋白CD41(gpIIb)，巨核细胞标记的数量(见Cwirla，S.E.等Science，1997，276，1696)。
包括在本发明范围内的药物活性化合物可以在需要的动物体内，特别是人中用作TPO模拟物。
本发明范围内的一些优选化合物在荧光素酶试验中在0.001-10uM浓度内显示的活性为约4％到100％对照物。本发明的优选化合物在0.003至30uM的浓度内也促进了UT7TPO和32D-mpl细胞的增殖。本发明的优选化合物在0.003至30uM的浓度内在CD41巨核细胞试验中也显示了活性。
本发明因此提供了治疗血小板减少和其它出现血小板产生降低的疾病的方法，包括服用增强血小板产生有效量的式(I)化合物或其药用盐、水合物、溶剂化物或酯。本发明的化合物也提供了式(I)化合物用于治疗上述疾病状态的方法，因为其被证明具有TPO模拟物的作用。可以将药物给需要的患者以任何常规途径服用，包括但不限于：静脉给药，肌肉给药，口服，皮下给药，经皮给药和非肠道给药。
本发明药物活性化合物可以组成常规的制剂形式如胶囊，片剂或注射剂。可以使用固体或液体药用载体。固体载体包括：淀粉，乳糖，硫酸钙二水合物，白土(terra alba)，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，和硬脂酸。液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，盐水和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任何可以延长释放的材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，它们单独使用或与石蜡一起。固体载体的数量可以有很大变化，但优选地，可以为约25mg至约1g每单位剂量。当使用液体载体时，制剂可以是糖浆剂，酏剂，乳液，软胶囊，灭菌注射液如安瓿或水或非水液体悬浮液的形式。
药物制剂可以用下列药物化学中的常规技术来制备，包括：混合，制粒，和压片。必要时，对于片剂而言，根据需要，或混合、填充和溶解活性成分，得到所需的口服或非肠道产品。
本发明药物活性化合物在上述药物剂型单位中的剂量是有效的、非毒性的量，优选为0.001-100mg/kg的活性化合物，优选为0.001-50mg/kg。当治疗需要TPO模拟的人患者时，选择的剂量优选每天口服或非肠道服用1-6次。优选的非肠道给药形式包括局部给药，直肠给药，经皮给药，注射或连续输液。对于人的口服制剂单位，优选含有0.05至3500mg活性化合物。口服给药优选使用低剂量。但是，非肠道给药，当对患者安全和方便时可以在高剂量使用。
可以服用的最佳剂量可以由本领域技术人员容易地确定，并可以根据使用的具体TPO模拟物，制剂的强度，服用途径和疾病情况的发展而变化。取决于所治疗的具体病人的其它因素产生调整剂量的需要，其它因素包括患者的年龄，体重，饮食和服药时间。
在哺乳动物，包括人体内诱导TPO模拟活性的本发明的方法，包括给需要这种活性的患者服用TPO模拟有效量的本发明药物化合物。
本发明还提供了式(I)化合物在用于生产用作TPO模拟物的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物在用于生产用于治疗中的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物在用于生产用于增强血小板生产的药物中的用途。
本发明还提供了式(I)化合物在用于生产在治疗血小板减少的药物中的用途。
本发明还提供了包含式(I)化合物和药用载体的用作TPO模拟物的药物组合物。
本发明还提供了包含式(I)化合物和药用载体的用于血小板减少治疗中的药物组合物。
本发明还提供了包含式(I)化合物和药用载体的用于增强血小板生产的药物组合物。
当服用根据本发明的化合物时，认为没有不可接受的毒性作用。
此外，本发明的药物活性化合物可以与进一步的活性成分共同服用，如已知的其它治疗血小板减少的化合物，所述血小板减少症包括化疗导致的血小板减少症和骨髓移植和具有血小板生成降低的其它疾病，或已知的用于与TPO模拟物联合的化合物共同服用。
预期的等同物-本领域普通技术人员可以理解本发明式I和II化合物也可以互变异构体形式存在。例如，在式I中，在两个氮原子之间的双键存在于低的氮原子和AR取代基之间。式I和II化合物的互变异构体用下列式(IV)举例说明：
Figure A20081012976000511
其中′R′基团定义如上。所有该化合物均包括在本发明范围内且自然包括在式I和II化合物的定义中。
毫无疑问，可以认为本领域技术人员可以使用本文前面的描述，最大可能地利用本发明。因此，下列实施例仅是用于举例说明而不能通过任何方式认为是对本发明范围的限制。
详细的实验
实施例1
4’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-3’-羟基联苯-4-羧酸的制备
a)5-溴-2-硝基苯酚
将3-溴苯酚(32.9g，0.19mol)缓慢地加入冷却的(10℃)硝酸钠(29.0g，0.34mol)的浓硫酸(40.0g)和水(70.0mL)的溶液中并将所得混合物在室温搅拌2小时。加入水(200mL)并将所得混合物用二乙醚萃取并将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用快速色谱纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)先得到标题化合物(8.1g，20％)，mp 40-42℃，然后得到不需要的异构体，3-溴-4-硝基苯酚，为黄色固体(12.7g，31％)。mp 125-127℃。
b)3′-羟基-4′-硝基联苯-4-羧酸；
将从实施例1a)得到的化合物(2.18g，0.01mol.)，4-羧基苯基硼酸(1.74g，0.0105mol.)，2M碳酸钠水溶液(10.0mL；0.02mol.)和四(三苯基膦)钯(0)(0.5g)的1，4-二噁烷(60.0mL)溶液搅拌并在氮气氛下加热回流24小时。
将反应混合物冷却并蒸发并将残余物用6M盐酸水溶液(100mL)处理。将灰色沉淀物过滤并用水然后用乙醚洗涤得到标题化合物(2.3g；88％)为无色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.5-10.5(br s，2H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)。
c)4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸，盐酸盐
将实施例1b)化合物(1.6g，0.0062mol.)的乙醇(75.0mL)、水(50.0mL)和3M氢氧化钠水溶液(2.0mL，0.0062mol.)中的溶液通过10％钯-碳(0.2g)在室温和50psi下氢化2小时。
将反应混合物过滤，用3M盐酸水溶液(25.0mL)处理，然后蒸发并将残余物用少量水研制，得到标题化合物(1.18g；72％)，为棕色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.90(s，1H)，10.5-8.5(br s，3H)，8.03(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(d，J＝1.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)。
d)1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
将3，4-二甲基苯基肼盐酸化物(17.7g；0.1mol.)、乙酰乙酸乙酯(13.0g；0.1mol.)和乙酸钠(8.2g；0.1mol.)在冰醋酸(250mL)中的溶液搅拌并加热回流24小时。将混合物冷却并蒸发并将残余物溶解在乙醚(1L)中，小心用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(5×200mL)。将乙醚层(ethereal layer)蒸发得到标题化合物(15.4g；76％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.30(br s，1H)，7.49(d，J＝1.4Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，5.31(s，1H)，2.20(s，3H)，2.22(s，3H)，2.08(s，3H)；MS(ES)m/z 203[M+H]。
e)4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-羟基联苯-4-羧酸，半水合物
将实施例1c)化合物(1.0g；0.0044mol.)在1M盐酸水溶液(15.0mL)中的悬浮液冷却至5℃，通过滴加亚硝酸钠(0.32g；0.0046mol.)的水(5.0mL)溶液处理。将黄色混合物在5℃进一步搅拌10分钟。然后一次性地用实施例1d)化合物(0.882g，0.0044mol.)处理，接着通过分批加入碳酸氢钠(1.8g；0.022mol.)和乙醇(20.0mL)，确保反应混合物的最终pH为约7-8。然后将红色溶液室温搅拌24小时。将混合物过滤得到红色固体，将其在水(50.0mL)中成浆液，然后用浓盐酸酸化。过滤得到标题化合物(0.68g；35％)，为橙色粉末，mp＝280℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.62(s，1H)，13.2-12.2(br s，1H)，10.92(s，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73-7.69(m，5H)，7.63(d，8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，2.2(s，3H)；元素分析(C25H22N4O4.0.5H，O)理论值：C，66.51；H，5.13；N，12.41.实测值：C，66.74；H，5.08；N，12.36。
实施例2
4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-3′-羟基联苯-3-羧酸的制备
a)3′-羟基-4′-硝基联苯-3-羧酸；
按照实施例1b)的方法，但用4-羧基苯基硼酸代替3-羧基苯基硼酸，制备得到标题化合物(1.75g；68％)为棕色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.16(br s，1H)，11.18(s，1H)，8.20(d，J＝0.9Hz，1H)，8.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.96(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.66(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)。
b)4′-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸，盐酸盐
按照实施例1c)的方法，但用3′-羟基-4′-硝基联苯-3-羧酸代替3′-羟基-4′-硝基联苯-4-羧酸，制备得到标题化合物(1.32g；83％)，为棕褐色(tan)固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.96(s，1H)，10.5-9.5(br s，3H)，8.12(t，J＝2.6Hz，1H)，7.96(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.86(dt，J＝8.2，1.3Hz，1H)，7.62(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝1.9Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)。
c)4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-羟基联苯-3-羧酸；
按照实施例1e)的方法，但用4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐代替4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸盐酸盐，制备得到标题化合物(1.04g；62％)，为橙色固体。mp 282℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.66(s，1H)，13.15(s，1H)，10.89(s，1H)，8.16(s，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.32-7.30(m，2H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)；元素分析(C25H22N4O4.0.25H2O)理论值：C，67.18；H，4.97；N，12.53.实测值：C，67.26；H，4.96；N，12.46。
实施例3
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸的制备
a)2-溴-6-硝基苯酚
按照实施例1a)的方法，但用2-溴苯酚代替3-溴苯酚，制备得到标题化合物(10.9g；25％)，为亮黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.10(S，1h)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(t，J＝7.9Hz，1H)。
b)2-溴-6-硝基茴香醚
将实施例2a)化合物(10.8g；0.0495mol.)、碘甲烷(3.4mL；0.00545mol.)和碳酸钾(8.2g；0.0592mol.)在丙酮(250mL)中的混合物搅拌并加热回流24小时。将混合物蒸发并将残余物用水研制得到标题化合物(8.7g；76％)。mp55-56℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3 δ7.81-7.74(m，2H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，4.02(s，3H)；元素分析(C7H6NO3Br)理论值：C，36.24；H，2.61；N，6.04.实测值：C，36.30；H，2.59；N，5.73。
c)2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-羧酸；
按照实施例1b)的方法，但用实施例3b)的化合物代替5-溴-2-硝基苯酚，制备得到标题化合物(2.13g；47％)，为棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.12(s，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.85(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，j＝7.9Hz，1H)，3.46(s，3H)。
将实施例3c)化合物(2.13g；0.0077mol.)在冰醋酸(25.0mL)和48％氢溴酸水溶液(25.0mL)中的溶液搅拌并加热回流5小时。将混合物冷却并过滤得到标题化合物(1.57g；79％)，为棕褐色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.90(s，1H)，10.66(s，1H)，8.12(t，J＝1.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.98(dt，7.8，1.5Hz，1H)，7.79(dt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)。
e)3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐
按照实施例1c)的方法，但用实施例3d)化合物代替3′-羟基-4′-硝基联苯-4-羧酸，制备得到标题化合物(1.51g；100％)，为棕色固体。11.3-8.7(br s，4H)，8.08(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)。
f)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸水合物
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸盐酸盐，制备得到标题化合物(0.055g；32％)，为橙色固体。mp 228℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.76(s，1H)，13.12(s，1H)，9.70(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(dd，J＝7.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝7.7Hz，1H)，7.74-7.60(m，5H)，7.22-7.13(m，3H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)；元素分析(C25H22N4O4.1.0H2O)理论值：C，65.21；H，5.25；N，12.17.实测值：C，65.60；H，4.96；N，12.04。
实施例4
3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基-2′- 羟基联苯-3-羧酸半水合物的制备
a)1-(4-叔丁基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-叔丁基苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(13.8g；60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.32(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，5.32(s，1H)，2.09(s，3H)，1.33(s，9H)。
b)3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸半水合物
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸盐酸盐和用实施例4a)化合物代替1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮，制备得到标题化合物(0.391g；42％)，为橙色固体，mp 145℃(分解)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.76(s，1H)，13.07(s，1H)，9.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.83(t，J＝8.7Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.4，3.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.16(m，2H)，2.35(s，3H)，1.31(s，9H)。元素分析(C27H26N4O4.0.5H2O)理论值：C，67.63；H，5.67；N，11.68.实测值：C，67.53；H，5.46；N，11.66.
