CN101511800A - 三唑基苯基苯磺酰胺 - Google Patents

Abstract

本发明提供用作有效的CCR2或CCR9受体拮抗剂的化合物(I)。动物试验证明，这些化合物可用于治疗炎症，即CCR2和CCR9的特征性疾病。所述化合物一般为芳基磺酰胺衍生物，因此可用于治疗CCR2介导的疾病或CCR9介导的疾病的药物组合物和方法、以及作为CCR2拮抗剂鉴定试验中的对照和作为CCR9拮抗剂鉴定试验中的对照。

Description

三唑基苯基苯磺酰胺

相关申请

[0001]本申请要求2006年7月14日申请的美国临时申请顺序号60/831,042的优先权。该优先申请的公开内容通过引用全部结合到本文中。

联邦政府资助的研究与开发项目

[0002]本文所述的本项发明至少部分由NIH(U19-AI056690-01)支持。美国联邦政府在本发明中可享有一定的权利。

发明背景

[0003]本发明提供有效抑制各种趋化因子对趋化因子受体结合或功能的化合物、含有一种或多种这类化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。所述化合物和组合物作为趋化因子受体的拮抗剂或调节剂，可有效治疗各种免疫病症和疾病。

[0004]趋化因子，亦称趋化细胞因子，是一类由多种类型细胞释放并且具有各种生物活性的小分子量蛋白质。趋化因子吸引免疫系统多种类型的细胞，例如巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞，使它们从血液迁移到各种淋巴和非淋巴组织。它们介导炎性细胞浸润到炎症部位，是多种炎症性疾病引发和持续的原因(有关综述参见Schall，Cytokine，3：165-183(1991)，Schall等，Curr.Opin.Immunol.，6：865-873(1994))。

[0005]除了刺激趋化性外，趋化因子还可引起响应细胞的其它变化，包括以下方面的变化：细胞形状、颗粒体胞吐作用、整联蛋白上调、生物活性脂质(例如白三烯)的形成、与白细胞活化有关的呼吸爆发、细胞增殖、抵抗诱导细胞凋亡和血管生成。因此，趋化因子是炎症反应的早期引发剂，引起炎性介质释放、趋化和外渗到感染或炎症部位。它们还是具有重要生理功能和病理后果的许多细胞过程的刺激物。

[0006]趋化因子通过激活由响应细胞表达的趋化因子受体而发挥其作用。趋化因子受体是一类G蛋白偶联受体，亦称七跨膜受体，存在于白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞等多种细胞类型的表面。

[0007]趋化因子和趋化因子受体是在肾炎期间由肾脏固有细胞和浸润细胞表达的(Segerer等，J.Am.Soc.Nephrol.，11：152-76(2000)；Morii等，J.Diabetes Complications，17：11-5(2003)；Lloyd等，J.Exp.Med.，185：1371-80(1997)；Gonzalez-Cuadrado等，Clin.Exp.Immunol.，106：518-22(1996)；Eddy和Giachelli，Kidney Int.，47：1546-57(1995)；Diamond等，Am.J.Physiol.，266：F926-33(1994))。人体CCR2和配体MCP-1是在肾纤维变性中表达的蛋白质之一，并且与巨噬细胞浸润到间质组织的程度有关(Yang等，Zhonghua Yi Xue Za Zhi，81：73-7(2001)；Stephan等，J.Urol.，167：1497-502(2002)；Amann等，Diabetes Care，26：2421-5(2003)；Dai等，Chin.Med.J.(Engl)，114：864-8(2001))。在肾纤维变性动物模型中，阻断CCR2或MCP-1导致肾炎的严重程度显著减轻(Kitagawa等，Am.J.Pathol.，165：237-46(2004)；Wada等，Am.J.Pathol.，165：237-46(2004)；Shimizu等，J.Am.Soc.Nephrol.，14：1496-505(2003))。

[0008]类风湿性关节炎是一种慢性关节疾病，以导致软骨和骨破坏的滑膜炎症为特征。尽管尚不清楚根本病因，但是一般认为巨噬细胞和Th-1型T细胞在慢性炎症过程的引发和持续中起着关键作用(Vervoordeldonk等，Curr.Rheumatol.Rep.，4：208-17(2002))。

[0009]MCP-1是在类风湿滑膜中鉴定出来的若干趋化因子之一，包括MIP-1α和IL-8(Villiger等，J.Immunol.，149：722-7(1992)；Scaife等，Rheumatology(Oxford)，43：1346-52(2004)；Shadidi等，Scand.J.Immunol.，57：192-8(2003)；Taylor等，Arthritis Rheum.，43：38-47(2000)；Tucci等，Biomed.Sci.Instrum.，34：169-74(1997))。趋化因子受体CCR1、CCR2、CCR3和CCR5在关节炎小鼠的关节中上调(Plater-Zyberk等，Immunol.Lett.，57：117-20(1997))。研究表明，使用CCR2拮抗剂或抗MCP-1抗体阻断MCP-1活性有效地减轻类风湿性关节炎实验模型的关节炎症(Gong等，J.Exp.Med.，186：131-7(1997)；Ogata等，J.Pathol.，182：106-14(1997))。

[0010]脂肪组织中趋化因子受体介导的巨噬细胞浸润还是造成由肥胖症引起的并发症的原因之一，肥胖症是一种由于体内脂肪过量贮存而引起的疾病。肥胖症易使受累个体患上多种疾病，例如非胰岛素依赖型糖尿病、高血压、中风和冠状动脉疾病。在肥胖症中，脂肪组织改变了代谢和内分泌功能，导致脂肪酸、激素和促炎分子的释放增加。据信，脂肪组织巨噬细胞是包括TNF-α、iNOS和IL-6在内的促炎细胞因子的关键来源(Weisberg等，J.Clin.Invest.，112：1796-808(2003))。巨噬细胞募集到脂肪组织很有可能是由脂肪细胞产生的MCP-1介导的(Christiansen T等，Int.J.Obes.(Lond).2005年1月；29(1)：146-50；Sartipy等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.SA.，100：7265-70(2003))。

[0011]MCP-1升高可引起脂肪细胞分化和胰岛素抵抗，并且是高胰岛素血症和肥胖症相关病理的原因。与瘦型对照相比，MCP-1在肥胖小鼠血浆中过量表达，且白脂肪是主要的来源。研究还表明，MCP-1加快伤口愈合，对上皮细胞具有直接的血管生成作用，在肥胖症脂肪组织重塑中发挥直接作用(Sartipy P，LoskutoffDJ.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，100：7265(2003))。

[0012]MCP-1血浆水平在饮食诱导肥胖(Diet Induce Obesity，DIO)小鼠中明显升高，已经证实血浆MCP-1水平与体重密切相关。此外，高脂肪饮食诱发的MCP-1升高引起DIO小鼠中CD11b阳性单核细胞群体发生改变(Takahashi K，等，J.Biol.Chem.，46654(2003))。

[0013]此外，研究认为，脂肪组织中的慢性炎症在肥胖症相关胰岛素抵抗的发展中发挥至关重要的作用(Xu H等，J Clin Invest.2003年12月；112(12)：1821-30)。研究指出，肥胖症相关胰岛素抵抗至少是部分始于脂肪组织中的慢性炎性疾病。多种炎症和巨噬细胞特异性基因在遗传性肥胖症和高脂肪饮食诱导肥胖症(DIO)小鼠模型的白脂肪组织中显著上调，这种上调先于循环胰岛素的显著增加。

[0014]在涉及糖尿病患者的研究中发现，糖尿病患者体内单核细胞CCR2和单核细胞化学引诱物蛋白-1的表达水平升高(Biochemical and Biophysical Research Communications，344(3)：780-5(2006))。糖尿病患者中，血清MCP-1浓度和CCR2在单核细胞的表面表达明显比非糖尿病患者的高，并且血清MCP-1水平与HbA1c、甘油三酯、BMI、hs-CRP相关。CD36和CD68在单核细胞的表面表达水平在糖尿病患者中显著升高，而且在糖尿病患者中更加不受MCP-1调节，这都增大了ox-LDL的摄取，因此也增大了潜在的泡沫细胞(foamcell)转化。血清MCP-1升高和单核细胞CCR2、CD36、CD68表达增加与血糖控制不良相关，并可能与血管壁单核细胞募集增加有关。

[0015]MCP-1可能是脂肪组织与骨骼肌之间消极相互影响(negative cross talk)的参与者(Bianco JJ等，Endocrinology，2458(2006))。MCP-1可显著降低胰岛素刺激的葡萄糖摄取，是人骨骼肌细胞中胰岛素抵抗的重要诱导物。脂肪组织是产生调节能量代谢和胰岛素敏感性的生物活性蛋白的重要分泌和内分泌活性器官。

[0016]CCR2调节高脂肪摄入的炎症和代谢作用(Weisberg SP等，J.Clin.Invest.，115(2006))。在饲喂高脂肪饮食的小鼠中，CCR2遗传性缺乏小鼠减少了食物摄取，因此减缓了肥胖症的发生。在相应肥胖症的肥胖小鼠中，CCR2缺乏降低了巨噬细胞含量，减轻了脂肪组织的炎性特征，增加了脂连蛋白表达，改善了葡萄糖稳态和胰岛素敏感性。在瘦型动物中，没有观察到CCR2基因型对代谢性状的影响。在高脂肪饮食小鼠中，CCR2基因型调节食物摄取、肥胖症和脂肪组织炎症的发生。短期拮抗作用一旦确立，则表现出减少巨噬细胞在脂肪组织中的积聚并削弱胰岛素抵抗。

[0017]趋化因子和趋化因子受体是免疫细胞运输的关键调节因子。MCP-1是单核细胞和T细胞的有效化学引诱物；其表达是在包括促炎细胞因子刺激和缺氧在内的炎症条件下诱导的。MCP-1和CCR2之间的相互作用介导单核细胞、巨噬细胞以及活化T细胞的迁移，并在多种炎症性疾病的发病机制中起关键作用。使用本发明所述小分子拮抗剂抑制CCR2功能是治疗炎症性疾病的一种新方法。

[0018]银屑病是一种以角质形成细胞过度增殖和显著白细胞浸润为特征的慢性炎性疾病。已知银屑病病灶的角质形成细胞表达大量的CCR2配体MCP-1，特别是当受到促炎细胞因子(例如TNF-α)刺激时(Vestergaard等，Acta.Derm.Venereol.，84(5)：353-8(2004)；Gillitzer等，J.Invest.Dermatol.，101(2)：127-31(1993)；Deleuran等，J.Dermatol.Sci.，13(3)：228-36(1996))。由于MCP-1可以吸引表达CCR2的巨噬细胞和树突细胞两者迁移至皮肤，所以认为在银屑病发生期间，该受体和配体对在调节增殖角质形成细胞和皮肤巨噬细胞之间的相互作用中十分重要。因此，小分子拮抗剂可用于治疗银屑病。

[0019]除了炎症性疾病以外，趋化因子和趋化因子受体还涉及癌症(Broek等，Br.J.Cancer，88(6)：855-62(2003))。肿瘤细胞刺激基质的形成，该基质分泌对肿瘤生长十分关键的各种介质，包括生长因子、细胞因子和蛋白酶。现已知道，MCP-1水平与肿瘤相关的巨噬细胞积聚显著相关，预后分析表明，MCP-1的高表达是乳腺癌早期复发的明显标志(Ueno等，Clin.Cancer Res.，6(8)：3282-9(2001))。因此，趋化因子的小分子拮抗剂能够通过阻断巨噬细胞在肿瘤形成部位积聚而减少刺激生长的细胞因子的释放。

[0020]T淋巴细胞(T细胞)浸润到小肠和结肠与以下疾病的发病机制有关：乳糜泻(Coeliac/Celiac disease)、食物变态反应、类风湿性关节炎、包括克罗恩病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎在内的人炎性肠病(IBD)。阻断相关T细胞群体运输至肠内可以成为治疗人IBD的有效方法。最近，观察到趋化因子受体9(CCR9)在外周血肠归巢T细胞内表达，在小肠炎症(例如克罗恩病和乳糜泻)患者中升高。迄今为止，已鉴定出的唯一CCR9配体，即TECK(胸腺表达的趋化因子)在小肠内表达，目前认为该配体受体对在IBD发展中起关键作用。该配体受体对特别介导引起T细胞迁移至肠的疾病。参见例如，Zaballos等，J.Immunol.，162(10)：5671-5675(1999)；Kunkel等，J.Exp.Med.，192(5)：761-768(2000)；Papadakis等，J.Immunol.，165(9)：5069-5076(2000)；Papadakis等，Gastroenterology，121(2)：246-254(2001)；Campbell等，J.Exp.Med.，195(1)：135-141(2002)；Wurbel等，Blood，98(9)：2626-2632(2001)；Uehara等，J.Immunol.，168(6)：2811-2819(2002)；Rivera-Nieves，等，Gastroenterology，2006年11月；131(5)：1518-29和Kontoyiannis等，J.Exp.Med，第196卷，第12期，2002年12月16日。另外，研究表明，具有CCR9的淋巴细胞介导丝虫病(淋巴丝虫病)病理，抑制CCR9与减轻与这些疾病相关的病理有关。参见例如Babu等，Journal of Infectious Diseases，191：1018-26，2005。

[0021]PCT公开申请WO 2003/099773(MillenniumPharmaceuticals，Inc.)公开了可结合CCR9受体的下式化合物：

[0022]PCT公开申请WO 2005/004810(Merck & Co.，Inc.)公开了下式的缓激肽B1拮抗剂或逆激动剂：

[0023]美国公开专利申请2005/137193 A1(ChemoCentryx，Inc.)公开了下式的CCR9调节剂：

发明简述

[0024]本发明涉及用于调节趋化因子活性的化合物及其药学上可接受的盐、组合物和方法。本文所述化合物及其盐、组合物和方法用于治疗或预防趋化因子介导的病症或疾病，包括某些炎症性和免疫调节性病症和疾病。

[0025]已经证实，本发明的化合物调节以下一种或多种趋化因子受体：CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。本发明的各种化合物特别调节CCR2和CCR9，正如实施例中所显示的一样。

[0026]在一个实施方案中，本发明的化合物可用下式(I)或其盐表示：

其中Ar、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、R¹和R²如下定义。

[0027]另一方面，本发明提供用于调节趋化因子活性的组合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。

[0028]又一方面，本发明提供调节细胞中的趋化因子功能的方法，该方法包括使细胞与治疗有效量的本发明化合物或组合物接触。

[0029]再一方面，本发明提供用于调节趋化因子功能的方法，该方法包括使趋化因子受体与治疗有效量的本发明化合物或组合物接触。

[0030]再一方面，本发明提供用于治疗趋化因子介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物。

[0031]除了本文所提供的化合物外，本发明还提供含有一种或多种这类化合物的药物组合物及这些化合物在治疗方法、特别是治疗与趋化因子信号转导活性有关的疾病的方法中的用途。

发明详述

[0032]概要

[0033]本发明涉及用于调节趋化因子受体功能、特别是CCR2或CCR9功能的化合物及其盐、组合物和方法。本文所用的以其各种方式对趋化因子受体活性的调节，包括与特定趋化因子受体(优选CCR2或CCR9受体)相关活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用、逆激动作用和/或部分激动作用。因此，本发明的化合物是调节哺乳动物CCR2或CCR9(例如人CCR2或CCR9)蛋白的至少一种功能或性质的化合物。可在以下试验中证实化合物调节CCR2或CCR9功能的能力：结合试验(例如配体结合或激动剂结合)、迁移试验(migrationassay)、信号转导试验(例如哺乳动物G蛋白的激活、胞质游离钙浓度快速瞬时升高的诱导)和/或细胞反应试验(例如刺激趋化性、胞吐作用或白细胞释放的炎性介质)。

[0034]缩写和定义

[0035]在描述本发明的化合物、组合物、方法和步骤时，下列术语具有以下含义，除非另有说明。

[0036]“烷基”本身或作为另一取代基的组成部分是指可以是直链、环状或支链或其组合的烃基，具有指定的碳原子数(即C_1-8是指1至8个碳原子)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲基、环丙基甲基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷等。烷基可以是取代或未取代的，除非另有说明。取代烷基的实例包括卤代烷基、硫代烷基(thioalkyl)、氨基烷基等。

[0037]“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。

[0038]“烯基”是指可以是直链、环状或支链或其组合的不饱和烃基。优选烯基具有2-8个碳原子。烯基可含有1、2或3个碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基、环己烯基、环戊烯基等。烯基可以是取代或未取代的，除非另有说明。

[0039]“炔基”是指可以是直链、环状或支链或其组合的不饱和烃基。优选炔基具有2-8个碳原子。炔基可含有1、2或3个碳-碳三键。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。炔基可以是取代或未取代的，除非另有说明。

[0040]“芳基”是指可以稠合在一起或共价连接的多不饱和芳烃基，具有单个环(单环)或多个环(双环)。优选芳基具有6-10个碳原子，其中该碳原子数可由例如C_6-10指定。芳基的实例包括苯基和萘-1-基、萘-2-基、联苯基等。芳基可以是取代或未取代的，除非另有说明。

[0041]“卤代”或“卤素”本身或作为取代基的组成部分是指氯、溴、碘或氟原子。

[0042]“卤代烷基”作为取代烷基是指单卤代烷基或多卤代烷基，最典型是被1-3个卤原子取代。实例包括1-氯乙基、3-溴丙基、三氟甲基等。

[0043]“杂环基”是指含有至少一个选自氮、氧或硫杂原子(通常1-5个杂原子)的饱和或不饱和的非芳族环。杂环可以是单环或双环。优选这些基团含有0-5个氮原子、0-2个硫原子和0-2个氧原子。更优选这些基团含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基的实例包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。优选的杂环基为单环，尽管它们可与芳环系或杂芳环系稠合或共价连接。

[0044]在一个优选的实施方案中，杂环基可用下式(AA)表示：

[0045]其中式(AA)通过M¹或M²上的自由价连接；M¹表示O、NR^e或S(O)₁；M²表示CR^fR^g、O、S(O)₁或NR^e；l为0、1或2；j为1、2或3，k为1、2或3，前提条件是j+k为3、4或5；R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g独立选自氢、卤素、未取代或取代的C_1-8烷基、未取代或取代的C_2-8烯基、未取代或取代的C_2-8炔基、-COR^h、-CO₂R^h、-CONR^hRⁱ、-NR^hCORⁱ、-SO₂R^h、-SO₂NR^hRⁱ、-NSO₂R^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-OR^h、-Q¹COR^h、-Q¹CO₂R^h、-Q¹CONR^hRⁱ、-Q¹NR^hCORⁱ、-Q¹SO₂R²⁸、-Q¹SO₂NR^hRⁱ、-Q¹NSO₂R^hRⁱ、-Q¹NR^hRⁱ、-Q¹OR^h，其中Q¹选自C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基和C_2-4亚炔基，R^h和Rⁱ独立选自氢和C_1-8烷基，且其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ取代基每一个的脂肪族部分任选被1-3个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-ORⁿ、-OC(O)NHRⁿ、-OC(O)NRⁿR^o、-SH、-SRⁿ、-S(O)Rⁿ、-S(O)₂Rⁿ、-SO₂NH₂、-S(O)₂NHRⁿ、-S(O)₂NRⁿR^o、-NHS(O)₂Rⁿ、-NRⁿS(O)₂R^o、-C(O)NH₂、-C(O)NHRⁿ、-C(O)NRⁿR^o、-C(O)Rⁿ、-NHC(O)R^o、-NRⁿC(O)R^o、-NHC(O)NH₂、-NRⁿC(O)NH₂、-NRⁿC(O)NHR^o、-NHC(O)NHRⁿ、-NRⁿC(O)NR^oR^p、-NHC(O)NRⁿR^o、-CO₂H、-CO₂Rⁿ、-NHCO₂Rⁿ、-NRⁿCO₂R^o、-CN、-NO₂、-NH₂、-NHRⁿ、-NRⁿR^o、-NRⁿS(O)NH₂和-NRⁿS(O)₂NHR^o，其中Rⁿ、R^o和R^p独立地为未取代的C_1-8烷基。另外，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g中的任两个可结合在一起形成桥环体系或螺环体系。

