CN102046622A - 丙型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂 - Google Patents
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Abstract
实施例提供通式I、II、EI、IV、V、VI、VII和X的化合物，以及包含本发明化合物的组合物，包括药物组合物。实施例另外提供治疗方法，包括治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法，所述方法大体上涉及投予有需要的个体有效量的本发明化合物或组合物。
Description
相关申请案
本申请案主张2008年4月15日申请的美国临时申请案第61/045,220号；2008年10月1 5日申请的第61/105,736号；2008年10月15日申请的第61/105,751号；2009年1月9日申请的第61/143,728号；和2009年2月6日申请的第61/150,693号的权益，所有这些申请案都按全文引用并入本文中。
序列表
本申请案连同电子格式的序列表一起申请。序列表以2009年4月14日创建的标题为INTMU-049VPC.TXT、大小为4 Kb的文档提供。电子格式的序列表中的信息按全文引用并入本文中。
技术领域
本发明涉及治疗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的化合物、其合成方法、治疗丙型肝炎病毒感染的组合物和治疗丙型肝炎病毒感染的方法。
背景技术
在美国，丙型肝炎病毒(HCV)感染是最常见的慢性血源性感染。尽管新感染的数量已有所下降，但慢性感染的负荷仍相当大，据疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计，在美国有390万(1.8％)受感染人群。慢性肝病是美国成人死亡的第十大主导原因，并且每年引起约25,000人死亡，或占全部死亡人数的约1％。研究表明，40％的慢性肝病与HCV相关，每年导致近8,000-10,000人死亡。HCV相关的末期肝病是成人肝移植最常见的病症。
在过去十年里，针对慢性丙型肝炎的抗病毒疗法已迅速发展，治疗功效得到了明显改进。然而，即使利用使用聚乙二醇化干扰素-α(pegylated IFN-α)与利巴韦林(ribavirin)的组合疗法，仍有40％到50％的患者治疗失败，即为无应答者(nonresponder，NR)或复发者。目前，对这些患者尚无有效的替代治疗方案。具体来说，经肝活检患有晚期肝纤维化或晚期肝硬化的患者发展包括腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝衰竭在内的晚期肝病并发症的风险很大，并且肝细胞癌的风险显著增加。
在美国，慢性HCV感染的高流行性对于慢性肝病的未来负荷具有重要的公共健康影响。美国国家健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES
III)的数据表明，从20世纪60年代后期到20世纪80年代早期，新HCV感染的比率出现大的增加，尤其见于年龄在20到40岁的人。据估计，从1990年到2015年，长期感染HCV达20年或更长时间的人数可能增加到4倍多，即从750,000增加到超过3,000,000。感染30或40年的人增加的比例甚至会更高。由于HCV相关慢性肝病的风险与感染持续时间相关，并且感染超过20年的人肝硬化的风险进行性增加，因此这导致在1965-1985年间受感染患者的肝硬化相关发病率和死亡率实质性的增加。
HCV是有包膜的黄病毒(Flaviviridae)科正链RNA病毒。单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单一大多聚蛋白的单一开放阅读框(ORF)。在感染细胞中，这一多聚蛋白在多个位点处经细胞和病毒蛋白酶裂解，而产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受两种病毒蛋白酶的影响。第一种病毒蛋白酶在多聚蛋白的NS2-NS3接合处裂解。第二种病毒蛋白酶为NS3的N末端区内所含的丝氨酸蛋白酶(在本文中称为“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介导多聚蛋白中处于NS3位置下游的位点(即，在NS3的C末端与多聚蛋白C末端之间的位点)的所有后续裂解事件。NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点展现顺式活性，而对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点展现反式活性。人们认为NS4A蛋白起多种作用，即充当NS3蛋白酶的辅因子，和可能辅助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，NS3介导的加工事件需要NS3与NS4A之间复合物的形成，并且这一形成将增强由NS3识别的所有位点的蛋白水解效率。NS3蛋白酶还展现核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是HCV RNA复制中涉及的一种RNA依赖性RNA聚合酶。
发明内容
本发明实施例提供通式I化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各m独立地为0、1或2；
各p独立地为选自1到6的整数；
各q独立地为0、1或2；
各r独立地为选自1到6的整数；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、-(CH2)qC6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
各t独立地为0、1或2；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
虚线表示任选存在的双键；
条件是所述式I化合物不为
本发明实施例还提供通式I化合物，其中：
(a)R1是氢；
(b)R2是氢、-C(O)R4，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(c)R4是C1-6烷基或任选经一个或多个取代基取代的多环部分，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
或者R4是-NR90aR90b或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
其中R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；
(d)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(e)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(f)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(g)R4a是咪唑基或吡唑基；
(h)各m独立地为0、1或2；
(i)各p独立地为选自1到6的整数；
(j)各q独立地为0、1或2；
(k)各r独立地为选自1到6的整数；
(l)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或R3是-CONR100aR100b；
(m)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(n)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(o)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(p)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)Z选自由以下组成的群组：
(r)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(s)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(t)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(u)虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例还提供通式I化合物，其中：
(a)R1是氢；
(b)R2是-C(O)R4、氢或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(c)R4是-NR90aR90b或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(d)R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；
(e)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
(f)各m独立地为0、1或2；
(g)各q独立地为0、1或2；
(h)各t独立地为0、1或2；
(i)各r独立地为选自1到6的整数；
(j)R100a是氢，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经-(CH2)vC ONR300aR300b取代；
(k)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(l)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(m)各p独立地为选自1到6的整数；
(n)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(o)Z选自由以下组成的群组：
(p)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(q)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b
和-C(S)NR1aR1b；
(r)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(s)虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例还提供通式I化合物，其中：
(a)R1是-(CR5R6)nR4；
(b)n是0、1或2；
(c)R2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(d)R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a
(e)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(f)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(g)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(h)各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
(i)各m独立地为0、1或2；
(j)各p独立地为选自1到6的整数；
(k)各q独立地为0、1或2；
(l)各r独立地为选自1到6的整数；
(m)R3是-P(O)R10aR10b，其中R10a和R10b各独立地选自由以下组成的群组：羟基、-(O)v-C1-6烷基、-(O)v-(CH2)qC3-7环烷基、-(O)v-芳基和-(O)v-杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(n)其中各v独立地为0或1；
(o)各t独立地为0、1或2；
(p)R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)各u独立地为0、1或2；
(r)Z选自由以下组成的群组：
(s)R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
(t)R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(u)R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(v)虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例提供通式II化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
各m独立地为0、1或2；
各q独立地为0、1或2；
各t独立地为0、1或2；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各p独立地为选自1到6的整数；
各r独立地为选自1到6的整数；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16、-O(CH2)pR16和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或者R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R16独立地为咪唑基或吡唑基；
V选自由以下组成的群组：-O-、-S-和-NR15-；
W是-N-或-CR15-；
其中R15是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例还提供通式II化合物，其中：
(a)R1是氢；
(b)各m独立地为0、1或2；
(c)各p独立地为选自1到6的整数；
(d)各q独立地为0、1或2；
(e)各r独立地为选自1到6的整数；
(f)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或者R9是-NR9aR9b；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(g)各t独立地为0、1或2；
(h)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(i)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(j)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(k)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(l)R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16和-O(CH2)pR16；
(m)R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(n)R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(o)R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(p)R16是咪唑基或吡唑基；
(q)V选自由以下组成的群组：-O-、-S-和-NR23-；
(r)R23是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；其中作为任选存在的取代基的所述苯基另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(s)W是-N-或-CR30-；
(t)R30是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；
(u)Z选自由以下组成的群组：
(v)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(w)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(x)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；
(y)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(z)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；且
(aa)虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例提供通式III或IV化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
各m独立地为0、1或2；
各q独立地为0、1或2；
各t独立地为0、1或2；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各p独立地为选自1到6的整数；
各r独立地为选自1到6的整数；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16和-O(CH2)pR16；
R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R16独立地为咪唑基或吡唑基；
R17是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基和-NR1aR1b；
E和F独立地为-N-或-CR18-；
当E是-CR18-时，F是-N-；当F是-CR18-时，E是-N-；
各R18独立地为H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例提供通式V或VI化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各m独立地为0、1或2；
各p独立地为选自1到6的整数；
各q独立地为0、1或2；
各r独立地为选自1到6的整数；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选 经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基，
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
各t独立地为0、1或2；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例还提供通式V或VI化合物，其中：
(a)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(b)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(c)各m独立地为0、1或2；
(d)各p独立地为选自1到6的整数；
(e各q独立地为0、1或2；
(f)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或者R9是-NR9aR9b；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(g)各t独立地为0、1或2；
(h)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(i)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(j)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(k)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(l)Z选自由以下组成的群组：
(m)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(n)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(o)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(p)虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例提供通式VII化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是氢；
(b)R2选自由以下组成的群组：
(c)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(d)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；
(e)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(f)R4a是咪唑基或吡唑基；
(g)各m独立地为0、1或2；
(h)各p独立地为选自1到6的整数；
(i)各q独立地为0、1或2；
(j)各r独立地为选自1到6的整数；
(k)R20选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(l)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(m)各t独立地为0、1或2；
(n)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(o)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(p)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(r)Z选自由以下组成的群组：
(s)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(t)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(u)虚线表示任选存在的双键。
本发明实施例提供通式X化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
(a)Y是具有一定尺寸和构型的部分，所述尺寸和构型使得在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，Y中至少一个原子在至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137的氮原子的部分的
或更小范围内；
(b)P1′是不同于Y的部分，其具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P1′中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶S1′口袋(pocket)部分的或更小范围内：Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43；
(c)L是由1到5个选自由以下组成的群组的原子组成的部分：碳、氧、氮、氢和硫；
(d)P2是选自由以下组成的群组的部分：未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；
(e)虚线表示任选存在的双键；
(f)P2由L定位，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P2中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的
或更小范围内：Tyr56、His57、Val78、Asp79、Gln80、Asp81、Arg155和Ala156；
(g)R50是H，且R60选自由以下组成的群组：未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；或者R50和R60与其所连接的氮一起形成选自由以下组成的群组的部分：未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；且
(h)R50和R60定位成使得在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，R50或R60中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的
或更小范围内：Arg123、Ala156、Ala157、Val158、Cys159和Asp168。
具体实施方式
定义
本文使用的常用有机缩写定义如下：
Ac 乙酰基
Ac2O 乙酸酐
aq. 水溶液
Bn 苯甲基
Bz 苯甲酰基
BOC或Boc 叔丁氧羰基
Bu 正丁基
cat. 催化
Cbz 苯甲氧羰基
CDI 1，1′-羰基二咪唑
Cy(c-C6H11) 环己基
℃ 以摄氏度为单位的温度
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-(二甲氨基)吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
g 克
h 小时
HATU 六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
iPr 异丙基
IU 国际单位
LCMS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
mL 毫升
MTBE 甲基叔丁基醚
NH4OAc 乙酸铵
PG 保护基
Pd/C 钯/活性碳
ppt 沉淀
PyBOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三-1-吡咯烷基膦
RCM 关环复分解反应
rt 室温
sBuLi 仲丁基锂
TEA 三乙胺
TCDI 1，1′-硫羰基二咪唑
Tert，t 叔
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
μL 微升
本文使用的术语“肝脏纤维化(hepatic fibrosis)”在本文中可与“肝纤维化(liverfibrosis)”互换使用，指的是可在慢性肝炎感染情况下发生的肝中瘢痕组织生长。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且指哺乳动物，包括(但不限于)灵长类动物，包括猿和人类。
本文使用的术语“肝功能”是指正常肝功能，包括(但不限于)合成功能，包括(但不限于)合成蛋白质(例如血清蛋白，例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)、合成胆红素、合成胆固醇和合成胆汁酸；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门脉血液动力学；等。
本文使用的术语“持续病毒应答”(SVR，也称为“持续应答”或“持久应答”)是指就血清HCV滴度来说，个体对HCV感染的治疗方案的应答。一般来说，“持续病毒应答”是指在治疗停止后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间内在患者的血清中未发现可检测的HCV RNA(例如，每毫升血清小于约500、小于约200或小于约100个基因组拷贝)。
本文使用的“治疗失败患者”一般是指对先前HCV疗法不产生应答的感染HCV的患者(称为“无应答者”)，或最初对先前疗法产生应答、但治疗应答在其中未得到保持的感染HCV的患者(称为“复发者”)。先前疗法一般可包括用IFN-α单药疗法或IFN-α组合疗法进行的治疗，其中所述组合疗法可包括投予IFN-α和抗病毒剂(例如利巴韦林)。
本文使用的术语“治疗”(treatment、treating等)是指获得所需药理学和/或生理学作用。所述作用就完全或部分防止疾病或其症状来说可为预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或由所述疾病引起的不利影响来说可为治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖对于哺乳动物、特别是人类的疾病的任何治疗，并且包括：(a)防止易患疾病但尚未诊断出患有所述疾病的受试者出现疾病；(b)抑制疾病，即阻滞其发展；和(c)减轻疾病，即使疾病消退。
术语“个体”、“宿主”、“受试者”和“患者”在本文中可互换使用，并且指哺乳动物，包括(但不限于)鼠类、猿、人类、哺乳类农场动物、哺乳类运动动物和哺乳类宠物。
本文使用的术语“I型干扰素受体激动剂”是指人类I型干扰素受体的任何天然存在或非天然存在的配体，其与受体结合并经由受体引起信号转导。I型干扰素受体激动剂包括干扰素，包括天然存在的干扰素、经修饰干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化干扰素、包含干扰素和异源蛋白的融合蛋白、经改组干扰素；对干扰素受体具特异性的抗体；非肽化学激动剂等。
本文使用的术语“II型干扰素受体激动剂”是指人类II型干扰素受体的任何天然存在或非天然存在的配体，其与受体结合并经由受体引起信号转导。II型干扰素受体激动剂包括天然人类干扰素-γ、重组IFN-γ种类、糖基化IFN-γ种类、聚乙二醇化IFN-γ种类、经修饰或变异IFN-γ种类、IFN-γ融合蛋白、对所述受体具特异性的抗体激动剂、非肽激动剂等。
本文使用的术语“III型干扰素受体激动剂”是指人类白细胞介素-28(IL-28)受体α(“IL-28R”)的任何天然存在或非天然存在的配体，所述IL-28R的氨基酸序列描述于谢帕德(Sheppard)等人(见下文)中，所述配体与受体结合并经由受体引起信号转导。
本文使用的术语“干扰素受体激动剂”是指任何I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。
本文使用的术语“给药事件”是指对有需要的患者投予抗病毒剂，所述事件可涵盖药物配发装置中抗病毒剂的一次或多次释放。因此，本文使用的术语“给药事件”包括(但不限于)安置连续传递装置(例如泵或其它控释注射系统)；和单次皮下注射后安置连续传递系统。
本文使用的“连续传递”(例如在“对组织连续传递物质”的情形中)意思是指以使所需量的物质在所选时间段内传递到传递部位(例如组织中)的方式，使药物移动到所述组织，其中患者在所选时间段内每分钟接受大约相同量的药物。
本文使用的“控释”(例如在“受控药物释放”的情形中)意思涵盖以所选或另外可控制的速率、间隔和/或量释放物质(例如I型或III型干扰素受体激动剂，例如IFN-α)，其实质上不受使用环境的影响。因此，“控释”涵盖(但不必限于)实质上连续的传递和模式化传递(例如在以规律或不规律时间间隔中断的时间内间歇传递)。
在药物传递的情形中使用的“模式化”或“时间性”意思是在预先选择的时间段内(例如除与(例如)团注(bolus injection)相关的时间段外)，以一定模式、一般实质上规律的模式传递药物。“模式化”或“时间性”药物传递意思涵盖以增加、降低、实质上恒定或脉动的速率或速率范围(例如每单位时间的药物量，或在单位时间内药物制剂的体积)传递药物，并且另外涵盖连续或实质上连续或者长程的传递。
术语“受控药物传递装置”意思涵盖装置中所含的药物或其它所需物质的释放(例如释放速率、时机)由装置本身控制或确定并且实质上不受使用环境影响，或者以在使用环境内可重现的速率释放的任何装置。
如例如“实质上连续输注”或“实质上连续传递”的情形中使用的“实质上连续”意思是指在预先选择的药物传递时间内以实质上不中断的方式传递药物，其中在预先选择的时间内的任何8小时间隔期间患者所接受的药物量从未降到零。此外，“实质上连续”药物传递还可涵盖在预先选择的药物传递时间内实质上不中断的以实质上恒定的预先选择的速率或速率范围(例如每单位时间的药物量，或在单位时间内药物制剂的体积)传递药物。
在可随时间变化的生物参数的情形中使用的“实质上稳定的状态”意思是，生物参数在一段时程内展现实质上恒定的值，以致在所述时程内的任何8小时时间中由随时间变化的所述生物参数值所界定的曲线下面积(AUC8hr)不超过在所述时程内8小时时间中生物参数的平均曲线下面积(AUC8hr平均值)的约20％以上或约20％以下，并且优选不超过约15％以上或约15％以下，并且更优选不超过约10％以上或约10％以下。AUC8hr平均值定义为整个时程内生物参数的曲线下面积(AUC总)除以所述时程内8小时间隔的数量(总天数/3天)的商(q)，即q＝(AUC总)/(总天数/3天)。举例来说，在药物血清浓度的情形中，当一时程内任何8小时时间中药物随时间的血清浓度曲线下面积(AUC8hr)不超过所述时程内8小时时间中药物血清浓度平均曲线下面积(AUC8hr平均值)的约20％以上或约20％以下，即时程内药物血清浓度的AUC8hr不超过AUC8hr平均值的20％以上或20％以下时，药物的血清浓度在所述时程中保持实质上稳定的状态。
本文使用的术语“烷基”是指完全饱和烃的基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、
等。
例如，本文使用的术语“烷基”包括由以下通式定义的完全饱和烃的基团：不含环状结构的直链或支链完全饱和烃的通式为CnH2n+2；含有一个环的完全饱和烃的通式为CnH2n；含有两个环的完全饱和烃的通式为CnH2(n-1)；含有三个环的饱和烃的通式为CnH2(n-2)。
本文使用的术语“卤基”是指氟基、氯基、溴基或碘基。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过--O--键联与母体分子共价键结的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的术语“烯基”是指含有碳双键的具有2到20个碳原子的单价直链或支链基团，包括(但不限于)1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
本文使用的术语“炔基”是指含有碳三键的具有2到20个碳原子的单价直链或支链基团，包括(但不限于)1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。
本文使用的术语“多环部分”是指任选含有一个或多个杂原子的双环部分或三环部分，其中至少一个环不是芳基或杂芳基环。双环部分含有两个环，其中所述环是稠合的，所述双环部分可在所述两个环的任一位置附接。例如，双环部分可以指包括(但不限于)以下基团的基团：
三环部分含有双环部分与额外的稠环，所述三环部分可在所述三个环的任一位置附接。
例如，三环部分可以指包括(但不限于)以下基团的基团：
本文使用的术语“芳基”是指具有一个环或多个稠环的同素环芳香族基团。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、菲基、并四苯基(naphthacenyl)等。
本文使用的术语“环烷基”是指具有3到20个碳原子的饱和脂肪族环系统基团，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、环庚基、双环[3.1.0]己基等。
本文使用的术语“环烯基”是指具有3到20个碳原子并且在环中具有至少一个碳碳双键的脂肪族环系统基团。环烯基的实例包括(但不限于)环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。
本文使用的术语“多环烷基”是指具有至少两个以桥头碳稠合或不以桥头碳稠合的环的饱和脂肪族环系统基团。多环烷基的实例包括(但不限于)双环[4.4.0]癸基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基(adamantyl)、降冰片基(norbornyl)等。
本文使用的术语“多环烯基”是指具有至少两个以桥头碳稠合或不以桥头碳稠合的环并且其中至少一个环具有碳碳双键的脂肪族环系统基团。多环烯基的实例包括(但不限于)降冰片烯基(norbornylenyl)、1，1′-双环戊烯基等。
本文使用的术语“多环烃”是指所有环成员都为碳原子的环系统基团。多环烃可为芳香族或可含有小于最大数量的非累积双键。多环烃的实例包括(但不限于)萘基、二氢萘基、茚基、芴基等。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”或者“杂环烷基”是指具有至少一个环且其中一个或多个环原子不为碳(即为杂原子)的环状非芳香族环系统基团。在稠环系统中，一个或多个杂原子可能只存在于一个环中。杂环基团的实例包括(但不限于)吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基等。
本文使用的术语“杂芳基”是指具有一个环或多个稠环的芳香族杂环基团。在稠环系统中，一个或多个杂原子可能只存在于一个环中。杂芳基的实例包括(但不限于)苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基等。
本文使用的术语“芳基烷基”是指一个或多个芳基附接至烷基。芳基烷基的实例包括(但不限于)苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
本文使用的术语“环烷基烷基”是指一个或多个环烷基附接至烷基。环烷基烷基的实例包括(但不限于)环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基等。
本文使用的术语“杂芳基烷基”是指一个或多个杂芳基附接至烷基。杂芳基烷基的实例包括(但不限于)吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指一个或多个杂环基附接至烷基。杂环烷基的实例包括(但不限于)吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基丙基等。
本文使用的术语“芳氧基”是指通过--O--键联与母体分子共价键结的芳基。
本文使用的术语“烷硫基”是指通过--S--键联与母体分子共价键结的直链或支链烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文使用的术语“芳硫基”是指通过--S--键联与母体分子共价键结的芳基。
本文使用的术语“烷基氨基”是指是指连接有一个或多个烷基的氮基。因此，单烷基氨基是指连接有一个烷基的氮基，而二烷基氨基是指连接有两个烷基的氮基。
本文使用的术语“氰基氨基”是指连接有腈基的氮基。
本文使用的术语“氨甲酰基”是指RNHC(O)O--。
本文使用的术语“酮基”和“羰基”是指C＝O。
本文使用的术语“羧基”是指-COOH。
本文使用的术语“氨磺酰基”是指-SO2NH2。
本文使用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
本文使用的术语“亚硫酰基”是指-SO-。
本文所使用的术语“硫羰基”是指C＝S。
本文使用的术语“硫羧基”是指CSOH。
本文使用的基团(radical)表示具有单个未配对电子的物质，以致含有所述基团的物质可与另一物质共价键结。因此，在本文中，基团不一定为游离基团。相反，基团表示一较大分子的特定部分。术语“基团”可与术语“基团(group)”和“部分(moiety)”互换使用。
本文使用的经取代基团是由未经取代的母体结构衍生得到，其中一个或多个氢原子已交换为另一原子或基团。除非另作指示，否则当经取代时，取代基为一个或多个个别且独立地选自以下基团的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C7环烷基(任选经卤基、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3取代)、C3-C6杂环烷基(例如四氢呋喃基)(任选经卤基、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3取代)、芳基(任选经卤基、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3取代)、杂芳基(任选经卤基、烷基、烷氧基、羧基、CN、-SO2-烷基、-CF3和-OCF3取代)、卤基(例如氯基、溴基、碘基和氟基)、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、芳氧基、硫氢基(巯基)、C1-C6烷硫基、芳硫基、单-和二-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基(氧代基)、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、硫羰基、硫羧基和其组合。所属领域技术人员已知可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基，并且可见于例如格林斯(Greene)和伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)；约翰威立出版公司(John Wiley and Sons)：纽约(New York)，1999等参考文献中。除非上下文另作清楚规定，否则只要在将取代基描述为“任选经取代的”时，所述取代基就可经上述取代基取代。
所述化合物中可存在不对称碳原子。所有这类异构体(包括非对映异构体和对映异构体)以及其混合物都打算包括在所述化合物的范围内。在某些情况下，化合物可以互变异构形式存在。所有互变异构形式都打算包括在所述范围内。同样，当化合物含有烯基或亚烯基时，有可能存在化合物的顺式和反式异构形式。涵盖顺式和反式异构体以及顺式与反式异构体的混合物。因此，除非本文另作明确规定，否则本文中提及的化合物包括所有上述异构形式。
所述化合物中可存在同位素。化合物结构中所示的各化学元素都可能包括所述元素的任一同位素。例如，在化合物结构中，可能明确揭示或者可理解，氢原子可存在于所述化合物中。在化合物中可能存在氢原子的任何位置，氢原子可以是氢的任何同位素，包括(但不限于)氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非本文另作清楚规定，否则本文中提到的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
多种形式都包括在实施例中，包括多晶型物、溶剂化物、水合物、构象体(conformer)、盐和前药衍生物。多晶型物是化学式相同、但结构不同的组合物。溶剂化物是由溶剂化(溶剂分子与溶质分子或离子相结合)形成的组合物。水合物是通过并入水而形成的化合物。构象体是为构象异构体的结构。构象异构是分子具有相同结构式但关于旋转键的原子构象不同(构象体)的现象。化合物的盐可利用所属领域技术人员已知的方法制备。例如，可通过使适当碱或酸与化学计量当量的化合物反应来制备化合物的盐。前药为在展现其药理学作用之前经历生物转化(化学变换)的化合物。例如，可由此将前药视作含有专用保护基的药物，所述专用保护基以临时方式使用以改变或消除母体分子中不合需要的性质。因此，除非本文另作清楚规定，否则本文中提及的化合物包括所有上述形式。
当提供一个值范围时，应了解介于所述范围的上限与下限之间的每一居中值(除非上下文另外明确规定，否则精确到下限单位的十分之一)和所述规定范围内的任何其它规定值或居中值都涵盖在实施例内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在所述较小范围中，且也涵盖于本发明内，这要看所述规定范围中任何被明确排除的界限。当规定范围包括其中一个界限或两个界限都包括时，排除所包括的任一界限或两个界限的范围也包括在实施例中。
除非另作定义，否则本文使用的所有科技术语都具有与实施例所属领域技术人员通常所了解相同的含义。尽管也可将与本文所述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料用于实施例的实践或测试中，但现仅对优选方法和材料进行描述。本文所提到的所有公开案都以引用的方式并入本文中，以揭示和描述与所引用的公开案相关的方法和/或材料。
必须注意，除非本文另作清楚规定，否则本文和随附权利要求书中使用的单数形式“一”和“所述”包括多个参考物。因此，例如提到“一方法”包括多种这类方法，并且提到“一剂量”包括提到一种或多种所属领域技术人员已知的剂量和其等效量等。
本发明实施例提供式I、II、III、IV、V、VI、VII和X的化合物，以及包含任一式I、II、III、IV、V、VI、VII和X化合物的药物组合物和制剂。如下文所论述，本发明化合物可用于治疗HCV感染和其它病症。
式I
实施例提供一种具有式I结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各m独立地为0、1或2；
各p独立地为选自1到6的整数；
各q独立地为0、1或2；
各r独立地为选自1到6的整数；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、-(CH2)qC6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
各t独立地为0、1或2；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
虚线表示任选存在的双键；
条件是所述式I化合物不为
一些实施例包括具有以下结构的式I化合物：
在一些实施例中，R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a和-C(O)R2a。
在另一实施例中，R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；n是0；且R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基取代的C3-7环烷基。
在另一实施例中，R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
在另一实施例中，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
在另一实施例中，R2选自由以下组成的群组：噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a 和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
在又一实施例中，R2选自由以下组成的群组：噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-6烷氧基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基；其中作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由C1-6烷基和-NR1aR1b组成的群组，其中q是0且R1a和R1b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
在一些实施例中，R2选自由以下组成的群组：噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-6烷氧基、-(CH2)qC3-7环烷基、苯基、噻唑、噁唑、噻吩和吡啶；其中作为任选存在的取代基的所述噻唑和噁唑各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由C1-6烷基和-NR1aR1b组成的群组，其中q是0且R1a和R1b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢。
在又一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且R20是氢。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
在一些实施例中，Z为丙基。
在另一实施例中，R3是羧酸。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基；m是0或1；且q是0或1。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
式I(替代方案1)
在式I的替代性实施例中：
(a)R1是氢；
(b)R2是氢、-C(O)R4，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(c)R4是C1-6烷基或任选经一个或多个取代基取代的多环部分，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
或者R4是-NR90aR90b或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
其中R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；
(d)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(e)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(f)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(g)R4a是咪唑基或吡唑基；
(h)各m独立地为0、1或2；
(i)各p独立地为选自1到6的整数；
(j)各q独立地为0、1或2；
(k)各r独立地为选自1到6的整数；
(l)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONR100aR100b；
(m)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(n)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(o)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(p)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)Z选自由以下组成的群组：
(r)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(s)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(t)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(u)虚线表示任选存在的双键。
在另一实施例中，R20选自由-SOmR2a和-C(O)R2a组成的群组。
在另一实施例中，R20是-C(O)OR2a。
在另一实施例中，R2a是C1-6烷基。
在另一实施例中，Z是
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONR100aR100b。
在另一实施例中，R100a和R100b与其所连接的氮一起形成经-(CH2)vCONR300aR300b取代的3元到6元杂环。
在另一实施例中，R300a和R300b各独立地为氢或-(CH2)pC6或10芳基；v是0；且p是1。
在另一实施例中，R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b。
在另一实施例中，R2是氢。
在另一实施例中，R2是-C(O)R4，其中R4是任选经一个或多个取代基取代的二氢异吲哚，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
在另一实施例中，R4是任选经一个或多个取代基取代的二氢异吲哚，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
在另一实施例中，R2是-C(O)R4，其中R4是C1-6烷基。
在另一实施例中，R2是C1-6烷基。
在另一实施例中，R2是-C(O)R4，其中R4是-NR90aR90b；其中R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；
在另一实施例中，R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
式I(替代方案2)
在式I的替代性实施例中：
(a)R1是氢；
(b)R2是-C(O)R4、氢或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(c)R4是-NR90aR90b或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(d)R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；
(e)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
(f)各m独立地为0、1或2；
(g)各q独立地为0、1或2；
(h)各t独立地为0、1或2；
(i)各r独立地为选自1到6的整数；
(j)R100a是氢，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(k)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(l)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(m)各p独立地为选自1到6的整数；
(n)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(o)Z选自由以下组成的群组：
(p)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(q)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(r)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(s)虚线表示任选存在的双键。
在另一实施例中，R20是-C(O)OR2a。
在另一实施例中，R2a是C1-6烷基。
在另一实施例中，Z是
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONR100aR100b。
在另一实施例中，R100a和R100b与其所连接的氮一起形成经-(CH2)vCONR300aR300b取代的3元到6元杂环。
在另一实施例中，R300a和R300b各独立地为氢或-(CH2)pC6或10芳基；v是0；且p是1。
在另一实施例中，R100a是氢，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b。
在另一实施例中，R2是C1-6烷基。
在另一实施例中，R2是-C(O)R4；R4是-NR90aR90b或C1-6烷基；且R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环。
在另一实施例中，R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
在另一实施例中，R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环。
式I(替代方案3)
在式I的替代性实施例中：
(a)R1是-(CR5R6)nR4；
(b)n是0、1或2；
(c)R2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(d)R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(e)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(f)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(g)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(h)各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
(i)各m独立地为0、1或2；
(j)各p独立地为选自1到6的整数；
(k)各q独立地为0、1或2；
(l)各r独立地为选自1到6的整数；
(m)R3是-P(O)R10aR10b，其中R10a和R10b各独立地选自由以下组成的群组：羟基、-(O)v-C1-6烷基、-(O)v-(CH2)qC3-7环烷基、-(O)v-芳基和-(O)v-杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(n)其中各v独立地为0或1；
(o)各t独立地为0、1或2；
(p)R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)各u独立地为0、1或2；
(r)Z选自由以下组成的群组：
(s)R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
(t)R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(u)R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(v)虚线表示任选存在的双键。
在另一实施例中，R10a是羟基。
在另一实施例中，R10b是-O-C1-6烷基。
在另一实施例中，R10b是-O-甲基或-O-乙基。
在另一实施例中，R10b是-C1-6烷基。
在另一实施例中，R10b是甲基或乙基。
在另一实施例中，R10a是羟基或-O-C1-6烷基，且R10b是C1-6烷基。
式II
实施例提供一种式II化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
各m独立地为0、1或2；
各q独立地为0、1或2；
各t独立地为0、1或2；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各p独立地为选自1到6的整数；
各r独立地为选自1到6的整数；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16、-O(CH2)pR16和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R16独立地为咪唑基或吡唑基；
V选自由以下组成的群组：-O-、-S-和-NR15-；
W是-N-或-CR15-；
其中R15是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
虚线表示任选存在的双键。
在一些实施例中，式II化合物具有以下结构：
在一些实施例中，R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a和-C(O)R2a。
在另一实施例中，R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；n是0；且R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基取代的C3-7环烷基。
在另一实施例中，R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
在一些实施例中，R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
在另一实施例中，R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
在另一实施例中，R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)qC3-7环烷基，其中q是0。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且R20是氢。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
在另一实施例中，Z是丙基。
在另一实施例中，R3是羧酸。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基；m是0或1；且q是0或1。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
式II(替代方案)
在式II的替代性实施例中：
(a)R1是氢；
(b)各m独立地为0、1或2；
(c)各p独立地为选自1到6的整数；
(d)各q独立地为0、1或2；
(e)各r独立地为选自1到6的整数；
(f)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或者R9是-NR9aR9b；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(g)各t独立地为0、1或2；
(h)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(i)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(j)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(k)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(l)R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16和-O(CH2)pR16；
(m)R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(n)R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(o)R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(p)R16是咪唑基或吡唑基；
(q)V选自由以下组成的群组：-O-、-S-和-NR23-；
(r)R23是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；其中作为任选存在的取代基的所述苯基另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(s)W是-N-或-CR30-；
(t)R30是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；
(u)Z选自由以下组成的群组：
(v)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(w)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(x)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；
(y)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(z)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；且
(aa)虚线表示任选存在的双键。
在另一实施例中，R20选自由-SOmR2a和-C(O)R2a组成的群组。
在另一实施例中，R20是-C(O)OR2a。
在另一实施例中，R2a是C1-6烷基。
在另一实施例中，Z是
在另一实施例中，R3是具有式-C(O)NHS(O)2R9的酰基磺酰胺，其中R9是任选经C1-6烷基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是任选经取代的芳基且m是0。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
在另一实施例中，V选自由-O-和-S-组成的群组；且W是-N-。
在另一实施例中，V是-NR21-；R21是H、C1-6烷基或芳基烷基；且W是-N-。
在另一实施例中，R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)qC3-7环烷基，其中q是0。
式III和IV
实施例提供一种具有式III或式IV结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和(CH2)qC3-7环烷基；
各m独立地为0、1或2；
各q独立地为0、1或2；
各t独立地为0、1或2；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各p独立地为选自1到6的整数；
各r独立地为选自1到6的整数；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16和-O(CH2)pR16；
R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R16独立地为咪唑基或吡唑基；
R17是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基和-NR1aR1b；
E和F独立地为-N-或-CR18-；
当E是-CR18-时，F是-N-；当F是-CR18-时，E是-N-；
各R18独立地为H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
虚线表示任选存在的双键。
一些实施例包括具有以下结构的式III化合物：
一些实施例包括具有以下结构的式IV化合物：
在另一实施例中，R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a和-C(O)R2a。
在另一实施例中，R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；n是0；且R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基取代的C3-7环烷基。
在另一实施例中，R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
在另一实施例中，R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
在另一实施例中，R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
在另一实施例中，R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在另一实施例中，R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、甲基和甲氧基。
在另一实施例中，R17是氢，或者选自由以下组成的群组：苯基、噻唑、噻吩、噁唑和吡啶，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由C1-6烷基和-NR1aR1b组成的群组，其中R1a和R1b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且R20是氢。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
在另一实施例中，Z是丙基。
在另一实施例中，R3是羧酸。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基；m是0或1；且q是0或1。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
式V和VI
实施例提供一种具有式V或式VI结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1是-(CR5R6)nR4；
n是0、1或2；
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
各m独立地为0、1或2；
各p独立地为选自1到6的整数；
各q独立地为0、1或2；
各r独立地为选自1到6的整数；
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
各t独立地为0、1或2；
R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
各u独立地为0、1或2；
Z选自由以下组成的群组：
R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
虚线表示任选存在的双键。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且R20是氢。
在另一实施例中，n是0或1；R5和R6各为氢；R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且R20是氢。
在另一实施例中，Z是丙基。
在另一实施例中，R3是羧酸。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基；m是0或1；且q是0或1。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
式V和VI(替代方案)
在式V和VI的一些替代性实施例中：
(a)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(b)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或者R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(c)各m独立地为0、1或2；
(d)各p独立地为选自1到6的整数；
(e各q独立地为0、1或2；
(f)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或者R9是-NR9aR9b；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(g)各t独立地为0、1或2；
(h)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(i)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(j)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(k)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(l)Z选自由以下组成的群组：
