CN101479240A - 具有胆固醇吸收抑制活性的二苯基氮杂环丁酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2－氮杂环丁酮衍生物和含有所述衍生物的药物组合物。所述化合物可用于治疗高血脂性疾病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和胆固醇相关性肿瘤。

Description

具有胆固醇吸收抑制活性的二苯基氮杂环丁酮衍生物
本发明涉及2-氮杂环丁酮衍生物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物和前药。这些2-氮杂环丁酮具有胆固醇吸收抑制活性，因此在治疗与高血脂性疾病相关的病状方面有价值。因此，它们可用于治疗温血动物如人类的方法。本发明还涉及制备所述2-氮杂环丁酮衍生物的方法、含有2-氮杂环丁酮的药物组合物以及2-氮杂环丁酮在制备抑制温血动物如人类胆固醇吸收的药物中的应用。本发明的另一方面涉及应用本发明化合物治疗血脂异常病症。
动脉粥样硬化性冠状动脉病是西方世界死亡和发病率以及保健资源在显著消耗的主要原因。众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇浓度升高相关的高血脂性病症是心血管动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素(例如“Coronary Heart Disease：Reducing the Risk；a Worldwide View(冠心病：降低风险；世界观点)”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation 1999，100，1930-1938以及“Diabetes and Cardiovascular Disease：A Statement for HealthcareProfessionals from the American Heart Association(糖尿病和心血管病：美国心脏协会保健专业人员的综述)”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation，1999，100，1134-46)。
血浆胆固醇的浓度取决于胆固醇代谢的内源途径和外源途径的综合平衡，胆固醇由肝脏和肝外组织合成，作为脂蛋白进行循环，或者被分泌到胆汁中。在外源途径中，来自饮食和胆汁来源的胆固醇在肠中被吸收，作为乳糜微粒的组分进入循环。任一途径的改变都将影响胆固醇的血浆浓度。
然而，从肠中吸收胆固醇的确切机制并不清楚。最初的假设一直是胆固醇通过非特异性扩散穿过肠。但是，新近的研究提示：有特异性转运蛋白参与胆固醇的肠吸收(参见例如New molecular targets forcholesterol-lowering therapy(降低胆固醇治疗的新分子靶标)Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.和Loose-Mitchell D.S.JPET293：315-320，2000.)。
业已确立总胆固醇和(LDL)胆固醇的降低与冠状动脉病情减少有明确的相关性，几类药物被用于控制血清胆固醇。调节血浆胆固醇的这些主要选择包括(i)用诸如HMG-CoA还原酶抑制剂的药剂阻断胆固醇的合成，所述药剂例如他汀类如辛伐他汀和氟伐他汀，这些药剂也通过下调LDL受体，将促进从血浆中除去胆固醇；(ii)用导致胆汁酸排泄增加的特异性药剂阻断胆汁酸重吸收以及用诸如胆汁酸粘合(bile acid binder)剂(例如树脂，如考来烯胺和cholestipol)的药剂阻断由胆固醇合成胆汁酸；和(iii)用选择性胆固醇吸收抑制剂阻断胆固醇的肠吸收。也已使用高密度脂蛋白(HDL)升高剂如氯贝特类和烟酸类似物。
即使采用目前的不同范围的治疗药，仍有显著比例的高胆固醇血症人群无法达到目标胆固醇水平，或者药物相互作用或药物安全性阻碍了达到目标水平所需的长期应用。因此，仍需要开发更有效并且耐受性更好的其它药剂。
对于具有这种胆固醇吸收抑制活性的化合物已有描述，参见例如描述于以下文献的化合物：WO 93/02048、WO 94/17038、WO95/08532、WO 95/26334、WO 95/35277、WO 96/16037、WO96/19450、WO 97/16455、WO 02/50027、WO 02/50060、WO02/50068、WO 02/50090、WO 02/66464、WO 04/000803、WO04/000804、WO04/000805、WO04/01993、WO04/010948、WO04/043456 WO 04/043457、WO 04/081002、WO05/000353、WO05/021495、WO 05/021497、WO 05/033100、WO05044256、WO05044248、WO 05/062824、WO05061451、WO05061452、US5756470、US 5767115、US 20040180860、US 20040180861、US20050267049和US RE37721。
本发明基于下述发现：某些2-氮杂环丁酮衍生物意想不到地抑制胆固醇吸收。预期这种特性在治疗与高血脂性病症相关的病状治疗方面有价值。以上申请无一公开本发明的化合物，我们意外地发现，本目的化合物具有有益的功效、代谢和毒理学概况，使其特别适用于体内施用给温血动物如人类。特别是，本发明的某些化合物具有低程度吸收，同时保留其抑制胆固醇吸收的能力。
因此，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药：
Figure A200780024484D00121
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R2和R5独立地为氢、支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个以下的取代基取代：羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；并且其中任何芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R3为氢、烷基、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4为甲基或芳基；
R6为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成具有2-7个碳原子的环，并且其中R6和R2可形成具有3-6个碳原子的环；
n＝0或1。
在本发明的另一方面，提供式(I2)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药：
Figure A200780024484D00131
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R2和R5独立地为氢、支链或直链C1-6烷基、羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；并且其中任何芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R3为氢、烷基、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4为甲基或芳基；
R6为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成具有2-7个碳原子的环，并且其中R6和R2可形成具有3-6个碳原子的环；
n＝0或1。
其中可变基团如以上式(I)中定义。对式(I)进一步的描述除以下方法流程外，也适用于式(I2)。
按照本发明的一个方面，R1为氢。按照本发明的一个方面，R2和R5为氢、或支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基或氨基取代。按照本发明的一个方面，R3为卤基。按照本发明的一个方面，R3为氟。按照本发明的一个方面，R6为氢。按照本发明的一个方面，R1为氢；R2和R5为氢、或支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基或氨基取代；R3和R6为卤基。
按照本发明的一个方面，本发明的化合物选自以下化合物之一：
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸；和
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但提及个别烷基如“丙基”时，仅特指直链形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基和叔丁基。然而，提及个别烷基如“丙基”时，仅特指直链形式，提及个别支链烷基如“异丙基”时，仅特指支链形式。相似的惯例适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”将包括苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤基”意指氟代、氯代、溴代和碘代。
当任选的取代基选自“一种或多种”基团时，应当理解该定义包括选自所限定基团之一的所有取代基、或选自所限定基团中两个或更多个的取代基。
“C3-6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明化合物或本文所公开的其它化合物的合适的可药用盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸、乙酸或马来酸形成的酸加成盐。另外，具有足够酸性的本发明化合物的合适的可药用盐为碱金属盐，如钠盐或钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；铵盐；或与提供生理可接受阳离子的有机碱形成的盐，如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物或本文公开的其它化合物可以在人体或动物体内分解产生式(I)化合物的前药形式施用。前药的实例包括式(I)化合物的体内可水解酯和体内可水解酰胺。
含有羧基或羟基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解酯例如为在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的可药用酯。对于羧基而言合适的可药用酯包括：C1-6烷氧基甲酯，例如甲氧基甲酯；C1-6烷酰氧基甲酯，如新戊酰氧基甲酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯，如1-甲氧基羰基氧基乙基，并且所述酯可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解酯包括：无机酯，如磷酸酯；和α-酰氧基烷基酯和由于所述酯在体内水解断裂产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。对于羟基而言体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧羰基(产生碳酸烷基酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(产生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括：由环氮原子通过亚甲基连接至苯甲酰环的3位或4位的吗啉代和哌嗪代(piperazino)。
含有羧基的式(I)化合物或本文公开的其它化合物的体内可水解酰胺例如为：N-C1-6烷基酰胺或N，N-二-C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可能具有手性中心和/或几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)，应当理解，本发明包括所有这样的具有胆固醇吸收抑制活性的旋光异构体、非对映体和几何异构体
本发明涉及具有胆固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的所有互变异构体。
还应当理解，某些式(I)化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式如水合形式存在。应当理解，本发明包括具有胆固醇吸收抑制活性的所有这种溶剂化形式。
本发明的优选方面涉及式(I)化合物或其可药用盐。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另有所指，否则可变基团如式(I)中定义)包括以下步骤：
本发明的另一方面提供制备式(I2)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另有所指，否则可变基团如式(I)中定义)包括：
方法1)使式(II)化合物：
Figure A200780024484D00171
与式(III)化合物反应：
Figure A200780024484D00172
式中L为可取代基团；
方法2)使式(IV)的酸或其活化衍生物：
Figure A200780024484D00173
与式(V)的胺反应：
Figure A200780024484D00181
方法3)：使式(VI)的酸或其活化衍生物：
Figure A200780024484D00182
与式(VII)的胺反应：
方法4)：将式(VIII)化合物还原：
Figure A200780024484D00184
(VIII)
方法5)：使式(IX)化合物：
Figure A200780024484D00191
与式(X)化合物反应：
其中L为可取代基团；
方法6)：使式(XI)化合物：
Figure A200780024484D00193
其中L为可取代基团；与式(XII)化合物反应：
Figure A200780024484D00201
方法7)：将式(XIII)化合物脱酯：
Figure A200780024484D00202
其中基团C(O)OR为酯基；
然后，如有必要或需要：
i)将式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或更多种对映体。
L为可取代基团，合适的L基团为例如卤代基或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
