CN1019578B - 喹啉羧酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

新的式(I)喹啉羧酸衍生物和它的药物盐的制备方法：

其中Z为

或

，其中R¹为氢原子或低级烷基、R²为氢原子、羟基或低级烷基和R³为氢原子、羟基或氨基。这些化合物具有良好的抗菌活性，并且是有效的抗菌剂。

Description

本发明涉及新的喹啉羧酸衍生物和含有所说化合物作为活性组份的抗菌剂。更详细地说，本发明涉及用下式（Ⅰ）表示的新的喹啉羧酸衍生物和它们的药物上可接受的盐，及含有所说化合物作为活性组份的抗菌剂：

（Ⅰ）

其中Z为 ，其中R¹为氢原子或低级烷基，R²为氢原子、羟基或低级烷基并且R³为氢原子、羟基或氨基。

自从发现萘啶酮酸作为合成的抗菌剂以来，至今已探索的各种喹啉羧酸衍生物目的在于增进抗菌活性。其中，具有下式的稠合三环结构的氧氟沙星（Ofloxacin）已报导表明有极好的抗菌活性，并现已用于临床上（美国专利4，382，892）。

本发明人已研究发现新的喹啉羧酸衍生物具有显著的抗菌活性。

本发明的目的在于提供具有显著抗菌活性的新的喹啉羧酸衍生物和含有它们作为活性组份的卓越抗菌剂。

本发明人发现下式（Ⅰ）的喹啉羧酸衍生物和它的药物上可接受的盐显示有广谱有效的抗菌活性。

（Ⅰ）

其中Z为环氨基如

其中R¹为氢原子或低级烷基、R²为氢原子、羟基或低级烷基和R³为氢原子、羟基、或氨基。

在全部说明书和权利要求中，术语“低级烷基”表示含有1至4个碳原子的直链或支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。

上述环氨基的合适实例是1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-乙基-1-哌嗪基、3-甲基-1-哌嗪基、4-羟基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-氨基-1-吡咯烷基等。

本发明化合物包括式（Ⅰ）化合物的药物上可接受的盐。本发明式（Ⅰ）化合物的较好的药物上可接受的盐有如钠盐、钾盐和钙盐的金属盐、铵盐和如在羧基上带有赖氨酸和精氨酸的盐的碱性氨基酸盐;和其中Z为

，其中R¹和R²为上述定义，或3-氨基-1-吡咯烷基;无机酸如 盐酸和硫酸的加成盐，和有机酸如马来酸、富马酸、酒石酸及甲磺酸的加成盐也包括其中。

本发明的化合物能通过如下列方法（A）或（B）来制备。

方法（A）

其中R为氢原子或低级烷基和Z为上述定义。

本发明化合物（Ⅰ）能通过在如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺的极性有机溶剂中，并在酸俘获剂的存在下，将化合物（Ⅱ）与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应来制备，并且如果需要可进行水解所得的产物。当化合物（Ⅱ）其中R为氢原子时，可以与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应来直接制备本发明的化合物（Ⅰ）。当其中R为低级烷基的式（Ⅱ）化合物与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应可制得本发明的式（Ⅰ）化合物的低级烷基酯，然后用常规方法水解得到本发明的式（Ⅰ）化合物。

酸俘获剂包括如三乙胺的叔胺或如碳酸钠或碳酸钾的无机碱。上述过量环胺也能用作酸俘获剂。在叔胺或无机碱用作酸俘获剂的情况中，通常反应是用这样的方法进行，即使用2至6摩尔酸俘获剂将1摩尔化合物（Ⅱ）与1至1.5摩尔式（Ⅰ）化合物的环胺或它的酸加成盐反应。当酸俘获剂是过量环胺（ZH）时，通常1摩尔化合物（Ⅱ）与3至7摩尔环胺（ZH）反应。

反应温度范围从30℃至150℃，较好为50℃至120℃。虽然反应时间可根据环胺的种类和反应温度而变化，但通常反应进行约30分钟至约 50小时。

方法（B）

其中Z和R如上述定义。

本发明化合物（Ⅰ）能通过在如二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺的极性有机溶剂中，于酸俘获剂的存在下，将化合物（Ⅲ）与环胺或它的酸加成盐反应来制备，并且如果需要可以进行水解所得到的产物。当化合物（Ⅲ）中的R为氢原子时，可以与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应来直接制备本发明的化合物（Ⅰ）。当其中R为低级烷基的化合物（Ⅲ）与环胺（ZH）或它的酸加成盐反应时，制得本发明的化合物（Ⅰ）的低级烷基酯，然后用常规方法进行水解得到本发明的化合物（Ⅰ）。

酸俘获剂包括叔胺如三乙胺或无机碱如碳酸钠或碳酸钾。上述的过量环胺也能用作酸俘获剂。在叔胺或无机碱用作酸俘获剂的情况时，通常反应以这样的方式进行，即用1摩尔化合物（Ⅲ）与1至1.5摩尔环胺或它的酸加成盐反应，并使用3至10摩尔酸俘获剂;当酸俘获剂是过量环胺（ZH）时，通常用1摩尔化合物（Ⅲ）与4至8摩尔环胺（ZH）反应。

反应温度范围从30℃至150℃，最好从50℃至120℃。虽然反应时间可根据环胺的种类和反应的温度而不同，但通常反应进行约30分钟至50小时。

此外，在本发明的化合物（Ⅰ）中，当式（Ⅰ）化合物其中Z为3-氨基-1-吡咯烷基时，它能通过下列方法（c）来制备。

其中R如上述定义。

这样，按上述方法（A）或（B），从化合物（Ⅱ）或（Ⅲ）和3-乙酰氨基吡咯烷制得的化合物（Ⅳ）可以进行水解制备本发明的化合物（Ⅰ′）（即在式（Ⅰ）中Z为3-氨基-1-吡咯烷基）。该水解反应最好用碱以常规方法进行。

通过上述方法（A）、（B）或（C）制备的本发明化合物（Ⅰ）能用常规操作进行分离和纯化，如用硅胶柱色谱层析或重结晶。本发明的化合物（Ⅰ）还能通过常规操作转化为它的药物上可接受的盐。

在上述方法（A）中的起始化合物（Ⅱ）是个新化合物并能通过下列方法（a）、（b）或（c）制备。在上述方法（B）中的起始化合物（Ⅲ）是用下列方法（b）得到的可作为中间体化合物。

方法（a）

其中R如上述定义，R⁴为低级烷基并且X为卤原子。

这样，首先是2，3，4-三氟苯胺（Ⅴ）与二硫化碳在三乙胺的存在下进行反应产生N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸三乙铵盐（Ⅵ），然后，化合物（Ⅵ）与氯甲酸乙酯在有机溶剂如氯仿或二氯甲烷中于三乙胺存在下进行反应得到2，3，4-三氟苯基异硫氰酸酯（Ⅶ），然后化合物（Ⅶ）与二（低级烷基）丙二酸钠盐[从二（低级烷基）丙二酸与氢化钠制得]，在有溶剂如四氢呋喃或二噁烷中进行反应，得到二-（低级烷基）[（2，3，4-三氟苯胺基）（巯基）亚甲基]丙二酸钠盐（Ⅷ）。然后化合物（Ⅷ）与1-乙酰氧基-3卤代丙酮在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或乙腈中进行反应，得到[2，3，4-三氟苯胺基）（3-乙酰氧基-2-氧代丙硫基）亚甲基）丙二酸二-（低级烷基）酯（Ⅸ）。然后化合物（Ⅸ）与硫酸反应得到[3-（2，3，4-三氟苯基）-4-羟甲基-2-噻唑烷基]-丙二酸二-（低级烷基）酯（Ⅹ）。然后化合物（Ⅹ）与氢化钠在有机溶剂如二噁烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中进行反应得到（6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-C][1，4]苯并噁嗪-1-亚基）丙二酸二-（低级烷基）酯（Ⅺ）。

最后，化合物（Ⅺ）与缩合剂如多磷酸或多磷酸乙酯一起加热，如果需要再将产物进行水解得到化合物（Ⅱ）。这样，化合物（Ⅺ）与缩合剂一起加热得到R为低级烷基的化合物（Ⅱ）（酯形式），然后再进行水解得到R为氢原子的化合物（Ⅱ），该水解反应最好用硫酸进行。上述酯还能不用分离进行水解，即在化合物（Ⅺ）与缩合剂加热后，反应混合物可以再加入硫酸进一步加热得到R为氢原子的化合物（Ⅱ）。

