CN1015805B - 一种制备神经节苷脂相关化合物的方法 - Google Patents
一种制备神经节苷脂相关化合物的方法Info
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Abstract
本发明提供了下式表示的神经节苷酯相关化合物及其制备方法,
[式中R1表示氢原子或SiR3R4R5(其中R3和R4分别表示甲基或苯基,R5表示叔丁基或二甲基苯基甲基),R2表示氢原子,三苯甲基,或式(II)
(式中M表示碱金属原子)]这些神经节苷酯相关化合物可用于早期癌症的标志,也可用于癌症的免疫疗法。
Description
本发明涉及与神经节苷脂相关的化合物及其制备方法,这些与神经节苷脂相关的化合物具有汉一代二氏抗原(Hanganatziu-Deicher antigen)活性(以下称为“H-D抗原”)。
本发明还涉及与N-脂酰基(神经)鞘氨醇(神经酰胺)相关的化合物,这些化合物是合成上述神经节苷脂相关化合物的中间产物。
哺乳动物细胞的糖脂是称为N-脂酰基(神经)鞘氨醇的类脂结构间的配糖键,其中脂肪酸用各种化合方法被酰胺键合到称为(神经)鞘氨醇的长链氨基醇和糖上,例如葡萄糖、半乳糖、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺、岩藻糖和唾液酸,并属于称之为神经鞘糖脂的范畴。在这类糖脂中,含有唾液酸的物质特别称为神经节苷脂。
H-D抗原是在20年代分别由Hanganatziu和Deicher在用马抗血清注射过的病人体中发现的抗原,用马抗血清注射病人的目的是为了治愈他们的疾病。这种H-D抗原就是通常所说的与注射的受染血清以及各种动物(例如羊、马、猪、兔和豚鼠)的红血细胞反应的抗原。最近,H-D抗原还可以作为神经节苷脂从马的红血细胞中提取并纯化成简单的分子形式,此外,已经证明具有H-D抗原活性的神经节苷脂是马的红血细胞的主要糖脂组分,称之为“血糖苷”(hematosices)。
假设H-D抗原的化学结构是Gd Neu(2-3)Gal(1-4)GlC-Cer。
此外,目前H-D抗原常常在病人的血清中发现,无论异种抗血清是否已被引入。并已认识到这些抗原出现在人类或家禽的癌性淋巴细胞表面上。
不仅在癌的早期发现,而且在对癌的免疫治疗法中,H-D抗原似乎很有可能用作标志,因此人们总是希望将其应用于癌的预防和治疗领域中。
多数这样的神经节苷脂相关化合物通常存在于细胞膜的两个分子层的外分子层中,并从近代研究结果认识到它们在细胞的辨别,接受和信息反应中,在细胞受体机能中,在细胞的区别中,以及在细胞的增生、恶性变化及细胞行为中起着重要作用。
然而,离析和纯化取自活体中的含有唾液酸的低聚糖链是非常困难的,因此,为了说明在这些含有唾液酸低聚糖链上的精确生物信息和其分子结构之间的相互关系,精确合成这些链是必要的和不可缺少的。
本发明人以前已提出一种用立体选择法合成糖脂的N-脂酰基(神经)鞘氨醇部分的方法,这种方法具有较好的产率(日本专利公开190745/1985)。
当糖链部分进行糖基化作用时,上述N-脂酰基(神经)鞘氨醇(Ⅰ)通常按下述方法转变成苯甲酰基化的化合物(Ⅳ):
化合物(Ⅰ)在吡啶中用三苯甲基氯处理得到三苯甲基化的化合物(Ⅱ),然后用苯甲酰氯和二甲基氨基吡啶处理该化合物(Ⅱ)获得三苯甲基-苯甲酰化的化合物(Ⅲ)。该化合物(Ⅲ)用对甲苯磺酸处理以分离三苯甲基并产生N-脂酰基(神经)鞘氨醇的苯甲酰化的化合物(Ⅳ)。在这一系列反应中,苯甲酰化作用可以在不分离化
合物(Ⅱ)和(Ⅲ)((Ⅰ)-(Ⅳ))的情况下进行。
然而,使用上述的苯甲酰化的化合物(Ⅳ)的糖基化作用有如下缺点:
苯甲酰化的化合物(Ⅳ)在通常用作糖基化的溶剂(例如二氯甲烷、苯或硝基甲苯)中具有较差的溶解性,而且这种糖基化作用仅能够在低浓度下进行,并且从糖基化反应中所获得的产品的产率也不高(约30~35%)。
为了解决上述问题,本发明人进行了深入的研究,结果意想不到地发现了用各种类型的甲硅烷基代替上述化合物(Ⅳ)中的苯甲酰基产生了显著的效果,例如即使在上述糖基化的条件下,也增加了化合物(Ⅳ)在溶剂中的溶解性,并且已确定出例如在高浓度(超过50%)下能够进行反应,产品的产率也有大的提高。这个发现导致了本发明的成功。
本发明的目的之一是提供神经节苷脂相关化合物的新的中间产物及其制备方法,这种新的中间产物与上述各医学领域有关。
本发明的另一目的是提供新的N-脂酰基(神经)鞘氨醇相关化合物,这些化合物是合成上述神经节苷脂相关化合物的中间产物。
本发明涉及下式表示的神经节苷脂相关化合物:
〔式中R1表示氢原子或SiR3R4R5(其中R3和R4分别表示甲基或苯基,R5表示叔丁基或二甲基苯基甲基),R2表示氢原子,三苯甲基(Tr),或
(其中M表示碱金属原子)〕
本发明还涉及一种制备神经节苷脂相关化合物的方法,其特征在于水解下式表示的化合物:
以制备下式表示的化合物:
(式中M表示碱金属原子)。
此外,本发明还涉及一种制备神经节苷脂相关化合物的方法,其特征在于乙酰化下式表示的化合物:
(式中SitBuPn2表示二苯基-叔-丁基甲硅烷基)以制备下式表示的化合物:
然后水解该化合物,获得下式表示的化合物:
下面参照制备流程图①到⑤详述本发明。在化学式中T表示OCOCH3而♀表示OCH2C6H5。
(1)、化合物(1)的制备
用下列方法制备化合物(1):
已知化合物(A)用Monatsh Chem 97 654(1966)所述的方法制备(参照实施例1和2)。
(2)、化合物(2)的制备
首先将上述化合物(1)加入到溶剂如乙酰氯中,并在溶剂中加入氯化氢气同时用冰冷却。在搅拌24小时后,所得溶液在减压下浓缩,并将溶剂如甲苯加入到残余物中,将所得溶液共沸蒸馏以制备化合物(2)。
(3)、化合物(3)和(4)的制备
化合物(3)和(4)是用化合物(B)与上述化合物(2)在下面述及的反应条件下反应而制得。
催化剂的例子包括HgBr2,Hg(CN)2,AgCLO4,Ag2CO3,AgOTf(其中Tf表示triflic acid:以下用相同方式缩写)和硅酸银。AgOTf或比例为1∶3和1∶1之间的HgBr2和Hg(CN)2的混合物作为催化剂更好。此外,CH2CL2、苯、甲苯、氯仿、CH3CN、CH3NO2或四氢呋喃都可用作溶剂,但使用CH2CL2或四氢呋喃作溶剂更好。
反应可以在冰冷却下在约-25℃到约90℃内进行,但在室温下进行更好。
反应在搅拌下进行约30分钟至约24小时,最好是进行约24小时的搅拌反应。
这样所得反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(4)、化合物(5)和(6)的制备
在下面给出的反应条件下,分别地乙酰化上述化合物(3)和(4),得到化合物(5)和(6)。
CH3COCL或AC2O能够用作此反应的试剂,但AC2O更好。