C(O)OR为酯基，合适的C(O)OR基团为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和苄氧羰基。
本发明的原料可过EP 0 792 264 B1、WO05062824和WO05061452中所述途径的改进途径来制备。或者，它们可以通过以下反应制备。
方法1)：可以在碱(例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱)存在下，在合适的溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃存在下，于0℃至回流的温度、优选回流温度或回流附近的温度下，使式(II)的醇与式(III)化合物反应。
本发明的另一方面提供制备式(I2)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药的方法，所述方法(其中除非另有所指，否则可变基团如式(I)中定义)包括以下步骤：
方法1)使式(II2)化合物：
Figure A200780024484D00211
与式(III)化合物反应：
Figure A200780024484D00212
其中L为可取代基团；
方法2)使式(IV2)的酸或其活化衍生物：
Figure A200780024484D00213
(IV2)
与式(V)的胺反应：
Figure A200780024484D00221
方法3)：使式(VI2)的酸或其活化衍生物：：
Figure A200780024484D00222
与式(VII)的胺反应：
Figure A200780024484D00223
方法4)：将式(VIII2)化合物还原：
Figure A200780024484D00231
方法5)：使式(IX2)化合物：
Figure A200780024484D00232
与式(X)化合物反应：
Figure A200780024484D00233
其中L为可取代基团；
方法6)：使式(XI2)化合物：
Figure A200780024484D00241
其中L为可取代基团；与式(XII)化合物反应：
Figure A200780024484D00242
方法7)：将式(XIII2)化合物脱酯
其中基团C(O)OR为酯基；
然后，如有必要或需要：
i)将式(I2)化合物转变为另一种式(I2)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或更多种对映体。
L为可取代基团，合适的L基团为例如卤代基或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
C(O)OR为酯基，合适的C(O)OR基团为甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和苄氧羰基。
本发明的原料可以通过EP 0 792 264 B1、WO05062824和WO05061452中所述途径的改进途径来制备。或者，它们可以通过以下反应制备。
方法1)：可以在碱(例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱)存在下，在合适的溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃存在下，于0℃至回流的温度、优选回流温度或回流附近的温度下，使式(II)或(II2)的醇与式(III)化合物反应。
方法2)和方法3)：可以在合适偶联剂存在下，使酸和胺偶联在一起。可以使用本领域已知的标准肽偶联剂作为合适的偶联剂，例如羰基二咪唑和二环己基碳二亚胺，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可以方便地在-40℃至40℃温度下进行。
合适的活化酸衍生物包括酰卤如酰氯和活性酯如五氟苯基酯。这些类型化合物与胺的反应在本领域众所周知，例如它们可以在碱如上述碱存在下，在合适的溶剂如上述溶剂中反应。反应可以方便地在-40℃至40℃温度下进行。
式(IV)或(IV2)和式(VI)或(VI2)的酸可以由式(II)或(II2)化合物，通过使用方法1)的条件，使其与合适的、任选受保护的侧链反应来制备。式(V)和(VII)的胺是市售化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可用本领域已知的标准方法制备。
方法4)：可以在溶剂如甲醇中，于-20℃至40℃的温度下，用氢化物试剂如硼氢化钠还原式(VIII)或(VIII2)化合物。
式化合物(VIII)或(VIII2)可以采用方法1、方法2或方法3的条件以及EP 0 792 264 B1、WO05062824和WO 05061452中所述方法的合适改进方法制备。
方法5)和方法6)：使这些化合物在碱(例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱)存在下，在合适溶剂如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃存在下，于0℃至回流温度、优选于回流温度或回流附近温度下一起反应。
式(IX)或(IX2)化合物和式(XI)或(XI2)化合物可以用EP 0 792 264B1、WO05062824和WO 05061452中所述方法的合适改进方法来制备。式(X)和(XII)化合物是市售化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可用本领域已知的标准方法制备。
方法7)：可以在标准条件如以下描述的条件下，将式(XIII)或(XIII2)的酯脱酯，例如，可以在甲醇中，于室温用氢氧化钠将甲酯或乙酯脱保护。
式(XIII)或(XIII2)化合物可以采用本文所述的用于制备式(I)或(I2)化合物的任何方法的改进方法来制备。
也应当认识到，本文所述的某些反应中，可能必需或需要保护化合物中的任何敏感基团。必需或需要保护的情况和合适的保护方法对于本领域技术人员是已知的。可以按照标准实践使用常规保护基团(有关说明请参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物含有诸如按氨基、羧基或羟基的基团，则可能理想的是在本文所述的某些反应中保护所述基团。
合适的氨基或烷基氨基保护基例如为酰基，例如烷酰基如乙酰基，烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基如苄氧羰基，或芳酰基如苯甲酰基。用于上述保护基的脱保护条件必定随保护基的选择而变。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来脱除。或者，酰基如叔丁氧羰基可以例如通过用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来脱除，而芳基甲氧羰基如苄氧羰基可以例如通过经催化剂如披钯碳氢化、或者通过用路易斯酸如三(三氟乙酸)合硼处理来脱除。用于伯氨基的合适的替代保护基例如为邻苯二甲酰基，后者可通过用烷基胺如二甲氨基丙胺或用肼处理来脱除。
合适的羟基保护基例如为酰基，例如烷酰基如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基、或芳基甲基如苄基。用于上述保护基的脱保护方法必定随保护基的选择而变。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可以例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来脱除。或者，芳基甲基如苄基可以例如通过经催化剂如披钯碳氢化来脱除。
合适的羧基保护基例如为酯化基团，例如可以通过用碱如氢氧化钠水解的甲基或乙基、或者例如可以通过例如用酸如有机酸(如三氟乙酸)处理而脱除的叔丁基、或者例如可以通过例如经催化剂如披钯碳氢化而脱除的苄基。
保护基可以在合成的任何方便阶段，采用化学领域众所周知的常规方法来脱除。
如上所述，本发明中限定的化合物具有胆固醇吸收抑制活性。这些特性可以采用以下生物学检验来评价。
胆固醇吸收抑制剂的体内检验(A)
给C57BL/6雌性小鼠维持规律饲料饮食并单独笼养以收集粪便。小鼠禁食3小时，然后管饲溶媒或化合物。半小时后，给小鼠管饲放射性标记的胆固醇。管饲14C-胆固醇后6小时，经尾部采集血样，制备血浆以测量有多少胆固醇被吸收。管饲14C-胆固醇后24小时，给小鼠放血，制备血浆以供分析。收集24小时的粪便，以评价吸收效率。
胆固醇吸收抑制剂的体内检验(B)
给C57BL/6雌性小鼠维持规律饲料饮食并单独笼养以收集粪便。小鼠禁食3小时，然后管饲溶媒或化合物。1-10小时后，给小鼠管饲放射性标记的胆固醇。管饲14C-胆固醇后6小时，经尾部采集血样，制备血浆以测量有多少胆固醇被吸收。管饲14C-胆固醇后24小时，给小鼠放血，分析血浆的放射性。也收集24小时的粪便，以评价吸收效率。
参考文献
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施用0.2μmol/kg的实施例6达到对14C-胆固醇吸收有90％的抑制(程序A)。
按照本发明的再一方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体结合的本文所限定的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
所述组合物可以呈合适于口服施用的方式，例如为片剂或胶囊剂；适合于胃肠外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌内注射、血管内注射或输注)的形式，作为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适合于局部施用的形式，作为软膏或乳膏；或适合于直肠施用的形式，作为栓剂。
一般而言，上述组合物可以采用常规赋形剂，以常规方式制备。
式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药通常以大约0.02-100mg/kg、优选0.02-50mg/kg的单位剂量施用给温血动物，这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂通常含有例如1-250mg活性成分。优选使用1-50mg/kg、特别是0.1-10mg/kg的日剂量。在另一方面，使用0.01-20mg/kg的日剂量。在本发明的一个方面，式(I)化合物的日剂量低于或等于100mg。然而，日剂量必须随所治疗的宿主、具体给药途径和待治疗疾病的严重程度而变化。因此，最适剂量可以由治疗任何特定患者的医师来确定。
按照本发明的再一方面，提供用于预防性或治疗性治疗温血动物如人类方法中的上文所述的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
我们发现，上文所述的化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药是有效的胆固醇吸收抑制剂，因此在治疗与高血脂性病症相关的病状方面有价值。
因此，按照本发明的该方面，提供用作药物的上文所述的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的另一特征，提供上文所述的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在制备用于在温血动物如人类中产生胆固醇吸收抑制效应的药物中的应用。
按照本发明的另一特征，提供上文所述的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在于温血动物如人类中产生胆固醇吸收抑制效应中的应用。
在此，当提到产生胆固醇吸收抑制效应或胆固醇降低效应时，适宜的是这涉及温血动物如人类高血脂性病症的治疗。另外，还涉及治疗温血动物如人类的血脂异常病症和疾病，如高血脂、高甘油三酯血症、高β脂蛋白血症(高LDL)、高前β脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。此外，它还涉及治疗温血动物如人类的不同临床病症，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律不齐、高血栓形成并病症、血管功能紊乱、内皮功能紊乱、心力衰竭、冠心病、心血管病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、心血管组织(如心脏、瓣膜、血管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管斑、血管脂纹，白细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润，内膜增厚、中间变薄、感染性和手术性创伤和血管血栓形成、中风和一过性局部缺血发作。它还涉及治疗温血动物如人类的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病、中风和一过性局部缺血发作。
产生胆固醇吸收抑制效应或胆固醇降低效应，还涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化病变的方法、预防斑块破裂的方法和促进病变消退的方法。此外，它还涉及抑制单核细胞-巨噬细胞在动脉粥样硬化病变中累积的方法、抑制基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化病变中表达的方法、抑制动脉粥样硬化病变去稳定的方法、预防动脉粥样硬化斑破裂的方法和治疗不稳定性心绞痛的方法。
产生胆固醇吸收抑制效应或胆固醇降低效应还涉及治疗谷固醇血症的方法。
式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药还可能在阿尔茨海默病的治疗或预防方面有价值(参见例如WO02/096415)。因此，本发明的再一方面提供用于治疗或预防阿尔茨海默病的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药也可能在胆固醇相关性肿瘤的治疗或预防方面有价值。因此，在本发明的另一方面，提供用于治疗或预防胆固醇相关性肿瘤的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药还可能在血管炎症的治疗或预防方面有价值(参见例如WO03/026644)。因此，在本发明的另一方面，提供用于治疗或预防选关炎症的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的该方面的又一特征，提供在需要这种治疗的温血动物如人类中产生胆固醇吸收抑制效应的方法，所述方法包括给所述动物施用有效量的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