(m)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(n)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(o)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(p)虚线表示任选存在的双键。
在另一实施例中，R20选自由-SOmR2a和-C(O)R2a组成的群组。
在另一实施例中，R20是-C(O)OR2a。
在另一实施例中，其中R2a是C1-6烷基。
在另一实施例中，Z是
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是羧酸。
在另一实施例中，R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基；m是0或1；且q是0或1。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
式VII
一些实施例提供一种具有式VII结构的化合物：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是氢；
(b)R2选自由以下组成的群组：
(c)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(d)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；
(e)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(f)R4a是咪唑基或吡唑基；
(g)各m独立地为0、1或2；
(h)各p独立地为选自1到6的整数；
(i)各q独立地为0、1或2；
(j)各r独立地为选自1到6的整数；
(k)R20选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(l)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以
下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(m)各t独立地为0、1或2；
(n)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(o)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(p)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(r)Z选自由以下组成的群组：
(s)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(t)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(u)虚线表示任选存在的双键。
在另一实施例中，R2选自由以下组成的群组：
其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在另一实施例中，R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
在另一实施例中，R3是-CONR100aR100b。
在另一实施例中，R100a和R100b与其所连接的氮一起形成经-(CH2)vCONR300aR300b取代的3元到6元杂环。
在另一实施例中，R300a和R300b各独立地为氢或-(CH2)pC6或10芳基；v是0；且p是1。
在另一实施例中，R100a是氢，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b。
在另一实施例中，R20选自由以下组成的群组：苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
在另一实施例中，R20是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基和苯基。
在一些实施例中，R20是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
在另一实施例中，R20是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基。
在另一实施例中，Z是
式X
一些实施例提供一种式X化合物：
或其药学上可接受的盐、前药或酯。
式X化合物的一些实施例具有式Xa的结构：
或其药学上可接受的盐、前药或酯。
本文使用的NS3蛋白酶S1′口袋部分是指NS3蛋白酶中与位于NS3蛋白酶所裂解的底物多肽的裂解位点的C末端一个残基处的氨基酸相互作用的部分(例如与多肽底物DLEVVT-STWVLV，即SEQ ID NO：1中的氨基酸S相互作用的NS3蛋白酶部分)。例示性部分包括(但不限于)氨基酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的肽主链或侧链的原子，参看姚(Yao)等人，结构(Structure)1999，7，1353。
本文使用的NS3蛋白酶S2口袋部分是指NS3蛋白酶中与位于NS3蛋白酶所裂解的底物多肽的裂解位点的N末端两个残基处的氨基酸相互作用的部分(例如与多肽底物DLEVVT-STWVLV，即SEQ ID NO：1中的氨基酸V相互作用的NS3蛋白酶部分)。例示性部分包括(但不限于)氨基酸His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的肽主链或侧链的原子，参看姚等人，结构，1999，7，1353。
本文所述的实施例包括含有具有一定尺寸、构型和/或位置的部分的化合物，所述尺寸、构型和/或位置经过选择，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后与NS3蛋白酶的特定区域、特定氨基酸残基和/或特定原子相互作用和/或邻近。例如，在通式(X)和(Xa)化合物的一个实施例中，Y是具有一定尺寸和构型的部分，所述尺寸和构型使得在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，Y中至少一个原子在至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137的氮原子的部分的
或更小范围内。在通式(X)和(Xa)化合物的另一个实施例中，Y是具有一定尺寸和构型的部分，所述尺寸和构型使得在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，Y中至少一个原子与位于NS3蛋白酶的底物结合口袋中的肽主链原子或侧链部分(包括(但不限于)NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137的氮原子)形成氢键。在一些实例中，Y可以成形为与NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137氮原子二者形成氢键。Y部分的一个实例为部分-NH-SO2-。
以类似方式，在通式(X)和(Xa)化合物的一个实施例中，P1′部分与Y不同，其具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P1′中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶S1′口袋部分的
或更小范围内：Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43。在通式(X)和(Xa)化合物的另一实施例中，P1′部分与Y不同，其具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P1′中至少一个原子与位于NS3蛋白酶底物结合口袋中的一个或若干个肽主链或侧链原子(包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S1′口袋的氨基酸残基)形成非极性相互作用。例如，P1′部分可以与至少一个选自以下的氨基酸形成非极性相互作用：Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43。P1′部分的实例为部分C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基和二(C1-4烷基)胺。Y-P1′的实例包括-NH-SO2-甲基环丙基和-NH-SO2-N(CH3)2。
以类似方式，在通式(X)和(Xa)化合物的一个实施例中，P2部分具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P2中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的
或更小范围内：Tyr56、His57、Val78、Asp79、Gln80、Asp81、Arg155和Ala156。在通式(X)和(Xa)化合物的一个实施例中，P2由L定位以提供此构型，其中L是由1到5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子组成的部分。在一个实施例中，L是氧原子。在另一实施例中，L可含有2到5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子。例如，L可含有具有式-W-C(＝V)-的部分，其中V和W各独立地选自O、S或NH。L的具体例示性部分包括(但不限于)酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫酯和硫酰胺。在一些实施例中，P2可选自由以下组成的群组：未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团。
在通式(X)和(Xa)化合物的另一实施例中，P2部分具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P2中至少一个原子与位于NS3蛋白酶底物结合口袋中的一个或若干个肽主链或侧链原子(包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S2口袋的氨基酸残基)形成非极性相互作用。例如，P2部分可以与至少一个选自以下的氨基酸形成非极性相互作用：His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81。P2部分也可以成形为与位于NS3蛋白酶底物结合口袋中的一个或若干个肽主链或侧链原子(包括(但不限于)形成NS3蛋白酶S2口袋的氨基酸残基)形成氢键。例如，P2部分可以与至少一个选自以下的氨基酸形成氢键：His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81。在一些实例中，P2可以与位于NS3蛋白酶底物结合口袋中的若干个肽主链或侧链部分或原子(如选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸)形成非极性相互作用和氢键二者。所述氢键和非极性相互作用可能与NS3蛋白酶S2口袋中的相同氨基酸残基或不同氨基酸残基发生。在通式(X)和(Xa)化合物的一个实施例中，P2由L定位以提供此构型，其中L是如上文所述的部分。在一些实施例中，P2可选自由以下组成的群组：未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团。
在通式(X)和(Xa)化合物的另一实施例中，R50和R60部分具有一定尺寸、构型和/或定位，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，R50或R60中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的
或更小范围内：Arg123、Ala156、Ala157、Val158、Cys159和Asp168。在一个实施例中，R50是H，且R60选自由以下组成的群组：未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；或者R50和R60与其所连接的氮一起形成选自由以下组成的群组的部分：未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团。
组合物
本发明实施例另外提供包含通式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物的组合物，包括药物组合物。
本发明药物组合物包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂。所属领域中已知多种药学上可接受的赋形剂，而无需在本文中详细论述。多种出版物中曾详细描述药学上可接受的赋形剂，包括例如A.杰纳罗(A.Gennaro)(2000)“雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)”，第20版，利平科特□威廉斯与威尔金斯出版社(Lippincott，Williams，& Wilkins)；药物剂型与药物传递系统(PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)，H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人编，第7版，利平科特□威廉斯与威尔金斯出版社；和药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)(2000)，A.H.肯博(A.H.Kibbe)等人编，第3版，美国医药协会(Amer.Pharmaceutical Assoc.)。
药学上可接受的赋形剂(例如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂)易于为公众所用。而且，药学上可接受的辅助物质(例如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等)也易于为公众所用。
本发明实施例提供一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。
本发明实施例提供一种通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与本文所揭示的化合物接触。
式I、II、III、IV、V、VI和VII化合物的实例包括本文所述的化合物编号101-492、701、1001-1075和1077-1147。
优选实施例提供一种治疗个体的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的包含优选化合物的组合物。
优选实施例提供一种治疗个体的肝纤维化的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的包含优选化合物的组合物。
优选实施例提供一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的包含优选化合物的组合物。
在许多实施例中，本发明化合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的酶活性。使用任何已知的方法可容易确定本发明化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶。典型方法涉及在所述药剂存在下，确定HCV多聚蛋白或包含NS3识别位点的其它多肽是否被NS3裂解。在许多实施例中，与不存在本发明化合物时NS3的酶活性相比，所述化合物将NS3的酶活性抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更高。
在许多实施例中，本发明化合物以小于约50μM的IC50抑制HCV NS3蛋白酶的酶活性，例如，本发明化合物以小于约40μM、小于约25μM、小于约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约80nM、小于约60nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM或更低的IC50抑制HCV NS3蛋白酶。
在许多实施例中，本发明化合物抑制丙型肝炎病毒(HCV)NS3解旋酶的酶活性。使用任何已知的方法可容易确定本发明化合物是否抑制HCVNS3解旋酶。在许多实施例中，与不存在本发明化合物时NS3的酶活性相比，所述化合物将NS3的酶活性抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更高。
在许多实施例中，本发明化合物抑制HCV病毒复制。举例来说，与不存在本发明化合物时的HCV病毒复制相比，所述化合物将HCV病毒复制抑制至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更高。可使用所属领域已知的方法(包括体外(invitro)病毒复制分析)确定本发明化合物是否抑制HCV病毒复制。
治疗肝炎病毒感染
本文所述的方法和组合物一般可用于治疗HCV感染。
可通过病毒载量的减少、血清转化(在患者血清中无法检测到病毒)时间的减少、对疗法的持续病毒应答的比率的增加、临床结果中发病率或死亡率的降低或者疾病应答的其它指标来确定本发明方法是否对治疗HCV感染有效。
一般来说，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是有效减少病毒载量或实现对疗法的持续病毒应答的量。
可通过测量病毒载量或通过测量与HCV感染相关的参数(包括(但不限于)肝纤维化、血清转氨酶含量升高和肝的坏死性炎症活动)来确定本发明方法是否对治疗HCV感染有效。下文中将详细论述肝纤维化的指标。
所述方法涉及投予有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物，其任选与有效量的一种或多种额外抗病毒剂组合。在一些实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是使病毒滴度有效降低到不可检测的水平(例如降低到每毫升血清约1000到约5000个基因组拷贝、约500到约1000个基因组拷贝或约100到约500个基因组拷贝)的量。在一些实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是使病毒载量有效降低到每毫升血清少于100个基因组拷贝的量。
在一些实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是有效实现个体血清中1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或5-log的病毒滴度降低的量。
在许多实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是有效实现持续病毒应答(例如在疗法停止后至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的时间内在患者的血清中未发现可检测的HCV RNA或发现实质上不可检测的HCV RNA，例如每毫升血清小于约500、小于约400、小于约200或小于约100个基因组拷贝)的量。
如上文所述，可通过测量与HCV感染相关的参数(例如肝纤维化)来确定本发明方法是否对治疗HCV感染有效。下文中将详细论述确定肝纤维化的程度的方法。在一些实施例中，肝纤维化的血清标志物含量指示肝纤维化的程度。
作为一个非限制性实例，使用标准分析来测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的含量。一般来说，认为小于约45个国际单位的ALT含量是正常的。在一些实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是将ALT含量有效降低到每毫升血清小于约45个国际单位(IU)的量。
式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗的个体或经安慰剂治疗的个体的标志物含量相比，使肝纤维化的标志物血清含量有效降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。测量血清标志物的方法包括使用对指定血清标志物具特异性的抗体进行的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析等。
在许多实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和额外抗病毒剂的有效量为协同量。所述额外抗病毒剂本身可以是抗病毒剂的组合，例如聚乙二醇化干扰素-α与利巴韦林的组合。如本文所使用，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物与额外抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”是一种组合剂量，其对于治疗性治疗或预防性治疗HCV感染的有效性高于可由以下两项的简单相加性组合而预计或预期的治疗结果的增量性改进：(i)当作为单药疗法投予相同剂量时，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物的治疗或预防益处，和(ii)当作为单药疗法投予相同剂量时，额外抗病毒剂的治疗或预防益处。
在一些实施例中，所选量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物与所选量的额外抗病毒剂当以组合疗法用于疾病时有效，但所选量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和/或所选量的额外抗病毒剂当以单药疗法用于疾病时无效。因此，实施例涵盖(1)所选量的额外抗病毒剂当与所选量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物以组合疗法用于疾病时增强所述化合物的治疗益处的方案，其中所选量的额外抗病毒剂当以单药疗法用于疾病时不提供治疗益处；(2)所选量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物当与所选量的额外抗病毒剂以组合疗法用于疾病时增强所述抗病毒剂的治疗益处的方案，其中所选量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物当以单药疗法用于疾病时不提供治疗益处；和(3)所选量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物与所选量的额外抗病毒剂当以组合疗法用于疾病时提供治疗益处的方案，其中所选量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物与所选量的额外抗病毒剂中每一者当分别以单药疗法用于疾病时不提供治疗益处。如本文所述，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和额外抗病毒剂的“协同有效量”和其语法等效的词应理解为包括上述(1)-(3)中任一者所涵盖的任何方案。
纤维化
实施例提供治疗肝纤维化(包括由HCV感染引起或与HCV感染相关的肝纤维化形式)的方法，其一般涉及投予治疗量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂。在存在和不存在一种或多种额外抗病毒剂的情况下，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物的有效量以及给药方案将如下文所论述。
通过多种用于测量肝纤维化和肝功能的公认技术中的任一种来确定用式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂治疗是否能有效减少肝纤维化。通过分析肝活检样品来测定肝纤维化的减少。肝活检的分析包含评定两个主要组成部分：坏死性炎症，由作为严重性和正在进行的疾病活动的量度的“等级”评定；和纤维化和实质或血管重塑的病变，由反映长期疾病进展的“时期”评定。例如参看布伦特(Brunt)(2000)肝脏病学杂志(Hepatol.)31：241-246；和麦特韦尔(METAVIR)，(1994)肝脏病学杂志(Hepatology)20：15-20。根据肝活检的分析赋予得分。存在多种标准化评分系统，其提供对于纤维化程度和严重性的定量评定。这些系统包括麦特韦尔(METAVIR)、科诺德(Knodell)、斯凯悦(Scheuer)、路德维格(Ludwig)和伊萨克(Ishak)评分系统。
麦特韦尔评分系统是建立在分析肝活检的各种特征的基础之上，包括纤维化(门脉纤维化、小叶中央纤维化和肝硬化)、坏死(碎屑样坏死和小叶坏死、嗜酸性收缩(acidophilic retraction)和气球样变性(ballooning degeneration))、炎症(汇管区炎症(portaltract inflammation)、门脉淋巴样聚集(portal lymphoid aggregate)和门脉炎症分布)、胆管改变和科诺德指数(门脉周坏死(periportal necrosis)、小叶坏死、门脉炎症、纤维化和整体疾病活动的评分)。麦特韦尔系统中各时期的定义如下：得分：0，无纤维化；得分：1，汇管区星状扩大但不形成隔膜；得分：2，汇管区扩大并形成极少隔膜；得分：3，多个隔膜但未肝硬化；和得分：4，肝硬化。
科诺德评分系统(也称为肝炎活动指数)基于组织学特征得分将试样分为四类：I.门脉周和/或桥接坏死；II.小叶内变性和局灶性坏死；III.门脉炎症；和IV.纤维化。在科诺德分期系统中，得分如下：得分：0，无纤维化；得分：1，轻度纤维化(纤维性门脉扩张)；得分：2，中度纤维化；得分：3，重度纤维化(桥接纤维化)；和得分：4，肝硬化。得分越高，则肝组织损伤越严重。科诺德(1981)肝脏病学杂志1：431。
在斯凯悦评分系统中，得分如下：得分：0，无纤维化；得分：1，扩大的纤维化汇管区；得分：2，门脉周或门脉-门脉隔膜，但结构完整；得分：3，伴随结构扭曲的纤维化，但无明显肝硬化；得分：4，可能或确定的肝硬化。斯凯悦(1991)肝脏病学杂志13：372。
伊萨克评分系统描述于伊萨克(1995)肝脏病学杂志22：696-699中。0期，无纤维化；1期，一些门脉区纤维性扩张，出现或未出现短的纤维性隔膜；2期，大部分门脉区纤维性扩张，出现或未出现短的纤维性隔膜；3期，大部分门脉区纤维性扩张，伴随偶发的门脉到门脉(P-P)桥接；4期，门脉区纤维性扩张，伴随明显的桥接(P-P)以及门脉-中心(P-C)桥接；5期，明显的桥接(P-P和/或P-C)，伴随偶发的结节(不完全肝硬化)；6期，可能或确定的肝硬化。
可通过使用乔德-普格(Child-Pugh)评分系统来测量和评定抗纤维化疗法的益处，所述评分系统包含建立在血清胆红素含量、血清白蛋白含量、凝血酶原时间异常、腹水的存在和严重程度以及脑病的存在和严重程度的基础上的多组分点系统(multicomponentpoint system)。根据这些参数异常的存在和严重程度，可将患者归为严重程度递增的三类临床疾病中的一类：A、B或C。
在一些实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是实现基于疗法前和疗法后肝活检的纤维化阶段的一个单位或多个单位改变的量。在特定实施例中，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量在麦特韦尔、科诺德、斯凯悦、路德维格和伊萨克评分系统中使肝纤维化降低至少一个单位。
也可使用肝功能的二级或间接指数来评估用式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物治疗的功效。还可以测量基于肝纤维化的胶原和/或血清标志物的特异性染色的肝纤维化量化程度的计算机辅助式半自动形态评定(morphometric computerizedsemi-automated assessment)来指示本发明治疗方法的功效。肝功能的二级指数包括(但不限于)血清转氨酶含量、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门脉压力、白蛋白含量和乔德-普格得分的评定。
式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的有效量是与未经治疗的个体或经安慰剂治疗的个体的肝功能指数相比，使肝功能指数有效增加至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。所属领域技术人员使用标准分析方法可容易测量所述肝功能指数，所述分析方法中有许多在市面有售并且通常用于临床环境中。
还可测量肝纤维化的血清标志物以指示本发明治疗方法的功效。肝纤维化的血清标志物包括(但不限于)透明质酸盐、III型前胶原N末端肽、IV型胶原的7S域、I型前胶原C末端肽和层粘连蛋白(laminin)。肝纤维化的其它生化标志物包括α-2-巨球蛋白、结合珠蛋白、γ球蛋白、载脂蛋白A和γ谷氨酰转肽酶。
式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗的个体或经安慰剂治疗的个体的标志物含量相比，使肝纤维化的标志物血清含量有效降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。所属领域技术人员使用标准分析方法可容易测量所述肝纤维化血清标志物，所述分析方法中有许多在市面有售并且通常用于临床环境中。测量血清标志物的方法包括使用对指定血清标志物具特异性的抗体进行的基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附分析(ELISA)、放射免疫分析等。
也可使用肝功能储备的定量测试来评定用干扰素受体激动剂和吡非尼酮(pirfenidone)(或吡非尼酮类似物)治疗的功效。这些测试包括：吲哚菁绿清除率(indocyanine green clearance，ICG)、半乳糖消除能力(galactose elimination capacity，GEC)、氨基比林呼气试验(aminopyrine breath test，ABT)、安替比林清除率(antipyrineclearance)、单乙基甘氨酰二甲苯胺(monoethylglycine-xylidide，MEG-X)清除率和咖啡因清除率(caffeine clearance)。
如本文所使用，“与肝硬化相关的并发症”是指为失代偿性肝病的后遗症(即在肝纤维化出现后发生并且由肝纤维化出现引起)的病症，并且其包括(但不限于)出现腹水、静脉曲张出血、门脉高压症、黄疸、进行性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝衰竭和与肝相关的死亡率。
式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是与未经治疗的个体或经安慰剂治疗的个体相比，使与肝硬化相关的病症的发病率(例如个体将发展疾病的可能性)有效降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更高的量。
所属领域技术人员可容易确定用式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂治疗是否能有效降低与肝硬化相关的病症的发病率。
肝纤维化的减少将使肝功能增强。因此，实施例提供增强肝功能的方法，其一般涉及投予治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂。肝功能包括(但不限于)合成例如血清蛋白的蛋白质(例如白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶(例如丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、γ-谷氨酰转肽酶等)、合成胆红素、合成胆固醇和合成胆汁酸；肝代谢功能，包括(但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外来药物的解毒；血液动力学功能，包括内脏和门脉血液动力学；等。
所属领域技术人员使用公认的肝功能测试可容易确定肝功能是否增强。因此，可通过使用标准免疫学和酶分析测量血清中例如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等肝功能标志物的含量来评定这些标志物的合成。可使用标准方法通过门脉楔压(portal wedge pressure)和/或阻力来测量内脏循环和门脉血液动力学。可通过测量血清中的氨含量来测量代谢功能。
通常由肝分泌的血清蛋白是否在正常范围内可通过使用标准免疫学和酶分析测量所述蛋白质的含量来确定。所属领域技术人员已知所述血清蛋白的正常范围。以下为非限制性实例。丙氨酸转氨酶的正常含量为每毫升血清约45个国际单位。天冬氨酸转氨酶的正常范围为每升血清约5到约40个单位。胆红素是使用标准分析测量。正常胆红素含量通常小于约1.2mg/dL。血清白蛋白含量是使用标准分析测量。血清白蛋白的正常含量在约35到约55g/L的范围内。凝血酶原时间的延长是使用标准分析测量。正常的凝血酶原时间比对照时间长不到约4秒。
式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是使肝功能有效增强至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更高的量。例如，式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量是使肝功能血清标志物的较高含量有效降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更高或者使肝功能血清标志物的含量降低到正常范围内的量。式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂的治疗有效量也为使肝功能血清标志物的较低含量有效增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或更高或者使肝功能血清标志物的含量增加到正常范围内的量。
剂量、剂型和投药途径
在本发明方法中，可使用能够产生所需治疗作用的任何常规方式，将活性剂(例如式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂)投予宿主。因此，所述药剂可并入多种剂型中以供治疗性投药。更具体地说，可通过与适当的药学上可接受的载剂或稀释剂组合将实施例的药剂调配成药物组合物，并且可将其调配成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、油膏、溶液、栓剂、注射液、吸入剂和气雾剂。
剂型
可使用众所周知的试剂和方法调配上述活性剂。组合物是以与药学上可接受的赋形剂的剂型形式提供。所属领域中已知多种药学上可接受的赋形剂，而无需在本文中详细论述。多种出版物中曾详细描述药学上可接受的赋形剂，包括例如A.杰纳罗(A.Gennaro)(2000)“雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)”，第20版，利平科特□威廉斯与威尔金斯出版社(Lippincott，Williams，& Wilkins)；药物剂型与药物传递系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(1999)，H.C.安塞尔(H.C.Ansel)等人编，第7版，利平科特□威廉斯与威尔金斯出版社；和药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)A.H.肯博(A.H.Kibbe)等人编，第3版，美国医药协会(Amer.Pharmaceutical Assoc.)。
药学上可接受的赋形剂(例如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂)易于为公众所用。而且，药学上可接受的辅助物质(例如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等)也易于为公众所用。
在一些实施例中，于水性缓冲液中调配药剂。适当的水性缓冲液包括(但不限于)乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液，其浓度在约5mM到约100mM内变化。在一些实施例中，水性缓冲液包括提供等渗溶液的试剂。所述试剂包括(但不限于)氯化钠和糖(例如甘露醇、右旋糖、蔗糖等)。在一些实施例中，水性缓冲液另外包括非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯20或80。剂型可任选另外包括防腐剂。适当的防腐剂包括(但不限于)苯甲醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)等。在许多情况下，剂型是在约4℃下储存。还可将剂型冻干，在此情况下，其通常包括冷冻保护剂，例如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露醇等。冻干的剂型可储存较长的时间，甚至在环境温度下也如此。
因此，药剂的投予可以各种方式实现，包括经口、口腔、直肠、不经肠、腹膜内、皮内、皮下、肌内、经皮、气管内等投予。在许多实施例中，投药是通过团注进行，例如皮下团注、肌内团注等。
实施例的药物组合物可经口、不经肠或经植入的储器投予。优选经口投药或经注射投药。
使用标准方法和装置(例如针和注射器、皮下注射口传递系统等)实现实施例药物组合物的皮下投予。例如参看美国专利第3,547,119号、第4,755,173号、第4,531,937号、第4,311,137号和第6,017,328号。皮下注射口与通过所述口对患者投予实施例药物组合物的装置的组合在本文中称为“皮下注射口传递系统”。在许多实施例中，皮下注射是通过用针和注射器进行的团注传递来实现。
在药物剂型中，所述药剂可以其药学上可接受的盐形式投予，或者还可将其单独使用或与其它药学活性化合物适当联合以及组合而使用。以下方法和赋形剂仅是例示性的而决不是限制性的。
对于口服制剂，可将所述药剂单独使用或与适当添加剂组合使用以制得片剂、散剂、颗粒剂或胶囊，所述添加剂例如为常规添加剂，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，例如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂，例如滑石粉或硬脂酸镁；和在必要时使用的稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂。
可通过在水性或非水性溶剂(例如植物油或其它类似油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇酯)中溶解、悬浮或乳化所述药剂来将其调配成供注射用的制剂，并且在必要时，使用常规添加剂，例如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
另外，可通过将所述药剂与多种基质(例如乳化基质或水溶性基质)混合来将其制成栓剂。实施例的化合物可经由栓剂以经直肠方式投予。栓剂可包括媒剂，例如可可脂、碳蜡(Carbowaxes)和聚乙二醇，其在体温下熔化但在室温下凝固。
可提供经口或直肠投药的单位剂型，例如糖浆、酏剂和悬浮液，其中各剂量单位(例如满茶匙、满汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的含有一种或多种抑制剂的组合物。类似地，供注射用或静脉内投药的单位剂型可包含无菌水、生理盐水或另一药学上可接受的载剂中的溶液形式的组合物中的抑制剂。
本文使用的术语“单位剂型”是指适于作为单剂量(unitary dosage)用于人类和动物受试者的物理上不连续的单位，各单位含有经计算足以产生所需作用的量的预定量的实施例化合物与药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂。实施例中新颖单位剂型的规格视所用特定化合物和待实现的作用以及与各化合物在宿主体内相关的药物动力学而定。
药学上可接受的赋形剂(例如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂)易于为公众所用。而且，药学上可接受的辅助物质(例如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等)也易于为公众所用。
其它抗病毒剂或抗纤维化剂
如上文所论述，在一些实施例中，本发明方法将通过投予NS3抑制剂(其为式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物)和任选使用的一种或多种额外抗病毒剂来执行。
在一些实施例中，所述方法另外包括投予一种或多种干扰素受体激动剂。干扰素受体激动剂于本文中描述。
在其它实施例中，所述方法另外包括投予吡非尼酮或吡非尼酮类似物。吡非尼酮和吡非尼酮类似物于本文中描述。
适用于组合疗法中的额外抗病毒剂包括(但不限于)核苷酸和核苷类似物。非限制性实例包括叠氮胸苷(AZT)(齐多夫定(zidovudine))以及其类似物和衍生物；2′，3′-双脱氧肌苷(DDI)(地丹诺辛(didanosine))以及其类似物和衍生物；2′，3′-双脱氧胞苷(DDC)(双脱氧胞苷(dideoxycytidine))以及其类似物和衍生物；2′3，′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(D4T)(司他夫定(stavudine))以及其类似物和衍生物；可比韦(combivir)；阿巴卡韦(abacavir)；阿德福韦酯(adefovir dipoxil)；西多福韦(cidofovir)；利巴韦林(ribavirin)；利巴韦林类似物等。
在一些实施例中，所述方法另外包括投予利巴韦林。利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是购自美国加利福尼亚州哥斯大米萨ICN医药公司(ICNPharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif.)，其描述于默克索引(Merck Index)，化合物第8199号，第19版中。其制备和调配描述于美国专利第4,211,771中。一些实施例还涉及使用利巴韦林的衍生物(例如参看美国专利第6,277,830号)。利巴韦林可以胶囊或片剂形式经口投予，或者以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的投药形式和相同或不同的途径投予。当然，也涵盖使这两种药物可利用的其它投药类型，例如通过鼻喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过持续释放剂型投予等。只要能够在不损害活性成分的情况下传递适当剂量，任何投药形式都将起作用。
在一些实施例中，所述方法另外包括投予利托那韦(ritonavir)。利托那韦(10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯甲基)-2，4，7，12-四氮杂十三-13-酸，5-噻唑基甲酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)])购自雅培制药有限公司(Abbott Laboratories)，是人免疫缺陷病毒蛋白酶以及人体内治疗性分子的肝代谢通常所涉及的细胞色素P450 3A和P450 2D6肝酶的抑制剂。由于利托那韦对细胞色素P450 3A具有强抑制作用并且对细胞色素P450 2D6具有抑制作用，故可将其以低于正常治疗剂量的剂量与其它蛋白酶抑制剂组合，以在降低所需剂量单位数量、给药频率或二者的同时，达到第二蛋白酶抑制剂的治疗水平。
低剂量利托那韦的共投药还可用于补偿倾向于降低由CYP3A所代谢的蛋白酶抑制剂的含量的药物相互作用。利托那韦的结构、合成、制备和调配描述于美国专利第5,541,206号、美国专利第5,635,523号、美国专利第5,648,497号、美国专利第5,846,987号和美国专利第6,232,333号中。利托那韦可以胶囊或片剂或口服溶液形式经口投予，或者以与NS-3抑制剂化合物相同或不同的投药形式和相同或不同的途径投予。当然，也涵盖使这两种药物可利用的其它投药类型，例如通过鼻喷雾、经皮、静脉内、通过栓剂、通过持续释放剂型投予等。只要能够在不损害活性成分的情况下传递适当剂量，任何投药形式都将起作用。
在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投予额外抗病毒剂。在其它实施例中，将额外抗病毒剂投予一段与NS3抑制剂化合物治疗重叠的时间，例如额外抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；额外抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗之后开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束；额外抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；或者额外抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束。
治疗方法
单药疗法
本文所述的NS3抑制剂化合物可用于HCV疾病的短程或长程疗法中。在许多实施例中，投予NS3抑制剂化合物持续约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少一年的时间，并且可投予更长时间段。可将NS3抑制剂化合物每天投予5次、每天4次、每天3次(tid)、每天2次(bid)、每天1次(qd)、每隔一天1次(qod)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周1次(qw)、每隔一周1次(qow)、每月3次或每月1次。在其它实施例中，NS3抑制剂化合物是以连续输注的方式投予。
在许多实施例中，实施例的NS3抑制剂化合物是经口投予。
对于治疗患者的HCV疾病的上述方法，可以每天1到5次分剂量对患者投予每天每千克患者体重约0.01毫克到约100毫克剂量的如本文所述的NS3抑制剂化合物。在一些实施例中，以每天1到5次分剂量投予每天每千克患者体重约0.5毫克到约75毫克剂量的NS3抑制剂化合物。
可与载剂材料组合产生剂型的活性成分的量可视待治疗的宿主和特定投药模式而变化。典型的药物制剂可含有约5％到约95％活性成分(w/w)。在其它实施例中，药物制剂可含有约20％到约80％活性成分。
所属领域技术人员将容易了解，剂量水平可随具体NS3抑制剂化合物、症状的严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。所属领域技术人员通过多种方式可容易测定给定NS3抑制剂化合物的优选剂量。优选方式是测量给定干扰素受体激动剂的生理效力。
在许多实施例中，投予多剂NS3抑制剂化合物。举例来说，将NS3抑制剂化合物每月投予1次、每月2次、每月3次、每隔一周1次(qow)、每周1次(qw)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周4次、每周5次、每周6次、每隔一天1次(qod)、每天1次(qd)、每天2次(qid)或每天3次(tid)，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年范围内或更长的时间。
与利巴韦林的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的利巴韦林。利巴韦林可以每天约400毫克、约800毫克、约1000毫克或约1200毫克的剂量投予。
一个实施例提供经修改成包括对患者共投予治疗有效量的利巴韦林持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程的持续时间的上述方法中的任一种。
另一实施例提供经修改成包括每天经口对患者共投予约800毫克到约1200毫克利巴韦林持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程的持续时间的上述方法中的任一种。在另一实施例中，上述方法中的任一种可经修改成包括对患者(a)每天经口共投予1000毫克利巴韦林(如果患者的体重不到75千克)；或(b)每天经口共投予1200毫克利巴韦林(如果患者的体重大于或等于75千克)，其中任选将利巴韦林的每日剂量分成2剂，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程的持续时间。
与左旋韦林(levovirin)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的左旋韦林。左旋韦林通常是以在每天约30毫克到约60毫克、约60毫克到约125毫克、约125毫克到约200毫克、约200毫克到约300毫克、约300毫克到约400毫克、约400毫克到约1200毫克、约600毫克到约1000毫克或约700到约900毫克范围内或者每天每千克体重约10毫克的量投予。在一些实施例中，左旋韦林是以每天约400、约800、约1000或约1200毫克的剂量经口投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与韦拉米啶(viramidine)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的韦拉米啶。韦拉米啶通常是以在每天约30毫克到约60毫克、约60毫克到约125毫克、约125毫克到约200毫克、约200毫克到约300毫克、约300毫克到约400毫克、约400毫克到约1200毫克、约600毫克到约1000毫克或约700到约900毫克范围内或者每天每千克体重约10毫克的量投予。在一些实施例中，韦拉米啶是以每天约800或约1600毫克的剂量经口投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与利托那韦的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的利托那韦。利托那韦通常是以每天2次在约50毫克到约100毫克、约100毫克到约200毫克、约200毫克到约300毫克、约300毫克到约400毫克、约400毫克到约500毫克或约500到约600毫克范围内的量投予。在一些实施例中，利托那韦是以每天2次约300毫克或约400毫克或约600毫克的剂量经口投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与α-葡糖苷酶抑制剂的组合疗法
适当的α-葡糖苷酶抑制剂包括上述亚氨基糖中的任一种，包括如美国专利公开案第2004/0110795号中所揭示的亚氨基糖的长烷基链衍生物；内质网缔合的α-葡糖苷酶的抑制剂；膜结合的α-葡糖苷酶的抑制剂；米格列醇(miglitol)(格莱斯特
)，以及其活性衍生物和类似物；和阿卡波糖(acarbose)(普雷克斯
)，以及其活性衍生物和类似物。
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂投予约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少一年的时间，并且可投予更长时间段。
可将α-葡糖苷酶抑制剂每天投予5次、每天4次、每天3次、每天2次、每天1次、每隔一天1次、每周2次、每周3次、每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次。在其它实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是以连续输注的方式投予。
在许多实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是经口投予。
对于上述治疗黄病毒感染、治疗HCV感染和治疗由HCV感染所引起的肝纤维化的方法，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是以分次剂量以每天约10毫克到每天约600毫克的剂量投予患者，例如每天约10毫克到每天约30毫克、每天约30毫克到每天约60毫克、每天约60毫克到每天约75毫克、每天约75毫克到每天约90毫克、每天约90毫克到每天约120毫克、每天约120毫克到每天约150毫克、每天约150毫克到每天约180毫克、每天约180毫克到每天约210毫克、每天约210毫克到每天约240毫克、每天约240毫克到每天约270毫克、每天约270毫克到每天约300毫克、每天约300毫克到每天约360毫克、每天约360毫克到每天约420毫克、每天约420毫克到每天约480毫克或每天约480毫克到每天约600毫克。
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是每天三次以约10毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约15毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约20毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约25毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约30毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约40毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约50毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是每天3次以约100毫克的剂量投予。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是以两次或三次分剂量以每天约75毫克到每天约150毫克的剂量投予，其中所述个体重60千克或更少。在一些实施例中，α-葡糖苷酶抑制剂是以两次或三次分剂量以每天约75毫克到每天约300毫克的剂量投予，其中所述个体重60千克或更多。
可与载剂材料组合产生剂型的活性成分(例如α-葡糖苷酶抑制剂)的量可视待治疗的宿主和特定投药模式而变化。典型的药物制剂可含有约5％到约95％活性成分(w/w)。在其它实施例中，药物制剂可含有约20％到约80％活性成分。
所属领域技术人员将容易了解，剂量水平可随具体α-葡糖苷酶抑制剂、症状的严重程度和受试者对副作用的易感性而变化。所属领域技术人员通过多种方式可容易测定给定α-葡糖苷酶抑制剂的优选剂量。典型方式是测量给定活性剂的生理效力。
在许多实施例中，投予多剂α-葡糖苷酶抑制剂。举例来说，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的α-葡糖苷酶抑制剂，所述α-葡糖苷酶抑制剂是每月投予1次、每月2次、每月3次、每隔一周1次(qow)、每周1次(qw)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周4次、每周5次、每周6次、每隔一天1次(qod)、每天1次(qd)、每天2次(qid)或每天3次(tid)，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年范围内或更长的时间。
与胸腺肽-α(thymosin-α)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺肽-α。胸腺肽-α(日达仙(ZadaxinTM))通常是通过皮下注射投予。胸腺肽-α可每天3次、每天2次、每天1次、每隔一天1次、每周2次、每周3次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。在许多实施例中，胸腺肽-α是每周投予2次，持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。胸腺肽-α的有效剂量在约0.5毫克到约5毫克的范围内，例如约0.5毫克到约1.0毫克、约1.0毫克到约1.5毫克、约1.5毫克到约2.0毫克、约2.0毫克到约2.5毫克、约2.5毫克到约3.0毫克、约3.0毫克到约3.5毫克、约3.5毫克到约4.0毫克、约4.0毫克到约4.5毫克或约4.5毫克到约5.0毫克。在特定实施例中，胸腺肽-α是以含有1.0毫克或1.6毫克量的剂量投予。
胸腺肽-α可投予在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年的范围内或更长的时间。在一个实施例中，将胸腺肽-α投予持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程。
与干扰素的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的干扰素受体激动剂。在一些实施例中，在本文所述的治疗方法中，将式I、II、III、IV、V、VI、VII或X化合物与I型或III型干扰素受体激动剂共投予。适用于本文中的I型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-α(IFN-α)。在某些实施例中，干扰素-α为聚乙二醇化干扰素-α。在某些其它实施例中，干扰素-α为复合干扰素，例如干复津复合干扰素(
interferon alfacon-1)。在其它实施例中，干扰素-α为单聚乙二醇化(30kD，线性)复合干扰素。
IFN-α的有效剂量在约3微克到约27微克、约3个百万单位(MU)到约10MU、约90微克到约180微克或约18微克到约90微克的范围内。干复津复合干扰素-α的有效剂量包括每剂约3微克、约6微克、约9微克、约12微克、约15微克、约18微克、约21微克、约24微克、约27微克或约30微克药物。IFN-α2a和IFN-α2b的有效剂量在每剂3个百万单位(MU)到10MU的范围内。派罗欣
聚乙二醇化IFN-α2a的有效剂量含有每剂约90微克到270微克或为约180微克药物的量。佩乐能
聚乙二醇化IFN-α2b的有效剂量含有每剂每千克体重约0.5微克到3.0微克药物的量。聚乙二醇化复合干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量含有每剂PEG-CIFN约18微克到约90微克或约27微克到约60微克或为约45微克CIFN氨基酸重量的量。单聚乙二醇化(30kD，线性)CIFN的有效剂量含有每剂约45微克到约270微克或约60微克到约180微克或约90微克到约120微克药物的量。IFN-α可每天1次、每隔一天1次、每周1次、每周3次、每隔一周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予。
在许多实施例中，将I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂投予约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少一年的时间，并且可投予更长时间段。剂量方案可包括每天3次、每天2次、每天1次、每隔一天1次、每周2次、每周3次、每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次投予。一些实施例提供上述方法中的任一种，其中所需剂量的IFN-α是每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次通过团注传递经皮下投予患者，或者每天通过实质上连续或连续传递经皮下投予患者，持续所需的治疗持续时间。在其它实施例中，可实践上述方法中的任一种，其中所需剂量的聚乙二醇化IFN-α(PEG-IFN-α)是每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次通过团注传递经皮下投予患者，持续所需的治疗持续时间。
在其它实施例中，在实施例的治疗方法中，将NS3抑制剂化合物与II型干扰素受体激动剂共投予。适用于本文中的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ(IFN-γ)。
视患者的体格而定，IFN-γ的有效剂量可在约0.5微克/平方米到约500微克/平方米、通常约1.5微克/平方米到200微克/平方米的范围内。此活性是以每50微克蛋白质106个国际单位(U)计。IFN-γ可每日1次、每隔一日1次、每周3次或者实质上连续或连续投予。
在相关具体实施例中，IFN-γ是以约25微克到约500微克、约50微克到约400微克或约100微克到约300微克的单位剂型投予个体。在相关特定实施例中，剂量为约200微克IFN-γ。在许多相关实施例中，投予IFN-γ1b。
当剂量为每剂200微克IFN-γ时，每单位体重IFN-γ的量(假定体重在约45千克到约135千克的范围内)在每千克体重约4.4微克IFN-γ到每千克体重约1.48微克IFN-γ的范围内。
受试个体的体表面积通常在约1.33平方米到约2.50平方米的范围内。因此，在许多实施例中，IFN-γ剂量在约150微克/平方米到约20微克/平方米的范围内。举例来说，IFN-γ剂量在约20微克/平方米到约30微克/平方米、约30微克/平方米到约40微克/平方米、约40微克/平方米到约50微克/平方米、约50微克/平方米到约60微克/平方米、约60微克/平方米到约70微克/平方米、约70微克/平方米到约80微克/平方米、约80微克/平方米到约90微克/平方米、约90微克/平方米到约100微克/平方米、约100微克/平方米到约110微克/平方米、约110微克/平方米到约120微克/平方米、约120微克/平方米到约130微克/平方米、约130微克/平方米到约140微克/平方米或约140微克/平方米到约150微克/平方米的范围内。在一些实施例中，剂量组在约25微克/平方米到约100微克/平方米的范围内。在其它实施例中，剂量组在约25微克/平方米到约50微克/平方米的范围内。
在一些实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂是以第一给药方案继之以第二给药方案投予。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案(也称为“诱导方案”)通常涉及投予较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。例如，在干复津复合IFN-α(CIFN)的情况下，第一给药方案包含投予约9微克、约15微克、约18微克或约27微克CIFN。第一给药方案可涵盖单次给药事件或者至少两次或两次以上给药事件。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案可每天1次、每隔一天1次、每周3次、每隔一周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予。
将I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案投予第一时间段，所述时间段可为至少约4周、至少约8周或至少约12周。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案(也称为“维持方案”)通常涉及投予较少量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在CIFN的情况下，第二给药方案包含投予至少约3微克、至少约9微克、至少约15微克或至少约18微克剂量的CIFN。第二给药方案可涵盖单次给药事件或者至少两次或两次以上给药事件。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案可每天1次、每隔一天1次、每周3次、每隔一周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予。
在一些实施例中，当投予I型或III型干扰素受体激动剂的“诱导”/“维持”给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的“启动(priming)”剂量。在这些实施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，投予IFN-γ持续约1天到约14天、约2天到约10天或约3天到约7天的时间。此时间段称为“启动”期。
在一些所述实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期，持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前，停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天到约30天、约4天到约25天、约8天到约20天、约10天到约18天或约12天到约16天。在其它实施例中，在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始之后，即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
在其它实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂是以单一给药方案投予。举例来说，在CIFN的情况下，CIFN的剂量通常在约3微克到约15微克或约9微克到约15微克的范围内。I型或III型干扰素受体激动剂的剂量通常是每天1次、每隔一天1次、每周3次、每隔一周1次、每月3次、每月1次、或实质上连续投予。将I型或III型干扰素受体激动剂的剂量投予一段时间，所述时间段可为例如至少约24周到至少约48周或更长时间。
在一些实施例中，当投予I型或III型干扰素受体激动剂的单一给药方案时，包括II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的“启动”剂量。在这些实施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，投予IFN-γ持续约1天到约14天、约2天到约10天或约3天到约7天的时间。此时间段称为“启动”期。在一些所述实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期，持续II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前，停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总时间(包括“启动”期)为约2天到约30天、约4天到约25天、约8天到约20天、约10天到约18天或约12天到约16天。在其它实施例中，在I型或III型干扰素受体激动剂治疗开始之后，即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
在其它实施例中，将NS3抑制剂化合物、I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动共投予持续本文所述方法中治疗所需的持续时间。在一些实施例中，将NS3抑制剂化合物、干扰素-α和干扰素-γ共投予持续本文所述方法中治疗所需的持续时间。
在一些实施例中，本发明提供使用有效治疗患者HCV感染的量的I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和NS3抑制剂化合物的方法。一些实施例提供使用有效量的IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者HCV感染的方法。一个实施例提供使用有效量的复合IFN-α、IFN-γ和NS3抑制剂化合物治疗患者HCV感染的方法。
一般来说，适用于实施例方法中的复合干扰素(CIFN)和IFN-γ的有效量是以1微克CIFN∶10微克IFN-γ的剂量比提供，其中CIFN与IFN-γ都是未聚乙二醇化并且未糖基化的物质。
