CN101677963B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含拮抗剂、激动剂、密封涂层、和隔离聚合物，其中所述拮抗剂、激动剂、密封涂层和至少一种隔离聚合物是一个单一单元的所有成分，并且其中所述密封涂层形成了将所述拮抗剂与所述激动剂彼此物理分隔的一个层。本发明还提供了制造这样一种药物组合物的多个方法。

Description

药物组合物
相关申请
本申请要求于2006年6月19日递交的美国序列号60/814,949的优先权。
技术领域
本发明涉及包含拮抗剂和阻断剂的隔离(sequestering)亚单元，以及相关组合物以及使用方法，诸如用于防止治疗剂滥用。
背景技术
阿片样物质(也被称为阿片样物质激动剂)是一类表现阿片样或吗啡样性质的药物。阿片样物质主要被用作中效镇痛药乃至强效镇痛药，但是其还具有许多其它药理学作用，所述作用包括倦睡、呼吸抑制、情绪改变、和不导致意识丧失的情绪恍惚。由于这些其它药理学作用，阿片样物质已经成为依赖和滥用的对象。因此，与阿片样物质使用相关的主要问题是让例如成瘾者的违法使用者远离这些药物。
身体依赖性可以由于阿片样物质的反复给药或长期使用而形成。身体依赖性可在停止阿片样物质的使用后逐渐地显现或在麻醉药拮抗剂给药后突然显现(例如在数分钟内)(称为“催促戒断”)。取决于已经对其建立依赖的药物和使用持续时间以及剂量，戒断的症状在数量和种类、持续时间和严重性上变化。戒断综合征的最常见的症状包括厌食、重量减轻、瞳孔扩大(pupillary dilation)、寒战与过度出汗交替、腹部痛性痉挛、恶心、呕吐、肌肉痉挛、应激性亢进、流泪、鼻漏(rinorrhea)、鸡皮疙瘩和心率增加。自然戒瘾综合征通常在最后服药之后24小时至48小时开始发生，约第3天达到最大强度并且可直到第3周才会减弱。由阿片样物质拮抗剂给药引起的催促戒断综合征在强度和持续时间上随着剂量和特定的拮抗剂而变化，但是通常在长度上从数分钟到数小时变化。
对阿片样物质的心理依赖性或成瘾的特征是以直接导致获得欣快和逃避(例如心理社会经济压力(psychosocioeconomic pressure))的觅药行为。成瘾者可出于非医学目的持续给予阿片样物质并且面临自我伤害。
虽然诸如吗啡、氢吗啡酮、氢可酮，和羟考酮的阿片类物质对疼痛的控制有效，但是个体对它们的滥用已有增长，这些个体心理上依赖阿片类物质或为非治疗的原因而错用阿片类物质。此前关于其它阿片样物质的经验已经表明，当阿片样物质在与麻醉药拮抗剂的组合中给药时，尤其是在前成瘾者(ex-addict)患者中(Weinhold等，Drug and AlcoholDependence 30：263-274(1992)；和Mendelson等，Clin.Pharm.Ther.60：105-114(1996))，滥用潜力降低。然而这些组合不包含处于经隔离形式的阿片样物质拮抗剂。相反，在口服给药时，阿片样物质拮抗剂在胃肠系统中被释放并且可以被吸收，这依赖于主体的生理学，从而差异性地代谢激动剂和拮抗剂以及使激动剂作用无效。
此前试图控制与阿片样物质镇痛药相关的滥用潜力的尝试包括，例如，在片剂中喷他佐辛和纳洛酮的组合，在美国可作为Talwin
Figure G2007800303040D00021
Nx从Sanofi-Winthrop，Canterbury，Australia商购。TalwinNx含有相当于50mg基物(base)的盐酸喷他佐辛和相当于0.5mg基物的盐酸纳洛酮。Talwin
Figure G2007800303040D00023
Nx被注明可用于缓解中度到重度的疼痛。存在于这种组合中的纳洛酮的量在口服时具有低活性，且最低程度地干扰喷他佐辛的药理学作用。然而，肠胃外给药的纳洛酮的量对麻醉镇痛药具有深度拮抗作用。因此，包含纳洛酮可用于制止口服喷他佐辛错用的形式(当将剂型被溶解并注射时发生)。因此，这一剂量比此前的口服喷他佐辛制剂具有更低的肠胃外错用的潜力。然而，还有患者通过口服途径错用和滥用，例如，通过患者一次服用多剂量而错用和滥用。在德国，包含替利定(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合疗法从1978年就已经被用于控制重度疼痛(Valoron
Figure G2007800303040D00024
N，Goedecke)。这些药物的组合的基本原理是通过纳洛酮引发的对替利定受体的拮抗作用而有效缓解疼痛并防止替利定成瘾。1991年，丁丙诺啡和纳洛酮的固定组合被引入新西兰(Terngesic
Figure G2007800303040D00025
Nx，Reckitt &Colman)以用于疼痛的治疗。
Euroceltique，S.A.的国际专利申请第PCT/US01/04346号(WO01/58451)描述了药物组合物的应用，该组合物含有作为分隔的亚单元的基本为非释放性的阿片样物质拮抗剂和释放性的阿片样物质激动剂，将该分隔的亚单元组合为诸如片剂或胶囊的药物剂型。然而，由于激动剂和拮抗剂位于分隔的亚单元中，它们能容易地分隔。另外，如果激动剂和拮抗剂作为分隔的亚单元，则由于含有隔离剂的一些亚单元的机械敏感性而更难以形成片剂。
与强阿片样物质激动剂(例如吗啡、氢吗啡酮、氢可酮或羟考酮)的口服剂型联系(其提供了有价值的但易于被滥用的镇痛药)，防滥用剂型的益处尤其巨大。这对于缓释阿片样物质激动剂产品尤其如此，该产品在每一剂量单元中具有大剂量的希望在一段时间内释放的阿片样物质激动剂。滥用药物者获取这样的缓释产品并且压碎、研磨、提取或以其它方式破坏该产品从而使该剂型的全部含量变得可立即被吸收。
本领域中对这种防滥用缓释剂型已有描述(见，例如美国申请第2003/0124185号和第2003/0044458号)。然而，据信大量见于这些经隔离的形式的阿片样物质拮抗剂或其它拮抗剂随着时间(通常小于24小时)释放，这是由于随着水渗透穿过经隔离形式进入核心而在经隔离形式的核心中产生了渗透压。经隔离形式的核心中的高渗透压将阿片样物质拮抗剂或拮抗剂排出经隔离形式，从而使阿片样物质拮抗剂或拮抗剂从经隔离形式中释放。
鉴于现有技术的经隔离形式的前述缺陷，本领域对阿片样物质拮抗剂或其它拮抗剂的经隔离形式(阿片样物质拮抗剂或其它拮抗剂基本不因渗透压而从经隔离形式中释放)存在需求。本发明提供了这样的阿片样物质拮抗剂或拮抗剂的隔离形式。从本文提供的对本发明的描述中可以明了本发明的这一目的和其它目的以及优势，和额外的创造性特征。
发明内容
本发明提供了一种包含拮抗剂、激动剂、密封涂层和隔离聚合物的药物组合物，其中所述拮抗剂、激动剂、密封涂层和至少一种隔离聚合物是单一单元的全部成分，并且其中所述密封涂层形成了将所述拮抗剂与所述激动剂相互物理分隔的一个层。在一个实施方式中，提供了包含激动剂和其拮抗剂的多层药物组合物，其中所述激动剂与拮抗剂在所述组合物的完整形式中彼此不接触，其中经对人给药后，所述激动剂基本被释放而所述拮抗剂基本被隔离。还提供了制造这样的药物组合物的方法。在另外一个实施方式中，提供了在生物样品中测量拮抗剂或其衍生物的量的方法，所述拮抗剂或衍生物已经从药物组合物中体内释放，该方法包括于37℃、100rpm进行的美国药典桨法(USP paddle method)，但进一步包括在含有表面活性剂的缓冲液中温育。
附图说明
图1.纳曲酮(NT)从不含SLS的Eudragit
Figure G2007800303040D00041
RS-包覆的丸粒剂中释放。
图2.Eudragit
Figure G2007800303040D00042
RS涂层中SLS的水平对纳曲酮(NT)释放的影响。
图3.EudragitRS涂层中SLS的水平对纳曲酮(NT)释放的影响。
图4.Eudragit
Figure G2007800303040D00044
RS涂层中滑石的水平对纳曲酮(NT)释放的影响。
图5.在26％(体积/体积)滑石的情况下，纳曲酮溶出度曲线对Eudragit
Figure G2007800303040D00045
RS中和。
图6.在41％EudragitRS中和的情况下，纳曲酮溶出度曲线对滑石水平。
图7.纳曲酮(NTX)溶液的血浆纳曲酮水平。
图8.纳曲酮(NTX)溶液的血浆6-β-纳曲醇水平。
图9.PI-1460和PI-1461的血浆纳曲酮水平。
图10.PI-1460和PI-1461的血浆6-β-纳曲醇水平。
图11.PI-1462和PI-1463的血浆纳曲酮水平。
图12.PI-1462和PI-1463的血浆6-β-纳曲醇水平。
图13.PI-1465和PI-1466的纳曲酮(NT)释放百分比。
图14.PI-1465和PI-1466的血浆纳曲酮水平。
图15.PI-1465和PI-1466的血浆6-β-纳曲醇水平。
图16.PI-1465和PI-1466的血浆纳曲酮水平(禁食/进食)。
图17.PI-1465和PI-1466的血浆6-β-纳曲醇水平(禁食/进食)。
图18.PI-1495和PI-1496的血浆纳曲酮水平(禁食/进食)。
图19.PI-1495和PI-1496的血浆6-β-纳曲醇水平(禁食/进食)。
图20.PI-1510的血浆纳曲酮水平(禁食/进食)。
图21.PI-1510的血浆6-β-纳曲醇水平(禁食/进食)。
图22A和22B.多层纳曲酮-吗啡药物组合物的示例性制造方法。
具体实施方式
本发明提供了将多层活性剂以下述形式和方式对哺乳动物给药的组合物和方法：该形式和方式使得活性剂之间在体内的相互影响最小化。在某些实施方式中，将至少两种活性剂配制为药物组合物的部分。第一活性剂可以在体内提供治疗效果。第二活性剂可以是第一活性剂的拮抗剂，并且可以用于防止组合物的错用。例如，当第一活性剂是麻醉药时，第二活性剂可以是该麻醉药的拮抗剂。在患者正常使用期间，组合物保持完整并且拮抗剂不被释放。然而，当组合物被损坏时，拮抗剂可以被释放从而防止麻醉药具有其原本的作用。在某些实施方式中，活性剂均以层的形式被包含在单一单元(例如珠粒)。可以将活性剂配制成具有基本非渗透性的阻挡层，例如受控释放组合物，使得最大程度地减少拮抗剂从组合物中释放。在某些实施方式中，拮抗剂在体外测定中被释放但是在体内基本不被释放。活性剂从组合物的体内释放和体外释放可以以数种已知的技术中的任意一种进行测量。例如，可以通过测定活性剂或其代谢产物的血浆水平(即，AUC，C最高)确定体内释放。
在一个实施方式中，本发明提供了包含一种阿片样物质拮抗剂和一种阻断剂的隔离亚单元，其中阻断剂基本阻止阿片样物质拮抗剂从胃肠道内的隔离亚单元中释放达到大于24小时的时间周期。将这一隔离亚单元引入还包含阿片样物质激动剂的单一药物单元中。因此，药物单元包含涂覆了阿片样物质拮抗剂的核心部分。随后可任选地将密封涂层涂覆于拮抗剂。接着对密封涂层涂覆包含药物活性剂的组合物。接下来可涂覆含有相同或不同的阻断剂的附加层，使得阿片样物质激动剂在消化道内随着时间被释放(即，受控释放)。这样，阿片样物质拮抗剂和阿片样物质激动剂均包含在单一药物单元中，该单元通常为珠粒的形式。
如本文所用的术语“隔离亚单元”指含有拮抗剂的，并且当完整时(即，没有被损坏时)阻止或基本阻止其在胃肠道内释放的任何手段(means)。如本文所用的术语“阻断剂”指使隔离亚单元能够基本阻止拮抗剂释放的手段。阻断剂可以是例如隔离聚合物，如在下面更详细描述的。
如本文所用的术语“基本阻止”、“阻止”或者任何从其派生的词表示在胃肠道内拮抗剂基本不从隔离亚单元中释放。用“基本不释放”意指拮抗剂可以有小量释放，但是当将剂型按预期对诸如哺乳动物(例如，人)的主体口服给药时所释放的量不影响或不显著影响镇痛效能。如本文所用的术语“基本阻止”、“阻止”或者任何从其派生的词不一定意味着完全或100％阻止。相反，存在多种程度的本领域的技术人员之一认为具有潜在益处的阻止。对此，阻断剂以下述程度基本阻止或阻止拮抗剂的释放，至少约80％的拮抗剂在胃肠道内被阻止从隔离亚单元释放达到大于24小时的时间周期。优选的是，阻断剂阻止至少约90％的拮抗剂从在胃肠道内的隔离亚单元中释放达到大于24小时的时间周期。更优选的是，阻断剂阻止至少约95％的拮抗剂从隔离亚单元释放。最优选的是，阻断剂阻止至少约99％的拮抗剂从胃肠道内的隔离亚单元中释放达到大于24小时的时间周期。
为了本发明的目标，可通过溶出度测试(记载在美国药典(USP26)的<711>章溶出度)体外测量在口服给药后所释放的拮抗剂的量。例如，使用下述条件在不同时间测量从剂量单元中的释放：900mL 0.1N的HCl，设备2(桨叶)，75rpm，37℃。测量拮抗剂在给定的时间周期从隔离亚单元中释放的其它方法在本领域内是已知的(例如，见USP26)。
不受任何特定理论的束缚，据信本发明的隔离亚单元克服了本领域中已知的拮抗剂的经隔离形式的局限，因为本发明的隔离亚单元减少了拮抗剂从隔离亚单元中的渗透压驱动的释放。另外，据信与本领域中已知的拮抗剂经隔离形式相比，本发明的隔离亚单元降低了拮抗剂的释放达到较长时间周期(例如，大于24小时)。本发明的经隔离亚单元提供了较长的阻止拮抗剂的释放这一事实意义尤其相关，因为可以在治疗剂释放并发挥作用的时间后出现突然戒断。众所周知的是，个体的胃肠道通过时间在群体中差异很大。因此，剂型的残留物可在管道中存留超过24小时，并且在一些情况下超过48小时。众所周知的还有，阿片样物质镇痛药导致肠蠕动下降，进而延长胃肠道通过时间。当前，美国食品和药品管理局已经批准了在24小时的时间周期有效的缓释型。在这一点上，本发明的隔离亚单元当其未被破坏时，提供了阻止拮抗剂的释放达到超过24小时的时间周期。
将本发明的隔离亚单元设计成当完整时基本阻止拮抗剂的释放。用“完整”表示剂型未经损坏。术语“损坏”表示包括任何通过机械、热和/或化学手段的操作，它改变了剂型的物理性质。例如，该损坏可以是压碎、剪切、研磨、咀嚼、在溶剂中溶解、加热(例如，高于约45℃)，或这些方式的任何组合。当本发明的隔离亚单元已经被损坏时，拮抗剂立即从隔离亚单元中释放。
“亚单元”表示包括组合物、混合物、颗粒等，当与另一亚单元结合时可以提供一种剂型(例如，一种口服剂型)。亚单元可为珠粒、丸粒剂、粒料或拟球剂等形式，并且可以与额外相同的或不同的亚单元以胶囊或片剂等形式结合，从而提供诸如口服剂型的剂型。亚单元还可以是较大的单一单元的一部分，形成该单元的一部分，例如层。例如，亚单元可以是由拮抗剂和密封涂层包覆的核心；接着可以以额外的包含药物活性剂(例如阿片样物质激动剂)的组合物包覆这一亚单元。
“治疗剂的拮抗剂”表示任何与治疗剂的相同靶分子(例如受体)结合但不产生治疗性响应、细胞内响应，或体内响应的天然存在或合成的药物或分子。在这一点上，治疗剂的拮抗剂与治疗剂的受体结合，从而阻止治疗剂对受体的作用。对于阿片样物质，拮抗剂可以阻止主体获取“兴奋感”。
拮抗剂可以是任何对抗治疗剂效果的试剂或者任何产生不愉快或惩罚性刺激或效果的试剂，其可阻吓或避免对隔离亚单元或含有隔离亚单元的组合物的破坏。希望的是，拮抗剂在给药或给用时不伤害主体，但具有阻吓对其给药或给用(例如，通过咀嚼和吞咽或通过压碎并鼻吸)的性质。例如，拮抗剂可具有强烈或难闻的味道或气味，产生烧灼或麻刺的感觉，导致流泪反应、恶心、呕吐或者任何其它不愉快的或讨厌的感觉，或者使组织着色。优选的是，拮抗剂选自由下列物质组成的组：治疗剂的拮抗剂、苦味剂、染料、胶凝剂、和刺激剂。示例性拮抗剂包括辣椒辣素、染料、苦味剂和催吐剂。拮抗剂可包括单一类型的拮抗剂(例如辣椒辣素)、单一类型的拮抗剂的多种形式(例如卡帕辛(capasin)及其类似物)、或不同类型的拮抗剂的组合(例如一种或多种苦味剂与一种或多种胶凝剂)。希望的是，在本发明的隔离亚单元中的拮抗剂的量对主体无毒。