上述所述的胆固醇吸收抑制活性可以作为单一疗法应用，或者可以除本发明的化合物之外，还涉及一种或多种其它物质和/或疗法。这样的联合疗法可以通过同时、序贯或分开施用治疗的各个组分来达到。按照本发明的该方面，提供药物组合物，其包含上文所述的式(I)化合物、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和上文所述的另外的胆固醇吸收抑制性物质和用于高血脂联合疗法的另外的降血脂药。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药可以与胆固醇生物合成抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用。合适的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG Co-A还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂。合适的角鲨烯合成抑制剂为例如角鲨抑素1、TAK475和WO2005012284中所述的化合物。合适的角鲨烯环氧酶抑制剂为NB-598。
在本发明的该方面，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药可以与HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用。合适的HMGCo-A还原酶抑制剂、其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药是本领域众所周知的他汀类。具体的他汀类为氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和罗苏伐他汀、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。另外特别的他汀类为匹伐他汀、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。特别的他汀类为阿托伐他汀、或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。更特别的他汀类为阿托伐他汀钙盐。另外特别的他汀为罗苏伐他汀或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。优选的特定他汀类为罗苏伐他汀钙盐。
因此，在本发明的另一特征中，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药的联合药物(combination)。
因此，在本发明的另一特征中，提供在需要治疗的温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的方法，其包括给所述动物施用与HMGCo-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药同时、序贯或分别施用的、有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体结合的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药盒(kit)，其包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；
b)第二单位剂型的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药与可药用稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在制备用于产生胆固醇降低效应的药物中的应用。
按照本发明的再一方面，提供联合疗法，其包括给需要治疗性治疗的温血动物如人类施用HMG Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体，并同时、序贯或分别施用有效量式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体。
按照本发明的又一方面，提供联合疗法，其包括施用式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体，并同时、序贯或分别施用基质金属蛋白酶抑制剂。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药可以与回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用。与本发明化合物联用的具有IBAT抑制活性的适宜化合物已有描述，参见例如以下专利申请中所述的化合物：WO 93/16055、WO 94/18183、WO94/18184、WO9 4/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07749，WO 98/38182、WO 98/40375、WO98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO00/20437、WO 00/35889、WO 01/34570、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 00/47568、WO00/61568、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、WO 02/50051、WO 03/018024、WO 03/040127、WO 03/043992、WO03/061604、WO 04/020421、WO 04/076430，DE 19825804、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 864 582、EP 869 121和EP 1 070 703、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO 03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482和EP 597 107，这些专利申请的内容在此引作参考。特别是，这些专利的所述实施例在此引作参考。更特别是，这些专利申请的权利要求1在此引作参考。
与本发明化合物联用的其它合适类别的IBAT抑制剂是苯并噻庚英(benzothiepines)、1，2-苯并噻吖庚因(benzothiazepines)、1，4-苯并噻吖庚因和1，5-苯并噻吖庚因。另一合适类别的IBAT抑制剂是1，2，5-噻二吖庚因(benzothiadiazepines)。
与本发明化合物联用的具有IBAT抑制活性的一种特别合适的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化(dioxide)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因-8-基β-D-吡喃葡糖苷酸(EP 864 582)。
与本发明化合物联用的具有IBAT抑制活性的另一种合适化合物是S-8921(EP 597 107)和BARI-1741。
与本发明联用的再一种合适的IBAT抑制剂是下式化合物：
Figure A200780024484D00341
与本发明化合物联用的具体IBAT抑制剂选自WO 02/50051的实施例1-120中任一种或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，实施例1-120的化合物在此引作参考。WO 02/50051的权利要求1-15也在此引作参考。与本发明化合物联用的选自WO 02/50051的具体IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚烷；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-2-氟苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N＂-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰基]-2-羟基乙基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟基苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨甲酰基)-4-羟基苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
与本发明化合物联用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/020710的实施例1-44中任一种或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，实施例1-44的化合物在此引作参考。WO 03/020710的权利要求1-10也在此引作参考。与本发明化合物联用的选自WO 03/020710的具体IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨甲酰基-2-羟基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羟基氨甲酰基-甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羟基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；或
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
与本发明化合物联用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/022825的实施例1-7中任一种或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，实施例1-7的化合物在此引作参考。WO03/022825的权利要求1-8也在此引作参考。与本发明化合物联用 的选自WO 03/022825的具体IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因
3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因；
3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因铵盐；
1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因二乙基胺盐；和
1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并噻吖庚因二乙基胺盐；
或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
与本发明化合物联用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/022830的实施例1-4中任一种或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，实施例1-4的化合物在此引作参考。WO 03/022830的权利要求1-8也在此引作参考。与本发明化合物联用的选自WO 03/022830的具体IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并噻庚英；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并噻庚英铵盐；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并噻庚英；和
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并噻庚英；
或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
与本发明化合物联用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/022286的实施例1-39中任一种或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，实施例1-39的化合物在此引作参考。WO 03/022286的权利要求1-10也在此引作参考。与本发明化合物联用的选自WO 03/020710的具体IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨甲酰基]丙基}氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
与本发明化合物联用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/091232的实施例1-7中任一种或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，实施例1-7的化合物在此引作参考。WO 03/091232的权利要求1-10也在此引作参考。与本发明化合物联用的选自WO 03/091232的具体IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨甲酰基}-4-羟基苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨甲酰基甲基)氨甲酰基]吡咯烷-1-基羰基甲基}氨甲酰基)苄基]氨甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羟基苯基)乙基]氨甲酰基}苄基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羟基四氢吡喃-2-基甲基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-噻二吖庚因；
或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
与本发明化合物联用的具有IBAT抑制活性的其它合适化合物公开于WO 03/106482中。