吡啶、三乙醇胺(TEA)、二氯甲烷、二氯乙烷或四氢呋喃(THF)都能用作溶剂,并最好将溶于吡啶的催化量的二甲基氨基
吡啶加入反应溶液中。
反应温度在约0℃至约100℃范围内,但大约为60℃更好。
反应可以在搅拌下进行约30分钟至约24小时,但最好搅拌24小时。
(5)、化合物(7)和(8)的制备
在下面给出的反应条件下化合物(5)和(6)分别反应制备化合物(7)和(8)。
Pd-C,Pd(OH)2,或PtO2在氢气氛下能够用作反应催化剂。还原剂(例如HCOOH-MeOH)也能够用作催化剂,但10%的Pd-C催化剂更好。
甲醇、甲醇和水的混合溶剂、甲醇和AcOH的混合溶剂,或AcOH均能用作溶剂,但是甲醇更好。
反应温度在冰冷却温度至约60℃范围内,但室温更好。
反应时间在约1小时至约24小时范围内,但24小时更好。反应最好在搅拌下进行。
所得反应产物经过滤提纯。
(6)、化合物(9)和(10)的制备
将上述化合物(7)和(8)在下面给定的反应条件下分别地乙酰化,得到化合物(9)和(10)。
AC2O或CH3COCl能够用作反应试剂,但AC2O更好。
吡啶、三乙醇胺(TEA)、二氯甲烷、二氯乙烷、二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)均能用作溶剂,且将溶于吡啶中的催化量的二甲基氨基吡啶加入反应溶液中更好。
反应温度在约0℃至约80℃范围内,但约60℃更好。
反应时间在约30分钟至约24小时范围内,但最好约为24小时,并最好搅拌反应溶液。
所得反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(7)、化合物(11)和(12)的制备
上述化合物(9)和(10)在下面给出的反应条件下分别脱乙酰得到化合物(11)和(12)。
NH2NH2AcOH能够用作反应试剂。
DMF可用作溶剂。
反应温度在室温至约80℃范围内,但约60℃更好。
反应时间在约5分钟至约1小时范围内,最好约为20分钟,搅拌反应溶液更好。
所得反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(8)、化合物(13)和(14)的制备
用Cl3CCN分别地与上述化合物(11)和(12)在下面给定的反应条件下反应,得到化合物(13)和(14)。
CCl3CN-DBU、CCl3CN-NaH、CCl3CN-K2CO3、或CCl3CN-BuLi均能用作反应催化剂,但CCl3CN-DBU更好。
二氯乙烷、苯、甲苯、二氯甲烷或氯仿均能用作溶剂,但二氯甲烷更好。
反应温度在约-25℃至约50℃范围内,但最好约为0℃。
反应时间在约30分钟至约12小时范围内,但最好约为4小时。最好搅拌反应溶液。
这样得到的反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(9)、化合物(15)和(16)的制备
用化合物(C)在下面给出的反应条件下分别地与上述化合物(13)和(14)反应制得化合物(15)和(16)。
BF3Et2O,TMS triflate,TiCl4,AlCl3或SnCl4均能用作反应催化剂,但BF3Et2O更好。
CH2Cl2、C2H4Cl2、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、CH3CN、CH2NO2,或乙醚均可用作溶剂,但CH2Cl2更好。
反应温度在约-25℃至约60℃范围内,但用冰和甲醇冷却的温度下更好。
反应时间在约1小时至约24小时范围内,但最好约为24小时,并且最好搅拌反应溶液。
(10)、化合物(17)和(18)的制备
在下面给出的反应条件下,上述化合物(15)和(16)分别地反应得到化合物(17)和(18)。
Bu4NF或HF能够用作反应催化剂,但使用Bu4NF更好。
THF、CH3CN、CH3NO2、EtOAc、CH2Cl2、CHCl3、DMF、乙醚、苯或甲苯均能用作溶剂,但THF更好。
反应温度在约0℃至约50℃范围内,但室温更好。
反应时间在约30分钟至约48小时范围内,反应最好在搅拌下进行48小时。
这样获得的反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(11)、乙酰化制备化合物(17)和(18)
在下面给出的反应条件下,上述化合物(15)和(16)分别反应,获得化合物(17)和(18)。
Ac2O或CH3COCl可用作反应试剂,而Ac2O更好。
吡啶、三乙醇胺(TEA),或二甲基氨基吡啶可以作为溶剂,而将溶于吡啶的催化量的二甲基氨基吡啶加入反应溶液更好。
反应温度在约0℃至80℃范围内,但约60℃更好。
反应时间在约30分钟至约24小时范围内,而反应最好在搅拌下进行6小时。
这样得到的反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(12)、化合物(19)和(20)的制备
在下面给出的反应条件下将上述化合物(17)和(18)分别地脱乙酰,得到化合物(19)和(20)。
NaH-MeOH、K2CO3-MeOH、TEA-MeOH、KOH-MeOH,或MaOH-MeOH均可用作反应催化剂,而NaOCH3较好,0.1N的NaOCH3最好。
甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃(THF),或二噁烷可用作溶剂,而甲醇更好。
反应温度在约-10℃至约50℃范围内,但室温更好。
反应时间大约30分钟至大约24小时,但在搅拌下反应6小时更好。
如此获得的反应产物用常规方法提纯,例如中和后进行柱色谱提纯。
(13)、水解以制备化合物(19)和(20)
在下面给出的反应条件下通过分别水解上述化合物(17)和(18),得到化合物(19)和(20)。
NaOH、KOH或LiOH可用作反应催化剂,但NaOH较好。
MeOH-THF、MeOH-二噁烷乙醇-THF、乙醇-二噁烷、丙醇-二噁烷或丙醇-THF均可用作溶剂,MeOH-THF更好。
反应温度约0℃至约50℃,但室温更好。
反应时间大约30分钟到大约24小时,24小时更好。反应时搅拌反应溶液为佳。
制备N-脂酰基(神经)鞘氨醇相关化合物的起始物料是上述化合物(22),N-脂酰基鞘氨醇相关化合物是本发明的神经节苷酯相关化合物的中间产物。N-脂酰基鞘氨醇相关化合物可以根据以下描述的步骤获得。
(1)、下式表示的化合物(1)的制备:
(式中R3、R4和R5的含义如上所述)
在下面给定的反应条件下,由化合物(22)获得化合物(23)(25)和(27)。
Ph2 tBusicl、Ph2(CMe2Ph)sicl或Me2(CMePh)sicl可作为反应物用于各反应,各反应在有氯(例如咪唑)存在时进行更好。