实施例5
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-5′-氯-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例8的方法，但用实施例4a)的化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物为红色粉末(0.08g，44％)。MS(ES)m/z 506[M+H]。
实施例6
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-吡啶-2-羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用6-溴吡啶-2-羧酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物(6.7g；100％)为白色粉末。MS(ES)m/z 264[M+H]。
b)6-(5-氯-2-羟基苯基)-吡啶-2-羧酸
按照实施例3d)的方法，但用6a)化合物代替3c)化合物，制备得到标题化合物(3.5g；74％)，为灰色粉末。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)6-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用实施例6b)化合物代替实施例7b)化合物，制备得到标题化合物(1.3g；73％)，为粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.71(d，J＝9Hz，1H)，8.6(d，J＝3.4Hz，1H)，8.33(t，J＝8.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝3.4Hz，1H)。
d)2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1c)的方法，但用6c)化合物代替1b)化合物，分离粗产物。将粗产物(0.0033mol.)在1M盐酸水溶液(25.0mL)中的悬浮液冷却至5℃，然后滴加亚硝酸钠(0.22g；0.0033mol.)的水(5.0mL)溶液处理。将黄色混合物在5℃进一步搅拌10分钟，然后一次性地用实施例4a)化合物(0.68g，0.003mol.)处理，接着分批添加碳酸氢钠和乙醇，确保反应混合物的最终pH为约7-8。将红色溶液室温搅拌24小时。将混合物过滤得到红色固体，将其用水(50.0mL)浆液化，然后用浓盐酸酸化。过滤得到标题化合物(0.95g；67％)，为粉末。MS(ES)m/z 472(M+H)+。
实施例7
3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-5-羧酸
a)5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-烟酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用5-溴烟酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物。MS(ES)m/z264[M+H]。
b)6-(5-氯-2-羟基苯基)-吡啶-2-羧酸
按照实施例3d)的方法，但用7a)化合物代替3c)化合物，制备得到标题化合物。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)6-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸
在6-(5-氯-2-羟基苯基)-吡啶-2-羧酸(2.3g，10.1mmol)的100ml乙酸溶液中加入1ml发烟硝酸；并在35℃至40℃搅拌半小时。将反应混合物用水稀释并调节pH至2.5。收集所得沉淀物，洗涤并干燥得到固体(2.74g；78％，三步)。MS(ES)m/z 295[M+H]。
d)3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸
按照实施例1c)的方法，但用7c)化合物代替1b)化合物，分离粗产物。将粗产物(0.0015mol.)在1M盐酸(25.0mL)中的悬浮液冷却至5℃，然后滴加亚硝酸钠(0.11g；0.0015mol.)在水(5.0mL)中的溶液处理。将黄色混合物在5℃在搅拌10分钟，然后一次性地用实施例4a)化合物(0.34g，0.0015mol.)处理，接着通过分批加入碳酸氢钠和乙醇以确保反应混合物的最终pH为约7-8。然后将红色溶液室温搅拌24小时。将混合物过滤得到红色固体，将其用水(50.0mL)浆液化并用浓盐酸酸化。过滤得到标题化合物(0.2g；29％)，为粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(br，2H)，9.9(s，1H)，9.08(s，1H)，8.9(s，1H)，8.4(s，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，2H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.0Hz，2H)，7.20(m，2H)，2.34(s，3H)，1.32(s，9H)MS(ES)m/z 472(M+H)+。
实施例8
2-氮杂-5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4- 亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
将实施例6c)化合物(1g，3.39mmol)的乙醇溶液用氯化锡(3.2g，17mmol)处理并回流3小时。用3N盐酸淬灭后，收集沉淀物并用乙醚洗涤。分离得到1.1g粗产物。按照实施例1e)的方法，但用上述粗产物代替实施例1c)化合物，制备得到标题化合物(75％)，为粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.42(d，J＝9.2Hz，1H)，8.2(t，J＝8.0Hz，1H)，8.0(m，1H)，7.8(s，1H)，7.62(m，2H)，7.2(d，J＝9.2Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.28(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例9
2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基-5-甲基联苯-3-羧酸
a)6-(2-羟基-5-甲基苯基)-吡啶-2-羧酸
按照实施例6a)和6b)的方法，但用5-甲基-2-甲氧基硼酸代替2-甲氧基硼酸，制备得到标题化合物固体(0.26g，31％，2步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.42(d，J＝8.5Hz，1H)，8.2(t，J＝8.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，2.22(s，3H)。
b)6-(2-羟基-3-氨基-5-甲基苯基)-吡啶-2-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用实施例9a)化合物代替实施例7b)化合物。分离粗产物，再溶解在乙醇和水中，并用10％Pd/C处理。将反应混合物在50psi氢下振摇3小时，然后过滤并浓缩得到绿色粉末(80％)。MS(ES)m/z245(M+H)+。
c)2-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸
按照实施例4b)的方法，但用实施例9b)化合物代替实施例3e)化合物，制备得到标题化合物固体(26％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.25(d，J＝7.7Hz，1H)，8.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.9(m，3H)，7.78(s，1H)，7.58(s，1H)，7.5(d，J＝7.7Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，1.23(s，9H)。
实施例10
2-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸
按照实施例9)的方法，但用1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮代替1-(4-叔丁基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮，制备得到标题化合物固体(40％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.25(t，J＝8.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.0，1H)，7.85(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例11
3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′- 羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸
a)2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5甲基苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用3-溴苯基羧酸代替实施例1a)化合物，分离粗产物并用1∶1溴化氢和乙酸处理。将反应混合物回流4小时。加入水并将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到标题产品(50％，2步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.23(s，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，7.1(s，J＝8.2Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，2.15(s，3H)。
b)2′-羟基-3-硝基-5′-甲基联苯-3-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用实施例11a)化合物代替实施例7b)化合物，制备得到标题化合物固体(0.4g，77％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.13(s，1H)，8.0(d，J＝6.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.8(d，J＝6.9Hz，1H)，7.6(m，2H)，2.3(s，3H)。
c)3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-3-羧酸
按照实施例7d)的方法，但用实施例11b)化合物代替实施例7c)化合物，制备得到标题化合物固体(0.003g，＜10％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.13(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(t，J＝7.7Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.61(t，J＝7.7Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.5(d，8.0Hz，2H)，2.33(s，6H)，1.22(s，9H)。MS(ES)m/z 485(M+H)+。
实施例12
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2- 羟基-3′-(四唑-5-基)联苯
a)5-(5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-基)-1H-四唑
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用5-(3-溴苯基)-1H-四唑代替1a)化合物，制备得到标题化合物(1.36g；100％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.16(s，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7(d，J＝6.6Hz，1H)，7.67(t，J＝7.7Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.2(d，J＝9.1Hz，1H)，3.8(s，3H)，MS(ES)m/z 287[M+H]。
b)5-(5′-氯-2′-羟基联苯-3-基)-1H-四唑
按照实施例3d)的方法，但用12a)化合物代替3c)化合物，制备得到标题化合物。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)5-(5′-氯-2′-羟基联苯-3′-硝基-3-基)-1H-四唑
按照实施例7c)的方法，但用12b)化合物代替7c)化合物，制备得到标题化合物，为黄色固体(0.5g；84％，)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.2(s，1H)，8.1(d，J＝5.9Hz，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(d，J＝2.7Hz，1H)，7.75(m，2H)，MS(ES)m/z 295[M+H]。
d)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-(四唑-5-基)联苯
按照实施例1c)的方法，但用12c)化合物代替1b)化合物，分离粗产物。将粗产物(0.0015mol.)在1M盐酸(25.0mL)中的悬浮液冷却至5℃然后滴加亚硝酸钠(0.11g；0.0015mol.)的水溶液(5.0mL)处理。将黄色混合物在5℃，进一步搅拌10分钟。然后一次性地用实施例1d)化合物(0.34g，0.0015mol.)处理接着分批添加碳酸氢钠和乙醇以确保反应混合物的最终pH为约7-8。将红色溶液室温搅拌24小时。将混合物过滤得到红色固体，将其用水(50.0mL)浆液化然后用浓盐酸酸化。过滤得到标题化合物(0.14g；20％)，为粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，8.26(s，1H)，8.1(d，J＝1.5Hz，1H)，7.75(m，3H)，7.6(d，J＝2.2Hz，1H)，7.2(m，3H)，2.35(s，3H)，2.25(d，J＝2.2Hz，6H)。
实施例13
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5′-氟-2′-甲氧基联苯-3-羧酸
按照实施例1b)的方法，但用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用3-溴苯基羧酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物(1.59g；100％)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.26(s，1H)，8.1(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，3.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.0，3.4Hz 1H)，6.95(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，3.8(s，3H)。
b)5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例3d)的方法，但用实施例13a)化合物代替实施例3c)化合物，制备得到标题化合物，为白色固体(1.0g，71％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.7(s，1H)，8.19(s，1H)，7.91(d，J＝6.9Hz，1H)，7.81(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝9.2，3.4Hz 1H)，6.9(dd，J＝9.2，4.6Hz，1H)。
c)5′-氟-2′-羟基-3′-氨基联苯-3-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用实施例13b)化合物代替实施例7b)化合物。分离粗产物，然后溶解在10ml乙醇中，用5％Pd/C处理并在50psi氢下振摇1.5小时。浓缩后，制备得到标题化合物，为深色胶状物(0.047g，36％，2步)。MS(ES)m/z 248[M+H]。
d)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例13c)化合物代替实施例1c)化合物，制备得到标题化合物固体(0.03g，41％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.28(s，1H)，7.91(m，4H)，7.59(t，J＝8.0，1H)，7.19(m，2H)，6.9(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，2.35(s，1H)，2.2(s，3H)，2.18(s，3H)。MS(ES)m/z 461[M+H]。
实施例14
7-({N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸
a)7-(5-氯-2-羟基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用7-溴-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸代替1a)化合物，分离粗产物。将上述粗产物用冰醋酸(25.0mL)和48％氢溴酸水溶液(25.0mL)处理并搅拌和加热回流5小时。将混合物冷却并过滤得到标题化合物(1.85g；73％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.4(d，J＝6.5Hz，1H)，10.2(s，1H)，8.9(d，J＝6.8Hz，1H)，8.3(d，J＝8.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.8(dd，J＝8.5Hz，1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.7.，2.6Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)。
b)7-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用14a)化合物代替7b)化合物，制备得到标题化合物(0.84g；90％)，粉末。MS(ES)m/z 361[M+H]。
c)7-({N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸
按照实施例1c)的方法，但用14b)化合物代替1b)化合物，分离粗产物。然后按照实施例1e)的方法，但用上述粗产物代替1c)化合物和用1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮代替1d)化合物，制备得到标题化合物固体(0.04g；8％，)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ15.3(s，1H)，13.8(s，1H)，13.4(s，1H)，9.98(s，1H)，8.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.77(m，4H)，7.15(m，3H)，2.35(s，3H)，2.23(s，3H)，2.09(s，3H)。MS(ES)m/z510[M+H]。
实施例15
7-({N′-[1-(4-叔丁基-苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2- 羟基苯基)喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸
按照实施例14的方法，但用4a)化合物代替1d)化合物，制备得到标题化合物固体(0.24g，40％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.68(s，1H)，8.43(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(m，5H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.10(m，2H)，2.4(s，3H)，1.34(s，9H)。
实施例16
3-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸
按照实施例7的方法，但用1d)化合物代替4a)化合物，制备得到标题化合物固体(0.51g，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(s，1H)，8.9(s，1H)，8.5(s，1H)，7.7(t，J＝4.8Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，2.4(s，3H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，MS(ES)m/z 444[M+H]。
实施例17
3-氮杂-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4- 亚基}肼基)-2′-羟基联苯-5-羧酸
a)1-(4-异丙基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-异丙基苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(3.2g；89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20(d，J＝7.8Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.2(s，3H)，2.1(s，3H)，MS(ES)m/z 217[M+H]。
b)3-氮杂-3′-(N′-[1-{3-甲基-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基}肼基)-2′-羟基联苯-5-羧酸
按照实施例7的方法，但用17a)化合物代替4a)化合物，制备得到标题化合物固体(0.16g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.7(br s，1H)，9.9(s，1H)，9.0(s，1H)，8.9(s，1H)，8.4(s，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，1H)，7.2(m，2H)，2.35(s，3H)，1.2(d，J＝6.7Hz，6H)，MS(ES)m/z458[M+H]。
实施例18
3-氮杂-3′-{N′-[1-(3-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基)肼 基}-2′-羟基联苯-5-羧酸
a)1-(3-叔丁基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-叔丁基苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(0.8g；70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.9(s，1H)，7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.24(m，3H)，3.4(s，2H)，2.2(s，3H)，1.33(s，9H)。
b)3-氮杂-3′-{N′-[1-(3-叔丁基苯基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸
按照实施例7的方法，但用18a)化合物代替4a)化合物，制备得到标题化合物固体(0.2g，25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ13.7(br s，1H)，9.9(s，1H)，9.0(s，1H)，8.9(s，1H)，8.4(s，1H)，8.0(s，1H)，7.79(dd，J＝8.5Hz，1.9Hz，2H)，7.4(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28(m，3H)，2.35(s，3H)，1.3(s，9H)，MS(ES)m/z 472[M+H]。
实施例19
5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸并用3-溴羧酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物(2.82g；75％)，为白色粉末。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.32(dd，J＝9.0Hz，4.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，3.87(s，3H)。
b)5′-氯-2′-羟基苯基-3-羧酸
按照实施例3d)的方法，但用20a)化合物代替3c)化合物，制备得到标题化合物固体(2.33g；90％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.19(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.25(dd，J＝9.0Hz，3.4Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)。
c)5′-氯-2′-羟基-3′-硝基苯基-3-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用20b)化合物代替7b)化合物，制备得到标题化合物为黄色粉末(0.4g，68％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.14(s，1H)，8.1(d，J＝3.4Hz，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)。
d)5′-氯-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例8的方法，但用实施例20c)化合物代替实施例6c)化合物，制备得到标题化合物固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.0(s，1H)，8.14(s，1H)，8.0(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(m，4H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.2(s，1H)，2.33(s，1H)，2.28(s，1H)，2.25(s，1H)，MS(ES)m/z 477[M+H]。