与本发明化合物联用的具有上述结构的合适IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；或
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并噻吖庚因；
或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
与本发明化合物联用的其它合适IBAT抑制剂是WO 04/076430中公开的。
在本发明的特定方面，IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药是IBAT抑制剂或其可药用盐。
因此，在本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药的联合药物。
因此，在本发明的另一特征，提供用于在需要治疗的温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的方法，其包括给所述动物施用与有效量的IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药同时、序贯或分别施用的、有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体结合的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；
b)第二单位剂型的IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和可药用稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在制备用于在温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的药物中的应用。
按照本发明的再一方面，提供联合疗法，其包括给需要治疗性治疗的哺乳动物如人类施用与有效量的IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药同时、序贯或分别施用的、有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和可药用稀释剂或载体。
按照本发明的再一方面，提供联合疗法，其包括给需要治疗性治疗的温血动物如人类施用有效量的IBAT抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体，并同时、序贯或分别施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物可以与过氧化物酶体增殖物激活性受体(peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR)调节剂结合施用。PPAR调节剂包括PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。合适的PPARα和/或γ和/或δ激动剂、其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在本领域众所周知。这些激动剂包括以下文献中所述的化合物：WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO 04/056748、WO03/051826、WO 02/085844、WO 01/40172，J Med Chem，1996，39,665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5),623-634(特别是第634页中所列专利申请中所述的化合物)和J Med Chem，2000，43,527，上述文献均在此引作参考。特别是，PPAR α和/或γ和/或δ激动剂是指：莫格列扎(BMS 298585)、利格列酮(CS-011)、萘格列酮(MCC-555)、巴格列酮(DRF-2593、NN-2344)、氯贝丁酯(
Figure A200780024484D00481
)、非诺贝特、苯扎贝特()、吉非贝齐(
Figure A200780024484D00483
)、环丙贝特(
Figure A200780024484D00484
)、吡格列酮(
Figure A200780024484D00485
)、罗格列酮(
Figure A200780024484D00486
)、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、E-3030、K-111、KRP-101、LBM-642(奥赛格列他)、LY-518674、LY-674、那格列扎(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、美他格列森(MBX-102)、MBX-2044、ONO-5129、PLX-204、R-483(BM131258)、R-119702、T-131(AMG-131)、TAK-559或TAK-654。特别是，PPARα和/或γ和/或δ激动剂是指替格列扎((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基-氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸)和其可药用盐。
例如，PPARα和/或γ和/或δ激动剂是指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(替格列扎)和其可药用盐。
因此，在本发明的另一特征中，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和PPARα和/或γ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
因此，在本发明的另一特征中，提供在需要治疗的温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的方法，其包括给所述动物施用与有效量的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药同时、序贯或分别施用的、有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体结合的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和PPAR α和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和PPAR α和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；
b)第二单位剂型的PPAR α和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
按照本发明的再一方面，提供药盒，其包含：
a)第一单位剂型的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和可药用稀释剂或载体；
b)第二单位剂型的PPAR α和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药；和
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。
按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和PPAR α和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在制备用于在温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的药物中的应用。
按照本发明的再一方面，提供联合疗法，其包括给需要所述治疗性治疗的温血动物如人类施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体，并同时、序贯或分别施用有效量的PPAR α和/或γ和/或δ激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体。
在本发明的另一方面，提供联合疗法，其包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体，并同时、序贯或分别施用受体HM74A(烟酸受体)的-激动剂。HM74A受体激动剂可以是烟酸衍生物。本文所用的“烟酸衍生物”是指包含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物。烟酸衍生物的实例包括烟酸、戊四烟酯、尼可呋糖、
Figure A200780024484D00501
和阿昔莫司。
HM74A受体激动剂可以是WO-2005016867和WO-2005016870中所述的邻氨基苯甲酸衍生物。
其它烟酸受体激动剂例如是WO2005011677、WO2004032928和WO2004033431中所述的化合物。
因此，按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和HM74A受体激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药的联合药物。
因此，按照本发明的另一特征，提供在需要治疗的温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的方法，其包括给所述动物施用与有效量的HM74A受体激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药同时、序贯或分别施用的、有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体结合的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和HM74A受体激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
在本发明的另一方面，提供联合疗法，其包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体，并同时、序贯或分别施用反向胆固醇转运介质即肽(Apo A-1模拟肽)或反向胆固醇转运小分子介质(例如Circ.2002；105：290，Circ.2004.109：3215，Curr.Opinion in Lipidology 2004，15：645或WO2004094471中所述的介质)。
在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物可以与抗肥胖化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用，所述肥胖化合物例如胰腺脂酶抑制剂如奥立司他(EP 129,748)或食欲(饱感)控制物质如西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；大麻素类1(CB1)拮抗剂或反激动剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，例如利莫纳班(EP656354)，如WO01/70700中所述；或黑色素浓缩激素(melaninconcentrating hormone，MCH)拮抗剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药，例如如WO 04/004726中所述。
按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和烟酸衍生物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在制备用于在温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的药物中的应用。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药可以与胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用。合适的胆汁酸螯合剂包括考来烯胺、考来替泊(cholestipol)和盐酸考来维仑(cosevelam)。
因此，按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药的联合药物。
因此，按照本发明的另一特征，提供在需要治疗的温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的方法，其包括施用与有效量的胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药同时、序贯或分别施用的、式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体结合的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和胆汁酸螯合剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在制备用于在温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的药物中的应用。
在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物可以与胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用，所述抑制剂例如JTT-705、托塞匹布(CP-529414)、Bay 194789和WO05033082或WO 00/38725第7页第22行至第10页第17行中提及或描述的化合物，所述文献在此引作参考。
在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物可以与酰基辅酶A：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用，所述抑制剂例如帕替麦布(CS-505)、伊鲁麦布(F-12511)和SMP-797、阿伐麦布或K604。
在本发明的再一方面，与核受体调节剂如GW-4064和INT-747结合的式I化合物，可以与X受体(FXR)或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药结合施用。