二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、氯仿、吡啶或可力丁可用作溶剂,但DMF更好。
反应温度大约0℃至大约100℃,但室温至40℃更好。
反应时间约1小时至2夜,以1至2夜为佳,搅拌反应溶液更好。
如此获得的反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(2)、下式表示的化合物(24)、(26)和(28)的制备:
(式中R1、R2和R3的定义如上所述)
甲苯磺酸(下文缩写为TsOH、CF3COOH、CH3COOH(下文缩写为AcOH)、HCOOH、HCL可用作各反应的催化剂,但TsOH更好。
MeOH-CH2CL2、MeOH-C2H4CL2、CHCL3-MeOH、AcOH-MeOH,THF-MeOH、二噁烷-MeOH、AcOH水溶液、THF水溶液或二噁烷水溶液均可用作溶剂,但MeOH-CH2Cl2更好。
反应温度大约0℃至大约80℃,但室温更好。
反应时间大约30分钟至1夜,以1至6小时为佳,搅拌反应溶液更好。
如此获得的反应产物用常规方法(如柱色谱法)提纯。
(本发明的实用性)
神经节苷酯相关化合物作为信号对于早期发现癌症以及癌症的免疫治疗都是有用的。
此外,当合成糖脂以及上述神经节苷酯相关化合物(它们有效地
用作肿瘤信号)时,N-脂酰基(神经)鞘氨醇相关化合物方便地用于合成N-脂酰基(神经)鞘氨醇部分。
以下参照参考实施例和实施例1对本发明进行详细的描述。
参考实施例1(从化合物(A)制备化合物(A′))
制备5-N-乙醇酰-3,5-二脱氧-β-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯(nonulopyranosonate)
向1.12g(3.4431mmol)N-羟乙酰神经氨(糖)酸(NGNA)中加入75ml无水甲醇和1.12gDowex 50W-X8(H+),得到的混合物在室温下搅拌20小时,由于残留NGNA以及反应不完全,向反应溶液中再加入150ml无水甲醇和2g Dowex 50W-X8(H+),当该混合物在室温下搅拌4小时后,NGNA基本溶解。过滤该反应溶液,用甲醇洗涤树脂。将滤液和洗涤溶液混合在一起,得到的混合物在减压下蒸馏,获得1.08g无色无定形晶体(产率92%)。
用甲醇对该晶体重结晶。
(化合物(A′)的物理性质)
熔点:170-173℃
IRνKBr maxcm-1:3400(-OH,-NH),
1745(-COOCH3),
1645(-CONH-),
1550(-CONH-,酰胺 Ⅱ)
1H-NMRppm 400HHz(DMSO-d6+D2O,TMS)
1.721(1H,t,J3ax 3eq=12.7Hz,J3ax 4=11.7Hz,H3ax)
2.050(1H,dd,J3ax 3eq=12.7Hz,J3eq 4=4.9Hz,H3eq)
3.217(1H,dd,J7 8=9.3Hz,J6 7=1.0Hz,H-7)
3.312(1H,dd,J9 9′=11.2Hz,J8 9′=6.8Hz,-H-9′)
3.502(1H,ddd,J7 8=9.3Hz,J8 9′=6.4Hz,J8 9=2.5Hz,H-8)
3.518-3.671(2H,m,H-9,H-5)
3.714(3H,s,-COOCH3)
3.845-3.932(3H,m,HOCH2-CONH-,H-6)
H
3.865(1H,d,J=16.1Hz,HOCH-CO-)
H
3.911(1H,d,J=16.1Hz,HOCH-CO-)
4.034(1H,ddd,J3ax 4=11.7Hz,J4 5=10.7Hz,
J3eq 4=4.9Hz,H-4)
7.813(1H,d,J=8.8Hz,-CONH-)
元素分析 C12H21NO107/10H2O
MW=351.92(339.31)
计算值:C:40.96 H:6.42 N:3.98
测定值:C:40.89 H:6.27 N:3.88
参考实施例2(从化合物(A′)制备化合物(1))
5-N-乙酸基乙酰基-2、4、7、8-戊-0-乙酰基-α、β-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯的制备和提纯
将1.05g(3.0945mmol)5-N-乙醇酰-3、5-二脱氧-β-D-甘油基-D-半乳糖-2-壬酮糖吡喃糖酸甲酯溶于15ml无水吡啶中,然后向所得溶液中加入10ml无水乙酸,得到的混合物在室温下搅拌42小时。反应溶液在减压下蒸馏,然后向残余物中加入甲苯。所得溶液进行共沸蒸馏(5次)直到没有无水醋酸的味道,得到1.846g无定形晶体。在柱中填充185g已悬浮在氯仿中的硅胶,并将1.846g无定形晶体溶于氯仿,然后加到柱中。使用氯仿和甲醇(50∶1)的混合物作为展开溶剂进行展开,以收集馏分,每大约15ml收集一次洗脱液,用TLC分析各馏分液,以便只收集含有标题物质的馏分液。蒸出溶剂,残余物溶于水中,进行冷冻干燥,然后在真空下干燥(P2O5)得到445mgα-物质、518mgβ-物质和688mgαβ-混合物,总量为1.651g(理论产量:1.83g;产率:90.2%)。
(α-物质的物理性质)
熔点:74-78℃
元素分析 C24H33NO162/5H2O
MW=598.74(591.54)
计算值:C:48.14 H:5.69 N:2.34
测定值:C:48.12 H:5.57 N:2.38
IRνkBr maxcm-1:3420(-NH),1750(-COOCH3),
1690(-CONH-),
1540(-CONH-,amide Ⅱ)
1H-NMRppm 400MHz(CDCl3,TMS)
2.024(3H,s,-OCOCH3)
2.039(3H,s,-OCOCH3)
2.109(3H,s,-OCOCH3)
2.111(3H,s,-OCOCH3)
2.130(3H,s,-OCOCH3)
2.182(3H,s,-OCOCH3)
2.078(H3ax)
2.571(1H,dd,J=13.0Hz,J=4.8Hz,α-H3eq)
3.768(3H,s,-COOCH3)
4.163(1H,dd,J=12.3Hz,J=6.0Hz,H-9′)
4.175(1H,ddd,J=10.6Hz,J=10.4Hz,J=10.0Hz,H-5)
4.320(1H,d,J=15.2Hz,
)
4.370(1H,dd,J=12.3Hz,J=2.5Hz,H-9)
4.787(1H,dd,J=10.6Hz,J=2.3Hz,H-6)
5.076(1H,ddd,J=11.8Hz,J=10.4Hz,J=4.8Hz,H-4)
5.204(1H,ddd,J=6.4Hz,J=6.0Hz,J=2.5Hz,H-8)
5.334(1H,dd,J=6.4Hz,J=2.3Hz,H-7)
6.197(1H,d,J=10.0Hz,-CONH-)
(β物质的物理性质)