方法（b）

其中R、R和X如上述定义。

这样，按上述方法（a）制得的化合物（Ⅷ）与对甲氧基苄基氯在极性有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中进行反应得到[（2，3，4-三氟苯胺基）（对甲氧基苄基硫）亚甲基]丙二酸二-（低级烷基酯）（Ⅻ）。然后化合物（Ⅻ）在高沸点温度溶剂如苯醚中加热得到4-羟基-6，7，8-三氟-3-（对-甲氧基苄硫）喹啉-3-羧酸低级烷基酯（ⅩⅢ）。然后化合物（ⅩⅢ）与三氟甲磺酸和三氟乙酸的混合物加热，脱除对-甲氧基苄基，得到4-羟基-2-巯基6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸低级烷基酯（ⅩⅣ）。然后化合物（ⅩⅣ）与1-乙酰氧基-3-卤代丙酮在卤代溶剂如氯仿、二氯甲烷中，于叔胺如三乙胺存在下进行反应得到2-（3-乙酰氧基-2氧代丙基硫）-6，7，8-三氟-4-羟基喹啉-3-羧酸低级烷基酯（ⅩⅤ）。然后化合物（ⅩⅤ）用浓硫酸环化，如果需要，可将得到的产物7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸低级烷基酯进行水解得到它的相应的羧酸。这样，化合物（ⅩⅤ）用浓硫酸环化得到R为低级烷基的化合物（Ⅲ），然后最好用硫酸水解得到R为氢原子的化合物（Ⅲ）。

最后，化合物（Ⅲ）用碱环化得到化合物（Ⅱ），这样，R为低级烷基的化合物（Ⅲ）与叔胺如三乙胺或无机碱如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠反应得到R为低级烷基的化合物（Ⅱ），同样地，R为氢原子的化合物（Ⅲ）与上述叔胺或无机碱反应得到R为氢原子的化合物（Ⅱ）还能通过最好用硫酸将R为低级烷基的化合物（Ⅱ）进行水解来制备。

方法（c）

这样，首先用与方法（a）相同的方式从化合物（Ⅴ）得到化合物（Ⅵ），然后化合物（Ⅵ）与1-乙酰氧基-3-卤代丙酮在有机溶剂如氯仿、二氯甲烷或低级醇中进行反应得到N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸3-乙酰氧基-2-氧代丙酯（ⅩⅥ）。然后化合物（ⅩⅥ）与无机酸如盐酸或硫酸在低级醇如乙醇中加热得到4-羟甲基-3-（2，3，4-三氟苯基）-2（3H）-1，3-噻唑硫酮（ⅩⅦ），然后化合物（ⅩⅦ）与无机碱如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾在对质子有惰性的有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或二噁烷中反应得6，7-二氟-1H，4H-噻唑[4，3-C][1，4]苯并噁嗪-1-硫酮（ⅩⅧ）。然后化合物（ⅩⅧ）与低级烷基卤化物如甲基碘或乙基碘在极性有机溶 剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇中反应得到6，7-二氟-1-烷基硫-4H-[1，4]苯并噁嗪[4，3-C]噻唑鎓卤化物（ⅩⅨ）。然后化合物（ⅩⅨ）与二-（低级烷基）丙二酸钠盐（该丙二酸钠盐是从二-（低级烷基）丙二酸酯和氢化钠制备的）在有机溶剂如四氢呋喃或二噁烷中进行反应得到（6，7-二氟-1H，4H-噻唑[4，3-C][1，4]苯并噁嗪-1-亚基）丙二酸二（低级烷基）酯（Ⅺ），然后将化合物（Ⅺ）按方法（a）的同样方法进行处理得到化合物（Ⅱ）。

在上述方法中，化合物（ⅩⅦ）还能从化合物（Ⅵ）直接制备而不用分离化合物（ⅩⅥ）。即化合物（Ⅵ）与1-乙酰氧基-3-卤代丙酮在有机溶剂如乙腈或乙醇中进行反应，接着将反应混合物与加入的盐酸一起加热得到化合物（ⅩⅦ）。

化合物（Ⅺ）也能从化合物（ⅩⅧ）制备并不需要分离化合物（ⅩⅨ）。即化合物（ⅩⅧ）与低级烷基卤化物如甲基碘或乙基碘在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或乙醇中反应，接着再与二-（低级烷基）丙二酸盐在碱如碳酸钾或三乙胺存在下反应得化合物（Ⅺ）。

在环胺（ZH）中，它的酸加成盐，例如式 （其中R¹为氢原子或低级烷基）化合物的二盐酸盐（ⅩⅩ）能通过下列反应示意图表示的方法制备：

其中R¹如上述定义。

这样，化合物（ⅩⅪ）与丙烯酸乙酯反应得到化合物（ⅩⅫ），然后再与氧化剂如过氧化氢最好在催化剂如钨酸钠存在下进行反应得到化合物（ⅩⅩⅢ），接着用盐酸进行水解，得到化合物（ⅩⅩ）。

用于制备上述方法（c）的起始原料的化合物3-酰氨基吡咯烷如3-乙酰氨基吡咯烷能通过使已知的1-苄基-3-氨基吡咯烷以常规方法，用乙酐或乙酰氯进行酰化，然后将产品进行氢化脱除苄基而容易地被制备。

本发明的化合物表明有极好的抗菌活性和低的毒性，可以用作抗菌剂。

当本发明的化合物用作抗菌剂时，最好口服给药于病人。用于口服给药的剂量形式包括固体制剂如片剂、颗粒、粉剂、细粒和硬胶囊，还包括液体制剂如糖浆和软胶囊。药物制剂能用常规操作制备。片剂、颗粒、粉末和细粒可以通过将本发明的化合物与常规的药物上可接受的无毒性载体如乳糖、淀粉、结晶纤维素、硬酯酸镁、滑石粉等一起混合来制备;硬胶囊可以通过将上述细粒或粉末包进胶囊来制备;糖浆可以通过将本发明的化合物溶于或悬浮于含白糖、羧甲基纤维素等的水溶液中来制备;软胶囊可以通过将本发明的化合物溶于或悬浮于脂肪稀释剂如植物油、油性乳剂和乙二醇中并将该溶液或悬浮液包进软胶囊来制备。

本发明化合物的剂量虽然可因病人的年龄或体重或疾病的严重性而变化，但通常在每天每公斤体重0.5至30毫克的范围，最好每天每公斤体重2至20毫克[如化合物（Ⅰ）]，可以每天给药一次或每天分2至4次给药。

正如下列实验1中表明的那样，本发明的化合物具有广的抗菌谱和有效的抗菌活性，本发明的化合物还表明有强的抗耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的活性，这已在下列实验2中得到证明。另外，正如在下 列实验3和实验4中看到的那样，利用实验动物试验证实表明本发明的化合物有极好的抗感染预防作用。下列实验5还证实本发明化合物有低的毒性。因此，本发明化合物用作为预防和治疗感染疾病的极好试剂是确实的。

本发明化合物的抗菌活性是在下列实验中测试的。

实验1    最低抑菌浓度（MIC）

1.试验化合物：

化合物（A）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[实例1-（a）化合物]

化合物（B）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸·盐酸盐[实例1-（b）化合物]

化合物（C）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[实例2-（a）化合物]

化合物（D）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸·盐酸盐·1/2水合物[实例2-（b）化合物]

化合物（E）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸·1/4水合物[实例3化合物]

化合物（F）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-羟基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸·1/4水合物（实例4化合物）

化合物（G）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-吡咯烷基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（实例5化合物）

化合物（H）：9.1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-羟基-1-吡咯烷基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（实例6化合物）

化合物（I）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-氨基-1-吡咯烷基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（实例7化合物）

化合物（J）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-乙基-1-哌嗪基）-5-氧代 -5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸·盐酸盐·1/2水合物[实例10-（b）化合物]