实施例20
3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3，5-二氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′- 羟基联苯-3-羧酸的制备
将3-氨基-2-羟基联苯-3′-羧酸盐酸盐(0.057g；0.0002mol.)在1M盐酸水溶液(3.0mL)中的悬浮液冷却至5℃然后用滴加亚硝酸钠(0.017g；0.00024mol.)的水(2.0mL)溶液处理。将黄色混合物在5℃再搅拌10分钟。然后用1-(3，4-二甲基苯基)吡唑烷-3，5-二酮(44mg；0.0002mol.)处理，再分批加入碳酸氢钠溶液以确保最终的反应混合物pH为约7-8，并用乙醇(3.0mL)改进其溶解性。将红色溶液室温搅拌24小时。将混合物用水稀释，并用1M盐酸水溶液酸化，再搅拌30分钟并过滤得到棕色固体，用水洗涤得到标题化合物(0.04g；42％)，为棕色粉末，MS m/e 445[M+H]+。
实施例21
3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸的制备
a)3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯
按照实施例1d)的方法，但用肼基-乙酸乙酯盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物(1.12g；20％)，为浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.90(s，1H)，5.15(s，1H)，4.58(s，2H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
b)3′-{N′-[1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
在5℃下将0.23M亚硝酸钠水溶液(1mL，0.23mmol)滴加到搅拌下的3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐(0.050g，0.188mmol)的1M盐酸水溶液(2.5mL)的悬浮液中。将混合物搅拌10分钟。并向其中加入3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯(0.035g，0.188mmol)的乙醇(3mL)溶液。加入碳酸氢钠直至pH为8，并将反应液热至室温，然后搅拌18h，并倾倒入乙酸水溶液(0.5M，50mL)中。将混合物萃取(2×10mL乙酸乙酯)，将萃取液用水(2×5mL)、盐水(5mL)洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂并将残余物通过制备HPLC(ODS-硅胶，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)纯化得到标题化合物(0.024g；30％)为橙色固体。MS(ES)m/z 425(M+H)+。
实施例22
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2- 羟基-4′-(四唑-5-基)联苯
按照实施例25d)的方法，通过制备HPLC纯化(ODS-硅胶，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)后制备得到标题化合物固体(0.08g，10％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(m，2H)，7.64(dd，J＝2.3Hz，8.2Hz，1H)，7.24(m，3H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z467[M+H]。
实施例23
3′-(N′-{1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑 -4-亚基}肼基)-2′-羟基联苯-3-羧酸的制备
a)3-甲基-N-叔丁基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酰胺
在氩气下，将三甲基铝的甲苯溶液(2M，1mL，2.00mmol)注射入冰冷却的、搅拌的叔丁基胺(0.210mL，2.00mmol)的二氯甲烷溶液中(3mL)。5分钟后，一次加入3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯(0.092g，0.500mmol)并将混合物室温搅拌24小时。滴加水(0.67mL，37.2mmol)并继续搅拌直至无定形固体分离。加入乙酸乙酯(5mL)，然后加入过量的碳酸氢钠，并将混合物搅拌15分钟，然后通过
Figure A20081012976000681
过滤。将滤饼反复用乙酸乙酯洗涤并减压除去滤液中的溶剂得到标题化合物(0.106g；100％)，为无定形固体，可以直接用于下一步反应中。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.52(s，1H)，4.95(s，1H)，4.21(s，2H)，1.98(s，3H)，1.24(s，9H)。
b)3′-{N′-1-[2-(N-叔丁基)氨基-2-氧代乙基]-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基}肼基)-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例21b)的方法，但用3-甲基-N-叔丁基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酰胺代替3-甲基-3-吡唑啉-5-酮-1-乙酸乙酯，制备得到标题化合物(0.05g；29％)，为橙色固体。MS(ES)m/z 452(M+H)+。
实施例24
3-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′- 羟基联苯-3-羧酸的制备
a)2-乙酰基-(3，4-二甲基苯基)肼
根据E.C.Taylor和J.S.Hinkle在J.Org.Chem.，1987，52(18)，4107中的方法制备。
b)1-(3，4-二甲基苯基)吡唑烷-3，5-二酮
根据化学文摘(Chemical Abstracts)1964，60，15880(M Yokoyama，TKurihara和T Takahashi，Japan 2872(1964)中的方法制备。
c)1-(3，4-二甲基苯基)-5-氯-3-氧代-吡唑烷
根据化学文摘1964，60，15880(M Yokoyama，T Kurihara和T Takahashi，Japan 2872(1964)的方法制备。
将两种产物，1-(3，4-二甲基苯基)-5-氯-3-氧代-吡唑烷和1-(3，4二甲基苯基)-3，5-二氯吡唑烷通过快速色谱(硅胶，二氯甲烷-己烷至1％甲醇的二氯甲烷溶液)分离。MS m/e 241[M+H]+(二氯衍生物)和MS m/e 223[M+H]+(单氯衍生物)。
d)3′-{N′-[3-氯-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
将3-氨基-2-羟基联苯-3′-羧酸盐酸盐(0.2g；0.00076mol.)在1M盐酸水溶液(3.0mL)和四氢呋喃(3.0mL)中的悬浮液冷却至5℃然后滴加亚硝酸钠(0.057g；0.00083mol.)的水(1.0mL)溶液处理。将黄色混合物在5℃再搅拌10分钟然后用1-(3，4-二甲基苯基)-5-氯-3-氧代-吡唑烷(0.168g；0.00076mol.)的四氢呋喃(3.0mL)溶液处理，然后分批加入碳酸氢钠溶液以确保反应混合物的最终pH为约7-8。然后将红色溶液室温搅拌24小时。将混合物用水稀释并用1M盐酸水溶液酸化，再搅拌30分钟并过滤得到棕色固体，将其用水洗涤得到标题化合物(0.3g；85％)，为棕色粉末，mp＝210℃(分解)。MSm/e 463[M+H]+。
实施例25
5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-4′-(四唑-5-基)联苯
a)5-(5′-氯-2-甲氧基联苯-4-基)-1H-四唑
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用5-(4-溴苯基)-1H-四唑代替1a)化合物，制备得到标题化合物(1.4g；100％)固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.1(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.4(m，2H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，3.8(s，3H)。
b)5-(5′-氯-2-羟基联苯-4-基)-1H-四唑
按照实施例3d)的方法，但用29a)化合物代替3c)化合物，制备得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.1(s，1H)，8.1(d，J＝6.6Hz，2H)，7.8(d，J＝6.6Hz，2H)，7.38(d，J＝2.7Hz，1H)，7.2(dd，J＝2.7Hz，8.7Hz，1H)。
c)5-(5′-氯-2′-羟基联苯-3′-硝基-3-基)-1H-四唑
按照实施例1a)的方法，但用29b)化合物代替3-溴苯酚，制备得到标题化合物固体(0.95g；86％，)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.12(m，3H)，7.8(m，3H)。
d)5-氯-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-4′-(四唑-5-基)联苯
按照实施例1c)的方法，但用29c)化合物代替实施例1b)化合物。得到(1∶1)的5-(5′-氯-2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑和5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑的混合产物。MS m/e 254和288[M+H]+。
按照实施例1e)的方法，但用上述混合物代替1c)化合物，制备得到标题化合物固体(0.12g，14％)通过制备HPLC纯化(ODS-硅胶，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES) m/z501[M+H]。
实施例26
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸
a)5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3，5-二羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用5-溴间苯二甲酸代替1a)化合物，将粗产物分离并用冰醋酸(25.0mL)和48％氢溴酸水溶液处理(25.0mL)再搅拌并加热回流5小时。将混合物冷却并过滤得到粗化合物粉末。然后，按照实施例1a)的方法，但用上述粗化合物代替3-溴苯酚，制备得到标题化合物固体(0.58g；33％，三步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.5(t，J＝1.6Hz，1H)，8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.2(d，J＝1.6Hz，2H)，8.1(d，J＝2.7Hz，1H)，7.8(d，J＝2.7Hz，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3，5-二羧酸
按照实施例12d)的方法，但用30c)化合物代替12c)化合物，制备得到标题化合物固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.5(s，1H)，8.33(s，2H)，7.76(m，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(m，3H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 487[M+H]。
实施例27
3-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-5-羧酸
a)5-甲基-2-甲氧基苯基硼酸
在氮气氛下在-78℃向2-溴-1-甲氧基-4-甲基苯(1.39g，15mmol)的THF溶液中滴加正-丁基锂(15mmol)。在-78℃搅拌1小时后，将溶液加入硼酸三甲基酯(15mmol)的THF(100mL)溶液中。将反应混合物加热至室温并连续搅拌4小时然后倾倒入3N盐酸(125mL)中，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，用镁干燥并浓缩得到黄-白色固体(2.2g，89％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.6(s，1H)，7.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.4Hz，2.3Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.2(s，3H)。
b)5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-烟酸
按照实施例7a)的方法，但用31a)化合物代替4-羧基苯基硼酸，制备得到标题化合物固体(2.88g，90％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.0(s，1H)，8.8(s，1H)，8.3(t，J＝2.0Hz，1H)，7.2(m，，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.31(s，3H)。
c)5-(2-羟基-5-甲基苯基)-烟酸
按照实施例3d)的方法，但用31b)化合物代替3c)化合物，制备得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.98(s，1H)，8.93(s，1H)，8.4(t，J＝2.1Hz，1H)，7.2(s，1H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.9(d，J＝8.9Hz，1H)，2.31(s，3H)。
d)5-(2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯基)-烟酸
按照实施例7c)的方法，但用31c)化合物代替7c)化合物，制备得到标题化合物(0.7g；31％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.0(s，1H)，8.94(s，1H)，8.4(t，J＝2.1Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.68(s，1H)，2.36(s，3H)。
e)3-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基-5′-甲基联苯-5-羧酸
按照实施例7d)的方法，但用31d)化合物代替6-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸，并用1d)化合物代替4a)化合物，制备得到标题化合物固体(0.66g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(s，1H)，8.9(s，1H)，8.6(s，1H)，7.61(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，1H)，6.9(s，1H)，2.31(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例28
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-4-羧酸
a)5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-4-羧酸
按照实施例7a)、7b)和7c)的方法，但用4-溴苯基羧酸代替5-溴烟酸，制备得到标题化合物固体(1.0g，77％，三步)：
1H NMR(300MHz，d6 DMSO)δ8.1(d，J＝2.7Hz，1H)，8.0(d，J＝6.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.7Hz，1H)，7.67(d，J＝6.6Hz，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-4-羧酸
按照实施例7d)的方法，但用32a)化合物代替6-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)-吡啶-2-羧酸，并用1d)化合物代替4a)化合物，制备得到标题化合物为橙色固体(0.23g，24％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，12.9(s，1H)，9.7(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝3.0Hz，1H)，7.69(m，3H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(m，3H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z442[M+H]。
实施例29
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸的制备
a)1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-3-吡唑啉-5-酮
将1-(3，4-二甲基苯基)吡唑烷-3，5-二酮(0.675g；0.0033mol.)的甲醇(40.0mL)溶液用浓硫酸(10滴)处理，搅拌并加热回流24小时。加入水(20.0mL)并将混合物蒸发。将残余物用水研制得到标题化合物(0.428g；60％)为橙色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)显示为1∶1的羟基吡唑∶吡唑酮互变异构体混合物。MS(ES)m/z 219[M+H]。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替实施例1c)化合物并用实施例29a)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.142g；41％)为橙色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，13.1(br s，1H)，9.71(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.22-7.11(m，3H)，4.06(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)；元素分析(C25H22N4O5.0.66H2O)理论值：C，63.82；H，5.00；N，11.91.实测值：C，63.53；H，4.95；N，11.49。
实施例30
3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′- 羟基联苯-3-羧酸
a)1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-甲氧基苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(2.2g；27％)为淡黄色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.3(s，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，5.32(br s，1H)，3.77(s，3H)，2.10(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替实施例1c)化合物并用实施例30a)化合物代替实施例1d)化合物并将粗产物用氯仿洗涤，制备得到标题化合物(0.146g；49％)，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，13.1(br s，1H)，9.70(s，1H)，8.14(t，J＝1.4Hz，1H)，7.97(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.84-7.60(m，5H)，7.19-7.15(m，2H)，7.04(d，J＝9.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.34(s，3H)；元素分析(C24H20N4O5.0.5H2O；0.5CHCI3，)理论值：C，57.35；H，4.22；N，10.91.实测值：C，57.69；H，4.35；N，10.80。
实施例31
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2- 羟基-3′-三氟甲磺酰基氨基联苯
a)N-(2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-基)-乙酰胺
按照实施例1b)的方法，但用3-乙酰氨基苯基硼酸代替化合物4-羧基苯基硼酸并用1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯代替实施例1a)化合物，制备得到标题化合物固体(1.16g，98％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.73(dd，J＝1.7Hz，7.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.7Hz，7.5Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，3.52(s，3H)，2.10(s，3H)。
b)3′-氨基-3-硝基联苯-2-醇氢溴酸盐
按照实施例3d)的方法，但用31a)化合物代替3c)化合物，制备得到标题化合物固体(0.7g，56％)。MS(ES)m/z 231[M+H]。
c)1，1，1-三氟-N-(2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)-甲磺酰胺：
在实施例31a)化合物的乙酸乙酯溶液中加入5％氢氧化钠并搅拌10分钟，然后用3N HCl水溶液中和至pH＝7。并用乙酸乙酯萃取。浓缩后，得到0.25g中性化合物。将中性化合物(0.25g)溶解在氯仿(25mL)中，在0℃用三氟甲磺酸酐处理并室温搅拌1小时。加入3N盐酸化物调节pH至4然后将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩得到黄色固体(0.39g，100％)。MS(ES)m/z 340[M+H]。
d)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-三氟甲磺酰基氨基联苯
按照实施例7d)的方法，但用实施例31b)化合物代替实施例7c)化合物和用1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮代替1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮，制备得到标题化合物固体(34％)。MS(ES)m/z  546[M+H]。
实施例32
3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′- 羟基联苯-3-羧酸的制备
a)1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
按照实施例1d)的方法，但用3，4-二氯苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(7.5g；65％)为淡黄色粉末。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.8(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.7(d，J＝8.9，1H)，5.31(s，1H)，2.1(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替实施例1c)化合物并用实施例37a)化合物代替实施例1d)化合物并用氯仿洗涤粗产物，制备得到标题化合物(0.253g；78％)，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(s，1H)，13.1(s，1H)，9.76(s，1H)，8.13(m，2H)，7.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68-7.60(m，3H)，7.17-7.09(m，2H)，2.31(s，3H)；元素分析(C23H16Cl2N4O4.0.5H2O)理论值：C，56.11；H，3.48；N，11.38.实测值：C，56.14；H，3.47；N，11.24。
实施例33
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸的制备
a)1-(3-三氟甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-三氟甲基苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(5.1g；91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，8.1(d，J＝7.3Hz，1H)，7.5(t，J＝7.7，1H)，7.45(d。J＝7.7，1H)，3.47(s，2H)，2.2(s，3H)。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替实施例1c)化合物和用实施例38a)化合物代替实施例1d)化合物并用氯仿洗涤粗产物，制备得到标题化合物(0.241g；66％)，为橙色固体。MS(ES)m/z 483(M+H)+。
实施例34
8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}喹 啉-4[1H]-酮-3-羧酸
a)8-硝基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