熔点:80-86℃
元素分析 C24H33NO167/10H2O
MW=604.15(591.54)
计算值 C:47.71 H:5.74 N:2.32
测定值 C:46.66 H:5.43 N:2.35
IRνkBr maxcm-1:3400(-NH),1750(-COOCH3),
1700(-CONH-),
1530(-CONH-,酰胺Ⅱ)
1H-NMRppm 400MHz(CDCl3,TMS)
2.023(3H,s,-OCOCH3)
2.043(3H,s,-OCOCH3)
2.072(3H,s,-OCOCH3)
2.145(3H,s,-OCOCH3)
2.168(3H,s,-OCOCH3)
2.201(3H,s,-OCOCH3)
2.102(1H,dd,J=13.4Hz,J=11.4Hz,β-H3ax)
2.558(1H,dd,J=13.4Hz,J=4.7Hz,β-H3eq)
3.799(3H,s,-COOCH3)
4.103(1H,ddd,J=10.8Hz,J=10.2Hz,J=9.5Hz,H-5)
4.125(1H,dd,J=12.3Hz,J=6.7Hz,H-9′)
4.188(1H,dd,J=10.8Hz,J=2.2Hz,H-6)
4.490(1H,dd,J=12.3Hz,J=2.5Hz,H-9)
5.080(1H,ddd,J=5.1Hz,J=6.7Hz,J=2.5Hz,H-8)
5.316(1H,dd,J=5.1Hz,J=2.2Hz,H-7)
5.332(1H,ddd,J=11.4Hz,J=10.2Hz,J=4.7Hz,H-4)
5.981(1H,d,J=9.5Hz,-CONH-)
参考实施例3(从化合物(1)制备化合物(2)
向340mg(0.54mmol)化合物(1)中加入50ml乙酰氯,并向该混合物中通入HCL气体,然后搅拌1夜,再向反应溶液中加入甲苯,之后进行蒸馏(共沸蒸馏)。
(物理性质)
〔α〕21 D-56.6° C=0.79 CHCl3
300mg(97%)
Rf=0.46(甲苯∶乙酸乙酯=1∶2)
NMR:400MHz,CDCl3,δ(ppm),TMS
δ2.039,2.062,2.095,2.123,2.210(s,OCOCH3,x5)
2.295(1H,dd,J=11.2,13.9Hz,H-3ax)
2.796(1H,dd,J=4.6,13.9Hz,H-3eq)
3.888(3H,s,-OCH3)
4.074(1H,dd,J=5.9,12.5Hz,H-9)
4.213(td,J=10.2,10.5Hz,H-5)
4.312(d,J=15.3,-CH2OCO)
4.414(1H,t,J=2.9,H-6)
4.443(1H,dd,J=2.7,5.4Hz,H-9)
4.629(1H,d,J=15.3Hz,-CH2OCO-)
5.182(td,J=2.4,10.0Hz,H-8)
5.431(1H,dd,J=2.2,6.8Hz,H-7)
5.469(1H,m,H-4)
6.068(d,J=10.0Hz,NH)
参考实施例4(从化合物(2)制备化合物(3)和(4)
A)、向1.5g活化分子筛4A中加入1.4g(1.6mmol)化合物(B)、1.125g(4.5mmol)Hg(CN)2、540mg(1.5mmol)HgBr2和2ml二氯乙烷,所得混合物搅拌1小时,然后向该混合物
中加入500mg(0.8mmol)化合物(2),化合物(2)事先在MeOH-冰冷却下已溶于4ml二氯乙烷中,之后搅拌一夜。反应溶液在70℃下搅拌1天后用硅藻土过滤,并向滤液中加乙酸乙酯,用NaHCO3水溶液、水、饱和盐水洗涤有机层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏,残余物用柱色谱法提纯(C-300、80g;甲苯∶乙酰乙酯=2∶1,然后1∶2),得到195.8mg化合物(3)(产率17.3%)以及81mg化合物(4)(产率7.2%)。
B)、向3g活化分子筛4A中加入3g(3.4mmol)化合物(B)、750mg(3mmol)Hg(CN)2、1.08g(3mmol)HgBr2和5ml二氯乙烷,将该混合物搅拌1小时,然后向混合物中加入1g(1.6mmol)事先在冰-MeOH冷却下已溶于7ml二氯乙烷中的化合物(2),再搅拌一夜。反应溶液在70℃下搅拌1天后用硅藻土过滤,向滤液中加入乙酸乙酯。用NaHCO3水溶液、水、饱和盐水洗涤有机层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏。残余物用柱色谱法提纯(C-300、200g;甲苯∶乙酸乙酯=2∶1,然后1∶2),得到408mg化合物(3)(产率18.1%)以及165mg化合物(4)(产率7.3%)。
C)、向1g活化分子筛4A中加入755mg(1mmol)已溶于2.5ml THF中的化合物(B)以及144mg(0.55mmol)的AgOTf,该混合物在-10℃下搅拌30分钟,再向其中加入300mg(527μmol)已溶于2.5ml THF中的化合物(2),之后在室温下搅拌1夜。反应溶液在70℃下搅拌1天后用硅藻土过滤,然后向滤液中加入乙酸乙酯。用NaHCO3水溶液、水、饱和盐水洗涤有机层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏。残余物
用柱色谱法提纯(C-300、50g;甲苯∶乙酸乙酯=2∶1,然后1∶2),得到23.8mg化合物(3)(产率3.5%)以及26.7mg化合物(4)(产率3.9%)。
(物理性质)
(化合物3)
Rf=0.574(甲苯∶乙酸乙酯 =1∶2)
[α]23 D-3.57(C=1.10,CHCl3)
元素分析
理论值 C:64.53 H:6.20 N:0.99
测定值 C:64.48 H:6.13 N:0.72
NMR 400MHz ppm(TMS)
1.913,1.966,2.044,2.103,2.183(s,OCOCH3x5)
2.555(1H,dd,J=4.6,13.4Hz,H-3c)
3.618(s,OCH3)
5.259(1H,td,J=2.4,8.7Hz,H-8c)
5.297(1H,t,J=2.4Hz)
5.333(1H,ddd,J=4.6,10.9,10.9Hz,H-4c)
5.585(1H,d,J=10.2,NH)
7.21-7.37(3OH,m,苄基 x6)
13C NMR CDCl3ppm
99.69(C-2c),102.29(C-1a),102.40(C-1b)
化合物(4)
Rf=0.479(甲苯∶乙酸乙酯=1∶2)
[α]23 D-7.12(C=1.25,CHCl3)
元素分析
理论值 C:64.53 H:6.20 N:0.99
测定值 C:64.15 H:6.26 N:1.02
NMR 400MHz ppm(TMS)
