CN101517402B

CN101517402B - 制造校准的分析物传感器的方法

Info

Publication number: CN101517402B
Application number: CN2007800354983A
Authority: CN
Inventors: 王翌; B·J·弗尔德曼
Original assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Current assignee: Abbott Diabetes Care Inc
Priority date: 2006-08-01
Filing date: 2007-07-23
Publication date: 2013-06-19
Anticipated expiration: 2027-07-23
Also published as: AU2007281648A1; US7866026B1; US20170269020A1; EP2426485A1; US9625411B2; US8677611B2; CA2659621A1; CN101517402A; US20080066305A1; EP2426485B1; US20080060196A1; CA2659621C; US20140201988A1; AU2007281648B2; WO2008016501A3; EP2069771B1; WO2008016501A2; US20090229122A1; US8375574B2; US20090211078A1

Abstract

本发明涉及一种制造校准的分析物传感器的方法。其中，本发明公开了一种制造传感器(10)的方法，该传感器用于使用诸如电量分析法、电流分析法和电势分析法的技术来确定诸如血液或血清的生物液体中的诸如葡萄糖的分析物的浓度。该传感器包括工作电极和对电极，并可以包括插入监视迹线(30)来确定该传感器在连接器中的正确定位。该传感器被校准调整，消除了对使用者输入校准代码或仪表读取校准代码的需要。

Description

制造校准的分析物传感器的方法

相关申请

本申请是以Abbott Diabetes Care Inc.，一家美国本土公司的名义于2007年7月23日提交的PCT国际专利申请，该公司是指定除美国以外所有国家的申请人，而美国公民Yi WANG和美国公民Benjamin J.FELDMAN是只指定美国的申请人，并且本申请要求2006年8月1日提交的序列号为No.11/461,725的美国utility专利申请的优先权。

技术领域

本发明涉及用于检测样品中分析物的分析传感器，以及制造和使用该传感器的方法。

背景技术

生物传感器，也被称为分析传感器或仅被称为传感器，一般用于确定样品中生物性分析物的存在和浓度。这种生物传感器用于例如监视糖尿病人的血糖水平。

随着传感器的继续使用，易于制造和便于病人使用的传感器一直受到关注。

发明内容

本公开提供对样品中分析物进行检测和定量的传感器和方法。传感器被配置为提供临床准确的分析物水平读数，使用者不必输入对应于传感器的校准代码等。由传感器制造商提供传感器的实施例，实施例具有提供标准化校准的配置。

一般而言，本发明的某些实施例包括传感器，用于通过例如电量分析法、电流分析法和/或电势分析法来分析例如小体积样品的样品中的分析物。传感器包括至少一个工作电极和一个对电极，它们可以在(例如共面的)同一基片上或可以在(例如对向的)不同基片上。传感器还包括样品室以保持样品与工作电极电解式接触。本发明的传感器可以利用不可浸出或不可扩散的电子转移剂和/或氧化还原介质。传感器可被配置成侧面填充型、尖端填充型或顶端填充型。此外，在一些实施例中，传感器可以是集成式样品采集和分析物测量设备的一部分。集成式样品采集和分析物测量设备可以包括传感器和皮肤刺穿部件，使得该设备能用于刺穿使用者皮肤以导致诸如血液的液体样品的流出，然后可以由传感器收集液体样品。在至少一些实施例中，可以收集液体样品而不移动集成式样品采集和分析物测量设备。

根据本公开，传感器制造方法的多种实施例包括提供样品室和/或测量区，其具有电极表面面积，当以待测样品填充时，提供临床准确的分析物水平读数，而使用者不必将对应于传感器的校准代码等输入到用于读取传感器的仪表中。在某些实施例中，在传感器的制造过程中，可以修改，例如物理改变样品室和/或测量区容积，从而获得的传感器符合预定的校准代码或标准。在许多实施例中，传感器的物理改变是制造过程的最后一步。在其它方法中，可在传感器的制造过程中修改，例如物理改变存在于样品室和/或测量区中的电极的面积，从而获得的传感器符合预定的校准代码。在又一方法中，在组装传感器之前，可以测试传感器的独立成分(component)或材料；组装好传感器之后，传感器的物理特性可按需修改以补偿先前测试的成分变化，以符合预定的校准代码。多个校准调整过的传感器可被混合，而不需要记录校准代码，因为所有的传感器都已被物理改变以获得相同的校准。

在一些实施例中，制造至少一个前传感器或测试传感器并测试其斜率和y截距。后续传感器会被相应调整，以具有期望的预定斜率和y截距；调整要基于来自前传感器或测试传感器的斜率和y截距。在一些实施例中，可以制造许多个测试传感器(例如10或100个)，对其斜率和y截距取进行平均，并且该平均值用于调整一批传感器(例如1,000个传感器、50,000个传感器或1,000,000个传感器)的形状和/或尺寸。

在某些实施例中，形成传感器的一种具体方法如上所述，包括在第一基片上形成至少一个工作电极和在第二基片上形成至少一个对电极或对/参考电极。隔离层被布置在第一或第二基片上。隔离层限定当传感器完成时样品可以引入或保持于其中的样品室。用于检测一种或多种分析物的化学物质存在于可以在第一或第二基片上这样的区域中，即，该区域在传感器完成时将曝露在样品室内。然后，第一和第二基片可被聚在一起并由隔离层分开，而样品室提供到至少一个工作电极和至少一个对电极或对/参考电极的通路。可以调整样品室的容积、以及可选地测量区的容积，从而获得的传感器符合某些标准。