在治疗剂是阿片样物质激动剂的情况中，拮抗剂优选是阿片样物质拮抗剂，例如纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛(cyclazacine)、左洛啡烷、或它们的衍生物或复合物、或它们的药学可接受的盐，和它们的组合。更优选的是，阿片样物质拮抗剂是纳洛酮或纳曲酮。“阿片样物质拮抗剂”表示包括一种或多种单独或组合形式的阿片样物质拮抗剂，并且进一步表示包括部分拮抗剂、它们的药学可接受的盐、它们的立体异构体、它们的醚、它们的酯，以及它们的组合。药学可接受的盐包括金属盐，例如钠盐、钾盐和铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐和N，N-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐和磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐和酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺和谷氨酸盐等。在某些实施方式中，阿片样物质拮抗剂的量可为约10ng至约275mg。在一个优选的实施方式中，当拮抗剂是纳曲酮时，优选的是完整的剂型在24小时内释放低于0.125mg或更低，而当完整的剂型被压碎或咀嚼1小时后释放0.25mg或更多的纳曲酮。
在一个优选的实施方式中，阿片样物质拮抗剂包含纳络酮。纳络酮是一种阿片样物质拮抗剂，它几乎避免激动剂的作用。高达12mg的纳络酮的皮下剂量不产生可辨别的主观作用，并且24mg纳络酮只引发轻度倦睡。经肌内或经静脉内给予人小剂量(0.4mg～0.8mg)的纳络酮阻止或迅速逆转吗啡类阿片样物质激动剂的作用。据报道，经静脉内给药的1mg纳络酮完全阻断25mg海洛因的作用。纳络酮的作用在经静脉内给药后几乎立即显现。该药在口服给药后被吸收，但据报道，它在第一次经过肝脏时被迅速代谢成无活性形式，使得据报道，与经胃肠外给药相比，它具有显著更低的效能。据报道，多于1g的口服剂量在不到24小时的时间内几乎被完全代谢。据报道，25％的舌下给药的纳络酮被吸收(Weinberg等，Clin Pharmacol.Ther.44：335-340(1988))。
在另外一个优选的实施方式中，阿片样物质拮抗剂包含纳曲酮。在对此前出现阿片样物质成瘾的患者的治疗中，已经以大的口服剂量(超过100mg)使用纳曲酮以阻止阿片样物质激动剂的欣快作用。据报道，纳曲酮对μ位点产生强的阻断优先作用(相对于δ位点)。已知的是，纳曲酮是不具有阿片样物质激动剂性质的羟吗啡酮的合成同源物，并且在结构上与羟吗啡酮的区别是位于羟吗啡酮氮原子上的甲基被环丙基甲基取代。纳曲酮的盐酸盐在水中可溶解高达约100mg/cc。已经在多个动物及临床研究中评估了纳曲酮的药理学和药物代谢动力学性质。例如，见Gonzalez等Drugs 35：192-213(1988)。在口服给药后，纳曲酮被迅速吸收(在1小时之内)，并且具有从5％至40％范围内的口服生物利用度。纳曲酮的蛋白结合为约21％并且在单次剂量给药后分布容积是16.1L/kg。
纳曲酮以片剂形式(Revia
Figure G2007800303040D00091
，DuPont(威尔明顿(Wilmington)，特拉华州))商购用于酒精依赖的治疗并用于阻断外源给药的阿片样物质。例如见Revia(盐酸纳曲酮片)，Physician′s Desk Reference，51sted.，Montvale，NJ.；和Medical Economics 51：957-959(1997)。50mg剂量的Revia
Figure G2007800303040D00092
阻断25mg经静脉给药的海洛因的药理学作用长达24小时。已知的是当长期与吗啡、海洛因或其他阿片样物质共同给药时，纳曲酮阻断对阿片样物质的身体依赖性的形成。据信通过纳曲酮阻断海洛因作用的方法是通过对阿片样物质受体的竞争性结合进行的。纳曲酮已被用于通过彻底阻断阿片样物质的作用治疗麻醉药成瘾。已经发现纳曲酮用于麻醉药成瘾的最成功的应用是，作为涉及行为控制或其他增强依从性的方法的综合职业性或复吸性程序(comprehensive occupational or rehabilitative program)的一部分，使麻醉药成瘾者具有良好预后。为了以纳曲酮治疗麻醉药依赖，希望的是让患者至少7天至10天不用阿片样物质。用于这一目的的纳曲酮的初始剂量通常为约25mg，并且如果未出现戒断征状，则可以将剂量增加到每天50mg。50mg的日剂量被认为可对经胃肠外给药的阿片样物质的作用产生足够的临床阻断作用。纳曲酮还作为社会和心理治疗方法的辅助手段而被用于酒精中毒的治疗。其它优选的阿片样物质拮抗剂包括，例如环佐辛和纳曲酮，二者在氮上均具有环丙基甲基取代，通过口服方式保持它们的许多效能，并且在口服给药后将近24小时的持续时间中持续更久。
拮抗剂还可以是苦味剂。本文使用的术语“苦味剂”指任何通过吸入和/或吞咽被损坏的包含隔离亚单元的剂型而对主体提供不愉快味道的试剂。通过包含苦味剂，经吸入或口服给药摄入被损坏的剂型产生苦味，这在某些实施方式中扰乱或阻碍从被损坏剂型中获取的兴奋，并且优选地阻止了剂型的滥用。
可使用的各种苦味剂包括但不限于，例如天然的、人造的和合成的风味油和调味用的芳香物和/或油、油树脂和源自植物、叶片、花和果实等的提取物、以及它们的组合。非限制性的代表性的风味油包括留兰香油(spearmint oil)、薄荷油(peppermint oil)、桉树油、肉豆蔻油、众香子油(allspice)、肉豆蔻衣(mace)油、苦杏仁油和薄荷脑等。同样可用的苦味剂是人造的、天然的和合成的水果香料，例如柑橘属油(包括柠檬油、橙油、酸橙油(lime)、葡萄柚油)、水果香精等。额外的苦味剂包括蔗糖衍生物(例如蔗糖八乙酸酯(或盐))、氯化蔗糖衍生物和奎宁硫酸酯(或盐)等。本发明使用的优选的苦味剂是Denatonium BenzoateNF-Anhydrous，以名称BitrexTM，(Macfarlan Smith Limited，爱丁堡(Edinburgh)，英国)销售。可将苦味剂以下列量添加到制剂中：根据一种或多种所用的具体苦味剂，以剂型重量计为低于约50％、优选为低于约10％、更优选为低于5％，并最优选从0.1％至1.0％。
作为替换，拮抗剂可以是染料。本文所用的术语“染料”是指任何在接触时引起组织变色的试剂。在这点上，如果将隔离亚单元损坏并且鼻吸内容物，染料将使鼻组织及其周围组织变色。优选的染料是能够与皮下组织蛋白强力结合并且在本领域周知的染料。适合于本发明的示例性染料是可用于从例如食品着色到纹身术等应用范围的染料。食品着色染料包括(但不限于)FD&C Green#3和FD&C Blue#1，以及任何其它FD&C或D&C色素。这样的食品染料可通过公司，例如Voigt Global Distribution(堪萨斯城(Kansas City)，密苏里州)商购。
作为替换，拮抗剂可以是刺激剂。本文所用的术语“刺激剂”包括这样的化合物：用于使给予本发明的被损坏的剂型的滥用者产生诸如烧灼或不适的刺激感。刺激剂的使用将使滥用者不再想损坏剂型以及然后吸入、注射，或吞咽被损坏的剂型。优选的是，刺激剂在剂型被损坏时被释放并且在吸入、注射，和/或吞咽被损坏的剂型时对滥用者提供烧灼或刺激作用。可使用的各种刺激剂包括(但不限于)，例如辣椒碱、和具有与辣椒碱相似类型性质的辣椒碱类似物等。一些辣椒碱类似物或衍生物包括但不限于，例如树酯毒素(resiniferatoxin)、亭牙毒素(tinyatoxin)、庚酰异丁基酰胺、庚酰邻甲氧苯基酰胺、其它异丁基酰胺或邻甲氧苯基酰胺、二氢辣椒碱、高香草基辛酯、壬酰香草基酰胺，或者其它已知为香草类物质(vanilloid)的化合物。例如美国专利第5,290,816号描述了Resiniferatoxin。美国专利第4,812,446号描述了辣椒辣素类似物及其制备方法。此外，美国专利第4,424,205号引用了Newman于1954年发表的“Natural and Synthetic Pepper-Flavored Substances，”列出辣椒碱样类似物的刺激性。Ton等在British Journal of Pharmacology 10：175-182(1955)讨论了辣椒碱及其类似物的药理学作用。在剂型中加入刺激剂(例如辣椒碱)，刺激剂给予滥用者烧灼或不舒适的性质，从而使其不再想吸入、注射，或口服给药被损坏的剂型，并且优选防止剂型的滥用。合适的辣椒碱组合物以下列浓度包含辣椒碱(顺式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺(noneamide))或其类似物：在约0.00125％至50％之间(按重量计)，优选在约1％至约7.5％之间(按重量计)，并且最优选在约1％至约5％之间(按重量计)。
拮抗剂还可以是胶凝剂。本文使用的术语“胶凝剂”指任何对被损坏的剂型提供凝胶样性质的试剂，所述凝胶剂延缓与隔离亚单元配制的治疗剂的吸收，使得主体不太可能获得快速“兴奋感”。在某些优选的实施方式中，当剂型被损坏并暴露于少量(例如少于约10mL)的水性液体(例如水)时，则剂型将不适合于注射和/或吸入。随着水性液体的加入，被损坏的剂型优选变成得浓稠和粘滞，使其不适合于注射。为了本发明的目的，将术语“不适合于注射”定义为表示剂型由于被赋予在该剂型上的粘性，基本上难以注射(例如，由于给药时疼痛或者难以通过注射器推进剂型)，从而减少在剂型中滥用治疗剂的可能性。在某些实施方式中，存在于剂型中的胶凝剂的量(试图蒸发(通过加热)剂型的水性混合物)产生更高浓度的治疗剂，产生不适合于注射的高粘度物质。当鼻吸被损坏的剂型时，随着将胶凝剂给药至鼻道凝胶剂可由于粘膜的水分而变为凝胶样。这也使这样的制剂不利于经鼻给药，因为凝胶将粘住鼻道并且最大程度地减少可滥用物质的吸收。可使用的各种胶凝剂包括(但是不限于)，例如糖类或诸如甘露醇和山梨醇等糖类衍生醇；淀粉和淀粉衍生物；诸如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的纤维素衍生物；硅镁土、膨润土、糊精、藻酸盐、角叉菜聚糖、黄蓍树胶、阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶、果胶、明胶、高岭土、卵磷脂、硅酸镁铝、卡波姆和聚羰乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、二氧化硅、表面活性剂、混合的表面活性剂/润湿剂体系、乳化剂、其它聚合物材料、以及它们的混合物等。在某些优选的实施方式中，胶凝剂是黄原胶。在其它优选的实施方式中，本发明的胶凝剂是果胶。可用于本发明的果胶或果胶类物质不仅包括经纯化的或经分离的果胶酸盐，还包括粗制的天然果胶来源，例如苹果、柑橘属或糖用甜菜的残渣，这些物质必要时经受例如通过碱或酶进行酯化或脱脂作用。优选的是，本发明所用的果胶来源于柑橘属水果，例如酸橙、柠檬、葡萄柚，和橙。通过在剂型中包含胶凝剂，可使胶凝剂在损坏时优选地赋予剂型凝胶样性质，由于被损坏的剂型在与粘膜接触时的凝胶样稠度，凝胶样性质扰乱或阻碍获得快速兴奋感的乐趣，并且在某些实施方式中，通过将吸收(例如在鼻道中的吸收)减到最低而防止剂型的滥用。可以按胶凝剂与阿片样物质激动剂的如下比例将胶凝剂加入配制品中：按阿片样物质激动剂的重量计从约1∶40至约40∶1，优选为从约1∶1至约30∶1，并更优选为从约2∶1至约10∶1。在某些其它实施方式中，在剂型通过在水性液体(从约0.5mL至约10mL并且优选从1mL至约5mL)中溶解而被损坏之后，剂型形成具有至少约10cP粘度的粘性凝胶。最优选的是，得到的混合物可具有至少约60cP的粘度。
“阻断剂”在大于24小时，例如，在24小时至25小时、30小时、35小时、40小时、45小时、48小时、50小时、55小时、60小时、65小时、70小时、72小时、75小时、80小时、85小时、90小时、95小时，或100小时等之间的时间周期阻止或基本阻止拮抗剂在胃肠道中的释放。优选的是，拮抗剂在胃肠道中被阻止或基本被阻止的释放时间周期为至少约48小时。更优选的是，阻断剂在至少72小时的时间周期阻止或基本阻止释放。
本发明的隔离亚单元的阻断剂可为包含第一拮抗剂非渗透性材料和核心的体系。“拮抗剂非渗透性材料”表示基本不可渗透至该拮抗剂的任何材料，使得使拮抗剂基本不从隔离亚单元中释放。本文所用的术语“基本不可渗透”不一定意味着完全不可渗透或100％不渗透性。相反，存在不同程度的被本领域的普通技术人员认为具有潜在益处的不渗透性。在这点上，拮抗剂非渗透性材料基本阻止或阻止拮抗剂的释放，使得在超过24小时的时间周期阻止至少约80％的拮抗剂从在胃肠道内的隔离亚单元中释放。优选的是，在超过24小时的时间周期，拮抗剂非渗透性材料阻止至少约90％的拮抗剂从在胃肠道内的隔离亚单元中释放。更优选的是，拮抗剂非渗透性材料阻止至少约95％的拮抗剂从隔离亚单元中释放。最优选的是，在超过24小时的时间周期，拮抗剂非渗透性材料阻止至少约99％的拮抗剂从在胃肠道内的隔离亚单元中释放。拮抗剂非渗透性材料在下列时间周期阻止或基本阻止拮抗剂在胃肠道中释放：超过24小时，且希望的是至少约48小时。更希望的是，拮抗剂非渗透性材料在至少约72小时的时间周期阻止或基本阻止不利的试剂(adversive agent)从隔离亚单元中释放。
优选的是，第一拮抗剂非渗透性材料包含疏水性材料，使得当按预期口服给药而未被损坏时，拮抗剂在通过胃肠道的运输期间不被释放或基本不被释放。在此描述了并在下文中给出了用于本发明的合适的疏水性材料。疏水性材料优选是药学可接受的疏水性材料。
还优选的是，第一拮抗剂非渗透性材料包含在胃肠道中不可溶的聚合物。本领域的普通技术人员之一理解的是在胃肠道中不可溶的聚合物将阻止拮抗剂在消化隔离亚单元时释放。聚合物可以是纤维素或丙烯酸类聚合物。希望的是，该纤维素选自由下列物质组成的组：乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-丁酸纤维素、乙酸-邻苯二甲酸纤维素、三乙酸纤维素，以及它们的组合。乙基纤维素包括，例如具有约44％至约55％的乙氧基含量的乙基纤维素。乙基纤维素可以以水性分散系、醇溶液，或在其它合适溶剂中的溶液的形式使用。纤维素可在脱水葡萄糖单元上具有从大于0到至到达3(包括3)的取代度(D.S.)。“取代度”表示在纤维素聚合物的脱水葡萄糖单元上的可被取代基取代的羟基的平均数。代表性的材料包括选自有下列物质组成的组的聚合物：酰基纤维素、二酰基纤维素、三酰基纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、链烷基(alkanylate)单纤维素、链烷基二纤维素、链烷基三纤维素、链烯基(alkenylate)单纤维素、链烯基二纤维素、链烯基三纤维素、芳酰基单纤维素、芳酰基二纤维素，和芳酰基三纤维素。
更具体的纤维素包括：具有1.8D.S.，且丙基含量为39.2％至45％，且羟基含量为2.8％至5.4％的丙酸纤维素；具有1.8D.S.、乙酰基含量为13％至15％，且丁酰基含量为34％至39％的乙酸-丁酸纤维素；具有乙酰基含量为2％至29％、丁酰基含量为17％至53％，且羟基含量为0.5％至4.7％的乙酸-丁酸纤维素；具有2.9至3的D.S.的三酰基纤维素，例如三乙酸纤维素、三戊酸纤维素、三月桂酸纤维素、三棕榈酸纤维素(cellulosetripatmitate)、三琥珀酸纤维素、和三辛酸纤维素；具有2.2至2.6的D.S.的二酰基纤维素，例如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二戊酸纤维素；和纤维素的共酯，例如乙酸-丁酸纤维素、乙酸-辛酸-丁酸纤维素和乙酸-丙酸纤维素。额外可用于制备隔离亚单元的纤维素聚合物包括乙酸-乙醛二甲基纤维素、乙酸-乙基氨基甲酸纤维素、乙酸-甲基氨基甲酸纤维素，和乙酸纤维素-乙酸二甲基氨基纤维素。
