CN101829319A - 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法 - Google Patents

用于胰岛素治疗的药用组合物及方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101829319A
CN101829319A CN201010145134A CN201010145134A CN101829319A CN 101829319 A CN101829319 A CN 101829319A CN 201010145134 A CN201010145134 A CN 201010145134A CN 201010145134 A CN201010145134 A CN 201010145134A CN 101829319 A CN101829319 A CN 101829319A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
minutes
imino group
insulin
described pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201010145134A
Other languages
English (en)
Inventor
R·J·久里克
C·雷普茨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CPEX Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
CPEX Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CPEX Pharmaceuticals Inc filed Critical CPEX Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101829319A publication Critical patent/CN101829319A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Abstract

公开了用胰岛素治疗患者的组合物和方法，其组合了胰岛素、渗透增强剂以及保持酸性pH的载体。

Description

用于胰岛素治疗的药用组合物及方法
本申请是申请日为2004年12月2日、申请号为200480041300.9、名称为“用于胰岛素治疗的药用组合物及方法”的发明申请的分案申请。
本申请对2003年12月8日提交的系列号为60/527,728的美国临时申请要求其优先权，该临时申请所公开的全部内容在此通过参考一并结合到本文中。
本发明涉及胰岛素释药组合物及释放方法，更特别地涉及除了通过注射、穿透皮肤、机体腔膜如眼、鼻、口、颊、肛门、直肠、阴道和血脑屏障等以外的胰岛素释放方法。
胰岛素通常用于治疗患有糖尿病的患者。通常，胰岛素通过注射给予患者。
美国专利5,023,252描述了通过非注射途径释放胰岛素的组合物。更特别地，该专利描述了组合物的使用，其中包括不需注射而使胰岛素穿透皮肤和体腔膜释放的渗透增强剂。
本发明涉及对该组合物及其用途的改良。
按照本发明，提供了一种药用组合物，该组合物包含：(A)胰岛素；(B)渗透增强剂；以及(C)使其中的组合物为酸性pH的液体载体。
申请者已发现在采用含有胰岛素和渗透增强剂的组合的组合物时，当该组合物在酸性pH值时能获得改良效果。
本发明进一步涉及用胰岛素、渗透增强剂以及液体载体的组合物治疗需要胰岛素的患者；该组合物具有不超过4.5的酸性pH。所述组合物优选的pH为不大于4也不低于2。pH优选至少为2。
通常，该组合物的pH至少为2并且不大于4.5。在优选实施方案中，所述pH为不大于4。优选的pH范围为2.5-3.8。在一个优选实施方案中所述pH约为3。
所述组合物的pH可以通过采用适合的缓冲剂维持。维持所需pH的缓冲剂的选择是在此处所述的本领域技术人员的知识范围内的。作为适合的缓冲剂的代表性实例可能提及一般使用的并且适于药物制剂的柠檬酸缓冲剂、磷酸缓冲剂等。
通常，所用的渗透增强剂为增强胰岛素组合物穿透体腔膜的物质。
通常，所用的渗透增强剂为增强胰岛素组合物透过体腔膜特别是透过鼻粘膜的物质。
在包含有效量胰岛素的组合物中，优选的渗透增强剂为具有以下结构的化合物：
Figure GSA00000061288800021
其中的X和Y为氧、硫或具以下结构的亚氨基基团：
Figure GSA00000061288800022
或者＝N-R，条件是当Y为亚氨基时，X为亚氨基，并且当Y为硫时，X为硫或亚氨基，A为具以下结构的基团
其中的X和Y为上述定义，m和n为具有1-20数值的整数并且m+n的和不大于25，p为具有0或1数值的整数，q为具有0或1数值的整数，r为具有0或1数值的整数，并且R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢或具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基基团(条件是R1-R6中只有一个可为烷基基团)，并且条件是当p、q和r具有数值0并且Y为氧、m+n至少为11并且进一步条件是当X为亚氨基、q等于1、Y为氧并且p和r为0，则m+n至少为11，所述化合物将会增加药物穿透体膜的速率。在下文中这些化合物称为增强剂。当R、R1、R2、R3、R4、R5或R6为烷基时，它可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、己基等。在美国专利5,023,252和美国专利5,731,303中描述了此类渗透增强剂。
优选地，本发明化合物为环内酯类(其中X和Y为氧，q为1并且r为0的化合物)、环二酯类(其中X和Y为氧，并且q和r都为1的化合物)以及环酮类(其中q和r均为0并且Y为氧的化合物)。在环二酯类中，m+n优选至少为3。在环酮类中，m+n优选为11-15并且p优选为0。
具上述结构式的增强剂本文称为“Hsieh增强剂”，并在上述提及的美国专利5,023,252和5,731,303(下文的“Hsieh专利”)中有描述。此类增强剂为亲脂性的并且为“膜-兼容性的”，意味着它们不会对本发明组合物所要作用的膜(下文“靶膜”)造成破坏。该类增强剂对靶膜产生低水平的刺激性或无刺激性，实际上还充当软化剂。
本发明所使用的优选增强剂为大环增强剂。此外所用的术语“大环”指在环内具有至少12个碳原子的环化合物。本发明所用的优选的大环增强剂的实例包括：(A)大环酮类，例如，3-甲基环十五酮(麝香酮)、9-环十七碳烯(cycloheptadecen)-1-酮(灵猫酮)、环十六酮(cyclohexadecanone)和环十五酮(去甲麝香酮)；和(B)大环酯类，例如，十五酸内酯如氧杂环十六烷-2-酮(oxacyclohexadecan-2-one)(环十五烷内酯(cyclopentadecanolide，ω-十五酸内酯)。
氧杂环十六烷-2-酮和环十五烷酮为特别优选的。