[0046]在一个优选的实施方案中，R^a+R^b+R^c+R^d基团中除氢以外的数目为0、1或2个。在一个更优选的实施方案中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g独立选自氢、卤素、未取代或取代的C_1-8烷基、-COR^h、-CO₂R^h、-CONR^hR^h、-NR^hCOR^h、-SO₂R^h、-SO₂NR^hRⁱ、-NSO₂R^hRⁱ、-NR^hRⁱ和-OR^h，其中R^h和Rⁱ独立选自氢和未取代的C_1-8烷基，且其中R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g取代基每一个的脂肪族部分任选被1-3个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-ORⁿ、-OC(O)NHRⁿ、-OC(O)NRⁿR^o、-SH、-SRⁿ、-S(O)R^o、-S(O)₂Rⁿ、-SO₂NH₂、-S(O)₂NHRⁿ、-S(O)₂NRⁿR^o、-NHS(O)₂Rⁿ、-NRⁿS(O)₂R^o、-C(O)NH₂、-C(O)NHRⁿ、-C(O)NRⁿR^o、-C(O)Rⁿ、-NHC(O)Rⁿ、-NRⁿC(O)R^o、-NHC(O)NH₂、-NRⁿC(O)NH₂、-NRⁿC(O)NHR^o、-NHC(O)NHRⁿ、-NRⁿC(O)NR^oR^p、-NHC(O)NRⁿR^o、-CO₂H、-CO₂Rⁿ、-NHCO₂Rⁿ、-NRⁿCO₂R^o、-CN、-NO₂、-NH₂、-NHRⁿ、-NRⁿR^o、-NRnS(O)NH₂和-NRⁿS(O)₂NHR^o，其中Rⁿ、R^o和R^p独立地为未取代的C_1-8烷基。

[0047]在一个更优选的实施方案中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g独立地为氢或C_1-4烷基。在另一个优选的实施方案中，R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f和R^g中的至少3个为氢。

[0048]“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的芳基，其中杂芳基可为单环或双环。实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基。优选的杂芳基为具有至少一个芳环氮原子的杂芳基，例如喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。优选的6元环杂芳基体系包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基等。优选的5元环杂芳基体系包括异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基等。

[0049]杂环基和杂芳基可连接在任何可利用的环碳或杂原子上。杂环基和杂芳基各自可具有一个或多个环。当存在多个环时，它们可以稠合在一起或者共价连接。杂环基和杂芳基各自必须含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-5个杂原子)。优选这些基团含有0-5个氮原子、0-2个硫原子和0-2个氧原子。更优选这些基团含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基和杂芳基可以是取代或未取代的，除非另有说明。对于取代的基团，取代可在碳或杂原子上。例如，当取代基为氧代(＝O或-O^-)时，所得基团可具有羰基(-C(O)-)或N-氧化物(-N⁺-O^-)。

[0050]取代烷基、取代烯基和取代炔基合适的取代基包括卤素、-CN、-CO₂R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代(oxo)(＝O或-O^-)、-OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NO₂、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)₂R”’、-NR”’S(O)NR’R”、-NR”’S(O)₂NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N₃、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基。可能的取代基数目的范围为零至(2m’+1)，其中m’为这类基团中碳原子的总数。

[0051]取代芳基、取代杂芳基和取代杂环基合适的取代基包括卤素、-CN、-CO₂R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代(＝O或-O^-)、-OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NO₂、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO₂R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)₂R”、-NR”’S(O)NR’R”、-NR”’S(O)₂NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)₂R’、-S(O)₂NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N₃、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基。可能的取代基数目的范围为零至芳族环系可用化合价(openvalence)的总数。

[0052]如上使用的R’、R”和R”’各自独立地表示各种基团，包括氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基。如果R’和R”连接在同一氮原子上，则它们可与该氮原子结合形成3元、4元、5元、6元或7元环(例如-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基)。此外，R’和R”、R”和R”’或者R’和R”’可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5元、6元或7元环。

[0053]芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被式-T-C(O)-(CH₂)_q-U-的取代基置换，其中T和U独立地为-NR””-、-O-、-CH₂-或单键，q为0-2的整数。或者，芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被式-A’-(CH₂)_r-B’-的取代基置换，其中A’和B’独立地为-CH₂-、-O-、-NR””-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-S(O)₂NR””-或单键，R为1-3的整数。所形成的新环的一个单键可任选被双键置换。或者，芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被式-(CH₂)_s-X-(CH₂)_t-的取代基置换，其中s和t独立地为0-3的整数，X为-O-、-NR””-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂NR’。R””选自氢或未取代的C_1-8烷基。

[0054]“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。

[0055]“药学上可接受的”载体、稀释剂或赋形剂是与制剂其它成分相容且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。

[0056]“药学上可接受的盐”是指可用于患者(如哺乳动物)给药的盐(例如对给定剂量方案而言，是对哺乳动物安全的可接受的盐)。这类盐可衍生自药学上可接受的无机碱或有机碱和药学上可接受的无机酸或有机酸，这取决于本文所述化合物中所存在的具体取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，可在净溶剂或在合适惰性溶剂中，使这类化合物的中性形式与足量的所需碱接触以得到碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐和季铵盐，这些包括取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、葡甲胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性的官能团时，在净溶剂或在合适惰性溶剂中，使这类化合物的中性形式与足量的所需酸接触以得到酸加成盐。衍生自药学上可接受的酸的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐，等等。

[0057]还包括的有氨基酸的盐(例如精氨酸盐等)和有机酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见例如Berge，S.M.等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharmaceutical Science，1977，66：1-19))。本发明某些特定化合物含有使化合物转变成碱加成盐或酸加成盐的碱性官能团和酸性官能团的任一种。

[0058]可通过使盐与碱或酸接触，并按常规方式分离母体化合物，从而再生出中性形式的化合物。母体形式的化合物在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解性，但是在其它方面，对于本发明的目的，这些盐等同于母体化合物。

[0059]“其盐”指当酸的氢被阳离子(例如金属阳离子或有机阳离子等)置换时所形成的化合物。优选该盐是药学上可接受的盐，尽管这对于不打算给予患者的中间体化合物的盐不是必需的。

[0060]除了盐形式以外，本发明还提供前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，可通过化学或生物化学的方法将前药在离体环境下转变成本发明的化合物。例如，当前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂贮库中时，可以慢慢转化成本发明的化合物。

[0061]可按这样方式对化合物中存在的官能团进行修饰来制备前药，即该修饰化合物或按常规处理或体内裂解成为母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团键合的化合物，当给予哺乳动物受治疗者时，分别裂解形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。前药的制备、选择和使用可参见T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新的递药系统的前药)＂，A.C.S.专题研讨会系列丛书第14卷；＂Design ofProdrugs(前药设计)”，H.Bundgaard主编，Elsevier，1985和Bioreversible Carriers in Drug Design(药物设计中的生物可逆性载体)，Edward B.Roche主编，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，所述各文献通过引用全部结合到本文中。

[0062]本发明化合物可以其药学上可接受的代谢物的形式存在。术语“代谢物”是指药学上可接受的本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物形式。在一些方面，代谢物可以是体内容易转化成活性衍生物的化合物的功能衍生物。在其它方面，代谢物可以是活性化合物。

[0063]“治疗有效量”是指当给予需要治疗的患者时足以有效治疗的量。

[0064]本文所用“治疗”是指治疗哺乳动物(特别是人或陪伴动物)等患者的疾病或病症(例如病毒、细菌或真菌感染或其它感染性疾病以及自身免疫性疾病或炎症性疾病)，包括改善疾病或病症，即消除患者的疾病或病症或使患者的疾病或病症消退；抑制疾病或病症，即延缓或阻止患者的疾病或病症发展；或者减轻患者的疾病或病症症状。

[0065]本发明中某些化合物可以非溶剂化形式及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化形式和非溶剂化形式都包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多晶型形式或无定形形式(即呈多晶型物)存在。一般而言，所有物理形式对于本发明的预期用途都是等同的，并都落入本发明的范围之内。

[0066]对于本领域技术人员显而易见的是，本发明某些化合物可以互变异构体存在，所有这些化合物的互变异构体都落入本发明的范围内。本发明某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体和各个异构体(例如单独的对映体)均包括在本发明的范围内。本发明的化合物也可以在构成这类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)等放射性同位素进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否有放射性，都包括在本发明范围内。

[0067]本发明的化合物可包括可检测标记。可检测标记是在通常微摩尔以下、可能纳摩尔以下的低浓度下可检出的基团，且由于分子性质(例如分子量、质荷比、放射性、氧化还原电位、发光、荧光、电磁性质、结合性质等)，所以可容易地与其它分子区分开来。可检测标记可用分光镜、光化学、生物化学、免疫化学、电、磁、电磁、光学或化学等方法检测。

[0068]各种各样的可检测标记都落入本发明的范围内，包括半抗原标记(例如生物素或用于与辣根过氧化物酶抗体等可检测抗体结合的标记)；质量标签标记(mass tag label)(例如稳定同位素标记)；放射性同位素标记(包括³H、¹²⁵I、³⁵S、¹⁴C或³²P)；金属螯合物标记；发光标记，包括荧光标记(例如荧光素、异硫氰酸酯、德克萨斯红、罗丹明、绿色荧光蛋白等)、磷光标记和化学发光标记，通常量子产额大于0.1；电活性和电子转移标记(electroactive and electron transfer label)；酶调节剂标记(enzyme modulatorlabel)，包括辅酶、有机金属催化剂辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和通常用于ELISA中的其它酶；光敏剂标记；磁珠标记，包括Dynabeads；比色标记，例如胶体金、银、硒或其它金属和金属胶溶标记(metal sol label)(参见美国专利第5,120,643号，该专利通过引用全部结合到本文并用于所有目的)或有色玻璃或塑料(例如聚苯乙烯、聚丙烯、乳胶等)小珠标记；和炭黑标记。使用可检测标记的专利文献包括美国专利3,817,837、3,850,752、3,939,350、3,996,345、4,277,437、4,275,149、4,366,241、6,312,914、5,990,479、6,207,392、6,423,551、6,251,303、6,306,610、6,322,901、6,319,426、6,326,144和6,444,143，所述专利通过引用全部结合到本文并用于所有目的。

[0069]可检测标记是市售的，或者可通过本领域技术人员已知方法制备。可使用能定位在任何适当位置的反应官能团使可检测标记与化合物共价连接。用于连接可检测标记的方法为本领域技术人员所知。当反应基与结合芳核的烷基或取代烷基链连接时，反应基可位于烷基链的末端位置。

[0070]化合物

[0071]在一个实施方案中，本发明的化合物用下式(I)或其盐表示：

[0072]Ar选自取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

[0073]Y⁴、Y⁵、Y⁶、和Y⁷各自独立选自氢、卤素、-CN、-C(O)R¹⁵、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-OR¹⁵、-OC(O)R¹⁵、-OC(O)NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁵、-S(O)R¹⁵、-S(O)₂R¹⁵、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、-NO₂、-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵C(O)R¹⁶、-NR¹⁵C(O)OR¹⁶、-NR¹⁵S(O)₂R¹⁶、-NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

[0074]R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自独立选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；和

[0075]R¹⁵和R¹⁶、R¹⁶和R¹⁷或者R¹⁵和R¹⁷可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环；

[0076]R¹选自氢、-C(O)R⁷、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁸、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

[0077]R²选自氢、卤素、-CN、-C(O)R⁷、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、-OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR⁷R⁸、-SR⁷、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁸、-NO₂、-NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、-NR⁷C(O)OR⁸、-NR⁷S(O)₂R⁸、-NR⁷C(O)NR⁸R⁹、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

[0078]R⁷、R⁸和R⁹各自独立选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；

[0079]R⁷和R⁸、R⁸和R⁹或者R⁷和R⁹可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环；且

[0080]其中R¹和R²可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环。

[0081]在一个实施方案中，本发明的化合物用下式(II)或其盐表示：

[0082]其中Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、R¹和R²如式(I)中定义；

[0083]X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、-CN、-NO₂、-C(O)R¹⁸、-CO₂R¹⁸、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、-OR¹⁸、-OC(O)R¹⁹、-OC(O)NR¹⁸R¹⁹、-NO₂、-NR¹⁸C(O)R¹⁹、-NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²⁰、-NR¹⁸R¹⁹、-NR¹⁸CO₂R¹⁹、-NR¹⁸S(O)₂R¹⁹、-SR¹⁸、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸、-S(O)₂NR¹⁸R¹⁹、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；

[0084]R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；且

[0085]R¹⁸和R¹⁹、R¹⁹和R²⁰或者R¹⁸和R²⁰可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环。

[0086]在另一个实施方案中，化合物用下式(III)或其盐表示：

[0087]其中Y⁴、Y⁵、R¹和R²如式(I)中定义；X¹和X²如式(II)中定义；前提条件是X¹和X²中的至少一个不是氢，Y⁴和Y⁵中的至少一个不是氢。

[0088]在另一个实施方案中，化合物用下式(IV)或其盐表示：

[0089]其中Y⁴、Y⁵、R¹和R²如式(I)中定义；X¹如式(II)中定义，前提条件是X¹不是氢，Y⁴和Y⁵中的至少一个不是氢。

[0090]在另一个实施方案中，本发明的化合物用下式(V)或其盐表示：

[0091]其中Y⁵为卤素或氢；R¹和R²如式(I)中定义。

[0092]在另一个实施方案中，本发明的化合物用下式(VI)或其盐表示：

[0093]其中Y⁴为氢或氟；R¹和R²如式(I)中定义。

[0094]在另一个实施方案中，本发明的化合物用下式(VIIa)或其盐表示：

[0095]其中Y⁴为氢或氟；R²如式(I)中定义；和

[0096]R³和R⁴各自独立地为氢、未取代或取代的C_1-8烷基，或者R³和R⁴与它们取代的碳一起形成3-10元碳环、4-10元杂环、5-10元杂芳环或6-10元芳环。

[0097]在另一个实施方案中，本发明的化合物用下式(VIII)或其盐表示：

[0098]其中Y⁴和Y⁵如式(I)中定义；X¹如式(II)中定义，前提条件是X¹和Y⁵不是氢；

[0099]W为NH或O；和

[00100]n为0、1或2。

[00101]在另一个实施方案中，本发明的化合物用下式(IXa)或其盐表示：

[00102]其中Y⁴为氢或氟；R¹如式(I)中定义；和

[00103]X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基。

[00104]在另一个实施方案中，本发明的化合物用下式(IXb)或其盐表示：

[00105]其中Y⁴为氢或氟；R²如式(I)中定义；

[00106]X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；和

[00107]R³和R⁴各自独立地为氢、未取代或取代的C_1-8烷基，或者R³和R⁴与它们取代的碳一起形成3-10元碳环、4-10元杂环、5-10元杂芳环或6-10元芳环。

[00108]在另一个实施方案中，本发明的化合物用下式(VIIb)或其盐表示：

[00109]Y⁴为氢或氟；

[00110]W为NH或O；和

[00111]n为0、1或2。

[00112]调节CCR2或CCR9活性的化合物

[00113]本发明提供调节至少CCR2或CCR9之一的活性的化合物。趋化因子受体是膜内在蛋白，它与趋化因子等胞外配体相互作用，介导细胞对配体的应答，例如趋化性、增加胞内钙离子浓度等。因此，调节趋化因子受体功能(例如干预趋化因子受体配体的相互作用)，可调节趋化因子受体介导的反应，因此治疗或预防趋化因子受体介导的病症或疾病。调节趋化因子受体功能包括功能诱导和功能抑制两方面。所实现的调节类型将取决于化合物的性质，即拮抗剂或完全、部分或逆激动剂的性质。

[00114]虽然并不受任何特定理论的束缚，但是我们认为，本文所提供的化合物干预趋化因子受体与一种或多种关联配体之间的相互作用。我们尤其认为所述化合物干预CCR2与CCR2配体(例如MCP-1)之间的相互作用。本发明提供的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物及其盐。

[00115]例如，本发明的化合物可用作有效的CCR2拮抗剂，这种拮抗活性在炎症(CCR2疾病状态的一个标志)动物试验中进一步得到证实。因此，本文所提供的化合物可用于治疗CCR2介导的疾病的药物组合物和方法并且作为鉴定竞争性CCR2拮抗剂的试验中的对照。

[00116]我们认为，本发明的化合物通过特异性调节或抑制趋化因子受体功能来干预不当的T细胞运输。虽然并不受任何特定理论的束缚，但是我们认为本文所提供的化合物干预趋化因子受体与一种或多种关联配体之间的相互作用。我们尤其认为所述化合物干预CCR9与CCR9配体(例如TECK)之间的相互作用。本发明提供的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物及其盐。

[00117]例如，本发明的化合物用作有效的CCR9拮抗剂，这种拮抗活性在炎症(CCR9疾病状态的一个标志)动物试验中进一步得到证实。因此，本文所提供的化合物可用于治疗CCR9介导的疾病的药物组合物和方法并且作为鉴定竞争性CCR9拮抗剂的试验中的对照。

[00118]优选的化合物

[00119]在若干优选的实施方案中，化合物可用下式或其盐表示：

[00120]式X至式XXV为式I的实例。

[00121]在下面的描述和实施方案中，引用的具体取代基仅对应于其中具体取代基存在或出现的化学式的编号。

[00122]式(X-XXV)各式中，Ar、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、R¹和R²如上定义。

已知化合物

[00123]如下所示的化合物：

[00124]亦称为：

[00125]N-(1，1-二甲基乙基)-3-[2-[[[3-(5，5-二甲基-3-十八烷基-2-噻唑烷基)-4-羟基苯基]磺酰基]氨基]-4-羟基-6-甲基苯基]-7-[[4-[乙基[2-[(甲磺酰基)氨基]乙基]氨基]苯基]亚氨基]-7H-吡唑并[5，1-c]-1，2，4-三唑-6-甲酰胺；

[00126]4-溴-3-甲基-N-[2-(6，7，8，9-四氢-5H-1，2，4-三唑并[4，3-a]氮杂-3-基)苯基]-苯磺酰胺；

[00127]N-[2-(6，7，8，9-四氢-5H-1，2，4-三唑并[4，3-a]氮杂-3-基)苯基]-3-(三氟甲基)-苯磺酰胺；和

[00128]N-[2-[4，5-二氢-4-(2-甲氧基苯基)-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基]苯基]-2-噻吩磺酰胺；

[00129]是已知的，但不作为CCR9或CCR2拮抗剂。

[00130]优选的实施方案

[00131]在式(II)的一个实施方案中，X¹选自卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；Y⁷为氢；Y⁴、Y⁵和Y⁶各自独立选自氢、卤素、-CN、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶；R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；R²选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

[00132]在式(III)的一个实施方案中，X¹为卤素；X²为卤素或-CF₃；Y⁴为卤素；Y⁵为氢或卤素；R¹为芳基或杂芳基；R²为氢或取代或未取代的C_1-8烷基。

[00133]在式(V)的一个实施方案中，Y⁵为卤素或氢；R¹为取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；R²如式(I)中定义。

[00134]在式(III)的一个实施方案中，X²和Y⁴各自独立地为氢或卤素；X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；Y⁵选自氢、卤素、-CN、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶；R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；R²选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