在2-硝基苯胺(41.4g，0.3mol)的200ml二苯基醚悬浮液中加入2-乙氧基亚甲基丙二酸；乙醚(64.8g，0.3mol)。将反应混合物加热回流半小时，冷却至70℃并倾倒入己烷(600mL)中。收集所得固体并用己烷洗涤得到粗产物。将粗产物(49g，0.19mol)溶解在10％NaOH(1L)中并回流2小时。冷却至60℃后，将反应混合物用6N盐酸淬灭，收集所得沉淀并用水洗涤得到标题化合物，为棕色固体(22.6g，47％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.9(s，1H)，8.84(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，8.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)。
b)8-氨基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
按照实施例1c)的方法，但用实施例34a)化合物代替实施例1b)化合物，制备得到标题化合物固体(1g，51％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.7(s，1H)，8.7(s，1H)，7.54(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(d，J＝6.6Hz，1H)。
c)8-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}喹啉-4[1H]-酮-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例34b)化合物代替实施例1c)化合物，制备得到标题化合物固体(0.4g，83％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.31(d，J＝8.2Hz，1H)，8.2(d，J＝7.4Hz，1H)，8.09(d，J＝14.9Hz，1H)，7.82(d，J＝14.9Hz，1H)，7.6(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz)，2.46(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，2.25)。
实施例35
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-三氟甲基苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(2.6g；46％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.4(s，1H)，2.1(s，3H)。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(3-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替实施例1c)化合物并用实施例36a)化合物代替实施例1d)化合物和用氯仿洗涤粗产物，制备得到标题化合物(0.21g；58％)为橙色固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，13.1(s，1H)，9.78(s，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝1.3Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，2H)，7.8-(s，1H)，7.75(dd，J＝7.3，2.4，1H)，7.64(t，J＝5.5，1H)，7.2(m，2H)，2.37(s，3H)。
实施例36
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑-1-基)-苯甲酸
按照实施例1d)的方法，但用4-肼基苯甲酸代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物(1.91g；90％)为固体。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.9(s，1H)，11.1(s，1H)，8.07(d，J＝4.2Hz，2H)，7.95(d，J＝4.2Hz，2H)，5.4(s，1H)，2.13(s，3H)。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-N-甲基甲酰胺基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
在4-(3-甲基-5-氧代-4，5-二氢吡唑-1-基)-苯甲酸(0.218g，1mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(0.149g，1.1mmol)和甲胺(1.1mmol)的DMF溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物(0.211，1.1mmol)。将反应混合物室温搅18小时。加入水并将所得混合物用乙酸乙酯萃取并将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。分离粗产物为固体。
按照实施例1e)的方法，但用实施例3e)化合物代替4-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸盐酸盐和用上述粗产物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物固体(0.056g，34％，两步)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(brs，1H)，9.77(s，1H)，8.46(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(t，J＝7.8Hz，2H)，7.85(d，J＝6.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，7.64(t，J＝7.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，2.78(s，3H)，2.28(s，3H)。MS(ES)m/z  487(M+H)′。
实施例37
N-[1-(3′-{N′-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺
a)N-[1-(5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-基)-甲酰基]-甲磺酰胺
将甲磺酰胺(1.74g，18.3mmol)的CH2CI2(20ml)溶液用吡啶(1.44g，18.2mmol)和3-溴苯甲酰氯(4.0g，9.11mmol)处理。将反应混合物室温搅拌超过18小时。加入水，将有机溶液用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到产物。将上述粗化合物(2.85g，10.2mmol)、2-甲氧基-5-氯苯基硼酸(1.91g，10.2mmol)、2M碳酸钠水溶液(5.1mL；10.2mmol.)和四(三苯基膦)钯(0)(0.5g)的1，4-二噁烷(60.0mL)溶液搅拌并在氮气下加热回流24小时。将反应混合物冷却并蒸发再将残余物用6M盐酸水溶液处理(100mL)。将灰色沉淀过滤并用水然后用乙醚洗涤得到标题化合物(2.3g；88％)为无色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.8(s，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.3(m，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，3.8(s，3H)，3.5(s，3H)。
b)N-[1-(5′-氯-2′-羟基联苯-3-基)-甲酰基]甲磺酰胺
实施例37a)化合物溶解在碘化甲基硅烷(10mL)中，将反应混合物室温搅拌18小时，然后在60℃加热18小时。冷却至室温后，冰水倾倒入其中，引起沉淀。收集固体并进一步用SiO2色谱纯化(3％MeOH/CH2Cl2)。制备得到标题化合物为黄色胶状物(0.12g，30％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.6(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，6.9(d，J＝9.0Hz，1H)，3.5(s，3H)。
c)N-[1-(5′-氯-3′-硝基-2′-羟基联苯-3-基)-甲酰基]甲磺酰胺
按照实施例7c)的方法，但用实施例37b)化合物代替实施例7b)化合物，制备得到标题化合物为黄色固体(0.1g，87％)。MS(ES)m/z  371(M+H)+。
d)N-[1-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)甲酰基]甲磺酰胺
按照实施例12d)的方法，但用实施例37c)化合物代替实施例12c)化合物，制备得到标题化合物为深色粉末(0.04g，48％)。MS(ES)m/z  520(M+H)+。
实施例38
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯 -3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸并用5-甲基-2-苯基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物固体(0.15g，65％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.9(s，1H)，8.21(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.9(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(m，3H)，7.0(m，3H)，2.34(s，3H)。
实施例39
3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟 基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸并用5-甲基-2-对-甲苯基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物固体(0.11g，46％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.19(s，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.9(t，J＝8.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z  429(M+H)+。
实施例40
3′-{N′-[1-(4-氯苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基 联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替4′-氨基-3′-羟基联苯-4-羧酸并用5-甲基-2-氯苯基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物固体(0.22g，88％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，2H)，7.9(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.39(m，3H)，7.09(m，1H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，2.34(s，3H)。
实施例41
3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基 联苯-3-羧酸
a)2-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-氟苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(3.0g，64％)。MS(ES)m/z 193(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐和用实施例45a)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.16g，59％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，8.05(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.1Hz，8.2Hz，2H)，7.75(m，3H)，7.25(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 457(M+H)+。
实施例42
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(2.0g，49％)。
1H NMR(300MHz，，d6-DMSO)δ7.85(d，J＝9.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，5.39(s，1H)，2.12(s，3H)。MS(ES)m/z 259(M+H)+。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐和用实施例49a)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.185g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.76(br s，1H)，8.1(s，1H)，8.05(d，J＝9.1Hz，2H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65(t，J＝8.7Hz，1H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.18(m，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z  499(M+H)+。
实施例43
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)乙酸；N′-(3，4-二甲基苯基)酰肼
将3，4-二甲基苯基肼(5g，29mmol)在稀氢氧化钠和乙醚间分配，将乙醚溶液干燥并蒸发得到固体。将固体溶解在(乙)醚中并用醋酸酐(8mL，78mmol)处理。室温搅拌18小时后，将溶剂蒸发至干并进一步用乙醚和己烷洗涤得到固体(3g，60％)。MS(ES)m/z 179(M+H)+。
b)1-(3，4-二甲基苯基)-吡唑烷-3，5-二酮
将实施例47a化合物(3.1g，17.7mmol)的三氯化磷溶液(1.75ml)用丙二酸(1.84g，17.7mmol)处理并加热至100℃直至混合物停止发泡。冷却至室温后，将混合物溶解在碳酸氢钠溶液中并用乙醚萃取。将水溶液用60％盐酸酸化至pH 6到6.5，用乙酸乙酯萃取(4次)。将合并的萃取液干燥并蒸发得到固体将其用乙醇重结晶得到标题化合物(0.9g，26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.20(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，3.33(s，1H)，2.23(s，3H)，2.2(s，3H)。
c)2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙氧基-2，4-二氢吡唑-3-酮
在实施例43b)化合物(0.8g，4mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入浓硫酸(0.1mL，cat.)。然后将反应混合物加热回流48小时。将碳酸钾加入混合物并减压除去溶剂，将残余物通过SiO2柱色谱上纯化得到标题化合物(0.25g；27％)固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.57(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，4.31(m，2H)，3.4(s，2H)，2.23(s，3H)，2.2(s，3H)，1.4(t，J＝8.6Hz，3H)。
d)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐代替3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐和用实施例43c)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.015g，8％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.69(s，1H)，8.13(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.8(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(m，3H)，7.2(m，2H)，4.4(m，2H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)，1.35(t，J＝8.6Hz，3H)。MS(ES)m/z 473(M+H)+。
实施例44
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚 基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-异丙氧基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例43c)的方法，但用异丙醇代替乙醇，制备得到标题化合物为固体(0.28g，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(s，1H)，7.52(dd，J＝2.4Hz，8.7Hz，1H)，7.05(d，J＝8.7Hz，1H)，5.1(m，1H)，3.4(s，2H)，2.23(s，3H)，2.2(s，3H)，1.27(s，3H)，1.25(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例43d)的方法，但用实施例44a)化合物代替实施例43c)化合物，制备得到标题化合物固体(0.005g，5％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(d，J＝8.1Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.6(m，3H)，7.15(m，2H)，5.18(m，1H)，2.23(s，3H)，2.08(s，3H)，1.46(s，3H)。1.44(s，3H)MS(ES)m/z487(M+H)+。
实施例45
3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5-叔丁基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用新戊酰基乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(4.1g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.53(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，5.3(s，1H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)，1.23(s，9H)。
b)3′-{N′-[3-叔丁基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′-氢联苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐和用实施例49a)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.06g，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.08(d，J＝6.5Hz，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.7(s，1H)，7.63(dd，J＝2.6Hz，7.1Hz，2H)，7.56(t，J＝7.8，1H)，7.1(m，3H)，2.31(s，3H)，2.27(s，3H)，1.5(s，9H)。MS(ES)m/z 485(M+H)+。
实施例46
3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4-甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用2，3，5，6-四氟-4甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(1.68g，35％)。MS(ES)m/z 261(M+H)+。
b)3’-{N’-[3-甲基-1-(4-甲基-2，3，5，6-四氟苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸，并用实施例46a)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.07g，18％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.4(br s，1H)，9.78(s，1H)，7.98(d，J＝6.4Hz，1H)，7.8(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.2Hz，7.4Hz，1H)，7.61(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19(m，2H)，2.33(s，6H)。
实施例47
3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-氟-3甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物为固体(1.3g，73％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ7.63(m，1H)，7.55(m，1H)，7.17(t，J＝9.4Hz，1H)，5.29(br s，1H)，2.26(s，3H)，2.09(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羟基联苯-4-羧酸代替4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸，并用实施例47a)代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.17g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.75(m，4H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.2(m，3H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ES)m/z 445(M+H)+。
实施例48
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-苯基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例53的方法，但用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸盐酸盐代替5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑，制备得到标题化合物固体(0.186g，96％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.80(br s，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H)，8.16(s，1H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(m，3H)，7.6(m，4H)，7.25(m，3H)，2.31(s，3H)，2.26(s，3H)，MS(ES)m/z 505(M+H)+。
实施例49
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2- 羟基-3′-四唑-5-基联苯
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-苯基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用苄基乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(2.5g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(m，2H)，7.75(s，1H)，7.47(dd，J＝3.2Hz，6.5Hz，1H)，7.45(m，3H)，7.15(d，J＝6.5Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)。
b)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-苯基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐并用实施例49a)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.008g，4％)。MS(ES)m/z 529(M+H)+。
实施例50
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
a)5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑
按照实施例1c)的方法，但用实施例12c)化合物代替实施例1b)化合物，制备得到标题化合物固体(1.2g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.23(s，1H)，8.14(m，1H)，7.7(d，J＝5.6Hz，2H)，7.46(dd，J＝1.6Hz，7.9Hz，2H)，7.1(t，J＝7.8Hz，1H)，MS(ES)m/z254(M+H)+。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲氧基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例43c)的方法，但用甲醇代替乙醇，制备得到标题化合物固体(0.45g，56％)。MS(ES)m/z 219(M+H)+。
c)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例43d)的方法，但用实施例50a)化合物代替3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐并用实施例50b)化合物代替实施例47c)化合物，制备得到标题化合物固体。MS(ES)m/z 483(M+H)+。