在一个实施例中，本发明提供经修改成使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者HCV感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂干复津约1微克到约30微克药物的量的干复津剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约10微克到约300微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂干复津约1微克到约9微克药物的量的干复津剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约10微克到约100微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂干复津约1微克药物的量的干复津剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约10微克到约50微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂干复津约9微克药物的量的干复津剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约90微克到约100微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的干复津复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂干复津约30微克药物的量的干复津剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约200微克到约300微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)约4微克到约60微克CIFN氨基酸重量的量的PEG-CIFN剂量，并且以分剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次经皮下投予或者实质上连续或连续投予含有每周约30微克到约1000微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)约18微克到约24微克CIFN氨基酸重量的量的PEG-CIFN剂量，并且以分剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次经皮下投予或者实质上连续或连续投予含有每周约100微克到约300微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一般来说，适用于实施例方法中的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ的有效量是以1个百万单位(MU)IFN-α2a或2b或2c∶30微克IFN-γ的剂量比提供，其中IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ都是未聚乙二醇化并且未糖基化的物质。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-α2a、2b或2c约1MU到约20MU药物的量的IFN-α2a、2b或2c剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约30微克到约600微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-α2a、2b或2c约3MU药物的量的IFN-α2a、2b或2c剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约100微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-α2a、2b或2c约10MU药物的量的IFN-α2a、2b或2c剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约300微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂派罗欣约90微克到约360微克药物的量的派罗欣剂量，并且以分剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次经皮下投予或者实质上连续或连续投予含有每周约30微克到约1000微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂派罗欣约180微克药物的量的派罗欣剂量，并且以分剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次经皮下投予或者实质上连续或连续投予含有每周约100微克到约300微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂佩乐能每千克体重约0.75微克到约3.0微克药物的量的佩乐能剂量，并且以分剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次经皮下投予或者实质上连续或连续投予含有每周约30微克到约1000微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和IFN-γ治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂佩乐能每千克体重约1.5微克药物的量的佩乐能剂量，并且以分剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次经皮下投予或者实质上连续或连续投予含有每周约100微克到约300微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的25微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的200微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的25微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每天1次或每周3次经皮下投予的9微克干复津复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的200微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的100微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的100微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的100微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的100微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的100微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的150微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的150微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的150微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的150微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的150微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的200微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的200微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的200微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b；和每天1次经口投予的利巴韦林的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。在本实施例中，对于体重不到75千克的个体，利巴韦林是以1000毫克的量投予，而对于重75千克或更重的个体，则是以1200毫克的量投予。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的200微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的50微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
一个实施例提供经修改成包含对感染HCV的个体投予有效量的NS3抑制剂；和每10天1次或每周1次经皮下投予的200微克单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案；以及每周3次经皮下投予的100微克埃克提蒙人IFN-γ1b的上述方法中的任一种，其中疗法持续时间为48周。
可通过投予有效量的TNF-α拮抗剂(例如除吡非尼酮或吡非尼酮类似物外的其它TNF-α拮抗剂)来加强涉及投予NS3抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如IFN-γ)的上文所述方法中的任一种。适用于所述组合疗法中的例示性非限制性TNF-α拮抗剂包括恩博
瑞米凯德
和复迈(HUMIRATM)。
一个实施例提供一种使用有效量的恩博、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每隔一月1次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂恩博约0.1微克到约23毫克、约0.1微克到约1微克、约1微克到约10微克、约10微克到约100微克、约100微克到约1毫克、约1毫克到约5毫克、约5毫克到约10毫克、约10毫克到约15毫克、约15毫克到约20毫克或约20毫克到约23毫克的量的恩博剂量，持续所需的治疗持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的瑞米凯德、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每隔一月1次或者每天实质上连续或连续经静脉内投予含有每剂瑞米凯德约0.1毫克/千克到约4.5毫克/千克、约0.1毫克/千克到约0.5毫克/千克、约0.5毫克/千克到约1.0毫克/千克、约1.0毫克/千克到约1.5毫克/千克、约1.5毫克/千克到约2.0毫克/千克、约2.0毫克/千克到约2.5毫克/千克、约2.5毫克/千克到约3.0毫克/千克、约3.0毫克/千克到约3.5毫克/千克、约3.5毫克/千克到约4.0毫克/千克或约4.0毫克/千克到约4.5毫克/千克的量的瑞米凯德剂量，持续所需的治疗持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的复迈、有效量的IFN-α、有效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每隔一月1次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂复迈约0.1微克到约35毫克、约0.1微克到约1微克、约1微克到约10微克、约10微克到约100微克、约100微克到约1毫克、约1毫克到约5毫克、约5毫克到约10毫克、约10毫克到约15毫克、约15毫克到约20毫克、约20毫克到约25毫克、约25毫克到约30毫克或约30毫克到约35毫克的量的复迈剂量，持续所需的治疗持续时间。
与吡非尼酮的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予如上文所述的NS3抑制剂化合物和有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物。在一些实施例中，在实施例的治疗方法中，将NS3抑制剂化合物、一种或多种干扰素受体激动剂和吡非尼酮或吡非尼酮类似物共投予。在某些实施例中，将NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)共投予。在其它实施例中，将NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂、II型干扰素受体激动剂和吡非尼酮(或吡非尼酮类似物)共投予。适用于本文中的I型干扰素受体激动剂包括任何IFN-α，例如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干复津复合干扰素和聚乙二醇化IFN-α(例如聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b，和聚乙二醇化复合干扰素，例如单聚乙二醇化(30kD，线性)复合干扰素)。适用于本文中的II型干扰素受体激动剂包括任何干扰素-γ。
吡非尼酮或吡非尼酮类似物可每月投予1次、每月2次、每月3次、每周1次、每周2次、每周3次、每周4次、每周5次、每周6次、每天1次，或者以在每日1次到每日5次范围内的每日分次剂量投予，持续在约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年的范围内或更长的时间。
吡非尼酮或具体吡非尼酮类似物的有效剂量包括以每天1到5次分次剂量经口投予的在约5毫克/千克/天到约125毫克/千克/天范围内的基于体重的剂量，或者每天约400毫克到约3600毫克，或每天800毫克到约2400毫克，或每天约1000毫克到约1800毫克，或每天约1200毫克到约1600毫克的固定剂量。适用于治疗纤维化疾病的吡非尼酮和具体吡非尼酮类似物的其它剂量和剂型描述于美国专利第5,310,562号、第5,518,729号、第5,716,632号和第6,090,822号中。
一个实施例提供经修改成包括对患者共投予治疗有效量的吡非尼酮或吡非尼酮类似物持续NS3抑制剂化合物治疗的所需疗程持续时间的上述方法中的任一种。
与TNF-α拮抗剂的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予有效量的如上文所述的NS3抑制剂化合物与有效量的TNF-α拮抗剂的组合疗法以治疗HCV感染。
TNF-α拮抗剂的有效剂量在每剂0.1微克到40毫克，例如每剂约0.1微克到约0.5微克、每剂约0.5微克到约1.0微克、每剂约1.0微克到每剂约5.0微克、每剂约5.0微克到每剂约10微克、每剂约10微克到每剂约20微克、每剂约20微克到每剂约30微克、每剂约30微克到每剂约40微克、每剂约40微克到每剂约50微克、每剂约50微克到每剂约60微克、每剂约60微克到每剂约70微克、每剂约70微克到每剂约80微克、每剂约80微克到每剂约100微克、每剂约100微克到每剂约150微克、每剂约150微克到每剂约200微克、每剂约200微克到每剂约250微克、每剂约250微克到每剂约300微克、每剂约300微克到每剂约400微克、每剂约400微克到每剂约500微克、每剂约500微克到约600微克、每剂约600微克到约700微克、每剂约700微克到约800微克、约800微克到约900微克、每剂约900微克到约1000微克、每剂约1毫克到约10毫克、每剂约10毫克到约15毫克、每剂约15毫克到约20毫克、每剂约20毫克到约25毫克、每剂约25毫克到约30毫克、每剂约30毫克到约35毫克或约每剂约35毫克到约40毫克的范围内。
在一些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量是以毫克/千克体重表示。在这些实施例中，TNF-α拮抗剂的有效剂量为约0.1毫克/千克体重到约10毫克/千克体重，例如约0.1毫克/千克体重到约0.5毫克/千克体重、约0.5毫克/千克体重到约1.0毫克/千克体重、约1.0毫克/千克体重到约2.5毫克/千克体重、约2.5毫克/千克体重到约5.0毫克/千克体重、约5.0毫克/千克体重到约7.5毫克/千克体重或者约7.5毫克/千克体重到约10毫克/千克体重。
在许多实施例中，将TNF-α拮抗剂投予约1天到约7天，或约1周到约2周，或约2周到约3周，或约3周到约4周，或约1个月到约2个月，或约3个月到约4个月，或约4个月到约6个月，或约6个月到约8个月，或约8个月到约12个月，或至少一年，并且可投予更长时间段。TNF-α拮抗剂可每天3次、每天2次、每天1次、每隔一天1次、每周2次、每周3次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次、实质上连续或连续投予。
在许多实施例中，投予多剂TNF-α拮抗剂。举例来说，将TNF-α拮抗剂每月1次、每月2次、每月3次、每隔一周1次(qow)、每周1次(qw)、每周2次(biw)、每周3次(tiw)、每周4次、每周5次、每周6次、每隔一天1次(qod)、每天1次(qd)、每天2次(qid)或每天3次(tid)、实质上连续或连续投予，持续约1天到约1周、约2周到约4周、约1个月到约2个月、约2个月到约4个月、约4个月到约6个月、约6个月到约8个月、约8个月到约1年、约1年到约2年或约2年到约4年，或更长的时间。
通常将TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂以单独剂型投予。TNF-α拮抗剂和NS3抑制剂可实质上同时投予，或彼此间隔在约30分钟内、约1小时内、约2小时内、约4小时内、约8小时内、约16小时内、约24小时内、约36小时内、约72小时内、约4天内、约7天内或约2周内投予。
一个实施例提供一种使用有效量的TNF-α拮抗剂和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的恩博和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每隔一月1次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂恩博约0.1微克到约23毫克、约0.1微克到约1微克、约1微克到约10微克、约10微克到约100微克、约100微克到约1毫克、约1毫克到约5毫克、约5毫克到约10毫克、约10毫克到约15毫克、约15毫克到约20毫克或约20毫克到约23毫克的量的恩博剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的瑞米凯德和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每隔一月1次或者每天实质上连续或连续经静脉内投予含有每剂瑞米凯德约0.1毫克/千克到约4.5毫克/千克、约0.1毫克/千克到约0.5毫克/千克、约0.5毫克/千克到约1.0毫克/千克、约1.0毫克/千克到约1.5毫克/千克、约1.5毫克/千克到约2.0毫克/千克、约2.0毫克/千克到约2.5毫克/千克、约2.5毫克/千克到约3.0毫克/千克、约3.0毫克/千克到约3.5毫克/千克、约3.5毫克/千克到约4.0毫克/千克或约4.0毫克/千克到约4.5毫克/千克的量的瑞米凯德剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供一种使用有效量的复迈和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每隔一月1次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂复迈约0.1微克到约35毫克、约0.1微克到约1微克、约1微克到约10微克、约10微克到约100微克、约100微克到约1毫克、约1毫克到约5毫克、约5毫克到约10毫克、约10毫克到约15毫克、约15毫克到约20毫克、约20毫克到约25毫克、约25毫克到约30毫克或约30毫克到约35毫克的量的复迈剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
与胸腺肽-α的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包含投予有效量的如上文所述的NS3抑制剂化合物与有效量的胸腺肽-α的组合疗法以治疗HCV感染。
胸腺肽-α的有效剂量在约0.5毫克到约5毫克，例如约0.5毫克到约1.0毫克、约1.0毫克到约1.5毫克、约1.5毫克到约2.0毫克、约2.0毫克到约2.5毫克、约2.5毫克到约3.0毫克、约3.0毫克到约3.5毫克、约3.5毫克到约4.0毫克、约4.0毫克到约4.5毫克或约4.5毫克到约5.0毫克的范围内。在特定实施例中，胸腺肽-α是以含有1.0毫克或1.6毫克量的剂量投予。
一个实施例提供一种使用有效量的日达仙(ZADAXINTM)胸腺肽-α和有效量的NS3抑制剂治疗患者HCV感染的方法，其包含对患者每周2次经皮下投予含有每剂约1.0毫克到约1.6毫克的量的日达仙剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
与TNF-α拮抗剂和干扰素的组合疗法
一些实施例提供一种治疗感染HCV的个体的HCV感染的方法，所述方法包含投予有效量的NS3抑制剂和有效量的TNF-α拮抗剂以及有效量的一种或多种干扰素。
一个实施例提供经修改成使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约10微克到约300微克药物的量的IFN-γ剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供经修改成使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-γ约10微克到约100微克药物的量的IFN-γ剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者以分次剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次经皮下投予或实质上连续或连续投予含有每周约30微克到约1,000微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-γ和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者以分次剂量每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次经皮下投予或实质上连续或连续投予含有每周约100微克到约300微克药物的量的IFN-γ每周总剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供经修改成使用有效量的干复津复合IFN-α和TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂干复津约1微克到约30微克药物的量的干复津剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
一个实施例提供经修改成使用有效量的干复津复合IFN-α和TNF-α拮抗剂治疗患者HCV感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次、每周1次、每隔一周1次、每月3次、每月1次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂干复津约1微克到约9微克药物的量的干复津剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)约4微克到约60微克CIFN氨基酸重量的量的PEG-CIFN剂量，并且每天1次、每隔一天、每周3次或每周2次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂聚乙二醇化复合IFN-α(PEG-CIFN)约18微克到约24微克CIFN氨基酸重量的量的PEG-CIFN剂量，并且每天1次、每隔一天、每周3次或每周2次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-α2a、2b或2c约1MU到约20MU药物的量的IFN-α2a、2b或2c剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-α2a、2b或2c约3MU药物的量的IFN-α2a、2b或2c剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的IFN-α2a或2b或2c和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每天1次、每隔一天1次、每周3次、每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂IFN-α2a、2b或2c约10MU药物的量的IFN-α2a、2b或2c剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂派罗欣约90微克到约360微克药物的量的派罗欣剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的派罗欣聚乙二醇化IFN-α2a和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂派罗欣约180微克药物的量的派罗欣剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂佩乐能每千克体重约0.75微克到约3.0微克药物的量的佩乐能剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
另一实施例提供经修改成使用有效量的佩乐能聚乙二醇化IFN-α2b和有效量的TNF-α拮抗剂治疗患者病毒感染的上述方法中的任一种，其包含对患者每周1次、每隔一周1次、每月3次或每月1次经皮下投予含有每剂佩乐能每千克体重约1.5微克药物的量的佩乐能剂量，并且每天1次、每隔一天1次、每周3次或每周2次或者每天实质上连续或连续经皮下投予含有每剂TNF-α拮抗剂约0.1微克到约40毫克的量的TNF-α拮抗剂剂量，持续用NS3抑制剂化合物治疗所需的持续时间。
与其它抗病毒剂的组合疗法
其它药剂(例如HCVNS3解旋酶抑制剂)也是有吸引力的组合疗法药物，并且预期可用于本文所述的组合疗法中。与HCV蛋白质序列互补并且抑制病毒核心蛋白表达的核酶(例如HeptazymeTM)和硫代磷酸寡核苷酸也适用于本文所述的组合疗法中。
在一些实施例中，在用本文所述的NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投予额外抗病毒剂，并且治疗时期的开始和结束同时发生。在其它实施例中，将额外抗病毒剂投予一段与NS3抑制剂化合物治疗重叠的时间，例如，额外抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；额外抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗后开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束；额外抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始后开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束前结束；或者额外抗病毒剂的治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始前开始并且在NS3抑制剂化合物治疗结束后结束。
可将NS3抑制剂化合物与一种或多种额外抗病毒剂一起投予(即，以单独剂型同时；以同一剂型同时；以单独剂型并且在约48小时内、约36小时内、约24小时内、约16小时内、约12小时内、约8小时内、约4小时内、约2小时内、约1小时内、约30分钟内或约15分钟内或更短时间内投予)。
作为非限制性实例，包括IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成用单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案替代本发明的IFN-α方案，所述单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案包含每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成用单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案替代本发明的IFN-α方案，所述单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案包含每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂150微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成用单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案替代本发明的IFN-α方案，所述单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案包含每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂200微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成用干复津复合干扰素方案替代本发明的IFN-α方案，所述干复津复合干扰素方案包含每天1次或每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成用干复津复合干扰素方案替代本发明的IFN-α方案，所述干复津复合干扰素方案包含每天1次或每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-γ方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-γ方案替代本发明的IFN-γ方案，所述IFN-γ方案包含每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-γ方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-γ方案替代本发明的IFN-γ方案，所述IFN-γ方案包含每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-γ方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-γ方案替代本发明的IFN-γ方案，所述IFN-γ方案包含每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括TNF拮抗剂方案的上述方法中的任一种可修改成用一种TNF拮抗剂方案替代本发明的TNF拮抗剂方案，所述TNF拮抗剂方案包含投予选自由以下组成的群组的TNF拮抗剂剂量：(a)每周2次经皮下投予的每剂25毫克药物的量的依那西普(etanercept)；(b)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每剂每千克体重3毫克药物的量的因福利美(infliximab)；或(c)每周1次或每2周1次经皮下投予的每剂40毫克药物的量的阿达木单抗(adalimumab)；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂150微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂150微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂200微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂200微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和IFN-γ组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和IFN-γ组合方案替代本发明的IFN-α和IFN-γ组合方案，所述IFN-α和IFN-γ组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂150微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂150微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂200微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂200微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；(b)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(c)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂150微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周1次、每8天1次或每10天1次经皮下投予含有每剂200微克药物的量的单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α剂量；和(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经静脉内投予的40毫克剂量的阿达木单抗；持续达用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次或每周3次经皮下投予含有每剂9微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-α和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-α和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-α和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-α和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每天1次或每周3次经皮下投予含有每剂15微克药物的量的干复津复合干扰素剂量；和(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂25微克药物的量的IFN-γ剂量；和(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂50微克药物的量的IFN-γ剂量；和(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案的上述方法中的任一种可修改成用一种IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案替代本发明的IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-γ和TNF拮抗剂组合方案包含：(a)每周3次经皮下投予含有每剂100微克药物的量的IFN-γ剂量；和(b)投予选自以下的TNF拮抗剂剂量：(i)每周2次经皮下投予的25毫克量的依那西普，(ii)第0、2和6周且此后每8周一次经静脉内投予的每千克体重3毫克药物的量的因福利美，或(iii)每周1次或每隔一周1次经皮下投予的40毫克量的阿达木单抗；持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成用聚乙二醇化干扰素α-2a方案替代单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案，所述聚乙二醇化干扰素α-2a方案包含每周1次经皮下投予含有每剂180微克药物的量的聚乙二醇化干扰素α-2a剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案的上述方法中的任一种可修改成用聚乙二醇化干扰素α-2b方案替代单聚乙二醇化(30kD，线性)复合IFN-α方案，所述聚乙二醇化干扰素α-2b方案包含每周1次或2次经皮下投予含有每剂每千克体重1.0微克到1.5微克药物的量的聚乙二醇化干扰素α-2b剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成包括任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予含有400毫克、800毫克、1000毫克或1200毫克药物的量的利巴韦林剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成包括任选每天以两次或两次以上分剂量，投予含有以下量的利巴韦林剂量：(i)对于体重不到75千克的患者，每天经口投予的1000毫克药物量；或(ii)对于体重大于或等于75千克的患者，每天经口投予的1200毫克药物量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成用一种NS3抑制剂方案替代本发明的NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重0.01毫克到0.1毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成用一种NS3抑制剂方案替代本发明的NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重0.1毫克到1毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成用一种NS3抑制剂方案替代本发明的NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重1毫克到10毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，上述方法中的任一种可修改成用一种NS3抑制剂方案替代本发明的NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重10毫克到100毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成用一种NS5B抑制剂方案替代本发明的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重0.01毫克到0.1毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成用一种NS5B抑制剂方案替代本发明的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重0.1毫克到1毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成用一种NS5B抑制剂方案替代本发明的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重1毫克到10毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
作为非限制性实例，包括NS5B抑制剂方案的上述方法中的任一种可修改成用一种NS5B抑制剂方案替代本发明的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包含任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予每千克体重10毫克到100毫克药物的剂量，持续用NS3抑制剂化合物所需的治疗持续时间。
本发明实施例提供一种治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其包含投予根据标准治疗(standard of care，SOC)方案的聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林的人类剂量，以及ITMN-191或其药学上可接受的盐。ITMN-191的化学结构显示于下文中。在一些实施例中，聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林连同ITMN-191或其药学上可接受的盐是组合投予，并在治疗14天后，使HCV RNA含量低于约43IU/mL，低于约25IU/mL或低于约9.3IU/mL。在一些实施例中，聚乙二醇化干扰素α-2a的剂量可以是每周1次经皮下投予的每剂约180微克聚乙二醇化干扰素α-2a，持续所需的治疗持续时间。在一些实施例中，聚乙二醇化干扰素α-2a的剂量可以是每周1次或2次经皮下投予的每剂每千克体重在约1.0微克到约1.5微克范围内的量，持续用ITMN-191和利巴韦林治疗所需的治疗持续时间。在一些实施例中，利巴韦林的剂量可以是任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予约400毫克、约800毫克、约1000毫克或约1200毫克药物，持续用聚乙二醇化干扰素α-2a和ITMN-191治疗所需的治疗持续时间。在一些实施例中，利巴韦林的剂量可以是任选每天以两次或两次以上分剂量，每天经口投予约1000毫克药物的量(对于体重低于75千克的患者)，或每天经口投予约1200毫克药物的量(对于体重大于或等于75千克的患者)，持续用聚乙二醇化干扰素α-2a和ITMN-191治疗所需的治疗持续时间。
在一些实施例中，依据SOC方案投予的聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林的量可能因与ITMN-191组合而有所降低。例如，在组合治疗期间，聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林的量相比SOC可能降低约10％到约75％。
患者鉴别
在某些实施例中，用于治疗HCV患者的药物疗法的具体方案是根据患者所显现的某些疾病参数选择，例如初始病毒载量、患者HCV感染的基因型、患者的肝组织学和/或肝纤维化的阶段。
因此，一些实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成对治疗失败患者进行达48周持续时间的治疗。
其它实施例提供用于HCV的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成治疗无应答患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成治疗复发患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成治疗感染HCV基因型1的未治疗患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成治疗感染HCV基因型4的未治疗患者，其中所述患者接受48周的疗程。
其它实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成治疗感染HCV基因型1的未治疗患者，其中所述患者具有高病毒载量(HVL)，其中“HVL”是指每毫升血清大于2×106个HCV基因组拷贝的HCV病毒载量，并且其中所述患者接受48周的疗程。
一个实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别如由3分或4分的科诺德得分所测量的患有晚期或重度肝纤维化的患者；和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别由3分或4分的科诺德得分所测量的患有晚期或重度肝纤维化的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约40周到约50周或者约48周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1并且初始病毒载量大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者；和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1并且初始病毒载量大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约40周到约50周或者约48周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法经修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1并且初始病毒载量大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝并且如由0、1分或2分的科诺德得分所测量的无肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者；和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1并且初始病毒载量大于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝并且如由0、1分或2分的科诺德得分所测量的无肝纤维化或患有早期肝纤维化的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约40周到约50周或者约48周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1并且初始病毒载量小于或等于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者；和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约20周到约50周，或约24周到约48周，或约30周到约40周，或长达约20周，或长达约24周，或长达约30周，或长达约36周，或长达约48周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1并且初始病毒载量小于或等于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约20周到约24周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1并且初始病毒载量小于或等于每毫升患者血清两百万个病毒基因组拷贝的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约24周到约48周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型2或3的患者；和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型2或3的患者；和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约20周到约50周，或约24周到约48周，或约30周到约40周，或长达约20周，或长达约24周，或长达约30周，或长达约36周，或长达约48周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型2或3的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约20周到约24周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型2或3的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达至少约24周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染HCV基因型1或4的患者；和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约24周到约60周，或约30周到约1年，或约36周到约50周，或约40周到约48周，或至少约24周，或至少约30周，或至少约36周，或至少约40周，或至少约48周，或至少约60周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染以HCV基因型5、6、7、8和9中任一种为特征的HCV的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达约20周到约50周的时间。
另一实施例提供治疗HCV感染的上述方法中的任一种，其中本发明方法修改成包括以下步骤：(1)鉴别感染以HCV基因型5、6、7、8和9中任一种为特征的HCV的患者，和随后(2)对患者投予本发明方法的药物疗法达至少约24周且长达约48周的时间。
适于治疗的受试者
上述治疗方案中的任一种可投予已诊断出感染HCV的个体。可将上述任一种治疗方案投予先前的HCV感染治疗已失败的个体(“治疗失败患者”，包括无应答者和复发者)。
在许多实施例中，临床上诊断为感染HCV的个体特别值得关注。感染HCV的个体是鉴别为其血液中具有HCV RNA和/或其血清中具有抗HCV抗体。所述个体包括抗HCVELISA阳性个体和具有阳性重组免疫印迹分析(RIBA)的个体。所述个体还可能(但非必需)具有高血清ALT含量。
临床上诊断为感染HCV的个体包括未治疗个体(例如先前未治疗HCV的个体，尤其先前未接受基于IFN-α和/或基于利巴韦林的疗法的个体)和先前的HCV治疗失败的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包括无应答者(即，先前的HCV治疗未显著或未充分降低HCV滴度的个体，所述先前治疗例如为先前IFN-α单药疗法、先前IFN-α与利巴韦林组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林组合疗法)；和复发者(即，先前治疗过HCV的个体，例如接受先前IFN-α单药疗法、先前IFN-α与利巴韦林组合疗法或者先前聚乙二醇化IFN-α与利巴韦林组合疗法的个体，其HCV滴度已降低而随后增加)。
在相关的特定实施例中，个体的HCV滴度为每毫升血清至少约105、至少约5×105或至少约106或者至少约2×106个HCV基因组拷贝。患者可能感染任何HCV基因型(基因型1(包括1a和1b)、2、3、4、6等，和亚型(例如2a、2b、3a等))，尤其是难以治疗的基因型，例如HCV基因型1和特定HCV亚型和准种(quasispecies)。
还值得关注的是因慢性HCV感染而展现重度纤维化或早期肝硬化(非失代偿性，乔德-普格(Child′s-Pugh)A类或更低)或更晚期的肝硬化(失代偿性，乔德-普格B类或C类)的HCV阳性个体(如上文所述)，和尽管之前用基于IFN-α的疗法进行抗病毒治疗但仍患病毒血症的个体，或者不能耐受基于IFN-α的疗法的个体，或者对所述疗法具有禁忌的个体。在相关的特定实施例中，根据麦特韦尔评分系统患有3期或4期肝纤维化的HCV阳性个体适于用本文所述的方法治疗。在其它实施例中，适于用实施例方法治疗的个体是患有具有临床表现的失代偿性肝硬化的患者，包括患有深度晚期肝硬化的患者，包括等待肝移植的患者。在其它实施例中，适于用本文所述的方法治疗的个体包括患有较轻程度纤维化的患者，包括患有早期纤维化(在麦特韦尔、路德维格和斯凯悦评分系统中为1期和2期；或者在伊萨克评分系统中为1期、2期或3期)的患者。
NS3抑制剂的制备
方法论
可根据以下各部分中所示的程序和方案制备各部分中的HCV蛋白酶抑制剂。以下制备NS3抑制剂的各部分(包括通用方法或通用程序名称)中的编号仅指那一具体部分，而不应理解为其它部分中的相同编号(如果有的话)或与其它部分中的相同编号(如果有的话)混淆。
NS3抑制剂的制备：第I部分
实例1
通用合成法A
方案I
具有通用结构I-D和I-E的大环化合物可以如方案I中所示合成。可在碱性条件下处理氨基甲酸异吲哚啉酯1，以水解所述氨基甲酸异吲哚啉酯，由此产生醇2。可以在碱性条件下用杂芳基氯化物，例如2-氯苯并噻唑、2-氯-6-甲基苯并噻唑、2，6-二氯苯并噻唑、6-溴-2-氯苯并噻唑、1-氯异喹啉等，处理醇2，得到具有通用结构I-A的化合物。可以用酸的甲醇溶液处理具有通用结构I-A的化合物，以去除Boc保护基，并形成甲基酯，由此得到具有通用结构I-B的化合物。可以在Cu2+催化的条件下，用任选经取代的芳基硼酸处理具有通用结构I-B的化合物，由此得到具有通用结构I-C的N-芳基化合物。可以在碱性条件下处理具有通用结构I-C的化合物，以水解甲基酯，由此得到具有通用结构I-D的羧酸。最后，具有通用结构I-D的酸可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)偶合，由此得到具有通用结构I-E的化合物。
实例1-1：
通用程序A
将化合物1(10g，15.9mmol)溶解于甲醇(100mL)中，添加5M NaOH溶液(95mL)，反应完成后，将所得混合物加热到50℃并搅拌过夜。用冰水冷却混合物，添加2MHCl以将混合物酸化到pH＝3-4，随后用EtOAc萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，干燥，减压去除溶剂，将粗化合物2(7.5g)直接用于下一步骤。
实例1-2：
通用程序B
将化合物2(5g，1mL/100mg)的DMF溶液缓慢添加到NaH溶解于DMF(1.5mL/100mg NaH)中得到的并冷却到0-5℃的混合物中。在0-5℃下，搅拌混合物2小时，随后添加杂芳基卤化物(2c)，将所得混合物升温到室温，并搅拌12小时。将混合物冷却到0℃(冰水浴)，随后小心添加2M HCl，以降低pH值(pH＝3-4)。用EtOAc萃取酸性混合物。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。减压去除溶剂，并借助柱色谱法纯化粗产物，得到通用化合物I-A(3.0g，60-70％产率)。
实例1-3：
通用程序C
将通用化合物I-A(3.0g)溶解于盐酸的甲醇溶液(25mL/g化合物I-A)中，在室温下搅拌所得混合物12小时。去除溶剂，随后添加NaHCO3水溶液以中和任何残余的酸。用EtOAc萃取碱性混合物。干燥EtOAc层，随后去除溶剂，得到粗残余物。通用化合物I-B的粗品(2.8g)不经进一步纯化即用于下一步骤。
实例1-4：
通用程序D
室温下，在向空气敞开的容器中，将通用化合物I-B(400mg，0.80mmol)、苯基硼酸(146.8mg，1.2mmol)、Cu(OAc)2(188mg，1.0mmol)、吡啶(316mg，4mmol)、吡啶N-氧化物(76mg，0.8mmol)和分子筛
于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌12小时。在此期间，借助LC-MS监测反应。随后，在持续搅拌下，再添加1.5当量硼酸。反应完成后，去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到纯的通用化合物I-C(80mg，分离产率15％)。如果使用过量的硼酸，则获得N，N二苯基产物。
实例1-5：
通用程序E
将通用化合物I-C溶解于甲醇(10mL/1g化合物I-C)中，将2M NaOH水溶液(8mL/1g化合物I-C)添加到所述甲醇溶液中，并在室温下搅拌所得混合物过夜。将混合物冷却到0℃(冰水浴)，随后小心添加2M HCl，以降低pH值(pH＝3-4)。用EtOAc萃取酸性混合物。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。减压去除溶剂，并借助制备型TLC(EtOAc/甲醇＝10∶1)纯化粗产物，得到通用化合物I-D(产率90-100％)。
实例1-6：
通用程序F
将通用化合物I-D(60mg，0.14mmol，于2mL二氯甲烷中)添加到溶解于二氯甲烷(1mL)中的CDI(45.6mg，0.28mmol)中，随后搅拌1小时。随后，添加环丙基磺酰胺(25.4mg，0.21mmol)和DBU(0.2mL，5.0eq)，借助LCMS监测，在室温下再搅拌所得混合物12小时。去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体状的纯通用化合物I-E(产率为约50％)。
实例1-7：
以与通用程序E类似的方式制备化合物324，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)610.7。
实例1-8：
以与通用程序E类似的方式制备化合物325，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)650.8。
实例1-9：
以与通用程序F类似的方式制备化合物326，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)767.9。
实例1-10：
以与通用程序E类似的方式制备化合物327，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)624.7。
实例1-11：
以与通用程序F类似的方式制备化合物328，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)727.8。
实例1-12：
以与通用程序F类似的方式制备化合物235，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)709.8。
实例1-13：
以与通用程序F类似的方式制备化合物222，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)759.8。
实例1-14：
以与通用程序F类似的方式制备化合物244，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)721.9。
实例1-15：
以与通用程序E类似的方式制备化合物329，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)642.7。
实例1-16：
以与通用程序F类似的方式制备化合物330，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)759.8。
实例1-17：
以与通用程序E类似的方式制备化合物331，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)609.1。
实例1-18：
以与通用程序F类似的方式制备化合物332，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)726.3。
实例1-19：
以与通用程序E类似的方式制备化合物333，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)643.6。
实例1-20：
以与通用程序F类似的方式制备化合物334，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)760.8。
实例1-21：
以与通用程序E类似的方式制备化合物335，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)609.1。
实例1-22：
以与通用程序F类似的方式制备化合物336，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)827.8。
实例1-23：
以与通用程序F类似的方式制备化合物337，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)726.3。
实例1-24：
以与通用程序E类似的方式制备化合物338，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)710.7。
实例1-25：
以与通用程序F类似的方式制备化合物339，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)709.9。
实例1-26：
以与通用程序F类似的方式制备化合物340，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)760.8。
实例1-27：
以与通用程序F类似的方式制备化合物341，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)727.8。
实例1-28：
以与通用程序F类似的方式制备化合物342，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)741.9。
实例1-29：
以与通用程序E类似的方式制备化合物343，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)610.7。
实例1-30：
以与通用程序E类似的方式制备化合物344，且产率为85％。MS(ESI)m/e(M+H+)643.6。
实例1-31：
以与通用程序F类似的方式制备化合物218，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)705.9。
实例1-32：
以与通用程序F类似的方式制备化合物217，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)726.3。
实例1-33：
以与通用程序F类似的方式制备化合物227，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)773.9。
实例1-34：
以与通用程序F类似的方式制备化合物226，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)794.3。
实例1-35：
以与通用程序F类似的方式制备化合物223，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)838.8。
实例1-36：
以与通用程序F类似的方式制备化合物345，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)777.8。
实例1-37：
以与通用程序F类似的方式制备化合物214，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)770.8。
实例1-38：
以与通用程序F类似的方式制备化合物346，且产率为约45％。MS(ESI)m/e(M+H+)772.2。
实例1-39：
以与通用程序F类似的方式制备化合物347，且产率为约45％。MS(ESI)m/e(M+H+)772.2。
实例1-40：
以与通用程序F类似的方式制备化合物220，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)791.9。
实例1-41：
以与通用程序F类似的方式制备化合物348，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)695。
实例1-42：
以与通用程序F类似的方式制备化合物349，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)709。
NS3抑制剂的制备：第1I部分
实例2
方案II
R′＝O-芳基或SO2环烷基；R′＝O-芳基或SO2环烷基；R″＝(CH2)n芳基或(CH2)n杂芳基；且n＝0、1或2。R11、R12、V和W如上文所定义。
具有通用结构II-D的大环化合物可如方案II所示合成。可以在碱性条件下用式II-A的杂芳基氯化物，例如2-氯苯并噻唑、2-氯-6-甲基苯并噻唑、2，6-二氯苯并噻唑、6-溴-2-氯苯并噻唑等，处理醇2，得到具有通用结构II-B的化合物。具有通用结构II-B的化合物可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)或任选经取代的O-烷基或芳基羟胺偶合，由此得到具有通用结构II-C的化合物。可以在适宜溶剂中用酸处理具有通用结构II-C的Boc保护的化合物，以去除Boc保护基，得到游离胺。随后，所述游离胺可在适宜条件下偶合，得到具有通用结构I-D的N-取代的化合物。
实例2-1：
通用方法A
在0℃下，向化合物2(1g，2.2mmol)于10mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(0.53g，13.2mmol)。在此温度下，搅拌所得混合物1小时，随后添加2-氯-苯并噻唑，随后使混合物缓慢升温到诗文，并搅拌过夜。通过小心添加甲醇(10mL)和水(30mL)中止反应。搅拌所得溶液15分钟，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。借助制备型HPLC纯化残余物，得到0.78g白色固体状化合物3-B(产率60.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(bra，1H)，8.61(s，2H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94(d，J＝6.8Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.46(q，J＝8Hz，1H)，5.25(t，J＝9.2Hz，1H)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H)，4.41(t，J＝8Hz，1H)，4.00(t，J＝10Hz，1H)，3.87(d，J＝9.6Hz，1H)，2.29-2.30(m，1H)，2.14-2.16(m，1H)，1.43-1.47(m，2H)，1.29-1.14(m，16H)。MS(ESI)m/e(M+H+)598.7。
实例3
通用方法C
室温下，向化合物3-B(100mg，0.17mmol)于5mL无水DMF中的溶液中添加PyBOP(177mg，0.34mmol)和HOBT(46mg，0.34mmol)，在相同温度下搅拌所得混合物2小时。随后，用O-苯基羟胺盐酸盐(26.9mg，0.19mmol)和DIEA(88mg，0.68mmol)处理搅拌的混合物，并在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(20mL)中止反应，并用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到50mg白色固体状化合物3-E(产率32.5％)。MS(ESI)m/e(M+H+)690.3。
实例4
通用方法D
在25℃下，向化合物4-B(100mg，0.17mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中添加CDI(55mg，0.34mmol)，并在相同温度下搅拌所述混合物1小时。随后，用甲基环丙基磺酰胺(46mg，0.34mmol)和DBU(0.1mL，0.85mmol)处理搅拌的混合物，并在25℃下搅拌所得混合物过夜。去除溶剂得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到50mg白色固体状4-C(产率43％)。MS(ESI)m/e(M+H+)700.3。
实例5-合成N-取代的芳基醚
方案III
R″＝(CH2)n芳基或(CH2)n杂芳基；n＝0、1或2；且R′＝O-芳基或SO2环烷基。R11、R12、V和W如上文所定义。
具有通用结构III-C的大环化合物可如方案III所示合成。可以在适宜溶剂中用酸处理具有通用结构III-A的Boc保护的羧酸，以去除Boc保护基，得到游离胺。随后，所述游离胺可在适宜条件下偶合，得到具有通用结构III-B的N-取代的化合物。具有通用结构III-B的化合物可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)或任选经取代的O-烷基或芳基羟胺偶合，由此得到具有通用结构III-C的化合物。
实例5-1
通用方法E
在25℃下，用TFA(5mL)处理化合物3-B(1g，1.67mmol)于DCM(5mL)中的溶液。搅拌2小时后，去除溶剂得到残余物5(1.0g，100％)，不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI)m/e(M+H+)499.2。
实例5-2
通用方法F
在25℃下，向化合物5(100mg，0.2mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加苯甲醛(13mg，0.24mmol)、NaHB(OAc)3(81mg，0.38mmol)和AcOH(0.02mL)。在25℃下，搅拌所得混合物过夜。去除溶剂得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到50mg白色固体状141(产率43.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.43(br，1H)，9.29(br，1H)，9.16(br，1H)，8.89(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.23(m，6H)，5.83(s，1H)，5.49(q，J＝10.4Hz，1H)，5.33(t，J＝10Hz，1H)，4.44(t，J＝8.0Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.00(m，2H)，3.87(m，1H)，2.34-2.30(m，4H)，2.04-1.97(m，3H)，1.77(br，3H)，1.47-1.23(m，9H)。MS(ESI)m/e(M+H+)589.4
实例5-3
遵循通用方法D制备酰基磺酰胺253，分离出白色固体状产物。产率为45.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)706.3。
实例5-4
遵循通用方法D制备酰基磺酰胺197，分离出白色固体状产物。产率为43％。MS(ESI)m/e(M+H+)792.3。
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯309。
实例5-5
通用方法G
将化合物253(100mg，0.14mmol)于DCM(5mL)中的溶液冷却到0℃，随后添加Et3N(85mg，0.84mmol)，接着缓慢添加乙酰氯(55mg，0.7mmol)。添加完成后，使混合物达到室温，并搅拌过夜。用EtOAc(20mL)稀释混合物，随后用5％NaHCO3、水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机溶剂混合物，随后借助过滤去除固体。去除有机溶剂，得到粗产物混合物，将其用于制备型HPLC，得到19mg白色固体状化合物315(分离产率20％)。MS(ESI)m/e(M+H+)748.3。
实例5-6
遵循通用方法G制备酰胺316。分离产率为16％。MS(ESI)m/e(M+H+)734.3。
实例5-7
遵循通用方法G，使用甲烷磺酰氯代替乙酰氯来制备磺酰胺317。分离产率为15％。MS(ESI)m/e(M+H+)770.2。
实例6
通用方法H
室温下，在空气中，将化合物5(400mg，0.80mmol)、苯基硼酸(147mg，1.2mmol)、Cu(OAc)2(188mg，1.0mmol)、吡啶(316mg，4mmol)、吡啶N-氧化物(76mg，0.8mmol)和分子筛
于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌12小时。借助LC-MS监测反应。再添加1.5当量硼酸并搅拌。反应完成后，去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到化合物101(80mg，分离产率15％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，2H)，6.92(t，J＝8Hz，2H)，6.59(d，J＝8Hz，2H)，6.52(d，1H)，5.84(s，1H)，5.54-5.47(q，1H)，5.32-5.27(t，1H)，4.48-4.41(t，1H)，4.35-4.32(m，1H)，4.01-3.82(m，2H)，2.53-2.11(m，2H)，2.26-2.11(t，1H)，2.08-1.18(br，11H)。MS-ESI：m/z＝575[M+1]+。