某些其它实施例包括：在第一基片上形成至少一个工作电极和在同一第一基片上形成至少一个对或对/参考电极。可以添加一个或两个附加层以限定当传感器完成时样品可引入和保持于其中的室。化学可以存在于当传感器完成时将曝露在样品室内的区域中。然后基片可被聚在一起，形成样品室，样品室提供到至少一个工作电极和至少一个对或对/参考电极的通路。在一些实施例中，可以调整样品室的容积、以及可选地测量区的容积从而获得的传感器符合某些标准。调整样品室的容积可以修改或可以不修改电极面积。此外或可选地，在一些实施例中，调整至少一个工作电极和/或至少一个对或对/参考电极的表面积，从而获得的传感器符合某些标准。调整电极面积可以修改或可以不修改样品室的容积。

所附权利要求书中具体指出了特征化本发明的这些特征和多种其它特征。为了更好地理解本发明、其优点和通过其使用所获得的目的，可参考附图和随附的说明，其中示出并描述了本发明的优选实施例。

附图说明

现在参考附图，其中贯穿数个视图类似的附图标记和字母表示相应的结构：

图1是根据本发明的传感器条(sensor strip)的第一实施例的示意图；

图2是图1中所示的传感器条的分解图，单独示出各层而电极在第一配置中；

图3是图1的传感器条的一部分的放大俯视图；

图4是类似于图3的传感器条的可选实施例的放大俯视图；

图5是根据本发明的传感器条的第三实施例的示意图；

图6是图5中所示的传感器条的分解图，单独示出各层而电极在第一配置中。

具体实施方式

在一些当前可用的系统中，指示传感器的校准代码的值例如由使用者手动输入到仪表或其它设备中。基于校准代码，仪表使用存储在仪表内的数个程序或参数中的一个。在其它当前可用的系统中，传感器的校准代码由仪表或其它设备直接读取，因此无需由使用者输入或进行其它交互。但是这些传感器仍然具有与其相关的校准代码，校准代码包括斜率和y截距值。斜率和y截距值用于基于测量到的信号来确定分析物浓度。无论是手动输入或是自动输入，都需要校准代码对从非标准传感器接收的分析结果进行标准化。换言之，不同的传感器例如从一批到另一批变化足够的量，因此如果不进行补偿，则结果会从一个传感器到另一个传感器不同因此结果可能是临床不准确的。

本公开的传感器在制造过程中被校准调整到预定校准值(斜率和y截距)，以避免需要使用者在使用传感器之前为传感器输入或设置校准代码或执行其它校准程序(多个程序)。本公开中的传感器还被校准调整以避免需要仪表读取校准代码。

已确定来自样品中分析物的测量信号(例如，由于电氧化或电还原所导致的电荷)与传感器的物理元素成比例。例如，当电量分析法用于获得与分析物浓度成比例的信号时，获得的信号与被化验的样品体积成比例。对于电流分析法或其它运动学的电解，信号与样品室中的电极(例如至少一个工作电极)的面积成比例。通过在制造过程中，例如在装配多个层后，物理改变传感器的样品室容积或样品室内的电极面积，可以控制，例如移动，传感器批次的斜率和y截距，以给传感器提供预定的校准。在一些实施例中，样品室容积与被测信号之间的关系是线性的。此外或可选地，在一些实施例中，电极面积与被测信号之间的关系是线性的。

本公开还提供传感器的制造方法，该方法避免了对使用者在使用传感器之前为传感器输入或设置校准代码、或执行其它校准程序的需要。

一般地参考附图，尤其是图1和图2，示意性例示传感器10的第一实施例，本文中以条状示出。要理解的是传感器可以是任何适当的形状。传感器条10具有第一基片12、第二基片14和位于其中的隔离体15。

传感器条10包括至少一个工作电极22和至少一个对电极24。传感器条10还包括可选的插入监视器30。传感器条10具有第一、远端10A和相对的、近端10B。在远端10A处，待分析的样品被施加于传感器10。远端10A可被称为“填充端”、“样品接收端”等。传感器10的近端10B被配置成可操作的，并通常可释放，连接到诸如仪表的设备。

传感器条10为分层结构，在某些实施例中具有一般的矩形形状，即其长度长于其宽度，但是其它形状也有可能，如上所述。传感器条10的长度是从端10A到端10B。

传感器的尺寸可以变化。在某些实施例中，传感器条10的总长度可以不小于约10mm且不大于约50mm。例如，长度可在约30mm与45mm之间，例如约30至40mm。可以理解，还可制造更长或更短的条形传感器10。在某些实施例中，传感器条10的总宽度可以不小于约3mm且不大于约15mm。例如，宽度可在约在4mm至10mm之间，约5mm至8mm，或约5mm至6mm。在一个特定示例中，传感器条10长度约32mm而宽度约6mm。在另一特定示例中，传感器条10长度约40mm而宽度约5mm。在又一个特定示例中，传感器条10长度约34mm，宽度约5mm。

简要参考图3和图4，例示出传感器的一部分的两种不同配置。图3示出传感器条10的一部分，包括第一端10A和样品室20。图4示出传感器条10′的一部分，包括传感器第一端10A′和样品室20′。传感器10、10′的形状是在制造过程中物理改变传感器的测量区的结果，以给传感器条10、10′提供预定校准。其他细节提供如下：