1.883,1.984,2.001,2.100,2.189(s,OCOCH3x 5)
2.521(1H,dd,J=4.6,13.1Hz,H-3ceq)
3.774(1H,m,-OCH3)
4.20(1H,m,H-4c)
5.261(1H,dd,J=1.7,8.0Hz,H-7)
5.416(1H,m,H-8)
5.808(1H,d,J=9.7,NH)
7.20-7.40(3OH,m,苄基 x6)
13C NMR 22.5MHz CDCl3ppm
99.69(C-2c),103.75(C-1a),103.91(C-1b)
参考实施例5(从化合物(3)制备化合物(5)
向144mg(101.8μmol)化合物(3)中加入5ml吡啶和5ml无水乙酸,在60℃下搅拌该混合物一夜,将反应溶液完全干燥。
148mg(99.8%)
Rf=0.397(甲苯∶乙酸乙酯 =1∶1)
24-13.30(C=1.0,CHCl3)
元素分析
理论值 C:64.32 H:6.16 N:0.96
测定值 C:64.66 H:6.17 N:1.09
1H NMR 400MHz ppm CDCl3(TMS)
1.819,1.962,2.034,2.106,2.143,2.169
(s,OCOCH3x 6)
2.571(1H,dd,J=4.6,13.1Hz,H-3ceq)
3.444(3H,s,OCH3)
4.095(1H,td,J=10.5,10.5Hz)
5.101(1H,m,H-4c)
5.378(1H,d,J=3.2Hz,H-4b)
7.23-7.38(3OH,m,苯甲酰基 x6)
13C NMR ppm CDCl3
99.25(C-2c),101.86(C-1a),102.34(C-1b)
参考实施例6(从化合物(5)制备化合物(7)
将390mg(267.7μmol)化合物(5)溶于50ml甲醇,向甲醇溶液中加入200mg10%的Pd-C200,所得混合物在室温下催化还原1夜,用硅藻土对反应溶液进行过滤,然后干燥。
232mg(94.7%)
Rf=0.632(BuOH∶EtOH∶H2O=2∶1∶1)
[α]24 D+20.32(C=1.08,甲醇)
元素分析
理论值 C:47.22 H:5.83 N:1.53
测定值 C:47.25 H:5.77 N:1.78
参考实施例7(从化合物(7)制备化合物(9))
向220mg(240.2μmol)化合物(7)中加入8ml吡啶和8ml无水乙酸,所得混合物在室温下搅拌3天,将反应溶液进行蒸馏,残余物用柱色谱法提纯(C-300、20g;甲苯∶乙酸乙酯=1∶5)。
247mg(88%)
Rf=0.833(CHCHl3∶MeOH=10∶0.5)
[α]24 D+12.43(C=1.0,CHCHCl3)
元素分析
理论值 C:49.63 H:5.61 N:1.20
测定值 C:49.94 H:5.61 N:1.20
参考实施例8(从化合物(9)制备化合物(11))
将220mg(188μmol)化合物(9)溶于2mlDMF中,向所得溶液中加入24mg(240μmol)H2NNH2AcoH,在60℃下将所得混合物搅拌20分钟,向反应溶液中加入乙酸乙酯,
用水及饱和盐水洗涤有机层,用无水MgSO4干燥,并进行蒸馏,残余物用柱色谱法提纯(C-300、20g;丙酮:CCl4=1∶2)。
144mg(68%)
Rf=0.58(丙酮∶CCl4=1∶1)
[α]23 D+17.40(C=0.52,CHCl3)
元素分析
理论值 C:49.07 H:5.64 N:1.24
测定值 C:48.88 H:5.67 N:1.44
参考实施例9(从化合物(11)制备化合物(13))
将140mg(124μmol)化合物(11)溶于1ml二氯甲烷中,在0℃下向所得溶液中加入358l(3.57mmol)Cl3CCN和18l(0.126mmol)DBU,将所得混合物搅拌4小时。反应溶液用柱色谱法提纯(C-300、18g;丙酮∶CCl4=1∶2)。
120mg(76%)
Rf=0.367(丙酮∶CCl4=1∶2)
[α]24 D+26.98(C=0.825,CHCl3)
元素分析
理论值 C:45.35 H:5.07 N:2.20
测定值 C:45.61 H:5.04 N:2.30
1H NMR CDCl3ppm TMS
1.982,2.017,2.043,2.061,2.062,2.069,2.083,
2.117,2.152,2.185,2.304(s,OCOCH3x 11)
1.777(1H,t,J=12.2Hz,H-3cax)
2.436(1H,dd,J=4.6,13.4Hz,H-3ceq)
3.840(s,OCH3)
4.349(1H,d,J=15.6Hz,AcOCH2-CO-)
4.601(1H,d,J=15.3Hz,AcOCH2-CO-)
5.043(1H,m,H-4c)
5.297(1H,d,J=2.9Hz,H-4b)
5.533(1H,t,J=9.7Hz,H-3a)
6.313(1H,d,J=10.2Hz,NH)
6.474(1H,d,J=3.6Hz,H-1a)
13C NMR CDCl3ppm
93.19(C-1a),99.63(C-2c),101.15(C-1b)
参考实施例10(从化合物(13)制备化合物(15))
向1.5g活化分子筛AW-300中加入100mg(78.6μmol)化合物(13)和70mg(78.8μmol)已溶于3ml二氯甲烷中的化合物(c),在冰-MeOH冷却下向所得混合物加入15μl(124μmol)BF3Et2O,将所得混合物搅拌1夜,用硅藻土过滤反应溶液,进行蒸馏,然后用柱色谱法提纯(C-300、25g;甲苯∶乙酸乙酯=1∶1)。
90.6mg(58%)
Rf=0.229(甲苯∶乙酸乙酯=1∶1)
[α]24 D-11.86(C=0.42,CHCl3)
1H NMR CDCl3ppm TMS
0.881(6H,t,J=7.0Hz,-CH2CH3)
0.997(9H,s,-CH3x3)
1.251(s,-CH2-)
1.960,1.981,2.032,2.042,2.052,2.060,2.070,
2.088,2.150,2.181,2.302(s,OCOCH3x11)
2.434(1H,dd,J=4.6,13.4Hz,H-4ceq)
3.841(3H,s,OCH3)
4.350(1H,d,J=15.3Hz)
4.598(1H,d,J=15.3Hz,-OCH2CONH)
5.041(1H,m,H-4c)
5.291(1H,d,J=2.5Hz)
7.31-7.40(6H,m,芳香质子)
7.61-7.76(4H,m,芳香质子)
参考实施例11(从化合物(15)制备化合物(17))