在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物可以与植物甾醇类化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药如甾醇类(stanol)结合施用。植物甾醇类似物的实例是FM-VP4。
在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物可以与用于治疗代谢综合征或2型糖尿病及其并发症的其它疗法结合施用，所述其它疗法包括双胍类药物，例如二甲双胍、苯乙双胍和丁福明；胰岛素(合成的胰岛素类似物-胰岛淀粉样多肽(amylin))；和口服抗高血糖药(这些分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂)。α-葡萄糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例是瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的另一方面，式I化合物或其可药用盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物可以与例如以下的磺酰脲结合施用：格列美脲、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选磺酰脲为格列美脲或格列本脲。更优选磺酰脲为格列美脲。因此，本发明包括与该段落中所述的一种、两种或更多种现有治疗结合施用本发明的化合物。用于治疗2型糖尿病及其相关并发症的其它现有治疗的剂量是本领域已知并且由管理机构如FDA批准使用的剂量，并且可以在FDA公布的Orange Book中找到。或者，由于得自联合药物的益处，可以使用较小的剂量。
按照本发明的又一方面，提供联合疗法，其包括给需要治疗的温血动物如人类施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体，并同时、序贯或分别施用选自以下X组的一种或多种以下药物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和任选的可药用稀释剂或载体：
Figure A200780024484D00531
抗高血压化合物(例如阿尔噻嗪(althiazide)、苄噻嗪(benzthiazide)、卡托普利(captopril)、卡维地洛(carvedilol)、氯噻嗪钠(chlorothiazide sodium)、盐酸可乐定(clonidinehydrochloride)、环噻嗪(cyclothiazide)、盐酸地拉普利(delaprilhydrochloride)、盐酸地来洛尔(dilevalol hydrochloride)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、福辛普利钠(fosinopril sodium)、盐酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)、甲基多巴(methyidopa)、琥珀酸美托洛尔(metoprolol succinate)、盐酸莫昔普利(moexiprilhydrochloride)、马来酸莫那匹尔(monatepil maleate)、盐酸培兰色林(pelanserin hydrochloride)、盐酸酚苄明(phenoxybenzeminehydrochloride)、盐酸哌唑嗪(prazosin hydrochloride)、普米洛尔(primidolol)、盐酸喹那普利(quinapril hydrochloride)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、盐酸特拉唑嗪(terazosinhydrochloride)、坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、替米沙坦(telmisartan)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、马来酸氨氯地平(amlodipine maleate)和盐酸贝凡洛尔(bevantolol hydrochloride)；
Figure A200780024484D00541
血管紧张素转化酶抑制剂(例如阿拉普利(alacepril)、alatriopril、altiopril calcium、血管紧张素转化酶抑制肽(ancovenin)、贝那普利(benazepril)、盐酸贝那普利(benazeprilhydrochloride)、贝那普利拉(benazeprilat)、苯甲酰卡托普利(benzoylcaptopril)、卡托普利(captopril)、卡托普利-半胱氨酸(captopril-cysteine)、卡托普利-谷胱甘肽(captopril-glutathione)、ceranapril、ceranopril、西罗普利(ceronapril)、西拉普利(cilazapril)、西拉普利拉(cilazaprilat)、地拉普利(delapril)、地拉普利二酸(delapril-diacid)、依那普利(enalapril)、依那普利拉(enalaprilat)、enapril、epicaptopril、foroxymithine、福辛普利(fosfenopril)、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利(fosinopril)、福辛普利钠(fosinopril sodium)、福辛普利拉(fosinoprilat)、福辛普利酸(fosinoprilic acid)、glycopril、血吗啡样肽-4(hemorphin-4)、伊曲普利(idrapril)、咪达普利(imidapril)、吲哚普利(indolapril)、吲哚普利拉(indolaprilat)、赖苯普利(libenzapril)、赖诺普利(lisinopril)、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利(moexipril)、莫昔普利拉(moexiprilat)、莫维普利(moveltipril)、胞壁色因A(muracein A)、胞壁色因B(muracein B)、胞壁色因C(muracein C)、喷托普利(pentopril)、培哚普利(perindopril)、培哚普利拉(perindoprilat)、pivalopril、匹伏普利(pivopril)、喹那普利(quinapril)、盐酸喹那普利(quinaprilhydrochloride)、喹那普利拉(quinaprilat)、雷米普利(ramipril)、雷米普利拉(ramiprilat)、螺普利(spirapril)、盐酸螺普利(spiraprilhydrochloride)、螺普利拉(spiraprilat)、spiropril、spiroprilhydrochloride、替莫普利(temocapril)、盐酸替莫普利(temocaprilhydrochloride)、替普罗肽(teprotide)、群多普利(trandolapril)、群多普利拉(trandolaprilat)、乌替普利(utibapril)、扎普利(zabicipril)、扎普利拉(zabiciprilat)、佐芬普利(zofenopril)和佐芬普利拉(zofenoprilat)；
Figure A200780024484D00551
血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦(candesartan)、坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)和依普罗沙坦(eprosartan)；
Figure A200780024484D00552
肾上腺素能阻滞药(例如托西溴苄胺(bretylium tosylate)、甲磺酸双氢麦角胺(dihydroergotamine so mesylate)、甲磺酸酚妥拉明(phentolamine mesylate)、酒石酸索立哌汀(solypertinetartrate)、盐酸佐勒汀(zolertine hydrochloride)、卡维地洛(carvedilol)或盐酸拉贝洛尔(labetalol hydrochloride)；α肾上腺素能阻滞剂(例如盐酸芬司匹利(fenspiride hydrochloride)、盐酸拉贝洛尔(labetalol hydrochloride)、普罗克生(proroxan)和盐酸阿夫唑嗪(alfuzosin hydrochloride)；β肾上腺素能阻滞剂(例如acebutolol)、盐酸醋丁洛尔(acebutolol hydrochloride)、盐酸阿普洛尔(alprenolol hydrochloride)、阿替洛尔(atenolol)、盐酸布诺洛尔(bunololhydrochloride)、盐酸卡替洛尔(carteololhydrochloride)、盐酸塞利洛尔(celiprolol hydrochloride)、盐酸塞他洛尔(cetamolol hydrochloride)、盐酸环丙洛尔(cicloprololhydrochloride)、盐酸右普萘洛尔(dexpropranolol hydrochloride)、盐酸二醋洛尔(diacetolol hydrochloride)、盐酸地来洛尔(dilevalolhydrochloride)、盐酸艾司洛尔(esmolol hydrochloride)、盐酸乙丙洛尔(exaprolol hydrochloride)、硫酸氟司洛尔(flestololsulfate)、盐酸拉贝洛尔(labetalol hydrochloride)、盐酸左倍他洛尔(levobetaxolol hydrochloride)、盐酸左布诺洛尔(levobunololhydrochloride)、盐酸美他洛尔(metalol hydrochloride)、美托洛尔(metoprolol)、酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、纳多洛尔(nadolol)、硫酸帕马洛尔(pamatolol sulfate)、硫酸喷布洛尔(penbutolol sulfate)、普拉洛尔(practolol)、盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride)、盐酸索他洛尔(sotalolhydrochloride)、噻吗洛尔(timolol)、马来酸噻吗洛尔(timololmaleate)、盐酸替普洛尔(tiprenolol hydrochloride)、妥拉洛尔(tolamolol)、比索洛尔(bisoprolol)、富马酸比索洛尔(bisoprololfumarate)和奈必洛尔(nebivolol)；或α/β肾上腺素能阻滞药混合物；
Figure A200780024484D00561
肾上腺素能刺激药(例如氯噻嗪(chlorothiazide)和甲基多巴(methyldopa)的联合制品、甲基多巴(methyldopa)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和甲基多巴(methyldopa)的联合制品、盐酸可乐定(clonidine hydrochloride)、可乐定(clonidine)、氯噻酮(chlorthalidone)和盐酸可乐定(clonidine hydrochloride)的联合制品和盐酸胍法辛(guanfacine hydrochloride)；
Figure A200780024484D00561
通道阻滞药，例如钙通道阻滞药(例如马来酸克仑硫
Figure A200780024484D0056165953QIETU
(clentiazem maleate)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、伊拉地平(isradipine)、尼莫地平(nimodipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、硝苯地平(nifedipine)、盐酸替鲁地平(teludipine hydrochloride)、盐酸地尔硫
Figure A200780024484D0056165953QIETU
(diltiazemhydrochloride)、贝磷地尔(belfosdil)、盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride)或福司地尔(fostedil)；
Figure A200780024484D00563
利尿药(例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和螺内酯(spironolactone)的联合制品以及氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)和氨苯蝶啶(triamterene)的联合制品)；
Figure A200780024484D00564
抗心绞痛药(例如苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、马来酸氨氯地平(amlodipine maleate)、盐酸倍他洛尔(betaxololhydrochloride)、盐酸贝凡洛尔(bevantolol hydrochloride)、盐酸布托丙茚(butoprozine hydrochloride)、卡维地洛(carvedilol)、马来酸桂哌酯(cinepazet maleate)、琥珀酸美托洛尔(metoprololsuccinate)、吗多明(molsidomine)、马来酸莫那匹尔(monatepilmaleate)、普米洛尔(primidolol)、盐酸雷诺嗪(ranolazinehydrochoride)、托西芬(tosifen)或盐酸维拉帕米(verapamilhydrochloride)；
Figure A200780024484D00571
血管扩张药，例如冠脉扩张药(例如福司地尔(fostedil)、盐酸氮氯嗪(azaclorzine hydrochloride)、盐酸卡波罗孟(chromonar hydrochloride)、氯硝甘油(clonitrate)、盐酸地尔硫
Figure A200780024484D0056165953QIETU