实施例51
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例50c)的方法，但用实施例43c)化合物代替实施例50b)化合物，制备得到标题化合物固体(0.008g，4％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.79(br s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.7(m，J＝7.7Hz，5H)，7.2(m，3H)，4.4(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)，MS(ES)m/z 497(M+H)+。
实施例52
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(-1-甲基乙氧基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚 基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例50c)的方法，但用实施例44a)化合物代替实施例50b)化合物，制备得到标题化合物固体(0.008g，4％)。MS(ES)m/z  511(M+H)+。
实施例53
3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基 -3′-四唑-5-基联苯
a)2-(4-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-氟苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(3.0g，64％)。MS(ES)m/z 192(M+H)+。
b)3-{N′-[1-(4-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-羟基联苯-3-羧酸盐酸盐和用实施例53a)化合物代替实施例1d)化合物，制备得到标题化合物(0.16g，60％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.2(s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.1Hz，9.2Hz，2H)，7.75(m，3H)，7.2(m，4H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 457(M+H)+。
实施例54
3-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例47b)的方法，但用5-(2′羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体(0.1g，37％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.2(s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(m，5H)，7.25(m，3H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)。MS(ES)m/z 471(M+H)+。
实施例55
3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例54)的方法，但用35a)化合物代替47a)化合物，制备得到标题化合物为固体(0.115g，41％)。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.25(s，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，2H)，8.08(s，J＝6.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(m，3H)，7.25(m，2H)，2.38(s，3H)。MS(ES)m/z  505(M+H)+。
实施例56
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-吡啶-4-基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用苄基乙酰乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物为固体(1.0g，29％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.9(br s，1H)，8.5(d，J＝4.6HZ，2H)，7.78(d，J＝4.6Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.50(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，7.2(d，J＝8.1Hz，1H)，6.1(s，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例60a)化合物代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替4-氨基-3′-氢联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物(0.13g，68％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.4(br s，1H)，8.9(s，2H)，8.5(s，2H)，8.19(s，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.3Hz，1H)，7.8(m，2H)，7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65(t，J＝8.7Hz，1H)，7.25(m，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 506(M+H)+。
实施例57
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-4-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例56的方法，但用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体(0.13g，61％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.4(br s，1H)，10.1(br s，1H)，8.9(s，2H)，8.65(s，2H)，8.3(s，1H)，8.13(d，J＝7.4Hz，1H)，7.8(m，6H)，7.32(m，3H)，2.28(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z  530(M+H)+。
实施例58
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-吡啶-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用甲基吡啶乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(1.5g，44％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.7(s，1H)，8.59(d，J＝4.7Hz，1H)，7.98(d，J＝7.0Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，7.2(d，J＝8.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。
b)3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用实施例58a)化合物代替实施例1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-氢联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物(0.17g，68％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.9(br s，1H)，8.43(br s，1H)，8.29(s，1H)，8.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(m，5H)，7.65(m，1H)，7.23(m，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 530(M+H)+。
实施例59
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(吡啶-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例58b)的方法，但用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑，制备得到标题化合物固体(0.08g，83％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.8(br s，1H)，8.9(s，1H)，8.49(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(s，2H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(m，4H)，7.75(t，J＝7.0Hz，2H)，7.1(m，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 506(M+H)+。
实施例60
3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
a)3-氟-4-甲基苯基肼
将3-氟-4-甲基苯胺(5.0g，40mmol)与乙酸(125mL)、水(50mL)和浓盐酸(50mL)的混合物合并。将所得溶液在冰浴上冷却并分批用NaNO2(3.1g，45mmol)的水溶液(50mL)处理。将反应混合物低温搅拌15分钟后，将其加入氯化锡(45g，200mmol)的100ml浓盐酸溶液，其也在冰浴中冷却。将反应混合物热至室温并搅拌30分钟。将所得浆液用乙酸乙酯(400mL)萃取，并将有机层用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。然后将溶液过滤并减压除去溶剂。将所得黄色固体在1M氢氧化钠(200mL)和乙酸乙酯(600mL)之间分配并将两相混合物过滤和分离。将有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将残余物溶解在乙醚中并用氯化氢气体处理。将所得浆液过滤并将沉淀真空干燥得到所需产品的盐酸盐，为白色固体(3.25g，50％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.3(br s，1H)，8.4(br s，1H)，7.17(t，J＝8.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，2H)，2.14(s，3H)。
b)2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用60a)化合物代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物为固体(1.6g，76％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ11.6(br s，1H)，7.5(m，2H)，7.3(t，J＝8.8Hz，1H)，5.3(s，1H)，2.23(s，3H)，2.1(s，3H)。MS(ES)m/z 207(M+H)+。
c)3-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用实施例64b)化合物代替实施例1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′氨基-3-基)-1H-四唑代替4-氨基-3′-氢联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物(0.07g，44％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.7(m，5H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.23(m，2H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 471(M+H)+。
实施例61
3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例60c)的方法，但用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑，制备得到标题化合物固体(0.09g，33％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(m，3H)，7.38(t，J＝8.3Hz，1H)，7.18(m，2H)，2.35(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z447(M+H)+。
实施例62
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基嘧啶-2-基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)3-甲基-1-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)-3-吡唑啉-5-酮
将3-氧代丁酸乙酯(0.745g，5.73mmol)加入搅拌下的2-肼基-4-三氟甲基嘧啶(1.02g，5.73mmol)、乙酸钠(0.47g，5.73mmol)和乙酸(15mL)的混合物中，然后将混合物加热回流18小时。冷却后，减压除去乙酸并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水、饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。将残余物进行色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)得到不纯的产物，将其在K2CO3水溶液和乙酸乙酯之间分配。将水相用乙酸乙酯洗涤，然后用HCl水溶液酸化至pH1并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并减压蒸发得到标题化合物(0.403g；29％)，为浅黄色固体。MS(ES)m/z 245(M+H)+。
b)3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
在5℃，将1M亚硝酸钠(0.45mL，0.45mmol)水溶液滴加至搅拌下的3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸盐酸化物(0.100g，0.376mmol)的1M盐酸水溶液(1mL)/乙醇(5mL)的溶液中。将混合物室温搅拌10分钟并将3-甲基-1-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)-3-吡唑啉-5-酮(0.092g，0.376mmol)加入其中，然后加入碳酸氢钠直至pH为8。将反应液搅拌18小时，将其在盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将萃取液用Na2CO3水溶液洗涤。将水相用乙酸乙酯洗涤，然后用盐酸酸化至pH 1。将固体过滤，然后用制备用HPLC纯化(ODS-硅胶，10-90％乙腈/水-0.1％TFA)，得到标题化合物(0.035g；19％)，为橙色固体。MS(ES)m/z 485(M+H)+。
实施例63
3′-N-叔-丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5- 二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基联苯
a)2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃将实施例31b)化合物(0.75g，3.3mmol)、3′-氨基-3-硝基联苯-2-醇在二氯甲烷(10mL)中的溶液用焦碳酸叔丁基酯(0.78g，3.6mmol)处理。将反应混合物加热至室温并搅拌48小时。加入10％的氢氧化钠，搅拌10分钟后，加入3N盐酸化物中和至溶液pH＝7。分层，将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到棕色胶状物(0.77g，72％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.13(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.3(m，3H)，7.08(J＝8.7Hz，1H)，6.58(br s，1H)，1.32(s，6H)，1.28(s，3H)。
b)3′-N-叔-丁氧基羰基氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基联苯
按照实施例1c)的方法，但用2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基-氨基甲酸叔丁基酯代替实施例1b)化合物，得到粗产物。将上述粗产物(0.1g，0.33mmol)的1M盐酸水(0.35mL)溶液冷却至5℃然后滴加亚硝酸钠(0.035g；0.5mmol.)的水(5.0mL)溶液处理。将黄色混合物在5℃再搅拌10分钟，然后一次性地用实施例1d)化合物(0.067g，0.3mol.)处理，再分批加入碳酸氢钠和乙醇以确保反应混合物最终的pH是约7-8。然后将红色溶液室温搅拌24小时。将混合物过滤得到红色固体，将其用水浆液化然后用浓盐酸酸化。过滤得到标题化合物(0.12g；71％)，为红色粉末。MS(ES)m/z 514(M+H)+。
实施例64
3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2-羟基联苯
将实施例63b)化合物(0.03g，0.06mmol)用0.45ml三氟乙酸的二氯甲烷(5mL)溶液处理。室温搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并用乙醚洗涤得到标题化合物为红色粉末(0.02g，65％)。MS(ES)m/z 414(M+H)+。
实施例65
3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基 -3′-四唑-5-基联苯
a)2-(3-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-氟苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物固体(4.6g，73％)。MS(ES)m/z193(M+H)+。
b)3-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
c按照实施例1e)的方法，但用2-(3-氟苯基)-5-甲基-2，4二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.03g，18％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，8.2(s，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.8(m，5H)，7.53(m，1H)，7.21(m，2H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，2.37(s，3H)。-MS(ES)m/z 457(M+H)+。
实施例66
3′-{N′-[1-(3-氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基 联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替4′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸和用2-(3-氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物，得到标题化合物固体(0.07g，45％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(m，4H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.2(m，2H)，7.07(t，J＝7.2，1H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z 433(M+H)+。
实施例67
3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
a)甲基-五氟苯基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用五氟苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物固体(1.7g，25％)。MS(ES)m/z265(M+H)+。
b)3-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用甲基五氟苯基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.04g，23％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.9(s，1H)，8.2(s，1H)，8.07(d，J＝7.3Hz，1H)，7.76(m，3H)，7.23(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 529(M+H)+。
实施例68
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用甲基五氟苯基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.1g，51％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.8(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.2(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z 505(M+H)+。
实施例69
3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′- 羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，4-二氟苯基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3，4二氟苯基肼盐酸化物代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物为固体(0.82g，70％)。MS(ES)m/z211(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二氟苯基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.11g，57％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.1(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.5Hz，2.4Hz，1H)，7.76(m，3H)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.19(m，2H)，2.34(s，3H)。MS(ES)m/z451(M+H)+。
实施例70
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲氧基甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-甲氧基乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(2.7g，58％)。MS(ES)m/z  233(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-甲氧基甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.189g，64％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.9(br s，1H)，8.1(s，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝6.5Hz″1H)，7.71(s，1H)，7.65(m，3H)，7.2(m，3H)，4.5(s，2H)，3.4(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 473(M+H)+。
实施例71
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲氧基甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.126g，67％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，9.9(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.71(s，1H)，7.65(dd，J＝2.1Hz和7.2Hz，1H)，7.25(m，3H)，4.5(s，2H)，3.4(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z497(M+H)+。
实施例72
3-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2羟 基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二氟苯基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.095g，56％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.25(s，1H)，8.1(d，J＝7.3Hz，1H)，7.95(m，1H)，7.78(m，4H)，7.58(m，1H)，7.22(m，2H)，2.37(s，3H)。MS(ES)m/z475(M+H)+。