[00135]在式(IV)的一个实施方案中，Y⁴为氢或卤素；X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；Y⁵选自氢、卤素、-CN、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶；R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；R²选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

[00136]在式(V)的一个实施方案中，Y⁵为卤素或氢；R¹为取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；R²选自氢、C(O)R⁷、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸和取代或未取代的C_1-8烷基。

[00137]在式(VI)的一个实施方案中，Y⁴为氢或氟；R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；R²选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

[00138]在式(VII)的一个实施方案中，Y⁴为氢或氟；R²选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；R³和R⁴各自独立地为氢、未取代或取代的C_1-8烷基，或者R³和R⁴与它们取代的碳一起形成3-10元碳环、4-10元杂环、5-10元杂芳环或6-10元芳环。

[00139]在式(VIII)的一个实施方案中，X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；Y⁴为氢或氟；Y⁵为氯；W为NH或O；n为0、1或2。

[00140]在式(VIII)的一个实施方案中，Y⁴和Y⁵如式(I)中定义；X¹为叔丁基，前提条件是Y⁴和Y⁵中的至少一个不是氢；W为NH或O；n为0、1或2。

[00141]在式(VIII)的一个实施方案中，X¹为叔丁基；Y⁴为氢或氟；Y⁵为氯；W为NH或O；n为0、1或2。

[00142]在式(XXIV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁴和Y⁵为卤素；R¹和R²如式(I)中定义。

[00143]在式(XXIV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁴为氢，Y⁵为-CN；R¹和R²如式(I)中定义。

[00144]在式(XXIV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁴为氟，Y⁵为氯；R¹和R²如式(I)中定义。

[00145]在式(XXIV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁴和Y⁵为卤素，R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基和取代或未取代的3-10元杂环基；R²如式(I)中定义。

[00146]在式(XXIV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁴和Y⁵为卤素，R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基和取代或未取代的3-10元杂环基；R²为取代或未取代的C_2-8烷基和取代或未取代的3-10元杂环基。

[00147]在式(VI)的一个实施方案中，R¹为杂环基，R²为氢或取代或未取代的C_1-8烷基。

[00148]在式(XXV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁵为氯，Y⁶为氟。

[00149]在式(XXIV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁴为氟，Y⁵为氟。

[00150]在式(XXIV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基，Y⁴为氟，Y⁵为氯。

[00151]在式(IV)和式(XXII-XXV)的一个实施方案中，X¹为t-Bu或-OiPr；X²、Y⁴、Y⁵和Y⁶各自独立地为氢或卤素，其中Y⁴、Y⁵和Y⁶中的至少一个为卤素；R¹和R²如式(I)中定义。

[00152]在式(IV)和式(XXII-XXV)的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的C_1-8烷基、-NR¹⁸R¹⁹或-OR¹⁸；X²、Y⁴、Y⁵和Y⁶各自独立地为氢或卤素，其中Y⁴、Y⁵和Y⁶中的至少一个为卤素；R¹和R²如式(I)中定义。

[00153]在式(IV)和式(XXII-XXV)的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的C_1-8烷基、-NR¹⁸R¹⁹或-OR¹⁸；X²、Y⁴、Y⁵和Y⁶各自独立地为卤素或氢，其中Y⁴、Y⁵和Y⁶中的至少一个为卤素；R¹为氢、Me、Et、i-Bu、i-Pr、环丙基、环丁基、环戊基、-CH(CH₃)CH₂OH、-CH₂CH₂NH₂、-CH₂CH₂NHC(O)CH₃、苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-3-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基、1-氨基甲酰胺基(carboxamido)吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-氨基甲酰胺基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基-哌啶-4-基、1-乙酰基-哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基或3-吡咯烷-2-酮基；R²为氢、Me、Et、i-Pr、-NH₂、-CH₂OH、-C(CH₃)₂OH、-CH(OH)CH₃、-CH₂C(CH₃)₂OH、-CH₂C(O)OCH₂CH₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH(CH₃)₂、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-CH₂NHCH₃、-CH₂NHCH₂CH₃、-CH₂NHCH(CH₂CH₂)、-CH₂NHCH(CH₃)₂、-CH₂SO₂CH₃、-CH₂CH₂SO₂CH₃、-C(O)CH₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃、2-吡啶基、噁唑-4-基、5-甲基噁唑-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-4-甲基-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、吗啉代甲基、哌啶-4-基、(吡咯烷-1-基)甲基或(氮杂环丁烷-1-基)甲基)。

[00154]在式(III)和式(XVIII-XXI)的一个实施方案中，X²、Y⁴、Y⁵和Y⁶为卤素，X¹、R¹、R²如式(I)中定义。

[00155]优选的Ar基团

[00156]在式(I)和式(X-XV)任一个的一个实施方案中，Ar选自取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

[00157]在式(I)和式(X-XV)任一个的一个实施方案中，Ar为至少2个取代基不是氢的C_6-10芳基。

[00158]在式(I)和式(X-XV)任一个的一个实施方案中，Ar为取代或未取代的二环芳基或取代或未取代的二环杂芳基。

[00159]在式(I)和式(X-XV)任一个的一个实施方案中，Ar选自：

和

[00160]在式(I)和式(X-XV)任一个的一个实施方案中，Ar选自：

[00161]优选的X基团

[00162]在式(II-IV)和式(XX-XV)的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少一个不是氢；

[00163]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少两个不是氢。

[00164]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹和X²不是氢。

[00165]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XX-XV)的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹⁸、-C(O)R¹⁸、-SO₂R¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹、未取代或取代的C_1-8烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5元或6元杂芳基和未取代或取代的5元或6元杂环基。

[00166]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XX-XV)的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹⁸、-C(O)R¹⁸、-SO₂R¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹、未取代的C_2-8烷基、取代的C_1-8烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5元或6元杂芳基和未取代或取代的5元或6元杂环基。

[00167]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XX-XV)的另一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹⁸、-C(O)R¹⁸、-SO₂R¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹、未取代或取代的C_1-8烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5元或6元杂芳基和未取代或取代的5元或6元杂环基；前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少两个不是氢；或者前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少一个不是氢。

[00168]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XX-XV)的另一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹⁸、-C(O)R¹⁸、-SO₂R¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹、未取代或取代的C_1-8烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5元或6元杂芳基和未取代或取代的5元或6元杂环基；前提条件是X¹、X²和X⁴中的至少两个不是氢；或者前提条件是X¹、X²和X⁴中的至少一个不是氢。

[00169]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XX-XV)的又一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自氢、卤素、-CN、-NO₂、-OR¹⁸、-C(O)R¹⁸、-SO₂R¹⁸和-NR¹⁸R¹⁹；前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少三个不是氢；或者前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少两个不是氢；或者前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少一个不是氢。

[00170]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XX-XV)的又一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自：氢、卤素、未取代或取代的C_1-8烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代的5元或6元杂芳基和未取代或取代的5元或6元杂环基；前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少三个不是氢；或者前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少两个不是氢；或者前提条件是X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中的至少一个不是氢。

[00171]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XX-XV)的一个实施方案中，彼此相邻定位的X¹、X²、X³、X⁴和X⁵中任出现两次时，可结合形成取代的5元或6元取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂芳基。

[00172]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹不是氢。

[00173]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹不是甲基。

[00174]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、-CN、-C(O)R¹⁸、-CO₂R¹⁸、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、-OC(O)R¹⁹、-OC(O)NR¹⁸R¹⁹、-NO₂、-NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²⁰、-NR¹⁸R¹⁹、-NR¹⁸CO₂R¹⁹、-NR¹⁸S(O)₂R¹⁹、-SR¹⁸、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸、-S(O)₂NR¹⁸R¹⁹、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基。

[00175]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中、X¹选自-CN、-NO₂、-C(O)R¹⁸、-CO₂R¹⁸、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、-OR¹⁸、-OC(O)R¹⁹、-OC(O)NR¹⁸R¹⁹、-NO₂、-NR¹⁸C(O)R¹⁹、-NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²⁰、-NR¹⁸R¹⁹、-NR¹⁸CO₂R¹⁹、-NR¹⁸S(O)₂R¹⁹、-SR¹⁸、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸和-S(O)₂NR¹⁸R¹⁹。

[00176]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为-OR¹⁸。

[00177]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为-NR¹⁸R¹⁹。

[00178]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基和取代或未取代的C_2-8炔基。

[00179]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹选自取代的C_1-8烷基或未取代的C_2-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基和取代或未取代的C_2-8炔基。

[00180]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为未取代的C_2-8烷基。

[00181]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为叔丁基。

[00182]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为异丙氧基。

[00183]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为吗啉基。

[00184]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹选自取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基。

[00185]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基和取代或未取代的5-6元杂环基。

[00186]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的苯基。

[00187]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的5-6元杂芳基。

[00188]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的5-6元杂环基。

[00189]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，当X²、X³、X⁴和X⁵为氢时，X¹不是-Cl、-NO₂、-OCH₃、-CH₃、-NHC(O)CH₃或-CH₂CH₂-(苯基)。

[00190]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的5元或6元杂环，且杂环选自吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃和四氢噻吩。

[00191]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的5元或6元杂芳环，选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基和噻唑基。

[00192]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹为取代或未取代的杂环基，选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧杂环戊烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-S，S-二氧化物、哌嗪基和吡喃基。

[00193]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹为取代的C_1-8烷基。优选取代基为如上段落[0044]、[0045]和[0046]中定义的式(AA)的取代或未取代的杂环基。更优选取代基选自吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃和四氢噻吩。

[00194]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，取代的C_1-8烷基的合适取代基(X¹、X²、X³、X⁴或X⁵)可选自-CN、-OR¹⁸、-C(O)R¹⁸、-CO₂R¹⁸、-O(CO)R¹⁸、-SO₂R¹⁸和卤素。在一个实施方案中，X²、X³、X⁴和X⁵为氢。

[00195]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为卤素，特别为氯。

[00196]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为未取代的C_1-8烷基。

[00197]在式(II-IV)、式(VIII)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为未取代的C_2-8烷基。

[00198]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为叔丁基。

[00199]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为噁唑基。

[00200]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为三氟甲氧基。

[00201]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为-SO₂R¹⁸。在一个具体实施方案中，R¹⁸为甲基。

[00202]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为-OR¹⁸。在一个具体实施方案中，R¹⁸为甲基。

[00203]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为-SR¹⁸。在一个具体实施方案中，R¹⁸为甲基。

[00204]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为未取代的C_1-6烷基(特别是甲基)或C_1-6卤代烷基(特别是-CF₃)。

[00205]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为取代的C_1-6烷基(优选不是C_1-6卤代烷基)。

[00206]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为异丙基。

[00207]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为氰基。

[00208]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为氰基、卤素或三氟甲基。

[00209]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为-C(Me)₂CH₂OH。

[00210]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为-C(O)Me。

[00211]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为-(CH₂)₂CO₂Me。

[00212]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为异戊基。

[00213]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴、X⁵中的至少一个为1，3-二氧杂环戊烷基。

[00214]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为呋喃基。

[00215]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为吡唑基。

[00216]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹、X²、X³、X⁴或X⁵中的至少一个为噻吩基。

[00217]在式(II-IV)、式(VIII)、式(IX)和式(XVI-XXV)每一个的一个实施方案中，X¹为取代的C_1-8烷基，其中合适的取代基如式(II)中定义。在一个优选的实施方案中，取代的C_1-8烷基被选自以下的5元或6元杂芳基取代：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基和噻唑基。更优选取代的C_1-8烷基被噁唑基取代。

[00218]在式(II-IV)、式(VIII)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹和X²不是氢。

[00219]在式(II-IV)、式(VIII)和式(XVI-XXV)的一个实施方案中，X¹和X²选自卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、OR¹⁸、-NO₂、-CN和-CO₂R¹⁸。

[00220]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹和X²中的至少一个选自卤素、-CN和-CF₃。

[00221]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹和X²两个均选自卤素、-CN和-CF₃。

[00222]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的另一个实施方案中，X¹和X²中的一个为卤素，X¹和X²中的另一个选自卤素、-CN和-CF₃。

[00223]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的另一个实施方案中，X¹和X²中的一个为卤素，X¹和X²中的另一个选自卤素、-CN、-CH₃和-CF₃。

[00224]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的另一个实施方案中，X¹选自卤素和-CH₃，X²选自卤素、-CN、-CH₃、-OCH₃、-OCF₃和-CF₃。

[00225]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹选自卤素和-CH₃，X²选自卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-OCF₃、-CF₂H和CF₂R¹⁰，其中R¹⁰为取代或未取代的C_1-8烷基。

[00226]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹和X²选自-Cl、-F、-Br、-CF₃、-CONHCH₃、-OCF₃、-CH₃、-OCH₃、-NO₂、-CN和-CO₂H。

[00227]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹选自卤素和-CH₃，X²选自卤素、-CH₃、-CF₃、-OCH₃和-OCF₃。

[00228]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X¹为氯，X²为-CF₃。

[00229]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X²不是氢。

[00130]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X²不是氢。

[00231]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X²选自卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、OR¹⁸、-NO₂、-CN和-CO₂R¹⁸。

[00232]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X²选自-Cl、-F、-Br、-CF₃、-CONHCH₃、-OCF₃、-CH₃、-OCH₃、-NO₂、-CN和-CO₂H。

[00233]在式(II)、式(III)、式(XVI-XXI)的一个实施方案中，X²为氟。

[00234]优选的Y基团

[00235]在式(I-IX)和式(X-XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷各自独立选自氢、卤素、-CN、-CO₂R¹⁵、-OR¹⁵和取代或未取代的C_1-8烷基，其中Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷中的1或2个不是氢。

[00236]在式(I-IX)和式(X-XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷各自独立选自氢、-CN、氟、氯和溴，其中Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷中的1或2个不是氢。

[00237]在式(I-IX)和式(X-XXV)任一个的另一个实施方案中，Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷中的至少一个不是氢；优选Y⁴为卤素。

[00238]在式(I-VIII)和式(X-XXV)任一个的另一个实施方案中，Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷中的至少一个不是氢；优选Y⁵为卤素。

[00239]在式(I-VIII)和式(X-XXV)任一个的另一个实施方案中，Y⁵和Y⁷为氢，Y⁴为卤素。

[00240]在式(I-VIII)和式(X-XXV)任一个的另一个实施方案中，Y⁵和Y⁷为氢，Y⁴为氯。

[00241]在式(I)、式(II)和式(X-XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁷和Y⁶为氢，Y⁴和Y⁵为氟。

[00242]在式(I)、式(II)和式(X-XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁷和Y⁶为氢，Y⁴为氯，Y⁵为-CH₃。

[00243]在式(I-IX)和式(X-XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁴和Y⁵选自卤素、-CN、-OR¹⁵和取代或未取代的C_1-8烷基。

[00244]在式(I-IX)和式(X-XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁴和Y⁵选自-Cl、-Br、-F、-OCH₃、-CH₃、-CF₃和-CN。

[00245]在式(I-IV)、式(VI-IX)和式(X-XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁴选自-Cl、-Br、-F和-OCH₃。

[00246]在式(I-IV)、式(VI-IX)、式(XI)、式(XIII)、式(XIV)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XX)、式(XXII-XXIV)任一个的一个实施方案中，Y⁴为卤素。

[00247]在式(I-IV)、式(VI-IX)、式(XI)、式(XIII)、式(XIV)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XX)、式(XXII-XXIV)任一个的一个实施方案中，Y⁴为氟。

[00248]在式(I-IV)、式(VI-IX)、式(XI)、式(XIII)、式(XIV)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XX)、式(XXII-XXIV)任一个的一个实施方案中，Y⁴为氯。

[00249]在式(I-V)、式(VIII)、式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XVI-XIX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIV)、式(XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁵选自-Cl、-Br、-F、-CH₃、-CF₃和-CN。

[00250]在式(I-V)、式(VIII)、式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XVI-XIX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIV)、式(XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为卤素。

[00251]在式(I-V)、式(VIII)、式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XVI-XIX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIV)、式(XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为氯。

[00252]在式(I-V)、式(VIII)、式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XVI-XIX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIV)、式(XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为氟。

[00253]在式(I-V)、式(VIII)、式(X)、式(XII)、式(XIII)、式(XVI-XIX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIV)、式(XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为-CN。

[00254]在式(I)、式(II)、式(XII)、式(XIV)、式(XV)、式(XVIII)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁶为氟。

[00255]在式(I)、式(II)、式(XII)、式(XVIII)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为氯，Y⁶为氟。

[00256]在式(I-IV)、式(VIII)、式(XIII)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XXII)、式(XXIV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为氯，Y⁴为氟。

[00257]在式(I-IV)、式(VIII)、式(XIII)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XXII)、式(XXIV)任一个的一个实施方案中，Y⁵和Y⁴为氟。

[00258]在式(I-IV)、式(VIII)、式(XIII)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XXII)、式(XXIV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为-CN，Y⁴为氟。

[00259]在式(I-IV)、式(VIII)、式(XIII)、式(XVII)、式(XVIII)、式(XXII)、式(XXIV)任一个的一个实施方案中，Y⁵为-CN，Y⁴为氢。

[00260]优选的R¹和R²基团

[00261]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹不是氢。

[00262]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹选自-C(O)R⁷、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷和-S(O)₂NR⁷R⁸。

[00263]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹和R²与它们取代的原子一起形成碳环或杂环。

[00264]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

[00265]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的5-6元杂环基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的5-6元杂芳基。

[00266]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为取代或未取代的C_1-8烷基。

[00267]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为取代或未取代的苯基。

[00268]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为取代或未取代的5-6元杂芳基。

[00269]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为取代或未取代的5-6元杂环基。

[00270]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为甲基、乙基或异丙基。

[00271]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹选自未取代或取代的苯基、未取代或取代的吡啶基和未取代或取代的吡唑基。

[00272]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为甲基、乙基、异丙基或异丁基。

[00273]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为环丙基、环丁基或环戊基。

[00274]在式(I-VI)、式(IXa)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹为杂环基。

[00275]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为氢。

[00276]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²不是氢。

[00277]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²选自卤素、-CN、-C(O)R⁷、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、-OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR⁷R⁸、-SR⁷、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁸、-NO₂、-NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、-NR⁷C(O)OR⁸、-NR⁷S(O)₂R⁸和-NR⁷C(O)NR⁸R⁹。

[00278]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

[00279]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的5-6元杂环基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的5-6元杂芳基。

[00280]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为取代或未取代的C_1-8烷基。

[00281]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为取代或未取代的苯基。

[00282]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为取代或未取代的5-6元杂环基。

[00283]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为取代或未取代的5-6元杂芳基。

[00284]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为甲基。

[00285]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²选自甲基、乙基、异丙基和4-四氢-2H-吡喃基。

[00286]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为甲基、乙基或异丙基。

[00287]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为取代的C_1-8烷基。

[00288]在式(I-VII)、式(IXb)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R²为-CH₂OR⁷或-CH₂NR⁷R⁸。