基片和隔离体

如上所提供的，传感器条10具有第一基片12和第二基片14，它们是不导电的惰性基片，形成传感器条10的总体形状和尺寸。基片12、14可以是大致刚性或大致柔性。在某些实施例中，基片12、14是柔性的或可变形的。用于基片12、14的适当的材料包括但不限于：聚酯、聚乙烯、聚碳酸脂、聚丙烯、尼龙、和其它“塑料”或聚合物。在某些实施例中基片材料是“聚酯薄膜”聚合物。还可以使用其它不导电材料。

基片12包括第一端或远端12A和第二端或近端12B，而基片14包括第一端或远端14A和第二端或近端14B。

如上所述，隔离体15可以位于基片12与基片14之间以使第一基片12与第二基片14隔离。在一些实施例中，隔离体15从传感器条10的端10A延伸到端10B，或延伸不达到一端或两端。隔离体15是惰性不导电基片，通常至少和基片12、14一样柔性和可变形性(或刚性)。在某些实施例中，隔离体15是连续和相接的粘合层、或是双面粘合带或膜。为隔离体15选用的任何粘合剂应选择为不会扩散或释放干扰分析物准确测量的物质。

在某些实施例中，隔离体15的厚度可以始终不变，并可为至少约0.01mm(10μm)且不大于约1mm或约0.5mm。例如，厚度可以在约0.02mm(20μm)到约0.2mm(200μm)之间。在某一个实施例中，厚度约为0.05mm(50μm)，而在另一实施例中则约为0.1mm(100μm)。

样品室

传感器包括样品室，用于接收一定体积的待分析样品；在尤其是图1中例示的实施例中，传感器条10包括样品室20，其具有通向样品室20的入口21。在所例示的实施例中，传感器条10是侧面填充传感器条，具有存在于带10的侧边缘上的入口21。具有在例如端10A处的入口的尖端填充传感器、以及拐角填充传感器和顶端填充传感器都在本公开的范围内。样品室20被配置成使得当样品被提供在室20中时，样品与工作电极和对电极二者都电解式接触，这允许电流在电极间流动以达到分析物的电解(电氧化或电还原)的目的。

样品室20由基片12、基片14和隔离体15限定；在许多实施例中，样品室20存在于基片12与基片14之间，而那里不存在隔离体15。通常，隔离体15的一部分被去除以在基片12、14之间提供无隔离体15的空间；去除隔离体的空间是样品室20。对于在基片12、14之间包括隔离体15的实施例，样品室20的厚度一般地是隔离体15的厚度。

样品室20具有足够的容积以在其中接纳生物液体的样品。在一些实施例中，例如当传感器10是小体积传感器时，样品室20具有通常不大于约1μL的容积，例如不大于约0.5μL的容积以及，又例如不大于约0.25μL的容积。不大于约0.1μL的容积也适用于样品室20，不大于约0.05μL的和约0.03μL的容积也同样适用。

测量区包含在样品室20内并且是只包含在分析物化验期间被关注的样品部分的样品室的区域。在一些设计中，测量区的容积大约等于样品室20的容积。在一些实施例中，测量区包括样品室的80％，在另一些实施例中为90％，在又一些实施例中为约100％。

如上所述，样品室20的厚度通常相应于隔离体15的厚度。尤其对于如图2中例示的传感器那样的对向电极配置，此厚度较小以促进分析物的快速电解，因为对于给定样品体积将有更多的样品与电极表面接触。此外，较薄样品室20有助于减少在分析物化验期间由于分析物从样品室的其它部分扩散到测量区所导致的误差，因为扩散时间比测量时间相对较长，其可为约5秒或更短。

电极

如上所述，传感器包括工作电极和至少一个对电极。对电极可以是对/参考电极。如果存在多个对电极，则其中一个对电极将是对电极，而一个或多个可以是参考电极。

对于传感器10，至少一个工作电极位于测量区和/或样品室中第一基片12和第二基片14的其中一个之上。在图2中，工作电极22被例示在基片12上。工作电极22从接近远端10A的样品室20延伸到传感器10的另一端，端10B，电极延伸被称为“迹线”。迹线设置触点(contact pad)23用于提供到仪表或其它设备的电连接以允许收集数据和测量结果，如后面将描述的那样。触点23可以位于突出部(tab)26上，该突出部从诸如基片12的工作电极22位于其上的基片延伸。在一些实施例中，突出部具有位于其上的多于一个的触点。在可选实施例中，单个触点用于提供到一个或多个电极的连接；即是，多个电极耦接在一起并通过一个触点连接。

工作电极22可以是诸如金、碳、铂、二氧化钌、钯的导电材料层，或者是其它不腐蚀的导电材料。工作电极22可以是两种或更多种导电材料的组合。适当的导电环氧树脂的示例是ECCOCOATCT5079-3加碳导电环氧树脂涂料(可从美国马萨诸塞州Woburn市的W.R.Grace公司买到)。在工作期间，工作电极22的材料通常具有相对低的电阻并通常在传感器的电势范围内为电化学惰性。

可以通过多种方法的任何一种将工作电极22施加在基片12上，这些方法包括诸如通过气相沉积或真空沉积或溅射而沉积，印刷在平整表面上或凸面或凹面中，从分离的载体或衬体转移，蚀刻或模制。适当的印刷方法包括丝网印刷、压电印刷、喷墨印刷、激光印刷、光刻法和涂装。