氧氟沙星（对照）

2.方法

将本发明化合物（A，C，E，F，G，H和I）和作对照的氧氟沙星分别溶于0.1N氢氧化钾水溶液制成浓度为5000μg/ml的溶液。将本发明的化合物（B，D和J）溶于灭菌的蒸馏水中制成浓度为5000μg/ml的溶液。每个溶液用灭菌蒸馏水稀释制备成各个试验化合物浓度为1000μg/ml的标准溶液。按Japan    Society    of    Chemotherapy[参看Chemotherapy，29，76-79（1981）（东京）]所指定的方法进行试验。

3.结果：

试验结果列于表1。

实验2    抗临床分离的耐甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度

1.试验化合物

化合物（B）：9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸·盐酸盐[实例1-（b）]

氧氟沙星（对照）

2.方法：

将化合物（B）溶于灭菌的蒸馏水，将氧氟沙星溶于0.1N氢氧化钾水溶液，分别配制成浓度为5000μg/ml的溶液，然后将上述溶液用灭菌蒸馏水稀释制备成每个试验化合物浓度为1000μg/ml的标准溶液，按Japan Society of Chemotherapy（同上述）指定的方法测定抗临床分离的耐甲氧苯青霉素的54个菌株的最低抑菌浓度（MIC），从这个试验中可以计算试验化合物抗这些耐药菌株的MIC范围（MIC范围），抑制50%菌株生长的最低浓度（MIC₅₀）和抑制90%菌株生长的最低浓度（MIC₉₀）。

3.结果：

试验结果列于表2。

表2

试验化合物 MIC范围 MIC₅₀MIC₉₀

（μg/ml）    （μg/ml）    （μg/ml）

化合物（B）    0.10-0.39    0.20    0.20

氧氟沙星    0.39-1.56    0.39    1.56

实验3    在治疗普通感染疾病中的作用

1.试验的化合物：

与实验2相同

2.试验的有机菌和接种物量：

金黄色葡萄球菌IID 803（1.0×10⁶CFU/鼠）

大肠杆菌KC-2（1.2×10⁴CFU/鼠）

绿脓杆菌E-2（1.6×10⁴CFU/鼠）

3.方法：

试验的有机菌在胰蛋白胨-大豆琼脂“尼斯尔氏（Nissui）”（按Nissui    Seiyaku    K.K.，Japan制备）标准培养液中于37℃经培养16至18小时。然后用PBS（Dulbecco′s磷酸盐缓冲食盐水）稀释并与等量10%（W/V）粘蛋白（BACTO    MUCIN    ABACTERIOLOGICAL，由Difco    Co.制得）混合，制备成有机菌溶液。然后将制备的那些有机菌溶液0.5ml分别以腹膜内接种至ddy雄鼠（4周龄，体重20-22克，每组5个鼠），使动物被感染。感染1小时后，给老鼠口服溶于灭菌蒸馏水的本发明化物（B）或在0.5%（W/V）羧甲基纤维素钠水溶液中的氧氟沙星悬浮液。

每天观察老鼠直至一周，从一周后老鼠的存活量以Weil方法计算50%有效剂量（ED₅₀）

4.结果：

试验结果列于表3。

表3

试验有机菌 ED₅₀（mg/kg）

化合物（B）    氧氟沙星

金黄色葡萄球菌IID803    8.1    11.5

大肠杆菌KC-14    1.0    1.1

绿脓杆菌E-2    17.7    22.9

实验4    在治疗生殖泌尿系统传染的作用

1.试验的化合物：

与实验2相同

2.试验有机菌和接种物量

大肠杆菌KC-14（5.6×10⁵CFU/鼠）

3.方法：

按上述实验3的同样方法制备有机菌溶液（0.1毫升），通过泌尿道将该溶液引入ICR雌鼠（5周龄、体重2-至22克，每组5个鼠）的泌尿囊，然后用夹子扣住尿道口4小时以使动物被感染。在除去夹子后，给老鼠口服溶于灭菌蒸馏水的本发明化合物（B）或悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠水溶液的氧氟沙星。在感染两天后，取出老鼠的肾并称重，向其中加入PBS（Dulbecco′s磷酸盐缓冲食盐水），并将此混合物均化。将此组织均浆用PBS稀释并接种于改进的德氏（Drigalski）琼脂培养皿中（BTB乳糖琼脂“Nissui”，由Nissui Seiyaku K.K.，制备，日本），在37℃培养18小时。计算感染细菌生长在培养皿中的菌落数量。从肾重和菌落数量计算出每克肾生存的菌的数量。如果每克肾重的生存菌数量＜10⁴则表示有效并用Weil方法计算50%老鼠的有效剂量（ED₅₀）。

4：结果：

试验结果列于表4

表4

试验化合物 ED₅₀（mg/kg）

化合物（B）    21.7

氧氟沙星    50.0

实验5 急性毒性（LD₅₀）

1.方法：

将本发明化合物（B）溶于灭菌蒸馏水，给已禁食18小时的ddY雄鼠（5周龄，体重20至25克，每组5个老鼠）口服此溶液，然后观察老鼠的死亡数量，用Weil方法计算急性毒性（LD₅₀）。

2.结果：

本发明化合物（B）证实具有LD₅₀值为1231mg/kg。

下列参考实例和实例是作为解释本发明化合物制备的方法，但本发明并不限于此。

参考实例1

制备N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸三乙铵盐[化合物（Ⅵ）]：

向2，3，4-三氟苯胺（48.8克）中加入三乙胺（100.7克）和二硫化碳（30.3），混合物在室温搅拌1周。过滤结晶的沉淀物并用醚洗涤得到橙色结晶的标题化合物（95.4克），然后再用醚-二氯甲烷的混合溶剂重结晶得到无色结晶。

NMR（CDCL₃）δ：1.4（9H，T，J＝7HZ），3.3（6H，q，J＝7HZ），6.6-7.2（1H，m），7.6-8.2（1H，m），8.1-8.7-（1H，bs），8.5-9.4-（1H，bs）

IR（LBr）νmax cm^-1：3108，2904，2588，2466，1513，1494，1263，1242，1056，1009，

参考实例2

制备2，3，4-三氟苯基异氰酸酯[化合物（Ⅶ）]：

将N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸三乙铵盐（92.0克）和三乙胺（31.5克）加到氯仿（360毫升）中去，然后在2-6℃，于1小时内 边搅拌边滴加氯碳酸乙酯（33.8克）。混合物搅拌10分钟，先后用3N盐酸和水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并减压蒸去溶剂，得到的剩余物在压力下用硅胶柱色谱层析（硅胶60，230-400目Merk    Co.制备，220克，洗脱剂：己烷），然后减压蒸馏得到无色液体的标题化合物（42.0克），沸点：96-97℃/17mmHg。

NMR（CDCl₃）δ：6.6-7.3（m）

IR（纯）νmax cm^-1：2018，1612，1512，1327，1276，1242，1173，1060，1006

参考实例3

制备二乙基[（2，3，4-三氟苯胺基）-（巯基）亚甲基]丙二酸钠盐[化合物（Ⅷ）]：

在维持40分钟时间内并在5-10℃温度，搅拌下将丙二酸二乙酯（34.4克）滴加至氢化钠（8.6克，在油中，含量60%W/W）的四氢呋喃（250毫升）悬浮液中，滴加完10分钟后，在40分钟时间内于上述相同温度下，再滴加2，3，4-三氟苯基异氰酸酯（40.5克）。混合物在室温搅拌1小时45分钟，减压下蒸发反应混合物至干，剩余物用醚洗涤得到无色结晶标题化合物（78.5克）。

NMR（DMSO-d6）δ：1.1（6H，t，J＝7Hz），4.0（4H，q，J＝7Hz），7.1-7.2（1H，m），8.5-8.6（1H，m），11.8（1H，S）。

参考实例4

制备[（2，3，4-三氟苯胺基）-（3-乙酰氧基-2-氧代丙硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯[化合物（Ⅸ）其中R⁴为乙基]：

将二乙基[（2，3，4-三氟苯胺基）（巯基）-亚甲基]丙二酸钠盐（5.3克）溶于N，N-二甲基甲酰胺（70毫升），并向其中加入1-乙酰氧基-3-氯代丙酮（2.2克），混合物于室温搅拌30分钟。将反应混合物过滤除去不溶物。在减压下将滤液蒸干后，向剩余物中加入水，混合物用氯仿萃取，萃取 液用NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得到浅黄色油状标题化合物（6.0克）。