[00289]在式(I-VII)和式(X-XXV)的一个实施方案中，R¹和R²结合形成6元环。

[00290]优选的R³和R⁴基团

[00291]在式(VII)和式(IXb)的一个实施方案中，R³和R⁴各自为氢。

[00292]在式(VII)和式(IXb)的一个实施方案中，R³和R⁴中的一个为氢，另一个为未取代或取代的C_1-8烷基。

[00293]在式(VII)和式(IXb)的一个实施方案中，R³和R⁴两者均为未取代或取代的C_1-8烷基。

[00294]在式(VII)和式(IXb)的一个实施方案中，R³和R⁴与它们取代的碳一起形成3-10元碳环(carboxylic ring)。

[00295]在式(VII)和式(IXb)的一个实施方案中，R³和R⁴与它们取代的碳一起形成4-10元杂环。

[00296]在式(VII)和式(IXb)的一个实施方案中，R³和R⁴与它们取代的碳一起形成5-10元杂芳环。

[00297]优选的W基团

[00298]在式(VIII)和式(VIIb)的一个实施方案中，W为NH。

[00299]在式(VIII)和式(VIIb)的一个实施方案中，W为O。

[00300]示例性化合物

[00301]下列化合物落入式(I)的范围内：

[00302]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00303]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00304]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-环戊基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00305]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-环丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00306]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00307]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00308]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00309]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00310]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00311]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(甲氧基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00312]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00313]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-异丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00314]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00315]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00316]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00317]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00318]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00319]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00320]N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

[00321]N-(2-(3-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)乙基)乙酰胺；

[00322](R)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00323](S)-4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00324](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基丙-2-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00325](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00326](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00327]4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；

[00328]4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00329]4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00330]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00331]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺；

[00332]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00333]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00334]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺；

[00335]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00336]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00337]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺；

[00338]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丁基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00339]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00340]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00341]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00342]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00343]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(甲氧基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00344]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00345]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00346]4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00347]4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-异丙基-5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00348]4-叔丁基-N-(5-氟-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00349]N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

[00350]2-(5-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酸乙酯；

[00351]5-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；

[00352]5-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯-4-氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；

[00353](R)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00354](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00355](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00356](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00357](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00358](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00359](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00360](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00361](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00362](S)-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

[00363]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00364]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(5-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00365]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((环丙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00366]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((乙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00367]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00368]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00369]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00370]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00371]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00372]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00373]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00374]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(甲磺酰基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00375]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00376]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00377]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00378]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00379]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00380]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00381]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-((异丙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00382]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00383]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00384]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00385]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00386]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(羟基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00387]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(甲氧基甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00388]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(甲氧基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00389]N-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00390]N-(2-(5-乙酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00391](S)-4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00392](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00393](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-异丙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00394](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00395]4-叔丁基-N-(2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00396]4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；

[00397]4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00398]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00399]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00400]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00401]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00402]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(5-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00403]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-异丙基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00404]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00405]N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

[00406]N-(4-氯-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

[00407](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00408](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(2-氧代吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00409](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-异丙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00410](S)-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；

[00411]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-环丁基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00412]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

[00413]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00414]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00415]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(2-(甲磺酰基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00416]N-(2-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00417]N-(2-(4-(2-氨基乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00418]N-(2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00419](R)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00420]4-叔丁基-N-(2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；

[00421]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00422]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00423]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00424]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00425]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(异丙氧基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00426]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00427]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00428]4-(3-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；

[00429]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00430]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00431]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(2-(甲基氨基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00432]4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00433]N-(2-(4-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00434]N-(2-(5-氨基-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00435](R)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00436](R)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00437]4-叔丁基-N-(4-氰基-2-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00438]4-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺；

[00439]4-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸；

[00440]N-(2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

[00441]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00442]4-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯；

[00443]N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-氟-4-吗啉代苯磺酰胺；

[00444]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00445]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00446]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((异丙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00447](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-甲氧基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00448](R)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(吡咯烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00449](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00450](S)-3-(3-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺；

[00451]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00452]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00453]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00454](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((四氢呋喃-3-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00455]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00456]4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00457]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00458]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00459](S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00460]4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-5-(吗啉代甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

[00461]N-(2-(4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氯苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

[00462]4-氯-N-(5-氯-2-(5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

[00463]4-氯-N-(5-氯-2-(4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

[00464]N-(2-(4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氯-4-氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

[00465]5-(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)-5-氟苯基)-4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；和

[00466]N-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺。

[00467]调节趋化因子活性的组合物

[00468]另一方面，本发明提供调节趋化因子活性、特别是调节CCR2活性或CCR9活性的组合物。一般而言，用于调节人和动物的趋化因子受体活性的组合物可包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂和具有如上述式(I)所提供结构式的化合物。

[00469]本文所用术语“组合物”往往包括含有规定剂量的规定成分的产品，以及直接或间接由规定剂量的规定成分组合生产的任何产品。所谓“药学上可接受的”是指必须与制剂中的其它成分相容且对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。

[00470]用于本发明化合物给药的药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药剂学领域众所周知的任何方法制备。所有方法都包括将活性成分与组成一种或多种助剂成分的载体相混合的步骤。一般而言，通过将活性成分与液体载体或微细固体载体或它们两者充分均匀地混合，从而制备所述组合物。然后必要时，将产品制成所需的剂型。药物组合物中所包括的活性目标化合物的量足以对疾病过程或病况产生所需要的效果。

[00471]含有活性成分的药物组合物可为适于口服使用的形式，例如为片剂、含片、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂(参见美国专利第6,451,339号)、硬质胶囊剂、软质胶囊剂、糖浆剂或酏剂。供口服使用的组合物可依照本领域已知的药物组合物的任何制备方法制备。为了提供药学上美观和适口的制剂，这些组合物可含有一种或多种选自以下的助剂：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。片剂含有与其它药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂适于制备片剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂(例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)、粘合剂(例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯树胶)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉)。片剂可不包衣，或者可以包肠溶衣或通过其它已知技术来延迟在胃肠道内的崩解和吸收，从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。也可用美国专利第4,256,108、4,166,452和4,265,874号中所述技术进行包衣以制备用于控释的渗透性治疗片剂(osmotic therapeutic tablet)。

[00472]适于口服用的剂型也可呈硬质明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或者为软质明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。另外，乳剂可以用不是水的混溶成分(例如油)制备，并可用表面活性剂(例如单甘油酯、二甘油酯、PEG酯等)使之稳定。

[00473]水性混悬剂含有活性物质和与之相混合的适于制备水性混悬剂的赋形剂。这些赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；可为天然存在的磷脂的分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳乙烯氧基十六醇)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

[00474]油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中配制。油性混悬剂可以含有增稠剂，如蜂蜡、石蜡或十六醇。可以加入上述甜味剂和矫味剂以提供适口的口服剂型。可以加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存这些组合物。

[00475]适于制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂通过加水以使活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的示例如上所述。也可使用其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。

[00476]本发明的药用组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如阿拉伯胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如大豆磷脂、卵磷脂)以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)。乳剂也可有含甜味剂和矫味剂。

[00477]糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)配制。这些剂型也可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。口服溶液剂可与例如环糊精、PEG和表面活性剂混合而制备。

[00478]药物组合物可以是无菌注射用水性或油性混悬剂的形式。这种混悬剂可以根据已知技术用上述合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇溶液剂。可以采用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌的不挥发油为溶剂或悬浮介质。对于此目的，可以采用的任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在制备注射剂时可使用油酸等脂肪酸。

[00479]也可以用于药物直肠给药的栓剂形式给予本发明的化合物。可通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合以制备这些组合物，该赋形剂在常温下为固体而在直肠温度下为液体，因此在直肠内融化释放出药物。这类材料为可可脂和聚乙二醇。另外，化合物可以溶液剂或软膏剂的方式经眼递送给予。此外，可以通过离子导入贴剂等方式实现主题化合物的经皮递送。

[00480]对于局部使用，可采用含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂。本文所用的局部使用还包括使用漱口剂和含漱剂。

[00481]本发明的药物组合物和方法还可包括本文所述的其它治疗活性化合物，例如用于治疗上述病理病症的化合物。

[00482]在一个实施方案中，本发明提供由药学上可接受的载体和本发明的化合物组成的组合物。

[00483]治疗方法

[00484]根据待治疗疾病和受治疗者的状况，可通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予本发明的化合物和组合物，并且可以单独或一起配制成含有常规无毒的药学上可接受的载体、助剂和溶媒的合适剂量单位的剂型，以适于各种给药途径。本发明还包括以贮库剂型给予本发明的化合物和组合物。

[00485]在治疗或预防需要调节趋化因子受体的病症中，合适的剂量水平通常约为0.001-100mg/kg患者体重/天，可以单剂量或多剂量给药。优选剂量水平可约为0.01mg/kg/天至约25mg/kg/天；更优选为约0.05mg/kg/天至10mg/kg/天。合适的剂量水平可为约0.01-25mg/kg/天、约0.05-10mg/kg/天或约0.1-5mg/kg/天。在该范围内，剂量可为0.005-0.05mg/kg/天、0.05-0.5mg/kg/天、0.5-5.0mg/kg/天或5.0-50mg/kg/天。对于口服给药，优选以片剂形式提供组合物，片剂含有1.0-1000毫克活性成分，特别含1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mg和1000.0mg活性成分，用于根据症状调整待治疗患者的剂量。可以按每天1-4次的方案给予化合物，优选每天一次或者每天两次。

[00486]然而，应当了解的是，任何特定患者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并取决于各种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、遗传特征、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄率、药物组合、具体病症的严重程度和患者治疗经历。

[00487]在另一些实施方案中，本发明的方法涉及治疗变应性疾病，其中本发明的化合物或组合物可单独给药或与第二治疗药联合给药，其中所述第二治疗药是抗组胺药。当联用时，从业人员可给予本发明化合物或组合物与第二治疗药的组合。而且，可以任何顺序序贯给予所述化合物或组合物和第二治疗药。

[00488]本发明的化合物和组合物可与具有预防和治疗目标病症或疾病相关效用的其它化合物和组合物组合，目标病症或疾病例如炎症性病症或疾病，包括炎性肠病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘和上述病理。本领域普通技术人员可对用于联合疗法的合适药物作出选择。各治疗药联用时可以协同作用以达到治疗或预防各种疾病的效果。采用该方法，能够以较低剂量的各种药物达到治疗功效，从而降低不良副作用的可能性。

[00489]在治疗、预防、改善、控制或降低炎症风险方面，本发明的化合物可与以下药物联用：抗炎药或镇痛药(例如阿片激动剂)、脂加氧酶抑制剂(例如5-脂加氧酶抑制剂)、环加氧酶抑制剂(例如环加氧酶-2抑制剂)、白介素抑制剂(例如白介素-1抑制剂)、NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、非类固醇抗炎药或抑制细胞因子的抗炎药，例如与以下化合物联用：对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因、生物TNF螯合剂(biological TNFsequestrant)、芬太尼(fentanyl)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、吗啡、奈普生(naproxen)、非那西丁(phenacetin)、吡罗昔康(piroxicam)、类固醇镇痛药、舒芬太尼(sufentanyl)、苏林酸(sunlindac)、替尼达普(tenidap)等。

[00490]同样，本发明的化合物还与以下药物一起给药：止痛药；增效药，例如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝、氢氧化镁；减充血药，例如伪麻黄碱(pseudophedrine)；镇咳药，例如可待因；利尿药；镇静性或非镇静性抗组胺药；极迟抗原(VLA-4)拮抗剂；免疫抑制药，例如环孢菌素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、EDG受体激动剂或其它FK-506型免疫抑制药；类固醇；非类固醇平喘药，例如β2-激动剂、白三烯拮抗剂或白三烯生物合成抑制剂；磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制剂；降胆固醇药，例如HMG辅酶A还原酶抑制剂、螯合剂或胆固醇吸收抑制剂；以及抗糖尿病药，例如胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂或格列酮类(glitazones)。

[00491]本发明化合物与第二活性成分的重量比可以改变，将取决于各种成分的有效剂量。一般而言，可以采用各自的有效剂量。因此，例如当本发明的化合物与NSAID组合时，本发明化合物与NSAID的重量比的范围一般将为约1000:1至约1:1000，优选约200:1至约1:200。本发明化合物与其它活性成分的组合一般也将在上述范围内，但在所有情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。

[00492]CCR2介导的病症或疾病的治疗或预防方法

[00493]又一方面，本发明提供通过给予患有CCR2介导的病症或疾病的受治疗者治疗有效量的上式(I)的任何化合物来治疗或预防CCR2介导的病症或疾病的方法。用于本发明方法的化合物包括式(I)化合物、上述实施方案提供的化合物、以下实施例中具体列举的化合物以及本文提供具体结构的化合物。“受治疗者”在本文中包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，受治疗者是人。

[00494]本文所用表述“CCR2介导的病症或疾病”以及相关表述和术语是指以CCR2功能活性异常(即比正常值小或大)为特征的病症或疾病。CCR2功能活性异常可能是由以下情况引起的：在正常时不表达CCR2的细胞表达CCR2、CCR2表达增加(导致例如炎症性病症或疾病和免疫调节性病症或疾病)或CCR2表达降低。CCR2功能活性异常还可能是由以下情况引起的：在正常时不分泌MCP-1的细胞分泌MCP-1、MCP-1表达增加(导致例如炎症性病症或疾病和免疫调节性病症或疾病)或MCP-1表达降低。CCR2介导的病症或疾病可由CCR2功能活性异常完全或部分地介导。然而，CCR2介导的病症或疾病是这样的一种病症或疾病，其中调节CCR2导致对主要的病症或疾病产生一些影响(例如至少在某些患者中，CCR2拮抗剂对患者状况有一定改善)。此外，MCP-2、MCP-3和MCP-4亦为CCR2配体。

[00495]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物。

[00496]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中CCR2介导的病症或疾病是动脉粥样硬化。

[00497]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中CCR2介导的病症或疾病是再狭窄。

[00498]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中CCR2介导的病症或疾病是多发性硬化。

[00499]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中CCR2介导的病症或疾病选自炎性肠病、肾纤维变性、类风湿性关节炎、肥胖症和非胰岛素依赖型糖尿病。

[00500]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中CCR2介导的病症或疾病是2型糖尿病。

[00501]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中CCR2介导的病症或疾病选自慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维变性和特发性肺炎综合征。

[00502]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中给药为口服、胃肠外、直肠、经皮、舌下、经鼻或局部给药。

[00503]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中该化合物与抗炎药或镇痛药组合给予。

[00504]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中还给予抗炎药或镇痛药。

[00505]在一个实施方案中，本发明提供调节细胞的CCR2功能的方法，其中通过使细胞与CCR2调节量的本发明化合物接触来调节细胞的CCR2功能。

[00506]在一个实施方案中，本发明提供治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者安全有效量的本发明化合物或组合物，其中所述疾病选自肺纤维变性、移植排斥反应、移植物抗宿主病和癌症。

[00507]在另外其它的实施方案中，本发明的方法涉及治疗银屑病，其中本发明的化合物或组合物单用或与第二治疗药联用，第二治疗药例如皮质类固醇、润滑剂、角质层分离剂、维生素D₃衍生物、PUVA和地蒽酚(anthralin)。

[00508]在其它实施方案中，本发明的方法涉及本发明的化合物或组合物单用或与第二治疗药联用来治疗特应性皮炎，第二治疗药例如润滑剂和皮质类固醇。

[00509]在又一些实施方案中，本发明的方法涉及本发明的化合物或组合物单用或与第二治疗药联用来治疗哮喘，第二治疗药例如β2-激动剂和皮质类固醇。

[00510]CCR9介导的病症或疾病的治疗或预防方法

[00511]又一方面，本发明提供通过给予患有CCR9介导的病症或疾病的受治疗者治疗有效量的上式(I)的任何化合物来治疗或预防CCR9介导的病症或疾病的方法。用于本发明方法的化合物包括式(I)化合物、上述实施方案提供的化合物、以下实施例中具体列举的化合物以及本文提供具体结构的化合物。“受治疗者”在本文中包括动物，例如哺乳动物，包括但不限于灵长类(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，受治疗者是人。

[00512]本文所用表述“CCR9介导的病症或疾病”以及相关表述和术语是指以CCR9功能活性异常(即比正常值小或大)为特征的病症或疾病。CCR9功能活性异常可能是由以下情况引起的：在正常时不表达CCR9的细胞表达CCR9、CCR9表达增加(导致例如炎症性病症或疾病和免疫调节性病症或疾病)或CCR9表达降低。CCR9功能活性异常还可能是由以下情况引起的：在正常时不分泌TECK的细胞分泌TECK、TECK表达增加(导致例如炎症性病症或疾病和免疫调节性病症或疾病)或TECK表达降低。CCR9介导的病症或疾病可由CCR9功能活性异常完全或部分地介导。然而，CCR9介导的病症或疾病是这样的一种病症或疾病，其中调节CCR9导致对主要的病症或疾病产生一些影响(例如至少在某些患者中，CCR9拮抗剂对患者有一定改善)。

[00513]术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它医务人员所确定的主题化合物在细胞、组织、系统或动物(例如人)中引发生物反应或药物反应的量。

[00514]可以用本发明的化合物、组合物和方法治疗或预防与炎症、免疫性疾病、感染和癌症有关的疾病和病症。在一组实施方案中，可以用CCR9功能抑制剂治疗人或其它物种的疾病或病症(包括慢性病)。这些疾病或病症包括：(1)变应性疾病，例如全身性过敏反应或超敏反应、药物变态反应、昆虫叮咬变态反应和食物变态反应；(2)炎性肠病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、回肠炎和肠炎；(3)阴道炎；(4)银屑病和炎症性皮肤病，例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹和瘙痒症；(5)血管炎；(6)脊椎关节病；(7)硬皮病；(8)哮喘和呼吸道变应性疾病，例如变应性哮喘、变应性鼻炎、超敏反应性肺病等；(9)自身免疫性疾病，例如纤维性肌痛(fibromyalagia)、硬皮病、关节强硬性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎(RA)、史蒂尔病(Still’s disease)、多关节青少年类风湿性关节炎、少关节青少年类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、多关节关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿病、肾小球性肾炎等；(10)移植排斥反应(包括同种异体移植排斥反应)；(11)移植物抗宿主病(包括急性和慢性)；(12)其中不良炎症反应将被抑制的其它疾病，例如动脉粥样硬化症、肌炎、神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease))、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、结节病、变应性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、贝赫切特综合征(Behcet′s syndrome)和痛风；(13)免疫介导的食物变态反应，例如乳糜泻(Coeliac/Celiac disease)；(14)肺纤维变性和其它纤维变性疾病；和(15)过敏性肠综合征。

[00515]在另一组实施方案中，这些疾病或病症可以用CCR9功能调节剂和激动剂治疗。通过调节CCR9功能来治疗的疾病的实例包括癌症、心血管疾病、其中血管生成或新血管形成起一定作用的疾病(肿中瘤病、视网膜病和黄斑变性)、感染性疾病(病毒感染，例如HIV感染和细菌感染)和免疫抑制性疾病(例如器官移植病症和皮肤移植病症)。术语“器官移植病症”指包括骨髓移植病症和实体器官(例如肾脏、肝脏、肺、心脏、胰腺或其组合)移植病症。

[00516]优选本发明的方法涉及治疗选自以下的疾病或病症：包括克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的炎性肠病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病和乳糜泻等免疫介导的食物变态反应。

[00517]在另外其它的实施方案中，本发明的方法涉及治疗银屑病，其中本发明的化合物或组合物单用或与第二治疗药联用，第二治疗药例如皮质类固醇、润滑剂、角质层分离剂、维生素D₃衍生物、PUVA和地蒽酚。

[00518]在其它实施方案中，本发明的方法涉及本发明的化合物或组合物单用或与第二治疗药联用来治疗特应性皮炎，第二治疗药例如润滑剂和皮质类固醇。

[00519]在又一些实施方案中，本发明的方法涉及本发明的化合物或组合物单用或与第二治疗药联用来治疗哮喘，第二治疗药例如β2-激动剂和皮质类固醇。

[00520]调节剂的制备

[00521]以下实施例供举例说明，但不是对所要求保护的发明的限制。

[00522]另外，本领域技术人员应当了解的是，本专利要求保护的分子可采用多种标准有机化学转化法合成。

[00523]在实施例中概述了本发明中广泛用于合成目标化合物的某些通用反应类型。准确地讲，给出了由Friedel-Crafts型方法用于形成磺酰胺、形成吡啶N-氧化物和合成2-氨基苯基-芳基甲酮的通用方法，但在本文中也描述了许多其它的标准化学方法，并且按常规予以采用。