如上所述，将至少一部分工作电极22连同对电极一起设置在样品室20中用以对分析物进行分析。

传感器包括位于测量区和/或样品室内的至少一个对电极。在图2中，对电极24被例示在基片14上。在可选实施例中，对电极被存在于诸如基片12的不同表面或基片上。对电极24从接近第一端10A的样品室20延伸至传感器10的另一端，端10B，电极延伸被称为“迹线(trace)”。迹线提供触点25用于提供到仪表或其它设备的电连接以允许收集数据和测量结果，如后面所述。触点25可以位于突出部27上，该突出部从诸如基片12或14的对电极24位于其上的基片延伸。在一些实施例中，突出部具有位于其上的多于一个的触点。在可选实施例中，单触点用于提供到一个或多个电极的连接；即，多个电极耦接在一起并通过一个触点连接。

可以类似于工作电极22的方式来构造对电极24。用于对/参考电极或参考电极的适当材料包括非导电的基材上的银/氯化银或银/溴化银，或银金属基上的氯化银。与可用于工作电极22相同的材料和方法还可以用于对电极24，当然还可使用不同的材料和方法。对电极24可以包括诸如银/氯化银和碳的多种导电材料的混合物。

工作电极22和对电极24可以相对和面向彼此进行布置以形成对向电极。参见例如图2，其具有基片12上的工作电极22和基片14上的对电极24，并形成对向电极。在这种配置中，样品室通常存在于两个电极22、24之间。工作电极22和对电极24可以交替地安置成彼此大致在同一平面上，诸如在同一基片上，以形成共面或平面电极。

在一些情况下，期望能确定传感器样品室何时被样品充分填充。当样品室20用液体填充时，通过观察可选的指示器电极与工作电极22和对电极24之一或两者之间的信号，传感器条10可以指示为充满，或基本充满。当液体到达指示器电极时，来自该电极的信号将改变。用于观察的适当信号包括例如在指示器电极与例如工作电极22之间的电压、电流、电阻、阻抗或电容等。可选地，可以在填充之后观察传感器以确定是否已达到指示样品室被充满的信号(例如电压、电流、电阻、阻抗或电容)值。

通常，指示器电极比工作电极22和/或对电极24处于诸如入口21的样品入口的更下游。

对于侧面填充的传感器，诸如图1和图2的传感器10，指示器电极可以存在于对电极的每一侧上。这使使用者能从左侧或右侧填充样品室，指示器电极则被布置在更上游。这种三电极配置并非必要。侧面填充的传感器还可以具有单个指示器电极，并可以包括关于应使哪一侧与样品液体接触的一些指示。

指示器电极还可用于提高分析物测量的精度。指示器电极可以作为工作电极、或作为对电极或对/参考电极来工作。来自指示器电极/工作电极的测量结果可以与来自第一对/参考电极/工作电极的测量结果相组合(例如进行相加或平均)以获得更准确的测量结果。

传感器或与传感器相连的设备(例如仪表)可以包括信号(例如视觉符号或听觉音调)，该信号响应于指示器电极的激励而被激励以警告使用者所期望的区域已被充满。传感器或设备可被配置为当指示器电极指示测量区域已充满时启动读取，可以警告或不警告使用者。可以例如通过在工作电极与对电极之间施加电势并开始监视工作电极产生的信号来启动读取。

化学感测(sensing chemistry)

除了工作电极22之外，化学感测材料优选设置在样品室20中用于分析物的分析。化学感测材料促进电子在工作电极22与样品中的分析物之间的转移。任何化学感测都可用于传感器条10；化学感测物质可以包括一种或多种材料。

化学感测可以是可扩散的或可浸出的，或不可扩散的或不可浸出的。出于在本文中讨论的目的，术语“可扩散”将用于表示“可扩散或可浸出的”而术语“不可扩散”将用于表示“不可扩散或不可浸出”及其变体。化学感测成分的放置可取决于其是否可扩散。例如，不可扩散的和/或可扩散的成分(多种成分)可以在工作电极22上形成感测层。可选地，一种或多种可扩散成分可以在引入待分析样品之前存在于在样品室20的任何表面上。作为另一示例，可以在将样品引入样品室20之前将一种或多种可扩散成分放置在样品中。

化学感测一般包括促进电子转移或形成分析物的电子转移剂。电子转移剂可以是可扩散或不可扩散的，可以存在于工作电极22上作为一层。适当的电子转移剂的一个示例是催化分析物反应的酶。例如，当分析物为葡萄糖时使用诸如吡咯喹啉醌葡萄糖脱氢酶(PQQ)的葡萄糖氧化酶或葡萄糖脱氢酶。其它酶可用于其它分析物。

电子转移剂，无论其是否可扩散，都促进工作电极22与分析物之间的电流并能够进行分子的电化学分析。该试剂促进电子在电极与分析物之间进行转移。

除了电子转移剂之外或对于电子转移剂可选地，这种化学感测可以包括氧化还原介质。某些实施例使用的氧化还原介质是过渡金属化合物或过渡金属复合物。适当的过渡金属化合物或过渡金属复合物的示例包括锇、钌、铁和钴的化合物或复合物。在这些复合物中，过渡金属配位结合于通常为单位基、双位基、三位基或四配位基的一个或多个配位体。氧化还原介质可以是聚合的氧化还原介质或氧化还原聚合物(即，具有一个或多个氧化还原种类的聚合物)。在美国专利No.6,338,790中、例如美国专利No.6,605,200以及No.6,605,201中公开了适当的氧化还原介质和氧化还原聚合物的示例。

如果氧化还原介质不可扩散，则氧化还原介质可以存在于工作电极22上作为一层。在一个具有氧化还原介质和电子转移剂的实施例中，如果氧化还原介质和电子转移剂都是不可浸出的，则两种成分都在工作电极22上作为两个单独的层，或组合和应用为单层。