实例6-1
遵循通用方法H制备酸132。分离产率为18％。MS-ESI：m/z＝605[M+1]+
实例6-2
遵循通用方法H制备酸123。分离产率为12％。MS-ESI：m/z＝593[M+1]+。
实例6-3
遵循通用方法H制备酸110。分离产率为16％。MS-ESI：m/z＝643[M+1]+。
实例7
通用方法I
将含化合物101(60mg，0.14mmol)的二氯甲烷(2mL)添加到含CDI(46mg，0.28mmol)的二氯甲烷(1mL)中，并在室温下搅拌所得混合物1小时。随后，用环丙基磺酰胺(25mg，0.21mmol)和DBU(0.2mL，5.0eq)处理混合物，在室温下再搅拌所得混合物12小时，并借助LCMS监测反应。反应完成后，去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化粗品，得到白色固体状纯化合物157。产率为20％。MS-ESI：m/z＝678.2[M+1]+。
实例7-1
以与通用方法I类似的方式制备化合物213，且产率为约45％。MS(ESI)m/e(M+H+)692.0。
实例7-2
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯269。
实例8：芳基醚的替代性合成法
方案IV
R′＝O-芳基或SO2环烷基；R″＝(CH2)n芳基或(CH2)n杂芳基；且n＝0、1或2。R11、R12、V和W如上文所定义。
具有通用结构IV-D的大环化合物可如方案IV所示合成。可以用酸的甲醇溶液处理具有通用结构IV-A的Boc保护的羧酸，以去除Boc保护基，并酯化羧酸，得到游离胺和甲基酯。随后，氨基酯可在适宜条件下偶合，得到具有通用结构IV-B的N-取代的化合物。可以在碱性条件下处理具有通用结构IV-B的甲基酯，以水解所述甲基酯，由此得到具有通用结构IV-C的羧酸。最后，具有通用结构IV-C的酸可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)或任选经取代的O-烷基或芳基羟胺偶合，由此得到具有通用结构IV-D的化合物。
实例8-1
通用方法J
将化合物3-B溶解于盐酸的甲醇溶液(25mL/g化合物14)中，并在室温下搅拌所得混合物12小时，随后去除溶剂，添加NaHCO3水溶液以中和所述酸，接着添加EtOAc以萃取混合物，并干燥有机层，去除溶剂，粗化合物6-A不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实例8-2
通用方法K
室温下，在空气中，将粗化合物6-A(500mg，0.98mmol)、苯基硼酸(371mg，1.95mmol)、Cu(OAc)2(249mg，1.37mmol)、吡啶(387mg，5mmol)、吡啶N-氧化物(93mg，0.98mmol)和分子筛
于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌12小时。借助LC-MS监测反应。反应完成后，去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到纯化合物7-A(400mg，分离产率60％)。MS-ESI：m/z＝657[M+1]+。如果使用过量的硼酸，则获得N，N二苯基产物。
实例8-3
通用方法L
将化合物7-A(400mg，0.61mmol)溶解于甲醇(5mL)中，随后添加NaOH(488mg，12.2mmol)和水(1mL)，在室温下搅拌所得混合物12小时，反应完成后，添加2M HCl以将混合物酸化到pH＝4-5，添加EtOAc以萃取混合物，干燥有机层，并去除溶剂，得到酸110。
NS3抑制剂的制备：第III部分
实例9
方案V：合成芳胺前体的通用途径
化合物9可如方案V所示合成。可在碱性条件(例如氢氧化钠的乙醇溶液)下处理氨基甲酸异吲哚啉酯6，以水解所述氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到醇7。可在碱性条件(例如氢化钠的DMF溶液)下用2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉处理醇7，得到化合物8。在酸性条件(例如盐酸的二噁烷溶液)下处理化合物8，以去除Boc保护基，由此形成化合物9。
实例9-1
通用方法M
使氨基甲酸酯6(8.4g，11.3mmol)、乙醇(60mL)与2N氢氧化钠水溶液(57mL)的混合物回流4小时。借助蒸发去除乙醇，并将残余物溶解于水中。添加盐酸(2N)使pH达到2-3，并用乙酸乙酯萃取沉淀的化合物。用硫酸镁干燥有机相并蒸发。由甲醇(30mL)结晶残余物，得到白色固体状目标羟基化合物7。产率5.12g(77.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.87(s，1H)，8.98(s，1H)，6.99(d，1H)，5.61(dt，1H)，5.14(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.44(m，1H)，4.36(dd，1H)，4.05-4.18(m，2H)，3.74-3.77(m，1H)，3.67(dd，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.31(dd，1H)，1.94-2.08(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，1.60(dd，1H)，1.10-1.52(m，21H)，0.84-0.92(m，2H)。
实例9-2
通用方法MA
使化合物7(292mg，0.5mmol)与DMF共蒸发，随后溶解于无水DMF(5mL)中。冷却到0℃，添加氢化钠(80mg，60％的矿物油分散液，2mmol)，并在室温下搅拌反应混合物，直到氢形成平息(15-20min)。添加2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(200mg，0.6mmol)并在室温下搅拌反应物过夜。用水稀释反应混合物，用2N盐酸将pH值酸化到2-3，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。借助柱色谱法在25％丙酮-己烷中分离化合物8。产量220mg(50.1％)。浅黄色泡沫状物。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.85(s，1H)，9.00(s，1H)，8.08(d，1H)，7.53(s，1H)，7.46(s，1H)，7.28(d，1H)，7.15(d，1H)，5.66(m，1H)，5.60(dt，1H)，5.05(dd，1H)，4.70(d，1H)，4.46(dd，1H)，4.01-4.06(m，1H)，3.93(s，3H)，3.91(m，1H)，3.18(m，1H)，2.62-2.70(m，2H)，2.58(s，3H)，2.30-2.46(m，2H)，1.62-1.80(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，1.25-1.46(m，16H)，1.10-1.22(m，11H)，0.80-0.92(m，2H)。
实例9-3
通用方法MB
将化合物8(220mg，0.25mmol)溶解于DCM(5mL)中并用4N HCl-二噁烷(1mL，4mmol)处理。在室温下搅拌2小时后，滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥，得到所需产物化合物9。产量：170mg(83.4％，盐酸盐)。黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.86(s，1H)，9.26(s，1H)，8.29(m，3H)，8.09(d，1H)，7.58(s，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，1H)，5.72(m，1H)，5.62(dt，1H)，5.11(dd，1H)，4.55(dd，1H)，4.32(d，1H)，4.26(m，1H)，4.08(dd，1H)，3.87(s，3H)，3.17(m，1H)，2.74(dd，1H)，2.56(s，3H)，2.40-2.59(m，2H)，2.21(dt，1H)，1.82-1.94(m，1H)，1.64-1.82(m，2H)，1.61(dd，1H)，1.53(dd，1H)，1.16-1.50(m，17H)，0.88(m，2H)。
实例10
方案VI：合成酰基磺酰胺醇前体
通用方法N
实例10-1
向氨基甲酸酯10(1.00g，1.37mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(5M，8.6mL)。将混合物加热到50℃，再添加甲醇(10.0mL)以完全溶解残余固体。在50℃下搅拌所得澄清溶液17小时，HPLC显示完全反应：岛津MS 173分钟方法(Shimadzu MS 173minute method)ELSD 0.23mins(50％)MH+138；1.90mins(44％)MH+569。
实例10-2
将溶液冷却到10℃以下，并缓慢添加2M盐酸水溶液直到pH 4，在此阶段，大量产物沉淀。将所得胶质物和水溶液与乙酸乙酯(30mL)一起搅拌，直到所有物质都成为溶液形式。再用乙酸乙酯萃取水层3次，每次30mL。用盐水洗涤合并的有机层2次，用Na2SO4干燥，并减压蒸发，得到0.88g米色固体状粗产物11。HPLC-ELSD 1.90mins(99.1％)MH+569。
实例10-3
将粗固体11溶解于二氯甲烷中，并装载到25g硅胶色谱柱上。将溶剂变为TBME，其迅速洗脱非极性杂质，得到82mg的浅褐色固体，发现其为异吲哚啉的氨基甲酸甲酯衍生物13，产率为31％。HPLC-ELSD无信号，UV 1.76mins(96％)MH+196。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.19-7.33(m，1H，)，6.88-7.10(m，2H，)，4.74(dd，J＝9.9，3.8Hz，4H，)，3.79(s，3H)。
实例10-4
再次洗脱得到极浅米色固体状产物11。产量480mg(62％)。再缓慢洗脱额外的产物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 10.60(br.s，0.2H)，10.46(s，0.8H)，8.48(br.s，0.2H)，7.74(s，0.8H)，6.60(br.s，0.2H)，5.56-5.81(m，1H)，5.34(m，0.8H)，4.85-5.03(m，1H)，4.41-4.73(m，2H)，4.28(br.s，1H)，3.39-4.10(m，3H)，2.73-2.98(m，1H)，2.06-2.63(m，4H)，1.68-2.05(m，3H)，1.20-1.67(m，17H)，0.65-1.13(m，4H)。
实例11
方案VII
具有通用结构VII-A和VII-B的大环化合物可以如方案VII中所示合成。可用酸的甲醇溶液处理氨基甲酸异吲哚啉酯1，以去除Boc保护基并形成甲基酯，由此得到化合物12。可在Cu2+催化的条件下，用任选经取代的芳基硼酸(例如苯基硼酸)处理化合物12，由此得到N-芳基化合物，例如化合物13。可在碱性条件下处理化合物13，以水解甲基酯和氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到羟基酸14。可在碱性条件下，用杂芳基氯化物，例如2-氯苯并噻唑、2-氯-6-甲基苯并噻唑、6-溴-2-氯苯并噻唑、2，6-二氯苯并噻唑、2- 氯苯并噁唑、2-氯-1-乙基-1H-苯并咪唑和2-氯-1-异丙基-1H-苯并咪唑等，处理羟基酸14，得到具有通用结构VII-A的化合物。最后，具有通用结构VII-A的酸可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)偶合，由此得到具有通用结构VII-B的化合物。
实例11-1：
通用程序G
将化合物1(3.0g)溶解于盐酸的甲醇溶液(25mL/g化合物1)中，在室温下搅拌所得混合物12小时。去除溶剂，随后添加NaHCO3水溶液以中和任何残余的酸。用EtOAc萃取碱性混合物。干燥EtOAc层，随后去除溶剂，得到粗残余物。不经进一步纯化即将粗化合物12(2.8g)用于下一步骤中。
实例11-2：
通用程序O
室温下，在空气中，将化合物12(400mg，0.80mmol)、苯基硼酸(146.8mg，1.2mmol)、Cu(OAc)2(188mg，1.0mmol)、吡啶(316mg，4mmol)、吡啶N-氧化物(76mg，0.8mmol)和分子筛于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌12小时。再添加1.5当量硼酸，并搅拌反应物，直到反应完成。借助LC-MS监测反应。反应完成后，去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化粗混合物，得到纯化合物13(400mg，分离产率75％)。
实例11-3：
通用程序P
向搅拌的化合物13(400mg，0.56mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加5M NaOH溶液(2mL)，将所得混合物加热到50℃，并持续搅拌过夜。随后，将混合物冷却到0℃(冰水浴)，接着小心添加2M HCl，以降低pH值(pH＝3-4)。用EtOAc萃取酸性混合物。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。减压去除溶剂，且粗化合物14(380mg)不经进一步纯化即用于下一步骤。
实例11-4：
通用程序Q
将化合物14(380g，1mL/100mg化合物14)的DMF溶液缓慢添加到NaH溶解于DMF(1.5mL/100mgNaH)中得到的并冷却到0-5℃的混合物中。在0-5℃下，搅拌混合物2小时，随后添加杂芳基卤化物(R-Cl)，将所得混合物升温到室温，并搅拌12小时。将混合物冷却到0℃(冰水浴)，随后小心添加2M HCl，以降低pH值(pH＝3-4)。用EtOAc萃取酸性混合物。用盐水洗涤合并的有机层并干燥。减压去除溶剂，并借助柱色谱法纯化粗产物，得到通用化合物VII-A(150mg，40-70％产率)。
实例11-5：
通用程序R
将通用化合物VII-A(1当量于2mL二氯甲烷中)添加到溶解于二氯甲烷(1mL)中的CDI(2-6当量)中，随后搅拌1小时。随后添加1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(2-6当量)和DBU(0.1mL)，借助LCMS监测，在室温下再搅拌所得混合物12小时。反应完成后，接着去除溶剂，并借助制备型TLC纯化粗产物，得到白色固体状的通用化合物VII-B(产率为约20％-50％)。
实例11-6：
以与通用程序R类似的方式制备化合物350，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)792.2。
实例11-7：
以与通用程序R类似的方式制备化合物351，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)812.2。
实例11-8：
以与通用程序R类似的方式制备化合物352，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)856。
实例11-9：
以与通用程序R类似的方式制备化合物353，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)761。
实例11-10：
以与通用程序Q类似的方式制备化合物318，且产率为60％。MS(ESI)m/e(M+H+)671.3。
实例11-11：
以与通用程序R类似的方式制备化合物319，且产率为45％。MS(ESI)m/e(M+H+)788.3。
实例11-12：
以与通用程序R类似的方式制备化合物388，得到22mg(22.7％)。MS(ESI)m/z(M+H)+775.3。
实例11-13：
以与通用程序Q类似的方式制备化合物320，且产率为61％。MS(ESI)m/e(M+H+)685.3。
实例11-14：
以与通用程序R类似的方式制备化合物376，且产率为约45％。MS(ESI)m/e(M+H+)803.3。
实例11-15：
以与通用程序F类似的方式制备化合物393，得到39.2mg(49％)。MS(ESI)m/z(M+H)+789.1。
实例11-16：
以与通用程序Q类似的方式制备化合物321，且产率为45％。MS(ESI)m/e(M+H+)661.3。
实例11-17：
以与通用程序Q类似的方式制备化合物322，且产率为52％。MS(ESI)m/e(M+H+)694.2。
实例11-18：
以与通用程序Q类似的方式制备化合物323，且产率为53％。MS(ESI)m/e(M+H+)674.2。
实例11-19：
通用程序RH2
向化合物376(47mg，0.059mmol)于3mL ofEtOAc中的溶液中添加催化剂(Pd/C，10mg，20重量％)，用氢气使混合物脱气3次，随后在氢气氛围下，于室温下搅拌所得混合物1.5小时，并借助LCMS监测反应。反应完成后，借助过滤去除固体，蒸发溶剂，并借助制备型HPLC纯化粗产物，得到化合物465(2.5mg，5.3％)。MS(ESI)m/z(M+H)+805.5。
实例11-20：
以与通用程序RH2类似的方式制备化合物466，得到90.6mg(48％)，MS(ESI)m/z(M+H)+791.3。
NS3抑制剂的制备：第IV部分
实例12
方案VIII
N-芳胺(例如化合物15)可如方案VIII所示合成。可用酸(例如TFA的DCM溶液)处理氨基甲酸异吲哚啉酯16，以去除Boc保护基，由此得到化合物17。可在Cu2+催化的条件下，用任选经取代的芳基硼酸(例如3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸)处理化合物17，由此得到N-芳基化合物，例如化合物18。最后，可在碱性条件下处理化合物18，以水解乙基酯和氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到羟基酸15。可使用羟基酸15，借助本文所揭示的其它方法合成大环化合物。
实例12-1：
通用程序S
向化合物16(100mg，0.15mmol)于3mL DCM中的溶液中添加3mL TFA，并在室温下持续搅拌2小时。去除溶剂，得到残余物。用水(30mL)处理残余物，随后添加饱和NaHCO3水溶液以调节pH值(pH～10)。用乙酸乙酯萃取碱性水溶液3次，每次20mL。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状化合物17(84.7mg，产率100％)。MS(ESI)m/e(M+H+)556.2。
实例12-2：
通用程序T
在25℃下，向化合物17(1g，1.8mmol)于15mL DCM中的溶液中依次添加
分子筛、□Cu(OAc)2(0.9g，4.5mmol)、3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(0.75g，3.6mmol)、吡啶(2.8g，36mmol)和吡啶N-氧化物(0.4g，4.5mmol)。在相同温度下，将所得混合物搅拌48小时。浓缩混合物得到残余物，借助制备型TLC纯化，得到白色固体状18(760mg，产率58.9％)。MS(ESI)m/e(M+H+)718.3。
实例12-3：
通用程序U
在50℃下，向化合物18(100mg，0.14mmol)于5mL乙醇中的溶液中添加5mLNaOH水溶液(20％)。在相同温度下搅拌所得混合物过夜。减压去除乙醇，得到残余物。用水(30mL)处理残余物，随后添加稀盐酸水溶液以调节pH值(pH～3)。用乙酸乙酯萃取酸性水层3次，每次30mL。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2S04干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状化合物15(73mg，产率100％)。MS(ESI)m/e(M+H+)527。
实例12-4：
以与通用程序B类似的方式制备化合物354，且产率为20％。MS(ESI)m/e(M+H+)760.7。
实例12-5：
以与通用程序F类似的方式制备化合物355，且产率为30％。MS(ESI)m/e(M+H+)877.9。
NS3抑制剂的制备：第V部分
实例13
方案IX：合成O-苯并噻唑N-噻唑酰基磺酰胺
N-噻唑胺(例如化合物231)可如方案IX所示合成。可用9-芴基甲氧基羰基异硫氰酸酯(FmocNCS)处理化合物19，得到硫脲20。可在碱性条件下用α-溴酮(例如1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮)处理硫脲20，由此得到N-噻唑酯，例如化合物21。可在碱性条件下处理化合物21以水解乙酯，由此得到羧酸，例如化合物119。最后，羧酸(例如化合物119)可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)偶合，由此得到酰基磺酰胺，例如化合物231。
实例13-1：
通用程序H
向0℃的化合物19(512mg，1mmol)和FmocNCS(281mg，1mmol)于DCM(5mL)中的溶液中一次性添加Et3N(5mL，3mmol)。使反应混合物达到室温，并搅拌0.5小时。随后，借助制备型TLC纯化反应物，得到400mg白色固体状所需产物20(产率70％)。
实例13-2：
通用程序I
使化合物20(400mg，0.7mmol)、NaHCO3(120mg，1.4mmol)和1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮(2.5mL，1.4mmol)于6mL EtOH中的混合物回流1小时。冷却反应混合物，并借助制备型TLC纯化，得到350mg白色固体状所需产物21(产率77％)。
实例13-3：
通用程序J
在室温下，将化合物21(350mg，0.5mmol)、NaOH(100mg，2.5mmol)、H2O(1mL)与甲醇(5mL)的混合物搅拌24小时。去除挥发性物质，并在0℃下酸化剩余的水溶液。随后，用乙酸乙酯萃取酸性溶液。用Na2SO4干燥合并的有机物，过滤并减压浓缩，得到258mg白色固体状化合物119。MS(ESI)m/e(M+H+)638.2。
实例13-4：
通用程序K
室温下，向化合物119(360mg)于DCM(5mL)中的溶液中一次性添加CDI(324mg，2mmol)。室温下搅拌所得混合物2小时。随后，依次添加1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(270mg，2mmol)和DBU(1mL)。再持续搅拌20小时。纯化后，得到80mg白色固体状化合物231(产率21％)。MS(ESI)m/e(M+H+)755.2。
NS3抑制剂的制备：第VI部分
实例14
方案X：制备2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉
任选经取代的2-苯基-4-氯-7-烷氧基-喹啉(例如2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉)可如方案X所示合成。β-酮基酯(例如苯甲酰基乙酸乙酯)可与任选经取代的苯胺反应，得到任选经取代的2-苯基-4-羟基-7-烷氧基-喹啉，例如2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉。可用氯化剂，例如草酰氯、亚硫酰氯、氧氯化磷等，处理任选经取代的2-苯基-4-羟基-7-烷氧基-喹啉，例如2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉，由此得到任选经取代的2-苯基-4-氯-7-烷氧基-喹啉，例如2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉。
实例14-1：
通用程序V
制备2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉：
向苯甲酰基乙酸乙酯(10.00g，52.0mmol，1eq)和间甲氧基苯胺(7.05g，57.2mmol.，1.1eq)于甲苯(85mL)中的溶液中逐滴添加4MHCl的二噁烷溶液(0.520mL，2.08mmol，0.04eq)。使反应混合物回流15小时，同时将水收集在迪安-斯达克榻分水器(Dean-Starkapparatus)中。使反应混合物冷却到环境温度，并在真空下去除溶剂。将残余物悬浮于二苯基醚(28mL)中，并在240℃下加热混合物2小时。随后使反应混合物冷却到环境温度，并添加二氯甲烷(55mL)，产生黄色固体沉淀。在环境温度下再持续搅拌30分钟，并借助过滤收集固体，用少量二氯甲烷冲洗滤饼。将固体转移到100mL圆底烧瓶中，并在环境温度下用二氯甲烷(50mL)再搅拌45分钟。过滤并在高真空下干燥后，分离出2.85g(22％)浅黄色固体状标题化合物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 11.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.91Hz，1H)，7.73-7.90(m，2H)，7.48-7.64(m，3H)，7.20(d，J＝2.32Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.34，8.97Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.86(s，3H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR1.52min，m/z[M+1]+252.10。
实例14-2：
通用程序WA
制备2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉：
将2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉(2.73g，10.9mmol，1eq)悬浮于纯氧氯化磷(30mL)中。在回流下加热反应混合物。2小时后，LCMS分析显示原料完全消耗。使反应混合物冷却到环境温度，并在真空下去除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100mL)与2M氢氧化钠水溶液(80mL)之间分配。在环境温度下再搅拌混合物10分钟，随后分离两层。用水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。在高真空下再干燥所得米色固体2小时，得到2.66g(91％)标题化合物。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm 8.25-8.35(m，2H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝9.14Hz，1H)，7.47-7.61(m，4H)，7.38(dd，J＝2.55，9.18Hz，1H)，3.97(s，3H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR2.58min，m/z[M+1]+270.00。
实例15
制备2-(4′-异丙基-噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉
方案XI：制备1-溴-3-甲基-丁-2-酮：
实例15-1：
通用程序WB
制备1-溴-3-甲基-丁-2-酮：
在用力搅拌下，向预先冷却到0℃的3-甲基-丁-2-酮(20g，232mmol，1.0eq.)于无水甲醇(200mL)中的溶液中迅速添加溴(37.11g，232mmol，1.0eq)，保持温度低于10℃。在10℃下持续搅拌2小时。添加水(40mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。再添加一份水(80mL)并用乙醚萃取所得混合物3次，每次400mL。合并有机萃取物，用10％碳酸钾水溶液(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂，得到27.5g(72％)黄色油状的标题化合物，其不经任何进一步的纯化即用于下一步骤中。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 3.99(s，2H)2.99(spt，J＝6.93Hz，1H)1.17(d，J＝6.85Hz，6H)。
实例16
方案XII：制备4-异丙基噻唑-2-甲酰氯：
任选经取代的噻唑-2-甲酰氯(例如4-异丙基噻唑-2-甲酰氯)可如方案XII所示合成。硫代草氨酸乙酯可与任选经取代的α-溴酮(例如1-溴-3-甲基-丁-2-酮)反应，由此得到任选经取代的噻唑-2-甲酸乙酯，例如4-异丙基-噻唑-2甲酸乙酯。随后，可在碱性条件(例如氢氧化锂的甲醇/THF溶液)下处理任选经取代的噻唑-2-甲酸乙酯(例如4-异丙基-噻唑-2甲酸乙酯)，得到任选经取代的噻唑-2-甲酸，例如4-异丙基-噻唑-2-甲酸。最后，任选经取代的噻唑-2-甲酸(例如4-异丙基-噻唑-2-甲酸)可与氯化剂(例如草酰氯、亚硫酰氯等)反应，得到任选经取代的噻唑-2-甲酰氯，例如4-异丙基噻唑-2-甲酰氯。
实例16-1：
通用程序X
制备4-异丙基-噻唑-2甲酸乙酯：
将1-溴-3-甲基-丁-2-酮(17.5g，106.2mmol，1.2eq)逐滴添加到煮沸的硫代草氨酸乙酯(11.8g，88.7mmol，1.0eq)于乙醇(100mL)中的溶液中。在回流下再搅拌反应混合物4小时，此时，LCMS分析显示反应完成。使反应混合物冷却到环境温度，并通过添加数滴浓氨水使其呈碱性。随后使反应混合物在水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分配。收集有机层，并用乙酸乙酯再萃取水相2次，每次300mL。合并有机萃取物，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯(9∶1到85∶15)梯度，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出11.1g(74％)黄色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.19(s，1H)，4.48(q，J＝7.17Hz，2H)，3.25(spt，J＝6.89Hz，1H)，1.43(t，J＝7.10Hz，3H)，1.35(d，J＝7.02Hz，6H)。LC-MS：90％(UV)，tR1.87min，m/z[M+1]+200.05
实例16-2：通用程序Y
制备4-异丙基-噻唑-2-甲酸：
将单水合氢氧化锂(0.947g，22.6mmol，1.1eq)添加到4-异丙基-噻唑-2甲酸乙酯(4.08g，20.5mmol，1.0eq)于四氢呋喃(45mL)和甲醇(15mL)中的溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物15小时。LCMS分析反应混合物显示少量甲基酯残留(乙基酯发生转酯化成为甲基酯)，因此添加单水合氢氧化锂(86mg，2.0mmol，0.1eq)，并再搅拌反应混合物3小时。用水(15mL)稀释反应混合物，并用乙醚(40mL)洗涤。将水相冷却到0℃，并通过缓慢添加1M盐酸将其酸化到pH 3。用乙醚萃取水层3次，每次50mL。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂，得到2.5g(71％)标题产物与0.6g脱羧基副产物的混合物。所述混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.29(s，1H)3.15-3.30(spt，J＝6.85Hz，1H)，1.35(d，J＝6.85Hz，6H)。LC-MS：72％(UV)，tR1.21min，m/z[M+1]+171.95。
分析脱羧基副产物：
1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 8.91(d，J＝1.98Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.98，0.76Hz，1H)，3.15-3.30(spt，J＝6.85Hz，1H)，1.35(d，J＝6.85Hz，6H)。LC-MS：25％(UV)，tR1.37min，m/z[M+1-CO2]+128.05。
实例16-3：
通用程序YA
制备4-异丙基噻唑-2-甲酰氯
在环境温度下，将草酰氯(5.71g，45mmol，3.0eq)逐滴添加到4-异丙基-噻唑-2-甲酸(3.85g，22.5mmol，1.5eq)于甲苯(40mL)中的溶液中。在环境温度下持续搅拌，直到停止鼓泡。随后在回流下再加热反应混合物1小时。对于用甲醇中止的等份试样进行的LCMS分析揭露，酸完全转化成酰基氯。使反应混合物冷却到环境温度，并在真空下去除溶剂。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实例17
方案XIII：制备2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉：
任选经取代的2-(噻唑-2-基)-4-氯-7-烷氧基-8-烷基-喹啉2-苯基-4-氯-7-烷氧基-喹啉，例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉，可如方案XIII所示合成。3-烷氧基-2-烷基-苯胺(例如3-甲氧基-2-甲基-苯胺)可在路易斯酸(Lewis acid；例如三氯化硼和三氯化铝)存在下与乙腈(CH3CN)反应，得到2-烷基-3-烷氧基-6-乙酰基-苯胺，例如2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺。2-烷基-3-烷氧基-6-乙酰基-苯胺(例如2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺)可与任选经取代的噻唑-2-甲酰氯(例如4-异丙基噻唑-2-甲酰氯)偶合，得到任选经取代的1-乙酰基-2-[(噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-烷基-4-烷氧基-苯，例如1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯。任选经取代的1-乙酰基-2-[(噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-烷基-4-烷氧基-苯(例如1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯)可在碱性条件(例如叔丁醇钠的叔丁醇溶液)下环化，得到任选经取代的2-(噻唑-2-基)-4-羟基-7-烷氧基-8-烷基-喹啉，例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉。最后，任选经取代的2-(噻唑-2-基)-4-羟基-7-烷氧基-8-烷基-喹啉(例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉)可与氯化剂(例如氧氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯等)反应，得到任选经取代的2-(噻唑-2-基)-4-氯-7-烷氧基-8-烷基-喹啉2-苯基-4-氯-7-烷氧基-喹啉，例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉。
实例17-1：
通用程序Z
制备2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺：
0℃下，经20分钟将三氯化硼(1M的二氯甲烷溶液，31.4mL，31.4mmol，1.05eq)逐滴添加到3-甲氧基-2-甲基-苯胺(4.10g，29.9mmol，1.0eq)于二甲苯(48mL)中的溶液中。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，随后逐滴添加乙腈(4.06mL，77.71mmol，2.6eq)，使反应混合物保持在0-10℃的范围内。再持续搅拌30分钟，保持温度低于10℃。将反应混合物转移到滴液漏斗中，使用二氯甲烷(20mL)冲洗初始的反应烧瓶。0℃下，将此溶液逐滴添加到经过搅拌的三氯化铝(4.18g，31.38mmol，1.05eq)于二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中。随后，在回流下加热所得反应混合物15小时。将反应混合物冷却到0℃，并缓慢添加冰冷的2M盐酸(120mL)，得到浅黄色悬浮液。随后在80℃下搅拌悬浮液约90分钟，直到得到澄清的黄色溶液。使反应混合物冷却到环境温度，并用二氯甲烷萃取3次，每次100mL。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。用乙醚洗涤所得固体2次，每次5mL，并借助过滤收集，得到2.31g(43％)米色固体状标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.66(d，J＝8.98Hz，1H)，6.45(br.s，2H)，6.31(d，J＝9.14Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.55(s，3H)，2.02(s，3H)。LC-MS：97％(UV)，tR1.16min，m/z[M+1]+180.10。
实例17-2：
通用程序AA
制备1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯
在环境温度下，将草酰氯(5.71g，45mmol，3.0eq)逐滴添加到4-异丙基-噻唑-2-甲酸(3.85g，22.5mmol，1.5eq)于甲苯(40mL)中的溶液中。在环境温度下持续搅拌，直到停止鼓泡。随后在回流下再加热反应混合物1小时。对于用甲醇中止的等份试样进行的LCMS分析揭露，酸完全转化成酰基氯。使反应混合物冷却到环境温度，并在真空下去除溶剂。用无水二噁烷(40mL)稀释残余物。逐滴添加二异丙基乙胺(3.9g，30mmol，2eq)，随后添加2-甲基-3-甲氧基-6-乙酰基-苯胺(2.7g，15.0mmol，1.0eq)。在环境温度下搅拌反应混合物15小时。LCMS分析显示原料完全转化成产物。在真空下去除溶剂，并用乙酸乙酯(75mL)溶解残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯(4∶1到6∶4)梯度，纯化残余物。合并相关洗脱部分并在真空下去除溶剂，得到4.55g(91％)浅黄色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.28(br.s，1H)，7.76(d，J＝8.70Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.79(d，J＝8.70Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.23(spt，J＝6.89Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.17(s，3H)，1.42(d，J＝6.87Hz，6H)。LC-MS：99％(UV)，tR2.24min，m/z[M+1]+333.05。
实例17-3：通用程序BB
制备2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉
在环境温度下，将叔丁醇钠(3.20g，28.6mmol，2.1eq)逐份添加到1-乙酰基-2-[(4-异丙基-噻唑-2-基)-羰基氨基]-3-甲基-4-甲氧基-苯(4.52g，13.6mmol，1.0eq)于无水叔丁醇(45mL)中的溶液中。在90℃下搅拌反应混合物4小时。LCMS分析显示反应完成。使反应混合物冷却到环境温度，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用1M硫酸氢钾水溶液(75mL)、水(50mL)、盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂，得到4.63g(99％)灰白色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.59(br.s，1H)，8.26(d，J＝9.16Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.03(d，J＝9.16Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.98(s，3H)，3.20(spt，J＝6.87Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.39(d，J＝7.02Hz，6H)。LC-MS：95％(UV)，tR2.24min，m/z[M+1]+315.15。
实例17-4：
通用程序CC
制备2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉
将2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(4.63g，13.6mmol，1.0eq)装入100mL圆底烧瓶中。添加氧氯化磷(45mL)并在90℃下搅拌反应混合物3小时。借助1H NMR监测反应混合物，显示原料完全消耗。使反应混合物冷却到环境温度，并在真空下去除溶剂。用乙酸乙酯(80mL)稀释残余物，并将反应混合物冷却到0℃。逐份添加2M氢氧化钠水溶液，直到水相的pH值为14(在每次添加NaOH之间搅拌反应混合物1分钟)。分离两层，并用水(50mL)和盐水(50mL)再洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下去除溶剂，得到4.11g(91％)浅褐色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.28(s，1H)，8.09(d，J＝9.16Hz，1H)，7.38(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.02(s，3H)，3.20(spt，J＝6.87Hz，1H)，2.73(s，3H)，1.40(d，J＝6.87Hz，6H)。
实例18
合成RCM前体(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷-磺酰胺盐
酸盐
方案XIV：合成(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷-磺酰胺盐酸盐的通用途径
(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷-磺酰胺盐酸盐可如方案XIV所示合成。可在碱性条件(例如含氢氧化锂的水-THF混合物)下处理(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸乙酯，以水解所述乙基酯，由此得到(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸。例如使用1，1′-羰基二咪唑，在DBU存在下，使(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸与1-甲基-环丙烷磺酰胺偶合，得到(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷磺酰胺。可在酸性条件(例如使用盐酸与二噁烷的混合物)下处理(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷磺酰胺，以去除Boc保护基，由此得到(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷-磺酰胺盐酸盐。
实例18-1：
通用程序DD
制备(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸
将(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸乙酯(2.0g，7.84mmol，1.0eq)、水(60mL)和四氢呋喃(50mL)装入放在冰/水浴中的250mL圆底烧瓶中。逐份添加单水合氢氧化锂(0.523g，12.94mmol，1.65eq)并在80℃下加热反应混合物15小时。TLC分析反应混合物(庚烷∶乙酸乙酯，1∶1)显示原料完全消耗。使反应混合物冷却到环境温度，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。丢弃有机相，并且再用乙酸乙酯(50mL)洗涤水相。通过缓慢添加1M盐酸将水相酸化到pH 3，随后用乙酸乙酯萃取2次，每次80mL。汇集有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到1.72g(96％)浅黄色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.67-5.86(m，1H)，5.31(d，J＝17.10Hz，1H)，5.18-5.28(m，1H)，5.15(d，J＝10.32Hz，1H)，2.20(q，J＝8.86Hz，1H)，1.70-1.92(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.46(s，9H)。LC-MS：纯度100％(ELS)，tR1.56min，m/z[M-H]-226.10。
实例18-2：
通用程序DDLS
将(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸乙酯(61g，0.239mol，1.0eq)和四氢呋喃(700mL)装入放在冰/水浴中的2L圆底烧瓶中。将单水合氢氧化锂(30g，0.714mol，3.0eq)溶解于水(800mL)中并缓慢添加到混合物中。在50℃下加热反应混合物18小时。借助LCMS监测反应转化显示出一些原料残留，因此添加氢氧化锂(20g，0.476mol，2eq)。再搅拌反应物5小时，随后在室温下搅拌2天。借助LCMS监测反应转化显示出完全转化。通过缓慢添加1M盐酸将反应混合物酸化到pH 3，随后用乙酸乙酯萃取4次，每次900mL。汇集有机萃取物，用盐水(600mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将环己烷(100mL)添加到干燥的粗物质中，并浓缩，得到71.44g(54.0g，100％，关于残余溶剂校正)浅黄色固体状(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸，其含有残余环己烷(以重量比计，24.5％，由1H NMR计算)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.79(dt，J＝17.01，9.65Hz，1H)，5.27(br.s，1H)，5.30(d，J＝17.09Hz，1H)，5.14(d，J＝10.38Hz，1H)，2.20(q，J＝8.85Hz，1H)，1.70-1.90(m，1H)，1.52-1.63(m，1H)，1.45(s，9H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR1.60min，m/z[M+Na]+250.00。
实例18-3：
通用程序EE
制备(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1′-甲基)-环丙烷磺酰胺：
将(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸(3.80g，16.72mmol，1.0eq)和二氯乙烷(60mL)装入100mL圆底烧瓶中。逐份添加1，1′-羰基二咪唑(3.80g，23.40mmol，1.4eq)并在50℃搅拌反应混合物15小时。逐份添加1-甲基-环丙烷磺酰胺(6.10g，45.14mmol，2.7eq)，随后逐滴添加DBU(6.834g，45.14mmol，2.7eq)。在50℃下再持续搅拌15小时，此时LCMS分析反应混合物显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂。使残余物在二氯甲烷(100mL)与0.5M盐酸(60mL)之间分配。用盐水(60mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(9∶1到6∶4)作为洗脱剂，纯化残余物。合并相关洗脱部分并在真空下去除溶剂后，分离出4.0g(70％)灰白色固体状标题化合物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm9.56(br.s，1H)，5.46-5.78(m，1H)，5.11-5.41(m，3H)，2.16(q，J＝8.53Hz，1H)，1.91(dd，J＝5.94，8.07Hz，1H)，1.59-1.79(m，3H)，1.54(s，3H)，1.50(s，9H)，1.20-1.39(m，2H)。LC-MS：纯度100％(ELS)，tR1.81min，m/z[M+Na]+367.05。
实例18-4：
通用程序EELS
将(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸(54.0g，0.239mol，1.0eq，二氯乙烷(700mL)和分子筛装入2.50L圆底烧瓶中。室温下搅拌混合物15分钟。滤出分子筛，并用二氯甲烷洗涤2次，每次40mL。逐份添加1，1’-羰基二咪唑(54.3g，0.334mol，1.4eq)，并在50℃下用力搅拌反应混合物3小时，直到没有再注意到气体放出。逐份添加1-甲基-环丙烷磺酰胺(48.5g，0.358mol，1.5eq)，随后逐滴添加DBU(91.0g，0.598mol，2.5eq)。在50℃下再持续搅拌20小时，此时LCMS分析反应混合物显示原料完全消耗。用0.05M柠檬酸(2×540mL)和盐水(500mL)洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥并过滤。在真空下去除溶剂后，分离出75.6g(92％)浅黄色固体状(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)-环丙烷磺酰胺。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.57(br.s，1H)，5.51-5.69(m，1H)，5.41(br.s，1H)，5.31(d，J＝17.09Hz，1H)，5.16(d，J＝10.38Hz，1H)，2.16(q，J＝8.54Hz，1H)，1.91(dd，J＝7.78，5.95Hz，1H)，1.71(dd，J＝10.53，5.04Hz，1H)，1.60-1.67(m，1H)，1.53(s，3H)，1.46-1.51(m，9H)，1.27-1.37(m，1H)，0.80-0.92(m，2H)。LC-MS：纯度95％(UV)，tR1.96min，m/z[M+Na]+367.35。
实例18-5：
通用程序FF
制备(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)-环丙烷-磺酰胺盐酸盐：
将(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-酰基-(1’-甲基)-环丙烷磺酰胺(4.00g，11.6mmol，1.0eq)和二噁烷(20mL)装入50mL圆底烧瓶中。经5分钟逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(10mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。LCMS分析显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并在高真空下进一步干燥残余物4小时，得到2.80g(86％，关于溶剂含量校正)白色泡沫状固体状标题化合物，其含有残余二噁烷(以重量比计25％，由NMR计算)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(br.s，3H)，5.50-5.63(m，1H)，5.35(d，J＝16.51Hz，1H)，5.21(d，J＝11.37Hz，1H)，2.35(q，1H)，2.02(t，J＝6.97Hz，1H)，1.67(dd，J＝6.79，9.72Hz，1H)，1.45-1.48(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30-1.38(m，1H)，0.84-0.98(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR0.80min，m/z[M+H]+245.00。
实例18-6：
通用程序FFLS
将(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)-环丙烷磺酰胺(18.0g，52.3mmol，1.0eq)装入放在冰/水浴之上的500mL圆底烧瓶中，并在快速搅拌下，经5分钟逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(180mL)。随后，在环境温度下搅拌反应混合物15小时。LCMS分析显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并由二氯甲烷再蒸发残余物2次，每次100mL。在高真空下进一步干燥粗产物4小时，得到13.98g(95％)米色固体状(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)-环丙烷-磺酰胺盐酸盐。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(br.s，3H)，5.50-5.63(m，1H)，5.35(d，J＝16.51Hz，1H)，5.21(d，J＝11.37Hz，1H)，2.35(q，1H)，2.02(t，J＝6.97Hz，1H)，1.67(dd，J＝6.79，9.72Hz，1H)，1.45-1.48(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30-1.38(m，1H)，0.84-0.98(m，2H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR0.85min，m/z[M+H]+245.10。
实例18-7：
通用程序GG
制备(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-环丙烷磺酰胺：
将(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸(1.72g，7.57mmol，1.0eq)和二氯乙烷(38mL)装入100mL圆底烧瓶中。逐份添加1，1′-羰基二咪唑(1.72g，10.61mmol，1.4eq)并在50℃搅拌反应混合物15小时。逐份添加环丙烷磺酰胺(2.47g，20.4mmol，2.7eq)，随后逐滴添加DBU(3.11g，20.4mmol，2.7eq)。在50℃下再持续搅拌15小时，此时LCMS分析反应混合物显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂。使残余物在二氯甲烷(50mL)与0.5M盐酸(20mL)之间分配。用盐水(20mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(60∶50到50∶50)作为洗脱剂，纯化残余物。合并相关洗脱部分并在真空下去除溶剂后，分离出1.12g(45％)黄色半固体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.71(br.s，1H)，5.61(br.s，1H)，5.32(d，J＝16.87Hz，1H)，5.20-5.28(m，1H)，5.18(d，J＝10.27Hz，1H)，2.88-3.00(m，1H)，2.16(q，J＝8.44Hz，1H)，1.87-1.96(m，1H)，1.51(s，9H)，1.40-1.47(m，1H)，1.24-1.36(m，2H)，1.07-1.16(m，1H)，0.99-1.07(m，1H)。LC-MS：纯度100％(ELS)，tR1.74min，m/z[M-H]-329.10。
实例18-8：
通用程序HH
制备(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-环丙烷-磺酰胺盐酸盐：
将(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-酰基-环丙烷-磺酰胺(1.12g，3.4mmol，1.0eq)和二噁烷(8.5mL)装入25mL圆底烧瓶中。经5分钟逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(8.5mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。LCMS分析显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并在高真空下进一步干燥残余物4小时，得到1.25g(99％，关于溶剂含量校正)白色泡沫状固体状标题化合物，其含有残余二噁烷(以重量比计25％，由NMR计算)。所述化合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 5.73(ddd，J＝7.34，10.13，17.19Hz，1H)，5.44(d，J＝17.06Hz，1H)，5.35(d，J＝10.27Hz，1H)，2.95-3.13(m，1H)，2.28-2.46(m，1H)，2.20(t，J＝7.98Hz，1H)，1.69(dd，J＝7.89，10.09Hz，1H)，1.26-1.34(m，1H)，1.20-1.27(m，1H)，1.12(d，J＝8.07Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(ELS)，tR0.55min，m/z[M+H]+231.00。
实例18-9：
制备(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-N，N-二甲基磺酰胺：
将(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-甲酸(1.3g，5.72mmol，1.0eq)、二氯乙烷(30mL)和分子筛装入100mL圆底烧瓶中。室温下搅拌混合物15分钟。滤出分子筛，并用二氯乙烷洗涤2次，每次5mL。逐份添加1，1’-羰基二咪唑(1.29g，8.01mmol，1.4eq)，并在50℃下用力搅拌反应混合物1小时，直到没有再注意到气体放出。逐份添加二甲基磺酰胺(1.70g，13.62mmol，1.7eq)，随后逐滴添加DBU(3.2mL，21.63mmol，2.7eq)。在50℃下再持续搅拌15小时，此时LCMS分析反应混合物显示原料完全消耗。用0.5M盐酸(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤反应混合物，用硫酸钠干燥并过滤。借助快速柱色谱法，使用甲醇∶二氯甲烷梯度(由净二氯甲烷到含2％甲醇的二氯甲烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出1.5g(78％)白色固体状(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-N，N-二甲基磺酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.90-9.88(m，1H)5.46-5.73(m，2H)5.14(d，J＝10.38Hz，1H)2.90(s，6H)2.12(q，J＝8.70Hz，1H)1.87(dd，J＝7.93，5.80Hz，1H)1.45(br.s，9H)1.23-1.38(m，1H)。LC-MS：纯度99％(UV)，m/z[M+Na]+356.35。
实例19
方案XV：合成2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸的通用途径
N-芳基氨基酸(例如2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸)可如方案XV所示合成。可在Cu2+催化的条件下用任选经取代的芳基硼酸(例如3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸)处理2-氨基-壬-8-烯酸甲酯，得到N-芳基氨基酯，例如2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯。最后，可在碱性条件下处理N-芳基氨基酯(例如2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯)，以水解所述甲基酯，由此得到N-芳基氨基酸，例如2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸。可使用所述N-芳基氨基酸，借助本文所揭示的其它方法合成大环化合物。
实例19-1：
通用程序II
制备2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯
在8个50mL的反应烧瓶中进行平行反应。将乙酸铜(II)(270mg，1.48mmol，1.1eq)和
分子筛(700mg)装入50mL圆底烧瓶中。一次性添加二氯甲烷(10mL，预先用空气饱和)。添加2-氨基-壬-8-烯酸甲酯(250mg，1.35mmol，1.0eq)并将反应混合物再搅拌5分钟，此时初始的浅蓝色溶液变为深蓝色。依次添加3-氟-5-三氟甲基苯硼酸(560mg，2.70mmol，2eq)和三乙胺(218mg，2.70mmol，2eq)。在空气氛围下，搅拌反应混合物过夜。将8份反应混合物合并在一起，并添加1M盐酸(150mL)。再搅拌混合物5分钟，直到水层变为浅蓝色，而有机层变为浅黄色。收集有机层，用硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用二氯甲烷∶庚烷梯度(由净庚烷到含50％二氯甲烷的庚烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出970mg(26％)黄色油状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.66(d，J＝8.54Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.42(d，J＝10.83Hz，1H)，5.72-5.87(m，J＝6.71，6.71，10.26，17.05Hz，1H)，5.00(dd，J＝1.83，17.09Hz，1H)，4.95(dt，J＝0.95，10.15Hz，1H)，4.48(d，J＝8.54Hz，1H)，4.05(dt，J＝6.45，8.32Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.05(q，J＝6.92Hz，2H)，1.82-1.93(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，1.30-1.45(m，6H)。LC-MS：纯度94％(UV)，tR2.63min，m/z[M+H]+348.00。
根据前述通用方法合成的中间物
实例19-2：
以与通用程序II类似的方式制备2-苯基氨基-壬-8-烯酸甲酯，得到817mg(58％)黄色油状物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.21-7.34(m，2H)，6.84(t，J＝7.31Hz，1H)，6.72(d，J＝8.22Hz，2H)，5.91(m，J＝16.98，10.20，6.66，6.66Hz，1H)，4.94-5.22(m，2H)，4.24(br.s，1H)，4.09-4.22(m，1H)，3.80(s，3H)，2.06-2.28(m，2H)，1.67-2.06(m，2H)，1.29-1.66(m，6H)。LC-MS：纯度92％(UV)，tR 2.41min，m/z[M+H]+262.20。
实例19-3：
制备(S)-2-(3-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯
通用程序IILS
还以下述方式制备2-(3-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯。在45个50mL的反应烧瓶中进行平行反应。将无水乙酸铜(II)(381mg，2.07mmol，1.1eq)、
分子筛(350mg)和二氯甲烷(20mL，预先用空气饱和)装入50mL圆底烧瓶中。添加2-氨基-壬-8-烯酸甲酯(350mg，1.88mmol，1.0eq)并将反应混合物再搅拌5分钟。依次添加3-氟苯硼酸(545mg，3.77mmol，2eq)和三乙胺(386mg，3.77mmol，2eq)。在空气氛围下将反应混合物搅拌18小时。将45份反应混合物合并在一起。滤出分子筛，并用二氯甲烷洗涤两次，每次30mL。添加2M盐酸(800mL)。再搅拌混合物5分钟。收集有机层，用硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂。借助干柱快速色谱法(dry flash chromatography)，使用乙酸乙酯∶庚烷梯度(由净庚烷到含10％乙酸乙酯的庚烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出10.27g(43％，未经校正)黄色油状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.06-7.14(m，1H)6.40-6.46(m，1H)6.35-6.40(m，1H)6.30(dt，J＝11.44，2.21Hz，1H)5.80(m，J＝16.99，10.24，6.68，6.68Hz，1H)5.00(dd，J＝17.17，1.60Hz，1H)4.95(d，J＝10.07Hz，1H)4.15-4.29(m，1H)3.98-4.07(m，1H)3.74(s，3H)2.05(q，J＝6.87Hz，2H)1.80-1.91(m，1H)1.75(dq，J＝14.21，7.17Hz，1H)1.30-1.47(m，6H)。LC-MS：纯度94％(UV)，tR 5.14min，m/z[M+H]+280.40
实例19-4：
以与通用程序II类似的方式制备2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到931mg(52％)澄清油状物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.14-7.40(m，1H)，6.97(d，J＝7.61Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.75(dd，J＝7.92，2.44Hz，1H)，5.80(m，J＝17.06，10.36，6.70，6.70Hz，1H)，4.86-5.09(m，2H)，4.33(b r.s，1H)，4.09(t，J＝6.24Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.05(d，J＝7.01Hz，2H)，1.69-1.97(m，2H)，1.23-1.52(m，6H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 2.57min，m/z[M+H]+330.50。
实例19-5：
以与通用程序II类似的方式制备2-(4-氟-苯基)-氨基-壬-8-烯酸甲酯，得到1.47g(49％)黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.88(t，J＝8.70Hz，2H)，6.49-6.63(m，2H)，5.80(m，J＝17.03，10.28，6.71，6.71Hz，1H)，5.00(dd，J＝17.09，1.53Hz，1H)，4.95(d，J＝10.22Hz，1H)，3.98(d，J＝4.27Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.05(q，J＝6.82Hz，2H)，1.79-1.87(m，1H)，1.71-1.78(m，1H)，1.38-1.45(m，4H)，1.34-1.38(m，2H)。LC-MS：94％(UV)，tR 2.44min，m/z[M+H]+280.20。
实例19-6：
以与通用程序II类似的方式制备2-(3，5-二氟-苯基-氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到630mg(19％)黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.17(tt，J＝9.16，2.14Hz，1H)，6.06-6.13(m，2H)，5.75-5.85(m，1H)，5.00(dd，J＝17.09，1.83Hz，1H)，4.95(d，J＝10.38Hz，1H)，4.34(d，J＝8.54Hz，1H)，3.96-4.02(m，1H)，3.76(s，3H)，2.85(t，J＝7.32Hz，1H)，2.02-2.08(m，3H)，1.79-1.90(m，1H)，1.69-1.79(m，1H)，1.60-1.69(m，1H)，1.38-1.43(m，2H)，1.36(dd，J＝7.02，3.05Hz，1H)。LC-MS：纯度86％(UV)，tR 2.52min，m/z[M+H]+298.10。