将20mg(10μmol)化合物(15)溶于1ml THF中,向所得溶液加入11.2μl(11μmol)Bu4NF,所得混合物在室温下搅拌1小时,向所得混合物中加入39.7μg(39μmol)Bu4NF,然后搅拌2天,蒸馏反应溶液,向残余物中加入1ml吡啶和1ml无水乙酸,在60℃下搅拌所得混合物6小时,将反应溶液进行蒸馏,并用柱色谱法提纯(C-300、3g;CHCl3∶MeOH=10∶0.2)。
17 mg(94%)
Rf=0.70(CHCl3∶MeOH=10∶0.25)
[α]27 D-5.33(C=0.90,CHCl3)
元素分析
理论值(1H2O) C:59.45 H:8.21 N:1.54
测定值 C:59.05 H:7.95 N:1.72
1H NMR CDCl3ppm TMS 400MHz
0.880(6H,t,J=6.5Hz,-CH2CH3x2)
1.252(s,-CH2x32)
1.771(1H,t,J=12.2Hz,H-3cex)
1.981,2.004,2.040,2.042,2.053,2.060,2.066,
2.086,2.150,2.159,2.222,2.295(s,OCOCH3x12)
2.438(1H,dd,J=4.6,12.1Hz,H-3ceq)
3.840(3H,s,OCH3)
4.349(1H,d,J=15.6Hz,-OCH2CONH)
实施例1(从化合物(17)制备化合物(19))
将16mg(8.3μmol)化合物(17)溶于1.5ml甲醇,向所得溶液加入1ml 0.1N的NaOCH3,在室温下将所得混合物搅拌6小时。蒸干反应溶液,将1ml MeOH,1ml THF和0.5ml水加到残余物中。在室温下将所得混合物搅拌1夜。用羧酸阳离子交换树脂IRC-50中和该反应溶液,过滤,然后用交联葡聚糖(凝胶)LH-20提纯(用CHCL3∶MeOH∶H2O=5∶3∶
0.46洗脱)。
10.8mg(94%)
Rf=0.25(BuOH∶EtOH∶H2O=2∶1∶1)
[α]26 D-7.60(C=0.50,CHCl3∶MeOH=1∶1)
NMR 400MHz d 6DMSO-D2O(98:2) TMS ppm
0.854(6H,t,J=6.5Hz,-CH2CHx2)
1.240(64H,s,-CH2-x32)
2.041(2H,t,J=7.0Hz,H-2cer)
1.934(2H,m,H-6cer)
3.057(1H,t,J=8.0Hz,H-2a)
4.176(1H,d,J=7.57Hz,H-1a)
4.193(1H,d,J=6.1Hz,H-1b)
5.372(1H,dd,J=6.8,15.3Hz,H-4cer)
5.557(1H,t,J=15.3,6.6Hz,H-5cer)
参考实施例13(从化合物(4)制备化合物(6))
将5ml吡啶和5ml无水乙酸加入81mg(57.2μmol)化合物(4),在60℃下将所得混合物搅拌1夜,然后蒸干反应溶液。
84mg(100%)
Rf=0.269(甲苯∶乙酸乙酯=1∶1)
[α]24 D-13.13(C=0.515,CHCl3)
元素分析
理论值 C:64.32 H:6.16 N:0.96
测定值 C:64.02 H:6.00 N:1.08
NMR 400MHz ppm CDCl3TMS
1.749,1.971,1.997,2.000,2.123,2.185(s,OCOCH3x6)
1.851(1H,t,J=12.4Hz,H-3cax)
2.616(1H,dd,J=4.6,12.7Hz,H-3ceq)
4.103(1H,q,J=10.5Hz,H-5c)
5.049(1H,d,J=2.9Hz,H-4b)
5.598(1H,m,H-8c)
5.779(1H,d,J=10.2Hz,NH)
7.17-7.39(3OH,m,苄基x6)
参考实施例14(从化合物(6)制备化合物(8))
将232mg(159.2μmol)化合物(6)溶于50ml甲醇,向所得溶液加入150mg10%的Pd-C,在室温下将所得混合物进行催化还原1夜。用硅藻土过滤该反应溶液,然后蒸干。
141mg(97.2%)
Rf=0.632(BuOH∶EtOH∶H2O=2∶1∶1)
[α]24 D+24.52(C=0.50,甲醇)
元素分析
理论值 C:46.30 H:5.94 N:1.50
(含1H2O)
测定值 C:46.53 H:5.82 N:1.86
参考实施例15(从化合物(8)制备化合物(10))
将8ml吡啶和8ml无水乙酸加到130mg(141.9μmol)化合物(8)中,在室温下将所得混合物搅拌3天。蒸馏该反应溶液,然后用柱色谱法提纯(C-300,20g;甲苯∶乙酸乙酯=1∶5)。
151mg(95%)
Rf=0.743(CHCl3∶MeOH=10∶0.5)
[α]24 D+11.17(C=0.60,CHCl3)
元素分析
理论值 C:49.36 H:5.61 N:1.20
测定值 C:49.21 H:5.63 N:1.54
参考实施例16(从化合物(10)制备化合物(12))
将140mg(120μmol)化合物(10)溶于2ml DMF,将15mg(160μmol)H2NNH2AcOH加入所得溶液中,在60℃下将所得混合物搅拌25分钟。将乙酸乙酯加入反应溶液,用水和饱和盐水洗涤有机层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏。用柱色谱法提纯残留物(C-300,20g;丙酮∶CCl4=1∶2)。
133mg(98%)
Rf=0.549(丙酮∶CCl4=1∶1)
[α]23 D+14.26(C=0.70,CHCl3)
元素分析
理论值 C:49.07 H:5.64 N:1.24
测定值 C:48.79 H:5.70 N:1.70
参考实施例17(从化合物(12)制备化合物(14))
将116mg(103μmol)化合物(12)溶于1ml二氯甲烷,向所得溶液加入358l(3.53mmol)Cl3CCN和15μl(0.11mmol)DBU,将所得混合物搅拌4小时。用柱色谱法提纯反应溶液(C-300,20g;丙酮∶CCl4=1∶2)。
121mg(92%)
Rf=0.278(丙酮∶CCl4=1∶2)
[α]24 D+34.0(C=0.25,CHCl3)
元素分析
理论值 C:44.40 H:5.20 N:1.16
(含1.5H2O)
测定值 C:44.14 H:4.80 N:2.52
NMR 400MHz CDCl3ppm TMS
1.992,2.012,2.054,2.073,2.075,2.084,2.100,
2.180,2.186(s,OCOCH3x11)
1.683(1H,t,J=12.4Hz,H-3cax)
2.604(1H,dd,J=4.6,12.7Hz,H-3ceq)
3.869(3H,s,OCH3)
4.274(1H,d,J=15.1Hz,-OCOCH2O-)
4.571(1H,d,J=15.3Hz,-OCOCH2O-)
4.513(1H,dd,J=3.4,10.0Hz,H-2a).