氧化还原介质，无论是否可扩散，都在工作电极22与分析物之间作为引起电流的媒介并使得能够对分子进行电化学分析，这种分析可能不适于电极上的直接电化学反应。该介质起到以便在电极与分析物之间转移电子的试剂作用。

插入监视器

传感器可以包括指示器以便在已经发生将传感器正确插入诸如仪表的接收设备中时进行通知。如图1和图2中所示，传感器条10包括在所示传感器，即传感器10中的基片12、14之一的外表面上的插入监视器30。插入监视器30被配置和布置成在传感器10正确插入到仪表连接器中时使电路闭合。

插入监视器30可为条带状，例如从侧边缘到侧边缘跨过传感器10的外表面而延伸，具有一个用于连接到仪表的触点。可以理解，在插入监视器的可选实施例中，监视器不必延伸至两个侧边缘。在其它实施例中，插入监视器可以有两个或更多个触点用于连接到仪表。两个或更多个触点可通过诸如导电油墨的材料彼此电连接。

插入监视器30可用于对关于传感器条10的信息进行编码。编码信息可以是例如用于准确的分析物浓度分析所需的测试时间、传感器条10的有效日期、诸如环境温度和/或压力的多种校正因素、待分析的分析物的选择(例如葡萄糖、酮、乳酸)等。另外，插入监视器30可用于对用于传感器的校准信息进行编码，例如生产批次和该特定传感器条。然而，根据本公开，传感器不需要校准代码；而是，基于测量区的容积，传感器配置有预定的校准。

关于插入监视器及其用于对信息进行编码的附加细节都在例如美国专利申请公开No.2006/0091006Al中进行了描述。另外，美国专利申请公开No.2006/0091006Al提供了关于传感器与插入监视器与仪表及连接器之间连接的多种细节。

尤其参考图5和图6，传感器的可选实施例被例示为传感器条110。与传感器条10类似，传感器条110具有第一基片112、第二个基片114和位于其间的隔离体115。传感器条110包括至少一个工作电极122和至少一个对电极124.

传感器条110具有第一、远端110A和相对的近端110B。在远端110A处，将待分析样品施加到传感器110上。可将远端110A称为“填充端”、“样品接收端”等。传感器110的近端110B被配置用于可操作地、并优选可释放地，连接到诸如仪表的设备上。与传感器条10类似，传感器条110是层状结构，在某些实施例中具有由第一和第二基片112、114形成的大体矩形形状。基片112包括第一端或远端112A和第二端或近端112B，基片114包括第一端或远端114A和第二端或近端114B。以上关于基片12、14和隔离体15的论述适用于基片112、114和隔离体115。

传感器条110包括样品室120，样品室120具有入口121用于通向样品室120。传感器条110是尖端填充传感器，在端110A处具有入口121。

与传感器条10的样品室20类似，样品室120由基片112、基片114和隔离体115限定。一般与入口121相对，孔口130从样品室120穿过基片112。以上关于样品室20及其测量区的论述适用于样品室120。

对传感器110而言，至少一个工作电极122被例示在基片114上。工作电极122从端114A伸入样品室120中以伸至端114B和11OB。传感器110还包括至少一个对电极124，在本实施例中是在基片114上。对电极124从接近第一端110A的样品室120延伸至端110B，作为被称为“迹线”的电极延伸。工作电极122和对电极124存在于同一基片上，诸如平面电极或共面电极。电极122、124可以包括在其上的化学感测材料。

制造传感器的一般方法

以上讨论的传感器条10、110是夹层结构或层状结构，具有诸如由隔离体15、115隔离开的基片12、14、112、114。可以任何适当的方式通过将多个层层压在一起来制造这种结构。根据本发明制造传感器条10、110和其它传感器的可选方法是模制这些传感器。

模制法可以包括：将至少两个分隔开的导电电极(例如导线)30安置在模中，然后围绕电极模制绝缘材料的主体，在一端之中具有用于接收(容纳)液体样品的装置。更具体地，模制法可包括：在模具中将至少两个分隔的导电电极(例如导线)安置在模中，在模制前或模制后，用一种或多种化学物对至少一个电极进行处理以便一旦与液体样品接触就可改变被处理电极的电学性质，然后围绕电极模制绝缘材料的主体，在一端中具有用于接收液体样品的装置。主体可以模制成多片，例如两片，主体和端帽用于在模制完成后彼此连接，或模制成单片。

可以通过下列步骤制造传感器：将电极安置在一个或多个基片上，所述基片包括可选地使至少一个电极的至少一部分与感测材料(或多个感测材料)相接触的第一基片，并通过将隔离体安置在两个基片之间以将基片维持在相对于彼此固定、分层的方向上来配置传感器。

传感器的校准

无论传感器是被层压、模制，还是通过其它方法进行制造，在传感器形成后或形成期间，对传感器的一部分进行物理修改(如去除、再成形、起反应等)以给传感器提供预定的斜率和y截距。通常，传感器被物理修改的部分包括样品室和/或测量区。根据本公开的一些实施例，对样品室的形状和/或大小进行改变以给传感器提供期望的预定斜率和y截距。在许多实施例中，对样品室和/或测量区的形状和/或大小进行物理修改。此外或可选地，根据本公开的一些实施例，对样品室和/或测量区内的电极面积进行改变，有时不改变样品室的形状和/或大小。在许多实施例中，对电极面积进行物理修改。