[00524]下面包括可用于制备本发明化合物的代表性合成有机转化法，虽然这些方法不是穷尽性的。

[00525]这些代表性转化法包括：标准官能团处理；还原，例如硝基还原为氨基；包括醇和吡啶在内的官能团氧化；经由IPSO或其它机制用于引入多种基团(包括腈、甲基和卤素)的芳基取代；保护基团的引入和脱去；Grignard形成和与亲电子试剂的反应；金属介导的交叉偶联反应，包括但不限于Buckvald、Suzuki和Sonigashira反应；卤化和其它亲电芳族取代反应；重氮盐的形成和这一类的反应；醚化；环化缩合、脱水、氧化和还原(形成杂芳基)；芳基金属化与金属转移作用和在芳基-金属类化合物与亲电子试剂(例如酰氯或Weinreb酰胺)反应之后的反应；酰胺化；酯化；亲核取代反应；烷基化；酰化；磺酰胺形成；氯磺酰化；酯水解和相关的水解等。

[00526]本专利要求保护的某些分子以不同的对映体和非对映体存在，这些化合物的所有这类变体都落入本发明的范围内。

[00527]在下面的合成法描述中，一些前体可从商业来源获得。这些商业来源包括奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)、AcrosOrganics、Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、西格玛化学公司(Sigma Chemical Co.)、兰卡斯特化学公司(Lancaster Chemical Co.)、TCI-America、阿法埃莎公司(AlfaAesar)、Davos Chemicals和GFS Chemicals。

[00528]本发明的化合物，包括活性表中列举的化合物，可通过下列实验部分中所述方法和步骤以及通过采用本领域技术人员所熟知的标准有机化学转化法来制备。

[00529]实施例

[00530]可采用下列方法制备上述化合物和本发明范围内的其它化合物，并且进行活性测定。

[00531]用于本发明方法和本发明药物组合物的示例性化合物包括但不限于表1中所列举的化合物。表1中所列举的化合物的药学上可接受的盐也用于本发明的方法和本发明的药物组合物。

表1：示例性化合物

(I)

[00532]可采用下列方法制备上述化合物和本发明范围内的其它化合物，并且进行活性测定。

[00533]下面使用的试剂和溶剂可以获自奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Co.)(Milwaukee，Wisconsin，USA)等公司。¹H-NMR用Varian Mercury 400 MHz NMR分光计记录。有效峰按顺序在表中列出：峰裂数(br，宽峰；s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。质谱结果依次以质荷比、各离子相对丰度(在括号内)报告。在表格中，单个m/e值用来报告包含最普通原子同位素的M+H(或标注为M-H)离子。在所有情况下，同位素谱图对应于预期结构式。用HP1100 HPLC递送样品，在Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪上进行电喷雾电离(ESI)质谱分析。通常将分析物按0.1mg/ml溶于甲醇，用输送溶剂1微升注入到质谱仪中，自100道尔顿至1500道尔顿进行扫描。所有化合物都可用乙腈/水(含有1％甲酸)作为输送溶剂，以(+)ESI模式进行分析。下文提供的化合物也可用2mMNH₄OAc的乙腈/水溶液作为输送系统，以(-)ESI模式进行分析。

[00534]通用方法A-以4-叔丁基-N-(4-氯-2-肼基羰基-苯基)苯 磺酰胺为例予以说明

[00535]步骤1：在70℃下，将2-氨基-5-氯苯甲酸(200g，1.17mol)加到磷酸氢二钠(497g，3.50mol)的水(2.4L)溶液中，搅拌直到均匀(～10分钟)。在1/2小时时间内，通过1升加料漏斗以稳定液流将溶于800ml对二噁烷的4-叔丁基苯磺酰氯(353g，1.52mol)加到搅拌的苯胺溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌过夜。次日，用LCMS证实苯胺消耗后，为了易于处理，将反应混合物等分成2个部分。将每个部分慢慢倒入4升锥形瓶(Erlenmeyer flask)内2升快速搅拌的2M HCl/H₂O中。所得沉淀物经真空过滤收集后，用水充分洗涤。随后合并各部分的沉淀物，真空干燥，得到320g 2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酸(收率87％、灰白色固体)：HPLC保留时间＝2.76分钟(AgilentZorbax SB-C18，2.1 X 50mm，5μ，35℃，用1ml/分钟流速，2.5分钟梯度为20-100％ B与1.1分钟以100％ B洗涤(A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水，B＝0.08％甲酸/5％水/94.9％乙腈))；MS(ES)M+H预期值368.0，实测值368.0。

[00536]步骤2：将亚硫酰氯(300ml，4.11mol)加入装有磁力搅拌棒的1升圆底烧瓶中。在快速搅拌下加入2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酸(80g，218mmol)，在氮气氛下，使混合物加热回流。通过将几滴反应混合物加到～1ml 2.0M二甲胺的THF溶液中，随后经LCMS分析，监测反应进程。在1.25小时后，观测到完全转化成二甲基酰胺。粗制混合物随后真空浓缩，得到稠的黄色油状物，然后使之溶于100ml甲苯，再次浓缩，得到2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酰氯，为浅黄色固体，被直接用于下一步骤。

[00537]步骤3：将粗产物2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯苯甲酰氯溶于二氯甲烷(300ml)后，转移到加料漏斗。在4L锥形瓶中，将溶于1.2L二氯甲烷的水合肼(212ml，4.35mol)在干冰-丙酮浴中冷却至-10℃后，在15分钟时间内，将酰氯溶液慢慢加到搅拌的肼溶液中。加完后移开冰浴，15分钟后的LCMS分析表明反应完成。所得反应混合物用水(500ml)猝灭，产生大量白色沉淀物，经真空过滤收集。将沉淀物在800ml乙酸乙酯中调成浆状，在搅拌的同时加入乙酸，直到形成均匀溶液。将溶液转移到分液漏斗中，用3 X 100ml水萃取。弃去水相后，有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后，得到4-叔丁基-N-(4-氯-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺(71g)，收率85％：HPLC保留时间＝2.49分钟；MS(ES)M+H预期值382.0，实测值382.0。

[00538]4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺

[00539]4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺按照通用方法A由2-氨基-4，5-二氟苯甲酸合成。

[00540]4-叔丁基-N-(5-氟-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺

[00541]4-叔丁基-N-(5-氟-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺按照通用方法A由2-氨基-4-氟苯甲酸合成。

[00542]4-叔丁基-N-(5-氯-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺

[00543]4-叔丁基-N-(5-氟-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺按照通用方法A由2-氨基-4-氯苯甲酸合成。

[00544]4-氯-N-(5-氯-2-肼基羰基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺

[00545]4-氯-N-(5-氯-2-肼基羰基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺按照通用方法A由2-氨基-4-氯苯甲酸合成。

[00546]4-氯-N-(5-氯-4-氟-2-肼基羰基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺 酰胺

[00547]4-氯-N-(5-氯-4-氟-2-肼基羰基-苯基)-3-三氟甲基-苯磺酰胺按照通用方法A由2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸合成。

[00548]通用方法B以4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-肼基羰基-苯基) 苯磺酰胺为例予以说明

[00549]步骤1：在室温下，将2-氨基-4-氟苯甲酸(25g，161mmol)加到碳酸氢钠(54.1g，645mmol)的水(2.4L)溶液中，搅拌直到均匀。将所得溶液在油浴中加热至60℃。随后在30分钟时间内，将溶于200ml对二噁烷的4-叔丁基苯磺酰氯(45.0g，193mmol)以稳定液流滴加到搅拌的苯胺溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。次日，用LCMS证实苯胺消耗后，将溶液慢慢倒入1升快速搅拌的2M HCl/H₂O中。所得沉淀物经真空过滤收集，用水充分洗涤后，真空干燥，得到46g 2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-4-氟-苯甲酸(收率82％，灰白色固体)：HPLC保留时间＝2.68；MS(ES)M+H预期值352.0，实测值352.0。

[00550]步骤2：将2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-4-氟-苯甲酸(23g，65.5mmol)加到500ml圆底烧瓶内230ml搅拌的乙酸中。然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(17.5g，131mmol)，在氮气氛下，将混合物加热至80℃。7小时后按照LCMS分析，确定反应完成情况。然后移开热浴，反应物通过加入250ml 50％焦亚硫酸钠溶液猝灭。混合物立即形成稠的白色浆状物，将其搅拌约15分钟。真空过滤浆状物形成白色固体，用少量水洗涤后，真空干燥，得到22g 2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟-苯甲酸(白色固体，收率87％)：HPLC保留时间＝2.87分钟；MS(ES)M+H预期值386.0，实测值386.0。

[00551]步骤3：将亚硫酰氯(220ml，3.02mol)加到装有磁力搅拌棒的1L圆底烧瓶中。在氮气氛下，在快速搅拌下加入2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟-苯甲酸(22g，57.0mmol)，使混合物加热回流。将几滴反应混合物加到～1ml 2.0M二甲胺的THF溶液中，随后经LCMS分析来监测反应进程。在1.25小时后观测到完全转化成二甲基酰胺。粗制混合物随后经真空浓缩，得到橙色油状物。将己烷(50ml)加到烧瓶中，混合物再次经浓缩后，得到2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-苯甲酰氯，为橙色结晶固体，被直接用于下一步骤。

[00552]步骤4：将粗产物2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟-苯甲酰氯(57.0mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，并转移到加料漏斗中。在1升锥形瓶中，将溶于300ml二氯甲烷的无水肼(44ml，1.38mol)在干冰-丙酮浴中冷却至-10℃，在15分钟时间内，将酰氯溶液慢慢加到搅拌的肼溶液中。加完后移开冰浴，15分钟后的LCMS分析表明反应完成。所得反应混合物用水(200ml)猝灭，产生大量白色沉淀物，经真空过滤收集。将沉淀物在500ml乙酸乙酯中调成浆状，在搅拌的同时加入乙酸，直到形成均匀溶液。将溶液转移到分液漏斗中，用2 X 50ml水萃取。弃去水相后，有机相经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩后，得到4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(16g，收率71％)：HPLC保留时间＝2.63分钟；MS(ES)M+H预期值400.0，实测值400.0。

[00553]4-叔丁基-N-(4-氯-3-氟-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺

[00554]4-叔丁基-N-(4-氯-3-氟-2-肼基羰基-苯基)苯磺酰胺按照通用方法B由2-氨基-6-氟苯甲酸合成。

[00555]通用方法C以4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-乙基-4-甲基 -4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5-氟-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00556]向25ml闪烁管中装入4-叔丁基-N-(4-氯-3-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(1.0g，2.51mmol)和原丙酸三甲酯(0.534ml，3.76mmol)，然后在45℃下搅拌1小时。向上述反应混合物中加入甲胺(3.75ml，2.0M的THF溶液)、AcOH(0.125ml)和二噁烷(10ml)。将闪烁管密封，加热至130℃，搅拌过夜。次日，使反应混合物冷却至0℃以使产物析出。所得白色固体经过滤后溶于EtOAc(50ml)。随后有机物用NaHCO₃饱和溶液(25ml)、NH₄Cl饱和溶液(25ml)、水(25ml)和盐水(25ml)洗涤；用Na₂SO₄干燥，真空浓缩后，得到标题化合物(0.3g，白色固体)，收率27％：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.62-7.57(m，3H)，7.36(d，2H)，7.25(d，1H)，3.32(s，3H)，2.75(q，2H)，1.45(t，3H)，1.30(s，9H)，MS(ES)M+H预期值451.0，实测值451.0。

[00557]通用方法D以4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-噁唑 -4-基-4H-[1-2-4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00558]向25ml闪烁管中装入N-甲基-噁唑-4-甲酰胺(132mg，1.0mmol)、POCl₃(0.27ml，3mmol)、吡啶(0.48ml，6mmol)和CH₃CN(10ml)。将闪烁管密封，加热至40℃后，搅拌4小时。然后将挥发物抽真空，向残余物中加入4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(400mg，1.0mmol)、二异丙胺(2.0ml)和二噁烷(2.0ml)。将闪烁管密封，加热至130℃，搅拌2小时。然后真空除去挥发物，残余物依次用自动硅胶色谱法和HPLC纯化，得到4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-噁唑-4-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺，为白色粉末：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.72(s，1H)，8.48(d，1H)，8.04(d，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，2H)，7.33(d，1H)，7.3(d，2H)，3.59(s，3H)，1.23(s，9H)，MS(ES)M+H预期值490.1，实测值490.0。

[00559]通用方法E以4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-异丙氧基甲基-4- 甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00560]步骤1：将草酰氯(0.19ml，2.20mmol)加到异丙氧基乙酸(200mg，1.69mmol)的二氯甲烷(17ml)溶液中，在室温下搅拌2小时。使反应物浓缩后，加入3ml THF。随后在0℃下，将酰氯溶液慢慢加到4-叔丁基-N-(4-氯-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(645mg，1.69mmol)的10ml THF溶液中。将反应物搅拌1小时后，用水猝灭，用乙酸乙酯稀释。水相用乙酸乙酯(3次)和二氯甲烷(2次)萃取，合并的有机层经硫酸镁干燥后，真空浓缩。粗制残余物用快速柱色谱法纯化(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到4-叔丁基-N-{4-氯-2-[N′-(2-异丙氧基-乙酰基)-肼基羰基]-苯基}-苯磺酰胺，为黄色固体。

[00561]步骤2：将亚硫酰氯加到4-叔丁基-N-{4-氯-2-[N′-(2-异丙氧基-乙酰基)-肼基羰基]-苯基}-苯磺酰胺(150mg，0.312mmol)和吡啶(66μl，0.811mmol)的乙醚(3ml)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌18小时，随后真空除去挥发物。之后加入2ml甲苯，将反应物加热回流5小时。使所得溶液减压浓缩后，残余物通过快速柱色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-异丙氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-苯磺酰胺，为白色固体。

[00562]步骤3：在压力容器中，将4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-异丙氧基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(71mg，0.15mmol)和甲胺(40％的H₂O溶液，1.5ml，0.6mmol)在135℃下加热18小时。使反应物冷却至室温，真空浓缩后，残余物用快速柱色谱法纯化(0-50％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色固体：MS(ES)M+H预期值477.2，实测值477.1。

[00563]通用方法F以4-叔丁基-N-{4-氯-2-[4-甲基-5-(5-甲基-噁 唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺为例予以说明

[00564]向小瓶中装入N-甲基-5-甲基-噁唑-4-甲酰胺(71mg，0.5mmol)、吡啶(0.12ml，1.5mmol)和无水二氯甲烷(2.5ml)。使反应容器冷却至-40℃，加入三氟甲烷磺酸酐(0.11ml，0.65mmol)。随后在2.5小时内，使反应物升温至-10℃后，加入4-叔丁基-N-(4-氯-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(191mg，0.5mmol)。使反应物升温至室温并再搅拌2小时。真空浓缩溶剂，加入乙醇(5ml)和二异丙胺(0.5ml)后，将溶液在90℃下搅拌过夜。次日，真空浓缩反应物后，粗产物依次用快速柱色谱法(10-100％乙酸乙酯和己烷)和制备型HPLC(梯度10-90％MeCN-水)纯化，得到标题化合物：MS(ES)M+H预期值486.1，实测值486.0。

[00565]通用方法G以4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-二甲基氨基甲基 -4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5-氟-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00566]向25ml梨形烧瓶中装入4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(按照通用方法C制备)(75mg，0.18mmol)、N，N-二甲基亚甲基碘化铵(dimethylmethyleneiminiumiodide)(43mg，0.23mmol)和DMF(0.44ml)。将烧瓶加热至100℃并搅拌过夜。次日，将溶剂抽真空后，残余物通过HPLC纯化，得到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-二甲基氨基甲基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5-氟-苯基]-苯磺酰胺，为白色粉末：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.60(d，1H)，7.48-7.54(m，4H)，7.28(d，1H)，3.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.36(s，6H)，1.33(s，9H)，MS(ES)M+H预期值480.2，实测值480.1。

[00567]通用方法H以N-[2-(5-氨基-4-异丙基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-4-氯-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺为例予以说明

[00568]将溴化氰(111mg，1.05mmol)加到4-叔丁基-N-(4-氯-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(200mg，0.524mmol)和碳酸钾(145mg，1.05mmol)的二噁烷(2ml)溶液中，将反应物在室温下搅拌18小时。加入异丙胺(0.18ml，2.09mmol)和乙酸(0.15ml)后，将反应物在135℃下再加热18小时。使所得溶液在乙酸乙酯/水之间分配后，有机相用1NHCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤；经硫酸镁干燥后，真空浓缩。粗产物最后依次用快速柱色谱法(10-100％乙酸乙酯和己烷)和制备型HPLC(梯度10-90％ MeCN-水)纯化，得到标题化合物，为白色固体：MS(ES)M+H预期值448.2，实测值448.1。

[00569]通用方法I以4-叔丁基-N-[4-氯-2-(4-吡咯烷-3-基 -4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00570]向50ml圆底烧瓶中装入3-{3-[2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-苯基]-[1，2，4]三唑-4-基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(按照通用方法C制备，750mg，1.34mmol)，随后加入HCl的二噁烷溶液(13ml，4.0M)。将均匀溶液搅拌过夜，将溶剂抽真空后，残余物通过HPLC纯化，得到4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-(4-吡咯烷-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺，为白色粉末：¹H NMR(400MHz，(CD₃)₂SO)δ 10.02(s，1H)，9.67(bs，1H)，9.17(s，1H)，9.12(bs，1H)，7.71(d，2H)，7.51-7.61(m，4H)，7.20(d，1H)，4.72(五重峰，1H)，3.35-3.62(m，3H)，3.18-3.28(m，1H)，2.38-2.49(m，1H)，2.16-2.28(m，1H)，1.29(s，9H)，MS(ES)M+H预期值460.2，实测值460.1。

[00571]通用方法J以4-叔丁基-N-{4-氯-2-[(S)-4-(1-甲磺酰基- 吡咯烷-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺为例予以说明

[00572]向4-叔丁基-N-[4-氯-2-((S)-4-吡咯烷-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺盐酸盐(0.25g，0.505mmol)的THF(8ml)溶液中加入吡啶(0.60ml，7.4mmol)。将所得溶液在室温下搅拌20分钟。随后使反应混合物冷却至0℃，加入甲烷磺酰氯(0.595ml，7.6mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。次日，使挥发物蒸发后，所得残余物吸附在硅胶上，用自动正相色谱法纯化(用50→100％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.183g)，收率67.5％：MS(ES)M+H预期值538.0，实测值538.1。

[00573]通用方法K以4-叔丁基-N-{4-氯-2-[(S)-4-(1-异丙基-吡 咯烷-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺为例予以说明

[00574]向4-叔丁基-N-[4-氯-2-((S)-4-吡咯烷-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(200mg，0.43mmol)与MeOH(5ml)的冷却溶液中加入丙酮(0.048ml，0.65mmol)、NaCNBH₃(0.054g，0.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，蒸发至干，再吸附到硅胶上后，依次用自动正相色谱法(50％ MeOH/EtOAc)和制备型HPLC(20→95％ CH₃CN/H₂O(含有0.1％ TFA))纯化。将纯的部分合并后冻干，得到标题化合物，为粉末：MS(ES)M+H预期值502.0，实测值502.1。

[00575]通用方法L以N-[4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3- 基)-苯基]-3-氟-4-吗啉-4-基-苯磺酰胺为例予以说明