丙烯酸类聚合物优选选自由下列物质组成的组：甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸-烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酸酐)、甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物、和它们的组合。可用于制备本发明的隔离亚单元的丙烯酸聚合物包括含有由丙烯酸和甲基丙烯酸酯(每摩尔所用的丙烯酸单体和甲基丙烯酸单体含有约0.02摩尔至约0.03摩尔的三(低级烷基)铵基)合成的共聚物(例如丙烯酸低级烷基酯和甲基丙烯酸低级烷基酯的共聚物)的丙烯酸树脂。适合的丙烯酸树脂的例子是甲基丙烯酸铵共聚物NF21，它是由德国Rohm Pharma GmbH，Darmstadt生产并以商标Eudragit
Figure G2007800303040D00151
销售的聚合物。Eudragit
Figure G2007800303040D00152
是丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸甲酯(MM)和氯化甲基丙烯酸三甲基铵乙酯(trimethylammoniumethyl methacrylate chloride，TAM)的非水溶性共聚物，其中TAM与其余成分(EA和MM)的摩尔比是1∶40。诸如Eudragit
Figure G2007800303040D00153
的丙烯酸树脂可以以水性分散液或在合适溶剂中的溶液的形式使用。优选的丙烯酸聚合物包括具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，例如Eudragit
Figure G2007800303040D00154
RL PO(类型A)和Eudragit
Figure G2007800303040D00155
RS PO(类型B；如本文所用的，“Eudragit
Figure G2007800303040D00156
RS”)(如下列专题论文描述：AmmonioMethacrylate Copolymer Type A Ph.Eur.，Ammonio MethacrylateCopolymer Type B Ph.Eur.，Ammonio Methacrylate Copolymer，Type A和B美国药典/NF，和Aminoalkylmethacrylate Copolymer RS JPE)。
在另一个优选实施方式中，拮抗剂非渗透性材料选自下列物质组成的组：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，和它们的组合。在某些其它实施方式中，疏水性材料包括生物降解性聚合物，所述生物降解性聚合物包括聚(乳酸/乙醇酸)(“PLGA”)、聚交酯、聚乙交酯、聚酐、聚原酸酯、聚己内酯、聚磷腈、多糖、蛋白质聚合物、聚酯、聚对二氧环己酮(polydioxanone)、聚葡萄糖酸酯、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、聚(羟基丁酸酯)、聚磷酸酯或它们的组合。优选的是，生物降解性聚合物包括聚(乳酸/乙醇酸)(乳酸和乙醇酸的共聚物)，具有约2,000道尔顿至约500,000道尔顿的分子量。乳酸与乙醇酸的比例优选为约100∶1至约25∶75，乳酸与乙醇酸的比例更优选为约65∶35。
可通过美国专利第4,293,539号(Ludwig等，通过引用结合在此)中所示的方法制备聚(乳酸/乙醇酸)。简而言之，Ludwig在易于去除的聚合催化剂(例如，诸如Dowex HCR-W2-H的强离子交换树脂)的存在下，通过乳酸和乙醇酸的缩合制备了该共聚物。对于聚合而言，催化剂的量不是关键所在，但相对于结合的乳酸和乙醇酸的总重量通常为约0.01份至约20份(按重量计)。可以在没有溶剂的条件下，于约100℃至约250℃的温度下进行约48小时至约96小时的聚合物反应，优选在减压下进行以促进水和副产物的去除。随后通过在诸如二氯甲烷或丙酮的有机溶剂中过滤熔融反应混合物，并接着过滤除去催化剂来回收聚(乳酸/乙醇酸)。
适合在隔离亚单元中使用的增塑剂包括，例如柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、柠檬酸乙酰三-N-丁酯(ATBC)，或者癸二酸二丁酯，可将其与聚合物混合。在制造本发明的隔离亚单元中还可以使用诸如着色剂的其它添加剂。
在某些实施方式中，可将添加剂包含在组合物中以改善隔离亚单元的隔离特性。如下文所述，可以改变添加剂或成分相对于其它添加剂或成分的比例，从而增强改善或延迟改善包含在亚单元中的试剂的隔离作用。可以包含各种量的功能性添加剂(例如中和电荷的添加剂)从而改变拮抗剂的释放，尤其是使用了水溶性核心(例如糖球)的情况下。例如，已经确定的是，包含在重量/重量的基础上相对于隔离聚合物低量的中和电荷的添加剂可以减少拮抗剂的释放。
在某些实施方式中，可以将表面活性剂用作中和电荷的添加剂。在某些实施方式中，这种中和可以通过其中含有的带正电基团的水合来减少隔离聚合物的溶胀。表面活性剂(离子型或非离子型)也可以用于制备隔离亚单元。优选的表面活性剂是离子型表面活性剂。合适的示例性试剂包括例如芳烷基磺酸酯(盐)、醇硫酸酯(盐)、硫代琥珀酸酯(盐)、硫代琥珀酰胺酸酯(盐)、肌氨酸酯(盐)或牛磺酸酯(盐)以及其他。其它例子包括但不限于乙氧基化的蓖麻油、苯扎氯铵、聚乙二醇化的甘油酯、乙酰化的单酸甘油酯、山梨聚糖脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯衍生物、它们的单酸甘油酯或乙氧基化衍生物、它们的甘油二酯或聚氧化乙烯衍生物、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、二辛基硫代琥珀酸钠、十二烷基肌氨酸钠和甲基椰油酰基牛磺酸钠、十二烷基硫酸镁、三乙醇胺、溴化十六烷基三甲铵、蔗糖十二烷基酯和其它蔗糖酯、葡萄糖(右旋葡萄糖)酯、西甲硅油、辛苯昔醇(ocoxynol)、二辛基硫代琥珀酸钠、聚乙二醇化的甘油酯、十二烷基苯磺酸钠、二烷基硫代琥珀酸钠、诸如十二烷基醇、十六烷基醇和十八烷基醇的脂肪醇、甘油酯、胆酸或其衍生物、卵磷脂和磷脂。这些试剂通常具有离子(例如阴离子或阳离子)或非离子特征。此处描述的某些实施方式中，优选使用诸如十二烷基硫酸钠(SLS)的阴离子表面活性剂(美国专利第5,725,883号；美国专利第7,201,920号；EP 502642A1；Shokri等，Pharm.Sci.2003.The effect of sodium lauryl sulphate on the release of diazepamfrom solid dispersions prepared by cogrinding technique.Wells等Effect ofAnionic Surfactants on the Release of Chlorpheniramine Maleate From anInert，Heterogeneous Matrix.Drug Development and Industrial Pharmacy18(2)(1992)：175-186.Rao等″Effect of Sodium Lauryl Sulfate on theRelease of Rifampicin from Guar Gum Matrix.″Indian Journal ofPharmaceutical Science(2000)：404-406；Knop，等Influence of surfactants ofdifferent charge and concentration on drug release from pellets coated withan aqueous dispersion of quaternary acrylic polymers.STP Pharma Sciences，第7卷，第6期，(1997)507-512)。其它适合的试剂在本领域中是已知的。
如本文所示，当在糖球基材上制作隔离亚单元时，特别有用的是将SLS与Eudragit RS结合。在重量/重量的基础上相对于隔离聚合物(即，Eudragit RS)包含低于约6.3％的SLS可以提供电荷中和功能(理论上分别为20％和41％的中和作用)，并由此显著减缓由此包封的活性剂(例如拮抗剂纳曲酮)的释放。包含超过约6.3％的SLS(相对于隔离聚合物)表现为增加拮抗剂从隔离亚单元中的释放。对于与Eudragit
Figure G2007800303040D00181
RS联合使用的SLS，优选的是，在重量/重量的基础上相对于隔离聚合物(例如EudragitRS)，SLS以约1％、2％、3％、4％或5％存在，并且通常以低于6％存在。在优选的实施方式中，SLS可以以相对于隔离聚合物的约1.6％或约3.3％存在。如上所述，许多试剂(即，表面活性剂)可以替代此处披露的组合物中的SLS。
额外有用的试剂包括可以物理阻断拮抗剂从亚单元中迁移和/或增强阻挡层的疏水性的试剂。一个示例性试剂是一般在药物组合物中使用的滑石(Pawar等.Agglomeration of Ibuprofen With Talc by NovelCrystallo-Co-Agglomeration Technique.AAPS PharmSciTech.2004；5(4)：第55篇)。如在实例中所示，当在糖球核心上形成隔离亚单元时，滑石尤其有用。只要不会不利地影响组合物的功能，可以使用任何形式的滑石。大多数滑石是白云石(CaMg(CO3)2)或菱镁矿(MgO)在过量的溶解的二氧化硅(SiO2)的存在下改变得到，或通过改变蛇纹石或石英岩得到。滑石可以包括例如以下矿物：闪透石(CaMg3(SiO3)4)、蛇纹石(3MgO·2SiO2·2H2O)、直闪石(Mg7·(OH)2·(Si4O11)2)、菱镁矿、云母、绿泥石、白云石、碳酸钙(CaCO3)的方解石形式、氧化铁、碳、石英，和/或氧化锰。只要保持滑石的功能，可以接受这些杂质存在于此处描述的组合物中。优选的是，这种滑石为美国药典级滑石。如上所述，此处描述的滑石的功能是增强隔离聚合物的疏水性并由此增强其功能性。本领域技术人员之一可以确定在此处描述的组合物中采用滑石的多种替代物。
已经确定的是，滑石与隔离聚合物的比例可以使此处描述的组合物的功能性产生显著的差异。例如，下述实例表明了滑石比隔离聚合物的比例(重量/重量)对于设计为防止纳曲酮从中释放的组合物是重要的。其中显示，包含大约等量(在重量/重量的基础上计)的滑石和Eudragit
Figure G2007800303040D00191
RS导致极低的纳曲酮释放曲线。相比之下，显著更低或更高、既包括更低(69％重量/重量)也包括更高(151％重量/重量)的滑石：多个Eudragit
Figure G2007800303040D00192
RS之比均使纳曲酮的释放增加。因此，当使用滑石和Eudragit
Figure G2007800303040D00193
RS时，优选滑石是以下列量(相对于Eudragit
Figure G2007800303040D00194
RS)存在：约75％、80％、85％、90％、95％、100％、105％、110％、115％、120％或125％重量/重量。如上所述，对于其它添加剂或成分，最有利的比例将变化并且可以通过标准实验方法确定。
在诸如在应用水溶性核心的某些实施方式中，包含对可以影响组合物渗透压的试剂(例如渗透压调节剂)是有用的(大体上参见，关于Eudramode
Figure G2007800303040D00195
的WO 2005/046561 A2和WO 2005/046649 A2)。优选将这一试剂涂覆于上述的Eudragit
Figure G2007800303040D00196
RS/滑石层。在含有被活性剂(即，受控释放的激动剂制剂)覆盖的隔离亚单元的药物单元中，渗透压调节剂优选直接位于活性剂层之下。合适的渗透压调节剂可以包括，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或氯离子(即来自NaCl)、或者HPMC和氯离子(即来自NaCl)的结合。其它可用的离子包括溴离子或碘离子。例如，可以在水中或乙醇与水的混合物中制备氯化钠和HPMC的混合物。HPMC一般用于药物组合物中(例如见美国专利第7,226,620号和第7,229,982号)。在某些实施方式中，HPMC可以具有从约10,000至约1,500,000的范围，且通常为从约5000至约10,000的分子量(低分子量HPMC)。HPMC的比重通常为从约1.19至约1.31，平均比重为约1.26，且粘度为约3600至5600。HPMC可以是水溶性合成聚合物。合适的可商购的羟丙基甲基纤维素聚合物的例子包括Methocel K100LV和MethocelK4M(Dow)。其它HPMC添加剂是本领域已知的并且可能适合于制备此处所述的组合物。如实例中所示，已发现包含NaCl(与HPMC)对以Eudragit
Figure G2007800303040D00197
RS隔离纳曲酮有正面的影响。在某些实施方式中，优选的是以下列的量(在重量/重量的基础上，相对于隔离聚合物)包含中和电荷的添加剂(即NaCl)：少于约1％、2％、3％、4％、5％、6％，、7％、8％、9％，或10％。在其它优选的实施方式中，中和电荷的添加剂在重量/重量的基础上相对于隔离聚合物以约4％存在。
因此，在一个实施方式中，提供了在糖球基材上形成的隔离亚单元，该亚单元包含与数种优化试剂结合的隔离聚合物(即Eudragit
Figure G2007800303040D00201
RS)，该优化试剂包括：十二烷基硫酸钠(SLS)，它通过聚合物上带正电的基团的水合而作为电荷中和试剂来降低膜的溶胀；滑石，它对纳曲酮透膜运输形成固体非渗透性障碍并作为疏水性增强剂；以及氯离子(即，作为NaCl)，作为渗透压降低剂。令人惊讶的是，发现每种附加成分相对于隔离聚合物的比例对隔离亚单元的功能均是重要的。例如，实例提供了包括隔离聚合物和优化试剂SLS的隔离亚单元，所述优化试剂为SLS，少于6％，优选为1％至4％，并甚至优选为1.6％或3.3％(以重量/重量的基础上，相对于Eudragit
Figure G2007800303040D00202
RS)；滑石，约与Eudragit
Figure G2007800303040D00203
RS相等的量(在重量/重量的基础上)；以及NaCl，以约4％(以重量重量的基础上，相对于Eudragit
Figure G2007800303040D00204
RS)存在。
制造本发明的任何隔离亚单元的方法在本领域中是已知的。例如见Remington：The Science and Practice of Pharmacy，Alfonso R.Genaro(编)，第20版，和下文所述的实例2。可以以任何合适的方法制备隔离亚单元，以得到例如珠粒、丸粒剂、粒料、拟球剂等。以活性成分包覆的拟球剂或者珠粒剂可以按例如下述方式制备：将活性成分溶解于水，并随后使用Wurster插件(Wurster insert)将溶液喷涂到基材(例如nu pariel 18/20珠)上。任选的是，在包覆珠粒剂之前还加入额外的成分从而协助活性成分与基材结合，并/或对溶液着色等。可以以阻挡层材料包被所获得的基材-活性物质，从而使治疗活性剂与下一层包被材料(例如延缓释放材料或隔离材料)分隔。优选的是，阻挡层材料是包含羟丙基甲基纤维素的材料。然而，可以使用本领域已知的任何成膜物。优选的是，阻挡层材料不影响最终产品的溶出速度。