再次参考图3和图4，例示出两种不同配置的传感器。图3示出包括第一端10A的传感器条10的一部分，而图4示出包括传感器第一端10A′的传感器条10′的一部分。传感器条10包括第一边缘102(在本实施例中该边缘还是传感器端10A)、第二边缘104和第三边缘106，这些边缘的每个都是直的线性边缘。通过边缘104、106与边缘102相交形成的拐角是角形的，在本实施例中是具有约108度的内角。在本实施例中，样品室20从边缘104跨过传感器条10延伸至边缘106。传感器条10′包括第一边缘102′(在本实施例中还是传感器端10A′)、第二边缘104′和第三边缘106′。边缘104′、106′为弓形边缘。此外，由边缘104′、106′与边缘102′相交形成的拐角被弄圆或成圆角。同样在本实施例中，样品室20′从边缘104′跨过传感器10′延伸至边缘106′。样品室20、20′的容积由侧边缘104、104′和106、106′以及样品室的厚度限定。

为了便于理解，下面的论述在提到传感器的任何物理改变之前的传感器时将使用术语“前传感器”。

传感器10、10′是在前传感器的制造过程之后物理改变样品室和/或测量区以提供具有预定斜率和y截距的传感器的结果。在一些实施例中，“物理改变”包括去除前传感器的一部分样品室和/或测量区。图3示出第一虚线部分104°(即104上角标零)，其对应于为了形成边缘104而去除的那部分前传感器，和第二虚线部分106°(即106上角标零)，其对应于为了形成边缘106而去除的那部分前传感器。通过去除虚线区域104°、106°，一部分样品室，即存在于104°、106°中的那部分样品室也被去除，由此物理改变了前传感器。对于图3和图4的传感器10、10′，校准代码与传感器的测量区和/或样品室的容积成比例。

参考图5，传感器110是在前传感器的制造过程之后物理改变电极区和样品室和/或测量区以提供具有预定斜率和y截距的传感器的结果。图5示出虚线区域110°(即110上角标零)，其对应于为了形成边缘110A而去除的那部分前传感器。通过去除虚线区域110°，一部分工作电极122，即存在于虚线区域110°内在基片114上的那部分工作电极122也被去除，因此物理改变了前传感器。对于上述传感器110，校准斜率和y截距与传感器样品室中的电极(或多个电极)，例如工作电极122的面积成比例。在本实施例中，由于去除了虚线部分110°，因此样品室的容积减小了。可以注意到，在可选实施例中，尽管电极的面积被修改，但样品室容积和/或测量区容积可以保持不变。修改电极面积，例如去除面积的一种示例性方法是通过使用非侵入式过程，诸如通过惰性基片但物理改变电极的单个或多个能量束(例如激光、紫外光、电子束等)。在该过程中，可以去除电极(或多个电极)的面积或另外使其非活性。

为了由多个前传感器提供具有相同预校准的诸如传感器条10、10′、110的多个传感器，可以按需对每个前传感器进行物理改变以获得期望的预定物理特性和期望的传感器。可以理解，除了单个传感器之外，该讨论还适用于一批或许多传感器。例如，第一前传感器可以具有远高于期望水平的响应而第二前传感器可以具有期望水平内的响应。在这种情况下，可以去除第一前传感器的一部分以提供具有与第二前传感器的测量区、样品室或电极面积可比的并处于期望水平之内的测量区、样品室或电极面积的传感器。

然而在一些情况下，诸如第三传感器条的前传感器可以具有远低于期望水平的响应。因为在大多数实施例中，在装配完成之后再增加前传感器的测量区、样品室、和/或电极面积将是困难或不实际的，在一些制造操作中，为了预校准传感器，可以人为降低期望的响应水平。利用这种人为降低的期望水平，对于具有在期望的人为低水平范围内的响应的前传感器，可以去除前传感器的活动区(active area)的预定部分以获得具有实际期望水平的传感器；对于具有高于期望的人为低水平的响应的前传感器，可以去除比前传感器的活动区的预定部分更大的部分以获得具有实际期望水平的传感器；对于具有低于期望的人为低水平的响应的前传感器，可以去除比前传感器的活动区的预定部分更小的部分以便获得具有实际期望水平的传感器。换言之，使用这种方法，所有前传感器都会被物理改变而获得具有相同期望的预定校准的传感器。

通过改变样品室和/或测量区的容积、或通过改变样品室中的电极面积来修改前传感器以便获得期望的预定校准。参考图3和图4，在本实施例中，通过去除虚线区域104°、106°来修改样品室和/或测量区的容积，并通过去除虚线区域110°来修改图5中的电极面积。

在一些实施例中，可以不存在随后被修改以形成传感器的实际前传感器，而是，将前传感器用作一个或多个传感器(例如一批或许多传感器，例如至少100个传感器、至少1000个传感器、甚至至少50,000个传感器)的模板。例如，可以从具有工作电极、对电极和样品室的大片结构获得多个传感器。参见例如美国专利No.6,338,790，特别是图31A和图31B及其相关描述，其描述了由大型夹层片结构制造多个传感器的方法。可以使用标准模板(例如形状和大小)从该片去除(例如冲压)一个(或多个)测试传感器，可以测试这些测试传感器与期望的斜率和y截距之间的差距，并通常对测试结果进行平均。随后通过去除(例如冲压)不同于测试传感器的适当形状和大小的传感器、会按需根据测试传感器对去除的传感器进行修改，以获得期望的斜率和y截距。以这种方法，测试传感器为所需修改提供指导，从而不单独测试每个传感器。