向25ml闪烁管中装入4-溴-N-[4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-3-氟-苯磺酰胺(按照通用方法C合成，92mg，0.2mmol)、磷酸钾一水合物(276mg，1.2mmol)、BINAP(30mg，0.048mmol)、吗啉(87mg，1.0mmol)、Pd₂(dba)₃(10mg，0.011mmol)和DMF(2ml)。将闪烁管密封后在90℃下搅拌20小时。粗产物依次用快速柱色谱法(10-100％乙酸乙酯和己烷)和制备型HPLC(梯度10-90％MeCN-水)纯化，得到标题化合物，为白色固体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃/HCl)δ2.4(s，3H)，2.7-3.7(m，8H)，3.8(s，3H)，6.7(d，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，MS(ES)M+H预期值466.0，实测值466.0。

[00576]通用方法M以3-[(S)-3-(2-氨基-5-氯-苯基)-[1，2，4]三唑 -4-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯为例予以说明

[00577]步骤1：将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(5g，27mmol)溶于36ml吡啶。然后加入CBz-Cl(4.2ml，29.6mmol)后，将所得溶液在60℃下搅拌过夜。次日，LCMS分析表明反应完成。随后将反应混合物慢慢倒入200ml快速搅拌的2M HCl/H₂O溶液中。将混合物转移到分液漏斗中后，用2 X 50ml EtOAc萃取。弃去水相后，合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到6g 2-苄氧基羰基氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(浅黄色油状物，收率70％)：HPLC保留时间＝3.15分钟；MS(ES)M+H预期值320.0，实测值320.0。

[00578]步骤2：将2-苄氧基羰基氨基-5-氯-苯甲酸甲酯(3g，9.4mmol)溶于30ml乙醇。加入水合肼(1.5ml，30.0mmol)后，在氮气氛下，使所得溶液加热回流2小时，此时LCMS分析显示酯完全转化并且脱去CBz保护基。随后将反应混合物真空浓缩，得到1.6g 2-氨基-5-氯-苯甲酸酰肼(浅褐色固体，收率92％)：HPLC保留时间＝2.21；MS(ES)M+H预期值186.0，实测值186.0。

[00579]步骤3：在15ml压力容器中，将2-氨基-5-氯-苯甲酸酰肼(0.8g，4.3mmol)溶于8ml对二噁烷。加入原甲酸三甲酯(0.71ml，6.5mmol)、(S)-N₁-Boc-3-氨基吡咯烷(4.0g，21.6mmol)和乙酸(5滴)，将所得溶液在130℃油浴中加热过夜。随后将反应混合物真空浓缩，得到稠的油状物，用少量二氯甲烷稀释后，通过柱色谱法纯化(MeOH/DCM，梯度0％-15％)，得到1.4g 3-[(S)-3-(2-氨基-5-氯-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(白色半固体，收率77％)：HPLC保留时间＝1.98；MS(ES)M+H预期值364.0，实测值364.1。

[00580]通用方法N以N-[4-氯-2-((S)-4-吡咯烷-3-基-4H-[1，2，4] 三唑-3-基)-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺为例予以说明

[00581]步骤1：在4ml小瓶中，将3-[(S)-3-(2-氨基-5-氯-苯基)-[1，2，4]三唑-4-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.137mmol)溶于0.5ml吡啶。加入4-异丙氧基苯磺酰氯(42mg，0.179mmol)后，将混合物在60℃下搅拌过夜。将水(～3ml)加到反应混合物中，使粘性油状物析出。弃去母液后，将油状物溶于～3ml乙腈。所得溶液用反相HPLC纯化，将纯的部分冻干，得到所需要的磺酰胺：HPLC保留时间＝2.71分钟；MS(ES)M+H预期值562.0，实测值562.1。

[00582]步骤2：将上述磺酰胺溶于1ml对二噁烷，加入4M HCl/对二噁烷(4ml，16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，此时LCMS表明BOC保护基被完全脱去。随后将反应混合物真空浓缩，得到稠的油状物，用10ml乙腈/H₂O稀释后冻干，得到N-[4-氯-2-((S)-4-吡咯烷-3-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-4-异丙氧基-苯磺酰胺盐酸盐：HPLC保留时间＝1.67分钟；MS(ES)M+H预期值462.0，实测值462.4。

[00583]通用方法O以4-甲基-1-(四氢-吡喃-3-基)-2，6，7-三氧杂- 二环[2.2.2]辛烷为例予以说明

[00584]步骤1：在惰性气氛下，向四氢-2H-吡喃-3-甲酸(231mg，1.77mmol)与8ml无水DCM和358μl DMF的搅拌溶液中加入草酰氯(155μl，1.77mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时。然后用注射器将该溶液加到4ml含有(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇(182μl，1.77mmol)和Et₃N(0.62ml，4.44mmol)的DCM溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4小时。随后使溶剂真空蒸发，将所得残余物再溶于乙酸乙酯后，用饱和NaHCO₃、NH₄Cl溶液和盐水洗涤。然后合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物，无需进一步纯化便被直接用于下一步骤。

[00585]步骤2：将上述粗产物四氢-吡喃-3-甲酸3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲酯(346mg，1.62mmol)溶于6ml无水DCM。在氮气氛、0℃下，向该溶液中加入BF₃·OEt₂(41μl，0.324mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时后升温至环境温度，并搅拌过夜。次日，在0℃下，加入Et₃N(0.23ml，91.6mmol)猝灭反应物。搅拌5分钟后，真空除去溶剂。将所得残余物溶于乙酸乙酯，用3％ NH₄Cl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤。合并的有机物随后经无水Na₂SO₄干燥后浓缩，得到所需要的原酸酯。

[00586]通用方法P以4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[4-甲基-5-(四氢 -吡喃-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺为例予以说明

[00587]向25ml闪烁管中装入4-叔丁基-N-(4-氯-3-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(253mg，0.633mmol)、4-甲基-1-(四氢-吡喃-3-基)-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛烷(136mg，0.633mmol)、甲胺(31μl，0.886mmol)、AcOH(51μl，0.886mmol)和二噁烷(1.0ml)。将闪烁管密封，加热至120℃，并搅拌过夜。次日，将挥发物抽真空，残余物用自动硅胶色谱法纯化，得到4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[4-甲基-5-(四氢-吡喃-3-基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺，为白色粉末：MS(ES)M+H预期值507.1，实测值507.1。

[00588]通用方法Q以4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-氯甲基-[1，3，4]噁 二唑-2-基)-5-氟-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00589]将2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷(0.507ml，3.76mmol)和AcOH(1.5ml)加到4-叔丁基-N-(4-氯-3-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(1.0g，2.51mmol)的二噁烷(6ml)中，在90℃下搅拌过夜。随后使反应混合物冷却至环境温度，放置一天以促使产物析出。将所得白色固体过滤，用Et₂O(2 x 10ml)洗涤，真空干燥后，得到标题化合物(0.74g)，收率65％，为白色固体：MS(ES)M+H预期值458.0，实测值458.3。

[00590]4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯 基]-苯磺酰胺

[00591]4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-苯磺酰胺按照通用方法Q制备：MS(ES)M+H预期值440.0，实测值440.3。

[00592]通用方法R以4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-(5-羟基甲基-4- 甲基-4H-1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00593]步骤1：将2-氯-1，1，1-三甲氧基-乙烷(0.220ml，3.76mmol)、MeNH₂(0.625ml，2.0M的THF溶液)和AcOH(0.4ml)加到4-叔丁基-N-(4-氯-3-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(0.50g，1.25mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，在130℃下搅拌4小时。使所得反应混合物蒸发至干，吸附到硅胶上后，用自动正相色谱法纯化(30％ EtOAc/己烷)，得到‘三唑-乙酸酯’，为次要产物。

[00594]步骤2：向‘三唑-乙酸酯’(20mg)的THF(2ml)溶液中加入1N NaOH水溶液(2ml)，将溶液在室温下搅拌30分钟。随后加入2N HCl(水溶液)(2ml)，水层用EtOAc(2 x 15ml)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩后，用自动正相色谱法纯化(50％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，冻干后为白色粉末：MS(ES)M+H预期值453.0，实测值453.1。

[00595]通用方法S以4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-甲基 氨基甲基-H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00596]步骤1：向4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-氟-苯基]-苯磺酰胺(400mg，0.875mmol)的THF(5ml)溶液中加入KI(0.145g，0.875mmol)和MeNH₂(1.31ml，2.62mmol，2.0M的THF溶液)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。次日，反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)后真空浓缩，得到所需要的‘甲基氨基甲基-噁二唑’(400mg)，为白色固体，定量收率：MS(ES)M+H预期值453.0，实测值453.0。

[00597]步骤2：向上述噁二唑中间体(100mg，0.22mmol)的1，4-二噁烷(3ml)溶液中依次加入MeNH₂(1.1ml，2.0M的THF溶液)和AcOH(0.125ml)。将均匀溶液加热至130℃并搅拌4小时。冷却到室温时，反应混合物用EtOAc(25ml)稀释，有机层用饱和NaHCO₃溶液(25ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)后真空浓缩，用自动正相色谱法纯化(5％MeOH/EtOAc)。将纯的部分合并后冻干，得到标题化合物，为粉末：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ 7.65(d，1H)，7.60-7.52(m，4H)，7.0(d，1H)，4.58(s，2H)，3.58(s，3H)，2.95(s，3H)，1.35(s，9H)，MS(ES)M+H预期值466.0，实测值466.1。

[00598]通用方法T以5-[2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟- 苯基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺为例予以说明

[00599]向装入5-[2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟-苯基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯(按照通用方法C合成，100mg，0.202mmol)的小瓶中加入THF(2ml)和28％ NH₄OH的水溶液(2ml)，将所得溶液在室温下搅拌1小时。反应混合物随后用EtOAc(30ml)稀释，有机物用水(2×10ml)洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩，用快速色谱法纯化(梯度50→100％ EtOAc/己烷)。收集纯的部分后，除去溶剂。将分离的产物溶于MeCN/H₂O，经冻干除去溶剂，得到标题化合物，为白色粉末：MS(ES)M+H预期值466.0，实测值466.0。

[00600]通用方法U以4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(1-羟基-1-甲 基-乙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺和N-[2-(5-乙酰 基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-氯-5-氟-苯基]-4-叔丁基-苯磺酰胺为 例予以说明

[00601]在室温下，向5-[2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟-苯基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯(按照通用方法C合成，100mg，0.254mmol)的THF(3ml)溶液中加入MeMgBr(3ml，3.0M的Et₂O溶液)。将所得溶液搅拌30分钟后，慢慢加入饱和NH₄Cl水溶液猝灭过量的MeMgBr。水层随后用EtOAc(2 x 25ml)萃取，将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩后，用自动正相色谱法纯化(EtOAc/己烷)，得到叔醇(0.026g，收率21％)，为主要产物，甲基酮为次要产物(0.020g，收率17％)：MS(ES)M+H(主要产物)预期值481.0，实测值481.0，MS(ES)M+H(次要产物)预期值465.0，实测值465.0。

[00602]通用方法V以4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-(5-甲磺酰基甲 基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00603]步骤1：依次将KI(0.036g，0.218mmol)和硫代甲醇钠(0.046g，0.654mmol)加到4-叔丁基-N-[4-氯-2-(5-氯甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-5-氟-苯基]-苯磺酰胺(100mg，0.218mmol)的THF(3ml)溶液中，在室温下搅拌过夜。所得反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩后，得到所需要的‘噁二唑甲硫醚’(100mg)，为稠的黄色浆状物，定量收率：MS(ES)M+H预期值470.0，实测值470.0。

[00604]步骤2：向上述‘噁二唑甲硫醚’(100mg，0.21mmol)的1，4-二噁烷(3ml)溶液中加入MeNH₂(1.1ml，2.0M的THF溶液)和AcOH(0.128ml)，将所得混合物在130℃下搅拌4小时。冷却到室温时，反应混合物用EtOAc(25ml)稀释，有机层用饱和NaHCO₃溶液(25ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩后，用自动正相色谱法纯化(EtOAc)，得到相应的‘三唑甲硫醚’：MS(ES)M+H预期值483.0，实测值483.4。

[00605]步骤3：向上述‘三唑甲硫醚’(0.025g，0.05mmol)的CH₂Cl₂(3ml)溶液中加入mCPBA(0.027g，0.155mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后除去挥发物，产物用制备型HPLC纯化(20→95％ CH₃CN/H₂O(含有0.1％ TFA))。将纯的部分合并后冻干，得到标题化合物，为黄色粉末：MS(ES)M+H预期值515.0，实测值515.4。

[00606]通用方法W以4-叔丁基-N-[4-氯-5-氟-2-((R)-4-甲基-5- 吡咯烷-2-基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00607]步骤1：将(R)-2-(4-甲基-2，6，7-三氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-吡咯烷-1-甲酸苄酯(按照通用方法O合成，0.296g，0.888mmol)、MeNH₂(0.888ml，2.0M的THF溶液)和AcOH(0.125ml)加到4-叔丁基-N-(4-氯-3-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(0.236g，0.59mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，将溶液在130℃下搅拌过夜。次日，使反应混合物蒸发至干，所得粗产物三唑被直接用于下一步骤。

[00608]步骤2：向上述粗产物三唑中加入33％ HBr的AcOH溶液(3ml)，将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，真空除去挥发物，将所得残余物溶于少量MeOH后，通过制备型HPLC纯化(20→95％CH₃CN/H₂O(含有0.1％ TFA))。将纯的部分收集后冻干，得到标题化合物，为黄色粉末：MS(ES)M+H预期值492.0，实测值492.4。

[00609]通用方法X以4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-羟基-2-甲 基-丙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺为例予以说明

[00610]向25ml闪烁管中装入{5-[2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟-苯基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙酸乙酯(按照通用方法P制备，178mg，0.349mmol)的7ml无水THF溶液。在氮气氛、室温下，向该溶液中加入甲基溴化镁(0.47ml，3.0M的THF溶液)。原料消耗完时(经LCMS证实)，反应物用NH₄Cl溶液猝灭。随后真空除去溶剂后，残余物用自动硅胶色谱法纯化，得到4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-羟基-2-甲基-丙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺，为白色粉末：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.85(s，1H)，7.64(d，1H)，7.60(d，2H)，7.41(d，2H)，7.30(d，1H)，4.0(s，1H)，3.81(s，2H)，3.41(s，3H)，1.57(s，9H)，1.31(s，6H)，MS(ES)M+H预期值495.2，实测值495.4。

[00611]通用方法Y以4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-羟基-乙 基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺为例予以说明

[00612]向25ml闪烁管中装入{5-[2-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-5-氯-4-氟-苯基]-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-乙酸乙酯(按照通用方法P合成，95mg，0.186mmol)的2ml无水MeOH溶液。在氮气氛、室温下，向该溶液中加入氢化铝锂(14mg，0.372mmol)。30分钟后，LCMS表明反应完成，加入1ml 20％ H₂SO₄。随后真空除去溶剂，残余物用DCM萃取。然后有机层用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，真空浓缩。所得残余物用自动硅胶色谱法纯化，得到4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-羟基-乙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺，为白色粉末：MS(ES)M+H预期值467.1，实测值467.4。

[00613]通用方法Z以4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-甲磺酰基- 乙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺为例予以说明

[00614]步骤1：在惰性气氛下，向3-甲硫基-丙酸(120mg，1.0mmol)与6ml无水DCM和DMF(200μl)的搅拌溶液中加入草酰氯(89μl，1.0mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜后，在0℃下，加到4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-肼基羰基-苯基)-苯磺酰胺(400mg，1.0mmol)和Et₃N(0.35ml，2.5mmol)的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌4小时后，真空除去溶剂。残余物用自动硅胶色谱法纯化，得到4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[N′-(3-甲硫基-丙酰基)-肼基羰基]-苯基}-苯磺酰胺，为油状物：MS(ES)M+H预期值502.1，实测值502.0。

[00615]步骤2：在0℃下，向上述二酰胺(422mg，0.841mmol)的10ml DCM溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(386mg，1.72mmol)。随后将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，产物由溶液中析出，通过真空过滤收集后，被直接用于下一步骤：MS(ES)M+H预期值534.1，实测值534.0。

[00616]步骤3：向25ml闪烁管中装入上述粗产物砜(307mg，0.574mmol)、2，6-二甲基吡啶(148mg，1.378mmol)、POCl₃(106mg，0.689mmol)和CH₃CN(1.0ml)。将闪烁管密封，加热至50℃，并搅拌过夜。次日，将挥发物抽真空后，残余物用自动硅胶色谱法纯化，得到4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-苯磺酰胺，为所需要的产物：MS(ES)M+H预期值516.1，实测值516.0。

[00617]步骤4：向25ml闪烁管中装入4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-甲磺酰基-乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯基}-苯磺酰胺(48mg，0.093mmol)、甲胺(13μl，0.372mmol)、AcOH(21μl，0.372mmol)和二噁烷(1.0ml)。将闪烁管密封，加热至120℃，并搅拌过夜。次日，将挥发物抽真空，残余物用自动硅胶色谱法纯化，得到4-叔丁基-N-{4-氯-5-氟-2-[5-(2-甲磺酰基-乙基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯基}-苯磺酰胺，为白色粉末：MS(ES)M+H预期值529.1，实测值529.0。

[00618]通用方法AA以4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基 -4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸甲酯为例予以说明

[00619]向15ml压力容器中装入4-叔丁基-N-[4-碘-2-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(按照通用方法C制备，551mg，1.05mmol)、[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与CH₂Cl₂(1:1)的络合物(86mg，0.105mmol)、三乙胺(290μl，2.1mmol)和DMF/MeOH(4:1)(5ml)。将该容器置于CO气氛下(50p.s.i.)，加热至80℃并搅拌过夜。次日，真空除去挥发物，将残余物溶于EtOAc，有机物用1M HCl洗涤两次。然后水溶液用EtOAc萃取3次。然后将EtOAc萃取物合并在一起，用盐水洗涤。之后除去有机溶剂，所得残余物用硅胶色谱法纯化，得到4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸甲酯，为黄色泡沫状物：MS(ES)M+H预期值457.2，实测值457.1。

[00620]通用方法BB以4-叔丁基-N-[4-氰基-2-(5-乙基-4--甲基 -4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺为例予以说明

[00621]向4ml闪烁管中装入4-叔丁基-N-[4-碘-2-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺(按照通用方法C制备，18mg，0.034mmol)、CuCN(15mg，0.17mmol)和DMF(500μl)。然后将反应物加热至100℃后搅拌48小时。之后溶液用EtOAc稀释，用EDTA水溶液(5％重量/重量)洗涤。使有机层浓缩后，残余物用制备型TLC纯化，得到4-叔丁基-N-[4-氰基-2-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基]-苯磺酰胺，为白色固体：MS(ES)M+H预期值424.2，实测值424.4。

[00622]通用方法CC以4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基 -4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸为例予以说明

[00623]向10ml闪烁管中装入4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸甲酯(20mg，0.044mmol)和3M NaOH(水溶液)/THF(1:3)(1.5ml)。将反应物加热至60℃并搅拌过夜。次日，真空除去挥发物至约200μl，此时溶液用制备型TLC纯化，得到4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸，为浅黄色固体：MS(ES)M+H预期值443.2，实测值443.4。

[00624]通用方法DD以4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基 -4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酰胺为例予以说明

[00625]向10ml闪烁管中装入4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酸甲酯(20mg，0.044mmol)和30％ NH₃的H₂O溶液(1.5ml)。将反应物加热至60℃并搅拌过夜。次日，真空除去挥发物至约200μl，此时溶液用制备型TLC纯化，得到4-(4-叔丁基-苯磺酰基氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲酰胺，为无色油状物：MS(ES)M+H预期值442.2，实测值442.4。