(diltiazem hydrochloride)、双嘧达莫(dipyridamole)、氢普拉明(droprenilamine)、丁四硝酯(erythrityl tetranitrate)、二硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)、一硝酸异山梨酯(isosorbidemononitrate)、利多氟嗪(lidoflazine)、盐酸米氟嗪(mioflazinehydrochloride)、米克昔定(mixidine)、吗多明(molsidomine)、尼可地尔(nicorandil)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nisoldipine)、硝酸甘油(nitroglycerine)、盐酸氧烯洛尔(oxprenololhydrochloride)、戊硝醇(pentrinitrol)、马来酸哌克昔林(perhexilinemaleate)、普尼拉明(prenylamine)、丙帕硝酯(propatyl nitrate)、盐酸特罗地林(terodiline hydrochloride)、妥拉洛尔(tolamolol)和维拉帕米(verapamil)；
Figure A200780024484D00572
抗凝药(选自阿加曲班(argatroban)、比伐卢定(bivalirudin)、达肝素钠(dalteparin sodium)、地西卢定(desirudin)、双香豆素(dicumarol)、Iyapolate sodium、甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesylate)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、亭扎肝素钠(tinzaparin sodium)和华法林钠(warfarin sodium)；
Figure A200780024484D00573
抗血栓形成药(例如盐酸阿那格雷(anagrelidehydrochloride)、比伐卢定(bivalirudin)、西洛他唑(cilostazol)、达肝素钠(dalteparin sodium)、达那肝素钠(danaparoid sodium)、盐酸达唑氧苯(dazoxiben hydrochloride)、硫酸依非加群(efegatransulfate)、伊诺肝素钠(enoxaparin sodium)、氟瑞托芬(fluretofen)、伊非曲班(ifetroban)、伊非曲班钠(ifetroban sodium)、拉米非班(lamifiban)、盐酸洛曲非班(lotrafiban hydrochloride)、奈沙加群(napsagatran)、醋酸奥波非班(orbofiban acetate)、醋酸罗昔非班(roxifiban acetate)、西拉非班(sibrafiban)、亭扎肝素钠(tinzaparinsodium)、三苯格雷(trifenagrel)、阿昔单抗(abciximab)和阿佐莫单抗(zolimomab aritox)；
Figure A200780024484D00581
血纤蛋白原受体拮抗剂(例如醋酸罗昔非班(roxifibanacetate)、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班(orbofiban)、盐酸洛曲非班(lotrafiban hydrochloride)、替罗非班(tirofiban)、珍米洛非班(xemilofiban)、单克隆抗体7E3和西拉非班(sibrafiban)；
Figure A200780024484D00582
血小板抑制剂(例如西洛他唑(cilostezol)、硫酸氢氯吡格雷(clopidogrel bisulfate)、伊前列醇(epoprostenol)、伊前列醇钠(epoprostenol sodium)、盐酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindae)、(indomethacin)、甲芬那酸(mefenamate)、曲昔康(droxicam)、(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)和吡罗昔康(piroxicam)、双嘧达莫(dipyridamole)；
血小板凝集抑制剂(例如阿卡地新(acadesine)、贝前列素(beraprost)、贝前列素钠(beraprost sodium)、西前列烯钙(ciprostene calcium)、伊他格雷(itezigrel)、利法利嗪(lifarizine)、盐酸洛曲非班(lotrafiban hydrochloride)、醋酸奥波非班(orbofiban acetate)、氧格雷酯(oxagrelate)、夫雷非班(fradafiban)、奥波非班(orbofiban)、替罗非班(tirofiban)和珍米洛非班(xemilofiban)；
Figure A200780024484D00584
血液流变学药剂(hemorrheologic agents)(例如己酮可可碱(pentoxifylline))；
Figure A200780024484D00585
脂蛋白相关凝结抑制剂；
Figure A200780024484D00586
因子VIIa抑制剂；
Figure A200780024484D00587
因子Xa抑制剂；
Figure A200780024484D00588
低分子量肝素(例如伊诺肝素(enoxaparin)、nardroparin、达肝素(dalteparin)、certroparin、帕肝素(pamaparin)、瑞肝素(reviparin)和亭扎肝素(tinzaparin)；
Figure A200780024484D00591
肝X受体(LXR)激动剂，例如GW-3965以及WO00224632、WO00103705、WO02090375和WO00054759中所述的激动剂(这四个申请的权利要求1和所述实施例在此引作参考)；
Figure A200780024484D00592
微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂，例如英普他派(implitapide)、CP-346086、JTT-130、BMS-201038、R-103757以及WO05/021486，WO03004020、WO03002533、WO02083658和WO 00242291中所述的抑制剂(这四个申请的权利要求1和所述实施例在此引作参考)；
ApoA1表达诱导剂，例如WO2005032559中所述的诱导剂。
因此，按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和X组化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药的联合药物。
因此，按照本发明的另一特征，提供在需要治疗的温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的方法，其包括给所述动物施用与有效量的X组化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药同时、序贯或分别施用的有效量的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的再一方面，提供药物组合物，其包含与可药用稀释剂或载体结合的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和X组化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药。
按照本发明的另一特征，提供式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药和X组化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药在制备用于在温血动物如人类中产生胆固醇降低效应的药物中的应用。
除其在治疗药物中的应用外，式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药也可在作为寻找新治疗药的部分、用于在试验动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中评估胆固醇抑制剂之效应的体外和体内检验系统的开发和标准化中用作药理学工具。
在上述成其他药物组合物、过程、方法、应用和药物中，本文所述的本发明化合物的替代的和优选的实施方案也适用。
实施例
现在以以下非限制性实施例说明本发明，在实施例中，合适时，可以适用化学技术人员已知的标准技术和与这些实施例中所述技术类似的技术，并且其中除非另有所述，否则：
(i)蒸发通过真空旋转蒸发进行，后处理程序在经过滤除去残留固体如干燥剂后进行；
(ii)所有反应皆在惰性气氛于环境温度(通常在18-25℃范围内下，在无水条件下用HPLC梯度的溶剂进行，除非另有所指；
(iii)柱色谱(用快速程序)在硅胶40-63μm(Merck)上进行；
(iv)收率仅用于说明，不一定是可达到的最大值；
(v)式(I)终产物的结构用核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术来证实；磁共振化学位移在氚化CDCl3(除非另有所指)中以δ(距四甲基硅烷的ppm)来测量；引用质子数据，除非另有所指；波谱记录在Varian Mercury-300MHz，Varian Unity plus-400MHz，Varian Unityplus-600MHz或Varian Inova-500MHz分光计上，除非另有所指，否则数据于400MHz处记录；并且峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双双峰；t，三峰；tt，三三重峰；q，四重峰；tq，三四重峰；m，多重峰；br，宽峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB双峰；ABdd，双峰的AB双峰；dABq，AB四重峰的双峰；
质谱记录在以下仪器之一：LCT、QTOF、ZQ质谱仪，所有这些皆得自Waters。
LC-MS：
分离用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525 pump在SynergiMAX-RP(Phenomenex)C12 3 x 50mm4μm上用梯度洗脱来进行。
样品用Waters 2700样品管理器注射。
流动相：
一般梯度(Generic gradients)以5％-95％乙腈施加。
使用含有10mM乙酸铵或5mM甲酸铵/5mM甲酸的缓冲液。
质谱用配备的电离喷雾界面、切换正和负电离模式的WatersZQ2000或Waters ZMD来记录。UV谱用Aglent 1100 PDA或Waters2996DAD采集，而蒸发光散射(ELS)信号用Sedere Sedex 55或75采集。
数据采集和评估用MassLynx软件进行。
精确的质量数据用LCT或QTOF MS(Waters)，以亮氨酸脑啡肽(m/z556.2771)作为锁定质量(lockmass)来测量。除非另有所指，否则所引用的举例质量离子(mass ion quoted)为(MH+)。
除非在正文中规定进一步的细节，否则分析型高效液相色谱(HPLC)用Prep LC2000(Waters，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)和用适宜组成的MeCN和去离子水10mM乙酸铵作为流动相来进行；
(vii)通常不对中间体进行全面表征，纯度用薄层色谱(TLC)、HPLC、红外线(IR)、MS或NMR分析来评价；
(viii)当干燥溶液时，硫酸钠为干燥剂；和
(ix)上文或下文可以使用以下缩写：
DCM 二氯甲烷；
DMF N，N-二甲基甲酰胺；
TBTUo 四氟硼酸苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓；
EtOAc 乙酸乙酯；
MeCN 乙腈；
TFA 三氟乙酸；
DMAP 4-(二甲基氨基)哌啶；
BSA N，O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺；
TBAF 氟化四丁基铵；
NMM N-甲基吗啉；
TEA 三乙胺；
DBN 1，5-二氮杂二环[4，3，0]-壬-5-烯。
实施例
实施例1
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
将N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(16.7mg，0.018mmol)(方法1)溶于乙酸(1ml)中。加入(0.100ml)和LiCl(50mg，1.18mmol)，将反应混合物搅拌过夜。使乙酸与甲苯共蒸发。残余物用制备型HPLC在C8柱、UV235/285nm上纯化。使用含20-60％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。收集纯流分并减压除去一些MeCN。将残余物冻干，得到标题化合物。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.73-0.92(m，2H)，1.05-1.19(m，3H)，1.30(b，1H)，1.40-1.70(m，7H)，2.93(d，2H)，2.97(s，3H)，3.76(d，2H)，4.00(s，2H)，4.14(bs，1H)，4.31(d，1H)，4.52(s，2H)，4.71(t，1H)，5.10(d，1H)，5.74(bs，1H)，6.99(d，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.32-7.41(m，6H)，7.60(b，1H)，7.94(b，1H)，8.26(t，1H).M/z：809(M+1)和807(M-1)。
实施例2
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸
向搅拌的{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(19.4mg，0.027mmol)和N-甲基吗啉(9μl，0.082mmol)在DMF(1ml，干燥)中的溶液加入TBTU(12mg，0.037mmol)，将反应混合于30℃搅拌1小时。加入盐酸甘氨酰-D-缬氨酸(8.0mg，0.038mmol)，将反应混合物搅拌1小时。LC-MS显示生成标题化合物的TBDMS醚，M/z：868.68(M-1)。反应混合物用水和EtAc稀释。溶液用KHSO4(2M)酸化至约pH3。分离各相并将有机相浓缩。将残余物溶于乙酸(1ml)中。加入水(100μl)和LiCl(51.4mg，1.21mmol)，在整个周末搅拌反应混合物。使乙酸与甲苯共蒸发。残余物用制备型HPLC在C8柱、UV235/285nm上纯化。使用含20-80％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液.收集纯流分并减压除去大部分MeCN。残余物用水和DCM稀释。用KHSO4(2M)将其酸化至pH3。分离各相并使有机相通过相分离器，将有机相浓缩并将残余物溶于MeCN和水中。冻干后得到标题化合物。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.84(d，3H)，0.86(d，3H)，1.99-2.06(m，1H)，2.92(d，2H)，2.97(s，3H)，3.79-3.88(m，2H)，4.01(d，2H)，4.12-4.17(m，1H)，4.29(d，1H)，4.53(s，2H)，4.71(t，1H)，5.10(d，1H)，5.65(bs，1H)，6.99(d，2H)，7.08-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.30-7.40(m，6H)，7.58(t，1H)，8.02(d，1H)，8.24(t，1H)，12.65(b，1H)。M/z：753.52(M-1)。
实施例3
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸
向搅拌的{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(19.4mg，0.027mmol)和N-甲基吗啉(9μl，0.082mmol)于DMF(1ml，干燥)中的溶液加入TBTU(13.0m，0.040mmol)，将反应混合物于30℃搅拌1小时。加入甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸(7.1mg，0.038mmol)并将反应混合物搅拌1小时。LC-MS显示生成标题化合物的TBDMS醚，M/z：881.65(M-1)。反应混合物用水和EtOAc稀释。溶液用KHSO4(2M)酸化至pH3。分离各相并将有机相浓缩。将残余物溶于乙酸(1ml)。加入水(100μl)和LiCl(63mg，1.47mmol)并在整个周末搅拌反应混合物。使乙酸与甲苯共蒸发。残余物用制备型HPLC在C8柱、UV 235/285nm上纯化。使用含20-60％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。收集纯流分并减压除去大部分MeCN。将残余物冻干，得到标题化合物。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：0.89(s，9H)，2.92(d，2H)，2.97(s，8H)，3.82(d.2H)，3.98-4.07(b，3H)，4.31(d，1H)，4.53(s，2H)，4.72(t，1)，5.09(d，1H)，6.99(d，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.32-7.40(m，6H)，7.59(b，1H)，7.81(b，1H)，8.23(t，1H).M/z：769.39(M+1)和767.58(M-1)。
实施例4
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酸
将N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6-(叔丁氧羰基)-D-赖氨酸(方法2)(21.9，0.022mmol)溶于MeCN(1.5ml)中。加入四硝酸铈(4+)-硝酸(1:2)二氨合物(diammoniate)(25.1mg，0.046mmol)和水(50μl)。反应混合物于45℃加热6小时30分钟，在整个周末让其于室温静置。溶液用制备型HPLC在C8柱、UV 235/285nm上纯化。使用含10-90％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。减压除去大部分MeCN并将残余物冻干，得到标题化合物，为黄色固体。H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.13-1.66(m，6H)，2.64-2.71(m，2H)，2.90-2.96(m，2H)，2.97(s，3H)，3.62-3.80(m，3H)，4.00(s，2H)，4.34(d，1H)，4.53(s，2H)，4.72(t，1H)，5.09(d，1H)，6.99(d，2H)，7.07-7.13(m，2H)，7.20(d，2H)，7.32-7.40(m，6H)，7.46(b，1H)，8.42(t，1H).M/z：782.58(M-1)和784.42(M+1)。
实施例5
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸
将{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(19.4mg，0.027mmol)(9.7mg，0.014mmol)溶于DCM(1ml，干燥)中。加入甘氨酰氨基乙酸甲酯盐酸盐(3.1mg，0.017mmol)，然后加入N-甲基吗啉(4μl，0.041mmol)。加入TBTU(5.8mg，0.018mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。LC-MS证实生成标题化合物的甲酯和TBDMS醚，M/z：839.58(M-1)。减压除去溶剂。将残余物溶于MeCN(1ml)。加入三乙胺(40μl，0.287mmol)、水(10μl)和LiCl(23.6mg，0.55mmol)，在整个周末搅拌反应混合物。LC-MS显示完全水解，生成标题化合物的TBDMS醚，M/z：827.32(M+1)和825.56(M-1)。减压除去溶剂。将粗制物溶于乙酸(1ml)中，加入水(100μl)和LiCl(27mg，0.64mmol)。将反应混合物搅拌6小时30分钟。加入额外的LiCl(30mg，0.71mmol)和水(40μl)。将反应混合物搅拌过夜。使乙酸与甲苯共蒸发，残余物用制备型HPLC在C8柱上纯化。使用含20-60％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。收集纯流分并减压除去大部分MeCN。将残余物冻干，得到标题化合物。2.91-2.96(m，2H)，2.98(s，3H)，3.38(d2H)，3.74(d，2H)，4.01(s，2H)，4.33(d，1H)，4.55(s，2H)，4.72(t，1H)，5.10(d，1H)，7.01(d，2H)，7.11(t，2H)，7.21(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.47(b，1H)，8.37(t，1H)。
M/z：713.33(M+1)和711.45(M-1)。
实施例6
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸
将{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(19.4mg，0.027mmol)(19.0mg，0.020mmol)溶于DCM(2ml)中。加入甘氨酸甲酯盐酸盐(4.1mg，0.033mmol)和N-甲基吗啉(6μl，0.059mmol)，将反应混合物搅拌5分钟。加入TBTU(9.5mg，0.029mmol)，将混合物搅拌2小时。减压除去溶剂。LC-MS证实生成标题化合物的甲酯和TBDMS醚。M/z：782.55(M-1)。将残余物悬浮于MeCN(1ml)中。加入三乙胺(27μl，0.19mmol)、水(7μl)和LiCl(24.8mg，0.58mmol)，并将反应混合物于35℃搅拌过夜。加入额外的三乙胺(15μl，0.11mmol)和水(15μl)，将反应混合物于35℃搅拌5小时。加入额外的MeCN(1ml)，将反应混合物搅拌过夜。混合物用制备型HPLC在C8柱，UV235/285nm上纯化。使用含20-85％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。减压除去大部分MeCN，将残余物酸化至pH3，并用DCM萃取。分离各相并使有机相通过相分离器。减压除去溶剂。将残余物溶于水和MeCN中并冻干。LC-MS证实生成标题化合物的TBDMS醚，M/z：768.60(M-1)。将残余物溶于乙酸(1ml)。加入水(100μl)和LiCl(27.6mg，0.65mmol)并将反应混合物搅拌过夜。使乙酸与甲苯共蒸发。残余物用制备型HPLC在C8柱上纯化。使用含20-75％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。减压除去大部分MeCN，将残余物冻干，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.93(d，2H)，2.98(s，3H)，3.47(d，2H)，4.01(s，2H)，4.32(d，1H)，4.50(s，2H)，4.728t，1H)，5.10(d，1H)，7.00(d，2H)，7.11(t，2H)，7.21(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.79(b，1H)。M/z：654.43(M-1)。
原料的制备
方法1
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
将{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(25.1mg，0.040mmol)溶于DMF(1ml，干燥)。加入N-甲基吗啉(13μl，121mmol)，将反应混合物于30℃搅拌5分钟。加入TBTU(20.1mg，0.063mmol)，将反应混合物于30℃搅拌1小时。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(12.5mg，0.055mmol)并将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用制备型HPLC在C8柱上纯化。使用含10-100％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。减压除去大部分MeCN。残余物用水稀释并冻干，得到标题化合物，M/z：921(M-1)。
方法2
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6-(叔丁氧羰基)-D-赖氨酸
将{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法8)(15.1mg，0.021mmol)溶于DMF(1ml，干燥)中。加入N-甲基吗啉(7μl，0.064mmol)，将反应混合物于30℃搅拌5分钟。加入TBTU(10.8mg，0.034mmol)，将反应混合物于同样条件下搅拌1小时。加入甘氨酰-N6-(叔丁氧羰基)-D-赖氨酸(10.0mg 0.033mmol)，将反应混合物搅拌2小时。混合物在C8柱上经制备型HPLC纯化。使用含10-100％MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。收集纯流分，减压下除去大部分MeCN。将残余物冻干，得到标题化合物。M/z：996.74(M-1)。
方法3
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸
{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(19.0mg，0.020mmol)溶于DCM(2ml)。加入甘氨酸甲酯盐酸盐(4.1mg，0.033mmol)和N-甲基吗啉(6μl，0.059mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟。加入TBTU(9.5mg，0.029mmol)并将反应混合物搅拌2小时。减压除去溶剂。证实生成标题化合物的甲酯，M/z：782.55(M-1)。将残余物悬浮于MeCN(1ml)中。加入三乙胺(27μl，0.19mmol)、水(7μl)和LiCl(24.8mg，0.66mmol)并将反应混合物于35℃搅拌过夜。加入额外的三乙胺(15μl，0.11mmol)和水(15μl)，将反应混合物于35℃搅拌5小时。加入MeCN(1ml)并将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用制备型HPLC在C8柱上纯化。使用含20-85％ MeCN的0.1M NH4OAc缓冲液梯度作为洗脱液。减压除去大部分MeCN，残余物用KHSO4(2M)酸化至pH3并用DCM萃取。分离各相并使有机相通过相分离器。减压除去溶剂。残余物用水和MeCN稀释并冻干，得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.00(s，3H)，0.14(s，3H)，0.95(s，9H)，3.03-3.14(m 2H)，3.16(s，3H)，3.97(d，2H)，4.19(d，2H)，4.48(d，2H)，4.70(s，2H)，5.10(t，1H)，5.308d，1H)，7.18(2H)，7.32(t，2H)，7.40(d，2H)，7.52-7.59(m，6H)，7.76(t，1H)，8.52(t，1H)。M/z：768.60(M-1)。
方法4
甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸
将N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(2.0g，11.4mmol)和DIPEA(4.0g，31mmol)溶于二氯甲烷(25ml)。加入TBTU(4.1g，12.8mmol)并将混合物于室温搅拌15分钟。加入3-环己基-D-丙氨酸(2.1g，12.2mmol)并将反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中，用水/乙酸溶液(100ml5％乙酸)萃取。分离有机层并减压蒸发。将残余物溶于甲酸(20ml)，将反应混合物于40℃搅拌过夜。减压除去甲酸。残余物用水(50ml)洗涤，然后在丙酮(25ml)中于室温搅拌1消除。滤出固体物质，用丙酮(20ml)洗涤，得到标题化合物。
1H-NMR,300MHz，CD3COOD)：0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)。