实例19-7：
以与通用程序II类似的方式制备2-(2-苯并噁唑基-氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到2.28g(70％)黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.39(d，J＝7.78Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.18(t，J＝7.55Hz，1H)，7.04-7.08(m，1H)，5.78(m，J＝17.03，10.24，6.66，6.66Hz，1H)，5.64(br.s，1H)，4.98(dd，J＝17.09，1.53Hz，1H)，4.93(d，J＝10.07Hz，1H)，4.61-4.66(m，1H)，3.79(s，3H)，1.99-2.06(m，3H)，1.79-1.87(m，1H)，1.43-1.51(m，1H)，1.32-1.43(m，5H)。LC-MS：纯度87％(UV)，tR 4.67min，m/z[M+H]+303.45。
实例19-8：
以与通用程序II类似的方式制备2-(3，4-二氟-苯基-氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到522mg(16％)黄色油状物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 6.95(dt，J＝10.13，8.87Hz，1H)，6.40(ddd，J＝12.49，6.62，2.82Hz，1H)，6.28(m，J＝8.85，3.11，3.11，1.68Hz，1H)，5.80(m，J＝17.02，10.24，6.70，6.70Hz，1H)，4.86-5.10(m，2H)，3.87-4.19(m，2H)，3.73(s，3H)，1.96-2.13(m，2H)，1.64-1.94(m，2H)，1.30-1.42(m，6H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR2.47min，m/z[M+H]+298.45。
实例19-9：
以与通用程序II类似的方式制备2-(3，5-二氯-苯基-氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到1.70g(42％)黄色油状物。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 6.71(t，J＝1.75Hz，1H)，6.46(d，J＝1.68Hz，1H)，5.80(d，J＝6.85Hz，1H)，5.03(d，J＝1.68Hz，1H)，4.94-4.99(m，1H)，4.21-4.38(m，1H)，3.93-4.10(m，1H)，3.87(s，1H)，3.76(s，3H)，2.04-2.13(m，2H)，1.71-1.93(m，2H)，1.32-1.41(m，6H)。LC-MS：纯度97％(UV)，tR 2.74min，m/z[M+H]+330.10。
实例19-10：
以与通用程序II类似的方式制备2-(3-三氟甲基-4-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到550mg(14％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.00(t，J＝9.38Hz，1H)，6.77(dd，J＝5.34，3.05Hz，1H)，6.66-6.74(m，1H)，5.72-5.87(m，1H)，5.00(dd，J＝17.17，1.30Hz，1H)，4.95(d，J＝10.07Hz，1H)，4.18(d，J＝6.71Hz，1H)，4.01(q，J＝6.41Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.05(q，J＝6.92Hz，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.69-1.80(m，1H)，1.25-1.52(m，6H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.36min，m/z[M+H]+348.50。
实例19-11：
以与通用程序II类似的方式制备2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到1.21g(23％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.41(d，J＝8.54Hz，2H)，6.62(d，J＝8.54Hz，2H)，5.71-5.89(m，1H)，5.00-5.10(m，1H)，4.95(d，J＝10.22Hz，1H)，4.45(d，J＝8.54Hz，1H)，4.07-4.15(m，1H)，3.75(s，3H)，2.00-2.10(m，2H)，1.83-1.93(m，1H)，1.77(dq，J＝14.13，7.19Hz，1H)，1.32-1.48(m，6H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR2.71min，m/z[M+H]+330.20。
实例19-12：
通用程序JJ
制备2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸：
将2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯(1.643g，4.73mmol，1eq)溶解于四氢呋喃(40mL)中。逐滴添加单水合氢氧化锂(0.596g，14.19mmol，3eq)于水(40mL)中的溶液，并在环境温度下再搅拌反应混合物3小时，此时等份试样的LCMS分析显示反应完成。在真空中使反应混合物的体积减半，以去除大部分的四氢呋喃，并用1.5M盐酸(40mL)稀释所得溶液。用二氯甲烷萃取溶液2次，每次60mL。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，并在真空中去除溶剂，得到1.41g(90％)黄色油状的标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.68(d，J＝8.54Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.44(dd，J＝1.98，10.68Hz，1H)，5.72-5.85(m，J＝6.64，6.64，10.28，17.03Hz，1H)，5.00(dq，J＝1.66，17.15Hz，1H)，4.95(dt，J＝0.97，10.11Hz，1H)，4.07(dd，J＝5.80，6.87Hz，1H)，2.19(s，2H)，2.05(q，J＝6.87Hz，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.74-1.86(m，1H)，1.43-1.51(m，2H)，1.32-1.43(m，3H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR2.33min，m/z[M+H]+334.10
实例19-13：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-苯基氨基-壬-8-烯酸，得到630mg(89％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.21(dd，J＝8.54，7.32Hz，2H)，6.80(t，J＝7.32Hz，1H)，6.65(d，J＝7.93Hz，2H)，5.80(m，J＝17.01，10.22，6.68，6.68Hz，1H)，5.00(dq，J＝17.13，1.72Hz，1H)，4.92-4.96(m，1H)，4.03(dd，J＝7.48，5.65Hz，1H)，2.05(q，J＝7.02Hz，2H)，1.88-1.98(m，1H)，1.74-1.83(m，1H)，1.48(td，J＝6.87，2.75Hz，2H)，1.38-1.43(m，2H)，1.32-1.38(m，2H)。LC-MS：纯度92％(UV)，tR 2.09min，m/z[M+H]+248.20。
实例19-14：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(3-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到259mg(94％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.09-7.15(m，1H)，6.46(td，J＝8.35，2.21Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.16，2.06Hz，1H)，6.33(dt，J＝11.29，2.29Hz，1H)，5.79(m，J＝17.03，10.24，6.66，6.66Hz，1H)，5.00(dd，J＝17.09，1.83Hz，1H)，4.92-4.97(m，1H)4.03(dd，J＝7.02，5.80Hz，1H)，2.05(q，J＝6.97Hz，2H)，1.88-1.97(m，1H)，1.74-1.84(m，1H)，1.43-1.52(m，2H)，1.34-1.43(m，4H)。LC-MS：纯度97％(UV)，tR 2.14min，m/z[M+H]+266.15。
通用程序JJLS
也以下述方式制备前述化合物。将(3-氟苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯(9.9g，35mmol，1eq)溶解于四氢呋喃(300mL)中。逐滴添加单水合氢氧化锂(4.47g，106mmol，3eq)于水(300mL)中的溶液，并在环境温度下搅拌反应混合物18小时，此时等份试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下使反应混合物的体积减半，以去除大部分的四氢呋喃，并用1.0M盐酸稀释所得溶液。用二氯甲烷萃取溶液2次，每次150mL。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，并在真空下去除溶剂，得到9g(95％)黄色固体状标题化合物，其含有未知杂质。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.12(q，1H)6.45(td，J＝8.35，2.06Hz，1H)6.40(dd，J＝8.16，1.60Hz，1H)6.32(dt，J＝11.29，2.14Hz，1H)5.80(m，J＝17.01，10.26，6.66，6.66Hz，1H)4.93-5.02(m，2H)4.03(t，J＝6.41Hz，1H)2.05(q，J＝6.82Hz，2H)1.89-1.96(m，1H)1.74-1.83(m，1H)1.33-1.51(m，6H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.74min，m/z[M+H]+266.05。
实例19-15：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到820mg(92％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.28(t，J＝7.93Hz，1H)，7.00(d，J＝7.63Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.76(dd，J＝8.24，2.14Hz，1H)，5.73-5.85(m，1H)，5.00(dq，J＝17.09，1.73Hz，1H)，4.95(m，J＝10.19，2.10，1.18，1.18Hz，1H)，4.10(dd，J＝7.02，5.80Hz，1H)，2.05(q，J＝7.02Hz，2H)，1.89-1.98(m，1H)，1.80(dq，J＝14.61，7.24Hz，1H)，1.44-1.52(m，2H)，1.31-1.44(m，4H)。LC-MS：纯度97％(UV)，tR 2.30min，m/z[M+H]+316.10。
实例19-16：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(4-氟-苯基)-氨基-壬-8-烯酸，得到1.11g(74％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.91(t，J＝8.59Hz，2H)，6.59(dd，J＝8.83，4.26Hz，2H)，5.80(m，J＝17.04，10.31，6.66，6.66Hz，1H)，5.00(dd，J＝17.10，1.50Hz，1H)，4.95(d，J＝9.93Hz，1H)，3.95(t，J＝6.31Hz，1H)，2.05(q，J＝6.94Hz，2H)，1.85-1.96(m，2H)，1.69-1.85(m，2H)，1.45-1.52(m，2H)，1.34-1.43(m，4H)。LC-MS：93％(UV)，tR 2.15min，m/z[M+H]+266.10
实例19-17：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(3，5-二氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到667mg(92％，关于残余溶剂校正)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.03-6.28(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)，4.82-5.08(m，2H)，4.01(t，J＝6.26Hz，1H)，2.05(q，＝6.92Hz，2H)，1.89-1.98(m，1H)，1.72-1.84(m，1H)，1.58-1.72(m，1H)，1.15-1.55(m，6H)。LC-MS：96％(UV)，tR 2.24min，m/z[M+H]+284.15。
实例19-18：
以与通用程序JJ类似的方式制备(S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到1.21g(95％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.17(t，J＝8.09Hz，1H)，6.61(d，J＝7.93Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.72-5.88(m，1H)，4.89-5.07(m，2H)，4.05(dd，J＝7.02，5.80Hz，1H)，2.00-2.14(m，2H)，1.87-1.99(m，1H)，1.72-1.85(m，1H)，1.31-1.58(m，6H)。LC-MS：纯度95％(UV)，tR 2.35min，m/z[M+H]+332.50。
实例19-19：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(2-苯并噁唑基-氨基)-壬-8-烯酸，得到2.05g(96％)浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.96(br.s，1H)，7.32(t，J＝7.25Hz，2H)，7.22(t，J＝7.63Hz，1H)，7.06-7.13(m，1H)，5.81(m，J＝17.05，10.26，6.71，6.71Hz，1H)，5.31(s，1H)，4.99(dd，J＝17.17，1.45Hz，1H)，4.93(d，J＝10.22Hz，1H)，4.59(t，J＝5.19Hz，1H)，2.11-2.22(m，1H)，1.98-2.11(m，3H)，1.62(dd，J＝11.67，6.48Hz，1H)，1.51(dd，J＝11.44，6.10Hz，1H)，1.35-1.48(m，4H)。LC-MS：纯度83％(UV)，tR 4.30min，m/z[M+H]+289.50。
实例19-20：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(3，4-二氟-苯基-氨基)-壬-8-烯酸，得到618mg(92％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.89-7.06(m，1H)，6.43(ddd，J＝12.37，6.54，2.84Hz，1H)，6.25-6.36(m，1H)，5.80(m，J＝17.00，10.27，6.70，6.70Hz，1H)，4.87-5.07(m，2H)，3.95(dd，J＝6.94，5.83Hz，1H)，1.98-2.10(m，2H)，1.83-1.95(m，1H)，1.77(d，J＝7.41Hz，1H)，1.23-1.56(m，8H)。LC-MS：纯度89％(UV)，tR 2.21min，m/z[M+H]+284.10。
实例19-21：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(3，5-二氯-苯基-氨基)-壬-8-烯酸，得到561mg(34％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.73(s，1H)，6.49(s，1H)，5.74-5.86(m，1H)，5.00(d，J＝18.76Hz，1H)，4.95(d，J＝10.09Hz，1H)，4.03(br.s，1H)，2.37(t，J＝7.57Hz，1H)，2.02-2.08(m，2H)，1.85-1.98(m，1H)，1.71-1.84(m，1H)，1.59-1.71(m，1H)，1.28-1.52(m，7H)。LC-MS：纯度97％(UV)，tR 2.44min，m/z[M+H]+316.00。
实例19-22：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(3-三氟甲基-4-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到520mg(98％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.02(t，J＝9.31Hz，1H)，6.80(dd，J＝5.34，2.90Hz，1H)，6.70-6.75(m，1H)，5.79(m，J＝17.05，10.26，6.71，6.71Hz，1H)，5.00(dd，J＝17.17，1.60Hz，1H)，4.95(d，J＝10.22Hz，1H)，4.02(t，J＝6.41Hz，1H)，2.05(q，J＝6.97Hz，2H)，1.86-1.96(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.44-1.52(m，2H)，1.33-1.43(m，4H)。LC-MS：纯度96％(UV)，tR 5.00min，m/z[M+H]+334.45。
实例19-23：
以与通用程序JJ类似的方式制备2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到1.16g(97％)浅黄色油状固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 7.42(d，J＝8.68Hz，2H)，6.64(d，J＝8.68Hz，2H)，5.79(m，J＝17.04，10.26，6.68，6.68Hz，2H)，4.87-5.08(m，3H)，4.11(dd，J＝6.85，5.79Hz，1H)，3.71-3.85(m，2H)，1.97-2.14(m，3H)，1.83-1.92(m，3H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.43min，m/z[M+H]+316.50。
实例19-24：
方案XVI：合成大环化合物的通用途径
大环化合物(例如化合物346)可如方案XVI所示合成。可在碱性条件(例如叔丁醇钾的DMSO溶液)下用杂芳基氯化物(例如2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉、1-氯-异喹啉等)处理(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸，得到杂芳基醚，例如(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1-异喹啉-1-氧基)-脯氨酸。可使用偶合剂，例如使用HATU的DMF溶液，在DIPEA存在下，使杂芳基醚(例如(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1-异喹啉-1-氧基)-脯氨酸)与氨基酰基磺酰胺(例如(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-酰基-(1’-甲基)环丙烷磺酰胺)偶合，得到二肽，例如化合物22。可在酸性条件(例如盐酸的二噁烷溶液)下处理化合物22，以去除Boc保护基，由此形成游离胺，例如化合物23。可使用偶合剂，例如使用HATU的DMF溶液，在DIPEA存在下，使游离胺(例如化合物23)与N-芳基氨基酸(例如2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸)偶合，得到大环化前体，例如化合物24。最后，大环化前体(例如化合物24)可在催化剂(例如占催化剂(Zhancatalyst))存在下环化，得到大环化合物，例如化合物346。
实例19-25：
通用程序KK
制备(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1-异喹啉-1-氧基)-脯氨酸：
将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸(1.00g，4.64mmol，1.0eq)和二甲亚砜(40mL)装入100mL圆底烧瓶中。在环境温度下，经10分钟逐滴添加叔丁醇钾(1.04g，9.3mmol，2.0eq)，随后添加1-氯-异喹啉(0.836g，5.11mmol，1.1eq)。在环境温度下再持续搅拌15小时，此时LCMS分析反应混合物显示反应完成。使反应混合物在乙酸乙酯(80mL)与水(40mL)之间分配。分离各相，并用乙酸乙酯(40mL)再萃取水相。合并有机相，得到“有机相1”。利用1M盐酸将水相酸化到pH 3，并用乙酸乙酯萃取2次，每次50mL。合并有机萃取物，得到“有机相2”。用1M碳酸氢钠水溶液(50mL)萃取污染有痕量氯代异喹啉的有机相1。用乙酸乙酯洗涤水相(pH 8)2次，每次40mL，并用1M盐酸酸化到pH 3。随后，用乙酸乙酯萃取水相2次，每次80mL。汇集有机萃取物并与“有机相2”合并。用硫酸钠干燥所得溶液，过滤并在真空下去除溶剂，得到1.86g(92％，关于溶剂校正)标题化合物，其含有残余的二甲亚砜(以重量比计，18％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.19(dd，J＝8.44，13.39Hz，1H)，7.91-8.04(m，1H)，7.71-7.82(m，1H)，7.68(t，J＝7.24Hz，1H)，7.55(t，J＝7.43Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，5.82(br.s，1H)，4.42-4.75(m，1H)，3.77-4.00(m，2H)，2.67-2.80(m，1H)，2.41-2.65(m，1H)，1.46(s，9H)。LC-MS：纯度100％(ELS)92％(UV)，tR 1.97min，m/z[M+H]+359.05。
实例19-26：
通用程序LL
制备Boc保护的杂芳基醚中间物
在氮气下，将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-(1-异喹啉-1-氧基)-脯氨酸(2.17g，6.0mmol，1.0eq)和N，N-二甲基甲酰胺(25mL)装入50mL圆底烧瓶中。添加HATU(2.76g，7.3mmol，1.2eq)和二异丙基乙胺(2.34g，18.1mmol，3.0eq)，并在环境温度下再搅拌反应混合物20分钟。一次性添加(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-酰基-(1’-甲基)环丙烷磺酰胺盐酸盐(1.78g，6.35mmol，1.05eq)，并在环境温度下再持续搅拌15小时。借助LCMS监测反应程度，显示原料完全消失。在真空下去除溶剂，并使残余物在乙酸乙酯(30mL)与水(20mL)之间分配。再用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(7∶3到4∶6)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出3.48g(98％)浅黄色泡沫状固体状化合物22。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.88(br.s，1H)，8.14(d，J＝8.44Hz，1H)，7.98(d，J＝5.87Hz，1H)，7.72-7.82(m，1H)，7.68(t，J＝7.52Hz，1H)，7.54(t，J＝7.70Hz，1H)，7.26(d，J＝5.50Hz，1H)，7.22(br.s，1H)，5.81-5.94(m，1H)，5.67-5.82(m，1H)，5.30(d，J＝17.24Hz，1H)，5.16(d，J＝10.27Hz，1H)，4.42(t，J＝7.89Hz，1H)，3.67-3.96(m，2H)，2.39-2.65(m，2H)，2.13(q，J＝8.56Hz，1H)，1.98(dd，J＝8.07，5.50Hz，1H)，1.58-1.71(m，2H)，1.51(s，3H)，1.47(s，9H)，1.38-1.44(m，1H)，0.86-0.92(m，1H)，0.79-0.86(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR2.29min，m/z[M+H]+585.25。
实例19-27：
通用程序MM
制备脱保护的杂芳基醚中间物盐酸盐
将Boc保护的杂芳基醚中间化合物22(3.48g，5.95mmol，1.0eq)和二噁烷(2.5mL)装入25mL圆底烧瓶中。经5分钟逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(12.5mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物2小时。LCMS分析显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并在高真空下再干燥残余物4小时，得到2.70g(94％)化合物23，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.57-10.86(m，1H)，9.17(s，1H)，8.87-9.01(m，1H)，8.36(d，J＝7.70Hz，1H)，8.03(d，J＝5.87Hz，1H)，7.93(d，J＝8.44Hz，1H)，7.80(td，J＝7.61，1.28Hz，1H)，7.65(td，J＝7.70，1.10Hz，1H)，7.47(d，J＝5.87Hz，1H)，5.82(t，J＝3.85Hz，1H)，5.46-5.55(m，1H)，5.27(dd，J＝17.24，1.47Hz，1H)，5.10(dd，J＝10.27，1.83Hz，1H)，4.54-4.67(m，1H)，3.67-3.77(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，3.52-3.55(m，1H)，2.75(dd，J＝14.31，7.34Hz，1H)，2.29(q，J＝8.93Hz，1H)，2.22(ddd，J＝14.12，11.19，4.40Hz，1H)，1.80(dd，J＝7.89，4.95Hz，1H)，1.33-1.43(m，5H)，1.27(dd，J＝9.35，4.95Hz，1H)，0.85-0.94(m，2H)。LC-MS：纯度92％(UV)，tR1.43min，m/z[M+H]+485.25。
实例19-28：
通用程序NN
制备大环化前体：
在氮气下，将脱保护的杂芳基醚中间化合物23(盐酸盐，500mg，1.03mmol，1.0eq)和N，N-二甲基甲酰胺(9mL)装入25mL圆底烧瓶中。添加HATU(505mg，1.33mmol，1.3eq)和二异丙基乙胺(665mg，5.15mmol，5.0eq)，并在环境温度下再搅拌反应混合物15分钟。一次性添加2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸(376mg，1.13mmol，1.1eq)，并在环境温度下再持续搅拌15小时。借助LCMS监测反应程度，显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并使残余物在二氯甲烷(20mL)与水(20mL)之间分配。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(95∶5到50∶50)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出531mg(65％)黄色玻璃状固体状化合物24。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.21(br.s，1H)，8.06(d，J＝8.24Hz，1H)，7.99(d，J＝5.95Hz，1H)，7.78(d，J＝8.24Hz，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.54(t，J＝7.55Hz，1H)，7.30(d，J＝5.80Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.61(d，J＝8.39Hz，1H)，6.58(s，1H)，6.38(d，J＝10.83Hz，1H)，6.04(br.s，1H)，5.73-5.85(m，2H)，5.24(dd，J＝17.17，0.99Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.38，1.22Hz，1H)，5.08(d，J＝9.77Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.17，1.75Hz，1H)，4.94(dt，J＝10.19，0.93Hz，1H)，4.50(t，J＝8.39Hz，1H)，4.05-4.17(m，3H)，2.53-2.65(m，2H)，2.02-2.09(m，4H)，1.77-1.87(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.51(s，3H)，1.44-1.49(m，2H)，1.32-1.43(m，4H)，0.82-0.96(m，3H)。LC-MS：纯度92％(UV)，tR2.79min，m/z[M+H]+800.35。
实例19-29：
通用程序OO
制备化合物346：
将大环化前体化合物24(200mg，0.250mmol，1.0eq)和甲苯(10mL，预先通过使氮气鼓泡通过溶剂持续30分钟而脱气)装入预先用氮气冲洗过的25mL圆底烧瓶中(尽可能使反应混合物保持在保护性氮气的氛围下很重要)。填加占催化剂(1.6mg，2mol％)，并在恒定氮气鼓泡通过反应混合物(经由针)下，在65℃下加热反应混合物1小时。LCMS分析显示80％转化，因此再添加1mol％催化剂，并在65℃下持续搅拌。1小时后，所有原料都已经消耗，因此停止加热，并使反应混合物冷却到环境温度。添加N-甲基-乙二胺(24mg，催化剂重量的10倍)，并且再搅拌反应混合物15分钟。在真空下去除溶剂，并使残余物在乙酸乙酯(20mL)与水(10mL)之间分配。收集有机层，并用0.5M盐酸将水相的pH值调到6-7。用乙酸乙酯再萃取水相2次，每次20mL。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。借助快速柱色谱法，使用甲醇∶二氯甲烷梯度(由含0.5％到含1％甲醇的二氯甲烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出40.7mg(21％)玻璃状固体状化合物346。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.09(br.s，1H)，8.05(d，J＝8.24Hz，1H)，7.98(d，J＝5.80Hz，1H)，7.74(d，J＝8.24Hz，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.49(t，J＝7.63Hz，1H)，7.26(s，2H)，7.00(br.s，1H)，6.55(s，1H)，6.52(d，J＝8.39Hz，1H)，6.30(d，J＝10.68Hz，1H)，5.98(br.s，1H)，5.65-5.74(m，1H)，4.98(t，J＝9.69Hz，1H)，4.78(d，J＝8.70Hz，1H)，4.70(t，J＝7.86Hz，1H)，4.23(td，J＝3.43，8.66Hz，1H)，4.13-4.20(m，2H)，2.69(dd，J＝3.43，7.71Hz，2H)，2.36-2.45(m，1H)，2.27(q，J＝8.80Hz，1H)，2.00-2.07(m，1H)，1.84-1.92(m，2H)，1.74-1.82(m，2H)，1.48-1.52(m，4H)，1.39-1.48(m，4H)，1.28-1.35(m，2H)，0.80-0.85(m，2H)。LC-MS：纯度93％(UV)，tR 5.53min，m/z[M+H]+772.40。
实例19-30：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物375，且产率为27％。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.16(br.s，1H)，8.00(dd，2H)，7.79(d，J＝8.07Hz，1H)，7.71(t，J＝7.43Hz，1H)，7.52(t，J＝7.61Hz，1H)，7.31(d，J＝5.87Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.71(dd，J＝2.57，5.14Hz，1H)，6.35-6.41(m，1H)，6.29(t，1H)，5.97(b r.s，1H)，5.75(q，1H)，5.01(t，J＝9.45Hz，1H)，4.66-4.73(m，1H)，4.31(d，J＝9.54Hz，1H)，4.24(d，J＝11.55Hz，1H)，4.09-4.18(m，2H)，2.93(br.s，1H)，2.62-2.76(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.25(d，J＝8.99Hz，1H)，1.93-2.04(m，2H)，1.73-1.88(m，2H)，1.42-1.55(m，6H)，1.28-1.38(m，3H)，1.08-1.21(m，2H)。LC-MS：纯度99％(ELS)96％(UV)，tR5.29min，m/z[M+H]+758.30。
实例19-31：
以与通用程序KK类似的方式制备(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2-苯基-7-甲氧基-喹啉-4-氧基)-脯氨酸，得到17.39g(70％)米色固体。1H NMR(250MHz，CD3OD)δppm7.94-8.16(m，3H)7.50-7.65(m，3H)7.36-7.48(m，1H)7.25-7.32(m，1H)7.14-7.25(m，1H)5.36-5.61(m，1H)4.37-4.61(m，1H)3.97(s，3H)3.85-3.94(m，2H)2.70-2.88(m，1H)2.35-2.54(m，1H)1.34-1.53(m，9H)。LC-MS：纯度96％(UV)，tR 1.53min m/z[M+H]+465.60。
实例19-32：
以与通用程序KK类似的方式制备(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸，得到6.40g(99％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.89-8.03(m，1H)7.44-7.56(m，1H)7.24(d，J＝9.16Hz，1H)7.04(br.s，1H)5.39(br.s，1H)4.69(s，1H)4.47-4.60(m，1H)4.00(s，3H)3.98(br.s，1H)3.78-3.88(m，1H)3.18-3.25(m，1H)2.71(s，3H)1.47(s，9H)1.42-1.45(m，1H)1.40(d，J＝6.71Hz，6H)1.36-1.38(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.65min，m/z[M+H]+528.30。
通用程序KKLS
也使用以下程序完成(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸的制备：将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸(24.25g，105mmol，1.0eq)和二甲亚砜(350mL)装入2L圆底烧瓶中。在环境温度下，经10分钟逐份添加叔丁醇钾(23.56g，210mmol，2.0eq)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，同时颜色由浅黄色变为深橙色。逐份添加2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(35.00g，105mmol，1.0eq)，导致形成褐色粘性残余物。再添加二甲亚砜(150mL)以帮助溶解试剂，并在35℃下再持续搅拌20分钟。由于反应混合物仍极稠，因此再添加二甲亚砜(300mL)。在28℃下搅拌所得混合物15小时，此时LCMS分析反应混合物显示反应完成。用甲醇(300mL)稀释反应混合物，并搅拌30分钟。使反应混合物冷却到环境温度，并分成两份以便处理。以相同方式处理两部分如下。用乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)稀释混合物。利用1M盐酸(约80mL)将水相酸化到pH 3，并用乙酸乙酯萃取3次，每次200mL。合并有机萃取物，用水(5×350mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂，分别得到24g和25g粗产物。借助在500g二氧化硅上利用二氯甲烷∶甲醇梯度(净二氯甲烷到含5％甲醇的二氯甲烷)洗脱进行的干柱快速色谱法，分别纯化各固体。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出20.6g(37％)和21.7g(39％)黄色固体状所需产物。合并产量为42.3g(76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.89-8.03(m，1H)7.44-7.56(m，1H)7.24(d，J＝9.16Hz，1H)7.04(br.s，1H)5.39(br.s，1H)4.69(s，1H)4.47-4.60(m，1H)4.00(s，3H)3.98(br.s，1H)3.78-3.88(m，1H)3.18-3.25(m，1H)2.71(s，3H)1.47(s，9H)1.42-1.45(m，1H)1.40(d，J＝6.71Hz，6H)1.36-1.38(m，1H)。LC-MS：纯度98％(UV)，m/z[M+Na]+550.15。
实例19-33：
以与通用程序LL类似的方式制备前述化合物，得到4.27g(％)乳膏状固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 10.03(br.s，1H)8.05(dd，J＝7.99，1.45Hz，2H)，7.97(d，J＝9.14Hz，1H)，7.39-7.62(m，4H)，7.25(s，1H)，7.13(dd，J＝9.14，2.28Hz，1H)，7.00(s，1H)，5.63-5.92(m，1H)，5.22-5.39(m，2H)，5.16(d，J＝10.36Hz，1H)，4.37(t，J＝7.84Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.88(br.s，2H)，2.90-3.01(m，1H)，2.42-2.75(m，2H)，2.13(q，J＝8.58Hz，1H)，2.00(dd，J＝7.99，5.56Hz，1H)，1.56-1.88(m，1H)，1.46(s，9H)，1.27-1.39(m，2H)，1.05(d，J＝8.07Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 3.70min，m/z[M+H]+677.40。
实例19-34：
以与通用程序LL类似的方式制备前述化合物，得到2.32g(86％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.65(dd，J＝4.40，1.28Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.44，1.28Hz，1H)，8.12(d，J＝9.17Hz，1H)，8.05(d，J＝7.89Hz，2H)，7.57-7.60(m，3H)，7.45-7.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.27(dd，J＝9.17，2.38Hz，1H)，5.69-5.80(m，1H)，5.61(br.s，1H)，5.31(d，J＝17.06Hz，1H)，5.13(d，J＝10.64Hz，1H)，4.37-4.46(m，1H)，3.99(s，3H)，3.92-3.96(m，1H)2.65(dd，J＝13.85，6.69Hz，1H)，2.38(ddd，J＝13.98，9.86，4.22Hz，1H)，2.25(q，J＝8.68Hz，1H)，1.81-1.89(m，1H)，1.56-1.64(m，1H)，1.50(s，3H)，1.47(s，9H)，1.44-1.46(m，1H)，1.37-1.44(m，2H)。LC-MS：纯度95％(UV)，tR 1.79min，m/z[M+H]+691.80。
实例19-35：制备化合物27：
通用程序LLLS
在氮气下，将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸(25.00g，47.38mmol，1.0eq)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)装入1L圆底烧瓶中。在0℃下添加HATU(21.62g，56.86mmol，1.2eq)和二异丙基乙胺(50mL，284.3mmol，6.0eq)，并在环境温度下再搅拌反应混合物30分钟。在0℃下，经15分钟逐滴添加预先溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)环丙烷-磺酰胺盐酸盐(13.98g，49.75mmol，1.05eq)，并在环境温度下持续搅拌2小时。借助LCMS监测反应转化，显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并使残余物在水(0.5L)与乙酸乙酯(0.5L)之间分配，产生固体沉淀。分离各相，并使固体在乙酸乙酯(1.5L)与水(3L)之间分配。合并有机相，用水洗涤2次，每次1L，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助干柱快速色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(4∶1到净EtOAc)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出21.0g(59％)黄色固体状化合物27。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.79(br.s，1H)7.93(d，J＝9.00Hz，1H)7.51(br.s，1H)7.24(d，J＝9.16Hz，1H)7.16(br.s，1H)7.05(s，1H)5.65-5.88(m，1H)5.37-5.48(m，1H)5.30(d，J＝17.09Hz，1H)5.17(d，J＝10.38Hz，1H)4.40(t，J＝7.78Hz，1H)4.00(s，3H)3.92(br.s，2H)3.12-3.30(m，1H)2.71(s，3H)2.54-2.68(m，2H)2.12(q，J＝8.70Hz，1H)1.99(dd，J＝8.09，5.80Hz，1H)1.61-1.78(m，3H)1.52(s，2H)1.44-1.50(m，9H)1.33-1.43(m，7H)0.76-0.95(m，2H)。LC-MS：纯度98％(UV)，m/z[M+H]+754.45。
实例19-36：
以与通用程序MM类似的方式制备前述化合物，得到571mg(99％)黄色固体。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.56(d，J＝9.31Hz，1H)，8.11(d，J＝7.17Hz，2H)，7.71-7.81(m，3H)，7.66(s，1H)，7.61(d，J＝2.29Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.31，2.29Hz，1H)，6.01(br.s，1H)，5.64(ddd，J＝17.13，10.19，8.70Hz，1H)，5.34(dd，J＝17.17，0.99Hz，1H)，5.16(dd，J＝10.38，1.22Hz，1H)，4.81-4.84(m，1H)，4.08(s，3H)，4.01(s，2H)，3.11(dd，J＝14.65，7.48Hz，1H)，2.91-2.99(m，1H)，2.57(ddd，J＝14.57，10.68，4.20Hz，1H)，2.40(q，J＝8.65Hz，1H)，1.96(dd，J＝7.93，5.65Hz，1H)，1.39(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.24-1.31(m，1H)，0.99-1.19(m，3H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.24min，m/z[M+H]+577.30。
实例19-37：
以与通用程序MM类似的方式制备前述化合物，得到2.24g(99％)米色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.61(dd，J＝4.43，1.37Hz，1H)，8.39(d，J＝9.16Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)，7.58-7.66(m，3H)，7.52(s，1H)，7.46(d，J＝2.14Hz，1H)，7.36-7.41(m，2H)，5.86(t，J＝3.81Hz，1H)，5.44-5.53(m，1H)，5.21(dd，J＝17.24，1.37Hz，1H)，5.03(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)，4.68(dd，J＝10.68，7.32Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.83-3.88(m，2H)，2.97(dd，J＝15.11，7.48Hz，1H)，2.42(ddd，J＝14.80，10.53，4.27Hz，1H)，2.25(q，J＝8.65Hz，1H)，1.82(dd，J＝8.09，5.65Hz，1H)，1.44-1.49(m，1H)，1.37-1.41(m，1H)，1.37(s，3H)，1.24(dd，J＝9.61，5.65Hz，1H)，0.70-0.82(m，2H)。LC-MS：纯度78％(UV)，tR 1.27min，m/z[M+H]+591.30。
实例19-38：
以与通用程序MM类似的方式制备前述化合物，得到3.16g(96％)褐色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.41(d，J＝9.31Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，J＝9.46Hz，1H)，5.88(b r.s，1H)，5.57-5.67(m，1H)，5.33(d，J＝16.94Hz，1H)，5.16(d，J＝11.14Hz，1H)，4.81(dd，J＝10.60，7.55Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.97(b r.s，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.06(dd，J＝14.42，7.40Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.55(ddd，J＝14.65，10.60，4.35Hz，1H)，2.37(q，J＝8.70Hz，1H)，1.95(dd，J＝7.93，5.65Hz，1H)，1.56-1.62(m，1H)，1.51-1.54(m，1H)，1.50(s，3H)，1.44(d，J＝7.02Hz，6H)，1.38(dd，J＝9.46，5.65Hz，1H)，0.85-0.94(m，2H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.94min，m/z[M+H]+654.10。
实例19-39：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到55.0mg(26％)米色泡沫状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.19(br.s，1H)，8.01-8.07(m，1H)，7.96-8.01(m，1H)，7.74-7.83(m，1H)，7.71(t，J＝7.52Hz，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.46-7.60(m，2H)，7.30(d，J＝5.87Hz，1H)，6.98-7.09(m，1H)，6.89(d，J＝4.77Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.65(d，J＝8.07Hz，1H)，6.03(d，J＝2.20Hz，1H)，5.73-5.85(m，3H)，5.24(d，J＝16.87Hz，1H)，5.08-5.18(m，1H)，4.99(d，J＝15.77Hz，1H)，4.94(d，J＝10.64Hz，1H)，4.83(br.s，1H)，4.44-4.57(m，1H)，4.12-4.22(m，1H)，4.04-4.12(m，1H)，2.59(d，J＝8.80Hz，1H)，1.96-2.11(m，3H)，1.67-1.87(m，3H)，1.51(s，3H)，1.44-1.49(m，2H)，1.31-1.43(m，5H)，1.17-1.29(m，2H)，0.83-0.98(m，2H)。LC-MS：纯度75％(UV)，tR 2.77min，m/z[M+H]+782.45。
实例19-40：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到57.4mg(44％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.17(br.s，1H)，8.06(d，J＝8.44Hz，1H)，8.00(d，J＝5.87Hz，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.29(d，J＝5.87Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.94(t，J＝7.89Hz，2H)，6.61(t，J＝7.34Hz，1H)，6.49(d，J＝7.89Hz，2H)，5.99(d，J＝2.93Hz，1H)，5.71-5.84(m，2H)5.25(d，J＝17.06Hz，1H)，5.13(d，J＝10.27Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.06，1.65Hz，1H)，4.93(dd，J＝10.18，0.83Hz，1H)，4.52(t，J＝8.34Hz，1H)，4.17(d，J＝11.92Hz，1H)，4.09-4.14(m，1H)4.06(dd，J＝11.74，3.67Hz，1H)，2.55(dd，J＝8.34，2.66Hz，2H)，1.98-2.09(m，4H)，1.74-1.81(m，2H)，1.72(dd，J＝10.73，5.04Hz，1H)，1.65-1.70(m，1H)，1.51(s，3H)，1.41-1.47(m，2H)，1.28-1.41(m，5H)，0.79-0.95(m，3H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.64min，m/z[M+H]+714.40。
实例19-41：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到432mg(61％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.14(br.s，1H)，8.07(d，J＝8.24Hz，1H)，7.99(d，J＝5.80Hz，1H)，7.75-7.82(m，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.49-7.60(m，1H)，7.30(d，J＝5.80Hz，1H)，6.99(s，1H)6.84-6.94(m，1H)，6.18-6.38(m，3H)，6.01(s，1H)，5.70-5.87(m，2H)，5.24(dd，J＝17.09，1.22Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.38，1.37Hz，1H)，4.90-5.04(m，2H)，4.70(br.s，1H)，4.51(t，J＝8.39Hz，1H)，4.01-4.21(m，3H)，2.58(dd，J＝8.39，2.59Hz，2H)，1.98-2.10(m，4H)，1.75-1.83(m，2H)，1.62-1.75(m，4H)，1.56(d，J＝6.41Hz，1H)，1.51(s，2H)1.43-1.48(m，1H)，1.29-1.42(m，4H)，0.80-0.97(m，2H)。LC-MS：纯度97％(UV)，tR 2.65min，m/z[M+H]+732.50。
实例19-42：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到528mg(42％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.21(br.s，1H)，8.06(d，J＝8.39Hz，1H)，7.99(d，J＝5.80Hz，1H)，7.78(d，1H)，7.70(t，J＝7.55Hz，1H)，7.52(t，J＝7.63Hz，1H)，7.30(d，J＝5.95Hz，1H)，7.09(br.s，1H)，6.92(t，J＝8.16Hz，1H)，6.48(d，J＝8.09Hz，1H)，6.40(d，J＝8.24Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.01(d，J＝2.44Hz，1H)，5.78(dd，J＝10.22，6.71Hz，1H)，5.24(d，J＝17.09Hz，1H)，5.13(d，J＝10.53Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.09，1.68Hz，1H)，4.93(d，J＝10.22Hz，1H)，4.52(t，J＝8.32Hz，1H)，4.13(q，J＝7.12Hz，3H)，4.09(d，J＝3.36Hz，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.01-2.07(m，7H)，1.65-1.84(m，5H)，1.44-1.48(m，2H)，1.31-1.42(m，5H)，0.88-0.95(m，1H)，0.79-0.87(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.72min，m/z[M+H]+ 798.50。
实例19-43：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到209mg(42％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.19(br.s，1H)，8.07(d，J＝8.24Hz，1H)，8.00(d，J＝5.80Hz，1H)，7.76(d，J＝8.09Hz，1H)，7.66(t，J＝7.55Hz，1H)，7.44(t，J＝7.71Hz，1H)，7.29(d，J＝5.80Hz，1H)，7.18(d，J＝7.78Hz，1H)，7.04-7.11(m，3H)，6.99(d，J＝7.32Hz，1H)，6.14(br.s，1H)，6.01(br.s，1H)，5.73-5.86(m，3H)，5.25(d，J＝17.09Hz，1H)，5.14(d，J＝10.38Hz，1H)，4.87-5.03(m，4H)，4.72(br.s，1H)，4.55(t，J＝8.16Hz，1H)，4.34(d，J＝11.75Hz，1H)，4.09-4.14(m，1H)，2.55-2.64(m，2H)，2.07-2.13(m，1H)，2.03(d，J＝5.80Hz，2H)，1.89-1.97(m，2H)，1.72-1.78(m，2H)，1.65-1.71(m，1H)，1.55(s，1H)，1.47(dd，J＝9.08，5.57Hz，2H)，1.30-1.39(m，4H)，0.88-0.95(m，1H)，0.81-0.88(m，1H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 2.16min，m/z[M+H]+755.40。
实例19-44：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到103mg(48％)浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.20(br.s，1H)，8.02(d，J＝8.24Hz，1H)，7.97(d，J＝5.80Hz，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.68(t，J＝7.48Hz，1H)，7.50(t，J＝7.63Hz，1H)，7.24-7.30(m，1H)，6.60-6.70(m)，6.32(ddd，J＝12.44，6.49，2.75Hz)，6.13(d，J＝8.85Hz)，5.98(br.s)，5.69-5.83(m，2H)，5.23(d，J＝17.39Hz，1H)，5.10(d，J＝10.99Hz，1H)，4.98(dd，J＝17.09，1.53Hz，1H)，4.92(d，J＝10.38Hz，1H)，4.52(dd，J＝9.61，7.17Hz，1H)，4.08-4.14(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，3.99(dd，J＝8.54，3.97Hz，1H)，2.54-2.62(m，1H)，2.46-2.54(m，1H)，1.95-2.11(m，4H)，1.59-1.83(m，4H)，1.50-1.58(m，1H)，1.49(s，3H)，1.17-1.47(m，8H)，0.95-1.18(m，1H)，0.85-0.93(m，1H)，0.76-0.84(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.23min，m/z[M+H]+750.40。
实例19-45：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到142.5mg(60％)黄色固体。1HNMR(250MHz，CDCl3)δppm 10.36(s，1H)，8.00-8.14(m，2H)，7.82(d，J＝8.98Hz，1H)，7.42-7.62(m，4H)，7.11(dd，J＝2.44，9.14Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.98(s，1H)，6.78-6.92(m，1H)，6.73(dd，J＝2.66，5.41Hz，1H)，6.52-6.68(m，1H)，5.67-5.93(m，2H)，5.41-5.62(m，1H)，5.23(dd，J＝1.29，17.28Hz，1H)，5.12(dd，J＝1.45，10.28Hz，1H)，4.87-5.05(m，2H)，4.69(d，J＝10.05Hz，1H)，4.46(t，J＝8.30Hz，1H)，4.03-4.22(m，3H)，3.98(s，3H)，3.50(s，1H)，2.55-2.67(m，2H)，1.95-2.13(m，4H)，1.65-1.87(m，2H)，1.29-1.49(m，8H)，1.01-1.17(m，2H)，0.79-0.95(m，1H)。LC-MS：纯度93％(UV)，tR4.58min，m/z[M+H]+ 892.10。
实例19-46：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到297mg(50％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.28(br.s，1H)8.07(d，J＝7.17Hz，2H)7.85(d，J＝9.16Hz，1H)7.52-7.58(m，2H)7.50(d，J＝7.02Hz，1H)7.48(d，J＝2.44Hz，1H)7.11(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)7.07(t，J＝7.86Hz，2H)7.05(s，1H)6.94(s，1H)6.72(t，J＝7.32Hz，1H)6.55(d，J＝7.93Hz，2H)5.69-5.85(m，2H)5.50(br.s，1H)5.23(d，J＝16.94Hz，1H)5.13(d，J＝11.14Hz，1H)4.99(dd，J＝17.17，1.60Hz，1H)4.93(d，J＝10.07Hz，1H)4.36-4.50(m，2H)4.23(d，J＝11.75Hz，1H)4.14-4.21(m，1H)4.06(dd，J＝11.67，3.43Hz，1H)3.99(s，3H)2.90-2.99(m，1H)2.55-2.67(m，2H)1.97-2.08(m，4H)1.73-1.83(m，2H)1.44-1.54(m，2H)1.32-1.43(m，7H)1.06(s，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.64min，m/z[M+H]+714.40。
实例19-47：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到240mg(32％)米色固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.06(d，J＝6.71Hz，1H)，7.92(d，J＝9.16Hz，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7.43(d，J＝2.44Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.10(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，6.93-7.03(m，1H)，6.88(s，1H)，6.77(d，J＝7.32Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)，5.70-5.86(m，2H)，5.61-5.68(m，1H)，5.30(dd，J＝17.24，1.37Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.53，1.37Hz，1H)，4.93-4.99(m，1H)，4.87-4.91(m，1H)，4.56(dd，J＝10.22，6.87Hz，1H)，4.41(d，J＝12.51Hz，1H)，4.33(dd，J＝8.09，5.04Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.36，3.20Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.63(dd，J＝13.73，6.41Hz，1H)，2.36(ddd，J＝13.96，10.45，3.97Hz，1H)，2.22(q，J＝8.85Hz，1H)，1.98-2.04(m，2H)，1.78-1.91(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)，1.54-1.64(m，2H)，1.52(s，3H)，1.42-1.51(m，3H)，1.35-1.41(m，3H)，1.26-1.35(m，3H)，0.86-0.95(m，2H)。LC-MS：纯度92％(UV)，tR 2.27min m/z[M+H]+888.45。
实例19-48：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到220mg(31％)黄色蜡状固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.02(d，J＝7.02Hz，2H)，7.86(d，J＝9.16Hz，1H)，7.43-7.55(m，3H)，7.35(d，J＝2.44Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.05(dd，J＝9.16，2.14Hz，1H)，6.76-6.87(m，1H)，6.18-6.31(m，3H)，5.65-5.82(m，2H)，5.50(b r.s，1H)，5.26(d，J＝17.70Hz，1H)，5.07(d，J＝11.29Hz，1H)，4.95(dd，J＝17.24，1.68Hz，1H)，4.88(d，J＝10.38Hz，1H)，4.49(dd，J＝9.92，7.17Hz，1H)，4.27(d，J＝12.21Hz，1H)，4.17(dd，J＝7.78，5.34Hz，1H)，4.00(dd，J＝12.21，3.05Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.56(dd，J＝12.36，7.17Hz，1H)，2.27-2.38(m，1H)，2.17(q，J＝8.85Hz，1H)，1.99(q，J＝7.22Hz，2H)，1.83(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.61-1.72(m，1H)，1.50-1.61(m，2H)，1.48(s，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.31-1.37(m，3H)，1.24-1.28(m，2H)，0.76-0.94(m，3H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 2.13min，m/z[M+H]+838.45。
实例19-49：
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到191mg(25％)黄色蜡状固体。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.03(d，J＝7.02Hz，2H)，7.90(d，J＝9.16Hz，1H)，7.46-7.55(m，3H)，7.38(d，J＝2.44Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.06(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.51(d，J＝8.54Hz，1H)，6.46(d，J＝11.44Hz，1H)，5.67-5.82(m，2H)，5.57(br.s，1H)，5.28(dd，J＝17.17，0.84Hz，1H)，5.10(d，J＝11.75Hz，1H)，4.95(dd，J＝17.17，1.75Hz，1H)，4.88-4.90(m，1H)，4.54(dd，J＝10.07，7.02Hz，1H)，4.27-4.38(m，2H)，4.04(dd，J＝12.05，3.20Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.59(dd，J＝14.04，7.02Hz，1H)，2.34(ddd，J＝13.92，10.26，3.89Hz，1H)，2.19(q，J＝8.95Hz，1H)，2.01(q，J＝6.87Hz，2H)，1.79-1.88(m，2H)，1.67-1.77(m，1H)，1.53-1.62(m，2H)，1.50(s，3H)，1.43-1.49(m，2H)，1.34-1.39(m，3H)，1.28-1.34(m，3H)，0.82-0.94(m，2H)。LC-MS：纯度95％(UV)，tR2.29min，m/z[M+H]+ 906.45。
实例19-50：