可以理解，其它配置的虚线部分也是适用的。例如，图3的传感器10具有边缘102和形成约108度角度的边缘104、106。该棱角可以是约90度或可以高达180度。然而在大多数实施例中，该棱角处在约90度至约145度的范围内。小于90度的角可用于凹边缘102和102′。拐角可以是如图3中所示的尖角或如图4所示的圆角。任何或所有的边缘102、104、106都可以是直的或弯的，具有凹、凸或组合的形状。传感器条10、10′都具有形成端10A、10A′的边缘102、102′。在可选实施例中，可通过边缘104、106的相交来限定传感器端(即，侧边缘相交于一点从而没有末端边缘)。在一些实施例中，传感器可以不对称，例如只从传感器去除一部分。用于传感器的其它形状也是适用的。图5和图6例示具有钝形末端110A的传感器条110，具有90度拐角。在提供传感器10、10′、110中的任何一个之后，可以调整例如10B、110B的近端使得这批传感器中的所有传感器具有相同的最终尺寸。

传感器的应用

诸如传感器条10、10′、110的本发明的传感器普遍用于确定病人或其它使用者的生物液体中分析物的浓度，诸如血液、组织液等中的葡萄糖浓度。可以确定的其它分析物包括但不限于例如乙酰胆碱、淀粉酶、胆红素、胆固醇、绒毛膜促性腺激素、肌酸激酶(例如CK-MB)、肌酸、DNA、果糖胺、葡萄糖、谷氨酰胺、生长激素、激素、酮、乳酸、过氧化物、前列腺特异抗原、凝血酶原、RNA、促甲状腺激素和肌钙蛋白。还可以确定诸如抗生素(例如庆大霉素、万古霉素等)、洋地黄毒甙、地高辛、滥用的药物、茶碱和华法林的药物的浓度。

可以在药房、医院、诊所从医生和其它医疗器具来源买到传感器。可以将多个传感器打包在一起作为一个单元来销售，例如约25、约50个、约100个或任何其它适当数量的传感器的包。工具箱可以包括一个或多个传感器，和诸如控制溶液的其他部件和/或切割设备和/或仪表等。

传感器可以用于电化学化验或用于光度法测试。传感器一般被配置成与电仪表一起使用，该仪表可以连接到多个电子设备上。一般可以在与传感器相同的场所买到仪表，仪表有时可以和传感器打包在一起，例如作为工具箱。

可连接到仪表的适当电子设备的示例包括数据处理终端，诸如个人计算机(PC)、诸如膝上型计算机或手持设备(例如个人数字助理(PDA))的便携式计算机等。电子设备被配置用于通过有线或无线连接与接收器进行数据通信。此外，这些电子设备可以进一步连接到数据网络(未示出)上用于存储、检索和更新对应于所检测的使用者的葡萄糖水平的数据。

连接到仪表的多个设备可以例如使用诸如802.11或蓝牙RF协议、或IrDA红外通信协议的通用标准与服务器设备进行无线通信。服务器设备可以是诸如个人数字助理(PDA)或笔记本电脑的另一便携式设备，或诸如台式计算机、电器等的大型设备。在一些实施例中，服务器设备具有诸如液晶显示器(LCD)的显示器、以及诸如按钮、键盘、鼠标或触摸屏的输入装置。利用这种布置，使用者可以通过与服务器设备的使用者界面交互来间接控制仪表，服务器设备转而通过无线链路与仪表交互。

服务器设备还可以与另一设备通信，诸如用于将数据从仪表和/或服务器设备发给数据存储器或计算机。例如，服务器设备能够从卫生保健提供商的计算机接收指令(例如胰岛素泵的协议)和/或将所述指令发送给卫生保健提供商的计算机。这种通信的示例包括PDA与个人计算机(PC)同步数据，移动电话通过蜂窝网络与另一末端的计算机通信，或家用电器与内科医生办公室的计算机系统通信。

用于从病人或使用者获得例如血液的生物液体的样品的切割装置或其它机构还可以在一般与传感器和仪表相同的场所买到，有时这些装置可以与传感器和/或仪表打包在一起，例如作为工具箱。

这些传感器尤其适用于包含在集成设备内，集成设备即是在该设备中具有传感器和诸如仪表或切割装置的第二元件的设备。集成装置可以基于提供电化学化验或光度法化验。在一些实施例中，传感器可以与仪表和切割装置二者进行集成。使多个元件聚于一个装置中可减少获取分析物水平所需装置的数量且可促进采样过程。例如，实施例可以包括壳体，该壳体包括一个或多个传感器条、皮肤刺穿单元和用于确定施加到该条上的样品中分析物的浓度的处理器。多个传感器可以保留在壳体内部的盒体中，一旦被使用者促动，可以由盒体分配出单个传感器从而至少一部分延伸到壳体外以便使用。

传感器条的操作

在使用过程中，生物液体的样品被提供到传感器的样品室中，在那里确定分析物的水平。分析可以基于提供电化学化验或光度法化验。在许多实施例中，确定的是血液中的葡萄糖水平。同样在许多实施例中，生物液体的来源是例如在利用切割设备刺穿病人的皮肤之后从病人身体抽出的血滴，切割设备可能与传感器条一起存在于集成装置中。

在将样品提供给传感器之前，或者甚至在将样品提供给传感器之后，使用者无需输入关于传感器的操作和/或传感器与仪表或其它设备交互的校准代码或其它信息。传感器被配置成使从分析接收的结果是临床准确的，而使用者不必调整传感器或仪表。传感器被物理配置成提供可由一批传感器重复的准确结果。