[00626]通用方法EE以4-叔丁基-N-(4-氯-2-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 嘧啶-3-基-苯基)-苯磺酰胺为例予以说明

[00627]步骤1：向5ml闪烁管中装入2-肼基嘧啶(61mg，0.55mmol)、2-硝基-5-氯苯甲醛(112mg，0.60mmol)和MeOH(500μl)并加热至60℃达30分钟。然后真空除去MeOH，所得固体用Et₂O洗涤。之后将粗产物固体(30mg)悬浮于CH₂Cl₂(1ml)中，加入碘苯二乙酸酯(39mg，0.12mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟后，真空除去溶剂。然后将所得残余物溶于10％饱和NH₄Cl(水溶液)的EtOH溶液后，加入铁(19mg，0.33mmol)后，将反应物在80℃下搅拌4小时。然后真空除去溶剂，产物用硅胶色谱法纯化，得到4-氯-2-[1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基-苯胺，为浅黄色油状物。

[00628]步骤2：向4ml闪烁管中装入上述苯胺(10mg，0.04mmol)、叔丁基苯基磺酰氯(11mg，0.05mmol)和吡啶(300μl)。随后使混合物升温至60℃并搅拌过夜。次日，将反应混合物稀释于EtOAc中，用1N HCl(水溶液)洗涤。使有机层浓缩后，所得残余物用制备型TLC纯化，得到所需要的磺酰胺：MS(ES)M+H预期值442.1，实测值442.3。

[00629]表2中的化合物用注明的上述通用方法制备。记录MS(ES)[M+H]⁺数据，与预期值进行比较以确认化合物的结构特征。

[00630]表2-用通用方法制备的化合物与MS数据

 

化合物	通用方法	[M+H]+预期值	[M+H]+实测值
				1	C	432.14	433.0
2	C	466.12	467.0
				3	C	446.15	447.1
4	C	480.14	481.0
				5	C	432.14	433.1
6	C	418.12	419.1
				7	C	444.14	445.1
8	C	446.15	447.0
				9	D	488.16	489.1
10	D	448.13	449.1
				11	C	474.19	475.1
12	C	488.16	489.1
				13	C	460.17	461.1
14	C	472.17	473.1
				15	C	448.13	449.1
16	C	470.13	471.1
				17	C	434.12	435.0
18	C	432.14	433.1
				19	C	460.17	461.1
20	I	487.18	488.1
				21	D	518.18	519.1
22	C	420.14	421.1
				23	C	402.15	403.1
24	C	430.18	431.1
				25	C	436.11	437.0
26	C	462.15	463.0
				27	C	489.16	490.1
28	C	436.11	437.0
				29	C	450.13	451.1
30	C	404.11	405.0
				31	C	418.12	419.0
32	I	459.15	460.1
				33	D	474.15	475.0
34	D	474.15	475.0

 

35	C	460.13	461.0
				36	C	436.11	437.1
37	I	461.17	462.0
				38	C	446.15	447.1
39	G	479.16	480.1
				40	D	471.11	472.0
41	P	462.15	463.1
				42	C	462.15	463.1
43	C	460.17	461.1
				44	I	491.16	492.1
45	S	465.14	466.1
				46	D	516.20	517.1
47	C	506.16	507.0
				48	S	479.16	480.0
49	S	493.17	494.1
				50	S	491.16	492.0
51	P	494.16	495.1
				52	P	522.15	523.1
53	C	478.12	479.0
				54	C	478.12	479.0
55	T	465.10	466.0
				56	T	479.12	480.0
57	U	480.14	481.0
				58	U	464.11	465.0
59	P	466.12	467.0
				60	P	466.12	467.4
61	P	466.12	467.0
				62	P	480.14	481.0
63	P	506.16	507.1
				64	P	508.13	509.0
65	X	494.16	495.4
				66	S	521.17	522.4
67	V	514.09	515.4
				68	C	420.10	421.0
69	C	434.12	435.1
				70	W	487.18	488.1

 

71	C	434.16	435.1
				72	C	402.15	403.1
73	I	473.17	474.1
				74	C	416.17	417.1
75	I	459.15	460.1
				76	C	422.10	423.0
77	I	475.19	476.0
				78	C	450.13	451.1
79	F	503.12	504.0
				80	C	492.14	493.0
81	C	520.17	521.1
				82	P	520.17	521.2
83	C	447.15	448.1
				84	C	458.15	459.1
85	I	463.12	464.1
				86	C	500.13	501.0
87	C	478.16	479.1
				88	I	505.17	506.1
89	Z	528.11	529.0
				90	C	491.12	492.0
91	C	529.19	530.1
				92	H	447.15	448.1
93	J	565.16	566.1
				94	J	530.19	531.1
95	C	446.15	447.1
				96	D	476.16	477.1
97	D	481.13	482.1
				98	G	489.20	490.1
99	I	473.17	474.1
				100	C	420.14	421.1
101	C	474.15	475.1
				102	D	474.15	475.1
103	E	476.16	477.1
				104	C	474.15	475.1
105	C	432.14	433.1
				106	I	491.16	492.1

 

107	P	466.12	467.1
				108	C	492.14	493.1
109	I	477.14	478.1
				110	C	450.13	451.1
111	D	489.10	490.0
				112	I	491.16	492.1
113	I	473.17	474.1
				114	I	487.18	488.2
115	P	492.14	493.1
				116	P	506.16	507.1
117	F	485.13	486.0
				118	I	501.20	502.1
119	I	487.18	488.1
				120	C	478.12	479.1
121	S	505.17	506.1
				122	S	491.16	492.1
123	R	452.11	453.0
				124	C	515.18	516.1
125	C	475.18	476.1
				126	C	461.17	462.1
127	I	473.17	474.1
				128	BB	423.17	424.4
129	DD	441.18	442.4
				130	CC	442.17	443.4
131	I	445.13	446.0
				132	S	447.15	448.4
133	AA	456.18	457.1
				134	N	461.13	462.1
135	L	465.10	466.0
				136	C	466.12	467.4
137	Y	466.12	467.4
				138	S	475.18	476.4
139	P	480.14	481.4
				140	W	491.16	492.4
141	K	501.20	502.1
				142	N	501.16	502.1

 

143	J	502.16	503.1
				144	S	503.18	504.5
145	W	505.17	506.5
				146	I	519.19	520.1
147	S	520.18	521.5
				148	S	521.17	522.5
149	S	523.18	524.5
				150	D	530.21	531.1
151	S	534.20	535.6
				152	S	535.18	536.5
153	J	537.13	538.0
				154	S	549.20	550.5
155	C	501.20	502.4
				156	EE	441.1	442.1
157	C	502.00	502.9
				158	C	516.01	516.9
159	C	512.01	512.9
				160	C	519.99	520.9
161	T	563.00	563.9

[00631]测定趋化因子调节剂的功效

[00632]体外试验

[00633]可采用多种试验来评价本文所提供的化合物，包括信号转导试验、迁移试验、配体结合试验和细胞反应的其它试验。可以采用趋化因子受体信号转导试验来测定化合物(例如潜在的CCR2拮抗剂)阻断CCR2配体(例如MCP-1)诱导的信号转导或者潜在的CCR9拮抗剂阻断CCR9配体(例如TECK)诱导信号转导的能力。可以采用迁移试验来测定目标化合物(例如可能的趋化因子拮抗剂)体外阻断趋化因子介导的细胞迁移的能力。一般认为后者类似于体内趋化因子诱导的细胞迁移。可以采用配体结合试验来测定化合物(例如潜在的CCR2拮抗剂)阻断MCP-1与其受体相互作用或者潜在的CCR9拮抗剂阻断TECK与其受体相互作用的能力。

[00634]在合适的试验中，可以采用具有哺乳动物趋化因子蛋白的至少一种性质、活性或功能特征的趋化因子蛋白(不论是分离的还是重组的)。该性质可以是结合性质(例如与配体或抑制剂结合)、信号转导活性(例如哺乳动物G蛋白活化，诱导胞质游离钙离子浓度快速瞬时增加)、细胞反应功能(例如刺激白细胞释放趋化性或炎性介质)，等等。

[00635]试验可以是基于细胞的试验，利用用载体或表达盒稳定或瞬时转染的细胞，所述载体或表达盒具有编码趋化因子受体的核酸序列。还可以使用天然表达趋化因子的细胞系。使细胞维持在适于受体表达的条件下，并且在适于结合发生的条件下与推定调节剂(agent)接触。可用标准技术检测结合情况。例如，可相对于合适的对照(例如相对于推定调节剂不存在时的背景或者相对于已知配体)来确定结合的程度。任选含有受体的细胞组分(例如膜组分)可用来代替整个细胞。

[00636]可以对结合检测或复合物形成进行直接或间接地检测。例如，推定调节剂可以用合适的标记(例如荧光标记、化学发光标记、同位素标记、酶标记等)进行标记，可通过检测标记来测定结合。可以通过竞争或替代研究，用未标记的调节剂或配体(例如MCP-1或TECK)作为竞争剂评价特异性结合和/或竞争性结合。

[00637]可以采用结合抑制试验来评价本发明的化合物。在这些试验中，使用例如MCP-1或TECK，对化合物作为配体结合抑制剂进行评价。在一个实施方案中，使CCR2受体与配体(例如MCP-1)接触，对配体结合进行测定。然后在配体(例如MCP-1)存在下使受体与试验调节剂接触，进行第二次结合测定。在另一个实施方案中，使CCR9受体与配体(例如TECK)接触，对配体结合进行测定。然后在配体(例如TECK)存在下，使受体与试验调节剂接触，进行第二次结合测定。配体结合程度的减弱可表示试验调节剂对结合的抑制。可以用表达趋化因子的完整细胞或表达趋化因子细胞的膜组分进行结合抑制试验。

[00638]G蛋白偶联受体与例如激动剂结合可由受体产生信号转导事件。因此，信号转导试验也可用来评价本发明的化合物，由调节剂诱导的信号转导功能可以用任何合适的方法监测。例如G蛋白活性，例如水解GTP成为GDP，或者由受体结合触发的稍后的信号转导可通过已知方法测定(参见例如PCT/US97/15915；Neote等，Cell，72：415425(1993)；Van Riper等，J.Exp.Med.，177：851-856(1993)和Dahinden等J.Exp.Med.，179：751-756(1994))。

[00639]趋化性试验也可用来评价受体功能和评价本文所提供的化合物。这些试验基于体外或体内由调节剂诱导的细胞功能性迁移，可用于评价结合和/或对配体、抑制剂或激动剂的趋化性作用。各种趋化性试验为本领域所知，任何合适的试验都可用来评价本发明的化合物。合适试验的实例包括以下文献所记载的实例：PCT/US97/15915；Springer等，WO 94/20142；Berman等，Immunol.Invest.，17：625-677(1988)和Kavanaugh等，J.Immunol.，146：4149-4156(1991)。

[00640]钙信号转导试验测定随时间变化的钙浓度，优选受体结合之前和之后的钙浓度。这些试验可用来定量测定受体结合(或其不存在)后受体-信号转导介质即Ca⁺⁺的产生。这些试验用于测定化合物(例如本发明的化合物)通过与目标受体结合而产生受体信号转导介质的能力。同样，这些试验用于测定化合物(例如本发明的化合物)通过干预目标受体与配体间的结合从而抑制受体信号转导介质产生的能力。

[00641]在用来测定化合物干预趋化因子受体和已知趋化因子配体间结合能力的钙信号转导试验中，首先将趋化因子受体表达细胞(CCR2表达细胞例如THP-1细胞或CCR9表达细胞例如T细胞系MOLT-4细胞)与浓度递增的目标化合物(例如潜在的趋化因子拮抗剂)一起温育。96孔微量滴定板中细胞数可为10⁵至5 x 10⁵个细胞/孔。待测试化合物的浓度范围可为0-100μM。温育一段时间后(其范围可为5-60分钟)，按照生产商的说明书，将经处理的细胞放到荧光成像读板仪

(可获自Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)中。

系统是本领域技术人员所熟知的进行试验的标准方法。然后按5-100nM终浓度，用适量的趋化因子配体(对于CCR2为MCP-1或对于CCR9为TECK)刺激细胞，记录胞内钙增加的信号(亦称钙流量(calcium flux))。可以IC₅₀(引起50％信号转导抑制所需浓度)或IC₉₀(90％抑制)计算得出化合物作为趋化因子和配体间结合抑制剂的功效。

[00642]可用96孔微室(称为ChemoTX^TM)(但不限于此形式)进行体外细胞迁移试验。ChemoTX^TM系统是本领域技术人员所熟知的一类趋化性/细胞迁移仪器。在本项试验中，首先分别将CCR2表达细胞(例如THP-1)或CCR9表达细胞(例如MOLT-4)，与浓度递增的目标化合物(例如可能的CCR2或CCR9拮抗剂)一起温育。通常，采用5 x 10⁴个细胞/孔，但是量的范围可为10³-10⁶细胞/孔。将趋化因子配体(例如CCR2配体MCP-1，通常为0.1nM(但范围也可为5-100nM)；或CCR9配体TECK，通常为50nM(但范围也可为5-100nM))放入下室，装上迁移装置。然后将20微升试验化合物-处理细胞放到膜上。在37℃下使迁移进行一段时间，CCR2通常为1.5小时，或者CCR9通常为2.5小时。温育结束时，定量测定跨膜迁移到下室的细胞数。以IC₅₀(细胞迁移减少50％所需浓度)或IC₉₀(90％抑制)计算得出化合物作为趋化因子介导的细胞迁移抑制剂的功效。

[00643]人IBD的体内功效模型

[00644]T细胞浸润到小肠和结肠与包括乳糜泻、克罗恩病和溃疡性结肠炎在内的人炎性肠病的发病机制有关。一般认为阻断相关T细胞群体运输至肠内是治疗人IBD的有效方法。CCR9在外周血的肠归巢T细胞内表达，在克罗恩病和乳糜泻等小肠炎症患者体内升高。CCR9配体TECK在小肠内表达。因此认为，该配体-受体对通过介导T细胞迁移到肠内而对IBD的发展起一定作用。现有若干个动物模型，可用于评价目标化合物(例如潜在的CCR9拮抗剂)影响这种T细胞迁移和/或病症或疾病的能力，这可供预测人体内拮抗剂的功效。

[00645]病理类似于人溃疡性结肠炎的动物模型

[00646]Panwala及同事(Panwala等，JImmunol.，161(10)：5733-44(1998))描述的鼠模型涉及鼠广谱抗药基因(MDR)的遗传性缺失。当把MDR敲除小鼠(MDR-/-)维持在无特定病原体设施条件下时容易发展为严重的自发性肠炎。在MDR-/-小鼠中所观察到的肠炎有类似于人炎性肠病(IBD)的病理，由Th1型T细胞浸润至大肠固有膜界定。

[00647]Davidson等人描述了另一个鼠模型(Davidson等，J.Exp.Med.，184(1)：241-51(1986))。在该模型中，鼠IL-10基因缺失，在白介素10产生方面小鼠呈缺陷型(IL-10-/-)。这些小鼠发展为主要占据在结肠内的慢性炎性肠病(IBD)，与人IBD有共同的组织病理学特征。

[00648]Powrie等人描述另一个IBD鼠模型(Powrie等，IntImmunol.，5(11)：1461-71(1993))，其中将得自免疫活性小鼠的一群CD4+T细胞(称为CD45RB(high))纯化，并过继转移至免疫缺陷小鼠(如C.B-17scid小鼠)中。用CD45RBhighCD4+T细胞群恢复的动物发展为伴有严重结肠单核细胞浸润的致命性消耗病，病理上类似于人IBD。

[00649]病理类似于人克罗恩病的鼠模型

[00650]TNF ARE(-/-)模型。最近，Targan等人通过使用抗TNFα抗体的成功治疗，证实了TNF在人克罗恩病中的作用(Targan等，NEngl.J.Med.，337(15)：1029-35(1997))。由于TNF基因遗传变异(ARE-/-)，TNF-α产生异常的小鼠发展为克罗恩样炎性肠病(见Kontoyiannis等，Immunity，10(3)：387-98(1999))。

[00651]SAMP/yit模型。Kosiewicz等人描述了这个模型(Kosiewicz等，J.Clin.Invest.，107(6)：695-702(2001))。小鼠品系(SAMP/Yit)自然发展为位于回肠末端的慢性炎症。所引起的回肠炎的特征是活化T淋巴细胞大量浸润到固有层，与人克罗恩病有显著相似之处。

[00652]体外试验的实例

[00653]试剂

[00654]THP-1细胞和MOLT-4细胞获自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Manassas，VA)，并在湿润的5％ CO₂培育箱于37℃下，在补充了10％胎牛血清(FCS)的RPMI组织培养基中培养。重组人趋化因子蛋白MCP-1和TECK获自R&DSystems(Minneapolis，MN)。¹²⁵I标记的MCP-1蛋白获自Amersham(Piscataway，NJ)。

趋化性微室购自Neuro Probe(Gaithersburg，MD)。

细胞增殖试剂盒购自Molecular Probes(Eugene，Oregon)。钙指示染料Fluo-4 AM购自Molecular Devices(Mountain View，CA)。

[00655]常规迁移试验

[00656]常规迁移试验用来测定潜在受体拮抗剂在阻断通过趋化因子(例如CCR2或CCR9)介导的迁移中的功效。该试验通常用具有5μm孔径聚碳酸酯膜的

微室系统进行。开始该胞悬液用GS-6R Beckman离心机以1000PRM离心，来收获趋化因子表达细胞(例如CCR2试验为THP-1细胞或CCR9试验为MOLT-4细胞)。对于CCR2试验按10 x 10⁶个细胞/ml(对于CCR9试验按5 x 10⁶个细胞/ml)将细胞沉淀重新悬浮于趋化性缓冲液(含0.1％ BSA的HBSS)中。用趋化性缓冲液通过连续稀释，由10mM贮备溶液制备所需浓度的试验化合物。将等体积的细胞与化合物混合，在室温下温育15分钟。然后，将20μl混合物转移至迁移微室的多孔膜上，另将29μl趋化因子配体(CCR2试验为0.1nM趋化因子MCP-1蛋白或CCR9试验为50nm趋化因子TECK蛋白)放到下室。接着在37℃下温育(CCR2为90分钟；CCR9为150分钟)，在此期间细胞逆趋化因子梯度移动，通过除去过滤器顶部的细胞液滴来终止试验。为了定量测定跨膜迁移的细胞量，将5μL 7×CyQUAN

溶液加到下室各孔中，在Spectrafluor Plus荧光读板仪(TECAN，Durham，NC)中测定荧光信号。通过对化合物处理细胞和未处理细胞之间迁移信号进行比较以确定抑制程度。用Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)通过非线性平方回归分析进一步计算出IC₅₀。

[00657]BiRAM试验

[00658]用BiRAM试验(WO 02101350、US2004023286)进行初筛以鉴定趋化因子拮抗剂，该试验在抑制性趋化因子浓度下通过其激活细胞迁移的能力来检测潜在受体拮抗剂。开始该试验时，细胞悬液用GS-6R Beckman离心机以1000RPM离心，收获趋化因子表达细胞(例如CCR2试验为THP-1细胞或CCR9试验为MOLT-4细胞)。对于CCR2试验按10 x 10⁶个细胞/ml(对于CCR9试验按5 x 10⁶个细胞/ml)将细胞沉淀重新悬浮于趋化性缓冲液(HBSS/0.1％ BSA)中。将25微升细胞与等体积的用同一缓冲液稀释至20μM的试验化合物混合。将20微升混合物转移至趋化室上室的滤器上，另将29μl含有趋化因子配体的趋化因子溶液(CCR2试验为100nM趋化因子MCP-1和MIP-1α蛋白或CCR9试验为500nm趋化因子TECK蛋白)放入下室。接着，在37℃下温育(CCR2为90分钟；CCR9为150分钟)，通过除去过滤器顶上的细胞液滴终止试验。为了定量测定跨膜迁移的细胞量，将5μL7X CyQUAN