4.664(1H,d,J=8.0Hz,H-1b)
4.899(1H,d,J=2.6Hz,H-4b)
4.975(1H,m,H-4c)
4.962(1H,dd,J=7.8,10.0Hz,H-2b)
5.081(1H,dd,J=3.9,10.2Hz,H-3b)
5.373(1H,dd,J=2.6,9.2Hz,H-7c)
5.500(1H,m,H-8c)
5.553(1H,t,J=9.7Hz,H-3m)
5.779(1H,d,J=10.0Hz,-CONH-)
6.492(1H,d,J=3.6Hz,H-1a)
8.649(1H,s,=NH)
参考实施例18(从化合物(14)制备化合物(16))
将80mg(62.9μmol)化合物(14)和溶在3ml二氯乙烷中的70mg(78.8μmol)化合物(c)加入1.5g活性分子筛AW-300,用冰-MeOH冷却30分钟后,将15l(124μmol)BF3Et2O加入所得混合物,将所得混合物搅拌1夜。用硅藻土过滤反应溶液,然后进行蒸馏,用柱色谱法提纯残余物(C-300,25g;甲苯∶乙酸乙酯=1∶1)。
65.4mg(52%)
Rf=0.131(甲苯∶乙酸乙酯 :1∶1)
[α]24 D-11.43(C=0.35,CHCl3)
元素分析
理论值 C:62.54 H:8.23 N:1.40
测定值 C:62.49 H:8.15 N:1.59
NMR 400MHz CDCl3ppm TMS
0.878(3H,t,J=5.8Hz,-CH2CH2)
0.881(3H,t,J=5.6Hz,-CH2CH2)
0.993(9H,s,叔丁基)
1.251(64H,s,-CH2-x32)
1.961,1.992,2.013,2.043,2.073,2.075,2.083,
2.095,2.175,2.183,2.245(s,OCOCH3x11)
2.601(1H,dd,J=4.6,12.9Hz,H-3eq)
3.867(3H,s,OCH3)
4.275(1H,d,J=15.3Hz,-OCH2COCH3)
4.570(1H,d,J=15.3Hz,-OCH2COCH3)
4.428(1H,d,J=8.0Hz,H-1a)
4.640(1H,d,J=8.0Hz,H-1b)
4.950(1H,m,H-4c)
5.500(1H,m,H-8c)
5.773(1H,d,J=10.0Hz,NH)
7.30-7.42(6H,m,苯环)
7.60-7.70(4H,m,苯环)
参考实施例19(从化合物(16)制备化合物(18))
将24mg(12μmol)化合物(16)溶于2ml THF,将60μl(59μmol)Bu4NF加入所得溶液,在室温下将所得混合物搅拌1夜,蒸干反应溶液,然后将1ml吡啶和1ml无水乙酸加入残余物,在40℃下将所得混合物搅拌1夜。蒸馏反应溶液并用柱色谱法提纯(C-300,10g;CHCl3∶MeOH=10∶0.2)。
14mg(64%)
Rf=0.48(CHCl3∶MeOH=10∶0.25)
[α]26 D-9.0(C=0.70,CHCl3)
NMR 400MHz CDCl3ppm TMS
0.880(6H,t,J=7.0Hz,-CH2CH3x2)
1.252(64H,s,-CH2-)
1.682(1H,t,J=12.4Hz,H-3cax)
1.991,2.006,2.037,2.041,2.076,2.081,2.090,
2.108,2.179,2.184,2.239(s,OCOCH3x12)
2.599(1H,dd,J=4.6,12.6Hz)
3.866(3H,s,OCH3)
4.274(1H,d,J=15.3Hz,-OCH2CO-)
4.425(1H,d,J=8.0Hz,H-1a)
4.570(1H,d,J=15.3Hz,-OCH2CO-)
4.660(1H,d,J=8.0Hz,H-1b)
5.520(1H,m,H-8c)
实施例2(从化合物(18)制备化合物(20))
将12mg(6.6μmol)化合物(18)溶于2ml MeOH,将1ml 0.1N的NaOCH3加入所得溶液,在室温下将所得混合物搅拌1夜。蒸馏该反应溶液,将1ml MeOH,1ml THF和0.5ml水加入残余物,在室温下将所得混合物搅拌1液,用羧酸阳离子交换树脂IRC-50中和该反应溶液,过滤,然后用交联葡聚糖(凝胶)LH-20提纯(用CHCl3∶MeOH∶H2O=5∶3∶0.46洗脱)。
8.5mg(97%)
Rf=0.25(BuOH∶EtOH∶H2O=2∶1∶1)
[α]26 D-0.94(C=0.425,CHCl3∶MeOH=1∶1)
NMR 400MHz d-6 DMSO-D2O(98∶2)TMS ppm
0.852(6H,t,J=6.3Hz,-CH2CH3x2)
1.232(64H,s,-CH2-)
1.930(2H,m,H-6cer)
2.026(2H,t,J=7.3Hz,H-2cer)
2.757(1H,dd,J=5.1,11.9Hz,H-3ceq)
3.041(1H,t,J=8.5Hz,H-2a)
4.159(1H,d,J=7.8Hz,H-1a)
4.200(1H,d,J=7.8Hz,H-1b)
5.343(1H,dd,J=7.3Hz,H-4cer)
5.534(1H,td,J=14.9,6.8Hz,H-5cer)
参考实施例20(从化合物(21)制备化合物(22))
将1.360g(2.09mmol)化合物(21)溶于30ml吡啶,将722.8mg(2.77mmol)TrCl加入所得溶液,在50℃下将所得混合物搅拌1夜。蒸馏该反应溶液,加入氯仿溶解残余物并用水和饱和盐水洗涤氯仿层,用无水MgSO4干燥,然后蒸馏。用柱色谱法提纯残余物(Wakogel C-300,85g;甲苯∶乙酸乙酯=5∶1;含Et3N),得到909mg化合物(22)(45%)。(化合物(22)的物理性质)
Rf=0.435(甲苯∶乙酸乙酯=5∶1)
[α]23 D+2.24(C=0.75,EtOAc)
实施例3(从化合物(22)制备化合物(23))
将15ml DMF,370mg(1.36mmol)Ph2 tBuSiCl和183mg(2.688mmol)咪唑加入800mg(896.4μmol)化合物(22),在室温下将所得混合物搅拌1夜。将乙醚加入该反应溶液,用水和饱和盐水洗涤乙醚层,用无水MgSO4干燥,然后蒸馏。用柱色谱法提纯残余物(Wakogel C-300,80g;己烷∶乙酸乙酯=10∶1;含Et3N),得到1.006g化合物(23)(99%)。