尽管上述为优选的渗透增强剂，在本领域内普通的技术人员会知道本文讲述内容也适用于其它渗透增强剂。在本发明中有效的其它渗透增强剂的非-限制性实例为在不同药典中的“一般认为安全”(GRAS)的简单长链酯类。这些可能包括简单脂肪族、非饱和或饱和的(但优选饱和的)酯类，其含有最多为中长链。此类酯类的非限制性实例包括肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸辛酯等。所述的增强剂为适于在药用组合物中使用的类型。普通技术工人会知道那些粘膜不相容的或刺激粘膜的物料都应该避免。
所述增强剂以有效增强胰岛素穿透膜而释放的浓度存在于所述组合物中。在确定增强剂的使用量时应该进行各种考虑。此类考虑包括，例如，所达到的流出量(通过膜的速率)、稳定性以及在制剂中各成分的兼容性。所述的增强剂通常使用量为组合物重量的约0.01-25％，更通常为组合物重量的约0.1-15％，在优选实施方案中为约组合物重量的0.5-15％。
所述液体载体以可以有效作为组合物合适载体的浓度存在于组合物中的。通常，所述载体的使用量约为组合物重量40-98％，在优选实施方案中的量约为组合物重量的50-98％。
本发明的胰岛素组合物优选以鼻喷雾释放。在此实施方案中，优选的液体载体为水，而治疗有效量的胰岛素分散或溶解于其中。
在一个优选实施方案中，所述的渗透增强剂在包含胰岛素的水相中乳化。所述乳化可以通过采用一或多种合适的表面活性剂完成。合适的表面活性剂的选择是本领域技术人员根据本文讲述内容能够完成的。本质上任何合适的表面活性剂或表面活性剂混合物可以在本发明实践中应用，包括，例如，阴离子的、阳离子的和非离子的表面活性剂。优选的表面活性剂为非离子的表面活性剂，那些具有亲水-亲脂平衡(HLB)约7-14的为特别优选的。此类非离子表面活性剂的实例为PEG-60玉米甘油酯、PEG-20脱水山梨醇一硬脂酸酯、苯氧基-聚(乙烯氧基)乙醇、脱水山梨糖醇一油酸酯等。特别优选的是典载(compendial)表面活性剂，如那些在如食品化学索引、美国国家药品集、美国药典以及联邦法规法典等典籍中描述的表面活性剂。优选的乳滴平均直径为约500mn-20μm并优选为约1μm-10μm。通常所述表面活性剂以不超过组合物重量2％的量存在，并且更常见不超过组合物重量的0.5％。
在其中一个优选实施方案中，包含渗透增强剂的乳化或不连续相为液滴形式。通常，越小的液滴带来越高的稳定性。较大的液滴可能导致不稳定并且降低储存期。在优选的实施方案中，液滴的尺寸范围是0.1微米-20微米并优选0.1-5微米。
包含胰岛素的组合物一般储存在冰箱中，而此类冷藏可能导致渗透抑制剂的结晶。为了抑制或避免此类结晶，在一个优选实施方案中，所述组合物包括一或多种结晶抑制剂以抑制渗透增强剂的结晶。如果任由结晶进行，则会导致乳剂不稳定并对储存期具有不良影响。优选的结晶抑制剂的作用在于降低所涉及化合物的结晶温度。此类结晶抑制剂的实例包括天然油类、含油物质、蜡类、酯类和烃类。天然油类或含油物质的实例包括乙酸维生素E酯、棕榈酸辛酯、芝麻油、豆油、红花油、鳄梨油、棕榈油以及棉子油。适合的结晶抑制剂的选择被认为是在本领域内那些技术人员根据本文讲述内容能够完成的。优选的结晶抑制剂功能在于降低渗透增强剂的结晶温度。
能将所涉及化合物的结晶温度降低到低于约25℃的抑制剂为特别优选的，能将所涉及化合物结晶温度降至低于约5℃的为特别优选的。特别优选用于抑制氧杂环十六烷-2-酮(oxacyclohexadecan-2-one)结晶的结晶抑制剂实例包括十六烷、十四烷酸异丙酯、十六烷酸辛酯、棉子油、红花油和乙酸维生素E酯，各自可以在药用制剂中使用。
所述结晶抑制剂以有效抑制渗透增强剂结晶的浓度存在于组合物中。通常的结晶抑制剂以约0.001-5％的组合物重量存在，更通常以约0.01-2％的组合物重量的量存在。在一个优选实施方案中结晶抑制剂是以约0.1-1％的组合物重量的量存在。当所述增强剂具有的结晶温度高于约0摄氏度时优选使用所述的结晶抑制剂。特别地，例如，当增强剂为十五酸内酯和/或环十六烷酮时优选使用结晶抑制剂，因为这些是在室温之上结晶的。
本发明的组合物通常通过鼻喷雾给药器释放。如果需要鼻内应用，该组合物可以置于鼻内喷雾给药装置或雾化器中并通过在患者鼻内喷雾应用使释放至鼻粘膜。应用足够量以达到所需的全身或局部水平。对于鼻内喷雾，多达约200微升为典型应用，应用约50-150微升为优选的。可以对一或多个鼻孔给药并且当需要时或者必须时即可进行应用。在优选实施方案中，选择提供组合物液滴平均大小在约10微米-200微米的鼻喷雾给药器。更通常，液滴大小为约30微米-100微米。
本发明的胰岛素喷雾组合物通常应用于根据所治疗的患者制定的给药方案中。因此，使用频率和剂量可能是患者与患者之间不同的。通常，剂量是在约3IU-15IU的数量(从鼻粘膜吸收后的内化量)并且给药频率是每天3-4次。本领域内已知，对于象通过胰岛素治疗的糖尿病这类疾病的治疗是患者与患者不同的，在己知胰岛素疗法以及在本文讲述内容基础上，本领域内技术人员可以为特定患者或患者群选择给药方案和剂量。
本发明组合物包含胰岛素。所述胰岛素以治疗有效量存在于组合物中。通常所述胰岛素以组合物重量的约0.01-15％的量存在，更通常为组合物重量的约0.01-10％的量存在。在一个实施方案中，所述胰岛素以组合物重量的约0.1-5％存在。
尽管优选实施方案为预先形成剂型的组合物，但用上述未预先形成剂型的组合物治疗患者也是在本发明范围内的；即，在液体载体中的胰岛素和增强剂可以在应用的时候混合，如在喷射所述组合物时在雾化器中进行混合。
以下实施例说明了本发明优选实施方案而并不被视为限制。
实施例1
本发明的四种独立的水性胰岛素乳剂(制剂A、B、C和D)按下表中所描述的配方制备。成分CPE-215为申请者的专利化合物，也称为环十五酸内酯；它促进胰岛素透过鼻粘膜。
实例例2
C-肽血液水平可以指示一个人是否正在产生胰岛素并大概估计有多少。胰岛素是在胰腺中首先以胰岛素原合成的。在该形式中，活性胰岛素的α和β链通过第三个被称之为连接肽或简称为C-肽的多肽链所连接。由于胰岛素和C-肽分子都会被分泌，对于在血液中的每一个胰岛素分子，都会有一个C-肽。因此，在血液中的C-肽水平可以被测量并且被用作在某些情况下胰岛素产生的指示剂，即其中外源性胰岛素(来自注射)存在并且与内源性胰岛素混合(由机体产生)的情况下，会使得胰岛素本身的测量变得无意义。C-肽检测还可以用于帮助评估高血糖是否是由于胰岛素产生减少或者是由于细胞摄取葡萄糖减少。在1型糖尿病人的血液中有很少的或无C-肽，而在2型糖尿病中的C-肽水平可以是降低或正常的。在非-糖尿病中的C-肽的浓度在0.5-3.0ng/ml水平。
本发明组合物的评估在体内进行，如下所述。
鼻内CPE-215/胰岛素制剂在Yucatan小型猪中的药动学和药效学
本研究是按NIH的《实验动物的照料和使用指南》(“Guide For theCare and Use of Laboratory Animals”以及联邦动物福利法规进行的，并且是按New Hampshire Institutional动物照料和使用委员会所批准的规程进行。本研究的目的是为了评估和描绘胰岛素制剂在鼻内释放给Yucatan小型猪后的药动学和药代学。