质谱（m/e）：463（M⁺）

参考实例5

制备[3-（2，3，4-三氟苯基）-4-羟甲基-2-噻唑亚基]丙二酸二乙酯[化合物（Ⅹ）其中R为乙基]：

将浓硫酸（5毫升）加至[2，3，4-三氟苯胺基）-（3-乙酰氧基-2-氧代丙硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯（3.8克）中，混合物于室温搅拌30分钟。在加入冰块（4克）后将混合物搅拌1小时，再向其中加入冷水，混合物用氯仿萃取，萃取液用NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到无色结晶的标题化合物（2.2克）。熔点：142-145℃。

元素分析：C₁₇H₁₆NO₅SF₃：

计算值（%）：C，50.62;H，4.00;N，3.47

实测值（%）：C，50.67;H，3.98;N，3.30

参考实例6

制备6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-C][1，4]苯并噁唑-1-亚基）丙二酸二乙酯[化合物（Ⅺ）其中R⁴为乙基]：

将[3-（2，3，4-三氟苯基）-4-羟甲基-2-噻唑烷亚基]丙二酸二乙酯（2.0克）溶于二噁烷（60毫升），向其中加入氢化钠（0.2克在油中，含量60%W/W），混合物于室温搅拌20分钟，然后回流10分钟，减压将反应混合物蒸发至干，向剩余物中加入水，混合物用氯仿萃取，萃取液用NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂，将得到的剩余物用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶的标题化合物（1.4克）。熔点：161-164℃。

元素分析：C₁₇H₁₅NO₅SF₂：

计算值（%）：C，53，26;3.94;N，3.65

实测值（%）：C，53，32;H，3.84;N，3.54

参考实例7

制备9.1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯[化合物（Ⅱ）其中R为乙基]：

将（6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-C][1，4]苯并噁嗪-1-亚基）丙二酸二乙酯（1.0克）和多磷酸乙酯（10克）的混合物在138℃搅拌1.5小时。然后向反应混合物中加入冷水，用氯仿萃取混合物，萃取液用氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，剩余物用醚洗涤得到无色结晶的标题化合物（0.54克），用N，N-二甲基甲酰胺重结晶。熔点＞300℃

NMR（DMSO-d₆）δ：1.3（3H，t，J＝7Hz），4.3（2H，q，J＝7Hz），5.6（2H，d，J＝1Hz），7.5（1H，t，J＝1Hz），7.6（1H，dd，J＝11Hz，8Hz）

IR（KBr）νmax cm^-1：3078，1662，1583，1506，1469，

元素分析：C₁₅H₉NO₄SF₂：

计算值（%）：C，53，41;H，2.69;N，4.15

实测值（%）：C，53，52;H，2.71;N，4.01

参考实例8

制备9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅱ）其中R为氢原子]：

将浓硫酸（13.5毫升）加至9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯（1.23克）中，混合物在85℃搅拌10小时。然后将冰块加至反应混合物中，过滤产生的沉淀，用水洗得到无色粉末（1.11克），然后用二甲亚砜重结晶得到标题化合物（0.63克），熔点288℃（分解）。

NMR（DMSO-d₆）δ：5.7（2H，d，J＝1Hz），7.7（1H，t，J＝1Hz），7.9（1H，dd， J＝11Hz，7Hz），15.3（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：3062，1963，1505，1479

元素分析：C₁₃H₅NO₄SF₂：

计算值（%）：C，50，49;H，1.63;N，4.53

实测值（%）：C，50，23H，1.65;N，4.28

参考实例9

制备[2，3，4-三氟苯胺基）-（对-甲氧苄硫基）亚甲基]丙二酸二乙酯[化合物（Ⅻ）其中R⁴为乙基]：

将二乙基[（2，3，4-三氟萃胺基）（巯基）亚甲基]丙二酸钠盐（68.5克）溶于N，N-二甲基甲酰胺（200毫升），然后在3-5℃于5分钟内向其中滴加对-甲氧基苄基氯（28.9克），在反应混合物于室温搅拌1小时后，在减压下将它蒸干，剩余物中加入水，用氯仿萃取混合物，萃取液用NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得无色固体的标题化合物（82.9克），然后用己烷-苯混合溶剂重结晶。

IR（KBr）νmax cm^-1：1720，1773，1581，1515

元素分析：C₂₂H₂₂NO₅SF₃

计算值（%）：C，56.28;H，4.72;N，2.98

实测值（%）：C，56.19;H，4.58;N，3.06

参考实例10

制备4-羟基-6，7，8-三氟-2-（对甲氧基苄基硫）喹啉-3-羧酸乙酯[化合物（ⅩⅢ）其中R⁴为乙基]：

将[（2，3，4-三氟苯胺基）（对-甲氧基苄基硫）亚甲基]丙二酸二乙酯[80.9克）的二苯醚（60毫升）溶液在110℃加热，在氮气流下，15分钟内边搅拌溶液边向其中滴加二苯醚（210毫升）并保持温度在250至260℃，然后将反应混合物在此温度搅拌5分钟，混合物冷却至室温，并加至己烷（3000毫升）中去，过滤产生的沉淀，用乙酸乙酯重结晶得 到黄色结晶标题化合物（59.9克）。熔点：174-176℃

元素分析：C₂₀H₁₆NO₄SF₃;

计算值（%）：C，56.73;H，3.81;N，3.31

实测值（%）：C，56.88;H，3.81;N，3.28

参考实例11

4-羟基-2-巯基-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯[化合物（ⅩⅣ）其中R⁴为乙基]：

在-23℃至-20℃，于15分钟时间内，边搅拌边将4-羟基-6，7，8-三氟-2-（对甲氧基苄基硫）喹啉-3-羧酸乙酯（59.9克）加至三氟乙酸（500克），三氟甲磺酸（100克）和茴香醚（92.5克）的混合物中，混合物在-20至15℃搅拌30分钟，再在室温搅拌1.5小时。将反应混合物在减压浓缩后，向浓缩物中加入冰块，并用10%氢氧化钠水溶液碱化，经过滤除去不溶物后，滤液用醚洗涤并用浓盐酸强烈地酸化。过滤产生的粉末，得标题化合物（33克），用乙醇重结晶得到黄色结晶。熔点：190℃（分解）。

元素分析：C₁₂H₈NO₃SF₃

计算值（%）：C，47.53;H，2.66;N，4.62

实测值（%）：C，47.59;H，2.66;N，4.66

参考实例12

制备2-（3-乙酰氧基-2-氧代丙硫基）-6，7，8-三氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯[化合物（ⅩⅤ）其中R⁴为乙基]：

向二氯甲烷（500毫升）中加入4-羟基-2-巯基-6，7，8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯（33克），三乙胺（22克）及1-乙酰氧基-3-氯丙酮（16.4克）。混合物在室温搅拌15分钟。向反应溶液中加入氯仿（700毫升），按次序用0.1N盐酸、水和NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸发至干，剩余物用乙酸乙酯重结晶得到无色结晶标题化合物（37.2克），熔点：175 -180℃。

元素分析：C₁₇H₁₄NO₆SF₃

计算值（%）：C，48.92;H，3.38;N，3.36

实测值（%）：C，48.98;H，3.38;N，3.36

参考实例13

制备7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酯乙酯[化合物（Ⅲ）其中R为乙基]：

将2-（3-乙酰氧基-2-氧代丙硫基）-6，7，8-三氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯（3.54克）加至浓硫酸（35毫升）中，混合物于室温搅拌2小时15分钟，用冰冷却并向混合物中渐渐加入水（29毫升），混合物在室温搅拌26小时，然后再加入冰水（400毫升），滤出沉淀的结晶后用水洗，用氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶的标题化合物（2.38克）。

NMR（CDCl₃）δ：1.4（3H，t，J＝7Hz）4.3（2H，q，J＝7Hz），5.0（2H，dd，J＝1Hz，6.5Hz），7.2（1H，t，J＝1Hz），7.8（1H，ddd，J＝2Hz，8Hz，10Hz）