可例如通过熔融造丸技术制备包含活性成分的丸粒剂。典型的此类技术是，当处于精细粉碎形式的活性成分与粘合剂(也有为粒料形式)以及其它任选的惰性成分结合时，并随后使混合物成丸粒剂，例如通过在高剪切力混合器中机械加工混合物从而形成丸粒剂(例如丸粒剂、微粒剂、球形剂、珠粒剂等，在本文中统称为“丸粒剂”)。随后，筛分所述丸粒剂，从而获得所需尺寸的丸粒剂。粘合剂材料优选为粒料形式并且具有高于约40℃的熔点。合适的粘合剂物质包括例如氢化的蓖麻油、氢化的植物油、其它氢化的脂肪、脂肪醇、脂肪酸酯和脂肪酸甘油酯等。
还可以调节挤出机开孔或输出端口的直径从而改变所挤出的料股的厚度。此外，挤出机的输出部分不必是圆形；它可以是椭圆形、矩形等。还可以使用发热线切割机、剪切机等将排出的料股碎化成粒料。
熔融挤出多颗粒体系可以是例如粒料、拟球剂、或丸粒剂等形状，这取决于挤出机输出孔嘴的形状。术语“熔融挤出多颗粒”和“熔融挤出多颗粒体系”以及“熔融挤出颗粒”在本文中可以相互交换使用，并且优选在相似的尺寸和/或形状的范围内包括多个亚单元。熔融挤出多颗粒在长度上优选为在从约0.1mm至约12mm的范围内，并且具有从约0.1mm至约5mm的直径。此外，熔融挤出多颗粒可以是在此尺寸范围内的任何形状。作为替换，可以不需滚圆步骤而只是将挤出物切割成希望的长度并且分成治疗活性剂的单位剂量。
还可以通过造粒技术制备基材。通常，熔融造粒技术涉及熔融例如蜡的通常为固体的疏水性材料，并将活性成分引入到其中。为了获得缓释剂型，可能有必要引入另外的疏水性材料。
可通过使用任何合适的喷涂设备将涂料组合物喷涂到基材上将该涂料组合物涂覆于基材上。例如，可使用沃斯特流化床系统，其中来自底部的空气流使经包覆的材料流化并进行干燥，同时喷上不溶性聚合物涂料。涂料的厚度可取决于具体涂料组成的特性，并且可以通过使用常规实验来确定。
任何制备亚单元的方式都是可用的。例如，可通过共挤出包含阿片样物质激动剂的材料和包含阿片样物质拮抗剂和/或隔离形式的拮抗剂的材料来制备丸粒剂等形式的亚单元。任选地，阿片样物质激动剂组合物可覆盖，例如外覆，包含拮抗剂和/或隔离形式的拮抗剂的材料。例如可通过含有阿片样物质激动剂的溶液包覆包含阿片样物质拮抗剂和/或隔离形式的拮抗剂的基材来制备珠粒。
本发明的隔离亚单元尤其适合于在含有隔离亚单元和可释放形式的治疗剂的组合物中使用。在这一点上，本发明还提供了含有本发明的任何隔离亚单元和可释放形式的治疗剂的组合物。“可释放形式”表示包括立即释放形式、中度释放形式、和缓释形式。可配制治疗剂从而提供治疗剂的立即释放。在优选的实施方式中，组合物提供了治疗剂的缓释。涂覆于隔离亚单元上的治疗剂可以是任何药物。本发明组合物的治疗剂可以是用于治疗不适或疾病的任何药用试剂、其药学可接受的盐、或所述药用试剂和药学可接受的盐中的任何一种的类似物。治疗剂可以是例如镇痛剂，例如阿片样物质激动剂、阿司匹林、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药(“NSAIDS”)、N-甲基-D-天冬氨酸(“NMDA”)受体拮抗剂、环氧合酶-II抑制剂(“COX-II抑制剂”)、和甘氨酸受体拮抗剂、抗菌剂、抗病毒剂、抗微生物剂、抗感染剂、化学治疗剂、免疫抑制剂、止咳药、化痰药、解充血药、抗组胺药、解充血药和抗组胺药等。优选的是，治疗剂是经反复使用而上瘾(生理的和/或心理的)并且通常导致治疗剂滥用的治疗剂。在这一点上，治疗剂可以是任何如本文所讨论的阿片样物质激动剂。
治疗剂可以为阿片样物质激动剂。“阿片样物质”表示包括药物、激素、或其它化学物质或生物学物质(天然的或合成的)，具有镇静作用、麻醉作用或其他与含有阿片或其天然或合成衍生物的物质相似的作用。“阿片样物质激动剂”有时与本文所用的术语“阿片样物质”和“阿片样物质镇痛剂”交换使用，表示包括一种或多种阿片样物质激动剂(不论是单独形式还是组合形式)，并且进一步表示包括阿片样物质的碱、混合的或组合的激动剂-拮抗剂、部分激动剂、它们的药学可接受的盐、它们的立体异构体、它们的醚、它们的酯，和它们的组合。
阿片样物质激动剂包括例如阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、双氢可待因、双氢埃托啡、双氢吗啡、地美沙多、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬吗烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺吗烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗菲他嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、曲马多、替利定、它们的衍生物或复合物、它们的药学可接受的盐、以及它们的组合。优选的是，阿片样物质激动剂选自下组，其构成为：氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、双氢可待因、可待因、双氢吗啡、吗啡、丁丙诺啡、它们的衍生物或复合物、它们的药学可接受的盐，和它们的组合。最优选的是，阿片样物质激动剂是吗啡、氢吗啡酮、羟考酮或者氢可酮。在一个优选的实施方式中，阿片样物质激动剂包含羟考酮或者氢可酮，并且以约15mg至约45mg的量存在于剂型之中，并且阿片样物质拮抗剂包含纳曲酮，并以约0.5mg至约5mg的量存在于剂型之中。
下面表1中列出了这些阿片样物质与15mg氢可酮相比的等效止痛剂量(equianalgesic dose)：
表1
阿片样物质的等效止痛剂量
阿片样物质    算得的剂量(mg)
羟考酮        13.5
可待因        90.0
氢可酮        15.0
氢吗啡酮      3.375
左啡诺        1.8
哌替啶        135.0
美沙酮        9.0
吗啡          27.0
氢可酮是具有多种神经系统和胃肠道作用的半合成麻醉镇痛药和止咳药。氢可酮在化学上是4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，并也称为二氢可待因酮。与其他阿片样物质一样，氢可酮是形成习惯的的，并可产生吗啡类型的药物依赖性。与其他阿片衍生物一样，过量的氢可酮可抑制呼吸。
口服氢可酮在欧洲(例如，比利时、德国、希腊、意大利、卢森堡、挪威、和瑞士)还可作为止咳药剂。胃肠外制剂在德国还可作为止咳药剂。对于作为镇痛剂的应用，氢可酮酒石酸氢盐在美国一般只作为与非鸦片剂药物(例如，布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林等)的固定组合而用以缓解中度至中重度的疼痛。
氢可酮的常用剂型是与对乙酰氨基酚组合并可商购获得，例如在美国可作为Lortab
Figure G2007800303040D00241
而从UCB Pharma，Inc.(布鲁塞尔，比利时)以2.5mg/500mg、5mg/500mg、7.5mg/500mg和10mg/500mg的氢可酮/对乙酰氨基酚片剂商购获得。还可以获得如下比例的片剂：7.5mg氢可酮酒石酸氢盐与650mg对乙酰氨基酚，以及7.5mg氢可酮酒石酸氢盐与750mg对乙酰氨基酚。根据需要，以每4小时～6小时通常1片～2片的量将与阿司匹林组合的氢可酮以口服剂型给予成年人以减轻疼痛。该片剂是5mg氢可酮酒石酸氢盐和224mg阿司匹林以及32mg咖啡因；或者5mg氢可酮酒石酸氢盐和500mg阿司匹林。另一制剂包含氢可酮酒石酸氢盐和布洛芬。在美国从Knoll Laboratories(Mount Olive，N.J.)商购获得的Vicoprofen
Figure G2007800303040D00242
是含有7.5mg氢可酮酒石酸氢盐和200mg布洛芬的片剂。本发明想到涵盖所有这些包含阿片样物质拮抗剂和/或隔离形式的拮抗剂(作为包含阿片样物质激动剂的亚单元的一部分)的制剂。
羟考酮在化学上称为4，5-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酮，是一种主要治疗作用为镇痛的阿片样物质激动剂。羟考酮的其它治疗作用包括抗焦虑、欣快和放松感觉。其镇痛作用的确切机理还不清楚，但已经确定的是，具有阿片样物质样活性的内源化合物的特异CNS阿片样物质受体遍布脑部和脊髓，并且在这一药物的镇痛作用中发挥作用。在美国，羟考酮可商购获得，例如作为来自Purdue Pharma L.P.(斯坦福德(Stamford)，美国康涅狄格州)的Oxycotin
Figure G2007800303040D00243
，作为受控释放片剂用于口服给药含有10mg、20mg、40mg或80mg盐酸羟可酮，以及还有来自PurduePharma L.P的OxylRTM，作为即释胶囊含有5mg盐酸羟可酮。本发明想到涵盖所有这些包含阿片样物质拮抗剂和/或隔离形式的拮抗剂(作为包含阿片样物质激动剂的亚单元的一部分)的制剂。
口服氢吗啡酮在美国可商购获得，例如来自Abbott Laboratories(芝加哥，美国伊里诺斯州)的Dilaudid
Figure G2007800303040D00251
。口服吗啡在美国可商购获得，例如来自Faulding Laboratories(皮斯卡塔韦(Piscataway)，新泽西州)的Kadian
Figure G2007800303040D00252
示例性的NSAIDS包括布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬(pramoprofen)、莫罗洛芬(muroprofen)、三噁洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、茚甲新、舒林酸、托美汀、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥克西平酸(oxpinac)、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸、托灭酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡罗昔康、舒多昔康或伊索昔康等。这些药物的有用剂量是熟知的。
示例性的NMDA受体药物包括诸如右美沙芬(dexotromethorphan)或去甲右美沙芬(dextrophan)等的吗啡喃、氯胺酮、右旋美沙酮、以及它们的药学可接受的盐，并且包括阻断NMDA受体活化的主要细胞内结果的药物，例如神经节苷脂，如(6-氨己基)-5-氯-1-萘磺酰胺((6-aminothexyl)-5-chloro-1-naphthalenesulfonamide)。美国专利第5,321,012号和第5,556,838号(均授予Mayer等，二者通过引用结合在此)中声称这些药物抑制对诸如麻醉镇痛药的成瘾药物(如吗啡、可待因等)的耐受性和/或依赖性的发展，并在美国专利第5,502,058号中(Mayer等，通过引用结合在此)，声称这些药物治疗慢性疼痛。如Mayer等在这些专利中所描述，NMDA激动剂可单独使用或与局部麻醉剂(例如利多卡因)结合使用。
本领域中已报道了COX-2抑制剂，并且已知许多化合物对环氧合酶-2产生抑制。COX-2抑制剂在下述专利中有描述：例如美国专利第5,616,601号；第5,604,260号；第5,593,994号；第5,550,142号；第5,536,752号；第5,521,213号；第5,475,995号；第5,639,780号；第5,604,253号；第5,552,422号；第5,510,368号；第5,436,265号；第5,409,944号和第5,130,311号，所有这些通过引用结合在此。某些优选的COX-2抑制剂包括塞来考昔(SC-58635)、DUP-697、氟舒胺(CGP-28238)、美洛昔康、6-甲氧基-2-萘乙酸(6-NMA)、MK-966(也称为Vioxx)、萘丁美酮(6-MNA的前药)、尼美舒利、NS-398、SC-5766、SC-58215、T-614、或它们的组合。每千克体重每天从约0.005mg至约140mg量级的COX-2抑制剂的剂量水平与阿片样物质镇痛剂联合时已显示治疗效果。作为替换，可将每个患者每天约0.25mg至约7g的COX-2抑制剂与阿片样物质镇痛剂联合给药。
在美国专利第5,514,680号(Weber等)中描述了通过使用甘氨酸受体拮抗剂治疗慢性疼痛以及对此类药物的鉴定，通过引用结合在此。
在阿片样物质激动剂包含氢可酮的实施方式中，口服缓释剂型可包括每剂量单元约8mg至约50mg氢可酮的镇痛剂剂量。在氢吗啡酮是治疗活性阿片样物质的缓释口服剂型中，包含约2mg至约64mg的盐酸氢吗啡酮。在另一实施方式中，阿片样物质激动剂包括吗啡，且本发明的口服缓释剂型包括约2.5mg至约800mg吗啡(以重量计)。在又另一实施方式中，阿片样物质激动剂包括羟可酮，并且缓释口服剂型包含从约2.5mg至约800mg的羟考酮。在某些优选的实施方式中，缓释口服剂型包含从约20mg至约30mg的羟可酮。受控释放羟可酮配制品在本领域中是已知的。下述文件描述了各种适用于在本发明中此处所述的受控释放羟考酮配制品，以及它们的制造方法：美国专利第5,266,331号；第5,549,912号；第5,508,042号；以及第5,656,295号，它们通过引用结合在此。阿片样物质激动剂可以包括曲马多，并且缓释口服剂型每剂量单元包含约25mg至800mg的曲马多。
缓释型中的治疗剂优选为与延释材料或隔离材料结合的治疗剂的粒料。延释材料或隔离材料优选为使治疗剂在水性介质中以持续不变的速率释放。可选择性地选择延释或隔离材料以实现希望的体外释放速率和其它述及的性质。
在一个优选的实施方式中，可将本发明的口服剂型配制为用于提供增加的治疗作用的持续时间，允许每天一次给药。总体而言，使用延释材料或隔离材料以增加治疗作用的持续时间。优选的是，通过在美国专利申请(申请号未知，授予Boehm，名称为“Sustained-Release OpioidFormulations and Method of Use”，于2003年9月22日递交，并通过引用结合在此)所描述的剂型和方法实现每日一次给药。
优选的延释材料或隔离材料包括丙烯酸聚合物、烷基纤维素、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化植物油、氢化蓖麻油、和它们的组合。在某些优选的实施方式中，延释材料或隔离材料是药学可接受的丙烯酸聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在某些优选的实施方式中，丙烯酸聚合物包括一种或多种甲基丙烯酸铵共聚物。甲基丙烯酸铵共聚物在本领域中是众所周知的，并作为带有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合的共聚物描述在由United States Pharmacopeial Convention Inc.(罗克维尔(Rockville)，美国马里兰州)出版的第21版National Formulary的NF21中。在其它一些优选的实施方式中，延释材料或隔离材料是烷基纤维素材料，例如乙基纤维素。本领域技术人员应理解的是，包括其它烷基纤维素聚合物的其它纤维素聚合物可用于取代部分或全部的乙基纤维素。
还可以使用影响延释材料或隔离材料的释放性质的释放调节剂。在一个优选的实施方式中，释放调节剂起到成孔剂的作用。成孔剂可以是有机的或无机的，并且包括可在使用环境中从涂料中溶解出、提取出或浸出的材料。成孔剂可包括一种或多种亲水聚合物，例如羟丙基甲基纤维素。在某些优选的实施方式中，释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸金属盐、和它们的组合。