此前，它在beagles(Hseih，1993)中已被确定，环十五烷内酯促进胰岛素穿透鼻粘膜。为了在小型猪上验证这一点，作为评估志愿者的一个步骤，就胰岛素血液水平和葡萄糖动态变化(glucodynamics)评估了制剂。
材料、方法和制剂
被检测制剂为水性胰岛素乳剂，含有药用级人重组胰岛素，得自Diosynth，Inc.，为Akzo Nobel，Inc.的分公司。这些制剂在组成上有轻微不同；然而，每个包含1％w/w胰岛素和2％w/w CPE-215。这些制剂从鼻内雾化器中给药，由美国Valois为人类所开发。预先用内置颈导管插管的每头猪各喷给100微升两揿。每100微升喷雾含1微克或大约25IU胰岛素。采用了驱动器延长器，也是由美国Valois提供的，其使用的必要性(为了将制剂输送至前庭和迷路鼻甲区的吸收表面)已在先前小规模研究中被确定。相同的喷出100微升的驱动器，与相连的延长器一起使用。这些鼻内释放给药与作为阳性对照的3个单位的皮下注射(SQ)胰岛素进行对照。
动物方案
购自UNH Miniature Swine Research Farm的四只雌性Yucatan小型猪，在整个研究过程中，这些猪被饲养在一个控制环境的动物研究房内(温度25+/-2℃并12小时/光/黑暗循环)，饲以商业研究猪食，并且所有时候都可自由喝水。这些猪为21周大的Yucatan雌猪：
猪#1，Tag 121-5；研究开始时重量：16.8kg；DOB 11/26/02
猪#2，Tag 121-4；研究开始时重量：22.3kg；DOB 11/26/02(注：#1和#2为同窝出生仔畜)
猪#3，Tag 122-7；研究开始时重量：18.3kg；DOB 12/1/02
猪#4，Tag 122-9；研究开始时重量：15.5kg；DOB 12/1/02[注：#3和#4为同窝出生仔畜]
导管插入方法学
带有外科植入的颈动脉插管动物在研究开始前4-6天准备。在静脉内注入大镇静量的赛拉嗪和氯胺酮后，上述动物被掩蔽(maskeddown)并在吸入异氟烷(isofluorane)麻药和氧气下维持深度外科麻醉的效果。在脊麻醉下的动物，在右颈动脉沟进行皮肤切口，随后通过钝器解剖皮下和血管周围结缔组织以暴露出胸入口的右颈静脉颅侧。长度为0.050英寸的钻孔的Tygon
Figure GSA00000061288800091
静脉内导管通过一个在夹紧的血管和在尾部安置的小切口穿过前面的腔静脉(离颈静脉切口大约12-15cm)。该导管穿过颈静脉并且深部皮下组织缝合。该颈静脉导管颅侧以聚丙烯缝合线结扎。导管的游离末端以钝器解剖法穿过皮下组织通入肩胛背，穿过小的皮肤切口并通过聚丙烯缝合线与皮肤固定。该导管盖以注射器对接装置并且用抗血栓制剂进行填充。该抗血栓剂由60％(w/v)聚乙烯吡咯烷酮(10,000mw，PVP-10)和生理盐水/肝素钠(每100mL 50,000单位肝素)组成。皮下组织和在颈静脉沟中的皮肤切口用合成的可吸收的和聚丙烯缝合线分别缝合。所述动物被舒适地绷紧以保护导管和皮肤切口并且披上为了狗导管工作而制备的背心。肌注布托啡诺作为手术时和手术后12小时的止痛剂。
实验设计
在给药时，上述猪在布悬带中束缚。这些猪然后在各自单独的围栏中自由行动并且仅在采血的时候暂时地用可移动的木门束缚在该围栏前部的封闭区域。每头猪在两个星期周期内，四种不同制剂每个给药2次并且两次治疗中间间隔至少18小时。鼻内给药(制剂B、C、D)通过气雾定量器(人用型鼻内雾化器)限定喷射100μL 1％的胰岛素乳剂，每个鼻孔各一次(总剂量50IU)，或者皮下给药(制剂A)，采用配有22ga.针头的1cc无菌注射器(3IU)注入1200μL 0.1％缓冲的无菌溶液。猪之间的给药间隔计时，并且大约是5分钟。
在静脉或SQ胰岛素给药之前收集基准静脉血样，并且随后在用药后0(刚在治疗前)、15、30、45、60、90、120和180分钟采血样。猪之间的采血间隔大约5分钟，按给药时间相应调节该间隔在目标时间的1分钟内。每头猪以手提式商业葡萄糖计量器在每个采血时间点进行监控以确保动物的健康。
血液被收集在钠肝素化的玻璃管中。回收血浆并贮藏在-20℃直到对胰岛素、C-肽和葡萄糖进行分析。有8天的治疗时间，每天治疗4头猪。每头猪每天按下表接受不同的治疗以对猪进行相互交叉(两个连续的同等拉丁方(identical latin squares))：
治疗表
治疗/天数
  天数   猪1   猪2   猪3   猪4
  1   A   B   C   D
  2   B   C   D   A
  3   C   D   A   B
  4   D   A   B   C
  5   A   B   C   D
  6   B   C   D   A
  7   C   D   A   B
  8   D   A   B   C
样品收集和分析方法
采用商业RIA胰岛素分析(Linco研究，Inc.；人胰岛素特效RIS试剂盒，Cat#HI-14K)对肝素化血浆进行胰岛素浓度分析。胰岛素以微国际单位)/毫升血浆(μU/mL)报告。采用商业猪C-肽特异性试剂盒(Linco研究，Inc.；猪C-肽RIA试剂盒，Cat#PCP-22K)分析C-肽并以ng/mL为单位报告。
收集各时间点的葡萄糖采用葡萄糖计量器(Lifescan(J&J)OneTouch Fast TakeTM)测量，并且在实验室中采用商业酶分析(SigmaDiagnostics，Procedure 315)并且以mg/dL计。
偏离方案
未偏离方案
葡萄糖结果
在血液中通过己糖激酶方法测量，所得结果表明血液葡萄糖值良性下降，并历史性地与阳性对照SQ胰岛素相当；该SQ剂量在给药后(Post Rx)平均30分钟达到最低葡萄糖水平。对于鼻内制剂B，观察到极好的葡萄糖动态降低，其起效更加快速，15分钟或更快即达谷底，但比SQ(180分钟)持续时间短性(90-120分钟)。制剂C具有与B类似的快速起效，但具有较小值。D制剂缺乏可评估的葡萄糖动态活性。其重现性，包括剂量内和日间剂量，都很好(任何治疗无显著性差异，P＜0.05)。(见图1)
酶法葡萄糖试验与相应的在血液收集时间进行的葡萄糖计量结果相关性良好(r＝0.9575；p＜0.0001)。
胰岛素结果
结果显示制剂A，SQ阳性对照良好的胰岛素血液水平，在15分钟具有平均Cmax为59.85μU/mL的平均峰值。(见图2)。
制剂B显示出远高于任何其它制剂的血液水平，在15分钟具有平均Cmax为182.4μU/mL。(见图2)
制剂C显示出比A或B低的血液水平，表明与酸性形式相比，在生理学pH时胰岛素释放降低，在15分钟时Cmax为64.59μU/mL。(见图2)
制剂D显示出较之禁食的基线水平的微小变化。未观察到Cmax。(见图2)。
C-肽结果
对于禁食的、未经处理的动物(0时间)的C-肽平均为0.35ng/mL(n＝36)。四种治疗作用开始与各自得到的葡萄糖动态曲线是类似的。治疗B具有更快的C-肽衰退开始，接着为A，然后C，最后D。治疗A具有最长的C-肽衰退，大约3小时，然而其它的治疗在此时之前具有正常水平，反映出内源性胰岛素产生的恢复。
图1是示出了给予根据本发明的制剂A、B、C和D的葡萄糖试验结果的曲线图；
图2是示出了给予根据本发明的制剂A、B、C和D的胰岛素试验结果的曲线图。
 