实施例73
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)3，4-二甲基苯基三氟甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4，4，4-三氟-3-氧代丁酸代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物固体(4.0g，52％)。MS(ES)m/z257(M+H)+。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-三氟甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3，4-二甲基苯基三氟甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替1c)化合物，得到标题化合物固体(0.012g，4％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.1(br s，1H)，10.1(br s，1H)，8.1(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.6(m，3H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.2(t，J＝7.8Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z 497(M+H)+。
实施例74
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-6-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5′-氯-6-氟-2′-甲氧基联苯-3-羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和3-溴-4-氟苯甲酸，制备得到标题化合物固体(0.2g，16％)。MS(ES)m/z281(M+H)+，561(2M+H)+。
b)5′-氯-6-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例3d)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-甲氧基联苯-3-羧酸代替实施例3c)化合物，制备得到标题化合物为固体(1.1g，59％)。MS(ES)m/z267(M+H)+。
c)5′-氯-6-氟-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸代替6-(5-氯-2-羟基苯基)-吡啶-2-羧酸，制备得到标题化合物固体(1g，86％)。MS(ES)m/z 312(M+H)+，623(2M+H)+。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.8(s，1H)，8.13(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(m，1H)，8.0(dd，J＝7.1Hz，2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.7Hz，1H)，7.48(t，J＝9.0，1H)。
d)5′-氯-6-氟-2′-羟基-3′-氨基联苯-3-羧酸
按照实施例1c)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸代替1b)化合物，分离粗产物。MS(ES)m/z 248(M+H)+。
e)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-6-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用5′-氯-6-氟-2′-羟基-3′-氨基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.25g，42％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.08(m，2H)，7.78(dd，J＝7.0Hz，2.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，7.46(t，J＝8.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(m，2H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 461(M+H)+。
实施例75
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-丙基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用丁酰基乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物为固体(3.0g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.56(dd，J＝2.3Hz和8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，3.39(s，2H)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.64(m，2H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-丙基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.145g，93％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.8(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(m，4H)，7.62(m，3H)，2.7(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.8(m，2H)，1.1(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例76
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-丙基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-丙基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.06g，36％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.27(s，1H)，8.08(d，J＝7.4Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(m，4H)，2.7(t，J＝7.5Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.8(m，2H)，1.03(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(ES)m/z 495(M+H)+。
实施例77
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氢吡 唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯
在45分钟内向60％氢化钠(5.1g，128mmol)和碳酸二乙酯(10.3mL，85mmol)在苯中的悬浮液中滴加3-乙酰基-1-甲基吡咯(5.25g，43mmol)的苯溶液。然后将混合物加热30分钟，混合物稠化为膏状物至反应结束。将混合物冷却，用乙酸乙酯稀释和小心地用乙酸酸化。加入水，分层并将水层用乙酸乙酯萃取(2次)。将合并的有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩得到产物。将粗产物通过SiO2柱色谱进一步纯化(50％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(7.4g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(s，1H)，6.5(s，2H)，4.1(m，2H)，3.68(s，2H)，3.64(s，3H)，1.2(t，7.2Hz，3H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(3.0g，62％)。MS(ES)m/z268(M+H)+
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-丙基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.099g，43％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(br s，1H)，9.6(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(m，3H)，7.72(dd，J＝2.1Hz和8.1Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.23(m，3H)，6.89(t，J＝2.5Hz，1H)，6.68(d，J＝2.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 508(M+H)+。
实施例78
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氧代-1，5-二氢吡 唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.078g，35％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.26(s，1H)，8.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝5.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.75(m，3H)，7.62(s，1H)，7.24(s，3H)，6.9(s，1H)，6.7(s，1H)，3.89(s，3H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 532(M+H)+。
实施例79
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基苯基-3-羧酸
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-呋喃-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用·-氧代-3-呋喃丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(2.0g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，6.8(s，1H)，3.68(s，2H)，2.3(s，3H)，2.2(s，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-呋喃-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.22g，11％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，7.95(m，2H)，7.82(m，2H)，7.71(dd，J＝2.0Hz和8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.1(s，1H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)。
MS(ES)m/z 495(M+H)+。
实施例80
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-呋喃-2-基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)5-呋喃-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用5-(2′羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.022g，11％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.56(s，1H)，8.26(s，1H)，8.1(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝2.0Hz和7.7Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.75(m，4H)，7.25(m，3H)，7.1(s，1H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H)。MS(ES)m/z495(M+H)+。
实施例81
N-(2’-羟基-3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢吡唑-4- 亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
a)1，1，1-三氟-N-(2′-羟基-3′-氨基联苯-3-基)-甲磺酰胺
按照实施例1c)的方法，但用1，1，1-三氟-N-(2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)-甲磺酰胺代替实施例1b)化合物，制备得到标题化合物(100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.4(m，3H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，2H)，6.55(t，J＝7.5Hz，1H)。
b)N-(2′-羟基-3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基-苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
按照实施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用1，1，1-三氟-N-(2′-羟基-3′-氨基联苯-3-基)-甲磺酰胺代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.041g，18％)。
1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.8(d，J＝9.0Hz，2H)，7.7(d，J＝2.8Hz和6.9Hz，1H)，7.5(m，3H)，7.3(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(m，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z 586(M+H)+。
实施例82
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4- 亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
按照实施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用2-(3-氟-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.038g，17％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，7.7(m，3H)，7.54(t，d＝7.8Hz，1H)，7.5(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝8.3Hz，1H)，7.3(d，J＝6.0Hz，1H)，7.15(m，2H)，2.35(s，3H)，2.3(s，3H)。MS(ES)m/z 550(M+H)+。
实施例83
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4- 亚基]肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
按照实施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用2-(4-氟-3-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.042g，18％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，7.83(dd，J＝1.8Hz和7.5Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.73(dd，J＝2.0和7.8Hz，1H)，7.53(t，d＝7.8Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.2(m，5H)，2.35(s，3H)，2.3(s，3H)。MS(ES)m/z 550(M+H)+。
实施例84
N-(2′-羟基-3′-{N′-[1-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}联苯-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
按照实施例1e)的方法，但用5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用2-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.045g，20％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(s，1H)，9.8(s，1H)，7.98(m，1H)，7.78(m，1H)，7.73(dd，J＝2.7和7.0Hz，1H)，7.53(m，4H)，7.3(d，J＝5.6Hz，1H)，7.18(m，2H)，2.35(s，3H)。MS(ES)m/z 554(M+H)+。
实施例85
N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2’-羟基联苯-3-基)胍
将3′-氨基-3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基联苯(0.065g，0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用1，3-二-Boc-2-甲基异硫脲(0.055g，0.19mmol)处理。将反应混合物室温搅拌18小时。然后，加入1.5ml三氟乙酸的20ml二氯甲烷溶液，将反应混合物再搅拌18小时。浓缩后，将所得胶状物用乙醚洗涤得到红色粉末的标题化合物(0.03g，58％)。MS(ES)m/z 456(M+H)+。
实施例86
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用丙酰基乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物为固体(3.4g，46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.56(dd，J＝2.2Hz和8.4Hz，1H)，7.1(d，J＝8.4Hz，1H)，3.4(s，2H)，2.5(m，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.2(t，J＝7.5Hz，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.035g，19％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(m，5H)，7.1(m，3H)，2.5(m，2H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，1.3(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ES)m/z 457(M+H)+。
实施例87
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2- 羟基-3′-四唑-5-基联苯
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-乙基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用5-(2′-羟基联苯-3′-氨基-3-基)-1H-四唑代替实施例1c)化合物，得到标题化合物为固体(0.055g，29％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.8(s，1H)，8.25(s，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(m，4H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(m，3H)，2.5(m，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.3(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例88
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯
按照实施例77a)的方法，但用2-乙酰基噻吩代替3-乙酰基-1-甲基吡咯，制备得到标题化合物为油状物(7g，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.69(d，J＝4.9Hz，1H)，7.1(t，J＝4.9Hz，1H)，4.2(m，2H)，3.9(s，2H)，1.2(t，J＝7.2Hz，3H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(3.4g，48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.46(m，3H)，7.2(d，J＝8.1Hz，1H)，7.1(t，J＝3.8Hz，1H)，5.9(s，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基-5噻吩-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.09g，44％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ14.0(s，1H)，9.8(s，1H)，8.14(s，1H)，8.01(d，J＝3.7Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(m，4H)，7.65(m，2H)，7.25(m，4H)，2.29(s，3H)，2.24(s，3H)。MS(ES)m/z 511(M+H)+。
实施例89
3′-{N′-[3-环丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯
按照实施例77a)的方法，但用环丙基甲基酮代替3-乙酰基-1-甲基吡咯，制备得到标题化合物固体(5.5g，90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.2(m，2H)，3.55(s，2H)，2.1(m，1H)，1.3(t，J＝7.2Hz，3H)，1.2(m，2H)，1.0(m，2H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基-5-噻吩-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(3.9g，64％)。MS(ES)m/z 229(M+H)+。
c)3′-{N′-[3-环丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基-5噻吩-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物为固体(0.07g，29％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.8(d，J＝7.9Hz，1H)，7.7(m，4H)，7.01(m，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)，2.16(m，1H)，1.19(m，2H)，1.18(m，2H)。MS(ES)m/z469(M+H)+。
实施例90
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)3-氧代-3-噻唑-2-基-丙酸乙酯
按照实施例77a)的方法，但用2-乙酰基噻唑(thiazone)代替3-乙酰基-1-甲基吡咯，制备得到标题化合物固体(1.7g，21％)。MS(ES)m/z 200(M+H)+。
b)2-甲基-5-噻唑-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻唑-2-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(0.35g，15％)。MS(ES)m/z 272(M+H)+。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻唑-2-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-甲基-5-噻唑-2-基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(60mg，32％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.0(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.16(s，1H)，7.99(m，2H)，7.7(m，5H)，7.2(m，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z512(M+H)+。
实施例91
3’-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基 联苯-3-羧酸
a)1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