IR（KBr）νmax Cm^-1：3254，3088，1676，1596，1570，1525，1456，

元素分析：C₁₅H₁₀NO₄SF₃：

计算值（%）：C，50.42;H，2.82;N，3.92

实测值（%）：C，50.45;H，2.86;N，3.84

参考实例14

制备7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅲ）其中R为氢原子]：

将浓硫酸（300毫升）加至2-（3-乙酰氧基-2-氧代丙硫基）-6，7，8-三氟-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯（36.0克），混合物在室温搅拌45分钟，再在85℃搅拌19小时，冷却下加入冰水（250克），混合物在室温搅拌3小时，然后将反应物注入冰水中，滤出结晶的沉淀用水洗涤，再用氯仿-甲醇混合溶剂重结晶得到浅棕色结晶的标题化合物（14.2克），熔点：220 ℃（分解）。

NMR（DMSO-d₆）δ：4.8-5.0（2H，m），5.7（1H，t，J＝5Hz，7.8（1H，t，J＝1Hz），8.2（1H，ddd，J＝2Hz，8Hz，10Hz），15.3（1H，S），

IR（KBr）νmax cm^-1：3110，3070，1675，1497，1468

元素分析：C₁₃H₆NO₄SF₃：

计算值（%）：C，47.42;H，1.84;N，4.25

实测值（%）：C，47.38;H，1.72;N，4.34

参考实例15

制备9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯[化合物（Ⅱ）其中R为乙基]：

将按参考实例13制备的7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯（0.05克）和三乙胺（0.40克）加至二甲亚砜（15毫升）中，混合物在75℃搅拌1小时30分钟。反应混合物加至冰水中，滤出不溶物用水洗然后用乙醇洗，再用氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得到无色结晶标题化合物（0.42克），这样制备的化合物与在参考实例7中制得的9，1-环氧亚甲基-7.8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯具有相同的物理特性。

参考实例16

制备9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅱ）其中R为氢原子]：

将参考实例14制备的7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.33克），和碳酸钾（0.42克）加至N，N-二甲基甲酰胺（7毫升）中，混合物在45℃搅拌1小时45分钟。向反应混合物内加入水（110毫升），滤出不溶物，滤液经加入乙酸酸化，滤出产生的沉淀用水洗，得到粗制的标题化合物（0.26克），然后用二甲亚砜重结晶得到标题化合物（0.15克）。该化合物具有与参考实例8制备的9，1-环氧亚甲 基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸相同的物理特性。

标题化合物还能通过下列方法用氢氧化钠代替碳酸钾来制备。即将7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.17克）加至0.5N氢氧化钠水溶液（5毫升）中，混合物在室温搅拌1小时，反应溶液通过加入乙酸酸化，滤出生成的沉淀并用水洗得到粗制标题化合物（0.13克），然后用上述同样方法重结晶得到标题化合物（60毫克），这样制得的化合物与参考实例8制得的9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸也具有相同的物理特性。

参考实例17

制备N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸酯-乙酰氧基-2-氧代丙酯[化合物（ⅩⅥ）]：

将用与参考实例1相同方法制备的N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸三乙铵盐（2.15克）加至二氯甲烷（30毫升）中，在2至7℃于10分钟内边搅拌边向上述溶液里滴加1-乙酰氧基-3-氯代丙酮（1.0克），混合物搅拌20分钟并先后用3N盐酸和水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用己烷-乙酸乙酯混合物溶剂重结晶得到无色结晶的标题化合物（1.43克）

IR（KBr）νmax cm^-1：3286，1751，1500，1240，1042，1031

质谱（m/e）：337（M⁺）

参考实例18

制备4-羟甲基-3-（2，3，4-三氟苯基）-2（3H）-噻唑硫酮[化合物（ⅩⅧ）]：

将上述参考实例制备的N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸3-乙酰氧基-2-氧代丙酯（1.0克）加至乙醇（15毫升）中，然后向溶液里加入10%在乙醇中的氯化氢溶液（5毫升），混合物回流1小时30分钟，减压 蒸去溶剂后，向剩余物中加入冷水，用氯仿萃取，萃取液用NaCl溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶的标题化合物（0.56克），熔点：113-116℃。

NMR（CDCl₃）δ：1.9（1H，t，J＝6Hz），4.3（2H，m），6.7（1H，S），7.0-7.2（2H，m）

IR（KBr）νmax cm^-1：3432，1514，1506，1308，1292，1268，1034

元素分析：C₁₀H₆NOS₂F₃：

计算值（%）：C，43.31;H，2.18;N，5.05

实测值（%）：C，43.38;H，2.25;N，4.78

参考实例19

制备4-羟甲基-3-（2，3，4-三氟苯基）-2-（3H）-噻唑硫酮[化合物（ⅩⅦ）]：

将用参考实例1相同方法制备的N-（2，3，4-三氟苯基）二硫代氨基甲酸三乙铵盐（81.2克）加至乙醇（800毫升）中去，在5至7℃于20分钟内边搅拌边向溶液内滴加1-乙酰氧基-3-氯代丙酮（37.7克），混合物搅拌50分钟后，向其加入10%的氯化氢的乙醇溶液（240毫升），混合物回流3小时，减压蒸去溶剂后向剩余物加入冷水，用氯仿萃取，萃取液用NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，剩余物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到浅黄色结晶的标题化合物（59克），该化合物具有与上述参考实例18制备的4-羟甲基-3（2，3，4-三氟苯基）-2（3H）-噻唑硫酮相同的物理特性。

参考实例20

制备6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-c]-[1，4]苯并噁嗪-1-硫酮[化合物（ⅩⅧ）]：

将用参考实例19相同方法制备的4-羟甲基-3-（2，3，4-三氟苯基）-2（3H）-噻唑硫酮（60克）溶于N，N-二甲基酰胺（450毫升）中，向溶液内 加入碳酸钾（60克），混合物在110℃搅拌3小时。在反应混合物蒸发到干后，向剩余物内加入水并用氯仿萃取，萃取液用NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，然后减压蒸去溶剂，剩余物用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶的标题化合物（51克），熔点：163-167℃。

NMR（CDCl₃）δ：5.0（2H，d，J＝1Hz），6.6（1H，t，J＝1Hz），7.0（1H，dt，J＝8Hz，9.5Hz），9.5（1H，ddd，J＝2.5Hz，4.5Hz，9.5Hz）

IR（KBr）νmax cm^-1：1514，1488，1282，1262，1058

元素分析：C₁₀H₅NOS₂F₂：

计算值（%）：C，46.69;H，1.96;N，5.44

实测值（%）：C，46.83;H，2.03;N，5.49

参考实例21

制备6，7-二氟-1-甲基硫代-4H-[1，4]-苯并噁嗪[4，3-c]噻唑鎓碘化物[化合物（ⅪⅩ）其中R为甲基和X为碘原子]：

将用参考实例20的相同方法制备的6，7-二氟-1H，4H-噻唑[4，3-c][1，4]苯并噁嗪-1-硫酮（60克），和甲基碘（66克）溶于N，N-二甲基甲酰胺（300毫升）混合物在室温搅拌34小时，滤出沉淀物并用乙腈洗涤得到黄色结晶（80.4克）。

NMR（DMSO-d₆）δ：3.1（3H，S），5.5（2H，S），7.5（1H，dt，J＝8Hz，9.5Hz）8.0（1H，ddd，J＝2.5Hz，6.5Hz，9.5Hz），8.2（1H，S）

参考实例22

制备（6，7-二氟-1H，4H-噻唑[4，3-c][1，4]苯并噁嗪-1-亚基）丙二酸二乙酯[化合物（Ⅺ）其中R⁴为乙基]：

将氢化钠（3.3克在油中，含量：约60%W/W）悬浮于四氢呋喃（200毫升）中，然后在20℃向其中滴加丙二酸二乙酯（13.2克），混合物搅拌20分钟，在10℃向其中加入按上述参考实例21相同方法制得的6，7-二氟-1-甲基硫-4H-[1，4]苯并噁嗪[4，3-c]噻唑鎓碘化物（30克），混合物在 室温搅拌1小时，减压将反应混合物蒸干后向其中加入冷水，滤出不溶物用水洗涤、干燥并用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶的标题化合物（20克），该化合物具有与参考实例6制得的（6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-c][1，4]苯并噁嗪-1-亚基）-丙二酸二乙酯相同的物理特性。