Claims (18)

1.一种适于以经鼻给药形式给予患者的药用组合物，包含：治疗有效量的胰岛素、渗透增强剂以及液体载体，所述渗透增强剂为具有以下结构的Hsieh增强剂：
Figure FSA00000061288700011
其中X和Y为氧、硫或具有以下结构的亚氨基：
或＝N-R，条件是当Y为亚氨基时，X为亚氨基，而当Y为硫时，X为硫或亚氨基，A为具有以下结构的基团
Figure FSA00000061288700013
其中X和Y定义同上，m和n为1-20的整数且m+n的和不超过25，p为0或1，q为0或1，r为0或1，且R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，条件是R1-R6中仅有一个可为烷基，须满足的前提是当p、q和r为0，且Y为氧时，则m+n至少为11，且更一步的前提是当X为亚氨基，q等于1，Y为氧，且p和r为0时，则m+n至少为11；
其中在给予所述药用组合物后约60分钟内血浆葡萄糖水平存在至少约30％的降低。
2.权利要求1的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约60分钟内血浆葡萄糖水平存在至少约40％的降低。
3.权利要求2的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约60分钟内血浆葡萄糖水平存在至少约50％的降低。
4.权利要求1的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约50分钟内血浆葡萄糖水平存在至少约30％的降低。
5.权利要求4的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约40分钟内血浆葡萄糖水平存在至少约30％的降低。
6.权利要求5的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约30分钟内血浆葡萄糖水平存在至少约30％的降低。
7.一种适于以经鼻给药形式给予患者的药用组合物，包含：治疗有效量的胰岛素、渗透增强剂以及液体载体，所述渗透增强剂为具有以下结构的Hsieh增强剂：
其中X和Y为氧、硫或具有以下结构的亚氨基：
Figure FSA00000061288700022
或＝N-R，条件是当Y为亚氨基时，X为亚氨基，而当Y为硫时，X为硫或亚氨基，A为具有以下结构的基团
Figure FSA00000061288700023
其中X和Y定义同上，m和n为1-20的整数且m+n的和不超过25，p为0或1，q为0或1，r为0或1，且R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，条件是R1-R6中仅有一个可为烷基，须满足的前提是当p、q和r为0，且Y为氧时，则m+n至少为11，且更一步的前提是当X为亚氨基，q等于1，Y为氧，且p和r为0时，则m+n至少为11；
其中在给予所述药用组合物后约30分钟内血浆胰岛素水平存在至少约2倍的增加。
8.权利要求7的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约30分钟内血浆胰岛素水平存在至少约3倍的增加。
9.权利要求8的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约30分钟内血浆胰岛素水平存在至少约4倍的增加。
10.权利要求9的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约30分钟内血浆胰岛素水平存在至少约5倍的增加。
11.权利要求7的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约20分钟内血浆胰岛素水平存在至少约2倍的增加。
12.权利要求11的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后约15分钟内血浆胰岛素水平存在至少约2倍的增加。
13.一种适于以经鼻给药形式给予患者的药用组合物，其包含：治疗有效量的胰岛素、渗透增强剂以及液体载体，所述渗透增强剂为具有以下结构的Hsieh增强剂：
Figure FSA00000061288700041
其中X和Y为氧、硫或具有以下结构的亚氨基：
Figure FSA00000061288700042
或＝N-R，条件是当Y为亚氨基时，X为亚氨基，而当Y为硫时，X为硫或亚氨基，A为具有以下结构的基团
其中X和Y定义同上，m和n为1-20的整数且m+n的和不超过25，p为0或1，q为0或1，r为0或1，且R、R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立为氢或具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，条件是R1-R6中仅有一个可为烷基，须满足的前提是当p、q和r为0，且Y为氧时，则m+n至少为11，且更一步的前提是当X为亚氨基，q等于1，Y为氧，且p和r为0时，则m+n至少为11；
其中在给予所述药用组合物后血浆葡萄糖水平存在至少约10％的降低并且其中所述降低的持续时间为约30分钟至约120分钟。
14.权利要求13中的药用组合物，其中所述降低在给予所述药用组合物后的持续时间为约70分钟至约120分钟。
15.权利要求13中的药用组合物，其中所述降低在给予所述药用组合物后的持续时间为约30分钟至约70分钟。
16.权利要求13中的药用组合物，其中在给予所述药用组合物后血浆葡萄糖水平存在至少约20％的降低并且其中所述降低的持续时间为约30分钟至约90分钟。
17.权利要求16中的药用组合物，其中所述降低在给予所述药用组合物后的持续时间为约45分钟至约90分钟。
18.权利要求16中的药用组合物，其中所述降低在给予所述药用组合物后的持续时间为约30分钟至约60分钟。
CN201010145134A 2003-12-08 2004-12-02 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法 Pending CN101829319A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52772803P 2003-12-08 2003-12-08
US60/527,728 2003-12-08