延释材料或隔离材料还可包括腐蚀促进剂，例如淀粉和树胶；可用于在使用环境中产生微孔性片层的释放调节剂，例如含有碳酸的线形聚酯的聚碳酸脂(其中碳酸基团在聚合物链上重新出现)；和/或半透性聚合物。
延释材料或隔离材料还可包括含有至少一种通道或孔嘴等的排出手段。可以按照美国专利第3,845,770号、第3,916,889号、第4,063,064号、和第4,088,864号(它们通过引用结合在此)中披露的这些方法形成通道。通道可具有任何形状，例如圆形、三角形、方形、椭圆形、不规则形状等。
在某些实施方式中，缓释形式的治疗剂可包括多种含有活性成分的基材，该基材包覆有包含延释材料或隔离材料的缓释涂料。
本发明的缓释制剂可与任何多颗粒体系联合制备，所述多颗粒体系例如为珠粒、离子交换树脂珠、拟球剂、微球体、晶种(seed)、丸粒剂、粒料，和其它多颗粒体系，以获得治疗剂的希望的缓释。多颗粒体系可以以胶囊或任何适合的其它单位剂型提供。
在某些优选的实施方式中，可以使用多于一种的多颗粒体系，每种多颗粒体系显示不同的特性，例如释放的pH依赖性、在多种介质(例如酸、碱、模拟的肠内液体)中释放所需的时间、体内释放、尺寸和组成。
为了以足以提供治疗作用的方式获得治疗剂的缓释达到延长的持续时间，可以用延释材料或隔离材料以足以获得从约2％至约30％的重量增加水平的量包覆治疗剂，尽管涂层可以更多或更少，这取决于所采用的具体治疗剂和希望的释放速率等因素。此外，还可以在涂层中使用一种以上延释材料或隔离材料以及各种其它药用赋形剂。
通常用于延释材料或隔离材料的溶剂包括药学可接受的溶剂，例如水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、和它们的组合。
在本发明的某些实施方式中，延释材料或隔离材料为包含疏水性聚合物的水性分散液的涂料形式。在疏水性聚合物的水性分散液中包含有效量的增塑剂将进一步改善膜的物理性质。例如，由于乙基纤维素具有相对较高的玻璃转变温度并且不能在正常包覆条件下形成柔性膜，因此有必要在使用乙基纤维素作为包覆材料之前将其增塑。总体而言，包覆溶液中包含的增塑剂的量取决于成膜物的浓度，例如，按成膜物的重量计，最常见的是约1％至约50％。然而，增塑剂的浓度可通过常规实验确定。
用于乙基纤维素和其它纤维素的增塑剂的例子包括癸二酸二丁基酯、邻苯二甲酸二乙基酯、柠檬酸三乙基酯、柠檬酸三丁基酯，和甘油三乙酸酯，尽管也可以使用其它增塑剂(例如乙酰化单酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。优选的是不浸出到水性相中的增塑剂，例如DBS(癸二酸二丁酯)。
用于丙烯酸聚合物的增塑剂的例子包括柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯NF21、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、乙酰基三-N-丁基柠檬酸脂(ATBC)，并可以包括1，2-丙二醇、聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，和甘油三乙酸酯，尽管还可以使用其它增塑剂(例如乙酰化单酸甘油酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。
本发明的制剂中的药物释放的缓释曲线(无论体内或体外)可例如通过以下方法改变：使用多于一种的延释材料或隔离材料、改变延释材料或隔离材料的厚度、改变所用的具体延释材料或隔离材料、改变延释材料或隔离材料的相对量、改变添加增塑剂的方式(例如，当缓释涂料来源于疏水性聚合物的水性分散液时)、改变增塑剂相对于延释材料的量、包含额外的成分或赋形剂、改变制造方法等。
在某些其它实施方式中，口服剂型可采用多颗粒缓释基质。在某些实施方式中，缓释基质包括亲水性和/或疏水性聚合物、例如树胶、纤维素醚、丙烯酸树脂和蛋白来源的材料。在这些聚合物中，优选的是纤维素醚，尤其是羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。口服剂型可含有在约1％至80％之间(按重量计)的至少一种亲水性或疏水性聚合物。
疏水性材料优选选自有下列物质组成的组：烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物及共聚物、虫胶、玉米醇溶蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油、或它们的混合物。优选的是，疏水性材料是药学可接受的丙烯酸聚合物，包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酸酐)，和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在其它一些实施方式中，疏水性材料还可以包括羟基烷基纤维素(hydrooxyalkylcellulose)，例如羟基丙基甲基纤维素和前述物质的混合物。
优选的疏水性材料是或多或少地具有显著的疏水趋势的非水溶性材料。优选的是，疏水性材料具有从约30℃至约200℃，更优选为约从45℃至约90℃的熔点。疏水性材料可以包括天然或合成的蜡、脂肪醇(例如十二烷基醇、十四烷基醇、十八烷基醇、十六烷基醇，或优选为十六十八醇)、脂肪酸(包括脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯(单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯))、氢化脂肪、烃、普通蜡、硬脂酸、硬脂醇、和具有烃骨架的疏水性材料和亲水性材料。合适的蜡包括蜂蜡、克莱考蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡和蜡样物质，例如在室温下通常为固体并具有从约30℃至约100℃的熔点的材料。
优选的是，可在基质制剂中包含两种或多种疏水性材料的组合。如果包含额外的疏水性材料，则该额外的疏水性材料优选为天然或合成的蜡、脂肪酸、脂肪醇、或它们的混合物。例子包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬质醇。
在其他一些实施方式中，缓释基质包括可消化的、长链的(例如，C8-C50，优选为C12-C40)、被取代的或未被取代的烃，例如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物油和植物油以及蜡。优选具有在约25℃至约90℃之间的熔点的烃。在这些长链烃材料中，优选脂肪(脂肪族)醇。口服剂型可含有高达约60％(按重量计)的至少一种可消化的长链烃。此外，缓释基质可含有高达约60％(按重量计)的至少一种聚亚烷基二醇。
在一个优选的实施方式中，基质包含至少一种水溶性羟基烷基纤维素、至少一种C12-C36(优选为C14-C22)脂肪醇、和任选的至少一种聚亚烷基二醇。该至少一种羟基烷基纤维素优选是羟基(C1-C6)烷基纤维素，例如羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、和优选的羟基乙基纤维素。可通过所需的阿片样物质释放的精确速率等因素确定该至少一种羟基烷基纤维素在口服剂型中的量。可通过所需的阿片样物质释放的精确速率确定该至少一种脂肪醇在本口服剂型中的量。然而，所述量还取决于该至少一种聚亚烷基二醇是否不存在于口服剂型中。
在某些实施方式中，可以将滚圆剂与活性成分一起滚圆以形成拟球剂。这种试剂的例子有微晶纤维素和微细的含水乳糖。此外(或作为替换)，拟球剂可含有水不溶聚合物，优选为丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)或乙基纤维素。在这些实施方式中，缓释涂料一般可包含水不溶材料，例如(a)蜡(无论单纯的蜡或蜡与脂肪醇形成的混合物)，或者(b)虫胶或玉米醇溶蛋白。
可通过任何合适的方法制备缓释单元。例如，延释材料或隔离材料的经增塑的水性分散液涂覆于包含阿片样物质激动剂的亚单元上。考虑到阿片样物质激动剂的物理特性、增塑剂的加入方式等，优选的是涂覆足以获得阿片样物质激动剂的预定缓释(当将经包覆的基材暴露于例如胃液等水性溶液时)的量的延释材料或隔离材料的水性分散液。任选的是，可以在采用延释材料或隔离材料包覆后涂覆另外的成膜物(例如Opadry(Colorcon，West Point，美国弗吉尼亚州))的外覆层。
可固化亚单元从而获得治疗剂的稳定释放速率。在使用丙烯酸涂料的实施方式中，可优选通过将亚单元置于烘炉中于高于经增塑的丙烯酸聚合物的玻璃转变温度的温度固化所需的时间，从而获得稳定的产品。可通过常规实验确定具体制剂所需的最适温度和时间。
一经制备，该亚单元可与至少一种额外的亚单元以及任选的其它赋形剂或药物结合，从而得到口服剂型。除了上述成分之外，缓释基质还可以含有适量的其它在制药领域中常规的材料，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、造粒助剂、着色剂、食用香料和助流剂。
任选的并且优选的是，本文描述的任何隔离亚单元的机械易碎性与可释放形式的治疗剂的机械易碎性相同。在这一点上，以获得治疗剂的方式损坏本发明的组合物将导致隔离亚单元的破坏，从而使拮抗剂释放并与治疗剂混合。因而不能将拮抗剂与治疗剂分隔，并且不能在没有拮抗剂的情况下给予治疗剂。检验隔离亚单元和治疗剂的机械易碎性的方式在本领域中是已知的。
本发明的组合物可以是任何合适的剂型或制剂(参见例如Pharmaceuticsand Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，Pa.，Banker和Chalmers编，第238-250页(1982))。本文所讨论的拮抗剂或激动剂的药学可接受的盐包括金属盐，例如钠盐、钾盐和铯盐等；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐等；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴化物、硫酸盐和磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐和酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬酰胺和谷氨酸盐等。适合口服给药的配制品由下列物质组成：(a)液体溶液，例如溶解于稀释剂(例如水、盐水、或橙汁)中的有效量的抑制剂；(b)胶囊、香囊剂、片剂、菱形锭剂、和圆形锭剂(troche)，每种含有预定量的活性成分(作为固体或微粒)；(c)粉末；(d)在合适液体中的悬浮液；以及(e)合适的乳液。液体制剂可以包含诸如水和醇类物质(例如乙醇、苯甲醇、和聚乙烯醇)的稀释剂，可添加/或不添加药学可接受的表面活性剂。胶囊形式可以为普通硬壳或软壳明胶类型，含有例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填料，例如乳糖、蔗糖、磷酸钙、和玉米淀粉。片剂形式可包含下列物质中的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶态二氧化硅、交联羟甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、保湿剂、防腐剂、调味剂、和药理相容性赋形剂。菱形锭剂形式可包含处在调味剂中的活性成分，所述调味剂通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，并且软锭剂包含在惰性基料(例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分，乳液、和凝胶等除了包含活性成分外还包含本领域熟知的赋形剂。
本领域技术人员可容易地认识到，可通过任何方式改进本发明的组合物，使得通过修改而使组合物的治疗功效得到增强。例如，治疗剂或隔离亚单元可直接地或通过接头间接地与靶向部分结合。将治疗剂或隔离亚单元结合到靶向部分的实践在本领域中是已知的。例如参见Wadwa等，J Drug Targeting 3：111(1995)，和美国专利第5,087,616号。本文所用的术语“靶向部分”指任何特异性地识别并结合细胞表面受体的分子或试剂，使得靶向部分指导将治疗剂或隔离亚单元递送到上面表达有该受体的细胞群。靶向部分包括但不限于结合至细胞表面受体的抗体或其片段、肽、激素、生长因子、细胞因子、和任何天然或非天然存在的配体。本文所用的术语“接头”指任何将治疗剂或隔离亚单元桥接到靶向部分的试剂或分子。本领域的技术人员之一可认识到的是，治疗剂或隔离亚单元上的对于试剂或隔离亚单元的功能不是必须的位点是用于附接接头和/或靶向部分的理想位点，前提是所述接头和/或靶向部分一旦接到试剂或隔离亚单元，不会干扰治疗剂或隔离亚单元的功能。
对于本发明的组合物，该组合物优选是口服剂型。“口服剂型”表示包括规定用于或打算用于口服给药的包含亚单元的单位剂量形式。希望的是，所述组合物包含包覆可释放形式的治疗剂的隔离亚单元，从而形成包含隔离亚单元和治疗剂的复合亚单元。因此，本发明进一步提供了适合于口服给药的胶囊，该胶囊剂包含多个这样的复合亚单元。
作为替换，口服剂型可包含任何与治疗剂亚单元组合的本发明的隔离亚单元，其中治疗剂亚单元包含可释放形式的治疗剂。在这一点上，本发明提供了适合于口服给药的胶囊，该胶囊包含多个本发明的隔离亚单元和多个治疗亚单元，每一个治疗亚单元包含可释放形式的治疗剂。
本发明进一步提供了包含多个本发明的隔离亚单元和处于可释放形式的治疗剂的片剂。例如，本发明提供了适合于口服给药的片剂，该片剂包含：包含本发明的任何隔离亚单元的第一层以及可释放形式治疗剂的第二层，其中第二层包覆第一层。第一层可包含多个隔离亚单元。作为替换，第一层可以是单一隔离亚单元或由单一隔离亚单元组成。释放形式的治疗剂可以是治疗剂亚单元的形式，并且第二层可包含多个治疗亚单元。作为替换，第二层可包含单一的基本均质的层，该层包含可释放形式的治疗剂。
当阻断剂是包含第一拮抗剂非渗透性材料和核心的体系时，隔离亚单元可为数种不同形式之一。例如，所述体系可进一步包含第二拮抗剂非渗透性材料，在该情况中，隔离单元包含拮抗剂、第一拮抗剂非渗透性材料、第二拮抗剂非渗透性材料、和核心。在这种情况下，核心被第一拮抗剂非渗透性材料包覆，依次，第一拮抗剂非渗透性材料被拮抗剂包覆，依次，拮抗剂被第二拮抗剂非渗透材性料包覆。第一拮抗剂非渗透材性料和第二拮抗剂非渗透材性料可基本阻止拮抗剂从胃肠道内的隔离亚单元中释放达到超过24小时的时间周期。在某些情况下，优选的是第一拮抗剂非渗透材性料与第二拮抗剂非渗透材性料相同。在其他一些情况中，第一拮抗剂非渗透材性料与第二拮抗剂非渗透材性料不同。确定第一拮抗剂非渗透材性料与第二拮抗剂非渗透材性料是否应该相同或不同属于普通技术人员的能力范围。影响决定第一拮抗剂非渗透材性料与第二拮抗剂非渗透材性料是否应该相同或不同的因素可包括：位于拮抗剂非渗透材性料上的层在涂覆下一层时是否需要特定性质来阻止部分或全部拮抗剂非渗透性层溶解；或是否需要特定性质来促进待涂覆在拮抗剂非渗透性层上的层的粘附。
作为替换，可将拮抗剂引入到核心中，并且以第一拮抗剂非渗透材性料包覆核心。在这种情况下，本发明提供了包含拮抗剂、核心和第一拮抗剂非渗透材性料的隔离亚单元，其中将拮抗剂引入到核心中，并且以第一拮抗剂非渗透材性料包覆核心，并且其中第一拮抗剂非渗透材性料基本阻止拮抗剂从胃肠道内的隔离亚单元中释放达到超过24小时的时间周期。本文所用的“引入”及其衍生的词表示包括任何方式的引入，例如将拮抗剂贯穿核心分散、在核心的顶部(top)上包覆有单层拮抗剂、或多层拮抗剂体系包含核心。