参考实例23

制备（6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-c][1，4]苯并噁嗪-1-亚基）丙二酸二乙酯[化合物（Ⅺ）其中R⁴为乙基]：

将参考实例18制备的6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-c][1，4]苯并噁嗪-1-硫酮（0.4克），和乙基碘加至乙腈（10毫升）中，然后混合物在75至78℃搅拌5小时，向其加入丙二酸二乙酯（0.5克）和三乙胺）0.62克），混合物回流24小时。在减压下将反应混合物蒸干后，向剩余物中加入水，混合物用氯仿萃取。萃取液用NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，剩余物在压力条件下经硅胶柱色谱层析纯化（硅胶60，230-400目，Merck    Co制，130克，氯仿洗脱），用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶标题化合物（0.38克），该化合物具有与参考实例6制备的（6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-c][1，4]苯并噁嗪-1-亚基）丙二酸二酯相同的物理特性。

参考实例24

制备9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅱ）其中R为氢原子]：

将按参考实例22相同方法制备的（6，7-二氟-1H，4H-噻唑并[4，3-c][1，4]苯并噁嗪-1-基）丙二酸二乙酯（15克），和多磷酸（125克）在135℃加热搅拌3小时。将浓硫酸（81克）加至反应混合物中，混合物在135℃搅拌2小时，在将冰块加到反应混合物以后，过滤产生的沉淀，并用水洗，用二甲亚砜重结晶得到标题化合物（9克）。该化合物具有与 参考实例8制备的9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸相同的物理特性。

参考实例25

制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-40羧酸[化合物（Ⅳ）其中-NHCOR为乙酰氨基和-COOR为羧基]：

将7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（2.5克，见参考实例14），3-乙酰氨基吡咯烷（1.3克，见下列参考实例27）和二乙胺（3.8克）加至二甲亚砜（180毫升）中，混合物在78至82℃搅拌3小时20分钟，将反应溶液注入冰水中，混合物用3N盐酸调节pH至6，滤出结晶的沉淀并用水洗，用N，N-二甲基甲酰胺重结晶得到黄色结晶的标题化合物（2，0克），熔点＞300℃。

NMR（DMSO-d₆）δ：1.8-1.9（1H，m），1.8（3H，S），2.0-2.2（1H，m，3.4-3.6（1H，m），3.7-3.8（1H，m）3.8-4.0（2H，m），4.2-4.4（1H，m），5.4-5.6（2H，m），7.5（1H，d，J＝14Hz），7.6（1H，S），8.2（1H，d，J＝6Hz），15.8（1H，S）。

IR（KBr）νmax cm^-1：3372，1668，1622，1470

元素分析：C₁₉H₁₆N₃O₅SF：

计算值（%）：C，54.67;H，3.86;N，10.07

实测值（%）：C，54.48;H，4.07;N，10.01

参考实例26

制备1-羟基哌嗪二盐酸盐[化合物（ⅩⅩ）其中R为氢原子]：

通过下列（1）至（3）程序制备1-羟基哌嗪二盐酸盐：

（1）制备4-乙氧羰乙基-1-甲酰基哌嗪[化合物（ⅩⅫ）其中R为氢原子]：

将丙烯酸乙酯（326克）和氯仿（2升）加到1-甲酰基哌嗪（320克），混合物在室温搅拌3天，减压蒸去溶剂得到粗制的4-乙氧基-羰基乙基-1 -甲酰基哌嗪（580克）。

NMR（CDCl₃）δ：1.3（3H，t，J＝8Hz），2.3-2.9（8H，m），3.2-3.7（4H，m），4.0（2H，q，J＝8Hz），8.0（1H，S）

（2）制备1-甲酰基-4-羟基哌嗪[化合物（ⅩⅩⅢ）其中R为氢原子]：

将水（500毫升）加入上述的粗产物4-乙氧羰乙基-1-甲酰基哌嗪（114克）中使其溶解，向其加入钨酸钠二水合物（7.25克），然后在30至35℃再滴加入31%过氧化氢溶液（82毫升），混合物于同样温度搅拌1小时，再在室温搅拌3小时后于50至55℃加热5小时，加入乙酸乙酯（300毫升）并振摇混合物，分出水层，减压蒸去水得到黑棕色油，通过硅胶色谱层析（硅胶2公斤，洗脱剂：氯仿-甲醇＝10∶1）用乙酸乙酯重结晶得到1-甲酰基-4-羟基哌嗪（38.2克）熔点：118-124℃。

元素分析：C₅H₁₀N₂O₂：

计算值（%）：C，46.14;H，7.75;N，21.52

实测值（%）：C，46.12;H，7.57;N，21.55

（3）制备1-羟基哌嗪二盐酸盐：

将3N盐酸（50毫升）加至1-甲酰基-4-羟基哌嗪（5.0克），混合物在77至87℃搅拌20分钟，搅拌后减压蒸去水得到浅黄色剩余物，剩余物用乙醇洗涤并用水-乙醇混合溶剂重结晶得到1-羟基哌嗪二盐酸盐（5.0克）浅棕色的棱晶物，熔点：164-175℃（分解）。

质谱（m/e）：102（M⁺），85（M⁺-OH）

IR（KBr）νmax cm^-1：3240，3010，2720，1558，1501，1452，1448，1433

NMR（DMSO-d₆）δ：3.1-3.8（m），9.4-10.1（m）

元素分析：C₄H₁₀N₂O·2HCl：

计算值（%）：C，27.44;H，6.91;N，16.00

实测值（%）：C，27.18;H，6.96;N15.97

参考实例27

制备3-乙酰氨基吡咯烷：

通过下列两个步骤程序制备3-乙酰氨基吡咯烷：

（1）制备3-乙酰氨基-1-苄基吡咯烷：

用[G、C、Helsley等人在J.Med、Chem，11，1034（1968）]介绍的方法制得的3-氨基-1-苄基吡咯烷（8.3克）溶于二氯甲烷（40毫升），在用冰水冷却下向溶液内滴加乙酐（5.3克）同时搅拌，混合物搅拌1.5小时，在加入2N氢氧化钠（40毫升）后，混合物用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到3-乙酰氨基-1-苄基吡咯烷（9.0克）油状物。

NMR（CDCl₃）δ：1.3-3.1（6H，m）1.9（3H，S），3.6（2H，S）4.1-4.7（1H，m），5.8-6.5（1H，bd），7.0-7.5（5H，m）

（2）制备3-乙酰氨基吡咯烷：

向上述3-乙酰氨基-1-苄基-吡咯烷（4.0克）的乙醇（30毫升）溶液里加入10%在水（1毫升）中的钯-炭（0.8克）。混合物用帕尔氢化器在氢压55磅/平方英寸于室温振摇22小时，滤去催化剂，减压蒸去溶剂，剩余物溶于氯仿，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得到3-乙酰氨基吡咯烷（2.3克）油状物。

NMR（CDCl₃）δ：1.3-2.5（2H，m），1.9（3H，S），2.5-3.3（4H，m），2.7（1H，S），4.0-4.6（1H，m），6，9-7.5（1H，bd）

实例1

通过方法（A）制备9.1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为4-甲基-1-哌嗪基]和它的盐酸盐：

（a）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5 H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸：

将9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.13克，按参考实例8制备）和1-甲基哌嗪（0.25克）加到二甲亚砜（6毫升）中，混合物在85℃搅拌2.5小时。在减压下将反应混合物浓缩至干，向其中加入水（30毫升）和乙酸（6毫升），滤出不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH7，用氯仿-甲醇（10∶1）混合溶剂萃取，萃取液用水洗，减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶标题化合物（0.12克）熔点255℃（分解）。

NMR（DMSO-d₆，D₂O处理）δ：2.3（3H，S），2.4-2.5（4H，m），3.3-3.4（4H，m），5.5（2H，S），7.5（1H，d，J＝12Hz），7.6（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：2842，2800，1688，1620，1472，1448，1396