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800413009A Division CN1913912B (zh) 2003-12-08 2004-12-02 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101829319A true CN101829319A (zh) 2010-09-15

Family

ID=34676771

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800413009A Expired - Fee Related CN1913912B (zh) 2003-12-08 2004-12-02 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法
CN201010145134A Pending CN101829319A (zh) 2003-12-08 2004-12-02 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800413009A Expired - Fee Related CN1913912B (zh) 2003-12-08 2004-12-02 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法

Country Status (19)

Country Link
US (4) US7112561B2 (zh)
EP (2) EP2241326A1 (zh)
JP (2) JP2007513199A (zh)
KR (1) KR100978717B1 (zh)
CN (2) CN1913912B (zh)
AT (1) ATE474591T1 (zh)
AU (2) AU2004296784B2 (zh)
BR (1) BRPI0418589A (zh)
CA (1) CA2547990C (zh)
DE (1) DE602004028284D1 (zh)
DK (1) DK1706128T3 (zh)
EA (1) EA010885B1 (zh)
ES (1) ES2348303T3 (zh)
HK (1) HK1097464A1 (zh)
IL (1) IL176015A (zh)
NO (1) NO330737B1 (zh)
NZ (2) NZ547587A (zh)
WO (1) WO2005056038A1 (zh)
ZA (1) ZA200604683B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1280576B1 (en) * 2000-04-03 2010-05-05 Battelle Memorial Institute Dispensing devices and liquid formulations
MXPA03004883A (es) * 2000-12-01 2004-05-04 Battelle Memorial Institute Metodo para la estabilizacion de biomoleculas (por ejemplo, insulina) en formulaciones liquidas.
US7244703B2 (en) 2001-06-22 2007-07-17 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment
NZ547587A (en) * 2003-12-08 2009-09-25 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment
US20060286510A1 (en) * 2005-06-15 2006-12-21 Boghosian Alan A Method of preparing dentition for the taking of a dental impression
US10835351B2 (en) 2005-06-15 2020-11-17 Alan Ara BOGHOSIAN Method of preparing dentition for the taking of a dental impression
US10231805B2 (en) 2005-06-15 2019-03-19 Alan Ara BOGHOSIAN Method of preparing dentition for the taking of a dental impression
EP1947938A4 (en) * 2005-11-02 2009-07-01 Cpex Pharmaceuticals Inc MACROCYCLIC FORMULATIONS FOR TRANSMEMBRANE DRUG DELIVERY
MX2008015639A (es) * 2006-06-08 2009-02-11 Cpex Pharmaceuticals Inc Composicion de insulina.
US20080107735A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Gyurik Robert J Macrocyclic formulations for transmembrane drug delivery
PL3050568T3 (pl) 2007-03-13 2021-06-14 Jds Therapeutics, Llc Sposoby i kompozycje do przedłużonego uwalniania chromu
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
WO2009149368A1 (en) * 2008-06-05 2009-12-10 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Nasal formulations of insulin
SG172344A1 (en) 2008-12-22 2011-07-28 Allergan Inc Intranasal desmopressin administration
US20100160214A1 (en) * 2008-12-22 2010-06-24 Serenity Pharmaceuticals Corporation Desmopressin composition
WO2010147981A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Allergan, Inc. Safe desmopressin administration
US20110097363A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically Effective Preparations of Insulin
US8933022B2 (en) 2011-03-01 2015-01-13 Jds Therapeutics, Llc Methods and compositions for the treatment and prevention Hypoglycemia and related disorders
US9814753B2 (en) 2013-07-23 2017-11-14 Serenity Pharmaceuticals Llc Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a beta-3-adrenergic receptor agonist
AU2014293140A1 (en) 2013-07-23 2016-03-03 Serenity Pharmaceuticals Llc Methods and compositions comprising desmopressin in combination with a 5-alpha reductase inhibitor
CN106999538A (zh) 2014-11-20 2017-08-01 阿勒根公司 包含去氨加压素与α‑肾上腺素能受体拮抗剂组合的方法和组合物
US11865121B2 (en) 2016-02-11 2024-01-09 Nutrition21, LLC Chromium containing compositions for improving health and fitness