在另一个可替换的实施方式中，核心包含非水溶性材料，并且以拮抗剂包覆核心，依次以第一拮抗剂非渗透材性料包覆拮抗剂。在这一情况下，本发明进一步提供了这样的隔离亚单元：该隔离亚单元包含拮抗剂、第一拮抗剂非渗透材性料、和包含非水溶性材料的核心，其中核心被拮抗剂包覆，依次拮抗剂被第一拮抗剂非渗透材性料包覆，并且其中第一拮抗剂非渗透材性料基本阻止拮抗剂从胃肠道内的隔离亚单元中释放达超过24小时时间周期。本文所用的术语“非水溶性材料”表示任何基本不溶于水的材料。术语“基本不溶于水”不一定指完全不溶于水或100％的不溶于水。相反，可存在不同程度的、本领域的技术人员之一认识到具有潜在益处的非水溶性。优选的非水溶性材料包括，例如微晶纤维素、钙盐，和蜡。钙盐包括但不限于磷酸钙(例如羟基磷灰石、磷灰石等)、碳酸钙、硫酸钙和硬脂酸钙等。蜡包括例如巴西棕榈蜡、蜂蜡、石油蜡、小烛树蜡等。
在一个实施方式中，隔离亚单元包括拮抗剂和密封涂层，其中密封涂层形成将隔离亚单元中的拮抗剂与在隔离亚单元上成层的激动剂物理地分隔的层。在一个实施方式中，密封涂层包含下列物质中的一种或多种：渗透压调节剂、中和电荷的添加剂、增强隔离聚合物疏水性的添加剂、和第一隔离聚合物(前文对每一种物质都已有描述)。在这样的实施方式中，优选的是，渗透压调节剂、中和电荷的添加剂、和/或增强隔离聚合物疏水性的添加剂(分别存在时)相对于第一隔离聚合物的存在比例分别为：使从完整的剂型中释放的拮抗剂不超过10％。在隔离亚单元中使用阿片样物质拮抗剂并且完整的剂型包含阿片样物质激动剂时，优选的是，渗透压调节剂、中和电荷的添加剂、和/或增强隔离聚合物疏水性的添加剂(分别存在时)相对于第一隔离聚合物的存在比例分别为：使得当组合物处于完整的剂型时或在患者正常消化期间，阿片样物质激动剂的生理作用不减小。可以如上所述，使用美国药典桨法(任选地使用含有诸如Triton X-100的表面活性剂的缓冲液)来确定释放，或对处于进食或未进食状态的患者给药后对血浆进行测量来确定释放。在一个实施方式中，测定的是血浆纳曲酮水平；在其他一些实施方式中，测定的是血浆6-β-纳曲醇水平。可利用标准测试来确定拮抗剂对激动剂功能(例如减轻疼痛)的影响。
本发明的隔离亚单元可包含作为束缚物(tether)的阻断剂，拮抗剂附在该束缚物上。本文所用的术语“束缚物”指任何这样的手段：通过该手段将拮抗剂束缚到或结合到隔离亚单元内部，从而使拮抗剂除非在隔离亚单元被损坏的情况下，否则不被释放。在这一情况下，形成了束缚物-拮抗剂复合物。该复合物被束缚物非渗透性材料包覆，从而基本阻止拮抗剂从亚单元中释放。本文所用的术语“束缚物非渗透性材料”表示任何阻止或基本阻止束缚物从中渗透过的材料。束缚物优选是离子交换树脂珠。
本发明进一步提供了适合口服给药的片剂，该片剂包含含有可释放形式的治疗剂的单一层以及多个本发明的任何隔离亚单元，该隔离亚单元遍布分散在可释放形式的治疗剂的层中。本发明还提供了片剂，其中可释放形式的治疗剂以治疗剂亚单元的形式存在，并且该片剂包含至少基本均质的混合物，该混合物为多个隔离亚单元和多个含有治疗剂的亚单元的混合物。
在一些优选的实施方式中，制备在胶囊中包含有效量的多颗粒形式的熔融挤出亚单元的口服剂型。例如，可将多个熔融挤出多颗粒置于明胶胶囊中，其量足以在被消化和与胃液接触时提供有效的释放剂量。
在另一个优选的实施方式中，例如可使用标准技术以常规制片设备将以多颗粒形式存在的亚单元压制成口服片剂。在Remington′sPharmaceutical Sciences，(Aurther Osol.编)，1553-1593(1980)中也描述了制作片剂(压制和模制)、胶囊(硬质明胶和软质明胶)和丸剂(pill)的技术和组合物，它通过引用结合在此。片剂制剂中的赋形剂可包括，例如惰性稀释剂(例如乳糖)、造粒剂和崩解剂(例如谷物淀粉)、粘接剂(例如淀粉)，和润滑剂(例如硬脂酸镁)。在又另一个优选的实施方式中，如美国专利第4,957,681号(Klimesch等，它通过引用结合在此)中所给出的，在挤出工序中加入亚单元并将挤出物成型为片剂。
任选地，可用缓释涂料(如本文所述的缓释涂料)包覆缓释、熔融挤出的多颗粒体系或片剂，或进一步包覆明胶胶囊剂。当亚单元包含可释放形式(但不是缓释形式)的阿片样物质激动剂时，这类涂料尤其有用。涂料优选包括疏水性材料，该疏水性材料的量足以获得从约2％至约30％的重量增加水平，虽然外覆层可能更厚，但是这取决于具体所用的阿片样物质镇痛剂的物理性质以及希望的释放速率等因素。
在进行包封之前，熔融挤出剂型还可进一步包含含有一种或多种治疗活性剂的熔融挤出多颗粒的组合。此外，该剂型还可以包含一定量的即释治疗剂以促进治疗效果。在制得该剂型(例如，受控释放包覆或基于基质)后，可将即释治疗剂引入或包覆在亚单元的表面上。剂型还可以含有受控释放珠粒剂和基质多颗粒的组合以实现希望的效果。
缓释制剂优选例如当被消化和暴露于胃液，并随后暴露于肠液时，缓慢地释放治疗剂。可以例如通过如下方法改变熔融挤出制剂的缓释曲线：改变诸如疏水性材料的阻滞剂的量、改变增塑剂相对于疏水性材料的量、包含额外成分或赋形剂、改变制造方法等。
在其他一些实施方式中，制备不包含亚单元的熔融挤出材料，随后将亚单元加入到挤出物中。这类制剂可使亚单元和其他药物与挤出基质材料一起混合，并随后将混合物制片从而使治疗剂或其他药物缓慢释放。这类配制品例如在配制品中包含的治疗活性剂对软化疏水性材料和/或阻滞剂材料所需的温度敏感时尤其有利。
在某些实施方式中，将隔离亚单元或组合物的拮抗剂的释放表示为在损坏(例如通过压碎或咀嚼)后相对于从完整制剂中释放的量的比例。因此，该比例表示为压碎释放量∶总体释放量，并且希望的是这一比例具有从至少约4∶1或更大的数值范围(例如，在1小时内的压碎释放量/在24小时内完整释放量)。在某些实施方式中，存在于隔离亚单元中的治疗剂和拮抗剂的比例以重量计为约1∶1至约50∶1、优选为约1∶1至约20∶1或15∶1至约30∶1。治疗剂与拮抗剂的重量比指活性成分的重量。因此，例如，治疗剂的重量不包括涂料的重量、基质的重量、或其他使拮抗剂被隔离的组分的重量、或其他与拮抗剂粒料相关的可能的赋形剂的重量。在某些优选的实施方式中，该比例以重量计为约1∶1至约10∶1。由于在某些实施方式中拮抗剂为被隔离的形式，因此在该剂型中这种被隔离的拮抗剂的量可以在比治疗剂/拮抗剂组合剂型(其中二者在给药时均可释放)更大的范围内变化，这是由于配制品不依赖于为适当的功能而进行的差异代谢或肝脏清除。出于安全原因，对以基本不释放形式存在的拮抗剂的量进行选择，以便即使在被损坏的条件下完全释放也不对人体产生伤害。
因此，在某些实施方式中，提供了包含下列物质的药物组合物：直接与密封涂层接触的拮抗剂、直接与密封涂层和隔离聚合物接触但不与拮抗剂接触的激动剂，其中拮抗剂和激动剂存在于单一多层药物单元中。在其它一些实施方式中，提供了包含下列物质的药物组合物：主要由多层珠粒剂组成的药物剂量单元，所述多层珠粒剂包含不直接相互接触的拮抗剂和激动剂。在又其它实施方式中，提供了包含多个药物活性单元的药物组合物，其中每一单元包含拮抗剂、激动剂、密封涂层、和隔离聚合物，其中拮抗剂与激动剂之间不直接相互接触。在再其它一些实施方式中，提供了包含下列物质的药物组合物：诸如糖球的药物惰性支持材料、与支持材料直接接触的拮抗剂、与拮抗剂和激动剂直接接触的密封涂层、和与激动剂直接接触的隔离聚合物。在一些优选的实施方式中，提供了包含下列物质的多层药物组合物：位于组合物的不同层的激动剂和拮抗剂，其中在对人给药后至少90％至95％的拮抗剂被隔离达至少24小时。在一个特别优选的实施方式中，提供了包含下列物质的药物组合物：在隔离亚单元中的纳曲酮、和与隔离单元接触但不与纳曲酮接触的吗啡，其中将组合物对人类给药导致在给药24小时内基本所有的吗啡从组合物中释放，但是少于5％至10％的纳曲酮从组合物中释放。还提供了通过例如以下步骤制备药物组合物的方法：将拮抗剂粘附于药物惰性支持材料上、以包含隔离聚合物的密封涂层包覆拮抗剂、以激动剂包覆密封涂层、和以延释材料或隔离材料包覆激动剂。在另一个实施方式中，提供了测量生物样品中的拮抗剂或其衍生物的量的方法，所述拮抗剂或衍生物在体内已从药物组合物中释放，该方法包括在37℃、100rpm进行的美国药典桨法，但进一步包括在含有诸如Triton X-100的表面活性剂的缓冲液中温育。
尤其优选的实施方式包括在实例中描述的多层药物，该多层药物是处于防滥用剂型的多层纳曲酮/吗啡剂量单元。将纳曲酮容纳于包含密封涂层的隔离亚单元中，该密封涂层含有Eudragit
Figure G2007800303040D00381
RS和最优化试剂SLS、滑石和氯离子，这些试剂共同阻止纳曲酮由于水合而发生的释放。外覆在隔离亚单元上的是含有吗啡的层，吗啡在pH 7.5的缓冲液中由于水合而被释放；然而，纳曲酮在这些条件下保留在隔离亚单元中。如果通过例如压碎所述单元的方式来改变该单元，则隔离亚单元也被压碎从而使吗啡和纳曲酮均从中释放。
因此，该组合物尤其适合用于阻止治疗剂的滥用。在这一点上，本发明还提供了阻止治疗剂被人类滥用的方法。该方法包括将所述治疗剂引入本发明的任何组合物中。当将本发明的组合物对人给药时，拮抗剂基本被阻止在胃肠道中释放达到超过24小时的时间周期。然而，如果有人损坏了该组合物，则机械易碎的隔离亚单元将破坏，将破坏并由此释放拮抗剂。由于隔离亚单元的机械易碎性与可释放形式的治疗剂的相同，因此拮抗剂将与治疗剂混合，使得这两种组分实质上是不可能被分开的。通过说明，从后续实例处可加深对本发明及其众多优势的理解。
实例
下述的制备和实验实际上都是进行过的。然而在某些情况中使用了现在时语态。
实例1
制剂评价
A.不含中和电荷的添加剂(SLS)
Figure G2007800303040D00391
制备方法：
1.将乙基纤维素和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中，并将滑石分散在该溶液中。
2.将1中的分散液在Wurster(流化床)中喷涂到糖球上，从而形成经密封包覆的糖球。
3.将Klucel LF和抗坏血酸溶解于水和乙醇的20∶80的混合物中。将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
4.将3中的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂到2中的经密封包覆的糖球上，从而形成纳曲酮核心。
5.将Eudragit RS和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中，并将滑石分散在该溶液中。
6.将5中的分散液在Wurster中喷涂到4中的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
7.将丸粒剂于50℃干燥48小时。
8.所得到的丸粒剂具有厚度为47μm的Eudragit RS涂层。
药物释放结果
溶出条件：美国药典桨法，于37℃和100rpm，在500mL的0.1N HCl中1小时，随后在500mL pH7.5的0.05M磷酸盐缓冲液中72小时。
结论：结果在图1中显示。纳曲酮丸粒剂(Eudragit RS)涂层中不含SLS导致纳曲酮快速释放，在24小时内释放超过90％。
B.各种量的SLS(53μm厚的Eudragit RS涂层)
Figure G2007800303040D00401
制备方法：
1.将乙基纤维素、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中，然后将滑石和硬脂酸镁分散在该溶液中。
2.将1中的分散液在Wurster中喷涂到糖球上，从而形成经密封包覆的糖球。
3.将Klucel LF溶解于水和乙醇的20∶80的混合物中。随后将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
4.随后将3中的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂到2中的经密封包覆的糖球上，从而形成纳曲酮核心。
5.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中，并将滑石分散在该溶液中。
6.将5中的分散液在Wurster中喷涂到4中的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
7.将丸粒剂于50℃干燥13小时至16.5小时。
8.所得到的丸粒剂具有厚度为51μm至53μm的Eudragit RS涂层。
药物释放结果
溶出条件：美国药典桨法，于37℃和100rpm，在500mL的0.05MpH7.5的磷酸盐缓冲液中72小时
结论：结果在图2中显示。少量SLS(Eudragit RS的1.6％重量/重量)的加入导致Eudragit RS的电荷中和(理论上中和20％)，并且显著减缓纳曲酮的释放。进一步添加SLS(Eudragit RS的3.2％重量/重量)导致进一步Eudragit RS中和电荷(理论上中和41％)，并且显著减缓纳曲酮的释放。然而，更多量的SLS(Eudragit RS的6.3％重量/重量)导致更高的纳曲酮释放，这可能是由于SLS的增塑作用的缘故。
3.不同水平的SLS(Eudragit RS涂层厚度为65μm)
Figure G2007800303040D00411
Figure G2007800303040D00421
制备方法
1.将乙基纤维素、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中；随后将滑石和硬脂酸镁分散在该溶液中。
2.将1中的分散液在Wurster中喷涂到糖球上，从而形成经密封包覆的糖球。
3.将Klucel LF溶解于水和乙醇的20∶80的混合物中；随后将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
4.随后将3中的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂到2中的经密封包覆的糖球上，从而形成纳曲酮核心。
5.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中；随后将滑石分散在该溶液中。
6.将5中的分散液在Wurster中喷涂到4中的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
7.将丸粒剂于50℃干燥13小时至16.5小时。
8.所得到的丸粒剂具有厚度为63μm至67μm的Eudragit RS涂层。
药物释放结果
溶出条件：美国药典桨法，于37℃和100rpm，在500mL的0.05MpH7.5的磷酸盐缓冲液中72小时
结论：结果在图3中显示。如上所述，在SLS与Eudragit RS之间存在最优比例。
B.滑石相对于Eudragit RS聚合物的含量
Figure G2007800303040D00431
制备方法
1.将乙基纤维素、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中，随后将滑石和硬脂酸镁分散在该溶液中。
2.将1中的分散液在Wurster中喷涂到糖球上，从而形成经密封包覆的糖球。
3.将Klucel LF溶解于水和乙醇的20∶80的混合物中。将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