元素分析：C₁₈H₁₆N₃O₄SF：

计算值（%）：C，55.52;H，4.14;N，10.79

实测值（%）：C，55.52;H，4.15;N，10.50

（b）制备化合物（a）盐酸盐

将9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.60克）溶于稀盐酸（40毫升），混合物进行过滤，滤液用冰水冷却沉淀结晶，滤出沉淀用1N盐酸洗涤，再用乙醇洗得到9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐（0.39克）浅黄色结晶，熔点：287℃（分解）。

NMR（D₂O）δ：3.0（3H，S），3.3-3.4（2H，m），3.5-3.8（6H，m）5.4（2H，S），6.8（1H，d，J＝12Hz），7.4（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：1690，1620，1479

元素分析：C₁₈H₁₆N₃O₄SF·HCl

计算值（%）：C，50.77;H，4.02;N，9.87

实测值（%）：C，50.63;H，4.09;N，9.72

实例2

通过方法（B）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-哌嗪基）-5-氧代-5H-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为1-哌嗪基]和它的盐酸盐：

（a）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸：

将用参考实例14相同方法制备的7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.5克）和哌嗪（0.8克）加至二甲亚砜（20毫升）中，混合物在73℃搅拌35分钟，将反应混合物减压浓缩至干，向浓缩物内加入水（50毫升）和乙酸（6毫升）滤去不溶物，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7，过滤沉淀的结晶，用水洗涤，用N，N-二甲基甲酰胺重结晶得到浅黄色结晶标题化合物（0.41克），熔点：255℃（分解）。

NMR（DMSO-d₆）δ：2.8-2.9（4H，m），3.2-3.3（4H，m），5.6（2H，S），7.6（1H，d，J＝12Hz），7.6（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：3196，2836，1696，1618，1472，1397.

元素分析：C₁₇H₁₄N₃O₄SF：

计算值（%）：C，54.39;H，3.76;N，11.19

实测值（%）：C，54.28;H，3.86;N，10.99

（b）制备化合物（a）的盐酸盐（a）：

向9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.58克）加入稀盐酸（50毫升），混合物温热至40℃使其溶解，过滤溶液，滤液用冷水冷却得到结晶的沉淀，滤出沉淀用1N盐酸洗涤，再用乙醇洗涤得到9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐（0.46克）熔点＞300℃。

NMR（D₂O）δ：3.4-3.5-（4H，m），3.6-3.7（4H，m），（5.4（2H，S），6.8（1H，d，J＝12Hz），7.4（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：1638，1619，1477

元素分析：C₁₇H₁₄N₃O₄SF·HCl·1/2H₂O：

计算值（%）：C，48.52;H，3.83;N，9.98

实测值（%）：C，48.69;H，3.75;N，10.04

实例3：

通过方法（a）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-甲基-1-哌嗪）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为3-甲基-1-哌嗪基]：

将按参考实例8相同方法制备的9，1-环氧亚甲基-7.8-二氟-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.5克）和2-甲基哌嗪（0.81克）加至二甲亚砜（10毫升）中，混合物在80至85℃搅拌35分钟。减压下将反应混合物浓缩至干，向浓缩物中加入稀盐酸（50毫升），滤出不溶物，滤液用10%氢氧化钠水溶液调节至pH7产生结晶沉淀，过滤，用水洗涤，用乙醇-N，N-二甲基甲酰胺混合溶剂重结晶得到标题化合物浅黄色结晶（0.33克），熔点：240℃（分解）。

NMR（DMSO-d₆，D₂O处理）δ：1.0（3H，d，J＝4Hz），2.7-3.4（7H，m），5.5（2H，S），7.5（1H，d，J＝12Hz），7.6（1H，S）

IR（KBr）νmax    cm：3250，2840，1700，1621，1470

元素分析：C₁₈H₁₆N₃O₄SF·1/4H₂O：

计算值（%）：C，54.88;H，4.22;N，10.67

实测值（%）：C，54.77;H，4.17;N，10.46

实例4

通过方法（B）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-羟基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为4-羟基 -1-哌嗪基]：

将按参考实例14相同方法制备的7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.5克）和按参考实例26相同方法制备的1-羟基哌嗪二盐酸盐（0.41克）及三乙胺（1.23克）加至二甲亚砜（20毫升）中去，混合物在75至85℃搅拌45小时。将反应混合物减压浓缩至干，向浓缩物中加入稀盐酸（500毫升），混合物在50℃温热至溶解，滤出不溶物，滤液通过加入饱和碳酸钠水溶液调节至pH7产生结晶沉淀，过滤，用水洗涤，用含水二甲亚砜重结晶得到浅黄色结晶标题化合物（0.24克），熔点：248℃（分解）。

NMR（DMSO-d₆）δ：2.6-2.7（2H，m），3.1-3.2（2H，m），3.3-3.4（2H，m），3.4-3.5（2H，m），5.6（2H，S），7.6（1H，d，J＝12Hz），8.2（1H，S），15.5（1H，bs）.

IR（KBr）νmax cm^-1：2852，1681，1691，1482

元素分析：C₁₇H₁₄N₃O₅SF·1/4H₂O：

计算值（%）：C，14.58;H，3.69;N，10.61

实测值（%）：C，51.66;H，3.57;N，10.56

实例5

通过方法（B）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-吡咯烷基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为1-吡咯烷基]：

将按参考实例14相同方法制备的7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.5克），和吡咯烷（0.7克）加到二甲亚砜（20毫升）中，混合物在75℃搅拌2小时15分钟，过滤结晶沉淀用水洗，用二甲亚砜重结晶得到黄色结晶标题化合物（0.39克），熔点＞300℃。

NMR（DMSO-d₆）δ：1.8-2.0（4H，m），3.6-3.8（4H，m），5.5（2H，S），7.5（1H，d，J＝14Hz），7.6（1H，S），15.8（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：2280，1693，1619，1601，1477，1465，1390

元素分析：C₁₇H₁₃N₂O₄SF：

计算值（%）：C，56.66;H，3.64;N，7.77

实测值（%）：C，56.59;H，3.65;N，7.57

实例6

通过方法（B）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-羟基-1-吡咯烷基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为3-羟基-1-吡咯烷基]

将按参考实例14相同方法制备的7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（0.5克）、3-羟基吡咯烷（0.16克）和三乙胺（0.93克）加到二甲亚砜（20毫升）中，混合物在75℃搅拌1小时45分钟。过滤结晶沉淀用水洗，用二甲亚砜重结晶得到黄色结晶标题化合物（0.35克），熔点：＞300℃。

NMR（DWSO-d₆）δ：1.8-2.0（2H，m），3.4-3.5（1H，m），3.6-3.7（1H，m），3.9-4.1（1H，m），4.3-4.4（1H，m），5.0（1H，d，J＝3Hz），5.4（1H，d，J＝14Hz），5.5（1H，d，J＝14Hz），7.5（1H，d，J＝14Hz），7.6（1H，S），15.8（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：1670，1618，1471，1391

元素分析：C₁₇H₁₃N₂O₅SF：

计算值（%）：C，54.25;H，3.48;N，7.44

实测值（%）：C，54.26;H，3.54;N，7.26

实例7

通过方法（c）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-氨基-1-吡咯烷基）5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为3-氨基-1-吡咯烷基]：

向按参考实例25相同的方法制备的9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（3-乙酰氨基-1-吡咯烷基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（1.5克） 中加入10%氢氧化钠水溶液（400毫升），混合物搅拌回流15小时。反应混合物用3N盐酸调节至pH7产生结晶沉淀，过滤，用水洗，用N，N-二甲基甲酰胺重结晶得到绿黄色结晶标题化合物（0.82克）熔点：＞300℃。

NMR（DMSO-d₆）δ：1.6-1.8（1H，m），1.9-2.1（1H，m），2.9-4.1（m），5.4（2H，S），7.5（1H，d，J＝14Hz），7.6（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：1600，1558，1464，1390，1368

实例8

通过方法（B）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为4-甲基-1-哌嗪基]：

将按参考实例14相同方法制备的7，8，9-三氟-1-羟甲基-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸（2.7），和1-甲基-哌嗪（3.3克）加到二甲亚砜（50毫升）中，混合物在80℃搅拌4小时，减压将反应混合物浓缩至干，向浓缩物中加入水（130毫升）和乙酸（6毫升），滤出不溶物，滤液通过加入10%氢氧化钠水溶液调节至pH7，用氯仿-甲醇（10∶1）混合溶剂萃取，萃取液用水洗涤，减压蒸去溶剂，剩余物用氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶标题化合物（2.1克），得到的化合物具有与按实例1-（a）制备的9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸相同的物理特性。