(化合物(23)的物理性质)
Rf=0.57(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
[α]25 D+8.38(C=1.60,EtOAc)
NMR 400MHz CDCl3ppm TMS
0.880(6H,t,J=5.8HZ,-CH2CH3x2)
0.949(9H,s,叔丁基)
1.253(62H,s,-CH2-)
1.472(2H,m,H-31)
1.749(2H,td,J=4.7,6.3Hz,H-6)
1.884(2H,t,J=7.2Hz,H-21)
3.146(1H,dd,J=5.3,9.2Hz,H-1)
3.298(1H,dd,J=5.8,9.2Hz,H-1)
4.270(1H,m,H-2)
4.386(1H,t,J=4.8,H-3)
5.278(1H,d,J=13.6Hz,-NH)
7.192-7.605(25H,m,苯环)
实施例4(从化合物(23)制备化合物(24))
将1.0g(883.4μmol)化合物(23)溶于20ml二氯乙烷和1ml甲醇的混合物,将67mg(352.2μmol)TsOH加入所得溶液。在室温下将所得混合物搅拌1小时,加入饱和NaHCO3溶液中和该反应溶液并加入氯仿。用水和饱和盐水洗涤氯仿层,用无水MgSO4干燥,然后蒸馏。用柱色谱法提纯残余物(Wakogel C-300,25g;己烷∶乙酸乙酯=5∶1),得到650mg化合物(24)(83%)。
(化合物(24)的物理性质)
Rf=0.113(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
[α]25 D13.79(C=0.425,EtOAc)
NMR 400MHz CDCl3ppm TMS
0.879(6H,t,J=6.5HZ,-CH2CH3x2)
1.066(9H,s,叔丁基)
1.252(62H,s,-CH2-)
1.574(2H,m,H-31)
1.869(2H,m,H-6)
1.962(2H,m,H-2)
3.621(1H,ddd,J=2.9,7.2,11.0Hz,H-1)
3.831(1H,m,H-2)
3.887(1H,ddd,J=2.6,4.4,11.1Hz,H-1)
4.335(1H,t,J=3.6,H-3)
5.370(1H,dd,J=15.2,5.5Hz,H-4)
5.406(1H,dt,J=15.2,5.6,H-5)
7.34-7.66(10H,m,苯环)
实施例5(从化合物(22)制备化合物(25))
将10ml DMF加入280mg(313.7μmol)化合物(22)中,将82.4mg(387μmol)Me2(CMe2ph)SiCl和54mg咪唑加入所得混合物。室温下将所得混合物搅拌1夜。将乙醚和水加入该反应溶液,以使用乙醚进行萃取,用水和饱和盐水洗涤乙醚层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏,得到480mg化合物(25)。
(化合物(25)的物理性质)
Rf=0.532(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
实施例6(从化合物(25)制备化合物(26))
将480mg化合物(26)溶于10ml CH2Cl3和1mlCH3OH的混合物里,向所得溶液加入60mg TsOH,室温下将所得混合物搅拌6小时。将碳酸氢钠加入反应溶液,然后用CHCl3萃取。用水和饱和盐水洗涤CHCl3层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏。用乙醚倾析残余物,然后蒸馏出乙醚溶剂。用硅胶柱提纯残余物(C-300,35g;己烷∶EtOAc=5∶1),得到61mg化合物(26)(20.5%)。
(化合物(26)的物理性质)
Rf=0.08(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
[α]26 D-4.367(C=0.60,CHCl3)
实施例7(从化合物(22)制备化合物(27))
将280mg(313.7μmol)化合物(22)溶于10ml DMF,然后将130mg(387μmol)Ph2(CMePh)SiCl和54mg咪
唑加入所得溶液。室温下将所得混合物搅拌1夜,然后在40℃搅拌1夜。用乙醚萃取该反应溶液,用水和饱和盐水洗涤乙醚层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏。用硅胶柱提纯残余物(C-300,20g;己烷∶乙酸乙酯=5∶1),得到410mg化合物(27)。(化合物(27)的物理性质)
Rf=0.534(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
实施例8(从化合物(27)制备化合物(28))
(Ⅰ)将410mg化合物(27)溶于10ml CH2Cl2和1mlCH3OH的混合物,然后将30mg TsOH加入所得溶液,室温下将所得混合物搅拌1小时。将碳酸氢钠加入该反应溶液,然后用CHCl3萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏。用乙醚倾析残余物,然后蒸馏出乙醚溶剂。用硅胶柱提纯残余物(C-300,20g;己烷∶乙酸乙酯=5∶1),得到130mg化合物(28)(43.6%,以化合物(22)计算)。(化合物(28)的物理性质)
Rf=0.128(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)
[α]26 D-11.11(C=1.08,CHCl3)
(Ⅱ)将4ml乙醚和6ml甲酸加入60mg化合物(27)里,室温下将所得混合物搅拌1小时。将碳酸氢钠水溶液和乙醚加入该反应溶液进行萃取。用水和饱和盐水洗涤乙醚层,用无水MgSO4干燥,然后进行蒸馏。用硅胶柱提纯残余物(C-300,20g;己烷∶乙酸乙酯=5∶2),得到10mg化合物(28)(20%)。
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