方法5
(4-{(E)-[(4-碘苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯
将(4-甲酰苯氧基)乙酸甲酯(8.0g，40mmol)溶于100ml甲苯中，加入对碘苯胺(9.1g，40mmol)。采用Dean-Stark装置，让混合物回流过夜。反应混合物经减压部分蒸发。将甲醇加入悬浮液中，将混合物搅拌数分钟。将沉淀滤出，用甲醇洗涤并减压干燥过夜，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.83(s，3H)，4.72(s，2H)，6.95(d，2H)，7.00(d，2H)，7.69(d，2H)，7.86(d，2H)，8.35(s，1H)。
方法6
{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-碘苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯
将(4-{(E)-[(4-碘苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸甲酯(7.0g，17.7
mmol)置于惰性气氛中的干燥的250ml三颈烧瓶中，并溶于100ml无水DCM中。加入Et3N(5.5ml，39.5mmol)和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(4.2g，16.4mmol)。将{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}乙酸(5.4g，15.7mmol)溶于50ml无水DCM中，并于7-8小时内缓慢加入到上述溶液中。将混合物搅拌过夜，用50mlDCM稀释。加入HCl(1M，100ml)，然后加入NaHCO3(5％)直至水相的pH为8-9。有机相用0.3M KHSO4、盐水洗涤直至中性pH，用MgSO4干燥并浓缩。将固体溶于EtOAc：庚烷(4:1)，在SiO2短柱上用1/4-1/1的EtOAc/庚烷梯度作为洗脱液。浓缩得到10.65g。混合物用制备型HPLC在C8柱(500x50mm)上纯化，用含20-100％MeCN的0.1M乙酸铵梯度作为洗脱液。将产物流分浓缩，得到7.13g反式非对映体混合物。M/z：720.2(M-1)。
非对映体混合物用HPLC在Chiralpak IA柱(4.6x250mm)上分离，用庚烷/THF(80/20)作为流动相。收集第二种洗脱出的非对映体，并将溶液浓缩，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：-0.13(s，3H)，0.02(s，3H)，0.85(s，9H)，3.00(ddd，2H)，3.81(s，3H)，4.02(d，1H)，4.76(s，2H)，4.84-4.90(m，1H)，4.94(dd，1H)，6.97-7.06(m，4H)，7.09(d，2H)，7.30-7.40(m，4H)，7.61(d，2H)。
方法7
{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯
将{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-碘苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯(500mg，0.69mmol)和N-丙-2-炔-1-基甲磺酰胺(150mg，1.13mmol)在15ml水和4ml MeCN中混合。加入K2CO3(220mg，1.59mmol)、Pd(PPh3)4、(40mg，5mol％)和CuI(13mg，10mol％)。将溶液于50℃搅拌2小时，于室温搅拌过夜。加入EtOAc(20ml)和2M HCl(1ml)。将混合物搅拌5分钟，并分离各相。水相用EtOAc萃取。合并的有机相用2％NaHCO3、盐水(2x)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物。M/z：725.3(M-1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-0.18(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.77(s，9H)，2.85-3.02(m，5H)，3.69(s，3H)，3.80(dd，1H)，4.01(d，2H)，4.29(d，1H)，4.79(s，2H)，4.91(dd，1H)，5.11(d，1H)，6.95(d，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.18-7.25(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)。
方法8
{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸
将{4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸甲酯(530mg，0.73mmol)溶于15mlMeCN中。加入水(0.2ml)、Et3N(1.0ml，7.2mmol)和LiCl(630mg，14.9mmol)，将混合物于35℃搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩。让残余物在EtOAc和0.3M KHSO4之间分配。水相用EtOAc萃取，合并的有机相用盐水(2x)洗涤并浓缩。褐色残余物在C8柱(150x30mm)上经制备型HPLC纯化，用含20-60％ MeCN的0.1M乙酸铵梯度作为洗脱液。获得170mg(33％)标题化合物，为略带褐色的固体。M/z：711.2(M-1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：-0.18(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.78(s，9H)，2.93(ddd，2H)，2.98(s，3H)，4.01(d，2H)，4.29(d，1H)，4.67(s，2H)，4.88-4.94(m，1H)，5.11(d，1H)，6.93(d，2H)，7.09-7.18(m，2H)，7.21(d，2H)，7.32-7.42(m，6H)，7.58(t，1H)，12.97(brs，1H)。
方法9
甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸三氟乙酸酯
向N-(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.450g，2.569mmol)和N-甲基吗啉(1.30g，12.84mmol)在CH2Cl2(50ml)中的30℃溶液中加入TBTU(0.99g，3.08mmol)。1.5h后，加入D-叔亮氨酸(0.303g，2.31mmol)。30分钟后，通过加入水(1ml)猝灭反应。将混合物浓缩，残余物经制备型HPLC纯化，使用含0-40％ CH3CN的0.1M NH4OAc缓冲液的洗脱液。收集纯流分并将其浓缩。向残余物中加入CH2Cl2(10ml)和TFA(3ml)。30分钟后，达到完全转变为对应的氨基酸。将反应混合物浓缩，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ：0.94(s，9H)，3.60-3.67(m，2H)，4.16(d，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.47(d，1H)。
本领域技术人员会认识到，可在本发明范围对所述实施例作出修改，本发明并不限于特定的实施方案。
吸收
用Caco-2细胞模型(Gastroenterology 1989，96,736)测试式(I)化合物的吸收：
 
化合物(I) Caco值(10-6cm/sec)
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸 0.02
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸 0.04

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药：
Figure A200780024484C00021
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R2和R5独立地为氢、支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个以下的取代基取代：羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；并且其中任何芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R3为氢、烷基、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4为甲基或芳基；
R6为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成具有2-7个碳原子的环，并且其中R6和R2可形成具有3-6个碳原子的环；
n＝0或1。
2.式(I2)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药：
Figure A200780024484C00031
其中：
R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R2和R5独立地为氢、支链或直链C1-6烷基、羟基、氨基、胍基、氰基、氨甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2；并且其中任何芳基可任选被一个或两个选自以下的取代基取代：卤基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基；
R3为氢、烷基、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；
R4为甲基或芳基；
R6为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R5和R2可形成具有2-7个碳原子的环，并且其中R6和R2可形成具有3-6个碳原子的环；
n＝0或1。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
R1为氢。
4.任一前述权利要求的化合物，其中：
R2和R5为氢、或支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基或氨基取代。
5.任一前述权利要求的化合物，其中：R3为卤基。
6.任一前述权利要求的化合物，其中：R3为氟。
7.任一前述权利要求的化合物，其中：R6为氢。
8.权利要求1或2的化合物，其中：
R1为氢；
R2和R5为氢、或支链或直链C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可任选被一个或多个羟基或氨基取代；
R3为卤基；和
R6为氢。
9.选自以下的一种或多种化合物：
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸；和
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸。
10.治疗或预防高血脂性病症的方法，包括给有需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
11.治疗或预防动脉粥样硬化的方法，包括给有需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
12.治疗或预防阿尔茨海默病的方法，包括给有需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
13.治疗或预防胆固醇相关肿瘤的方法，包括给有需要的哺乳动物施用有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
14.药物组合物，其包含与可药用辅助剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-9中任一项的化合物。
15.式(I)或(I2)化合物与PPARα和/或γ激动剂的联合药物。
16.式(I)或(I2)化合物与HMG Co-A还原酶抑制剂的联合药物。
17.制备式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或其前药的方法，所述方法(其中除非另有所指，否则可变基团如式(I)中定义)包括：
方法1)使式(II)化合物：
Figure A200780024484C00051
与式(III)化合物反应：
Figure A200780024484C00061
式中L可取代基团；
方法2)使式(IV)的酸：
Figure A200780024484C00062
或其活化衍生物与式(V)的胺反应：
Figure A200780024484C00063
方法3)：使式(VI)的酸：
Figure A200780024484C00071
或其活化衍生物与式的胺(VII)反应：
Figure A200780024484C00072
方法4)：使(VIII)式化合物还原：
Figure A200780024484C00073
方法5)：使式(IX)化合物：
Figure A200780024484C00081
与式(X)化合物反应：
Figure A200780024484C00082
其中L为可取代基团；
方法6)：使式(XI)化合物：
Figure A200780024484C00083
其中L为可取代基团；与式(XII)化合物反应：
Figure A200780024484C00091
方法7)：使式(XIII)化合物脱酯
Figure A200780024484C00092
其中基团C(O)OR为酯基；
然后如有必要或需要：
i)将式(I)化合物转变为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)生成可药用盐、溶剂合物、这种盐的溶剂合物或前药；或
iv)分离两种或更多种对映体。
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