按照实施例1d)的方法，但用(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(2.68g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.7(s，1H)，7.55(s，1H)，7.5(d，J＝7.8Hz，1H)，7.2(d，J＝7.8Hz，1H)，4.3(m，2H)，2.35(s，3H)，2.33(s，3H)，1.4(t，J＝7.5Hz，3H)。MS(ES)m/z 261(M+H)+。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
将实施例91a)化合物(1.34g，5.15mmol)的10ml甲醇溶液用10％氢氧化钠溶液处理。室温搅拌3小时后，将反应混合物加热至100℃并在该温度搅拌48小时。加入3N盐酸酸化使混合物至pH＝4。加入乙酸乙酯并分层。将有机层合并，MgSO4干燥并浓缩得到标题化合物为黄色粉末(1.5g，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.6(s，1H)，7.4(dd，J＝2.4Hz和8.2Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，3.5(s，2H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)。MS(ES)m/z 377(2M+H)+。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.927g，88％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.19(s，1H)，8.1(s，1H)，7.9(d，J＝7.5Hz，1H)，7.8(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.2(m，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z 429(M+H)+。
实施例92
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，4-二甲基苯基)-5-异丙基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用异丁酰基乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(3.8g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，3.5(s，2H)，2.75(m，1H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-(1-甲基乙基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-异丙基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.15g，71％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.8(s，1H)，9.6(s，1H)，8.14(s，1H)，8.1(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.65(m，2H)，7.10(m，3H)，3.17(m，1H)。2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，1.41(s，3H)，1.38(s，3H)。MS(ES)m/z 471(M+H)+。
实施例93
3′-{N′-[3-(苄氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)4-苄氧基-3-氧代-丁酸乙酯
在氩气气氛下将氢化钠(60％，在油中)的甲苯(200mL)悬浮液室温机械搅拌并用滴加苄基醇的甲苯(40mL)溶液处理40多分钟。将混合物搅拌1小时，用4-氯-乙酸乙酯处理，然后室温搅拌18小时。在反应终点，加入柠檬酸并分层。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥后浓缩得到标题化合物(7.2g，20％)。MS(ES)m/z 237(M+H)+。
b)5-苄氧基甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-苄氧基-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(1.7g，37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(m，5H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，4.6(s，2H)，4.37(s，2H)，3.5(s，2H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)。
c)3′-{N′-[3-(苄氧基甲基)-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用5-苄氧基甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.023g，12％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.1(br s，1H)，9.8(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，4H)，7.40(m，5H)，7.18(m，3H)，4.69(s，2H)，4.64(s，2H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z549(M+H)+。
实施例94
3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基 -2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用丙酰基乙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用4-(三氟甲基)苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼盐酸化物，制备得到标题化合物为固体(9.6g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，3.45(s，2H)，2.55(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)3′-{N′-[3-乙基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用5-乙基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.1g，12％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.6(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(m，2H)，2.55(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例95
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基 联苯-3-羧酸
a)1-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
按照实施例1d)的方法，但用(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用三氟甲基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，4.18(m，2H)，1.25(m，3H)。MS(ES)m/z 301(M+H)+。
b)2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例91b)的方法，但用1-(4-三氟甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯代替1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，制备得到标题化合物固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝8.2Hz，2H)，7.7(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(s，1H)，3.56(s，2H)。MS(ES)m/z  229(M+H)+。
c)3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.25g，61％)。MS(ES)m/z 469(M+H)+。
实施例96
3′-{N-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-羟基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
将5-苄氧基甲基-2-(3，4-二甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮(0.5g，0.002mol)的THF溶液用10％Pd/C(约)处理。将反应混合物在氢气下(50psi)振摇4小时。在反应终点，将混合物浓缩并通过SiO2柱色谱纯化得到粗产物为胶状物(0.15g，34％)。
按照实施例1e)的方法，但用上述粗产物代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.11g，65％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.7(m，5H)，7.19(m，3H)，2.28(s，3H)，2.26(s，3H)。MS(ES)m/z459(M+H)+。
实施例97
3′-{N′-[3-苄氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5-苄氧基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-苄氧基-3-氧代丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用4-三氟甲基苯基肼代替3，4-二甲基肼，制备得到标题化合物固体(1.6g，32％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.0(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(m，5H)，5.6(s，1H)，4.53(s，2H)，4.41(s，2H)。MS(ES)m/z349(M+H)+。
b)3′-{N′-[3-苄氧基甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用5-苄氧基甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.018g，8％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ9.8(s，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，2H)，8.14(s，1H)，7.99(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.2Hz，2H)，7.72(d，J＝7.1Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.38(m，5H)，7.21(m，2H)，4.71(s，2H)，4.68(s，2H)。MS(ES)m/z589(M+H)+。
实施例98
3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)4-甲硫基-3-氧代-丁酸乙酯
在5℃在氮气流下搅拌下在硫代甲醇钠(5.0g，0.071mol)的甲醇(100mL)溶液中，加入4-氯乙酰乙酸乙酯(6.76mL，0.05mol)的甲醇溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌18小时。在反应终点，蒸发甲醇并将水溶液用乙醚萃取(3次)。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物进一步在70-80℃(0.1mmHg)蒸馏纯化得到标题化合物。MS(ES)m/z  163(M+H)+，177(M+H)+。(甲酯和乙酯混合物)。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲硫基甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-甲硫基-3-氧代-丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(0.6g，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.52(s，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.48(s，1H)，3.5(s，2H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)，2.22(s，3H)。
c)3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲硫基甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-甲硫基甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.09g，49％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(m，2H)，7.65(m，2H)，7.19(m，3H)，3.79(s，2H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.22(s，3H)。MS(ES)m/z489(M+H)+。
实施例99
3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酸乙酯
按照实施例77a)的方法，但用3-乙酰基噻吩代替3-乙酰基-1-甲基-吡唑，制备得到标题化合物固体(9.8g，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.52(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(s，1H)，4.19(m，2H)，3.86(s，2H)，1.28(m，3H)。
b)2-(3，4-二甲基苯基)-5-噻吩-3-基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯，制备得到标题化合物固体(0.95g，27％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.8(s，1H)，7.57(m，4H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，5.89(s，1H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)。
c)3′-{N′-[-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，4-二甲基苯基)-5-噻吩-3-基-2.4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.09g，46％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.45(d，J＝2.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(m，5H)，7.19(m，3H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例100
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5-噻吩-3-基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-氧代-3-噻吩-3-基-丙酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用4-三氟甲基肼代替3，4-二甲基肼，制备得到标题化合物固体(2.7g，67％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.54(d，J＝5.0Hz，1H)，5.78(s，1H)。
b)3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-噻吩-3-基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用5-噻吩-3-基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.025g，13％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.53(d，J＝2.8Hz，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(s，1H)，7.8(m，7H)，7.6(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(m，2H)。MS(ES)m/z 551(M+H)+。
实施例101
3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用4-甲硫基-3-氧代-丁酸乙酯代替乙酰乙酸乙酯和用4-三氟甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(0.9g，21％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.8(d，J＝8.6Hz，2H)，5.49(s，1H)，3.5(s，2H)，2.05(s，3H)。
b)3′-{N′-[5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基甲基-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用5-甲硫基-2-(4-三氟甲基苯基)-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.065g，35％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.19(s，1H)，8.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(m，3H)，7.8(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(t，J＝7.4Hz，1H)，7.22(m，2H)，3.9(s，2H)，2.23(s，3H)。MS(ES)m/z529(M+H)+。
实施例102
N-{3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-基)甲磺酰胺
a)N-(3′-硝基-2′-羟基联苯-3-基)-甲磺酰胺
将3′-氨基-3-硝基联苯-2-醇(0.37g，1.62mmol)的氯仿(10mL)溶液用甲磺酰氯处理(2.4mmol)。室温搅拌18小时，将反应混合物加入水。分层并有机层干燥并浓缩。将所得胶状物溶解在THF中，加入10％氢氧化钠并加热回流18小时。收集沉淀并用乙醚洗涤得到标题化合物为黄色固体(0.45g，90％)。MS(ES)m/z 309(M+H)+。
b)N-(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)-甲磺酰胺
按照实施例3d)的方法，但用N-(3′-硝基-2′-羟基联苯-3-基)-甲磺酰胺代替2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物为固体。MS(ES)m/z279(M+H)+。
c)N-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基)甲磺酰胺
按照实施例1e)的方法，但用N-(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)-甲磺酰胺代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.053g，13％)。MS(ES)m/z492(M+H)+。
实施例103
3′-[N′-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4- 亚基)肼基]-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
搅拌下在-10℃至-20℃在20分钟内将亚硝酸钠(0.69g，10mmol)水溶液小心加入[1，3]间二氧杂环戊烯-5-苯基苯胺(1.27g，10mmol)在HCl水溶液(0.5mL)中的溶液中。然后快速加入在HCl水溶液中的氯化锡的溶液。在-20℃保持30分钟后，收集固体并用乙醚洗涤得到粗产物。
按照实施例1d)的方法，但用上述粗产物代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(0.035g，8％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(s，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，6.8(d，J＝8.4Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.46(s，2H)，2.2(s，3H)。
b)3′-[N′-(1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-亚基)肼基]-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.051g，66％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.9(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.8(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.07(s，2H)，2.33(s，3H)。MS(ES)m/z 458(M+H)+。
实施例104
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3，5-二甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(2.62g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(s，2H)，6.8(s，1H)，3.4(s，2H)，2.33(s，6H)，2.18(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用2-(3，5-二甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.22g，50％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(d，J＝7.7Hz，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.9Hz和6.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.17(m，2H)，7.0(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，2.33(s，9H)。MS(ES)m/z  443(M+H)+。
实施例105
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-4′-羟基联苯-4-羧酸
a)3′-硝基-4′-羟基联苯-4-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用4′-羟基联苯-4-羧酸代替6-(5-氯-2-羟基苯基)-吡啶-2-羧酸，制备得到标题化合物为固体(1g，84％)。MS(ES)m/z260(M+H)+。
b)3′-氨基-4′-羟基联苯-4-羧酸
按照实施例3e)的方法，但用3′-硝基-4′羟基联苯-4-羧酸代替2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物为固体(0.88g，40％)。MS(ES)m/z230(M+H)+。
c)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-4′-羟基联苯-4-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-4′-羟基联苯-4-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.067g，74％)。MS(ES)m/z 443(M+H)+。
实施例106
3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
a)2-(3-氯-4-甲基苯基)-5-甲基-2，4-二氢吡唑-3-酮
按照实施例1d)的方法，但用3-氯-4-甲基苯基肼代替3，4-二甲基苯基肼，制备得到标题化合物固体(3.5g，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，5.29(br s，2H)，2.33(s，3H)，2.16(s，3H)。
b)3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例106a)化合物代替实施例1d)化合物和用3′-氨基-2′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.22g，47％)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ13.7(br s，1H)，13.1(br s，1H)，9.7(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝7.1Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.7(d，J＝7.1Hz，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(m，2H)，2.23(s，6H)。MS(ES)m/z 463(M+H)+。
实施例107
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-4′-羟基联苯-3-羧酸