溶液加到下室各孔中，在Spectrafluor Plus荧光读板仪(TECAN，Durham，NC)中测定荧光信号。

[00659]为选出潜在目标，以RAM指数计算出迁移活化水平，该指数是以具体孔的信号和整块板信号中位值之间的比率。对于CCR2试验，RAM指数大于1.5(对于CCR9试验，大于1.8)的化合物被视为RAM阳性，并且选出用于常规功能试验的IC₅₀测定。

[00660]钙流量试验

[00661]钙流量试验测量配体诱导的受体活化后胞内钙的增加。在趋化因子拮抗剂筛选中，被作为在

仪(Molecular Devices，Mountain View，CA)上进行的第二个试验。开始该试验时，将细胞悬液离心以收获趋化因子表达细胞(例如CCR2试验为THP-1细胞或CCR9试验为MOLT-4细胞)，并且按1.5×10⁶个细胞/ml重新悬浮在HBSS(含0.1％胎牛血清)中。然后在37℃下缓缓摇动45分钟，将细胞用钙指示染料Fluo-4 AM进行标记。温育后，细胞沉淀下来，用HBSS洗涤一次，按1.6×10⁶个细胞/ml的密度重新悬浮在相同的缓冲液中。将100微升经标记的细胞与10μl适当浓度的试验化合物在试验板上混合。加入趋化因子蛋白(CCR2试验的MCP-1终浓度为0.1nM或CCR9试验的TECK终浓度为25nM)以激活受体。通过比较化合物处理细胞与未处理细胞之间的钙信号以确定抑制程度。用Graphpad Prism(Graphpad Software，San Diego，CA)通过非线性平方回归分析进一步计算出IC₅₀。

[00662]配体结合试验

[00663]配体结合试验用来测定潜在的CCR2拮抗剂阻断CCR2及其配体MCP-1间相互作用的能力。将表达CCR2的THP-1细胞离心，并重新悬浮于试验缓冲液(20mM HEPES(pH7.1)、140mM NaCl、1mM CaCl₂、5mM MgCl₂，并且含0.2％牛血清白蛋白)至浓度为2.2 x10⁵个细胞/ml。结合试验如下进行。首先，将0.09ml细胞(1 x 10⁵个THP-1细胞/孔)加到含有化合物的试验板中，使用于筛选(或部分剂量反应用于测定化合物IC₅₀)的各化合物的终浓度为～2-10μM。然后，加入0.09ml稀释于试验缓冲液至终浓度～50pM的¹²⁵I标记的MCP-1(获自Amersham；Piscataway，NJ)，得到～30,000cpm/孔，将板密封，在摇床(shaker platform)上于4℃温育3小时左右。将反应物吸入真空细胞收获器(Packard Instruments；Meriden，CT)中的GF/B玻璃纤维滤纸上，滤纸用0.3％聚乙烯亚胺(PEI)溶液预浸泡过。将闪烁液(50μl；Microscint 20，Packard Instruments)加到各孔中，将板密封，用TopCount闪烁计数器(Packard Instruments)测定放射性。使用对照孔(仅装有稀释剂(用于总计数)或者仅装有过量MCP-1(1μg/ml，用于非特异性结合))来计算化合物总抑制的百分比。用得自GraphPad，Inc.(SanDiego，Ca)的计算机程序Prism计算出IC₅₀值。IC₅₀值为标记的MCP-1与受体结合减少50％所需要的浓度

[00664]趋化因子拮抗剂的发现

[00665]趋化因子拮抗剂的发现采用了以下两个步骤：首先，采用BiRAM试验以高通量方式对化合物文库进行筛选，该试验检测化合物在BiRAM条件下引起阳性迁移信号的能力；其次，用常规迁移试验、钙流量试验和配体结合试验对BiRAM阳性化合物进行测定以确定其IC₅₀值。

[00666]例如，在大约100,000种化合物的筛选中，代表总化合物大约2％的2000个单孔显示所需要的RAM指数(CCR2的大于1.5；CCR9的大于1.8)。把这些化合物挑选出来，通过RAM试验在一式两份的孔中再次测试。证实共156种化合物为BiRAM阳性。

[00667]由于BiRAM阳性信号只表明存在受体拮抗剂，而不表示其阻断受体的作用有多强，所以在常规迁移试验、钙流量试验和配体结合试验中进一步对BiRAM阳性化合物的功效进行测定。在这一分组的IC₅₀测定中发现，几个化合物的IC₅₀值小于1μM，而且对所研究的其它趋化因子受体的抑制也未达到显著水平。

[00668]体内功效

[00669]对II型胶原诱发的关节炎进行了17天的研究，以评价调节剂对关节炎诱发的临床踝关节肿胀的作用。大鼠胶原诱发的关节炎是多发性关节炎的实验模型，广泛用于许多抗关节炎药的临床前试验(参见Trentham等，J.Exp.Med.，146(3)：857-868(1977)，Bendele等，Toxicologic Pathol.，27：134-142(1999)，Bendele等，Arthritis Rheum.，42：498-506(1999))。该模型的特点是发作确凿且进程稳固、多关节炎易于测量、软骨破坏明显并伴有关节翳形成以及轻微至中度的骨再吸收和骨膜增殖。

[00670]在该17天研究第0天和第6天，用异氟烷将雌性Lewis大鼠(大约0.2千克)麻醉，并在尾端部和两个背部部位注射含有2mg/ml牛II型胶原的弗氏不完全佐剂。按100mg/kg的剂量并按1ml/kg的体积(溶于以下溶媒：24.5％聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremaphore EL)、24.5％普通油、1％苯甲醇和50％蒸馏水)，从第9天至第17天每天经皮下注射给予试验调节剂。每天用测径器测量踝关节直径，关节肿胀的减轻被用来衡量功效。

[00671]MDR1a敲除小鼠缺乏P-糖蛋白基因，在无特定病原体条件下自然发生大肠炎。这些动物病理的特征是Th1型T细胞介导的炎症，类似于人溃疡性结肠炎。该病通常在出生后8-10周开始发作。然而，发病年龄和最终的外显率水平在不同的动物设施中常常有相当大的变化。

[00672]在用MDR1a敲除小鼠的研究中，通过预防性给药，对CCR9拮抗剂推迟发病的能力进行了评价。按50mg/kg，一天两次，从10周龄起连续14周，通过给雌小鼠(n＝34)皮下注射来给药。该研究对IBD相关的生长阻滞进行了评价。

[00673]巯基乙酸酯诱发的腹膜炎症大鼠模型中对试验调节剂的评价

[00674]对巯基乙酸酯诱发的炎症进行了2天的研究，以评价试验调节剂的作用。该模型的特点是发作确凿且进程稳固、炎性细胞浸润易于测量。为了诱发Lewis大鼠的炎症性腹膜炎，向腹膜内(i.p.)注射Brewer-巯基乙酸酯(1.0ml，4％溶于蒸馏水的溶液)。注射之前，治疗组接受试验调节剂或溶媒，对照组经腹膜内注射给予相同体积的PBS。2天后，用冰冷的含有1mM EDTA的PBS进行腹腔灌洗。收集的细胞用细胞计数器(Coulter Counter；Coulter Pharmaceutical，PaloAlto，CA)进行统计，利用光散射特性，通过流式细胞术对单核细胞/巨噬细胞进行了鉴定。

[00675]细菌感染小鼠模型中对试验调节剂的评价

[00676]对肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)感染进行了1天的研究，以评价试验调节剂的作用。该模型衡量用活的细菌培养物感染肺部后的细菌感染和在动物体内的扩散，对炎性细胞浸润进行了测定并对细菌负荷进行了评价。在第0天，在C57/B6小鼠鼻内接种LD50 400 CFU。在细菌接种前一天，每组都用试验调节剂或溶媒对照处理，并在整个研究期间每天处理两次。24小时后，通过将连续稀释的肺组织匀浆接种到琼脂平板上，统计菌落数，对细菌负荷的进行了测定。

[00677]与CCR2化合物联用的药物

[00678]可与本发明的CCR2拮抗剂联用的药物包括用于治疗以下疾病的药物：动脉粥样硬化、再狭窄、多发性硬化、肺纤维变性、炎性肠病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、肾纤维变性、银屑病、移植排斥反应、肥胖症、糖尿病、高胆固醇血症和癌症。

[00679]下表中，提供了本文所述代表性化合物的结构和活性。根据上述趋化性试验和/或钙动员试验(calcium mobilization assay)之一或两个试验提供活性如下。

[00680]表3：趋化性试验、结合试验或钙动员试验之一中具有CCR9活性的化合物，IC50<1000nM

[00681]表4：趋化性试验、结合试验或钙动员试验之一中具有CCR2活性的化合物，IC50<1000nM

[00682]因此，本文的意图是以上详述应视作示例性的而不是限制性的，并且还要了解的是本申请所附权利要求书，包括所有等同内容，都旨在限定本发明的精神和范围。

Claims (24)

1.一种下式(I)的化合物或其盐：

其中：

Ar选自取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

Y⁴、Y⁵、Y⁶和Y⁷各自独立选自氢、卤素、-CN、-C(O)R¹⁵、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶、-OR¹⁵、-OC(O)R¹⁵、-OC(O)NR¹⁵R¹⁶、-SR¹⁵、-S(O)R¹⁵、-S(O)₂R¹⁵、-S(O)₂NR¹⁵R¹⁶、-NO₂、-NR¹⁵R¹⁶、-NR¹⁵C(O)R¹⁶、-NR¹⁵C(O)OR¹⁶、-NR¹⁵S(O)₂R¹⁶、-NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自独立选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；和

R¹⁵和R¹⁶、R¹⁶和R¹⁷或者R¹⁵和R¹⁷可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环；

R¹选自氢、-C(O)R⁷、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁸、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

R²选自氢、卤素、-CN、-C(O)R⁷、-CO₂R⁷、-C(O)NR⁷R⁸、-OR⁷、-OC(O)R⁷、-OC(O)NR⁷R⁸、-SR⁷、-S(O)R⁷、-S(O)₂R⁷、-S(O)₂NR⁷R⁸、-NO₂、-NR⁷R⁸、-NR⁷C(O)R⁸、-NR⁷C(O)OR⁸、-NR⁷S(O)₂R⁸、-NR⁷C(O)NR⁸R⁹、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；

R⁷和R⁸、R⁸和R⁹或者R⁷和R⁹可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环；且

其中R¹和R²可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环。

2.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物为下式(II)化合物：

其中：

X¹、X²、X³、X⁴和X⁵各自独立选自氢、卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、-CN、-NO₂、-C(O)R¹⁸、-CO₂R¹⁸、-C(O)NR¹⁸R¹⁹、-OR¹⁸、-OC(O)R¹⁹、-OC(O)NR¹⁸R¹⁹、-NO₂、-NR¹⁸C(O)R¹⁹、-NR¹⁸C(O)NR¹⁹R²⁰、-NR¹⁸R¹⁹、-NR¹⁸CO₂R¹⁹、-NR¹⁸S(O)₂R¹⁹、-SR¹⁸、-S(O)R¹⁸、-S(O)₂R¹⁸、-S(O)₂NR¹⁸R¹⁹、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；

R¹⁸、R¹⁹和R²⁰各自独立选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的C_2-8烯基、取代或未取代的C_2-8炔基、取代或未取代的C_6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基；且

R¹⁸和R¹⁹、R¹⁹和R²⁰或者R¹⁸和R²⁰可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5、6或7元环。

3.权利要求2的化合物或其盐，其中：

X¹选自卤素、取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；

Y⁷为氢；

Y⁴、Y⁵和Y⁶各自独立选自氢、卤素、-CN、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶；

R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；和

R²选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

4.权利要求2的化合物或其盐，所述化合物为下式(III)化合物：

其中X¹和X²中的至少一个不是氢，Y⁴和Y⁵中的至少一个不是氢。

5.权利要求4的化合物或其盐，所述化合物为式(III)化合物：

其中X²为氢或卤素；Y⁴为氢、卤素或-CN；X¹和Y⁵不是氢。

6.权利要求5的化合物或其盐，其中：

X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；

Y⁵选自卤素、-CN、-CO₂R¹⁵和-C(O)NR¹⁵R¹⁶；

R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；和

R²为氢。

7.权利要求6的化合物或其盐，所述化合物为下式(VIII)化合物：

其中W为NH或O；n为0、1或2。

8.权利要求4的化合物或其盐，其中：

X¹为卤素；

X²为卤素或-CF₃；

Y⁴为卤素；

Y⁵为氢或卤素；

R¹为芳基或杂芳基；和

R²为氢或取代或未取代的C_1-8烷基。

9.权利要求8的化合物或其盐，所述化合物为下式(V)化合物：

10.权利要求2的化合物或其盐，所述化合物为下式(IV)化合物：

其中Y⁴为氢或氟；X¹和Y⁵不是氢。

11.权利要求10的化合物或其盐，其中：

X¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、-OR¹⁸、-NR¹⁸R¹⁹和取代或未取代的3-10元杂环基；

Y⁵选自卤素、-CN、-CO₂R¹⁵、-C(O)NR¹⁵R¹⁶；

R¹选自取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基；和

R²选自氢、取代或未取代的C_1-8烷基、取代或未取代的3-10元杂环基、取代或未取代的C_6-10芳基和取代或未取代的5-10元杂芳基。

12.权利要求11的化合物或其盐，所述化合物为下式(VI)化合物：

其中Y⁴为氢或卤素。

13.权利要求12的化合物或其盐，所述化合物为下式(VII)化合物：

其中：

Y⁴为氢或卤素；和

R³和R⁴各自独立地为氢、未取代或取代的C_1-8烷基，或者R³和R⁴与它们取代的碳一起形成3-10元碳环、4-10元杂环、5-10元杂芳环或6-10元芳环。

14.权利要求13的化合物或其盐，其中R²为氢。

15.权利要求1的化合物，选自：

(1)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(2)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(3)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-环戊基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(4)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-环丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(5)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(6)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(7)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(8)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(9)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(10)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(甲氧基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(11)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(12)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-异丙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(13)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(14)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(15)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(16)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(17)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(18)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(19)N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

(20)N-(2-(3-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)乙基)乙酰胺；

(21)(R)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(22)(S)-4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(23)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-羟基丙-2-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(24)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(25)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(26)4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；

(27)4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(28)4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(29)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(30)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺；

(31)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(32)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(33)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺；

(34)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(35)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(36)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-氟苯基)苯磺酰胺；

(37)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丁基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(38)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(39)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(40)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(41)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(42)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(甲氧基甲基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(43)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(44)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(45)4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(46)4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-异丙基-5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(47)4-叔丁基-N-(5-氟-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(48)N-(4-氯-2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

(49)2-(5-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙酸乙酯；

(50)5-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；

(51)5-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯-4-氟苯基)-N，4-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；

(52)(R)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(53)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(54)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(55)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(56)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(57)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(58)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(59)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(60)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(61)(S)-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

(62)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(63)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(5-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(64)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((环丙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(65)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((乙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(66)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(67)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(68)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(69)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(70)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(71)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(72)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(73)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(甲磺酰基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(74)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(75)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(76)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(77)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(78)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(79)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(80)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-((异丙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(81)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(82)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(83)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(84)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(85)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(羟基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(86)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(甲氧基甲基)-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(87)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(甲氧基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(88)N-(2-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(89)N-(2-(5-乙酰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(90)(S)-4-叔丁基-N-(4，5-二氟-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(91)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(92)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-异丙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(93)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(94)4-叔丁基-N-(2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(95)4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；

(96)4-叔丁基-N-(2-(4-乙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(97)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(98)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(99)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(100)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(101)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(5-甲基噁唑-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(102)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-异丙基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(103)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(104)N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

(105)N-(4-氯-2-(4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙氧基苯磺酰胺；

(106)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-乙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(107)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(2-氧代吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(108)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-异丙基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(109)(S)-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺；

(110)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-环丁基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(111)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-乙基-5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氟苯基)苯磺酰胺；

(112)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(113)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(114)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(2-(甲磺酰基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(115)N-(2-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(116)N-(2-(4-(2-氨基乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(117)N-(2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯-5-氟苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(118)(R)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(119)4-叔丁基-N-(2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4，5-二氟苯基)苯磺酰胺；

(120)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(121)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(吡啶-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(122)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(123)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((二甲基氨基)甲基)-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(124)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-(异丙氧基甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(125)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(126)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(127)4-(3-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；

(128)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(129)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(130)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-甲基-4-(2-(甲基氨基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(131)4-叔丁基-N-(5-氯-2-(4-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(132)N-(2-(4-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(133)N-(2-(5-氨基-4-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(134)(R)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(135)(R)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(136)4-叔丁基-N-(4-氰基-2-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(137)4-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰胺；

(138)4-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸；

(139)N-(2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺；

(140)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-((甲基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(141)4-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-3-(5-乙基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯；

(142)N-(4-氯-2-(4，5-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-氟-4-吗啉代苯磺酰胺；

(143)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(144)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(2-羟乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(145)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(5-((异丙基氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(146)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(1-甲氧基乙基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(147)(R)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(吡咯烷-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(148)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(149)(S)-3-(3-(2-(4-叔丁基苯基磺酰氨基)-5-氯苯基)-4H-1，2，4-三唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺；

(150)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-甲基-5-(吗啉代甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(151)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(哌啶-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(152)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(153)(S)-4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((四氢呋喃-3-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(154)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(155)4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-异丙基-5-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(156)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(157)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(158)(5)-4-叔丁基-N-(4-氯-2-(4-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(159)4-叔丁基-N-(4-氯-5-氟-2-(4-异丙基-5-(吗啉代甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)苯磺酰胺；

(160)N-(2-(4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氯苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

(161)4-氯-N-(5-氯-2-(5-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

(162)4-氯-N-(5-氯-2-(4-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

(163)N-(2-(4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-氯-4-氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰胺；

(164)5-(4-氯-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰氨基)-5-氟苯基)-4-(1H-吡唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；和

(165)N-(2-([1，2，4]三唑并[4，3-a]嘧啶-3-基)-4-氯苯基)-4-叔丁基苯磺酰胺。

16.一种组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。

17.一种治疗CCR2介导的病症或疾病或者CCR9介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的权利要求1-15中任一项的化合物或其盐。

18.权利要求17的方法，其中所述疾病或病症选自动脉粥样硬化、再狭窄、多发性硬化、炎性肠病、肾纤维变性、类风湿性关节炎、肥胖症、糖尿病、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维变性、特发性肺炎综合征、肺纤维变性、移植排斥反应、移植物抗宿主病、癌症和神经病性疼痛。

19.权利要求17的方法，其中给药为口服、胃肠外、直肠、经皮、舌下、经鼻或局部给药。

20.权利要求17的方法，该方法还包括给予抗炎药或镇痛药。

21.一种调节细胞的CCR2功能的方法，该方法包括使细胞与CCR2调节量的权利要求1-15中任一项的化合物接触。

22.一种调节细胞的CCR9功能的方法，该方法包括使细胞与CCR9调节量的权利要求1-15中任一项的化合物接触。

23.一种治疗CCR9介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的权利要求1-15中任一项的化合物。

24.一种治疗CCR2介导的病症或疾病的方法，该方法包括给予受治疗者有效量的权利要求1-15中任一项的化合物。