在传感器中接收到样品之后，样品中的分析物在工作电极处例如被电氧化或电还原，在对电极上获得的电流水平被关联为分析物浓度。在向电极施加电势或不施加电势的情况下，传感器都可以工作。在一个实施例中，电化学反应自发发生并且不需要在工作电极和对电极之间施加电势。在另一实施例中，在工作电极和对电极之间施加电势。

已经参考多个具体和优选的实施例和技术对本发明进行了描述。然而，对本领域技术人员显而易见的是，在保持在本发明的精神和范围内的同时可以进行多种改变和修改。可以理解，存在于上述一个实施例中的元件或特征可以用于其它实施例。例如，上述内容已解决基于来自组装的传感器的输出(例如电荷)来修改传感器。在可选实施例中，可以在组装传感器之前测试传感器的各个成分或材料，然后按需修改传感器以对之前的测试进行补偿。例如，在将化学物质并入到传感器中之前可以测试感测的化学物质活性。如果例如活性低于期望水平，则当并入到传感器中时，可对传感器进行物理调整(例如增大样品室容积或电极面积)来对低化学活性进行补偿。同样，如果活性高于期望标准，则当并入到传感器中时，可对传感器进行物理调整(例如减小样品室容积或电极面积)来对高化学活性进行补偿。

实验

每个都具有类似于图4中所示的远端的五个传感器条由层压片冲压而成，具有对向配置的至少一个工作电极和至少一个对电极，其中层压片由两个基片及其之间的隔离层组成。每个传感器条都具有弓形边缘，类似于图4中的边缘104′、106′。下表提供了用于五个传感器条的参数。“尖端距离”是传感器条的最远端(例如图4中的端10A′)与样品室(例如图4中的样品室20′)之间的距离。形成远端和弓形边缘的冲压是用于每个条形传感器的同一冲压。因此，当尖端和样品室之间的距离增加时，(在弓形边缘之间的)样品室的长度也增加，因此增大了样品室容积。

尖端距离(0.001英尺)	样品室容积(纳升)	电荷(微库仑)
			10	97	98.7
20	103	107.7
			30	109	115.9
40	114	123.4
			50	120	127.9

该数据显示出样品室容积与所测电荷之间的线性关系，线性方程为y＝1.3x-26.4。而且，数据显示出尖端距离与所测电荷之间的线性关系，线性方程为y＝0.74x+92.5。利用这些知识，可计算对该批传感器而言用于获得期望的传感器响应的冲压位置。

本说明书中的所有专利和其它参考文献表示本发明所属领域中的普通技术人员的水平。以与如同每个独立的专利或参考文献通过参考而具体和单独并入的程度相同的程度，将所有专利和其它参考材料通过参考并入本文。

Claims

1.一种制造多个被校准调整的传感器的方法，包含：

(a)提供多个工作电极，多个对电极，和多个样品室，每个样品室中具有至少一个工作电极和至少一个对电极；

(b)分离出具有斜率和y截距的第一传感器，并将所述斜率和y截距与期望的斜率和y截距进行比较；和

(c)在分离出第一传感器之后，物理修改第二传感器的样品室的尺寸，第二传感器具有所述期望的斜率和y截距，其中所述第二传感器的样品室的物理修改是通过第一传感器的斜率和y截距与期望的斜率和y截距的比较而指导的。

2.如权利要求1所述的方法，其中第二传感器与第一传感器物理上不同。

3.如权利要求1所述的方法，进一步包含：

(d)在分离出第一传感器之后，物理修改第三传感器的样品室的尺寸，第三传感器具有所述期望的斜率和y截距，其中第三传感器的样品室的物理修改是通过第一传感器的斜率和y截距与期望的斜率和y截距的比较而指导的。

4.如权利要求3所述的方法，其中第三传感器与第一传感器物理上不同。

5.如权利要求3所述的方法，进一步包含：

(e)在第一传感器之后分离出至少100个传感器，所述至少100个传感器具有所述期望的斜率和y截距。

6.如权利要求1所述的方法，进一步包含：

(a)提供第一基片并在其上提供多个工作电极；

(b)在第一基片之上提供隔离层；和

(c)利用第二基片覆盖所述隔离层。

7.如权利要求1所述的方法，其中所述传感器是尖端填充传感器、侧面填充传感器、拐角填充传感器、或顶端填充传感器。

8.如权利要求1所述的方法，其中第二传感器与第一传感器的不同之处在于所述样品室的容积。

9.如权利要求1所述的方法，其中第二传感器与第一传感器的不同之处在于所述样品室中的电极面积。

10.如权利要求1所述的方法，其中第一传感器的斜率和y截距不同于所述期望的斜率和y截距。

11.如权利要求4所述的方法，其中第三传感器与第一传感器物理上的不同之处在于电极面积。

12.如权利要求4所述的方法，其中第三传感器与第一传感器物理上的不同之处在于样品室容积。

13.如权利要求1到12中的任何一个所述的方法，其中传感器的分离包括冲压。

14.如权利要求13所述的方法，其中传感器包括用于检测葡萄糖的化学物质。

15.如权利要求13所述的方法，其中传感器包括用于检测酮的化学物质。

16.如权利要求13所述的方法，其中工作电极和对电极在样品室中是共面的。

17.如权利要求13所述的方法，其中工作电极和对电极在样品室中处于对向的配置中。