实例9

通过方法（A）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为4-甲基-1-哌嗪基]

（1）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸乙酯：

将按参考实例7相同方法制备的9，1-环氧亚甲基-7，8-二氟-5-氧 代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸乙酯（0.34克），和1-甲基-哌嗪（0.31克加到二甲亚砜（30毫升）中，混合物在105℃搅拌52小时。向反应混合物中加入冰水，过滤不溶物，用水洗涤，用氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶标题化合物（0.29克），熔点：265℃（分解）。

NMR（CDCl₃）δ：1.5（3H，t，J＝7Hz），2.4（3H，S），2.5-2.6（4H，m），4.5（2H，q，J＝7Hz），5.3（2H，d，1Hz），6.8（1H，t，J＝1Hz），7.7（1H，d，J＝2Hz）

IR（KBr）νmax cm^-1：3066，1652，1605，1570，1478，1462

元素分析：C₂₀H₂₀N₃O₄SF：

计算值（%）：C，57.54;H，4.83;N，10.07

实测值（%）：C，57.47;H，4.70;N，9.81

（2）制备9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸：

将上面制备的9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸乙酯（0.24克），和1N氢氧化钠（1.2毫升）加到乙醇（100毫升）中，混合物回流2小时，将反应混合物减压浓缩至干，向浓缩物中加入水（50毫升）和乙酸（0.5毫升），滤去不溶物，滤液用1N氢氧化钠调节至pH7，用氯仿-甲醇（10∶1）萃取，萃取液减压浓缩至干，剩余物用水洗，用氯仿-乙醇混合溶剂重结晶得到浅黄色结晶标题化合物（0.11克）。得到的该化合物具有与按参考实例1-（a）制得的9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸相同的物理特性。

实例10

重复实例1程序用1-乙基哌嗪代替1-甲基-哌嗪得到下列化合物：

（a）9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-乙基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[化合物（Ⅰ）其中Z为4-乙基-1-哌嗪基]：

颜色：浅黄;

熔点：249℃（分解）

NMR（DMSO-d₆，D₂O处理）δ：1.1（3H，t，J＝7Hz），2.4（2H，q，J＝7Hz），2.4-2.5（4H，m），3.3-3.4（4H，m），5.5（2H，S），7.5（1H，d，J＝12Hz），7.6（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：1703，1620，1479

元素分析：C₁₉H₁₈N₃O₄SF·1/2H₂O：

计算值（%）：C，55.33;H，4.64;N，10.19

实测值（%）：C，55.42;H，4.56;N，10.08

（b）9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-乙基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐[化合物（Ⅰ）盐酸盐，其中Z为4-乙基-1-哌嗪基]：

颜色：浅黄

熔点：289℃（分解）

NMR（D₂O）δ：1.4（3H，d，J＝7Hz），3.4（2H，d，J＝7Hz），3.2-3.5（2H，m），3.5-3.8（6H，m），5.4（2H，S），6.9（1H，d，J＝12Hz），7.4（1H，S）

IR（KBr）νmax cm^-1：1692，1622，1475

元素分析：C₁₉H₁₈N₃O₄SF·HCl·1/2H₂O：

计算值（%）：C，50.84;H，4.49;N，9.36

实测值（%）：C，50.99;H，4.42;N，9.32

实例11

制备片剂：

每片含有100毫克9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸[按实例1-（a）制备的化合物]是如下制备的：

（配方）

组份    重量百分比

活性组份

（按实例1-（a）制备的化合物）    100

玉米淀粉    46

微晶纤维素    98

羟丙基纤维素    2

硬酯酸镁    4

（操作）

向活性组份、玉米淀粉和微晶纤维素的混合物里加入羟丙基纤维素水溶液（50%水，重量比），将混合物很好地捏合，捏合后的混合物过筛制成颗粒，颗粒干燥后将硬酯酸镁与颗粒混合，用常规方法压片得到片子（每片含250毫克）。

实例12

制备颗粒

每份（500毫克）颗粒含9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]-喹啉-4-羧酸盐酸盐[按实例1-（b）制备化合物]（200毫克如下制备：

（配方）

组份    重量百分比

活性组份（按实例1-（b）制    200

备的化合物）

乳糖    185

玉米淀粉    109

羟丙基纤维素    6

（操作）

向活性组份、乳糖和玉米淀粉的混合物里加入羟丙基纤维素水溶液（120份水，按重量），将混合物很好地捏合，捏合的混合物过20目筛制得颗粒，颗粒干燥并通过所需大小的筛得到颗粒。

实例13

制备胶囊：

每个胶囊含有100毫克9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐[按实例1-（b）制备的化合物]是如下制备的：

（配方）

组份    重量百分比

活性组份[按实例1-（b）制    100

备的化合物]

乳糖    35

玉米淀粉    60

硬酯酸镁    5

（操作）

所有上述组份经过混合得到粉末混合物以每个含200毫克装入胶囊。

实例14-16

制备片剂

除了用实例1-（b）、2-（b）或3化合物代替按实例1-（a）制备的化合物作为活性组份外，其它均按实例11叙述的程序制备片剂每片含100毫克9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（4-甲基-1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐[实例1-（b）制备的化合物]、每片含100毫克9，1-环氧亚甲基-7-氟-8-（1-哌嗪基）-5-氧代-5H-噻唑并[3，2-a]喹啉-4-羧酸盐酸盐[实例2-（b）制备的化合物]、或每片含100 毫克9，1－环氧亚甲基－7－氟－8－（3－甲基－1－哌嗪基）－5－氧代－5H－噻唑并［3，2－a］喹啉－4－羧酸（实例3制备的化合物）。

实例17－19

除了用实例1－（a)、2－（b)或4的化合物代替实例1－（b）制备的化合物作为活性组份外，其余按实例12程序制备颗粒，每份颗粒含9，1－环氧亚甲基－7－氟－8－（4－甲基－1－哌嗪基）－5－氧代－5H－噻唑并［3，2－a］－喹啉－4－羧酸［实例1－（a)制备的化合物］，或每份9，1－环氧亚甲基－7－氟－8－（1－哌嗪基）－5－氧代－5H－噻唑并［3，2-a］喹啉－4－羧酸盐酸盐［实例2－（b)制备的化合物］，或每份含9，1－环氧亚甲基－7－氟－8－（4羟基－1－哌嗪基）－5－氧代－5H－噻唑并［3，2－a]－喹啉－4－羧酸（实例4制备的化合物）。

实例20－21

制备胶囊

除了用实例1－（a）或6化合物代替实例1－（b）制备的化合物作为活性组份外，其它均按实例13叙述的程序制备胶囊，每个胶囊含有100毫克9，1－环氧亚甲基－7－氟－8－（4－甲基－1－哌嗪基）－5－氧代－5H－噻唑并［3，2－a］喹啉－4－羧酸［实例1－（a)制备的化合物］，或每个含100毫克9，1－环氧亚甲基－7－氟－8－（3－羟基－1－吡咯烷基）－5－氧代－5H－噻唑并［3，2－a］喹啉－4－羧酸（实例6制备的化合物）。

Claims (1)

1、一种用式(Ⅰ)表示的喹啉羧酸衍生物或它的药物上可接受的盐的制备方法：

(Ⅰ)

其中Z为

或

，其中R¹为氢原子或低级烷基、R²为羟基或低级烷基，R³为氢原子、羟基或氨基，该方法包括：

(A)式(Ⅱ)化合物与环胺ZH或它的酸加成盐(其中Z如上述定义，R为H或低级烷基)反应：

(Ⅱ)

或：

(B)式(Ⅲ)化合物与环胺ZH或它的酸加成盐(其中Z及R如上述定义)反应：

(Ⅲ)

或：

(C)当Z是3-氨基-1-吡咯烷基时，将式(Ⅳ)化合物进行水解：

(Ⅳ)

其中R如上述定义，

所得式(Ⅰ)化合物还可与适当的酸反应，得到其药物上可接受的盐。