以与通用程序NN类似的方式制备化合物42，得到267mg(62％)白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.09(br.s，1H)，8.05(d，J＝7.48Hz，2H)，7.85(d，J＝9.16Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.49(d，J＝7.02Hz，1H)，7.47(d，J＝1.83Hz，1H)，7.08-7.14(m，2H)，6.99-7.04(m，2H)，6.55(d，J＝7.93Hz，1H)，6.40-6.45(m，2H)，5.69-5.83(m，2H)，5.49(br.s，1H)，5.22(d，J＝17.09Hz，1H)，5.11(d，J＝10.38Hz，1H)，4.90-5.00(m，2H)，4.75(br.s，1H)，4.47(t，J＝8.09Hz，1H)，4.11-4.19(m，2H)，4.05-4.11(m，1H)，3.97(s，3H)，2.59(d，J＝7.48Hz，2H)，2.03(dd，J＝13.12，5.65Hz，4H)，1.83-1.97(m，2H)，1.78(d，J＝5.49Hz，2H)，1.49(s，4H)，1.29-1.43(m，6H)，0.86-0.93(m，1H)，0.81-0.87(m，1H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.88min，m/z[M+H]+904.90。
实例19-51：
以与通用程序II类似的方式制备(S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到271mg(64％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.80(s，1H)6.63(s，1H)6.57(s，1H)5.75-5.85(m，1H)4.93-5.03(m，2H)4.08(t，J＝6.41Hz，1H)3.74(s，3H)2.31(s，3H)2.02-2.08(m，2H)1.85(s，1H)1.76(s，1H)1.33-1.46(m，7H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 5.65min，m/z[M+H]+344.20。
实例19-52：
以与通用程序II类似的方式制备(S)-2-(3-氟-5-三氟甲氧基-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到225mg(41％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.31(d，J＝9.16Hz，1H)6.19-6.25(m，2H)5.74-5.85(m，1H)4.91-5.05(m，2H)4.41(d，J＝8.39Hz，1H)3.96-4.04(m，1H)3.76(s，3H)2.00-2.10(m，2H)1.81-1.90(m，1H)1.75(dq，J＝14.13，7.14Hz，1H)1.29-1.46(m，6H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 2.69min m/z[M+H]+364.10。
实例19-53：
以与通用程序II类似的方式制备(S)-2-(3-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸甲酯，得到346mg(20％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.94(s，1H)6.70(d，J＝8.70Hz，2H)5.80(m，J＝16.98，10.22，6.69，6.69Hz，1H)4.91-5.04(m，2H)4.44(d，J＝8.54Hz，1H)4.02-4.10(m，1H)3.76(s，3H)2.00-2.11(m，2H)1.82-1.92(m，1H)1.72-1.81(m，1H)1.30-1.46(m，6H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 2.78min，m/z[M+H]+363.95。
实例19-54：
以与通用程序JJ类似的方式制备(S)-2-(3-氯-5-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到312mg(94％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.97(s，1H)6.73(s，1H)6.71(s，1H)5.73-5.85(m，1H)4.91-5.04(m，2H)4.51(br.s.，1H)4.09(t，J＝6.26Hz，1H)3.73-3.81(m，1H)2.05(q，J＝6.71Hz，2H)1.90-1.98(m，1H)1.88(dt，J＝6.48，3.32Hz，1H)1.80(dq，J＝14.34，7.32Hz，1H)1.32-1.51(m，5H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.51min，m/z[M+H]+349.90。
实例19-55：
以与通用程序JJ类似的方式制备(S)-2-(3-甲基-5-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到236mg(91％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.83(s，1H)6.65(s，1H)6.59(s，1H)5.80(m，J＝17.03，10.28，6.71，6.71Hz，1H)4.97-5.03(m，1H)4.95(dd，J＝10.22，0.92Hz，1H)4.03-4.14(m，1H)2.32(s，3H)2.05(q，J＝6.82Hz，2H)1.92(d，J＝5.65Hz，1H)1.73-1.85(m，1H)1.43-1.52(m，2H)1.32-1.43(m，4H)。LC-MS：纯度97％(UV)，tR2.43min，m/z[M+H]+330.45。
实例19-56：
以与通用程序JJ类似的方式制备(S)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-壬-8-烯酸，得到257mg(92％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 6.34(d，J＝9.16Hz，1H)6.20-6.26(m，2H)5.73-5.85(m，1H)4.90-5.05(m，2H)4.02(t，J＝6.33Hz，1H)3.75-3.84(m，1H)2.94(t，J＝7.25Hz)1.99-2.10(m，2H)1.85-1.98(m，1H)1.79(dq，J＝14.50，7.27Hz，1H)1.62-1.73(m，1H)1.31-1.51(m，6H)LC-MS：纯度93％(UV)，tR 5.14min，m/z[M+H]+350.05。
实例19-57：
以与通用程序II类似的方式制备2-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)壬-8-烯酸(S)-甲酯，得到160mg(39％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.15(t，J＝8.16Hz，1H)6.58(d，J＝8.09Hz，1H)6.52(dd，J＝8.16，1.91Hz，1H)6.43(br.s，1H)5.80(m，J＝16.98，10.22，6.69，6.69Hz，1H)5.00(dd，J＝17.17，1.75Hz，1H)4.95(d，J＝10.22Hz，1H)4.27(br.s，1H)4.01-4.07(m，1H)3.74(s，3H)2.01-2.09(m，2H)1.81-1.90(m，1H)1.76(dq，J＝14.17，7.18Hz，1H)1.30-1.46(m，6H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.73min，m/z[M+H]+743.30。
实例19-58：
将(1R，2S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)-二甲基磺酰胺(1.5g，4.50mmol，1.0eq)和二噁烷(3mL)装入50mL圆底烧瓶中，并在冰浴之上冷却反应混合物。添加4M HCl的二噁烷溶液(15mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物1小时。此后，等份试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并将残余物与二氯甲烷(2×30mL)共沸2次。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2-甲酸(2.05g，4.05mmol，0.9eq)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)装入50mL圆底烧瓶中，并将反应混合物冷却到0℃。逐份添加HATU(2.2g，5.85mmol，1.3eq)，随后添加二异丙基乙胺(4mL，22.5mmol，5.0eq)。在0℃下再持续搅拌15分钟。随后将氨基酸残余物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)添加到反应混合物中。在环境温度下再搅拌反应混合物2小时，此时等份试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中。用水洗涤有机相2次，每次100mL，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用乙酸乙酯∶庚烷梯度(1∶9到7∶3的乙酸乙酯/庚烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出2.40g(83％)浅黄色固体状化合物79。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.82(s，1H)7.92(d，J＝9.16Hz，1H)7.51(s，1H)7.24(d，J＝9.16Hz，1H)7.07(b r.s，1H)7.05(s，1H)5.71-5.85(m，1H)5.43(br.s，1H)5.30(d，J＝17.09Hz，1H)5.17(d，J＝10.38Hz，1H)4.38(t，J＝7.93Hz，1H)4.00(s，3H)3.82-3.96(m，2H)3.20(spt，J＝6.82Hz，1H)2.93(s，6H)2.70(s，3H)2.60(d，J＝6.10Hz，2H)2.11(q，J＝8.65Hz，1H)1.97(dd，J＝8.01，5.87Hz，1H)1.47(s，9H)1.40-1.44(m，1H)1.39(d，J＝7.78Hz，6H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR2.48min，m/z[M+H]+743.30。
实例19-59：
将化合物78(1.4g，1.884mmol，1eq)和二噁烷(3mL)装入50mL圆底烧瓶中，并在冰浴之上冷却反应混合物。添加4M HCl的二噁烷溶液(15mL)，并在环境温度下搅拌反应混合物1.5小时。此后，等份试样的LCMS分析显示反应完成。在真空下去除溶剂，并将残余物与二氯甲烷共沸两次，每次30mL，得到1.41g(99％)米色固体状化合物79，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(250MHz，MeOD)δppm 9.19(s，1H)8.41(d，J＝9.44Hz，1H)7.77(s，1H)7.67(s，1H)7.58(d，J＝9.44Hz，1H)5.86(br.s，1H)5.49-5.71(m，1H)5.22-5.37(m，1H)5.14(dd，J＝10.36，1.22Hz，1H)4.70-4.83(m，1H)4.05(s，3H)3.96(s，2H)3.03(br.s，1H)2.78-2.93(m，6H)2.60(s，4H)2.31(s，1H)1.84-1.98(m，1H)1.42(d，J＝6.85Hz，6H)1.34(dd，J＝9.44，5.63Hz，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 1.55min，m/z[M+H]+643.25。
实例20
方案XVII：合成N-芳基酰基磺酰胺的烯烃复分解途径
大环化合物(例如化合物358)可如方案XVII所示合成。可在碱性条件(例如叔丁醇钾的DMSO溶液)下用杂芳基氯化物(例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉等)处理(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸，得到杂芳基醚，例如(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸。可使用偶合剂，例如使用HATU的DMF溶液，在DIPEA存在下，使杂芳基醚(例如(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸)与氨基酰基磺酰胺(例如(1R，2R)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-酰基-(1’-甲基)环丙烷磺酰胺)偶合，得到二肽，例如化合物43。可在酸性条件(例如盐酸的二噁烷溶液)下处理化合物43，以去除Boc保护基，由此形成胺，例如化合物44。可使用偶合剂，例如使用HATU的DMF溶液，在DIPEA存在下，使胺(例如化合物44)与N-芳基氨基酸(例如2-(3-三氟甲基-5-氟-苯基氨基)-壬-8-烯酸)偶合，得到大环化前体，例如化合物45。最后，大环化前体(例如化合物45)可在催化剂(例如占催化剂)存在下环化，得到大环化合物，例如化合物358。
实例20-1：
通用程序PP
合成(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸：
将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-脯氨酸(24.25g，105mmol，1.0eq)和二甲亚砜(350mL)装入2L圆底烧瓶中。在环境温度下，经10分钟逐份添加叔丁醇钾(23.56g，210mmol，2.0eq)。在环境温度下搅拌反应混合物1小时，同时颜色由浅黄色变为深橙色。逐份添加2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉(35.00g，105mmol，1.0eq)，导致形成褐色粘性残余物。再添加二甲亚砜(150mL)以帮助溶解试剂，并在35℃下再持续搅拌20分钟。由于反应混合物仍极稠，因此再添加二甲亚砜(300mL)。在28℃下搅拌所得混合物15小时，此时LCMS分析反应混合物显示反应完成。用甲醇(300mL)稀释反应混合物，并搅拌30分钟。使反应混合物冷却到环境温度，并分成两份以便处理。以相同方式处理两部分如下。用乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)稀释混合物。利用1M盐酸(约80mL)将水相酸化到pH 3，并用乙酸乙酯萃取3次，每次200mL。合并有机萃取物，用水(5×350mL)和盐水(300mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂，分别得到24g和25g粗产物。借助在500g二氧化硅上利用二氯甲烷∶甲醇梯度(净二氯甲烷到含5％甲醇的二氯甲烷)洗脱进行的干柱快速色谱法，分别纯化各固体。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出20.6g(37％)和21.7g(39％)黄色固体状所需产物。合并产量为42.3g(76％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.89-8.03(m，1H)，7.44-7.56(m，1H)，7.24(d，J＝9.16Hz，1H)，7.04(br.s，1H)，5.39(br.s，1H)，4.69(s，1H)，4.47-4.60(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98(br.s，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.71(s，3H)，1.47(s，9H)，1.42-1.45(m，1H)，1.40(d，J＝6.71Hz，6H)，1.36-1.38(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.65min，m/z[M+Na]+550.20。
实例20-2：
通用程序QQ
合成化合物43
在氮气下，将(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基氨基)-4-[2-(3’-异丙基-噻唑-2基)-7-甲氧基-8-甲基-喹啉-4-氧基]-脯氨酸(25.00g，47.38mmol，1.0eq)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)装入1L圆底烧瓶中。在0℃下添加HATU(21.62g，56.86mmol，1.2eq)和二异丙基乙胺(50mL，284.3mmol，6.0eq)，并在环境温度下再搅拌反应混合物30分钟。在0℃下，经15分钟逐滴添加预先溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷-1-羰基-(1’-甲基)环丙烷-磺酰胺盐酸盐(13.98g，49.75mmol，1.05eq)，并在环境温度下持续搅拌2小时。借助LCMS监测反应转化，显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并使残余物在水(0.5L)与乙酸乙酯(0.5L)之间分配，产生固体沉淀。分离各相，并使固体在乙酸乙酯(1.5L)与水(3L)之间分配。合并有机相，用水洗涤2次，每次1L，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助干柱快速色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(4∶1到净EtOAc)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出21.0g(59％)黄色固体状化合物43。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.79(br.s，1H)，7.93(d，J＝9.00Hz，1H)，7.51(br.s，1H)，7.24(d，J＝9.16Hz，1H)，7.16(br.s，1H)，7.05(s，1H)，5.65-5.88(m，1H)，5.37-5.48(m，1H)，5.30(d，J＝17.09Hz，1H)，5.17(d，J＝10.38Hz，1H)，4.40(t，J＝7.78Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.92(br.s，2H)，3.12-3.30(m，1H)，2.71(s，3H)，2.54-2.68(m，2H)，2.12(q，J＝8.70Hz，1H)，1.99(dd，J＝8.09，5.80Hz，1H)，1.61-1.78(m，3H)，1.52(s，2H)，1.44-1.50(m，9H)，1.33-1.43(m，7H)，0.76-0.95(m，2H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 2.50min，m/z[M+H]+754.45。
实例20-3：
通用程序RR
合成化合物44
将化合物43(3.61g，4.78mmol，1.0eq)和二氯甲烷(45mL)装入100mL圆底烧瓶中。经5分钟逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(30mL)，并在环境温度下搅拌深橙色反应混合物2小时。LCMS分析显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并在高真空下进一步干燥残余物4小时，得到3.70g(96％，3.16g，关于溶剂含量校正)褐色固体状化合物44，其含有残余二噁烷(以重量比计15％)。所述产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 8.41(d，J＝9.31Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，J＝9.46Hz，1H)，5.88(br.s，1H)，5.57-5.67(m，1H)，5.33(d，J＝16.94Hz，1H)，5.16(d，J＝11.14Hz，1H)，4.81(dd，J＝10.60，7.55Hz，1H)，4.08(s，3H)，3.97(br.s，2H)，3.25-3.30(m，1H)，3.06(dd，J＝14.42，7.40Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.55(ddd，J＝14.65，10.60，4.35Hz，1H)，2.37(q，J＝8.70Hz，1H)，1.95(dd，J＝7.93，5.65Hz，1H)，1.56-1.62(m，1H)，1.51-1.54(m，1H)，1.50(s，3H)，1.44(d，J＝7.02Hz，6H)，1.38(dd，J＝9.46，5.65Hz，1H)，0.85-0.94(m，2H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 1.95min，m/z[M+H]+654.10。
实例20-4：
通用程序SS
合成化合物45
在氮气下，将化合物44(盐酸盐，670mg，0.97mmol，1.0eq)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)装入25mL圆底烧瓶中。在0℃下添加HATU(443mg，1.16mmol，1.2eq)和二异丙基乙胺(1.01mL，5.82mmol，6.0eq)，并在环境温度下再搅拌反应混合物15分钟。一次性添加(2S)-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸(376mg，1.13mmol，1.1eq)，并在环境温度下再持续搅拌1.5小时。借助LCMS监测反应转化，显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并使残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(30mL)之间分配。再用水(30mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(9∶1到1∶1)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出688mg(73％)浅黄色固体状化合物45。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 10.13(s，1H)，7.82(d，J＝9.14Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.20(d，J＝9.29Hz，1H)，7.06(d，J＝0.91Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.58-6.72(m，2H)，6.40(dt，J＝10.89，1.94Hz，1H)，5.68-5.89(m，2H)，5.55-5.66(m，1H)，5.22(dd，J＝17.21，1.37Hz，1H)，5.05-5.16(m，2H)，4.88-5.05(m，2H)，4.38-4.51(m，1H)，4.09-4.25(m，3H)，3.99(s，3H)，3.10-3.29(m，1H)，2.71(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，1.99-2.10(m，4H)，1.76-1.89(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.53-1.60(m，1H)，1.50(s，3H)，1.45(br.s，1H)，1.36-1.45(m，10H)，1.30-1.36(m，1H)，0.82-0.97(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.55min，m/z[M+H]+969.40。
实例20-5：
合成化合物46
以与通用程序NN类似的方式制备化合物46，得到346mg(54％)浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.38(br.s，1H)，7.82(d，J＝9.00Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.20(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.79(s，1H)，6.65(d，J＝8.39Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.38(d，J＝10.68Hz，1H)，5.80(ddd，J＝17.09，10.15，6.94Hz，2H)，5.61(br.s，1H)，5.23(d，J＝17.09Hz，1H)，5.12(d，J＝10.53Hz，1H)，5.06(d，J＝9.61Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.01，1.30Hz，1H)，4.94(d，J＝10.22Hz，1H)，4.44(dd，J＝9.38，7.25Hz，1H)，4.14-4.23(m，2H)，4.08-4.13(m，1H)，3.99(s，3H)，3.20(spt，J＝6.76Hz，1H)，2.88-3.01(m，1H)，2.71(s，3H)，2.56-2.69(m，2H)，1.99-2.09(m，4H)，1.80-1.89(m，1H)，1.71-1.80(m，1H)，1.58-1.72(m，1H)，1.43-1.58(m，3H)，1.39-1.41(m，7H)，1.26-1.38(m，4H)，1.08(t，J＝7.86Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.74min，m/z[M+H]+955.30。
实例20-6：
合成化合物47
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到1.26g(67％)浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.08(s，1H)，7.81(d，J＝9.16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.17(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.98-7.05(m，2H)，6.68(t，J＝7.32Hz，1H)，6.53(d，J＝7.63Hz，2H)，5.70-5.84(m，2H)，5.58(d，J＝2.75Hz，1H)，5.24(d，J＝17.09Hz，1H)，5.09-5.15(m，1H)，4.98(dd，J＝17.09，1.83Hz，1H)，4.93(d，J＝10.07Hz，1H)，4.48(t，J＝8.24Hz，2H)，4.22(d，J＝11.90Hz，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.05(dd，J＝11.60，3.36Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.21(spt，J＝6.92Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.57-2.65(m，2H)，1.96-2.06(m，4H)，1.74-1.82(m，2H)，1.68-1.75(m，2H)，1.67(s，1H)，1.58(tt，J＝13.96，7.25Hz，1H)，1.51(s，3H)，1.43-1.49(m，1H)，1.40(d，J＝6.71Hz，6H)，1.23-1.38(m，5H)，0.87-0.95(m，1H)，0.81-0.87(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.43min，m/z[M+H]+883.35。
实例20-7：
合成化合物48
以与通用程序NN类似的方式制备化合物48，得到2.07g(60％)白色固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)δppm 10.33(br.s，1H)，7.81(d，J＝9.14Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.17(d，J＝9.29Hz，1H)，6.95-7.09(m，4H)，6.60-6.74(m，1H)，6.52(d，J＝7.61Hz，2H)，5.68-5.88(m，2H)，5.58(d，J＝2.13Hz，1H)，5.24(dd，J＝17.06，1.37Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.36，1.52Hz，1H)，4.84-5.07(m，2H)，4.47(t，J＝8.22Hz，2H)，4.18-4.27(m，1H)，4.10-4.18(m，1H)，4.02-4.10(m，1H)，3.99(s，3H)，3.21(spt，J＝6.73Hz，1H)，2.87-3.02(m，1H)，2.71(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，1.94-2.10(m，5H)，1.68-1.84(m，3H)，1.44-1.61(m，2H)，1.40(d，J＝6.85Hz，6H)，1.34(d，J＝6.40Hz，5H)，1.00-1.10(m，2H)。LC-MS：纯度84％(UV)，tR 2.71min，m/z[M+H]+869.00。
实例20-8：合成化合物49：
通用程序SSLS
在氮气下，将化合物44(盐酸盐，4g，5.3mmol，1.0eq)和N，N-二甲基甲酰胺(80mL)装入250mL圆底烧瓶中。在0℃下添加HATU(2.65g，6.4mmol，1.2eq)和二异丙基乙胺(6mL，32mmol，6.0eq)，并在环境温度下再搅拌反应混合物15分钟。一次性添加(2S)-2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-壬-8-烯酸(2.01g，6.4mmol，1.2eq)，并在环境温度下再持续搅拌2小时。借助LCMS监测反应转化，显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并使残余物在乙酸乙酯(80mL)与水(80mL)之间分配。再用水(80mL)洗涤有机相4次，每次80mL，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。借助快速柱色谱法，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯梯度(由净二氯甲烷到含10％乙酸乙酯的二氯甲烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分后，在真空下去除溶剂，得到3.08g(61％)黄色固体状化合物49。
将残余物溶解于甲苯(300mL)中并添加脱色炭(924mg，残余物质量的约30重量％)。在65℃下加热浆液30分钟，并趁热过滤去除炭。将混合物用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.12(s，1H)7.80(d，J＝9.14Hz，1H)7.56(br.s，1H)7.17(d，J＝9.30Hz，1H)7.07-7.12(m，1H)7.06(s，1H)6.88-6.95(m，2H)6.80(s，1H)6.67(d，J＝8.04Hz，1H)5.71-5.83(m，2H)5.60(br.s，1H)5.23(d，J＝17.18Hz，1H)5.12(d，J＝10.40Hz，1H)4.98(d，J＝17.18Hz，1H)4.93(d，J＝10.09Hz，1H)4.86(d，J＝9.14Hz，1H)4.46(t，J＝8.28Hz，1H)4.19(d，J＝11.35Hz，2H)4.06-4.15(m，1H)3.99(s，3H)3.21(spt，J＝6.78Hz，1H)2.71(s，3H)2.64(d，J＝7.25Hz，2H)1.97-2.08(m，4H)1.75-1.88(m，2H)1.71(br.s，2H)1.62-1.70(m，1H)1.54-1.62(m，1H)1.51(s，3H)1.29-1.45(m，10H)1.23-1.29(m，1H)0.89-0.95(m，1H)0.82-0.87(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.60min，m/z[M+H]+ 951.31。
实例20-9：
合成化合物50
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到385mg(61％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.38(s，1H)，7.80(d，J＝9.16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.17(d，J＝9.16Hz，1H)，7.09(t，1H)，7.06(s，1H)，6.93(d，J＝7.63Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.79(s，1H)，6.66(d，J＝8.24Hz，1H)，5.74-5.84(m，2H)，5.61(br.s，1H)，5.23(d，J＝17.09Hz，1H)，5.12(d，J＝10.53Hz，1H)，4.99(d，J＝15.72Hz，1H)，4.93(d，J＝10.22Hz，1H)，4.83(d，J＝9.77Hz，1H)，4.42-4.48(m，1H)，4.20(d，J＝11.60Hz，2H)，4.07-4.11(m，1H)，3.99(s，3H)，3.20(spt，J＝6.82Hz，1H)，2.91-2.99(m，1H)，2.71(s，3H)，2.60-2.67(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，1.79-1.88(m，1H)，1.71-1.79(m，1H)，1.47-1.60(m，2H)，1.45(dd，J＝8.39，4.58Hz，1H)，1.40(d，J＝6.87Hz，8H)，1.32-1.38(m，4H)，1.30(d，J＝7.48Hz，1H)，1.03-1.11(m，2H)，0.79-0.87(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR2.72min，m/z[M+H]+ 937.35。
实例20-10：
合成化合物51
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到344mg(50％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.09(br.s，1H)7.83(d，J＝9.16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.20(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.97(q，J＝7.83Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.40(td，J＝8.39，1.68Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.16，1.30Hz，1H)，6.27(d，J＝11.29Hz，1H)，5.77(dd，J＝17.09，7.02Hz，2H)，5.60(d，J＝2.14Hz，1H)，5.23(d，J＝17.09Hz，1H)，5.12(d，J＝10.68Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.09，1.37Hz，1H)，4.93(d，J＝9.92Hz，1H)，4.69(d，J＝9.77Hz，1H)，4.46(t，J＝8.32Hz，1H)，4.20(d，J＝11.75Hz，1H)，4.13(q，J＝6.87Hz，1H)，4.07(dd，J＝11.75，3.20Hz，1H)，4.00(s，3H)3.21(spt，J＝6.71Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.65(d，J＝8.24Hz，2H)，1.95-2.08(m，4H)，1.79(d，J＝6.87Hz，2H)，1.71(s，2H)1.53-1.58(m，1H)，1.51(s，3H)，1.45-1.49(m，1H)，1.42-1.46(m，1H)，1.40(d，J＝6.87Hz，6H)，1.28-1.37(m，4H)，0.91-0.95(m，1H)，0.81-0.87(m，1H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 2.48min，m/z[M+H]+901.45。
实例20-11：
合成化合物52
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到754mg(58％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.10(br.s，1H)，7.80(d，J＝9.00Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.19(d，J＝9.31Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.06(s，1H)，6.62-6.68(m，2H)，6.39-6.44(m，2H)，6.03(br.s，1H)，5.72-5.83(m，2H)，5.58(d，J＝3.81Hz，1H)，5.26(d，J＝16.94Hz，1H)，5.09-5.14(m，1H)，4.97(dd，J＝17.09，1.68Hz，1H)，4.92(dd，J＝10.07，0.76Hz，1H)，4.52(dd，J＝9.92，6.87Hz，1H)，4.13-4.19(m，1H)，4.07(d，J＝3.20Hz，1H)，4.01-4.05(m，1H)，4.00(s，3H)，3.89-3.98(m，1H)，3.64-3.74(m，4H)，3.19-3.24(m，1H)，3.17(q，J＝7.48Hz，3H)，2.71(s，3H)，2.61-2.69(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.11(q，J＝8.85Hz，1H)，2.00-2.05(m，3H)，1.61-1.68(m，1H)，1.52-1.60(m，1H)，1.51(s，3H)，1.44(d，J＝7.48Hz，6H)，1.25-1.29(m，1H)，0.93(dt，J＝8.96，6.12Hz，1H)，0.80-0.89(m，1H)。LC-MS：纯度91％(UV)，tR 2.66min，m/z[M+H]+901.45。
实例20-12：
合成化合物53
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到685mg(52％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.34(br.s，1H)，7.74(d，J＝8.99Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.07(s，1H)，6.86(s，1H)，6.69(t，J＝8.67Hz，2H)，6.44(dd，J＝8.91，4.33Hz，2H)，5.71-5.86(m，2H)，5.60(br.s，1H)，5.24(d，J＝17.18Hz，1H)，5.13(d，J＝10.40Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.18，1.89Hz，1H)，4.93(dd，J＝10.09，0.95Hz，1H)，4.45(t，J＝8.35Hz，1H)，4.30-4.41(m，1H)，4.19(d，J＝11.82Hz，1H)，4.02-4.10(m，2H)，4.01(s，3H)，3.21(spt，J＝6.88Hz，1H)，2.90-2.99(m，1H)，2.72(s，3H)，2.62(d，J＝8.51Hz，2H)，1.99-2.09(m，4H)，1.74(d，J＝4.89Hz，2H)，1.53-1.59(m，1H)，1.48-1.53(m，1H)，1.45(dt，J＝8.63，4.28Hz，2H)，1.40(m，J＝6.94Hz，8H)，1.30-1.37(m，4H)，1.07(d，J＝8.04Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.63min，m/z[M+H]+887.40。
实例20-13：
合成化合物54
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到272mg(51％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.09(br.s，1H)，7.84(d，J＝9.14Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.21(d，J＝9.14Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.93(s，1H)，6.17(tt，J＝9.08，2.03Hz，1H)，6.05-6.13(m，2H)，5.70-5.85(m，2H)，5.60(br.s，1H)，5.22(dd，J＝17.02，0.79Hz，1H)，5.09-5.15(m，1H)，4.99(dd，J＝17.10，1.81Hz，1H)，4.92(t，J＝10.01Hz，2H)，4.43-4.49(m，1H)，4.16-4.21(m，1H)，4.06-4.10(m，1H)，4.00(s，3H)，3.20(spt，J＝6.86Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，1.95-2.04(m，3H)，1.75-1.85(m，2H)，1.68-1.74(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.50(s，3H)，1.46-1.49(m，1H)，1.42-1.46(m，2H)，1.38-1.42(m，8H)，1.34-1.38(m，2H)，1.29-1.34(m，2H)。LC-MS：100％(UV)，tR 2.49min，m/z[M+H]+919.35。
实例20-14：
合成化合物55
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到359mg(64％)橙色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.10(br.s，1H)，7.81(d，J＝9.00Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.19(d，J＝9.31Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.00(t，J＝8.09Hz，1H)，6.93(br.s，1H)，6.54(d，J＝8.24Hz，1H)，6.38-6.47(m，2H)，5.69-5.85(m，2H)，5.60(br.s，1H)，5.23(d，J＝17.09Hz，1H)，5.12(d，J＝10.68Hz，1H)，4.98(d，J＝17.09Hz，1H)，4.93(d，J＝10.07Hz，1H)，4.80(br.s，1H)，4.47(t，J＝8.32Hz，1H)，4.05-4.22(m，3H)，3.99(s，3H)，3.21(spt，J＝6.82Hz，1H)，2.71(s，3H)，2.64(d，J＝7.78Hz，2H)，1.98-2.07(m，4H)，1.75-1.88(m，3H)，1.62-1.69(m，2H)，1.53-1.61(m，2H)，1.51(s，3H)，1.42-1.45(m，1H)，1.40(d，J＝6.87Hz，6H)，1.37-1.39(m，1H)，1.30-1.36(m，2H)，0.82-0.95(m，2H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 2.56min，m/z[M+H]+967.40。
实例20-15：
合成化合物56
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到266mg(42％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.38(br.s，1H)，7.81(d，J＝9.16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.19(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.00(t，J＝8.16Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.54(d，J＝8.09Hz，1H)，6.42(d，J＝8.24Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.72-5.86(m，2H)，5.61(br.s，1H)，5.23(d，J＝17.24Hz，1H)，5.13(d，J＝10.38Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.09，1.53Hz，1H)，4.93(d，J＝10.22Hz，1H)，4.77(d，J＝9.61Hz，1H)，4.45(t，J＝8.32Hz，1H)，4.17-4.20(m，1H)，4.12-4.17(m，1H)，4.06-4.12(m，1H)，3.99(s，3H)，3.21(spt，J＝6.74Hz，1H)，2.89-3.01(m，1H)，2.71(s，3H)，2.58-2.68(m，2H)，2.00-2.10(m，4H)，1.78-1.86(m，1H)，1.68-1.78(m，1H)，1.48-1.58(m，2H)，1.43-1.48(m，2H)，1.39-1.41(m，7H)，1.29-1.38(m，4H)，1.02-1.12(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.73min，m/z[M+H]+953.25。
实例20-16：
合成化合物57
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到996mg(73％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.11(s，1H)，7.81(d，J＝9.14Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.20(d，J＝7.88Hz，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.04-7.07(m，1H)，6.94-7.03(m，3H)，6.02(d，J＝7.57Hz，1H)，5.68-5.90(m，2H)，5.54-5.64(m，1H)，5.23(d，J＝16.87Hz，1H)，5.13(d，J＝11.35Hz，1H)，4.98(dd，J＝17.02，1.58Hz，1H)，4.92(dd，J＝10.17，1.02Hz，1H)，4.76(td，J＝8.28，5.36Hz，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.43-4.48(m，1H)，4.12(dd，J＝11.66，3.47Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.17-3.22(m，1H)，2.69(s，3H)，2.53-2.68(m，2H)，1.97-2.10(m，4H)，1.81-1.96(m，2H)，1.67-1.80(m，2H)，1.52(s，5H)，1.43-1.47(m，1H)，1.35-1.43(m，10H)，0.89-0.97(m，1H)，0.81-0.89(m，1H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR2.49min，m/z[M+H]+924.55。
实例20-17：
合成化合物58
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到96mg(23％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.15(br.s，1H)，7.84(d，J＝9.16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.19(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)6.99(br.s，1H)，6.67(s，1H)，6.47-6.51(m，1H)，6.45(d，J＝1.68Hz，2H)，5.72-5.84(m，2H)，5.56-5.62(m，1H)，5.22(d，J＝17.24Hz，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.17，1.60Hz，1H)，4.94(dd，J＝10.22，1.07Hz，1H)，4.81-4.92(m，1H)，4.45(t，1H)，4.05-4.20(m，4H)，3.98(s，4H)，3.20(spt，J＝6.87Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.59-2.67(m，2H)，2.01-2.06(m，5H)，1.82-1.97(m，2H)，1.76-1.81(m，2H)，1.71(br.s，2H)，1.52-1.61(m，1H)，1.50(s，3H)，1.42-1.48(m，1H)，1.28-1.38(m，3H)，0.77-0.96(m，2H)。LC-MS：纯度90％(UV)，tR 2.63min，m/z[M+H]+951.30。
实例20-18：
合成化合物59
以与通用程序SS类似的方式制备前述化合物，得到920mg(66％)浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.12(s，1H)，7.75(d，J＝9.16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.19(d，J＝9.16Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.84(s，1H)，6.74-6.80(m，2H)，6.57-6.62(m，1H)，5.73-5.83(m，2H)，5.62(br.s，1H)，5.22(d，J＝17.09Hz，1H)，5.13(d，J＝10.38Hz，1H)，4.99(d，J＝17.09Hz，1H)，4.93(d，J＝10.22Hz，1H)，4.72(d，J＝10.38Hz，1H)，4.45(t，J＝8.32Hz，1H)，4.17(d，1H)，4.08(d，J＝6.56Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.20(quin，J＝6.90Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.61-2.65(m，2H)，1.98-2.08(m，4H)，1.75-1.82(m，2H)，1.72(br.s，2H)，1.50(s，3H)，1.43(d，J＝5.34Hz，2H)，1.40(d，J＝6.87Hz，6H)，1.30-1.38(m，3H)，1.24-1.30(m，3H)，0.86-0.91(m，2H)。LC-MS：纯度89％(UV)，tR 5.57min，m/z[M+H]+969.39。
实例20-19：
合成化合物60
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到310mg(48％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.38(br.s，1H)，7.75(d，J＝9.16Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.19(d，J＝9.31Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.74-6.80(m，3H)，6.56-6.60(m，1H)，5.75-5.84(m，2H)，5.62(br.s，1H)，5.23(d，J＝17.09Hz，1H)，5.13(d，J＝10.68Hz，1H)，4.99(dd，J＝17.17，1.45Hz，1H)，4.92-4.95(m，1H)，4.68(d，J＝9.16Hz，1H)，4.45(t，J＝8.39Hz，1H)，4.16-4.19(m，1H)，4.06-4.11(m，2H)，4.00(s，3H)，3.17-3.25(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，2.72(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，1.99-2.09(m，4H)，1.78-1.85(m，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.42-1.54(m，4H)，1.39-1.41(m，7H)，1.28-1.38(m，4H)，1.09(dd，J＝8.62，3.89Hz，2H)。LC-MS：纯度96％(UV)，tR 5.45min，m/z[M+H]+955.11。
实例20-20：
合成化合物61
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到499mg(60％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.04(br.s，1H)，7.81(d，J＝9.16Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.16-7.20(m，2H)，7.07(s，1H)，6.93(s，1H)，6.49(d，J＝8.39Hz，2H)，5.77(dd，J＝10.15，7.10Hz，2H)，5.63(br.s，1H)，5.23(d，J＝17.09Hz，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，4.98(d，J＝17.09Hz，1H)，4.93(d，J＝10.07Hz，1H)，4.85(d，J＝9.61Hz，1H)，4.48(t，J＝8.39Hz，1H)，4.23(d，J＝11.75Hz，1H)，4.10-4.19(m，1H)，4.06(dd，J＝11.75，2.59Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.21(spt，J＝6.84Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.64(d，J＝7.93Hz，2H)，1.99-2.08(m，4H)，1.77-1.85(m，2H)，1.68-1.73(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.50(s，3H)，1.39-1.42(m，8H)，1.34-1.37(m，2H)，0.82-0.95(m，4H)。LC-MS：纯度94％(UV)，tR 2.72min，m/z[M+H]+951.40。
实例20-21：
合成化合物62
以与通用程序NN类似的方式制备前述化合物，得到245mg(67％)浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.29(br.s，1H)，7.80(d，J＝9.16Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.16-7.24(m，3H)，7.07(s.1H)，6.90(s，1H)，6.47(d，J＝8.39Hz，2H)，5.70-5.85(m，2H)，5.62(br.s，1H)，5.23(d，J＝17.09Hz，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，4.99(d，J＝17.09Hz，1H)，4.93(d，J＝10.22Hz，1H)，4.81(d，J＝9.31Hz，1H)，4.47(t，J＝8.39Hz，1H)，4.23(d，J＝11.75Hz，1H)，4.12-4.20(m，1H)，4.06(dd，J＝11.75，2.59Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.21(spt，J＝6.79Hz，1H)，2.89-2.99(m，1H)，2.72(s，3H)，2.57-2.67(m，2H)，1.99-2.08(m，4H)，1.75-1.84(m，2H)，1.51-1.61(m，1H)，1.43-1.50(m，2H)，1.39-1.42(m，7H)，1.28-1.38(m，5H)，1.06(dd，J＝8.24，2.90Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.71min，m/z[M+H]+937.30。
实例20-22：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物230，得到13.4mg(38％)褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.10(s，1H)，8.02(d，J＝8.24Hz，1H)，8.00(d，J＝5.95Hz，1H)，7.77(d，J＝8.09Hz，1H)，7.65-7.72(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.29(d，J＝5.95Hz，1H)，6.97(br.s，1H)，6.66-6.79(m，2H)，6.49(d，J＝7.48Hz，1H)，5.97(br.s，1H)，5.68-5.77(m，1H)，5.01(t，J＝9.61Hz，1H)，4.69(t，J＝7.86Hz，1H)，4.52(d，J＝8.85Hz，1H)，4.24-4.28(m，1H)，4.20-4.25(m，1H)，4.12-4.20(m，1H)，2.68-2.75(m，1H)，2.60-2.68(m，1H)，2.42-2.55(m，1H)，2.27(q，J＝8.65Hz，1H)，1.94-2.08(m，2H)，1.74-1.94(m，4H)，1.41-1.57(m，7H)，1.22-1.38(m，4H)，0.80-0.86(m，2H)。LC-MS：纯度85％(UV)，tR5.41min，m/z[M+H]+ 754.40。
实例20-23：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物221，得到15.1mg(33％)褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.19(s，1H)，8.05(d，J＝8.25Hz，1H)，8.01(d，J＝5.87Hz，1H)，7.76(d，J＝8.07Hz，1H)，7.65(t，J＝7.98Hz，1H)，7.47(t，J＝7.52Hz，1H)，7.39(br.s，1H)，7.29(d，J＝5.87Hz，1H)，6.73(t，J＝7.89Hz，2H)，6.46(t，J＝7.34Hz，1H)，6.38(d，J＝7.70Hz，2H)，5.95(br.s，1H)，5.70-5.79(m，1H)，5.03(t，J＝9.54Hz，1H)，4.52(t，J＝7.70Hz，1H)，4.27(d，J＝11.74Hz，1H)，4.19(br.s，1H)，4.11-4.17(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.42-2.50(m，1H)，2.19(q，J＝8.56Hz，1H)，1.92-1.98(m，1H)，1.89(dd，J＝5.87，7.89Hz，1H)，1.74-1.86(m，3H)，1.40-1.61(m，8H)，1.22-1.40(m，3H)，0.82-0.86(m，2H)。LC-MS：纯度93％(UV)，tR 5.16min，m/z[M+H]+ 686.40。
实例20-24：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物243，得到97mg(53％)灰色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.17(s，1H)，8.04(d，J＝8.24Hz，1H)，7.98(d，J＝5.80Hz，1H)，7.74(d，J＝8.24Hz，1H)，7.64(t，J＝7.48Hz，1H)，7.47(t，J＝7.55Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，6.63-6.71(m，1H)，6.12-6.23(m，3H)，5.94(br.s，1H)，5.65-5.74(m，1H)，4.98(t，J＝9.61Hz，1H)，4.59(t，J＝7.71Hz，1H)，4.40(d，J＝8.54Hz，1H)，4.19-4.24(m，1H)，4.12-4.19(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.43-2.53(m，1H)，2.21(q，J＝8.70Hz，1H)，1.91-2.01(m，1H)，1.72-1.88(m，5H)，1.41-1.50(m，7H)，1.22-1.41(m，3H)，0.77-0.85(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.28min，m/z[M+H]+704.45。
实例20-25：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物356，得到24.2mg(21％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.46(br.s，1H)，7.91(d，J＝9.17Hz，1H)，7.80(d，J＝7.34Hz，2H)，7.65(br.s，2H)，7.28-7.37(m，2H)，7.22-7.27(m，1H)，7.11(s，1H)，6.90(t，J＝8.71Hz，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.69-6.75(m，1H)，5.78(br.s，1H)，5.63-5.74(m，1H)，4.98(t，J＝9.63Hz，1H)，4.75(t，J＝7.34Hz，1H)，4.18-4.35(m，2H)，4.06-4.19(m，1H)，3.97(s，3H)，2.79-2.95(m，1H)，2.57-2.76(m，2H)，2.32-2.45(m，1H)，2.28(q，J＝9.11Hz，1H)，1.97-2.06(m，1H)，1.68-1.97(m，2H)，1.27-1.58(m，9H)，1.02-1.14(m，2H)，0.80-1.00(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.40min，m/z[M+H]+864.20。
实例20-26：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物164，得到45mg(31％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.09(d，J＝7.32Hz，2H)，7.81(d，J＝9.16Hz，1H)，7.52-7.59(m，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.45(d，J＝1.83Hz，1H)，7.29(br.s，1H)，7.04(dd，J＝2.44，9.16Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.95(t，J＝7.78Hz，2H)，6.59(t，J＝7.32Hz，1H)，6.50(d，J＝7.93Hz，2H)，5.68-5.79(m，1H)，5.46(br.s，1H)，5.01(t，J＝9.31Hz，1H)，4.51(t，J＝5.65Hz，1H)，4.10-4.29(m，4H)，3.94(s，3H)，2.86-2.96(m，1H)，2.43-2.65(m，3H)，2.14-2.23(m，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.91(dd，J＝6.26，7.78Hz，1H)，1.80-1.87(m，2H)，1.54(dd，J＝5.95，9.31Hz，2H)，1.41-1.52(m，4H)，1.24-1.39(m，2H)，1.05-1.19(m，2H)，0.89-0.99(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.03min，m/z[M+H]+778.50。
实例20-27：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物229，得到23mg(14％)黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.36(br.s，1H)，7.81-7.98(m，3H)，7.76(b r.s，2H)，7.36(br.s，3H)，7.14-7.24(m，2H)，7.11(br.s，1H)，6.92(d，J＝7.63Hz，1H)，6.80(br.s，1H)，6.75(d，J＝7.63Hz，1H)，5.75(br.s，1H)，5.63-5.72(m，1H)，4.97(t，J＝9.69Hz，1H)，4.75(br.s，1H)，4.23-4.39(m，2H)，4.17(d，J＝10.83Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.53-2.73(m，2H)，2.19-2.42(m，2H)，2.04-2.11(m，1H)，1.99-2.01(m，4H)，1.87-1.98(m，1H)，1.76-1.85(m，2H)，1.66-1.76(m，1H)，1.43-1.49(m，4H)，1.28-1.41(m，4H)，0.74-0.85(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.41min，m/z[M+H]+860.45。
实例20-28：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物242，得到54mg(31％)灰色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.11(br.s，1H)，8.08(d，J＝7.32Hz，2H)，7.82(d，J＝9.16Hz，1H)，7.52-7.58(m，2H)，7.45-7.51(m，1H)，7.44(d，J＝2.29Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.06(dd，J＝2.44，9.16Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.87-6.95(m，1H)，6.34(td，J＝2.06，8.35Hz，1H)，6.21-6.31(m，2H)，5.67-5.77(m，1H)，5.46(b r.s，1H)，4.99(t，J＝9.61Hz，1H)，4.60(t，J＝7.55Hz，1H)，4.41(d，J＝9.00Hz，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，3.95(s，3H)，2.59-2.70(m，2H)，2.40-2.53(m，1H)，2.22(q，J＝8.85Hz，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.76-1.91(m，4H)，1.39-1.51(m，9H)，1.25-1.37(m，3H)，0.78-0.86(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 4.18min，m/z[M+H]+ 810.40。