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211766A (en) * 1972-07-10 1980-07-08 Ab Bonnierforetagen Cancer associated polypeptide antigen compositions
GB1472793A (en) 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
GB1554157A (en) * 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB2002795B (en) 1977-07-15 1982-03-17 Mallinckrodt Inc Nail enamel compositions their preparation and use
DE19975055I1 (de) * 1979-08-22 2000-01-27 Novartis Ag Propenylamine Verfahren zu ihrer Herstellung sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwending als Arzneimittel
US5132459A (en) * 1979-08-22 1992-07-21 Sandoz Ltd. Propenylamines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
FR2502951B1 (fr) 1981-04-06 1985-12-06 Sandoz Sa Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion
ATE14226T1 (de) * 1981-12-24 1985-07-15 Ciba Geigy Ag Cyclische octapeptide und pharmazeutische praeparate davon, sowie verfahren zur herstellung derselben und ihre anwendung.
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
JPS59163313A (ja) * 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4912124A (en) 1984-02-23 1990-03-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal dermatological solution
US4760096A (en) * 1985-09-27 1988-07-26 Schering Corporation Moisturizing skin preparation
US5731303A (en) * 1985-12-04 1998-03-24 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery compositions
GB2192134B (en) * 1985-12-04 1990-04-25 Dean Hsieh Transdermal delivery of drugs
US5023252A (en) * 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
DE3544983A1 (de) * 1985-12-19 1987-06-25 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack
CA1291036C (en) * 1986-04-23 1991-10-22 Edwin I. Stoltz Nasal administration of drugs
US4782059A (en) 1986-09-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
US4894375A (en) * 1986-09-29 1990-01-16 Merck & Co., Inc. Method of controlling mycotic infections and compositions therefor
US5179079A (en) * 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
US5641475A (en) * 1987-05-15 1997-06-24 Tristrata, Inc. Antiodor, antimicrobial and preservative compositions and methods of using same
DE3720147A1 (de) 1987-06-16 1988-12-29 Hoechst Ag Antimykotisch wirksamer nagellack sowie verfahren zu dessen herstellung
LU86924A1 (fr) 1987-06-19 1989-03-08 Oreal Vernis a ongles anhydres
US4983393A (en) 1987-07-21 1991-01-08 Maximed Corporation Intra-vaginal device and method for sustained drug release
US4789660A (en) * 1987-09-10 1988-12-06 American Home Products Corporation Insulin administration using methyl and propyl paraben
US5028431A (en) * 1987-10-29 1991-07-02 Hercon Laboratories Corporation Article for the delivery to animal tissue of a pharmacologically active agent
ES2038344T3 (es) 1988-01-13 1993-07-16 Schwarz Pharma Ag Soluciones concentradas de corticoesteroides y metodo para su fabricacion.
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US4920109A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
US4920112A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Fungicidal compositions and method
US5160737A (en) 1988-05-03 1992-11-03 Perio Products Ltd. Liquid polymer composition, and method of use
US5116603A (en) * 1989-01-31 1992-05-26 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Oral antifungal preventative, and method of use
CA2008775C (en) * 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
HUT58201A (en) 1989-03-03 1992-02-28 Sandoz Ag Process for producing antiphlogistic pharmaceutical composition containing naphtalene-methan-amino derivatives
FR2646603B1 (fr) 1989-05-03 1991-07-12 Oreal Composition nettoyante
US5214046A (en) * 1989-07-27 1993-05-25 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use
CA2020888A1 (en) * 1989-07-27 1991-01-28 Philippe Guerry Substituted aminoalkoxybenzene derivatives
US5562608A (en) 1989-08-28 1996-10-08 Biopulmonics, Inc. Apparatus for pulmonary delivery of drugs with simultaneous liquid lavage and ventilation
DE69115602T3 (de) 1990-07-04 2000-08-03 Kao Corp Haarbehandlungszusammensetzung
JPH078806B2 (ja) 1990-08-16 1995-02-01 旭化成工業株式会社 カルシトニン類含有経鼻投与用乳剤
FR2666962B1 (fr) 1990-09-26 1996-06-14 Oreal Composition antifongique sous forme de spray sec.
IT1247138B (it) * 1991-03-06 1994-12-12 Dompe Farmaceutici Spa Composizione farmaceutica idrofila contenente ketoprofene sale di lisina per uso topico.
FR2673537B1 (fr) * 1991-03-08 1993-06-11 Oreal Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes.
AU1927192A (en) * 1991-05-03 1992-12-21 University Of Pittsburgh Partial liquid breathing of fluorocarbons
US5437272A (en) * 1991-05-01 1995-08-01 Alliance Pharmaceutical Corp. Perfluorocarbon associated gas exchange
HU223343B1 (hu) 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
US6005001A (en) 1991-05-20 1999-12-21 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ag) Pharmaceutical composition
HU219480B (hu) * 1991-05-23 2001-04-28 Novartis Ag. Eljárás gombás körömmegbetegségek ellen helyileg alkalmazható, allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
GB9111611D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Sandoz Ltd Liposomes
TW246682B (zh) 1991-08-12 1995-05-01 Procter & Gamble
CA2123494A1 (en) * 1991-11-14 1993-05-27 Ernest G. Schutt Method and apparatus for partial liquid ventilation using fluorocarbons
DE4242919A1 (de) 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wässrigen pharmazeutischen Zubereitungen von G-CSF
US5888477A (en) * 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
IT1261776B (it) * 1993-03-12 1996-06-03 Mendes Srl Uso di terbinafina per il trattamento terapeutico della pneumocistosi.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5514670A (en) * 1993-08-13 1996-05-07 Pharmos Corporation Submicron emulsions for delivery of peptides
US5661170A (en) * 1994-03-21 1997-08-26 Woodward Laboratories, Inc. Antimicrobial compositions and methods for using the same
JP3081766B2 (ja) * 1994-05-06 2000-08-28 東興薬品工業株式会社 角質貯留型抗真菌外用組成物
FR2722102B1 (fr) * 1994-07-11 1996-08-23 Cird Galderma Utilisation de particules creuses deformables dans une composition cosmetique et/ou dermatologique, contenant des matieres grasses
JPH0827018A (ja) * 1994-07-22 1996-01-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 生理活性ペプチド又は蛋白質を含有する薬剤組成物
AU4129696A (en) 1994-11-17 1996-06-17 Alza Corporation Composition and method for enhancing electrotransport agent delivery
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US5945409A (en) * 1995-03-10 1999-08-31 Wilson T. Crandall Topical moisturizing composition and method
GB9509631D0 (en) 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
US5667809A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
GB9513750D0 (en) * 1995-07-06 1995-09-06 Sandoz Ltd Use of allylamines
FR2737118B1 (fr) 1995-07-28 1997-09-05 Oreal Composition dermatologique ou pharmaceutique, procede de preparation et utilisation
WO1997009960A1 (en) 1995-09-14 1997-03-20 Sorenson Pharmaceutical, Inc. Composition and method for treating diseased nails
NZ280065A (en) 1995-09-20 1998-04-27 Apotex Inc Preparation of n-alkyl-n-(1-naphthylmethyl)alk-2-en-4-ynylamine derivatives
JP3263598B2 (ja) * 1995-11-01 2002-03-04 有限会社ドット 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物
KR100213465B1 (ko) * 1996-11-01 1999-08-02 최좌진 케토프로펜 패취 조성물
US5837289A (en) 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
CA2263077A1 (en) * 1996-08-09 1998-02-19 Buckman Laboratories International, Inc. Treatment of fungal infections using a combination of an anti-fungal compound and an n-alkyl-heterocyclic compound
US5993787A (en) 1996-09-13 1999-11-30 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations
WO1998017243A1 (en) * 1996-10-18 1998-04-30 Union Camp Corporation Ester-terminated polyamide gels
US6694975B2 (en) * 1996-11-21 2004-02-24 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US5898028A (en) * 1997-03-20 1999-04-27 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US5813416A (en) * 1997-04-03 1998-09-29 Rudolph; James M. File with sanitizing agent
US6207142B1 (en) * 1997-04-14 2001-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Compositions containing an antifungal and a cationic agent
US6645506B1 (en) 1997-04-18 2003-11-11 Ganeden Biotech, Inc. Topical compositions containing extracellular products of Pseudomonas lindbergii and Emu oil
US5976547A (en) 1997-04-22 1999-11-02 Niblick Pharmaceuticals, Inc. Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery
US6482839B1 (en) 1997-06-02 2002-11-19 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Pyridine-thiols for treatment of a follicular dermatosis
US6294350B1 (en) * 1997-06-05 2001-09-25 Dalhousie University Methods for treating fibroproliferative diseases
DK1017427T3 (da) * 1997-08-26 2006-08-28 Univ Texas Anvendelse af et præparat der omfatter et chelateringsmiddel og en antimikrobiel forbindelse til behandling af biofilm
WO1999009997A1 (en) * 1997-08-26 1999-03-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Edta and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections
WO1999010022A2 (en) 1997-08-27 1999-03-04 California Institute Of Technology Methods and compositions to prevent formation of adhesions in biological tissues
US5976566A (en) 1997-08-29 1999-11-02 Macrochem Corporation Non-steroidal antiinflammtory drug formulations for topical application to the skin
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US5968919A (en) 1997-10-16 1999-10-19 Macrochem Corporation Hormone replacement therapy drug formulations for topical application to the skin
DE69838338T2 (de) * 1997-10-22 2008-05-21 Jens Rochester Ponikau Verwendung von antimykotica zur topischen behandlung von pilz-induzierten schleimhautentzündungen
US6030948A (en) * 1997-12-19 2000-02-29 Mann; Morris A. Hair regeneration compositions for treatment of alopecia and methods of application related thereto
ES2198893T3 (es) * 1998-02-09 2004-02-01 Macrochem Corporation Laca fungicida para uñas.
US6200951B1 (en) * 1998-03-12 2001-03-13 Icos Corporation Chitinase chitin-binding fragments
US6225075B1 (en) * 1998-03-13 2001-05-01 Advanced Research And Technology Institute, Inc. DNA encoding sterol methyltransferase
US6231875B1 (en) * 1998-03-31 2001-05-15 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Acidified composition for topical treatment of nail and skin conditions
NL1008795C2 (nl) * 1998-04-02 1999-10-05 Rene Werenfridus Lodewijk Vroo Samenstelling voor het behandelen van hoeven en werkwijze voor het vervaardigen van de samenstelling.
BR9909668A (pt) * 1998-04-14 2000-12-19 Jomaa Hassan Uso de compostos de organofósforo para o tratamento terapêutico e profilático de infecções
EP1079801A1 (en) * 1998-05-20 2001-03-07 Highchem Company., Ltd. A pharmaceutical formulation for nasal administration
US5942545A (en) * 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
US6071541A (en) * 1998-07-31 2000-06-06 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for managing skin conditions
US6117119A (en) * 1998-08-28 2000-09-12 Silipos, Inc. Gelatinous body protection article having a therapeutic additive
GB9823246D0 (en) 1998-10-24 1998-12-16 Danbiosyst Uk A nasal drug delivery composition
US6849263B2 (en) * 1998-12-21 2005-02-01 Generex Pharmaceutical Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal delivery of pain relief medications
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
WO2000062776A1 (fr) 1999-04-16 2000-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions antifongiques
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
JP2003501404A (ja) 1999-06-04 2003-01-14 デルルックス ファーマシューティカル コーポレイション 薬剤の脱水粒子からなる製剤およびこれの調製方法
US6335023B1 (en) * 1999-06-30 2002-01-01 Ruey J. Yu Oligosaccharide aldonic acids and their topical use
US6403063B1 (en) * 1999-07-26 2002-06-11 Kenneth I. Sawyer Method of treating nail fungus
ATE270558T1 (de) * 1999-08-26 2004-07-15 Ganeden Biotech Inc Verwendung von emu-öl als träger für fungizide, antibakterielle und antivirale arzneien
DE60032003T2 (de) * 1999-09-15 2007-06-06 Aradigm Corp., Hayward Porenstrukturen zur niederdruckaerosolisierung
US6894026B1 (en) 2000-01-11 2005-05-17 Atossa Healthcare, Inc. Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders
US6495124B1 (en) 2000-02-14 2002-12-17 Macrochem Corporation Antifungal nail lacquer and method using same
DE10011081A1 (de) * 2000-03-09 2001-09-13 Aventis Pharma Gmbh Antiinfektive Wirkstoffkombinationen und ihre Verwendung zur topischen Behandlung von Pilzerkrankungen der Fuß- und Fingernägel
US6281239B1 (en) * 2000-04-12 2001-08-28 Bradley Pharmeaceuticals, Inc. Method of treating onychomycosis
ES2303527T3 (es) * 2000-05-10 2008-08-16 Jagotec Ag Procedimiento de molienda.
US6914051B1 (en) * 2000-06-28 2005-07-05 David M Allen Penetrating antibiotic gel for soft tissue diseases
US6503953B2 (en) * 2000-07-26 2003-01-07 Atopic Pty Ltd. Methods for treating atopic disorders
EP1311243A2 (en) 2000-08-25 2003-05-21 MERCK PATENT GmbH Process for the production and use of powdered mannitol and mannitol-containing compositions
US20050032683A1 (en) * 2000-10-04 2005-02-10 Amento Edward P. Methods of modulating apoptosis by administration of relaxin agonists or antagonists
EP1201738A1 (en) * 2000-10-30 2002-05-02 Pfw Aroma Chemicals B.V. Fragrance composition comprising cyclohexadecanone
EP1772464B1 (en) * 2001-02-09 2009-08-12 Genentech, Inc. Methods of identifying indirect agonists of IGF-1
ITMI20010430A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Dinamite Dipharma S P A In For Metodo per la sintesi di terbinafina
US6878365B2 (en) * 2001-03-10 2005-04-12 James Edward Brehove Topical application for treating toenail fungus
US6956058B2 (en) * 2001-04-26 2005-10-18 Kao Corporation Method for improving insulin resistance
CA2451839C (en) * 2001-06-22 2013-08-06 Bentley Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising peptides and permeation enhancers
US6602496B2 (en) * 2001-07-05 2003-08-05 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea corporis
US6585967B2 (en) * 2001-07-05 2003-07-01 Closure Medical Corporation Adhesive treatment for tinea cruris
US6673369B2 (en) * 2001-08-29 2004-01-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release formulation
CA2468539C (en) 2001-10-22 2013-01-08 Michael A. Repka Delivery of medicaments to the nail
US6544950B1 (en) 2001-12-06 2003-04-08 University Of Kentucky Research Foundation Seventeen amino acid peptide (Peptide P) for treating ischemia and reperfusion injury
US20030211995A1 (en) 2001-12-21 2003-11-13 Kokai-Kun John Fitzgerald Methods and formulations for eradicating or alleviating staphylococcal nasal colonization using lysostaphin
KR100459275B1 (ko) * 2001-12-28 2004-12-03 주식회사유한양행 터비나핀 또는 그의 염산염의 제조방법
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
US6958142B2 (en) 2002-08-02 2005-10-25 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray formulation and method
US20030049307A1 (en) * 2002-08-15 2003-03-13 Gyurik Robert J. Pharmaceutical composition
EP1596756A4 (en) * 2003-01-23 2009-11-11 Supernus Pharmaceuticals Inc MEANS TO INCREASE ABSORPTION
CA2534565C (en) * 2003-08-05 2012-06-19 The Research Foundation Of State University Of New York Reconstitution medium for protein and peptide formulations
NZ547587A (en) * 2003-12-08 2009-09-25 Cpex Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment

Also Published As

Publication number Publication date
DK1706128T3 (da) 2010-10-04
EP1706128A1 (en) 2006-10-04
DE602004028284D1 (de) 2010-09-02
AU2010219399A1 (en) 2010-09-30
US20100144593A1 (en) 2010-06-10
JP2007513199A (ja) 2007-05-24
US20070010425A1 (en) 2007-01-11
US8044020B2 (en) 2011-10-25
ZA200604683B (en) 2007-04-25
KR20060117989A (ko) 2006-11-17
BRPI0418589A (pt) 2008-01-29
KR100978717B1 (ko) 2010-08-30
CN1913912A (zh) 2007-02-14
JP2009292820A (ja) 2009-12-17
EA010885B1 (ru) 2008-12-30
NO20063135L (no) 2006-09-08
US7651996B2 (en) 2010-01-26
NZ578735A (en) 2011-06-30
NZ547587A (en) 2009-09-25
EP1706128B1 (en) 2010-07-21
HK1097464A1 (en) 2007-06-29
ES2348303T3 (es) 2010-12-02
AU2004296784B2 (en) 2010-12-02
EA200601123A1 (ru) 2006-10-27
NO330737B1 (no) 2011-06-27
US7112561B2 (en) 2006-09-26
CA2547990C (en) 2011-08-02
AU2004296784A1 (en) 2005-06-23
IL176015A (en) 2010-12-30
CA2547990A1 (en) 2005-06-23
US20090156464A1 (en) 2009-06-18
US20050123592A1 (en) 2005-06-09
ATE474591T1 (de) 2010-08-15
IL176015A0 (en) 2006-10-05
WO2005056038A1 (en) 2005-06-23
EP2241326A1 (en) 2010-10-20
EP1706128A4 (en) 2008-11-26
CN1913912B (zh) 2010-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1913912B (zh) 用于胰岛素治疗的药用组合物及方法
EP1017411B1 (en) COMPOSITIONS SUITABLE FOR CONTROLLED RELEASE OF THE HORMONE GnRH AND ITS ANALOGS
Parker et al. Inhibition of the sleep-related peak in physiologic human growth hormone release by somatostatin
JPS63258425A (ja) 徐放性生長ホルモン組成物
US7989419B2 (en) Insulin composition
JP2005538068A (ja) 高濃度のヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）とフェノールを含有する液剤
AU2006206393A1 (en) Methods for treating adhesive capsulitis
WO2000078335A1 (en) COMPOSITIONS FOR CONTROLLED RELEASE OF THE HORMONE GnRH AND ITS ANALOGS
CN102133175B (zh) 苦杏仁苷凝胶剂及其制备方法和该凝胶剂的医药用途
Averill et al. Elevation of thyrotropin release by intrapituitary infusion of crude hypothalamic extracts
MXPA06006188A (en) Pharmaceutical compositions and methods for insulin treatment
US20060025328A1 (en) Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
MXPA99010936A (en) Compositions suitable for controlled release of the hormone gnrh and its analogs
CN102056593A (zh) 胰岛素鼻用制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20100915