4.将3中的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂到2中的经密封包覆的糖球上，从而形成纳曲酮核心。
5.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
6.将5中的分散液在Wurster中喷涂到4中的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
7.将丸粒剂于50℃干燥13小时至16.5小时。
8.所得到的丸粒剂具有厚度为63μm至67μm的Eudragit RS涂层。
药物释放结果
溶出条件：美国药典桨法，于37℃和100rpm，在500mL的0.05MpH7.5的磷酸盐缓冲液中72小时
结论：此次检验结果在图4中显示，并表明在滑石与Eudragit RS之间存在最优的比例(约1∶1)。滑石增加了Eudragit RS涂层的疏水性，但在高量时也降低膜的完整性。图5显示了膜行为的转变点。图6显示，在使用糖球核心时，在膜渗透性和滑石含量之间的关系中存在显著的最适点。
C.渗透压降低剂对Eudragit RS涂层顶部的影响
Figure G2007800303040D00441
制备方法：
1.将Klucel LF或HPMC(与或不与柠檬酸、抗坏血酸和叔丁对甲氧酚一起)溶解于水和乙醇的20∶80的混合物中；将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
2.将1中的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂到糖球上，从而形成纳曲酮核心。
3.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中；随后将滑石分散在该溶液中。
4.将3中的分散液在Wurster中喷涂到2中的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
5.将纳曲酮丸粒剂于50℃干燥12小时(RB 362-28和RB 362-48)或65小时(RB 362-67和RB 362-65)。
6.所得到的丸粒剂具有厚度为85μm至90μm的Eudragit RS涂层。
7.随后将氯化钠和羟丙基甲基纤维素(hypromellose)溶于水中。
8.将HPMC溶于水或乙醇与水的混合物中。
9.将氯化钠溶于8的HPMC溶液中。
10.将糖粉分散在8的HPMC溶液中。
11.将硫酸吗啡分散在8的HPMC溶液中。
12.
a.对于RB 362-28，在转子(rotor)中将下述溶液依次喷涂于5中的纳曲酮丸粒剂上：8的溶液、11的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
b.对于RB 362-48，在转子中将下述溶液依次喷涂于5的纳曲酮丸粒剂上：8的溶液、10的分散液、8的溶液、和11的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
c.对于RB 362-67，在转子中将下述溶液依次喷涂于5的纳曲酮丸粒剂上：9的溶液、10的分散液、8的溶液、和11的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
d.对于RB 362-65，在转子中将下述溶液依次喷涂于5的纳曲酮丸粒剂：9的溶液、8的溶液、和11的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
13.将乙基纤维素、PEG 6000、Eudragit L100-55和邻苯二甲酸二乙酯溶于乙醇中，并将滑石分散在该溶液中。
14.将13的分散液喷涂到12的纳曲酮-吗啡核心上，从而形成纳曲酮-吗啡丸粒剂。
药物释放结果：
溶出条件：美国药典桨法，于37℃和100rpm，在500mL的0.05MpH7.5的磷酸盐缓冲液中72小时；或，美国药典桨法，于37℃和100rpm，在0.1N HCl中1小时，随后在0.05M pH7.5的磷酸盐缓冲液中72小时。
结果：
结论：糖对NT的释放有不利影响。NaCl/HPMC的使用提供了希望的NT释放曲线。
II.概念研究的证据，16mg盐酸纳曲酮(20-727-1N)
Figure G2007800303040D00462
A.制备方法-
1.将Klucel LF溶解于水和乙醇的20∶80的混合物中。将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
2.将1的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂到糖球(对于PI-1460)或Cellets(对于PI-1461)上，从而形成纳曲酮核心。
3.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
4.将3的分散液在Wurster中喷涂到2的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
5.将纳曲酮丸粒剂在烘炉中于50℃干燥12小时。
6.所获得的丸粒剂具有厚度为90μm(对于PI-1460)和60μm(对于PI-1461)的Eudragit RS涂层。
7.将丸粒剂填装入胶囊中。
B.体外药物释放-方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm；0.1NHCl中1小时，随后在0.05M的pH 7.5磷酸盐缓冲液中72小时
结果-对于PI-1460，73小时的NT释放百分比＝2％
对于PI-1461，73小时的NT释放百分比＝0％
C.体内生物学研究-
在禁食条件下，在26个健康受试者中进行单剂量的、开放性(open-label)、双周期的试点研究：
周期1：含有16mg纳曲酮的口服液(N＝26)
周期2：含有PI-1460(N＝13)或PI-1461(N＝13)的2粒胶囊。在给药前、以及在给药后从0.5小时至72小时抽取血液样品，并分析血浆纳曲酮和6-β-纳曲醇的水平。定量限对于纳曲酮是20.0pg/mL，且对于6-β-纳曲醇是0.250pg/mL。数据在图7至图10中显示。
药物代谢动力学结果概述
Figure G2007800303040D00471
除非另有说明，否则对于溶液而言N＝26
除非另有说明，否则对于PI-1460或PI-1461而言N＝12
D.结论-
1.血浆6-β-纳曲醇的水平提供了比血浆NT水平更准确的生物利用度的指示，这是因为它具有更高的血浆水平和更高的分析灵敏度。
2.使用胶囊与溶液的6-β-纳曲醇AUC最终比例作为体内的累计NT释放的指示，在禁食条件下，一直到72小时都可观察到纳曲酮的显著隔离。用Cellets作为种核，观察到NT体内释放比糖作为种核高3倍。然而使用Cellets的NT丸粒剂比使用糖的NT丸粒剂的RS涂层厚度更薄(60μm对90μm)，由于厚度为60μm，所以Cellets NT丸粒剂比90μm时的糖NT丸粒剂具有稍好的体外溶出表现。
III.最优化研究#1，硫酸吗啡和纳曲酮60mg/2.4mg(ALPH-KNT-002)
Figure G2007800303040D00491
A.制备方法-
1.将Klucel LF、柠檬酸、抗坏血酸和叔丁对甲氧酚溶解于水与乙醇的20∶80的混合物中。将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
2.将1的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂到Cellets上，从而形成纳曲酮核心。
3.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶解于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
4.将3中的分散液在Wurster中喷涂到2中的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
5.将纳曲酮丸粒剂于50℃干燥48小时。
6.所得到的丸粒剂具有厚度为60μm(对于PI-1462)和90μm(对于PI-1463)的Eudragit RS涂层。
7.将氯化钠和羟丙基甲基纤维素溶于水中。
8.将羟丙基甲基纤维素溶于水与乙醇的10∶90的混合物中。将硫酸吗啡分散在该溶液中。
9.在转子中将下述溶液依次喷涂于5的纳曲酮丸粒剂上：7的溶液和8的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
10.将乙基纤维素、PEG 6000、Eudragit L100-55和邻苯二甲酸二乙酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
11.将10的分散液喷涂到9的纳曲酮-吗啡核心上，从而形成纳曲酮-吗啡丸粒剂。
12.将丸粒剂填装进胶囊中。
B.体外药物释放-
方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm
-在0.1N HCl中1小时，随后在0.05M pH 7.5的磷酸盐缓冲液中72小时
结果-对于PI-1462，73小时的NT释放百分比＝0％
-对于PI-1463，73小时的NT释放百分比＝0％
C.体内研究
这是一项单剂量的、开放性、单周期的研究，其中2组受试者(每组8个)在禁食条件下接受一个剂量的PI-1462或PI-1463。在给药之前以及给药后0.5小时至168小时抽取血液样品。定量限对于纳曲酮是4.00pg/mL，且对于6-β-纳曲醇是0.250pg/mL。数据在图11至图12中显示。
2.药物代谢动力学参数概述
Figure G2007800303040D00501
除非另有说明，否则N＝8
3.结论
a.血浆6-β-纳曲醇水平提供了比纳曲酮更一致的生物利用度的指示。
b.如基于AUC∞比的相对生物利用度所示，两种配制品在体内均有显著释放。与60μm相比，90μm的涂层厚度产生更少的释放。比较PI-1463(Opt#1)与PI-1461(POC)，在纳曲酮片丸粒剂顶部包覆吗啡/NaCl/KadianER涂层致使NT释放增加超过3倍。
c.7天的研究周期使6-β-纳曲醇返回到基线。
d.使用常规的缓冲体系，关于NT释放没有清楚的体内/体外的关联。体外溶出显示，在72小时末，NT释放为0％，而体内数据显示，NT释放显著。
IV.最优化研究#2和#3，硫酸吗啡和盐酸纳曲酮60mg/2.4mg(20-778-1N和20-779-1N)
Figure G2007800303040D00511
A.制备方法-
1.将乙基纤维素和癸二酸二丁酯溶于乙醇中，随后将滑石和硬脂酸镁分散在该溶液中。
2.将1的分散液在Wurster中喷涂于糖球上，从而形成经密封包覆的糖球(25μm的密封涂层厚度)。
3.将Klucel LF、柠檬酸、抗坏血酸和叔丁对甲氧酚溶于水与乙醇的20∶80的混合物中。将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
4.将3的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂于2的经密封包覆的糖球上，从而形成纳曲酮核心。
5.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
6.将5的分散液在Wurster中喷涂到4的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
7.将纳曲酮丸粒剂于50℃干燥48小时。
8.所得到的丸粒剂具有厚度为90μm(对于PI-1465)和120μm(对于PI-1466)的Eudragit RS涂层。
9.将氯化钠和羟丙基甲基纤维素溶于水中。
10.将羟丙基甲基纤维素溶于水与乙醇的10∶90的混合物中。将硫酸吗啡分散在该溶液中。
11.在转子中将下述溶液依次喷涂于7的纳曲酮丸粒剂上：9的溶液和10的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
12.将乙基纤维素、PEG 6000、Eudragit L100-55和邻苯二甲酸二乙酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
13.将12的分散液喷涂到11的纳曲酮-吗啡核心上，从而形成纳曲酮-吗啡丸粒剂。
14.将丸粒剂填装进胶囊中。
B.药物体外释放-
1.方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm
-在0.1N HCl中1小时，随后在0.05M pH 7.5的磷酸盐缓冲液中72小时
结果-对于PI-1465，73小时的NT释放百分比＝1％
-对于PI-1466，73小时的NT释放百分比＝0％
2.方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm
-在0.2％Triton X-100/0.2％乙酸钠/0.002N HCl(pH 5.5)中72小时。
-数据显示在图13中。
C.体内研究#1
这是一项单剂量的、开放性、单周期的研究，其中2组受试者(每组8个)在禁食条件下接受一个剂量的PI-1465或PI-1466。在给药之前以及给药后0.5小时至168小时抽取血液样品。定量限对于纳曲酮是4.00pg/mL，且对于6-β-纳曲醇是0.250pg/mL。数据在图14至图15中显示。
2.药物代谢动力学参数概述
除非另有说明，否则N＝8
3.结论
a.与单独的缓冲液(首选的体外药物释放方法)相比，在溶出介质中存在表面活性剂(次要的体外药物释放方法)提供了更好的体内-体外相关性。
b.Kadian NT丸粒剂(在纳曲酮丸粒剂顶部上的NaCl/吗啡/KadianER涂层的额外分层)比单独的纳曲酮丸粒剂具有更高的纳曲酮体内释放。含有密封涂层并且与PI-1460的纳曲酮丸粒剂(来自POC，不带密封涂层)的涂层厚度(90μm)相同的PI-1465，具有大于5倍的纳曲酮释放。即使将纳曲酮丸粒剂的涂层厚度增至120μm(PI-1466)仍有2倍的纳曲酮释放。
D.体内研究#2
这是一个单剂量的、开放性、单周期的研究，其中在4组(每组4个)健康受试者在禁食条件或进食条件下接受单剂量的PI-1465或PI-1466。在给药之前以及给药后0.5小时至168小时抽取血液样品。定量限对于纳曲酮是4.00pg/mL，且对于6-β-纳曲醇是0.250pg/mL。数据在图16至图17中显示。
1.药物代谢动力学参数概述
a.纳曲酮
除非另有说明，否则N＝4
b.6-β-纳曲醇水平
除非另有说明，否则N＝4
2.结论
a.存在显著的食物效应，其中在食物存在时减少了滞后时间并增加了NT的释放。在食物存在时，PI-1465的NT释放增加了2倍，且PI-1466的NT释放增加了1.5倍。
b.存在一定的受试者组间变异性。比较在体内研究#1和#2中的PI-1466，虽然使用了相同的产品，但是对于禁食条件，AUC仍有2倍的差异。对于PI-1465，在两项研究之间AUC是相似的。
V.最优化研究#4，硫酸吗啡和盐酸纳曲酮60mg/4.8mg (20-780-1N)
Figure G2007800303040D00551
Figure G2007800303040D00561
A.制备方法-
1.将乙基纤维素和癸二酸二丁酯溶于乙醇中，随后将滑石和硬脂酸镁分散在该溶液中。
2.将1的分散液在Wurster中喷涂于糖球上，从而形成经密封包覆的糖球(50μm密封涂层)。