实例20-29：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物357，得到72mg(49％)褐色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.10(br.s，1H)，8.06(d，J＝7.48Hz，2H)，7.83(d，J＝9.16Hz，1H)，7.51-7.57(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.44(d，J＝2.14Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.06(dd，J＝2.29，9.00Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.58-6.68(m，2H)，6.38(d，J＝10.83Hz，1H)，5.64-5.74(m，1H)，5.47(br.s，1H)，4.96(t，J＝9.69Hz，1H)，4.81(d，J＝8.54Hz，1H)，4.67(t，J＝7.55Hz，1H)，4.26(td，J＝2.44，8.16Hz，1H)，4.13-4.20(m，2H)，3.95(s，3H)，2.59-2.73(m，2H)，2.30-2.42(m，1H)，2.25(q，J＝8.90Hz，1H)，1.99-2.09(m，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.76-1.82(m，2H)，1.71-1.74(m，1H)，1.49-1.57(m，1H)，1.48(s，3H)，1.37-1.46(m，4H)，1.25-1.34(m，2H)，0.81(s，2H)LC-MS：纯度97％(UV)，tR 3.48min，m/z[M+H]+878.57。
实例20-30：
以与通用程序NN类似的方式制备化合物392，得到59mg(48％)浅黄色玻璃状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 9.93(br.s，1H)，8.06(d，J＝7.63Hz，2H)，7.81(d，J＝9.00Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.48(d，J＝7.17Hz，1H)，7.44(d，J＝2.14Hz，1H)，7.05(dd，J＝9.08，2.37Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.93(t，J＝8.09Hz，1H)，6.50(d，J＝8.09Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.39(d，J＝8.24Hz，1H)，5.68(q，J＝8.70Hz，1H)，5.45(br.s，1H)，4.95(t，J＝9.77Hz，1H)，4.63(t，J＝7.55Hz，1H)，4.54(d，J＝8.85Hz，1H)，4.19-4.26(m，1H)，4.11-4.19(m，2H)，3.95(s，3H)，2.55-2.70(m，2H)，2.35-2.47(m，1H)，2.23(q，J＝8.80Hz，1H)，1.92-2.03(m，1H)，1.79-1.92(m，3H)，1.70-1.79(m，2H)，1.47-1.52(m，1H)，1.46(s，3H)，1.39-1.45(m，5H)，1.22-1.35(m，2H)，0.73-0.84(m，2H)。LC-MS：纯度96％(UV)，tR 4.62min，m/z[M+H]+876.30。
实例20-31：
通用程序TT
将化合物45(552mg，0.541mmol，1.0eq)和甲苯(83mL，预先通过使氮气鼓泡通过溶剂持续30分钟而脱气)装入预先用氮气冲洗过的250mL圆底烧瓶中，并将反应混合物加热到65℃(使反应混合物保持在保护性氮气的氛围下很重要)。填加占催化剂(1.8mg，0.5mol％)，并在恒定氮气鼓泡通过反应混合物(经由针)下，在65℃下再加热反应混合物20分钟。在此期间，反应混合物的颜色由浅黄色变为浅橙色。LCMS分析显示35％原料转化成产物，因此再添加催化剂(1.8mg，0.5mol％)并且再持续搅拌25分钟。LCMS分析显示80％原料转化成产物，因此再添加催化剂(1.8mg，0.5mol％)并且再持续搅拌25分钟。LCMS分析显示96％原料转化成产物，因此停止加热反应物，并使反应混合物冷却到环境温度。在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用甲醇∶二氯甲烷梯度(由净二氯甲烷到含0.5％甲醇的二氯甲烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出308mg(60％)米色固体状标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.14(s，1H)，7.76(d，J＝9.16Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.24-7.35(m，1H)，7.11(d，J＝9.46Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.61(s，1H)，6.58(d，J＝8.24Hz，1H)，6.33(d，J＝10.99Hz，1H)，5.57-5.67(m，1H)，5.52(br.s，1H)，4.83-4.93(m，2H)，4.66(t，J＝7.78Hz，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.12-4.17(m，2H)，3.94(s，3H)，3.21(spt，J＝6.92Hz，1H)，2.70-2.78(m，1H)，2.67(s，3H)，2.57-2.65(m，1H)，2.29-2.41(m，1H)，2.21(q，J＝8.95Hz，1H)，2.16(b r.s，1H)，1.92-2.03(m，1H)，1.79-1.90(m，1H)，1.65-1.79(m，3H)，1.43-1.51(m，3H)，1.37-1.42(m，6H)，1.33-1.51(m，4H)，1.17-1.33(m，3H)，0.70-0.81(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.45min，m/z[M+H]+941.08。
实例20-32：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物359，得到644mg(73％)浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.14(b r.s，1H)，7.72(d，J＝9.14Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.21(br.s，1H)，7.08(d，J＝9.30Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.90(t，2H)，6.61(t，J＝7.25Hz，1H)，6.46(d，J＝7.72Hz，2H)，5.76(q，1H)，5.55(b r.s，1H)，5.04(t，1H)，4.55(t，J＝7.72Hz，1H)，4.26(d，J＝11.51Hz，1H)，4.20(dd，J＝12.45，5.83Hz，2H)，4.14(dd，J＝11.66，3.63Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.23(spt，1H)，2.69(s，3H)，2.66(dd，J＝8.20，5.52Hz，1H)，2.51-2.60(m，2H)，2.19(q，J＝8.62Hz，1H)，1.94-2.00(m，1H)，1.92(dd，J＝8.04，5.99Hz，1H)，1.86(dt，J＝6.66，3.21Hz，1H)，1.78-1.85(m，3H)，1.62(s，3H)，1.53-1.57(m，2H)，1.52(s，3H)，1.49(d，J＝8.99Hz，2H)，1.41(d，J＝6.94Hz，6H)，0.82-0.87(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.15min，m/z[M+H]+855.29。
实例20-33：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物407，得到342mg(42％)浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.19(br.s，1H)，7.76(d，J＝9.31Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.13(d，J＝9.00Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.83-6.90(m，1H)，6.55-6.61(m，1H)，6.48(d，J＝8.09Hz，1H)，5.72-5.83(m，1H)，5.58(br.s，1H)，5.02(t，J＝9.61Hz，1H)，4.64(t，J＝8.24Hz，1H)，4.29(s，1H)，4.21(br.s，1H)，4.14(dd，J＝11.75，3.97Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.23(quin，J＝6.79Hz，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.73-2.82(m，1H)，2.69-2.73(m，3H)，2.62-2.69(m，1H)，2.50-2.63(m，1H)，2.22(q，J＝8.49Hz，1H)，1.90-2.01(m，2H)，1.83(d，J＝9.31Hz，2H)，1.58(s，3H)，1.46-1.54(m，7H)，1.41(d，J＝6.87Hz，6H)，1.29-1.38(m，3H)，1.26(s，4H)，1.06-1.21(m，3H)，0.91-1.01(m，2H)，0.89(t，J＝6.87Hz，1H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 5.04min，m/z[M+H]+841.30。
实例20-34：合成化合物360：
通用程序TTLS
将化合物49(3.08g，3.24mmol，1.0eq)的甲苯溶液和甲苯(162mL，预先通过使氮气鼓泡通过溶剂持续30分钟而脱气)装入预先用氮气冲洗过的500mL圆底烧瓶中，并将反应混合物加热到65℃得到澄清黄色溶液(使反应混合物保持在保护性氮气的氛围下很重要)。填加占催化剂(10.7mg，0.5mol％)，并在恒定氮气鼓泡通过反应混合物(经由针)下，在65℃下再加热反应混合物20分钟。在此期间，反应混合物的颜色由浅黄色变为浅橙色(LCMS-UV显示56％转化)。再添加一等份催化剂(10.7mg，0.5mol％)并且再搅拌反应混合物20分钟。由于LCMS分析显示一些原料残留(LCMS-UV显示97％转化)，再添加第三等份催化剂(10.7mg，0.5mol％)，并且再搅拌反应混合物20分钟。LCMS-UV分析显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用甲醇∶二氯甲烷梯度(由净二氯甲烷到含0.65％甲醇的二氯甲烷)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出1.44mg(48％)米色固体状化合物360。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.08(s，1H)7.73(d，J＝9.16Hz，1H)7.54(s，1H)7.11(d，J＝9.31Hz，1H)7.01-7.07(m，2H)6.76-6.87(m，3H)6.53(d，J＝7.48Hz，1H)5.72(q，1H)5.58(br.s，1H)5.00(t，J＝9.61Hz，1H)4.67(t，J＝7.78Hz，1H)4.54(d，J＝9.16Hz，1H)4.25-4.29(m，1H)4.13-4.25(m，2H)3.96(s，3H)3.22(spt，J＝6.87Hz，1H)2.71-2.77(m，2H)2.70(s，3H)2.42-2.53(m，1H)2.24(q，J＝8.70Hz，1H)1.93-2.04(m，1H)1.83-1.92(m，2H)1.73-1.83(m，2H)1.50(s，3H)1.43-1.54(m，6H)1.41(d，J＝6.87Hz，6H)1.31(dd，J＝13.12，6.71Hz，2H)0.78-0.87(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.38min，m/z[M+H]+923.28。
实例20-35：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物361，得到136mg(44％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.18(br.s，1H)，7.70(d，J＝9.00Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，7.01-7.08(m，2H)，6.79-6.89(m，1H)，6.33(td，J＝1.83，8.32Hz，1H)，6.23(dd，J＝1.45，8.16Hz，1H)，6.17(d，J＝11.14Hz，1H)，5.64-5.78(m，1H)，5.52(br.s，1H)，4.99(t，J＝9.61Hz，1H)，4.55(t，J＝7.78Hz，1H)，4.39(d，J＝8.70Hz，1H)，4.07-4.22(m，3H)，3.88(s，3H)，3.23(spt，J＝6.82Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.54-2.64(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，2.17(q，J＝8.75Hz，1H)，1.91-2.03(m，1H)，1.85(dd，J＝6.10，7.63Hz，3H)，1.79(dd，J＝6.79，10.76Hz，2H)，1.50-1.55(m，2H)，1.50(s，3H)，1.42-1.47(m，2H)，1.41(d，J＝7.02Hz，6H)，1.37-1.40(m，1H)，1.25-1.37(m，2H)，0.82(br.s，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.19min，m/z[M+H]+ 873.71。
实例20-36：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物362，得到413mg(59％)浅褐色玻璃状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.15(s，1H)，7.65(d，J＝9.00Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.28(s，1H)，7.09(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.54(t，J＝8.62Hz，2H)，6.38(dd，J＝8.85，4.27Hz，2H)，5.68-5.78(m，1H)，5.55(br.s，1H)，5.30(s，1H)，5.02(t，J＝9.54Hz，1H)，4.57(t，J＝7.93Hz，1H)，4.23(d，J＝11.60Hz，1H)，4.02-4.18(m，3H)，3.92(s，3H)，3.23(spt，J＝6.87Hz，1H)，2.70-2.73(m，1H)，2.68(s，3H)，2.57-2.64(m，1H)，2.51-2.58(m，1H)，2.17(q，J＝8.70Hz，1H)，1.97-2.09(m，1H)，1.93(br.s，1H)，1.87-1.91(m，1H)，1.73-1.82(m，5H)，1.51-1.56(m，2H)，1.50(s，3H)，1.41(d，J＝6.87Hz，6H)，1.27-1.36(m，2H)，0.78-0.86(m，2H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 5.12min，m/z[M+H]+873.29。
实例20-37：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物409，得到320mg(58％)白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.24(s，1H)，7.67(d，J＝9.16Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝0.76Hz，1H)，6.49-6.56(m，2H)，6.40(dd，J＝8.85，4.27Hz，2H)，5.70-5.79(m，1H)，5.59(dd，J＝6.03，1.91Hz，1H)，5.56(br.s，1H)，4.96-5.03(m，1H)，4.61(t，J＝7.86Hz，1H)，4.35(t，J＝7.02Hz，1H)，4.25(d，J＝11.60Hz，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.10(dd，J＝11.60，3.36Hz，1H)，3.96-4.02(m，1H)，3.95(s，3H)，3.90-3.94(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，2.91(s，1H)，2.70-2.75(m，1H)，2.70(s，3H)，2.61-2.68(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.47-2.52(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，1.92(dd，J＝7.93，6.10Hz，2H)，1.50-1.55(m，3H)，1.45-1.48(m，1H)，1.38-1.43(m，7H)，1.30-1.34(m，2H)，1.12-1.19(m，1H)，1.05-1.12(m，1H)。LC-MS：纯度95％(UV)，tR 2.51min，m/z[M+H]+859.40。
实例20-38：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物363，得到100mg(40％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.09(s，1H)，7.79(d，J＝9.16Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.14(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(br.s，1H)，7.04(s，1H)，6.07-6.13(m，1H)，6.04(d，J＝7.63Hz，2H)，5.64-5.75(m，1H)，5.55(br.s，1H)4.97(t，J＝9.61Hz，1H)，4.60-4.69(m，2H)，4.12-4.22(m，3H)，3.95(s，3H)，3.22(spt，J＝6.87Hz，1H)，2.69-2.78(m，2H)，2.68(s，3H)，2.35-2.48(m，1H)，2.23(q，J＝8.90Hz，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.81-1.88(m，2H)，1.71-1.81(m，2H)，1.50-1.56(m，1H)，1.48(s，3H)，1.44(dd，J＝9.38，6.03Hz，4H)，1.40(d，J＝6.87Hz，6H)，1.23-1.36(m，3H)，0.76-0.85(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR5.28min，m/z[M+H]+891.60。
实例20-39：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物378，得到103mg(40％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，7.76(d，J＝9.16Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.12(d，J＝9.16Hz，1H)，7.05(s，2H)，6.76(t，J＝8.16Hz，1H)，6.43(d，J＝8.39Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.31(dd，J＝1.83，8.24Hz，1H)，5.67-5.76(m，1H)，5.57(d，J＝2.90Hz，1H)，4.99(t，J＝9.61Hz，1H)，4.66(t，J＝7.86Hz，1H)，4.48(d，J＝8.85Hz，1H)，4.13-4.26(m，3H)，3.95(s，3H)，3.22(spt，1H)，2.71-2.74(m，1H)，2.70(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，2.23(q，J＝8.75Hz，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.88(dd，J＝6.26，7.93Hz，1H)，1.70-1.87(m，4H)，1.51-1.56(m，1H)，1.49(s，3H)，1.46(dd，J＝5.65，9.46Hz，3H)，1.41(d，J＝7.02Hz，6H)，1.23-1.36(m，3H)，0.77-0.86(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR5.39min，m/z[M+H]+939.33。
实例20-40：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物379，得到670mg(72％)米色玻璃状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.38(br.s，1H)，7.58(d，J＝9.00Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.08(d，J＝7.93Hz，1H)，7.06(d，J＝0.46Hz，1H)，7.04(d，J＝7.48Hz，1H)，6.98-7.02(m，1H)，6.91-6.97(m，1H)，6.69(d，J＝9.16Hz，1H)，5.69-5.79(m，1H)，5.59(br.s，1H)，4.99-5.05(m，1H)，4.88-4.99(m，1H)，4.75(td，J＝8.93，2.90Hz，1H)，4.45-4.64(m，1H)，4.26(dd，J＝11.37，3.43Hz，1H)，3.72-3.79(m，5H)，3.24(spt，1H)，2.71-2.85(m，2H)，2.62(s，3H)，2.53-2.61(m，1H)，2.34(q，J＝8.75Hz，1H)，2.04-2.14(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，1.86(dt，J＝6.75，3.26Hz，3H)，1.77-1.83(m，2H)，1.75(br.s，1H)，1.55-1.64(m，1H)，1.52(s，3H)，1.46(dd，J＝9.54，5.87Hz，2H)，1.42(d，J＝6.87Hz，6H)，1.31-1.39(m，2H)，0.83(dd，J＝3.74，2.52Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.09min，m/z[M+H]+896.31。
实例20-41：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物380，得到30.8mg(16％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.36(br.s，1H)，8.00(d，J＝6.10Hz，1H)，7.93(d，J＝8.54Hz，1H)，7.69(d，J＝7.93Hz，1H)，7.56(t，J＝7.32Hz，1H)，7.20-7.29(m，2H)，6.98-7.12(m，3H)，6.90-6.97(m，1H)，6.00(br.s，1H)，5.67-5.77(m，1H)，5.01(t，J＝9.61Hz，1H)，4.90-4.98(m，1H)，4.68-4.78(m，1H)，4.39-4.51(m，1H)，4.26(dd，J＝4.42，11.44Hz，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.63-2.71(m，1H)，2.47-2.62(m，1H)，2.36(q，J＝8.75Hz，1H)，1.93-2.14(m，2H)，1.76-1.89(m，3H)，1.71(br.s，2H)，1.41-1.62(m，9H)，1.28-1.41(m，3H)，0.77-0.94(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.05min，m/z[M+H]+727.25。
实例20-42：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物381，得到103mg(48％)白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.05(s，1H)，8.00-8.01(m，1H)，7.99(s，1H)，7.79(d，J＝8.09Hz，1H)，7.70(t，J＝7.48Hz，1H)，7.52(t，J＝7.63Hz，1H)，7.30(d，J＝5.80Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.28-6.37(m，2H)，6.01(d，J＝9.31Hz，1H)，5.96(br.s，1H)，5.75(q，1H)，5.03(t，J＝9.61Hz，1H)，4.68(t，J＝8.01Hz，1H)，4.26(d，J＝11.60Hz，1H)，4.14-4.19(m，1H)，4.11(dd，J＝11.52，3.74Hz，2H)，2.70-2.77(m，1H)，2.63-2.70(m，1H)，2.48-2.57(m，1H)，2.21-2.28(m，1H)，1.92-2.01(m，2H)，1.76-1.84(m，3H)，1.52-1.56(m，2H)，1.51(s，3H)，1.47-1.50(m，3H)，1.32(d，J＝7.32Hz，2H)，1.26(s，1H)，0.83-0.85(m，2H)。LC-MS：纯度98％(UV)，tR 5.31min，m/z[M+H]+722.0。
实例20-43：
以与通用程序OO类似的方式制备化合物444，得到216mg(44％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.18(br.s，1H)，8.05(d，J＝7.93Hz，1H)，8.00(d，J＝4.43Hz，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)，7.71(t，1H)，7.52(t，J＝7.32Hz，1H)，7.32(d，J＝3.81Hz，1H)，6.68(t，J＝8.01Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.30-6.36(m，2H)，6.03(br.s，1H)，5.71(q，J＝8.75Hz，1H)，5.00(t，J＝9.61Hz，1H)，4.71(t，J＝7.17Hz，1H)，4.21(br.s，3H)，2.65-2.70(m，2H)，2.42-2.52(m，1H)，2.26(q，J＝8.80Hz，1H)，1.95-2.04(m，1H)，1.81-1.91(m，3H)，1.78(d，J＝10.68Hz，1H)，1.52-1.56(m，1H)，1.38-1.57(m，10H)，1.28-1.35(m，3H)，0.77-0.93(m，1H)。LC-MS：纯度99％(UV)，tR 5.55min，m/z[M+H]+770.3。
实例20-44：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物382，得到34mg(40％)灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.01(br.s，1H)，7.77(d，J＝9.16Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.16(d，J＝9.16Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.74(d，J＝5.49Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.41(d，J＝1.53Hz，2H)，5.75(q，1H)，5.60(br.s，1H)，5.01(t，J＝9.69Hz，1H)，4.67(t，J＝7.86Hz，1H)，4.54(d，J＝9.00Hz，1H)，4.21(td，J＝8.54，3.20Hz，1H)，4.18(br.s，2H)，3.97(s，3H)，3.22(quin，J＝6.75Hz，1H)，2.75(dd，J＝7.78，2.14Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.26(q，J＝8.95Hz，1H)，1.98-2.07(m，1H)，1.93(t，J＝6.94Hz，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.80(d，J＝10.99Hz，2H)，1.54(br.s，1H)，1.51(s，4H)，1.48(dd，J＝9.69，6.03Hz，2H)，1.44(d，J＝6.41Hz，2H)，1.41(d，J＝6.87Hz，6H)，1.28-1.37(m，2H)，0.84(t，J＝2.82Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.60min，m/z[M+H]+ 923.31。
实例20-45：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物374，得到276mg(33％)浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.03(br.s，1H)，7.69(d，J＝9.16Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.15(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.81-6.85(m，1H)，6.76(dd，J＝5.49，2.59Hz，1H)，6.35-6.43(m，2H)，5.74(q，1H)，5.59(br.s，1H)，5.02(t，J＝9.54Hz，1H)，4.67(t，J＝7.93Hz，1H)，4.35(d，J＝9.77Hz，1H)，4.23(d，1H)，4.12-4.20(m，2H)，3.98(s，3H)，3.22(spt，J＝6.84Hz，1H)，2.73-2.81(m，2H)2.71(s，3H)，2.50(br.s，1H)，2.21(quin，1H)，1.90-2.02(m，2H)，1.77-1.84(m，3H)，1.63(s，2H)，1.52-1.56(m，1H)，1.50(s，3H)，1.44-1.49(m，3H)，1.41(d，J＝6.87Hz，6H)，1.26-1.36(m，2H)，0.80-0.87(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.38min，m/z[M+H]+941.30。
实例20-46：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物445，得到253mg(57％)乳膏状固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.12(s，1H)，7.77(d，J＝9.16Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.22(s，1H)，7.09(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.03(d，J＝8.24Hz，2H)，6.36(d，J＝8.54Hz，2H)，5.71-5.80(m，1H)，5.56-5.62(m，1H)，5.03(t，J＝9.61Hz，1H)，4.63(t，J＝7.93Hz，1H)，4.51(d，J＝7.93Hz，1H)，4.34(d，J＝11.90Hz，1H)，4.16-4.24(m，1H)，4.12(dd，J＝11.60，3.05Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.23(spt，J＝7.02Hz，1H)，2.69-2.77(m，1H)，2.68(s，3H)，2.60-2.67(m，1H)，2.48-2.59(m，1H)，2.15(q，J＝8.75Hz，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.90(dd，J＝7.93，6.10Hz，1H)，1.76-1.87(m，3H)，1.51(s，3H)，1.44-1.60(m，6H)，1.41(d，J＝7.02Hz，6H)，1.21-1.38(m，2H)，0.74-0.87(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.34min，m/z[M+H]+923.30。
实例20-47：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物369，得到297mg(84％)灰白色玻璃状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.16(s，1H)，7.73(d，J＝9.00Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.12(d，J＝9.31Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.82(s，1H)，6.77-6.82(m，3H)，6.48-6.56(m，1H)，5.74(q，1H)，5.59(br.s，1H)，5.00(t，J＝9.54Hz，1H)，4.66(t，J＝7.78Hz，1H)，4.50(br.s，1H)，4.20-4.29(m，2H)，4.10-4.20(m，1H)，3.96(s，3H)，3.22(spt，1H)，2.87-2.96(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，2.71(s，3H)，2.44-2.56(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.93(t，1H)，1.74-1.91(m，2H)，1.43-1.57(m，6H)，1.41(d，J＝6.87Hz，6H)，1.28-1.37(m，2H)，1.06-1.20(m，2H)，0.92-0.99(m，1H)，0.80-0.92(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.37min，m/z[M+H]+909.24。
实例20-48：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物439，得到151mg(47％)灰白色玻璃状固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.12(br.s，1H)，7.78(d，J＝9.16Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.15(d，J＝9.31Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.81(s，1H)，6.56-6.63(m，2H)，6.35(d，J＝10.68Hz，1H)，5.70-5.79(m，1H)，5.60(b r.s，1H)，4.98(t，J＝9.54Hz，1H)，4.76(d，J＝8.54Hz，1H)，4.67(t，J＝7.71Hz，1H)，4.26(td，J＝8.43，2.37Hz，1H)，4.19(s，1H)，3.96(s，2H)，3.22(spt，J＝6.87Hz，1H)，2.87-2.95(m，1H)，2.74(dd，J＝7.55，2.37Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.38-2.49(m，1H)，2.25(q，J＝8.85Hz，1H)，2.03(dd，J＝15.03，6.18Hz，1H)，1.84-1.96(m，2H)，1.80(br.s，1H)，1.52-1.59(m，1H)，1.23-1.52(m，16H)，1.06-1.21(m，2H)，0.91-1.00(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.37min，m/z[M+H]+927.23。
实例20-48A：
以与通用程序D类似的方式制备化合物439，得到112mg，21％。MS(ESI)m/z(M+H)+927.6。
实例20-49：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物446，得到148mg(67％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.24(s，1H)，7.77(d，J＝9.16Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.15(br.s，1H)，7.09(d，J＝9.16Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.04(d，J＝8.24Hz，2H)，6.36(d，J＝8.54Hz，2H)，5.69-5.82(m，1H)，5.59(b r.s，1H)5.00(t，J＝9.46Hz，1H)，4.61(t，J＝7.93Hz，1H)，4.50(d，J＝8.54Hz，1H)，4.33(d，J＝11.90Hz，1H)，4.15-4.22(m，1H)，4.10(dd，J＝11.60，3.05Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，2.86-2.95(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.68(s，3H)，2.59-2.67(m，1H)，2.49-2.60(m，1H)，2.14(q，J＝8.65Hz，1H)，1.93-2.01(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，1.75-1.88(m，2H)，1.44-1.60(m，6H)，1.41(d，J＝6.71Hz，6H)，1.24-1.38(m，2H)，1.12-1.19(m，1H)，1.05-1.12(m，1H)，0.88-0.99(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.21min，m/z[M+H]+909.25。
实例20-50：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物377，得到137mg(58％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.15(br.s，1H)，7.76(d，J＝9.16Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.14(d，J＝9.16Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.80(s，1H)，6.75(t，J＝8.09Hz，1H)，6.43(d，J＝8.24Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.30(dd，J＝8.24，1.83Hz，1H)，5.70-5.79(m，1H)，5.59(br.s，1H)，5.00(t，J＝9.46Hz，1H)，4.66(t，J＝7.63Hz，1H)，4.43(d，J＝8.85Hz，1H)，4.18-4.26(m，2H)，4.12-4.18(m，1H)，3.96(s，3H)，3.16-3.27(m，1H)，2.88-2.95(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，2.70(s，3H)，2.45-2.56(m，1H)，2.24(q，J＝8.54Hz，1H)，1.96-2.03(m，1H)，1.94(dd，J＝7.93，6.10Hz，1H)，1.75-1.89(m，2H)，1.43-1.57(m，6H)，1.41(d，J＝7.02Hz，6H)，1.24-1.37(m，3H)，1.04-1.21(m，2H)，0.90-1.00(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.31min，m/z[M+H]+925.32。
实例20-51：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物447，得到145mg(52％)米色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.22(s，1H)，7.68(d，J＝9.00Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.13(d，J＝9.31Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(s，1H)，6.77(d，J＝4.12Hz，1H)，6.36-6.42(m，2H)，5.69(q，J＝8.75Hz，1H)，5.55(br.s，1H)，4.95(t，J＝9.46Hz，1H)，4.66(t，J＝7.86Hz，1H)，4.41-4.46(m，1H)，4.21(d，1H)，4.10-4.17(m，2H)，3.96(s，3H)，3.22(spt，1H)，2.85-2.91(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.70(s，3H)，2.44-2.53(m，1H)，2.20(q，J＝8.65Hz，1H)，1.90-1.99(m，1H)，1.85(t，1H)，1.74-1.82(m，3H)，1.42-1.53(m，6H)，1.40(d，J＝6.87Hz，6H)，1.25-1.32(m，2H)，1.09-1.15(m，1H)，1.03-1.08(m，1H)，0.88-0.95(m，1H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.29min，m/z[M+H]+927.25。
实例20-52：
以与通用程序SS类似的方式制备化合物75，得到370mg(52％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.14(s，1H)7.82(d，J＝9.00Hz，1H)7.57(br.s.，1H)7.15-7.22(m，2H)7.06(s，1H)6.93(s，1H)6.79-6.86(m，1H)6.70(d，J＝15.87Hz，2H)5.73-5.85(m，2H)5.63(br.s.，1H)5.22(d，J＝17.24Hz，1H)5.06-5.15(m，2H)4.91-5.03(m，2H)4.45(t，J＝8.24Hz，1H)4.15-4.23(m，2H)4.09-4.16(m，1H)3.99(s，3H)3.21(spt，J＝7.02Hz，1H)2.68-2.73(m，3H)2.60-2.68(m，2H)1.97-2.04(m，2H)1.77-1.89(m，2H)1.66-1.77(m，2H)1.53(br.s.，2H)1.51(s，3H)1.44(dd，J＝9.00，5.19Hz，2H)1.40(d，J＝6.87Hz，6H)1.31-1.38(m，2H)1.26(s，2H)0.90-0.96(m，1H)0.83-0.90(m，1H)。LC-MS：纯度96％(UV)，tR 5.73min，m/z[M+H]+965.00。
实例20-53：
以与通用程序SS类似的方式制备化合物76，得到300mg。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.16(br.s，1H)7.80(d，J＝9.16Hz，1H)7.57(br.s，1H)7.17(d，J＝9.31Hz，1H)7.07(s，1H)6.89(br.s，1H)6.77(s，1H)6.60(s，1H)6.55(s，1H)5.73-5.84(m，2H)5.61(br.s，1H)5.22(dd，J＝17.09，0.92Hz，1H)5.12(dd，J＝10.38，1.22Hz，1H)4.99(dq，J＝17.09，1.63Hz，1H)4.93(dt，J＝10.15，0.95Hz，1H)4.77-4.83(m，1H)4.45(t，J＝8.32Hz，1H)4.18-4.23(m，2H)4.14(br.s，1H)3.99(s，3H)3.17-3.25(m，1H)2.80(s，3H)2.70(s，3H)2.64(dd，J＝8.16，1.91Hz，2H)2.20(s，3H)1.97-2.07(m，4H)1.77-1.87(m，2H)1.71-1.73(m，2H)1.51(s，3H)1.41-1.45(m，2H)1.40(d，J＝6.87Hz，6H)1.35-1.39(m，2H)0.82-0.95(m，2H)。LC-MS：纯度97％(UV)，tR 5.66min，m/z[M+H]+965.34。
实例20-54：
以与通用程序SS类似的方式制备化合物77，得到252mg(39％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.13(s，1H)7.83(d，J＝9.16Hz，1H)7.55(s，1H)7.21(d，J＝9.16Hz，1H)7.06(s，1H)6.91(s，1H)6.22-6.28(m，1H)6.16-6.34(m，2H)5.72-5.84(m，2H)5.60(br.s，1H)5.23(d，J＝17.09Hz，1H)5.12(d，J＝10.53Hz，1H)4.89-5.06(m，3H)4.41-4.51(m，1H)4.05-4.20(m，3H)3.99(s，3H)3.20(spt，J＝6.79Hz，1H)2.71(s，3H)2.58-2.69(m，2H)1.98-2.08(m，5H)1.75-1.87(m，3H)1.66-1.74(m，2H)1.56(dd，J＝14.34，8.85Hz，1H)1.42-1.48(m，2H)1.40(d，J＝6.87Hz，6H)1.31-1.34(m，1H)1.29-1.38(m，3H)0.80-0.94(m，3H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.74min，m/z[M+H]+985.15。
实例20-55：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物487，得到185mg(54％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.00(s，1H)7.76(d，J＝9.00Hz，1H)7.54(s，1H)7.15(d，J＝9.31Hz，1H)7.05(s，1H)6.87(s，1H)6.77(s，1H)6.66(d，J＝19.53Hz，2H)5.70-5.80(m，1H)5.61(b r.s，1H)5.01(t，J＝9.61Hz，1H)4.75(d，J＝8.70Hz，1H)4.68(t，J＝7.86Hz，1H)4.24-4.32(m，1H)4.14-4.24(m，2H)3.96(s，3H)3.22(spt，J＝6.71Hz，1H)2.75(dd，J＝7.71，2.37Hz，2H)2.69(s，3H)2.36-2.49(m，1H)2.26(q，J＝8.65Hz，1H)1.98-2.11(m，1H)1.85-1.97(m，2H)1.74-1.85(m，2H)1.50-1.53(m，3H)1.40(d，6H)1.37-1.58(m，6H)1.28-1.37(m，2H)0.84(br.s，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.60min，m/z[M+H]+957.25。
实例20-56：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物488，得到185mg(67％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.05(br.s.，1H)7.69(d，J＝9.16Hz，1H)7.54(br.s，1H)7.11(d，J＝9.16Hz，1H)7.05(s，1H)6.85(br.s，1H)6.70(s，1H)6.62(s，1H)6.49(s，1H)5.70-5.77(m，1H)5.60(br.s，1H)5.01(t，1H)4.66(t，J＝7.78Hz，1H)4.51(d，J＝6.26Hz，1H)4.30(br.s，1H)4.20(br.s，2H)3.95(s，3H)3.18-3.27(m，1H)2.70-2.77(m，2H)2.69(s，3H)2.41-2.51(m，1H)2.27(q，J＝8.80Hz，1H)2.10(s，3H)1.97-2.06(m，1H)1.74-1.95(m，4H)1.51-1.58(m，2H)1.50(s，3H)1.43-1.49(m，3H)1.41(d，J＝6.87Hz，6H)1.24-1.38(m，3H)0.80-0.86(m，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.50min，m/z[M+H]+937.31。
实例20-57：
以与通用程序TT类似的方式制备化合物489，得到53mg(23％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.02(s，1H)7.80(d，J＝9.16Hz，1H)7.54(s，1H)7.16(d，J＝9.31Hz，1H)7.05(s，1H)6.81(s，1H)6.25(d，J＝8.85Hz，1H)6.21(s，1H)6.15(d，J＝10.53Hz，1H)5.69-5.80(m，1H)5.60(br.s，1H)5.01(t，J＝9.61Hz，1H)4.62-4.74(m，2H)4.22(td，J＝8.47，2.90Hz，1H)4.19(s，2H)3.97(s，3H)3.22(spt，J＝6.94Hz，1H)2.75(dd，J＝7.86，2.37Hz，2H)2.69(s，3H)2.38-2.51(m，1H)2.25(q，J＝8.90Hz，1H)1.97-2.08(m，1H)1.93(dd，J＝7.93，6.10Hz，1H)1.84-1.91(m，1H)1.74-1.84(m，2H)1.53-1.59(m，2H)1.51(s，3H)1.42-1.50(m，4H)1.40(d，J＝6.87Hz，6H)1.28-1.37(m，2H)0.84(dd，J＝3.59，2.52Hz，2H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.60min，m/z[M+H]+951.31。
实例20-58
以与通用程序SS类似的方式制备化合物80，得到340mg(49％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.15(s，1H)7.81(d，J＝9.16Hz，1H)7.56(s，1H)7.18(d，J＝9.16Hz，1H)7.06(s，1H)6.99(t，J＝8.09Hz，1H)6.87(br.s，1H)6.54(d，J＝8.09Hz，1H)6.40-6.44(m，2H)5.70-5.83(m，5H)5.60(d，J＝2.14Hz，1H)5.23(dd，J＝17.09，0.92Hz，1H)5.12-5.15(m，1H)4.99(dd，J＝17.09，1.68Hz，1H)4.93(dd，J＝10.15，0.84Hz，1H)4.79(d，J＝9.46Hz，1H)4.46(t，J＝8.32Hz，1H)3.99(b r.s，3H)3.20(spt，J＝6.87Hz，1H)2.93(s，6H)2.71(s，3H)2.62-2.65(m，2H)1.96-2.06(m，5H)1.73-1.86(m，2H)1.51-1.60(m，1H)1.44-1.51(m，1H)1.41-1.44(m，1H)1.40(d，J＝6.87Hz，6H)1.29-1.38(m，3H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 2.72min，m/z[M+H]+ 956.35。
实例20-59
以与通用程序TT类似的方式制备化合物490，得到82mg(28％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.15(s，1H)7.81(d，J＝9.16Hz，1H)7.56(s，1H)7.18(d，J＝9.16Hz，1H)7.06(s，1H)6.99(t，J＝8.09Hz，1H)6.87(br.s，1H)6.54(d，J＝8.09Hz，1H)6.40-6.44(m，2H)5.70-5.83(m，5H)5.60(d，J＝2.14Hz，1H)5.23(dd，J＝17.09，0.92Hz，1H)5.12-5.15(m，1H)4.99(dd，J＝17.09，1.68Hz，1H)4.93(dd，J＝10.15，0.84Hz，1H)4.79(d，J＝9.46Hz，1H)4.46(t，J＝8.32Hz，1H)3.99(br.s，3H)3.20(spt，J＝6.87Hz，1H)2.93(s，6H)2.71(s，3H)2.62-2.65(m，2H)1.96-2.06(m，5H)1.73-1.86(m，2H)1.51-1.60(m，1H)1.44-1.51(m，1H)1.41-1.44(m，1H)1.40(d，J＝6.87Hz，6H)1.29-1.38(m，3H)。LC-MS：纯度100％(UV)，tR2.72min，m/z[M+H]+956.35。
实例21
方案XVIII：制备大环酰基磺酰胺和酰基硫酰胺的通用途径
如方案XVIII所示，由合成前体16(“RCM酯)合成具有通用结构XXVIII-C和XXVIII-D的大环蛋白酶抑制剂。在酸性条件下，例如用HCl-二噁烷处理化合物16，产生游离氨基衍生物17。接下来，在Cu2+催化的条件下，用任选经取代的硼酸使此化合物芳基化，得到具有通用结构XXVIII-A的N-芳基中间物。同时碱性水解(例如含氢氧化钠水溶液的乙醇)氨基甲酸酯和酯官能团，得到具有通用结构XXVIII-B的羟基羧酸，随后在碱性条件(例如含氢化钠的DMF)下，使其与杂芳基氯化物(例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉等)反应，得到具有通用结构XXVIII-C的酸。最后，例如使用CDI，在DBU存在下使这些酸与磺酰胺或硫酰胺反应，得到具有通用结构XXVIII-D的目标化合物。
实例21-1：
通用程序UU
向N-Boc化合物16(13.2g，20mmol)于DCM(80mL)中的溶液中添加4N HCl-二噁烷溶液(50mL，200mmol)，并使反应在室温下进行过夜。真空蒸发后，将残余物再溶解于DCM中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所述溶液，用硫酸钠干燥，蒸发并在高真空下干燥，得到灰白色泡沫状的氨基中间物17，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。产量12.42g(约100％)，约90％纯度。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.22-7.32(m，1H)，6.95-7.08(m，3H)，5.46-5.54(m，1H)，5.30-5.36(m，1H)，5.23(dd，1H)，4.87-4.90(m，1H)，4.71-4.78(m，2H)，4.70(d，2H)，4.07-4.20(m，2H)，3.90-3.97(m，1H)，3.69-3.80(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.00-2.30(m，4H)，1.60(dd，1H)，1.70-1.85(m，1H)，1.45-1.68(m，5H)，1.35-1.42(m，5H)，1.24(t，3H)。
实例21-2：
通用程序VV
向氨基化合物17(3.8g，约6.1mmol，以约90％纯度计)于DCM(60mL)中的溶液中添加3-氟苯基硼酸(1.29g，9.2mmol)、吡啶(1.7mL，21mmol)、乙酸铜(II)(0.4g，2.2mmol)和分子筛4A(约8g)。在空气中搅拌混合物2天，随后通过添加10％氢氧化铵(150mL)中止反应。滤出固体并用DCM洗涤。分离有机层，另用10％氢氧化铵水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。借助快速色谱法在40到70％乙酸乙酯-己烷中纯化残余物，得到白色泡沫状目标化合物63。产量2.18g(55％)。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：8.75(s，1H)，7.37(dd，1H)，7.21(d，1H)，6.88-6.69(m，1H)，6.41-6.49(m，2H)，6.05-6.18(dt，1H)，5.88(d，1H)，5.53(dd，1H)，5.40(b r.s，1H)，5.31(dd，1H)，4.31-4.70(m，6H)，4.07(m，4H)，3.81-3.87(m，1H)，2.12-2.40(m，4H)，1.90-2.00(m，1H)，1.69-1.82(m，1H)，1.55-1.65(m，1H)，1.18-1.53(m，9H)，1.13(t，2H)。
实例21-3：
以与通用程序VV类似的方式制备化合物64，且产率为49.7％，白色泡沫状物。
实例21-4：
以与通用程序VV类似的方式制备化合物65，且产率为62％，白色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.23-7.27(m，1H)，6.95-7.08(m，3H)，6.78-6.83(m，2H)，6.53-6.58(m，2H)，5.52(dt，1H)，5.35(m，1H)，5.25(dd，1H)，4.85(m，1H)，4.75(m，2H)，4.52-4.68(m，2H)，4.32-4.41(m，2H)，4.10-4.21(m，3H)，3.95(m，1H)，3.85(dd，1H)，2.83(m，1H)，2.07-2.26m，4H)，1.93(m，1H)，1.88(dd，1H)，1.73(dd，1H)，1.57(m，2H)，1.42(m，3H)，1.22-1.28(m，6H)。
实例21-5：
以与通用程序VV类似的方式制备化合物66，且产率为65％。白色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.23-7.28(m，1H)，6.93-7.09(m，2H)，6.87-6.92(m，2H)，6.80(br.s，1H)，6.73(d，1H)，5.51(dt，1H)，5.39(m，1H)，5.26(dd，1H)，4.87(m，1H)，4.75-4.80(m，3H)，4.63(m，2H)，4.42(m，1H)，4.13-4.20(m，2H)，4.04(m，1H)，3.84(dd，1H)，2.87(m，1H)，1.96-2.28(m，5H)，1.88(dd，1H)，1.75(dd，1H)，1.54-1.60(m，2H)，1.38-1.47(m，3H)，1.22-1.36(m，6H)。
实例21-6：
以与通用程序VV类似的方式制备化合物67，且产率为70％。白色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.34(d，2H)，7.29(m，1H)，6.96-7.06(m，2H)，6.90(d，1H)，6.60(d，2H)，5.52(dt，1H)，5.38(m，1H)，5.26(dd，1H)，4.87-4.93(m，2H)，4.73-4.77(m，2H)，4.68(m，2H)，4.43(m，1H)，4.11-4.20(m，2H)，4.15(dd，1H)，3.87(dd，1H)，2.88(m，1H)，1.95-2.27(m，5H)，1.88(dd，1H)，1.75(dd，1H)，1.56(dd，1H)，1.35-1.47(m，3H)，1.20-1.35(m，6H)。
实例21-7：
以与通用程序VV类似的方式制备化合物68，且产率为67％。白色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.28(m，1H)，6.87-7.08(m，4H)，6.75(m，1H)，6.71(m，1H)，5.52(dt，1H)，5.38(m，1H)，5.26(dd，1H)，4.86(m，1H)，4.76(m，2H)，4.61-4.71(m，3H)，4.34(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.81(dd，1H)，2.85(m，1H)，2.05-2.26(m，4H)，1.95-2.03(m，1H)，1.88(dd，1H)，1.75(dd，1H)，1.56(dd，1H)，1.35-1.50(m，3H)，1.18-1.28(m，6H)。
实例21-8：
以与通用程序VV类似的方式制备化合物69，且产率为69.6％。白色泡沫状物。
1H-NMR(CDCl3)，δ：7.28(m，1H)，6.92-7.06(m，2H)，6.84(d，1H)，6.56-6.61(m，2H)，6.39(dd，1H)，5.52(dt，1H)，5.40(m，1H)，5.27(dd，1H)，4.87(m，1H)，4.76(d，2H)，4.60-4.71(m，2H)，4.36dd，1H)，4.10-4.20(m，2H)，4.01-4.07(m，1H)，3.83-3.86(m，1H)，2.84-2.88(m，1H)，2.06-2.30(m，4H)，1.95-2.00(m，1H)，1.87(dd，1H)，1.71-1.80(m，1H)，1.57(dd，1H)，1.35-1.50(m，3H)，1.20-1.31(m，6H)。
实例22：
方案XIX：合成411的通用途径
可在碱性条件(例如含氢氧化钠水溶液的乙醇)下处理化合物63，可同时水解氨基甲酸酯和乙基酯官能团，由此得到羟基羧酸，例如化合物70。随后，羟基羧酸(例如化合物70)可在碱性条件(例如含氢化钠的DMF)下与杂芳基氯化物(例如2-(4-异丙基噻唑-2-基)-4-氯-7-甲氧基-8-甲基-喹啉等)反应，得到酸，例如化合物448。最后，可例如使用CDI，在DBU存在下使这些酸与磺酰胺(例如环丙基磺酰胺)或硫酰胺偶合，得到大环化合物，例如化合物411。
实例22-1
通用程序WW
向化合物63(2.18g，3.35mmol)与乙醇(20mL)的混合物中添加氢氧化钠水溶液(2N，10mL，20mmol)，并在70℃下搅拌反应混合物过夜。在真空中去除溶剂并将残余物溶解于水中。用2N盐酸将水溶液酸化到约pH 3，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相，并蒸发，得到米色泡沫状粗中间物70(约1.7g)，不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。
将来自前一步骤的化合物70(1.7g)与DMF共蒸发2次，随后溶解于无水DMF(10mL)中。将此溶液冷却到0℃，并一次性添加氢化钠(60％的矿物油分散液，536mg，13.4mmol)。在室温下搅拌反应物，直到氢气放出平息(30-40分钟)，随后将4-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(1.12g，3.35mmol)添加到搅拌的混合物中。使反应在40℃下进行过夜。添加水和2N盐酸，随后用乙酸乙酯萃取反应混合物。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。借助快速色谱法，在含2-4％甲醇的DCM中分离所需酸(448)，得到1.88g(经两个步骤74％)浅黄色泡沫状物。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：12.3(br.s，1H)，8.68(s，1H)，7.88(d，1H)，7.58(s，1H)，7.48(s，1H)，6.68(dd，1H)，6.44(d，1H)，6.33(d，1H)，6.21(dd，1H)，5.88(d，1H)，5.73(m，1H)，5.52(m，1H)，5.33dd，1H)，4.51(dd，1H)，4.34-4.40(m，2H)，3.98-4.05(m，1H)，3.95(s，3H)，3.17(m，1H)，2.49(m，1H)，2.59(s，3H)，2.43(m，1H)，2.15(dd，1H)，1.99(m，1H)，1.75(m，1H)，1.65(m，1H)，1.15-1.49(m，13H)。
实例22-2：
以与通用程序WW类似的方式制备化合物449，且产率为58.5％(两个步骤)。米色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.80(d，1H)，7.50(s，1H)，6.85-7.16(m，5H)，6.69(dd，1H)，6.59(d，2H)，5.50-5.60(m，1H)，5.48(m，1H)，5.35(dd，1H)，4.70(dd，1H)，4.38(d，1H)，4.29(m，1H)，4.09(d，1H)，3.95(s，3H)，3.26(m，1H)，2.87(m，1H)，2.67(s，3H)，2.47(m，1H)，2.28(m，2H)，2.17(m，1H)，1.96(m，1H)，1.82(m，2H)，1.65(dd，1H)，1.26-1.53(m，13H)。
实例22-3：
以与通用程序WW类似的方式制备化合物450，且产率为61.9％(两个步骤)。棕黄色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.71(d，1H)，7.48(s，1H)，7.15(d，1H)，7.08(br.s，1H)，7.03(s，1H)，6.75(m，2H)，6.52(m，2H)，5.53(m，1H)，5.45(m，1H)，5.33(dd，1H)，4.68(dd，1H)，4.29(d，1H)，4.22(m，1H)，4.10(d，1H)，3.97(s，3H)，3.23(m，1H)，2.87(m，1H)，2.67(s，3H)，2.49(dd，1H)，2.28(m，2H)，2.13(m，1H)，1.93(m，1H)，1.80(m，2H)，1.62(dd，1H)，1.25-1.55(13H)。
实例22-4：
以与通用程序WW类似的方式制备化合物451，且产率为71％(两个步骤)。黄色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.79(d，1H)，7.51(s，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.04(s，1H)，6.92(d，1H)，6.84(m，2H)，6.70(d，1H)，5.45-5.60(m，2H)，5.38(dd，1H)，4.80(m，1H)，4.72(dd，1H)，4.43(m，1H)，4.35(dd，1H)，4.06(d，1H)，3.96(s，3H)，3.29(m，1H)，2.88(m，1H)，2.67(s，3H)，2.49(m，1H)，2.31(dd，1H)，2.21(m，2H)，2.05(m，1H)，1.80-1.93(m，2H)，1.65(dd，1H)，1.26-1.59(m，13H)。
实例22-5：
以与通用程序WW类似的方式制备化合物452，且产率为38％(两个步骤)。褐色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.83(d，1H)，7.50(s，1H)，7.29(d，2H)，7.16(d，1H)，6.97-7.07(m，2H)，6.56(d，2H)，5.34(m，1H)，5.49(m，1H)，5.34(dd，1H)，4.85(m，1H)，4.71(dd，1H)，4.39(m，1H)，4.28(m，1H)，3.95(s，3H)，3.23(m，1H)，2.88(m，1H)，2.67(s，3H)，2.52(dd，1H)，2.28(m，2H)，2.15(m，1H)，1.97(m，1H)，1.85(m，1H)，1.79(dd，1H)，1.61(dd，1H)，1.48(m，3H)，1.25-1.39(m，10H)。
实例22-6：
以与通用程序WW类似的方式制备化合物453，且产率为51.1％(两个步骤)。棕黄色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.73(d，1H)，7.49(s，1H)，7.15(d，1H)，7.04(s，1H)，6.88(br.s，1H)，6.81(m，2H)，6.63(m，1H)，5.54(m，1H)，5.48(m，1H)，5.37(dd，1H)，4.70(m，1H)，4.55-4.65(m，1H)，4.28-4.34(m，2H)，4.05(d，1H)，3.97(s，3H)，3.27(m，1H)，2.86(m，1H)，2.67(s，3H)，2.49(m，1H)，2.15-2.25(m，3H)，1.95(m，1H)，1.79-1.85(m，2H)，1.64(dd，1H)，1.25-1.55(m，13H)。
实例22-7：
以与通用程序WW类似的方式制备化合物454，且产率为37.8％(两个步骤)。浅黄色泡沫状物。1H-NMR(CDCl3)，δ：7.84(d，1H)，7.50(s，1H)，7.18(d，1H)，7.04(s，1H)，6.72(br.s，1H)，6.66(s，1H)，6.65(d，1H)，6.42(d，1H)，5.54(m，1H)，5.50(m，1H)，5.41(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.39(m，2H)，4.02(d，1H)，3.96(s，3H)，3.29(m，1H)，2.85(m，1H)，2.67(s，3H)，2.50(m，1H)，2.32(dd，1H)，2.20(m，2H)，2.05(m，1H)，1.87(m，1H)，1.81(dd，1H)，1.65(dd，1H)，1.25-1.55(m，13H)。