a)3′-氨基-4′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用3′-硝基-4′-甲氧基联苯-3-羧酸代替6-(5-氯-2-羟基苯基)-吡啶-2-羧酸，分离粗产物。
按照实施例3d)的方法，但用上述粗产物代替2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.1(s，1H)，7.9(d，J＝7.7Hz，1H)，7.8(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-4′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用3′-氨基-4′-羟基联苯-3-羧酸代替实施例1c)化合物，得到标题化合物固体(0.05g，63％)。MS(ES)m/z 443(M+H)。
实施例108
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-膦酸
a)四氟硼酸3-溴苯重氮盐(diazonium)
将3-溴苯胺(17.2g；0.1mol.)加入四氟硼酸锂(12.0g；0.128mol.)在浓盐酸(20.0mL)和水(80.0mL)的溶液中并将所得悬浮液冷却至5℃后用亚硝酸钠(6.9g；0.1mol.)的水(20.0mL)溶液处理。将混合物在5℃搅拌1小时然后过滤，并将沉淀用冷水(20.0mL)、冷甲醇(2×20.0mL)和乙醚(3×20.0mL)洗涤得到标题化合物(25.1g；93％)。
b)(3-溴苯基)膦酸
将实施例109a)化合物(25.0g；0.093mol.)在乙酸乙酯(140mL)中的悬浮液用三氯化磷(8.2mL；0.094mol.)然后用溴化铜(I)(2.07g；0.014mol.)处理。将混合物加热至最初的反应温度(产生气体)，然后在室温搅拌(如果需要用冰浴冷却以避免过热)，然后气体产生停止。将混合物搅拌并加热至50℃持续40分钟，冷却后，缓缓加入水(30.0mL)并将反应液体积通过蒸发减少至50mL。除去固体沉淀，然后用10％氢氧化钠水溶液(100mL)处理并过滤去除不溶物。将滤液用浓盐酸酸化至pH 4，然后室温放置过夜并过滤从6M盐酸水溶液(60mL)中结晶出的固体，得到标题化合物(5.21g；24％)，为无色固体。mp 144-149℃。
c)(5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-基)膦酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，并用实施例108b)化合物代替1a)化合物，制备得到标题化合物(0.95g；76％)，为白色粉末。MS(ES)m/z 299[M+H]。
d)(5′-氯-2′-羟基联苯-3-基)-膦酸
按照实施例3d)的方法，但用实施例108c)化合物代替实施例3c)化合物，制备得到标题化合物固体(0.83g；90％)。MS(ES)m/z 285[M+H]。
e)(5′-氯-2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基)膦酸
按照实施例7c)的方法，但用108d)化合物代替7c)化合物，制备得到标题化合物(0.76g；69％)。MS(ES)m/z 330[M+H]。
f)(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基)膦酸盐酸盐
按照实施例3e)的方法，但用实施例108e)化合物代替2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体(0.33g，88％)。MS(ES)m/z 266(M+H)。
g)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-膦酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例108f)化合物代替实施例1c)化合物，得到标题化合物，为红色固体(0.092g，18％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.8(br s，1H)，10.5-9.5(br s，1H)，7.89-7.53(m，7H)，7.23-7.10(m，3H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，3H)。
实施例109
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸
a)5′-氯-2′-甲氧基-联苯-3，4-二羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5-氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和用4-溴邻苯二甲酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物(4.5g；82％)，为白色粉末。MS(ES)m/z 307[M+H]。
b)5′-氯-2′-羟基-联苯-3，4-二羧酸
按照实施例3d)的方法，但用实施例109a)化合物代替实施例3c)化合物，制备得到标题化合物固体(4.2g；98％)。MS(ES)m/z  293[M+H]。
c)5′-氯-2′-羟基-3′-硝基-联苯-3，4-二羧酸
按照实施例7c)的方法，但用109b)化合物代替7c)化合物，制备得到标题化合物(4.7g；98％)。MS(ES)m/z 338[M+H]。
d)3′-氨基-2′-羟基-联苯-3，4-二羧酸盐酸盐：
按照实施例3e)的方法，但用实施例109c)化合物代替2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体(4.1g，99％)。MS(ES)m/z 274(M+H)。
e)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3，4-二羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例109d)化合物代替实施例1c)化合物，得到标题化合物，为红色固体(0.05g，63％)。元素分析(C26H22N4O6.0.75H2O)理论值：C，62.46；H，4.74；N，11.21.实测值：C，62.63；H，4.86；N，10.84。
实施例110
2′，6-二羟基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4- 亚基]肼基}联苯-3-羧酸
a)5′-氯-4-羟基-2′-甲氧基-联苯-3-羧酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸，和用5-溴-2-羟基苯甲酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物(4.5g；70％)为白色粉末。MS(ES)m/z 279[M+H]。
b)5′-氯-4，2′-二羟基-联苯-3-羧酸
按照实施例3d)的方法，但用实施例110a)化合物代替实施例3c)化合物，制备得到标题化合物固体(2.9g；69％)。MS(ES)m/z 265[M+H]。
c)5′-氯-4，2′-二羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸
按照实施例7c)的方法，但用110b)化合物代替7c)化合物，制备得到标题化合物。MS(ES)m/z 310[M+H]。
d)3′-氨基-4，2′-二羟基-联苯-3-羧酸盐酸盐
按照实施例3e)的方法，但用实施例110c)化合物代替2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体(0.9g，37％)。MS(ES)m/z 246(M+H)。
e)2′，6-二羟基-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例110d)化合物代替实施例1c)化合物，得到标题化合物，为红色固体。元素分析(C25H22N4O5.0.5H2O)理论值：C，64.23；H，4.96；N，11.98.实测值：C，64.37；H，4.97；N，11.85。
实施例111
4-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基] 肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸
a)2-(5-氯-2-甲氧基苯基)异烟酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和用2-氯异烟酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物，为灰色粉末(2.3g；87％)为白色粉末。MS(ES)m/z 264[M+H]。
b)2-(5-氯-2-羟基苯基)异烟酸
按照实施例3d)的方法，但用实施例111a)化合物代替实施例3c)化合物，制备得到标题化合物固体(1.55g；82％)。MS(ES)m/z 250[M+H]。
c)2-(5-氯-2-羟基-3-硝基苯基)异烟酸
按照实施例7c)的方法，但用111b)化合物代替7c)化合物，制备得到标题化合物，为橙色粉末(1.1g；65％)。MS(ES)m/z 296[M+H]。
d)2-(3-氨基-2-羟基苯基)异烟酸钠盐
按照实施例3e)的方法，但用实施例111c)化合物代替2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体(0.81g，94％)。MS(ES)m/z 246(M+H)。
e)4-氮杂-3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例111d)化合物代替实施例1c)化合物，得到标题化合物，为红色固体(0.19g；43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.8(br s，1H)，8.74(d，J＝4.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.97(m，1H)，7.85(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78-7.64(m，3H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)。
实施例112
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基 联苯-3-羧酸
a)1-(3，4-二甲基苯基)-1，2-二氢吡唑-3-酮
在3，4-二甲基苯基肼盐酸化物(2.0g；0.012mol.)和碳酸钾(3.2g；0.023mol.)的无水乙醇(40.0mL)悬浮液中通过滴加(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.5g；0.012mol.)处理，并将混合物搅拌并加热回流3小时。将混合物冷却后蒸发并将残余物悬浮在水中并酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。干燥后蒸发，将所得中间体1-(3，4-二甲基-苯基)-3-氧代-2，3二氢-1H-吡唑-4-羧酸乙酯溶解在甲醇(10.0mL)和10％氢氧化钠水溶液(10.0mL)中并室温搅拌3小时。然后加热回流使其水解。将溶液冷却并用3M盐酸水溶液酸化至pH 4，室温搅拌2小时使其脱羧。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发得到标题化合物(87％)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝2.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.2和2.3Hz，1H)，7.48(t，J＝1.3Hz，1H)，1.16(d，J＝8.2Hz，1H)，3.50(d，J＝1.3Hz，2H)。
b)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例112d)化合物代替实施例1c)化合物，得到标题化合物为红色针晶。mp 226-228℃(乙醇)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，8.14(s，1H)，7.97(m，1H)，7.81(m，1H)，7.73-7.61(m，4H)，7.26-7.13(m，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)。元素分析(C24H20N4O4.1.0CH3CH2OH)理论值：C，65.87；H，5.52；N，11.81.实测值：C，65.17；H，5.73；N，11.58。
实施例113
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-磺酸
a)5′-氯-2′-甲氧基联苯-3-磺酸
按照实施例1b)的方法，但用2-甲氧基-5氯苯基硼酸代替4-羧基苯基硼酸和用3-溴苯磺酸代替1a)化合物，制备得到标题化合物(0.41g)，为白色粉末。MS(ES)m/z 299[M+H]。
b)5′-氯-2′-羟基联苯-3-磺酸
按照实施例3d)的方法，但用实施例113a)化合物代替实施例3c)化合物，制备得到标题化合物为固体(0.87g；99％)。MS(ES)m/z 285[M+H]。
c)5′-氯-2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-磺酸
按照实施例7c)的方法，但用113b)化合物代替7c)化合物，制备得到标题化合物为黄色固体。MS(ES)m/z 330[M+H]。无需纯化直接用于下一步反应中。
d)3′-氨基-2′-羟基联苯-3-磺酸
按照实施例3e)的方法，但用实施例113c)化合物代替2′-羟基-3′-硝基联苯-3-羧酸，制备得到标题化合物固体MS(ES)m/z 266(M+H)无需纯化直接用于下一步反应中。
e)3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-磺酸
按照实施例1e)的方法，但用实施例110d)化合物代替实施例1c)化合物，得到标题化合物为红色固体(0.01g)。MS(ES)m/z 479(M+H)。
实施例114
5-(3’-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼 基}-2′-羟基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
a)3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-甲醛(carbaldehyde)
将1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(2.30g；9.9mmol)的1，4-二噁烷(80.0mL)溶液用四(三苯基膦)钯(0)(0.15g)处理。2分钟后加入3-甲酰基苯硼酸(1.48g；9.9mmol)然后加入2M碳酸钠(9.9mL；19.8mmol)水溶液。将反应混合物搅拌并加热回流18小时。将反应液冷却至室温并在乙酸乙酯和3M盐酸水溶液之间分配。分离有机层并将水层用乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并蒸发，再将残余物色谱纯化(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)。得到标题化合物(1.62g；63％)，为黄色油状物。MS(ES+)m/e 258[M+H]+。
b)5-(2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
将3-甲氧基-4′-硝基联苯-4-甲醛(1.62g；6.3mmol)的乙醇(35.0mL)溶液用2，4-噻唑烷二酮(738mg；6.3mmol)处理，然后用哌啶(100uL)处理。将混合物搅拌并加热回流12小时。加入4-噻唑烷二酮(370mg；3.1mmol)并将反应液搅拌并再加热回流1小时形成黄色沉淀。将反应液冷却至室温，过滤并将沉淀用乙醇洗涤得到标题化合物(880mg；40％)，为黄色固体。
c)5-(2′-羟基-3′-硝基-联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
将5-(2′-甲氧基-3′-硝基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(875mg；2.45mmol)的冰醋酸(25.0mL)溶液用48％氢溴酸水溶液(25.0mL)处理。将溶液搅拌并加热回流12小时。将反应液冷却至室温并过滤得到400mg(48％)5-(2′-羟基-3′-硝基-联苯-3-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮为亮黄色固体。
d)5-(3′-氨基-2′-羟基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
在5-(2′-羟基-3′-硝基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮(400mg；1.17mmol)的浓盐酸(20.0mL)溶液中加入二氯化锡(640mg；3.36mmol)，将混合物搅拌并加热回流12小时。将反应液冷却至室温，过滤并将沉淀用水洗涤得到固体，将该固体通过色谱纯化(ODS硅胶，梯度洗脱，[10-90％乙腈/水(0.1％TFA)]得到标题化合物(120mg；33％)，为橙色固体。MS(ES+)m/e313[M+H]+。
e)5-(3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
按照实施例1e)的方法，但用实施例114d)化合物代替实施例1c)化合物，制备得到标题化合物(52mg；100％)，为棕色固体。MS(ES+)m/e 526[M+H]+。
实施例115-胶囊组合物
用于服用本发明TPO受体激动剂的口服剂型可以通过在两部分硬明胶胶囊中分批填充下列表I所示的成分而制备。
表I
成分                                                    数量
4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-
5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-                  25mg
羟基联苯-4-羧酸(实施例1化合物)
乳糖                                                    55mg
滑石粉(talc)                                            16mg
硬脂酸镁                                      4mg
实施例116-非肠道注射组合物
用于服用本发明TPO受体激动形式的注射形式可以通过将1.5％重量的4′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-3′-羟基联苯-3-羧酸(实施例2化合物)在10％体积丙二醇的水溶液中搅拌而制备。
实施例117-片剂组合物
将如下列表II所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和本发明TPO受体激动剂与10％的明胶溶液按比例混合并制粒。将湿粒过筛、干燥，与淀粉、滑石粉和硬脂酸混合，过筛并压制成片。
表II
成分                                                       数量
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-
1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-                   20mg
3-羧酸(实施例3化合物)
硫酸钙二水合物                                             30mg
蔗糖                                                       4mg
淀粉                                                       2mg
滑石粉                                                     1mg
硬脂酸                                                     0.5mg
优选的本发明化合物如下：
3′-{N′-[3-环丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3’-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，5-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
(3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-联苯基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺；和
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸。
特别优选的本发明化合物如下：
3’-{N′-[3-环丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-5′-氟-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲氧基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-氮杂-3′-{N′-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-5-羧酸；和
3′-{N′-[3-甲基-1-(4-甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸。
特别优选的本发明化合物如下：
3′-{N′-[3-环丙基-1-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
[1-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[3-甲基-5-氧代-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3-氟-4-甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；
3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸；和
3-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-乙基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2-羟基-3′-四唑-5-基联苯。
最优选的本发明化合物是，3′-{N’-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸。
化合物3′-{N′-[1-(3，4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1，5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2′-羟基联苯-3-羧酸在上述增殖试验中被证明具有EC50＝0.03uM的活性，100％的TPO。
本发明优选的方案举例说明如上，可以理解本发明不限于本文公开的这些具体的教导，并且很容易理解本发明保留对在下列权利要求范围内修饰的权利。

Claims (4)

1.用于促进血小板产生的药物组合物，该组合物包含如下定义的式(I)化合物和药用载体，
Figure A2008101297600002C1
其中：
R、R1、R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)POR4、-C(O)OR4、甲酰基、硝基、氰基、卤素、芳基、取代的芳基、取代的烷基、-S(O)nR4、环烷基、-NR5R6、被保护的-OH、-CONR5R6、膦酸、磺酸、次膦酸、-SO2NR5R6和式(III)代表的杂环亚甲基取代基，
Figure A2008101297600002C2
其中，
p是0-6，
n是0-2，
V、W、X和Z各自独立地选自O、S和NR16，其中R16选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基、
R4选自氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R5和R6各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、C3-6环烷基和芳基、或
R5和R6与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有一个其它的选自氧和氮的杂原子的饱和环；
m是0-6；和
AR是含有3至16个碳原子和任选含有一个或多个杂原子的单环或多环芳香环，条件是当碳原子的个数是3时，芳香环至少含有2个杂原子，并且当碳原子的个数是4时，芳香环至少含有1个杂原子、且任选被1个或多个选自下列的取代基取代：烷基、取代的烷基、芳基、取代的环烷基、取代的芳基、芳氧基、氧代、羟基、烷氧基、环烷基、酰氧基、氨基、N-酰基氨基、硝基、氰基、卤素、-C(O)OR4、-C(O)NR10R11、-S(O)2NR10R11、-S(O)nR4和被保护的-OH，其中
n是0-2、
R4是氢、烷基、环烷基、C1-C12芳基、取代的烷基、取代的环烷基和取代的C1-C12芳基，和
R10和R11独立地为氢、环烷基、C1-C12芳基、取代的环烷基、取代的C1-C12芳基、烷基或被一个或多个选自下列的取代基取代的烷基：烷氧基、酰氧基、芳氧基、氨基、N-酰基氨基、氧代、羟基、-C(O)OR4、-S(O)nR4、-C(O)NR4R4、S(O)2NR4R4、硝基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、芳基、取代的芳基和被保护的-OH、或
R10和R11与和它们相连的氮原子一起代表5至6员最多含有一个其它的选自氧和氮的杂原子的饱和环，
其中R4定义如上且n是0-2；
以及其药用盐、水合物、溶剂化物和酯；
条件是R、R1、R2和R3中至少有一个是取代的芳基或式(III)代表的杂环亚甲基取代基。
2.权利要求1的药物组合物，进一步含有共同服用的治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。
3.权利要求2的组合物，其中药物选自G-CSF、GM-CSF、TPO、M-CSF、EPO、Gro-β、IL-11、SCF、FLT3配体、LIF、IL-3、IL-6、IL-1或IL-5或任意所述药物的生物活性衍生物。
4.制备权利要求1的组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物与药用载体或稀释剂相混合。
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