3.将Klucel LF和抗坏血酸溶于水与乙醇的20∶80的混合物中。将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
4.将3的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂于2的经密封包覆的糖球上，从而形成纳曲酮核心。
5.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
6.将5的分散液在Wurster中喷涂到4的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
7.将纳曲酮丸粒剂于50℃干燥48小时。
8.对于PI-1495和PI-1496，所得到的丸粒剂均具有厚度为150μm的Eudragit RS涂层。
9.(只对PI-1495)将氯化钠和羟丙基甲基纤维素溶于水中。
10.将羟丙基甲基纤维素溶于水与乙醇的10∶90的混合物中。将硫酸吗啡分散在该溶液中。
11.(只对PI-1495)在转子中将下述溶液依次喷涂于7的纳曲酮丸粒剂上：9的溶液和10的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
12.(只对PI-1496)在转子中将10的分散液喷涂于7的纳曲酮丸粒剂上，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
13.将乙基纤维素、PEG 6000、Eudragit L 100-55和邻苯二甲酸二乙酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
14.将12的分散液喷涂到11或12的纳曲酮-吗啡核心上，从而形成纳曲酮-吗啡丸粒剂。
15.将丸粒剂填装进胶囊中。
B.体外药物释放-1.方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm
-在0.1N HCl中1小时，随后在0.05M pH 7.5的磷酸盐缓冲液中72小时
结果-对于PI-495，73小时被释放的NT的百分比＝0％
-对于PI-1496，73小时被释放的NT的百分比＝0％
2.方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm
-在0.2％Triton X-100/0.2％乙酸钠/0.002N HCl(pH 5.5)中72小时
结果-对于PI-1495，73小时被释放的NT的百分比＝0％
-对于PI-1496，73小时被释放的NT的百分比＝0％
C.体内研究
这是一项单剂量的、开放性、双周期的研究，其中2组受试者(每组8个)接受一个剂量的PI-1495或PI-1496。在禁食和非禁食条件下，让每一受试者接受指定的基于随机方案的治疗顺序。在给药之前以及给药后0.5小时至168小时抽取血液样品。定量限对于纳曲酮是4.00pg/mL，且对于6-β-纳曲醇是0.250pg/mL。这些数据在图18至图19中显示。
2.药物代谢动力学参数概述
a.纳曲酮
Figure G2007800303040D00571
除非另有说明，否则N＝8
b.6-β-纳曲醇水平
Figure G2007800303040D00581
除非另有说明，否则N＝8
3.结论
a.纳曲酮丸粒剂涂层厚度为150μm的Kadian NT丸粒剂与涂层厚度为90μm的NT丸粒剂具有相当的纳曲酮释放。这种相当的NT释放还可能是因为在Kadian NT丸粒剂中所用的糖球上存在50μm的密封涂层。
b.在禁食状态(＞97％)和进食状态(＞96％)中均观察到显著的NT隔离。
c.在紧邻纳曲酮丸粒剂涂层上包含氯化钠的Kadian NT丸粒剂(PI-1495)具有的纳曲酮释放是不含氯化钠的Kadian NT丸粒剂(PI-1496)的纳曲酮释放的一半，这与体外结果相符。
d.再次观察到了食物效应。滞后时间显著缩短。
VI.最优化研究#5，硫酸吗啡和盐酸纳曲酮60mg/2.4mg (20-903-AU)
Figure G2007800303040D00582
Figure G2007800303040D00591
B.制备方法-
1.将乙基纤维素和癸二酸二丁酯溶于乙醇中，随后将滑石和硬脂酸镁分散在该溶液中。
2.将1的分散液在Wurster中喷涂于糖球上，从而形成经密封包覆的糖球(50μm的密封涂层)。
3.将Klucel LF和抗坏血酸溶于水与乙醇的20∶80的混合物中。将盐酸纳曲酮和滑石分散在该溶液中。
4.将3的纳曲酮分散液在Wurster中喷涂于2的经密封包覆的糖球上，从而形成纳曲酮核心。
5.将Eudragit RS、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
6.将5的分散液在Wurster中喷涂到4的纳曲酮核心上，从而形成纳曲酮丸粒剂。
7.将纳曲酮丸粒剂于50℃干燥48小时。
8.所得到的丸粒剂具有厚度为150μm的Eudragit RS涂层。
9.将氯化钠和羟丙基甲基纤维素溶于水中。
10.将羟丙基甲基纤维素溶于水与乙醇的10∶90的混合物中。将硫酸吗啡分散在该溶液中。
11.在转子中将下述溶液依次喷涂于7的纳曲酮丸粒剂上：9的溶液和10的分散液，从而形成纳曲酮-吗啡核心。
12.将乙基纤维素、PEG 6000、Eudragit L100-55和邻苯二甲酸二乙酯溶于乙醇中。将滑石分散在该溶液中。
13.将12的分散液喷涂到11或12的纳曲酮-吗啡核心上，从而形成纳曲酮-吗啡丸粒剂。
14.将丸粒剂填装进胶囊中。
B.体外药物释放-
1.方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm
-在0.1N HCl中1小时，随后在0.05M pH 7.5的磷酸盐缓冲液中72小时
结果-73小时被释放的NT的百分比＝0％
2.方法-美国药典桨法，于37℃和100rpm
-在0.2％Triton X-100/0.2％乙酸钠/0.002N HCl(pH 5.5)中72小时
结果-73小时被释放的NT的百分比＝0％
C.体内研究
这是一项单剂量的、开放性、双周期的研究，其中8个受试者随机接受一个剂量的PI-1510，在第1研究周期期间在禁食或进食状态下进行，并在第2研究周期中替换禁食或进食状态。在给药之前以及给药后0.5小时至168小时抽取血液样品。定量限对于纳曲酮是4.00pg/mL，且对于6-β-纳曲醇是0.250pg/mL。数据在图20和图21中显示。
2.药物代谢动力学参数概述
a..6-β-纳曲醇水平
Figure G2007800303040D00611
除非另有说明，否则N＝8
3.结论
a.PI-1510与PI-1495相当。减少丸粒剂中负载的纳曲酮(从PI-1495中的1.5％减少到PI-1510中的0.7％)似乎并不影响NT释放。
b.在禁食状态(＞96％)和进食状态(＞95％)中均观察到显著的NT隔离。
c.针对总NT释放观察到的食物效应是中度的。然而，在食物存在时，滞后时间显著缩短。多个受试者具有多个释放峰。
VII.来自所有体内研究的NT释放的概述
BA(C最高)＝基于C最高的相对生物利用度，C最高＝C最高(NT/KNT丸粒剂)与C最高(NT溶液(soln))的经剂量校准的比值
BA(AUC最终)＝基于AUC最终的相对生物利用度，AUC最终＝AUC最 终(NT/KNT丸粒剂)与AU的经剂量校准的比值
BA(AUCinf)＝基于AUC inf的相对生物利用度，AUC inf＝AUC inf(NT/KNT丸粒剂)的经剂量校准的比值
可以由从6-β-纳曲醇血浆水平计算出的BA(AUC inf)外推出总体内累计的NT释放。
 BA(C最高)(％)  BA(AUC最终)(％)  BA(AUC inf)(％)
  POC
  PI-1460禁食
  平均值±SD   1.2±0.9   5.1±3.1
  范围   0.32至2.99   1.92至10.65
  PI-1461禁食
  平均值±SD   3.1±2.4   15.8±11.9
  范围   0.7至10.3   2.8至49.2
  最优化.#1
  PI-1462禁食
  平均值±SD   9.5±2.8   54.6±21.0   53.4±20.6
  范围   5.7至13.0   26.3至86.3   25.6至84.4
  PI-1463禁食
  平均值±SD   7.7±3.7   36.1±18.2   35.0±17.7
  范围   0.8至12.4   3.9至59.2   3.8至57.3
  最优化.#2和#3
  PI-1465
  禁食1
  平均值±SD   4.3±6.2   26.6±35.4   26.4±35.0
  范围   0.1至18.6   0.1至111.6   0.1至110.5
  禁食2
  平均值±SD   5.2±3.9   25.9±15.7   25.2±15.2
  范围   1.8至10.5   9.6至41.5   9.4至40.2
  进食
  平均值±SD   15.4±12.5   58.5±34.6   57.6±34.4
  范围   1.4至31.2   11.9至90.6   11.5至90.6
  BA(C最高)(％)   BA(AUC最终)(％)   BA(AUC inf)(％)
  最优化.#2和3
  PI-1466
  禁食1
  平均值±SD   2.0±2.3   11.4±11.8   11.3±11.4
  范围   0.2至5.9   1.1至30.0   11.1至29.1
  禁食2
  平均值±SD   3.6±3.9   22.9±25.6   22.5±24.9
  范围   0.5至8.6   1.8至57.4   1.8至56.1
  进食
  平均值±SD   10.9±12.7   38.2±40.0   37.1±38.9
  范围   0.3至28.5   1.7至90.3   1.6至87.7
  最优化.#4
  PI-1495
  禁食
  平均值±SD   0.5±0.5   2.5±±2.3   2.6±2.4
  范围   0.1至1.4   5.9至0.3   0.3至5.7
  进食
  平均值±SD   3.0±6.7   10.2±19.4   11.3±20.0
  范围   0.1至19.4   0.2至57.0   0.2至55.4
  进食(-受试者1)
  平均值±SD   0.6±0.9   3.6±4.9   4.0±5.0
  范围   0.1至2.5   0.2至13.8   0.2至13.4
  PI-1496
  禁食
  平均值±SD   1.2±0.9   7.1±4.6   7.0±4.6
  范围   0.1至2.7   0.6至14.2   0.6至14.5
  进食
  平均值±SD   2.7±2.9   13.4±12.6   13.1±12.3
  范围   0.1～7.6   0.1～31.6   0.4～30.7
  最优化.#5
  PI-1510
  禁食
  平均值   0.4   2.0   3.9
  进食
  平均值   0.7   3.4   4.5
虽然本发明已就优选的实施方式进行了描述，但是应当理解的是，本领域的技术人员会想到各种变化和改变。因此，所附的权利要求书拟涵盖所有在所要求保护的本发明的范围内的这些等同变化。

Claims (15)

1.一种药物组合物，所述组合物包含：
水溶性惰性核心；
第一层，所述第一层含有阿片样物质激动剂，所述阿片样物质激动剂选自吗啡、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、双氢可待因、可待因、双氢吗啡、或丁丙诺啡或它们的药学可接受的盐或它们的组合；
第二层，所述第二层含有阿片样物质拮抗剂，所述阿片样物质拮抗剂选自纳曲酮、纳洛酮、纳美芬、环佐辛、左洛啡烷或它们的药学可接受的盐或它们的组合；
其中该第一层在该第二层之外；
将所述第一层和第二层分隔的第三层，该第三层包含一种隔离聚合物、中和电荷的表面活性剂和滑石；和
第四层，所述第四层直接位于所述第一层之下并包含渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自羟丙基甲基纤维素、氯化钠、溴离子或碘离子，或者所述渗透压调节剂是羟丙基甲基纤维素和氯离子的组合。
2.如权利要求1所述的一种药物组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂是纳曲酮。
3.如权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中所述阿片样物质激动剂是吗啡或其药学可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中该隔离聚合物是
Figure FDA0000134507180000011
5.如权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中该中和电荷的表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
6.如权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中所述中和电荷的表面活性剂相对于该隔离聚合物在重量/重量的基础上以少于4％存在。
7.如权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中所述隔离聚合物和滑石在重量/重量的基础上以1∶1的比例存在。
8.如权利要求1或2所述的一种药物组合物，其中该渗透压调节剂是氯化钠。
9.如权利要求5所述的一种药物组合物，其中十二烷基硫酸钠的量相对于隔离聚合物的量在重量/重量的基础上为1％至5％。
10.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述滑石的量足以降低在体内从该组合物释放的所述阿片样物质拮抗剂的量，并且在重量/重量的基础上以大于隔离聚合物的量的66％且小于隔离聚合物的量的150％存在。
11.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述滑石在重量/重量的基础上以与该隔离聚合物的量相等的量存在。
12.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中在对一个人给药后至少24小时，至少95％的该阿片样物质拮抗剂被隔离。
13.制备如权利要求1至12中任一项所述的一种药物组合物的一种方法，该方法包含将所述阿片样物质拮抗剂粘附于一种水溶性惰性核心上、以一种密封涂层包覆该阿片样物质拮抗剂、以所述阿片样物质激动剂包覆该密封涂层，以及以一种隔离聚合物和滑石包覆该阿片样物质激动剂，从而对该阿片样物质激动剂提供一种受控释放功能。
14.制造如权利要求1至12中任一项所述的一种药物组合物的一种方法，所述方法包括：将一种阿片样物质拮抗剂涂敷于一种水溶性惰性核心从而形成一个内层；随后将一种密封涂层涂敷于该内层上；并随后将包含一种阿片样物质激动剂的一种组合物涂敷于该密封涂层上。
15.制造如权利要求1至12中任一项所述的一种药物组合物的一种方法，所述方法包括：将一种阿片样物质拮抗剂涂敷于一种水溶性惰性核心从而形成一个内层；随后将一种密封涂层涂敷于该内层上；随后将包含一种阿片样物质激动剂的一种组合物涂敷于该密封涂层上，并将含有滑石的一个附加层涂敷于该阿片样物质激动剂层上。
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