实例22-8：
通用程序XX
向羧酸448(151mg，0.2mmol)于无水二氯乙烷(5mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(49mg，0.3mmol)。在室温下搅拌3小时后，依次添加环丙基磺酰胺(39mg，0.32mmol)和DBU(48μL，0.32mmo)。在40℃下搅拌反应物过夜。添加水和2N盐酸(0.5mL)并用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发。借助柱色谱法，在40-50％乙酸乙酯-己烷中分离化合物411，得到120mg(70％)。浅黄色泡沫状物。m/z[M+1]+859.2。1H-NMR(CDCl3)，δ：10.31(br.s，1H)，7.70(d，1H)，7.57(br.s，1H)，7.48(s，1H)，7.05(d，1H)，7.03(s，1H)，6.81(dd，1H)，6.31(dd，1H)，6.14-6.22(m，2H)，5.64-5.71(m，1H)，5.48(b r.d，1H)，4.90-4.96(m，2H)，4.55(dd，1H)，4.06-4.15-(m，3H)，3.87(s，3H)，3.21(m，1H)，2.88(m，1H)，2.65(s，3H)，2.56-2.58(m，2H)，2.40-2.55(m，1H)，2.15(dd，1H)，1.90-2.02(m，1H)，1.68-1.84(m，3H)，1.36-1.55(m，11H)，1.20-1.35(m，2H)，1.00-1.18(m，2H)，0.85-1.00(m，2H)。
实例22-9：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物417，且产率为79％。浅黄色泡沫状物。m/z[M+1]+862.6。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.76(s，1H)，8.91(s，1H)，7.81(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.47(ddd，1H)，6.35(dd，1H)，6.24(dd，1H)，6.01(d，1H)，5.75(m，1H)，5.63(m，1H)，5.10(dd，1H)，4.35-4.45(m，3H)，4.02(dd，1H)，3.96(s，3H)，3.18(m，1H)，3.741(s，6H)，2.55-2.70(m，5H)，2.40-2.49(m，1H)，2.28(dd，1H)，1.70-1.85(m，2H)，1.40-1.65(m，7H)，1.36(d，3H)，1.34(d，3H)，1.20-1.30(m，2H)。
实例22-10：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物412，且产率为79％。黄色泡沫状物。m/z[M+1]+844.3。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.76(s，1H)，8.90(s，1H)，7.82(d，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，1H)，6.71(dd，2H)，6.52(d，2H)，6.42(dd，1H)，5.74(m，1H)，5.59-5.70(m，2H)，5.09(dd，1H)，4.41-4.60(m，2H)，4.31(dd，1H)，4.01(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.18(m，1H)，2.74(s，6H)，2.52-2.68(m，5H)，2.40-2.48(m，1H)，2.27(dd，1H)，1.72-1.85(m，2H)，1.39-1.65(m，7H)，1.36(d，3H)，1.34(d，3H)，1.15-1.30(m，2H)。
实例22-11：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物455，且产率为54％。黄色泡沫状物。m/z[M+1]+870.1。1H-NMR(CDCl3)，δ：9.97(br.s，1H)，7.72(d，1H)，7.50(s，1H)，7.48(br.s，1H)，7.06(d，1H)，7.04(s，1H)，6.88(dd，2H)，6.56(t，1H)，6.43(d，2H)，5.71(dt，1H)，5.51(m，1H)，5.02(dd，1H)，4.52(m，1H)，4.10-4.22(m，2H)，3.90(s，3H)，3.60-3.65(m，2H)，3.20-3.25(m，4H)，2.68(s，3H)，2.44-2.64(m，2H)，2.13(dd，1H)，1.72-1.92(m，11H)，1.20-1.60(m，12H)。
实例22-12：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物456，且产率为35％。黄色泡沫状物。m/z[M+1]+884.2。1H-NMR(CDCl3)，δ：9.95(br.s，1H)，7.70(d，1H)，7.50(s，1H)，7.32(br.s，1H)，7.06(d，1H)，7.05(s，1H)，6.90(dd，2H)，6.60(t，1H)，6.44(d，2H)，5.76(dt，1H)，5.51(m，1H)，5.06(dd，1H)，4.48(dd，1H)，4.09-4.25(m，3H)，3.90(s，3H)，3.20-3.35(m，4H)，2.67(s，3H)，2.40-2.65(m，2H)，2.12(dd，1H)，1.75-1.95(m，4H)，1.25-1.68(22H)。
实例22-13：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物415，且产率为74.8％。浅黄色泡沫状物。m/z[M+1]+862.3。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.78(s，1H)，8.95(s，1H)，7.75(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，1H)，6.48-6.55(m，2H)，6.38-6.43(m，2H)，5.74m，1H)，5.65(dt，1H)，5.55(d，1H)，5.09(dd，1H)，4.38-4.49(m，2H)，4.30(dd，1H)，4.00(m，1H)，3.96(s，3H)，3.18(m，1H)，2.74(s，6H)，2.65(m，2H)，2.61(s，3H)，2.45(m，1H)，2.27(dd，1H)，1.65-1.82(m，2H)，1.40-1.60(m，7H)，1.36(d，3H)，1.34(d，3H)，1.15-1.30(m，2H)。
实例22-14：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物457，且产率为79％。浅黄色泡沫状物。m/z[M+1]+912.3。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.76(s，1H)，8.92(s，1H)，7.74(d，1H)，7.60(s，1H)，7.48(s，1H)，7.32(d，1H)，7.04(s，1H)，6.67-6.75(m，3H)，6.16(d，1H)，5.75(s，1H)，5.63(dt，1H)，5.10(dd，1H)，4.40-4.50(m，3H)，4.04(dd，1H)，3.96(s，3H)，3.17(m，1H)，2.74(s，6H)，2.63(m，2H)，2.60(s，3H)，2.44(m，1H)，2.27(dd，1H)，1.75-1.85(m，2H)，1.37-1.60(m，7H)，1.36(d，3H)，1.34(d，3H)，1.18-1.27(m，2H)。
实例22-15：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物458，且产率为85％。浅黄色泡沫状物。m/z[M+1]+912.3。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.78(s，1H)，8.96(s，1H)，7.88(d，1H)，7.62(s，1H)，7.49(s，1H)，7.34(d，1H)，6.72(d，2H)，6.50(d，1H)，6.42(d，2H)，5.78(m，1H)，5.64(dt，1H)，5.10(dd，1H)，4.52-5.70(m，2H)，4.34(m，1H)，3.97(dd，1H)，3.94(s，3H)，3.18(m，1H)，2.75(s，6H)，2.63(m，2H)，2.61(s，3H)，2.38(dd，1H)1.72-1.84(m，2H)，1.39-1.62(m，7H)，1.36(d，3H)，1.34(d，3H)，1.23(m，2H)。
实例22-16：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物459，且产率为83％。浅黄色泡沫状物。m/z[M+1]+930.3。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.78(s，1H)，8.95(s，1H)，7.69(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48(s，1H)，7.30(d，1H)，7.04(m，1H)，6.70(m，1H)，6.42(dd，1H)，6.05(d，1H)，5.76(m，1H)，5.64(dt，1H)，5.09(dd，1H)，4.37-4.49(m，3H)，4.03(dd，1H)，3.94(s，3H)，3.36(m，1H)，2.74(s，6H)，2.60-2.64(m，1H)，2.60(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.25(dd，1H)，1.70-1.86(m，2H)，1.38-1.60(m，7H)，1.36(d，3H)，1.34(d，3H)，1.18-1.28(m，2H)。
实例22-17：
以与通用程序XX类似的方式制备化合物460，且产率为83.8％。浅黄色泡沫状物。m/z[M+1]+930.3。1H-NMR(DMSO-d6)，δ：10.77(s，1H)，8.97(s，1H)，7.75(d，1H)，7.59(s，1H)，7.48(s，1H)，7.27(d，1H)，6.95(s，1H)，6.74(d，1H)，6.60(d，1H)，6.54(d，1H)，5.76(s，1H)，5.64(dt，1H)，5.11(dd，1H)，4.55(m，1H)，4.38-4.46(m，2H)，4.05(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.17(m，1H)，2.74(s，6H)，2.58-2.68(m，2H)，2.58(s，3H)，2.40-2.49(m，1H)，2.28(dd，1H)，1.74-1.83(m，2H)，1.40-1.63(m，7H)，1.35(d，3H)，1.34(d，3H)，1.16-1.30(m，2H)。
实例22-18：
以与通用程序R类似的方式制备化合物391，得到39.7mg(23.9％)。MS(ESI)m/z(M+H)+792.3。
实例23
方案XX：合成酰基磺酰胺的通用途径
具有通用结构XX-C的N-芳基胺可如方案XX中所示合成。可用酸(例如TFA的DCM溶液)处理氨基甲酸异吲哚啉酯6，以去除Boc保护基，由此得到化合物71。可在Cu2+催化的条件下用任选经取代的芳基硼酸处理化合物71，由此得到具有通用结构XX-A的氨基甲酸异吲哚啉酯。可在碱性条件(例如含氢氧化钠水溶液的甲醇)下处理具有通用结构XX-A的氨基甲酸异吲哚啉酯，以水解所述氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到具有通用结构XX-B的醇。可在碱性条件下，用杂芳基氯化物，例如2-氯-1-乙基-苯并咪唑、2-氯-1-异丁基-苯并咪唑、2-氯-1-异丙基-6-甲基-苯并咪唑、2-氯-1-异丙基-6-甲基-苯并咪唑等，处理具有通用结构XX-B的醇，得到具有通用结构XX-C的化合物。
实例23-1
以与通用程序S类似的方式制备化合物71。
实例23-2：
以与通用程序O类似的方式制备具有通用结构XX-A的化合物。
实例23-2：
以与通用程序P类似的方式制备具有通用结构XX-B的化合物。
实例23-3：
以与通用程序F类似的方式制备具有通用结构XX-C的化合物。
实例23-4：
以与通用程序F类似的方式制备化合物402，得到5.1mg(9.8％)。MS(ESI)m/z(M+H)+817.4。
实例23-5：
以与通用程序F类似的方式制备化合物401，得到5.1mg(3.6％)。MS(ESI)m/z(M+Na)+853.3。
实例23-6：
以与通用程序F类似的方式制备化合物365，得到50.7mg，28.3％。MS(ESI)m/z(M+H)+717.3。
实例23-7：
以与通用程序F类似的方式制备化合物461，得到40mg，28％。MS(ESI)m/z(M+H)+735.4。
实例23-8：
以与通用程序F类似的方式制备化合物462，得到32.6mg，15％。MS(ESI)m/z(M+H)+731.4。
实例23-9：
合成经取代的2-氯-苯并咪唑：
向2-氯-苯并咪唑(1.0eq)的DMF溶液中添加K2CO3(2.0eq)和异丁基碘(1.5eq)。室温下将反应混合物搅拌3天。将反应混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次100mL，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助柱色谱法进行纯化，得到4g(96％)2-氯-1-异丁基-苯并咪唑。
实例23-10：
以与实例23-9类似的方式制备2-氯-1-新戊基-苯并咪唑，得到1.1g，75.3％。
实例23-11：
方案XXI：合成经取代的2-氯-N-(2-丙基)-苯并咪唑：
在0℃下，向具有通用结构XXI-A的化合物(1.0eq)于15mL吡啶中的溶液中添加氯甲酸甲酯(1.5eq)。在0℃下搅拌反应混合物2小时。过滤所得溶液并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用HCl(1M)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机物，浓缩并借助硅胶柱色谱法，使用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)进行纯化，得到具有通用结构XXI-B的化合物。
实例23-12：
向希丁克管(schlenk tube)中装入具有通用结构XXI-B的化合物(1eq)、CuI(0.2eq)、反-4-羟基-L-脯氨酸(0.4eq)和K3PO4(2.0eq)，抽空并再填充氩气，依次添加异丙基胺(2.0eq)和DMSO。在70℃下搅拌反应混合物12小时，随后在130℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物。用Na2SO4干燥有机物，浓缩并借助硅胶柱色谱法，使用DCM/MeOH(80∶1)进行纯化，得到具有通用结构XXI-C的化合物。
实例23-13：
使具有通用结构XXI-C的化合物于POCl3中的混合物回流6小时。在真空中去除大部分的POCl3，并用冰水使残余物骤冷，并用NaOH水溶液(5M)处理，直到pH＝7-8。用乙酸乙酯萃取混合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发，得到粗产物。借助硅胶柱色谱法，使用DCM/MeOH(40∶1)纯化粗产物，得到具有通用结构XXI-D的化合物。
实例23-14：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-6-氟-1-异丙基-苯并咪唑，得到0.76g(63％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(m，1H)，7.42(m，1H)，7.13(m，1H)，4.95(m，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)。
实例23-15：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-1-异丙基-6-甲基-苯并咪唑，得到0.87g(53％)。
实例23-16：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-1-异丙基-7-甲基-苯并咪唑。
实例23-17：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-1-异丙基-5-甲基-苯并咪唑。
实例23-18：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-1-异丙基4-甲基-苯并咪唑。
实例23-18：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-1-异丙基-7-氟-苯并咪唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.5(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.27(m，2H)，5.0(m，1H)，1.52(d，J＝13.6Hz，6H)。
实例23-19：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-1-异丙基-5-氟-苯并咪唑。
实例23-20：
以与实例23-13类似的方式制备2-氯-1-异丙基-4-氟-苯并咪唑。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(m，1H)，7.16(m，1H)，7.08(m，1H)，4.90(m，1H)，1.57(d，J＝8.0Hz，6H)。
实例23-20：
以与通用程序F类似的方式制备化合物467，得到60.9mg(30.9％)。MS(ESI)m/z(M+H)+735.3。
实例23-21：
以与通用程序F类似的方式制备化合物468，得到45mg(22.8％)。MS(ESI)m/z(M+H)+735.3。
实例23-22：
以与通用程序F类似的方式制备化合物469，得到25.5mg(12.9％)。MS(ESI)m/z(M+H)+735.3。
实例23-23：
通用程序DDD
在冰水浴存在下，向通用化合物XX-B(1eq)于3ml DMSO中的溶液中添加t-BuOK(6eq)。在此温度下，搅拌所得混合物0.5小时，随后添加化合物5(1.1eq)，并使其缓慢升温到室温，并搅拌过夜。用水(10mL)中止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型HPLC加以纯化，得到目标通用化合物XX-C。
实例23-24：
以与通用程序DDD类似的方式制备化合物470，得到5.9mg(3.0％)。MS(ESI)m/z(M+H)+731.4。
实例23-25：
以与通用程序DDD类似的方式制备化合物471，得到25.2mg(10％)。MS(ESI)m/z(M+H)+MS：731.3。
实例23-26：
以与通用程序DDD类似的方式制备化合物364，得到25.2mg(10％)。MS(ESI)m/z(M+H)+MS：731.3。
实例23-26：
通用方法DDDA
在冰水浴存在下，向化合物78(150mg，0.27mmol)于3ml DMSO中的溶液中添加t-BuOK(182mg，1.62mmol)。在此温度下，搅拌所得混合物0.5小时，随后添加2-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(59mg，0.30mmol)，并使其缓慢升温到室温，并搅拌过夜。用水(10mL)中止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型HPLC加以纯化，得到化合物491(56.5mg，29％)。MS(ESI)m/z(M+H)+718.2。
实例24：
方案XXII：合成化合物396
可在碱性条件(例如含氢化钠的DMF)下，用杂芳基氯化物(例如2-氯-4-苯基噻唑等)处理化合物17，得到化合物463。化合物463可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)偶合，得到大环化合物，例如化合物396。
实例24-1：
以与通用程序B类似的方式制备化合物463，得到所需产物，产率为13.9％。
实例24-2：
以与通用程序F类似的方式制备化合物396，得到5.6mg(12.6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+804.3。
实例25
方案XXIII：合成酰基磺酰胺的通用途径
具有通用结构XXIII-B和XXIII-C的大环化合物可以如方案XXIII中所示合成。可在碱性条件下处理氨基甲酸异吲哚啉酯10，以水解所述氨基甲酸异吲哚啉酯，由此产生醇11。可在碱性条件(例如含叔丁醇钠的DMSO)下用杂芳基氯化物(例如4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉等)处理醇11，得到杂芳基醚，例如化合物72。可用酸的甲醇溶液处理杂芳基醚(例如化合物72)，以去除Boc保护基并形成甲基酯，由此得到氨基酯，例如化合物73。可在Cu2+催化的条件下，用任选经取代的芳基硼酸处理氨基酯(例如化合物73)，由此得到具有通用结构XXIII-A的N-芳基化合物。可在碱性条件(例如含氢氧化锂的甲醇和水)下处理具有通用结构XXIII-A的化合物，以水解甲基酯，由此得到具有通用结构XXIII-B的羧酸。最后，具有通用结构XXIII-B的酸可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)偶合，由此得到具有通用结构XXIII-C的化合物。
实例25-1：
通用程序YY
向化合物10(10g，15.9mmol)于100mL甲醇中的溶液中添加NaOH水溶液(5M，95mL)，将所得混合物加热到50℃，并搅拌过夜。借助LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝3-4，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次200mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂，粗化合物11直接用于下一步骤中(7.5g，83％)。
实例25-2：
通用程序ZZ
在环境温度下，向化合物11(4.0g，7mmol)于4mL DMSO中的溶液中分数份添加t-BuOK(6.0g，42mmol)，随后在环境温度下搅拌混合物2小时。此后，添加4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉(2.8g，10.5mmol)，在环境温度下搅拌所得混合物12小时，借助LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝8，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次100mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂，借助柱色谱法纯化粗产物，得到化合物72(3.0g，54％)。
实例25-3：
通用程序AAA
将化合物72(1.2g，1.5mmol)溶解于HCl(气态)的MeOH溶液(4moL/L，100mL)中，在室温下搅拌所得混合物12小时。此后，蒸发溶剂，用饱和NaHCO3溶液碱化混合物，随后用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，用无水硫酸钠干燥有机层，减压去除溶剂，并将粗化合物73(910mg，99％)直接用于下一步骤中。
实例25-4：
可如方案XXIII中所述，通过使用铜催化剂，使任选经取代的芳基硼酸与化合物73偶合来制备具有通用结构XXIII-A的芳基胺。
实例25-5：
可如方案XXIII中所述，通过碱催化水解具有通用结构XXIII-A的甲基酯，来制备具有通用结构XXIII-B的碳环酸。
实例25-6：
可如方案XXIII中所述，通过使1-甲基环丙烷-1-磺酰胺与具有通用结构XXIII-B的碳环酸偶合，来制备具有通用结构XXIII-C的酰基磺酰胺。
实例25-7：
以与通用程序F类似的方式制备化合物229，得到58mg(45％)所需化合物。MS(ESI)m/z(M+H)+860.2。
实例25-8：
以与通用程序F类似的方式制备化合物355，得到127mg(45％)所需化合物。MS(ESI)m/z(M+H)+878.2。
实例26
方案XXIV：合成酰基磺酰胺的通用途径
具有通用结构XXIV-C和XXIV-D的大环化合物可以如方案XXIV中所示合成。可在酸性条件(例如盐酸的甲醇溶液)下处理氨基甲酸异吲哚啉酯6，以去除Boc保护基并形成甲基酯，由此得到化合物12。可在Cu2+催化的条件下用任选经取代的芳基硼酸处理化合物12，由此得到N-芳基化合物，例如具有通用结构XXIV-A的化合物。可在碱性条件(例如含氢氧化钠水溶液的甲醇)下处理具有通用结构XXIV-A的化合物，以水解甲基酯和氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到具有通用结构XXIV-B的羟基酸。可在碱性条件(例如含氢化钠的DMF)下用杂芳基氯化物(例如1-氯-异喹啉等)处理具有通用结构XXIV-B的羟基酸，得到具有通用结构XXIV-C的羧酸。最后，具有通用结构XXIV-C的羧酸可与磺酰胺(或硫酰胺，未显示)偶合，由此得到具有通用结构XXIV-D的化合物。
实例26-1：
通用程序BBB
将化合物6(3g)溶解于HCl的MeOH溶液(4M，100mL)中，在25℃下搅拌所得混合物，借助LCMS监测反应，反应完成后，去除溶剂，获得氨基酯12的盐酸盐。
实例26-2：
可如方案XXIV中所述，通过使用铜催化剂，使任选经取代的芳基硼酸与化合物12偶合来制备具有通用结构XXIV-A的芳基胺。
实例26-3：
可如方案XXIV中所述，通过碱催化水解具有通用结构XXIV-A的氨基甲酸异吲哚啉酯和甲基酯二者，来制备具有通用结构XXIV-B的羧酸醇。
实例26-4：
可如方案XXIV中所述，通过碱催化具有通用结构XXIV-B的羧酸醇与1-氯异喹啉偶合，来制备具有通用结构XXIV-C的羧酸。
实例26-5：
可如方案XXIV中所述，通过使1-甲基环丙烷-1-磺酰胺与具有通用结构XXIV-C的碳环酸偶合，来制备具有通用结构XXIV-D的酰基磺酰胺。
实例26-6：
以与通用程序F类似的方式制备化合物346，得到45mg(26％)所需化合物。MS(ESI)m/z(M+H)+772.2。
实例26-7：
以与通用程序F类似的方式制备化合物444，得到28.1mg(16％)所需化合物。MS(ESI)m/z(M+H)+770.1。
实例27
方案XXV：合成酰基磺酰胺的通用途径
具有通用结构XXV-A的大环化合物可如方案XXV所示合成。可在碱性条件(例如含叔丁醇钠的DMSO)下用杂芳基氯化物(例如4-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉等)处理醇11，得到杂芳基醚，例如化合物75。可在碱性条件(例如含TFA的DCM)下处理杂芳基醚(例如化合物75)，以去除Boc保护基，由此得到氨基酰基磺酰胺，例如化合物76。可在Cu2+催化的条件下，用任选经取代的芳基硼酸处理氨基酰基磺酰胺(例如化合物76)，由此得到具有通用结构XXV-A的大环化合物。
实例27-1：
通用程序CCC
在环境温度下，向化合物11(570mg，1mmol)于4mL DMSO中的溶液中逐份添加t-BuOK(732mg，6mmol)，随后在环境温度下搅拌混合物2小时，此后，添加化合物4-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(400mg，1.2mmol)，在环境温度下搅拌所得混合物12小时。借助LCMS监测反应，在反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝8，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次50mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂，借助柱色谱法纯化粗产物，得到430mg(85％纯度)化合物75(产率42％)。
实例27-2：
以与通用程序S类似的方式制备化合物76。
实例27-3：
以与通用程序D类似的方式制备化合物464，得到154mg(32％)。MS(ESI)m/z(M+H)+866.4。
实例28
方案XXVI：合成N-芳基和P4喹啉类似物
通用程序EEE
室温下，在氧气氛围中，将化合物9(1eq)、硼酸(3eq)、Cu(OAc)2(2eq)、吡啶(10eq)、吡啶N-氧化物(2eq)和分子筛4A于二氯甲烷(5mL)中的混合物搅拌12小时。借助LC-MS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并过滤。用盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到通用化合物XXVI-A。
实例28-1
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物472，得到5.5mg(9.8％)。MS(ESI)m/z(M+H)+869.3。
实例28-2
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物473，得到8.0mg(14％)。MS(ESI)m/z(M+H)+891.3。
实例28-3
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物474，得到5.5mg(9.4％)。MS(ESI)m/z(M+H)+912.3。
实例28-4
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物475，得到5.6mg(9.6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+912.3。
实例28-5
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物476，得到5.6mg(6.4％)。MS(ESI)m/z(M+H)+880.1。
实例28-6
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物477，得到5.4mg(9.7％)。MS(ESI)m/z(M+H)+869.2。
实例28-7
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物478，得到5.5mg(9.7％)。MS(ESI)m/z(M+H)+885.3。
实例28-8
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物479，得到22mg(37％)。MS(ESI)m/z(M+H)+926.3。
实例28-9
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物480，得到14.6mg(17％)。MS(ESI)m/z(M+H)+908.9。
实例28-10
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物481，得到19.7mg(23％)。MS(ESI)m/z(M+H)+879.9。
实例28-11
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物482，得到17.6mg，22％。MS(ESI)m/z(M+H)+887。
实例28-12
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物483，得到9mg(15％)。MS(ESI)m/z(M+H)+898.4。
实例28-13
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物484，得到29.1mg(48％)。MS(ESI)m/z(M+H)+947.9。
实例28-14
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物485，得到20.1mg(34％)。MS(ESI)m/z(M+H)+912。
实例28-15：
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物492，得到12.9mg(产率15％)。MS(ESI)m/z(M+H)+873.4。
实例28-16：
以与通用程序EEE类似的方式制备化合物493，得到5.8mg(产率6.4％)。MS(ESI)m/z(M+H)+939.3。
实例29
方案XXVII：合成喹喔啉类似物
实例29-1
室温下，在氮气氛围下，将邻苯二胺(2.16g，20mmol)和噻吩-2-乙醛酸乙酯(3.68g，20mmol)于无水甲醇(60mL)中的混合物搅拌12小时。收集在此期间形成的沉淀，并用甲醇洗涤，得到粗黄色固体，由乙醇再结晶，得到纯3-(2-噻吩基)喹喔啉-2(1H)-酮(3.2g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，8.39(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83(d，J＝5.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.35～7.29(m，1H)，7.22(t，J＝4.8Hz，1H)。
实例29-2
在120℃下，将3-(2-噻吩基)喹喔啉-2(1H)-酮(500mg，2.19mmol)和POCl3(6mL)的混合物加热到回流。耗尽材料后，用水和冰处理反应混合物。收集固体并真空干燥，得到2-氯-3-(2-噻吩基)喹喔啉(400mg，74％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝4.8Hz，1H)，8.00(d，J＝10.4Hz，1H)，7.91(d，J＝10.4Hz，1H)，7.72～7.61(m，2H)，7.52(d，J＝6.8Hz，1H)，7.13(t，J＝6.0Hz，1H)。
实例29-4
可与用于形成通用化合物XX-B的程序类似的方式形成化合物74。
实例29-4
向中间物74(140mg，0.25mmol)于3ml无水DMF中的溶液中添加Cs2CO3(407mg，1.25mmol)和2-氯-3-(2-噻吩基)喹喔啉(74mg，0.3mmol)。在70℃下搅拌所得混合物过夜。用水(10ml)中止反应，用乙酸乙酯萃取，用70℃盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型HPLC加以纯化，得到化合物486(56.4mg，27.4％)。1H NMR(400MHz，CDCl3+D2O)δ10.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(d，J＝12.0Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.0(m，1H)，6.76(t，J＝10.6Hz，2H)，6.42(m，3H)，5.98(s，1H)，5.68(m，1H)，4.95(t，J＝12.6Hz，1H)，4.55(d，J＝12Hz，1H)，4.57(t，J＝10.0Hz，1H)，4.16(m，3H)，2.50(m，3H)，2.14(m，1H)，1.72-1.93(m，5H)，1.18-1.51(m，11H)。MS(ESI)m/z(M+H)+768.9。
表1：可根据实例1-29制备的化合物的实例
NS3抑制剂的制备：第VII部分
实例31-1：合成化合物1001
方案XXIX
通用方法XA
在0℃下，向化合物2(1g，2.2mmol)于10mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(0.53g，13.2mmol)。在此温度下，搅拌所得混合物1小时，随后添加2-氯-苯并噻唑，随后使混合物缓慢升温到室温，并搅拌过夜。通过小心添加甲醇(10mL)和水(30mL)中止反应。搅拌所得溶液15分钟，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。借助制备型HPLC纯化残余物，得到0.78g白色固体状化合物1001(产率60.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(bra，1H)，8.61(s，2H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，6.94(d，J＝6.8Hz，1H)，5.74(s，1H)，5.46(q，J＝8Hz，1H)，5.25(t，J＝9.2Hz，1H)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H)，4.41(t，J＝8Hz，1H)，4.00(t，J＝10Hz，1H)，3.87(d，J＝9.6Hz，1H)，2.29-2.30(m，1H)，2.14-2.16(m，1H)，1.43-1.47(m，2H)，1.29-1.14(m，16H)。MS(ESI)m/e(M+H+)598.7。
实例31-2：合成化合物1002：
遵循通用方法XA制备酸1002，且产率为65％。MS(ESI)m/e(M+H+)617.2。
实例31-3：合成化合物1003：
遵循通用方法XA制备酸1003，且产率为65％。MS(ESI)m/e(M+H+)677.6。
实例31-4：合成化合物1004：
遵循通用方法XA制备酸1004，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)613.3。
实例31-5：合成化合物1005：
遵循通用方法XA制备酸1005，且产率为51％，MS(ESI)m/e(M+H+)629.3。
实例31-6：合成化合物1006：
遵循通用方法XA制备酸1006，且产率为41％，MS(ESI)m/e(M+H+)633。
实例32-1：合成化合物1079
方案XXX
可借助方案XXX的方法合成化合物1079。可利用SEM保护的苯并咪唑(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-氯-1H-苯并[d]咪唑)引入苯并咪唑。可通过用碱(例如氢化钠、氢化钾等)处理2-氯-1H-苯并[d]咪唑，随后添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)引入SEM保护基，由此得到1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1.13g，60.8％)。可用碱(例如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾等)处理醇，即化合物7，随后使其与1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-氯-1H-苯并[d]咪唑反应，得到化合物701。可在酸性条件下去除SEM和Boc基团，得到化合物702。例如，所述酸可以是三氟乙酸、盐酸等。随后可通过在碱(例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)存在下，用(Boc)2O处理化合物702，再引入Boc基团，得到化合物1079。
实例32-2：合成化合物701：
通用方法XB
在0℃下，向化合物7(300mg，0.515mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(60％，204mg，5.1mmol)。在此温度下搅拌所得混合物1小时，随后添加1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(175mg，0.618mmol)。使反应混合物升温到室温，并搅拌过夜。用水中止反应，并用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型TLC纯化，得到白色固体状化合物701(150mg，产率35.2％)。MS(ESI)m/z(M+H)+829.4。
实例32-3：合成化合物702：
通用方法XC
向化合物701(60mg，0.072mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。室温下将反应混合物搅拌3小时。LCMS分析显示反应完成。浓缩反应混合物得到粗化合物702(40mg，93％)，不经进一步纯化即使用。
实例32-4：合成化合物1079：
通用方法XD
向化合物702(40mg，0.067mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3(16.9mg，0.261mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(34.6mg，0.201mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。LCMS分析显示反应完成。用水中止反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL。用Na2SO4干燥有机层，浓缩并借助制备型TLC纯化，得到化合物1079(14.2mg，15％)。MS(ESI)m/z(M+H)+699.3。
实例32-5：合成1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-氯-1H-苯并[d]咪唑：
通用方法XE
室温下，在氮气氛围下，向2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1g，6.6mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，0.26g，6.5mmol)。溶液搅拌1.5小时后，逐滴添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl，1.14g，6.8mmol)。搅拌所得混合物过夜，随后用水中止反应，并用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。借助柱色谱法纯化残余物，得到1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-氯-1H-苯并[d]咪唑(1.13g，60.8％)。
实例32-6：合成化合物1077：
通用方法XF
在0℃下，向NaH(60％，62mg，1.54mmol)于2mL DMF中的悬浮液中添加化合物7(150mg，0.257mmol)。在0-5℃下，搅拌混合物2小时，随后添加2-氯-1-异丙基-苯并咪唑(60mg，0.31mmol)，将所得混合物升温到室温，并搅拌12小时。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl水溶液(1N)酸化到约pH 5-6，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次30mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂，借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物1077(20mg，10.5％)。MS(ESI)m/z(M+H)+741.4。
实例32-7：合成化合物1007：
遵循通用方法XF制备酰基磺酰胺1007，且产率为45％，MS(ESI)m/e(M+H+)713。
实例33-1：合成化合物1008：
通用方法B
在20℃下，向化合物1001(100mg，0.17mmol)于5mL无水DMF中的溶液中添加HATU(226mg，0.6mmol)和DIEA(0.1mL，0.6mmol)。在相同温度下搅拌所得混合物1小时，随后用甲基环丙基磺酰胺(45.9mg，0.34mmol)、DMAP(104mg，0.85mmol)和DBU(0.1mL，0.85mmol)处理。随后，在20℃下搅拌所得混合物过夜。通过添加EtOAc(20mL)中止反应，并用NaOAc缓冲水溶液(pH 4，2×15mL)、5％NaHCO3水溶液(15mL)和盐水(20mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩，得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到32mg白色固体状化合物1008(产率27％)。MS(ESI)m/e(M+H+)716.3。
实例33-2：合成化合物1009：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1009，分离出白色固体状纯产物。产率为45.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)702.3。
实例33-3：合成化合物1010：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1010，分离出白色固体状纯产物。产率为36％。MS(ESI)m/e(M+H+)720.3。
实例33-4：合成化合物1011：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1011，分离出白色固体状纯产物。产率为43％。MS(ESI)m/e(M+H+)734.3。
实例33-5：合成化合物1012：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1012，分离出白色固体状纯产物。产率为40％。MS(ESI)m/e(M+H+)780.8。
实例33-6：合成化合物1013：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1013，分离出白色固体状纯产物。产率为36％。MS(ESI)m/e(M+H+)794.8。
实例33-7：合成化合物1014：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1014，分离出白色固体状纯产物。产率为37％。MS(ESI)m/e(M+H+)730.3。
实例33-8：合成化合物1015：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1015，分离出白色固体状纯产物。产率为41％。MS(ESI)m/e(M+H+)716.3。
实例33-9：合成化合物1016：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1016，分离出白色固体状纯产物。产率为33％。MS(ESI)m/e(M+H+)746.3。
实例33-10：合成化合物1017：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1017，分离出白色固体状纯产物。产率为39％。MS(ESI)m/e(M+H+)742.3。
实例33-11：合成化合物1018：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1018，分离出白色固体状纯产物。产率为42％。MS(ESI)m/e(M+H+)736。
实例33-12：合成化合物1019：
遵循通用方法B制备酰基磺酰胺1019，分离出白色固体状纯产物。产率为40％。MS(ESI)m/e(M+H+)742.3。
实例34-1：合成化合物7-E：
通用方法C
室温下，向化合物1001(100mg，0.17mmol)于5mL无水DMF中的溶液中添加PyBOP(177mg，0.34mmol)和HOBT(46mg，0.34mmol)，在相同温度下搅拌所得混合物2小时。随后，用O-苯基羟胺盐酸盐(26.9mg，0.19mmol)和DIEA(88mg，0.68mmol)处理搅拌的混合物，并在室温下搅拌所得混合物过夜。通过添加水(20mL)中止反应，并用乙酸乙酯萃取3次，每次15mL。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到50mg白色固体状化合物1020(产率32.5％)。MS(ESI)m/e(M+H+)690.3。
实例34-2：合成化合物1021：
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯1021，分离出白色固体状纯产物。产率为45.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)708.3。
实例34-3：合成化合物1022：
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯1022，分离出白色固体状纯产物。产率为45.5％。MS(ESI)m/e(M+H+)768.7。
实例34-4：合成化合物1023：
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯1023，分离出白色固体状纯产物。产率为43.5％。MS(ESI)m/e(M+H+)724。
实例34-5：合成化合物1024：
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯1024，分离出白色固体状纯产物。产率为43.5％。MS(ESI)m/e(M+H+)704.3。
实例34-6：合成化合物1025：
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯1025，分离出白色固体状纯产物。产率为45.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)720.3。
实例35-1：合成化合物1026：
遵循通用方法A制备酸1026，使用噁唑氯化物代替噻唑氯化物。酸1026的分离产率为16％，MS(ESI)m/e(M+H+)583.3。
实例35-2：合成化合物1027：
遵循通用方法C制备异羟肟酸酯1027，分离出白色固体状纯产物。产率为44.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)674.3。
实例36-1：合成化合物1028：
通用方法D
在25℃下，向化合物1026(100mg，0.17mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中添加CDI(55mg，0.34mmol)，并在相同温度下搅拌所述混合物1小时。随后，用甲基环丙基磺酰胺(46mg，0.34mmol)和DBU(0.1mL，0.85mmol)处理搅拌的混合物，并在25℃下搅拌所得混合物过夜。去除溶剂得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到50mg白色固体状1028(产率43％)。MS(ESI)m/e(M+H+)700.3。
实例36-2：合成化合物1029：
遵循通用方法D制备酰基磺酰胺1029，分离出白色固体状纯产物。产率为17.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)686.3。
实例37-1：合成化合物2：
通用方法E
向化合物1(10g，15.9mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加100mL NaOH水溶液(20％)。在70℃下将所得混合物搅拌3小时。随后在5-10℃下缓慢添加浓盐酸，直到将pH值调到3-4。在真空下去除溶剂，并使所得残余物在水(100mL)与乙酸乙酯(200mL)之间分配。用乙酸乙酯萃取水层3次，每次200mL。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到6.5g褐色固体状化合物2(产率88％)，不经进一步纯化即使用。
NS3抑制剂的制备：第VIII部分
实例39-1：合成2-氯苯并噁唑或2-氯苯并噻唑的程序：
方案XXXI
可借助方案XXXI中所示的方法制备合成中间物2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑。可在溶剂(例如乙醇、甲醇等)中用乙基黄原酸钾处理2-氨基-4-甲基-苯酚，得到5-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇。可用氯化剂(例如P(O)Cl3、P(O)Cl3与PCl5等)处理5-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇，得到2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑。
制备2-硫醇苯并噁唑或苯并噻唑中间物的通用程序：
将乙基黄原酸钾(4.4g，27.5mmol)添加到2-氨基-4-甲基-苯酚(2g，16.2mmol)于乙醇(40mL)中的溶液中。在回流下加热反应混合物4小时，随后使其冷却到室温。冷却到室温后即浓缩混合物并将所得残余物溶解于水中。添加乙酸直到约pH 5，且白色固体从溶液中沉淀析出。过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到粉末状5-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇(2.4g，92.3％)，不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/e(M+H+)166。
制备2-氯苯并噁唑或苯并噻唑中间物的通用程序：
向室温下，5-甲基苯并[d]噁唑-2-硫醇(1.0g，6.1mmol)于POCl3(11.7g，76.4mmol)中的悬浮液中随同CH2Cl2(10mL)一起添加PCl5(1.9g，9.15mmol)。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应混合物以去除过量的POCl3，并用Na2CO3溶液处理残余物，直到达到约pH 8。用CH2Cl2萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，得到2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑(1.1g粗产物)，不经进一步纯化即使用。MS(ESI)m/e(M+H+)168。
遵循与制备2-氯-5-甲基苯并[d]噁唑相同的实验程序制备以下2-氯苯并噁唑或2-氯苯并噻唑中间物。
实例40-1：合成化合物1030：
通用方法O
在0℃下，向化合物11(100mg，0.176mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(42mg，10.3mmol)。在此温度下，搅拌所得混合物1小时，随后添加2-氯-5-甲基苯并噁唑，并使混合物缓慢升温到室温，并搅拌过夜。通过小心添加水(15mL)来中止反应，用乙酸乙酯萃取，用水反洗，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型HPLC纯化得到5.3mg白色固体状化合物1030(产率4.3％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(bra，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.72(m，2H)，5.67(s，1H)，5.30(t，J＝9.4Hz，2H)，4.65(d，J＝8Hz，1H)，4.23(t，J＝9.2Hz，1H)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H)，4.41(t，J＝8Hz，1H)，4.23(t，J＝7.2Hz，1H)，3.60(d，J＝11.6Hz，1H)，2.90-2.95(m，1H)，2.43(s，1H)，1.70(m，1H)，1.18-1.87(m，26H)，1.0(m，1H)。MS(ESI)m/e(M+H+)700。
实例40-2：合成化合物1031：
遵循通用方法O制备化合物1031，且产率为2％。MS(ESI)m/e(M+H+)700。
实例40-3：合成化合物1032：
遵循通用方法O制备化合物1032。借助TLC纯化纯产物，得到白色固体，且产率为18％。MS(ESI)m/e(M+H+)720。
实例40-4：合成化合物1033：
遵循通用方法O制备化合物1033。分离出白色固体状纯产物，且产率为14％。MS(ESI)m/e(M+H+)700。
实例40-5：合成化合物1034：
遵循通用方法O制备化合物1034。分离出白色固体状纯产物，且产率为6％。MS(ESI)m/e(M+H+)704。
实例40-6：合成化合物1035：
遵循通用方法O制备化合物1035。分离出白色固体状纯产物，且产率为22％。MS(ESI)m/e(M+H+)716。
实例40-7：合成化合物1036：
遵循通用方法O制备化合物1036。分离出白色固体状纯产物，且产率为4％。MS(ESI)m/e(M+H+)720。
实例40-8：合成化合物1037：
遵循通用方法O制备化合物1037。分离出白色固体状纯产物，且产率为15％。MS(ESI)m/e(M+H+)704。
实例40-9：合成化合物1038：
遵循通用方法O制备化合物1038。分离出白色固体状纯产物，且产率为7％。MS(ESI)m/e(M+H+)704。
实例40-10：合成化合物1039：
遵循通用方法O制备化合物1039。分离出白色固体状纯产物，且产率为7％。MS(ESI)m/e(M+H+)716。
实例40-11：合成化合物1040：
遵循通用方法O制备化合物1040。分离出白色固体状纯产物，且产率为3％。MS(ESI)m/e(M+H+)716。
实例41-1：合成化合物1041：
通用方法P
在0℃下，向化合物2(200mg，0.35mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(84.5mg，2.11mmol)。在此温度下，搅拌所得混合物1小时，随后添加2，6-二氯-苯并噁唑，并使其缓慢升温到室温，并搅拌过夜。通过小心添加水(20mL)中止反应。用乙酸乙酯萃取水层，用水反洗，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到12.8mg白色固体状化合物1041(产率6.0％)，MS(ESI)m/e(M+H+)617。
实例41-2：合成化合物1042：
遵循通用方法P制备化合物1042。分离出白色固体状纯产物，且产率为7％。MS(ESI)m/e(M+H+)601。
实例41-3：合成化合物1043：
遵循通用方法P制备化合物1043，且产率为6％。MS(ESI)m/e(M+H+)601。
实例41-4：合成化合物1044：
遵循通用方法P制备化合物1044，且产率为8％。MS(ESI)m/e(M+H+)597。
实例41-5：合成化合物1045：
遵循通用方法P制备化合物1045。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
实例42-1：合成化合物1046：
通用方法Q
在25℃下，向不经进一步纯化即使用的化合物1045(120mg，0.08mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中添加CDI(20mg，0.16mmol)。在相同温度下搅拌所得混合物1小时，随后添加甲基环丙基磺酰胺(21.6mg，0.16mmol)和DBU(0.12mL，0.8mmol)。在25℃下搅拌所得混合物过夜，随后浓缩得到残余物，借助制备型HPLC纯化，得到7mg白色固体状化合物1046(产率3％)。MS(ESI)m/e(M+H+)734.2。
实例43-1：合成化合物1047：
通用方法R
在0℃下，向化合物2(300mg，0.65mmol)于10mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(155mg，3.87mmol)。在此温度下，搅拌所得混合物1小时，随后添加2-氯-N-乙基苯并咪唑(234mg，13mmol)，并用冰浴使其缓慢升温到室温，并搅拌过夜。通过添加甲醇(10mL)和水(30mL)中止反应。搅拌所得溶液15分钟，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型TLC纯化，得到130mg白色固体状化合物1047(产率33％)。MS(ESI)m/e(M+H+)609.3。
实例43-2：合成化合物1048：
通用方法S
在25℃下，向化合物1047(100mg，0.16mmol)于3mL无水DCM中的溶液中添加CDI(54mg，0.32mmol)。在相同温度下搅拌所得混合物1小时，随后添加甲基环丙基磺酰胺(43mg，0.32mmol)和DBU(0.1mL，0.85mmol)。在25℃下，搅拌所得混合物过夜。去除溶剂，得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，依次用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到残余物。借助制备型TLC纯化粗残余物，得到40mg白色固体状1048(产率35％)。MS(ESI)m/e(M+H+)726.9。
实例43-3：合成化合物1049：
遵循通用方法R制备化合物1049，且产率为53％。MS(ESI)m/e(M+H+)671.3。
实例43-4：合成化合物1050：
遵循通用方法S制备化合物1050，且产率为53％。MS(ESI)m/e(M+H+)789.0。
实例43-5：合成化合物1051：
遵循通用方法S制备化合物1051，且产率为53％。MS(ESI)m/e(M+H+)774.3。
实例43-6：合成1080：
通用方法XAX
向化合物1048的乙酸乙酯溶液中添加5％Rh/Al2O3(10摩尔％)。室温下，在1atmH2下，将反应混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，浓缩并借助制备型HPLC纯化，得到36mg化合物1080(产率26％)。MS(ESI)m/z(M+H)+729.3。
实例43-7：
以与通用程序XAX类似的方式制备化合物1081，得到170mg(产率33％)。MS(ESI)m/z(M+H)+748.3。
NS3抑制剂的制备：第IX部分
实例44-1：
以与通用程序S类似的方式制备化合物1082，得到43.9mg，42％。MS(ESI)m/z(M+H)+847。
实例44-2：
以与通用程序S类似的方式制备化合物1083，得到20mg，13％。MS(ESI)m/z(M+H)+841.1。
实例44-3：
以与通用程序S类似的方式制备化合物1084，得到14.7mg，16％。MS(ESI)m/z(M+H)+855.2。
实例44-5：
通用方法XBX
将化合物1(200mg，0.32mmol)、HATU(182mg，0.48mmol)和DIEA(0.22mL，1.28mmol)于无水DMF中的溶液搅拌1小时，随后添加苯甲基磺酰胺(200mg，1.28mmol)、DMAP(156mg，1.28mmol)和DBU(0.19mL，1.28mmol)于无水DMF(1.5mL)中的溶液。搅拌混合物过夜。随后用盐水和乙酸乙酯稀释混合物，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，借助制备型TLC纯化残余物，得到化合物1086(35.1mg，14％)。MS(ESI)m/z(M+H)+782。
实例44-6：
方案XXXII：合成苯并咪唑-二甲基磺酰胺化合物
具有通用结构XVIII-A的大环化合物可根据方案XXXII的方法合成。化合物1可与二甲基硫酰胺偶合，得到化合物75。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。随后，可在碱性条件下处理化合物75，以水解氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到醇76。可在碱性条件下，使醇，即化合物76与任选经取代的苯并咪唑反应，得到具有通用结构XVIII-A的化合物。例如，所述碱可以是氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾等。
实例44-7
在氮气保护下，向化合物1(1.5g，2.38mmol)于无水二氯甲烷中的溶液中添加CDI(1.56g，9.5mmol)。在35℃下搅拌所得混合物2小时，随后添加二甲基硫酰胺(0.44g，3.57mmo)和DBU(2.89g，19.04mmol)，在室温下再搅拌所得混合物12小时，并借助LC-MS监测反应。反应完成后，减压去除溶剂。随后用盐水和乙酸乙酯稀释残余物，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物75(0.94g，55％)。
实例44-8
向化合物75(1.4g，1.9mmol)于100mL甲醇中的溶液中添加NaOH水溶液(5M，11mL)，将所得混合物加热到50℃，并搅拌过夜。借助LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝4-5，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次50mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，粗化合物76直接用于下一步骤中(0.89g，82％)。
实例44-9
通用程序FFF
在环境温度下，向化合物76(1.0eq)于2mL DMSO中的溶液中分数份添加t-BuOK(5eq)，随后在环境温度下搅拌混合物2小时。此后，添加经取代的2-氯苯并咪唑(1.2eq)，在环境温度下搅拌所得混合物12小时，借助LC-MS监测反应物。反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl水溶液(2M)酸化到约pH 8，随后用乙酸乙酯萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，借助制备型HPLC纯化粗产物，得到通用化合物XVIII-A。
实例44-10
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1129，得到5.2mg(8％)。MS(ESI)m/z(M+H)+744.4。
实例44-11
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1130，得到57.1mg(23.3％)。MS(ESI)m/z(M+H)+701.9。
实例44-12
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1131，得到52.8mg(20.7％)。MS(ESI)m/z(M+H)+730.5。
实例44-13
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1132，得到52.3mg(38.0％)。MS(ESI)m/z(M+H)+716.5。
实例44-14
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1133，且产率为8％。MS(ESI)m/z(M+H)+748.4。
实例44-15
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1134，且产率为13.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.06(s，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.12(m，1H)，6.98(t，J＝8.2Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.69(m，1H)，5.14(t，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.33(d，J＝12Hz，1H)，4.48(t，J＝4Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.96(d，J＝4Hz，1H)，2.79(s，6H)，2.73(s，1H)，2.33-2.47(m，2H)，1.78(m，2H)，1.25-1.62(m，26H)。MS(ESI)m/z(M+H)+748.5。
实例44-16
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1135，且产率为8％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.06(s，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.12(m，1H)，6.98(t，J＝8.2Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.69(m，1H)，5.14(t，J＝9Hz，1H)，4.71(m，1H)，4.33(d，J＝12Hz，1H)，4.48(t，J＝4Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.96(d，J＝4Hz，1H)，2.79(s，6H)，2.73(s，1H)，2.33-2.47(m，2H)，1.78(m，2H)，1.25-1.62(m，26H)。MS(ESI)m/z(M+H)+748.5。
实例44-17
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1136，且产率为10％。MS(ESI)m/z(M+H)+748.3。
实例44-18
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1137，且产率为8.6％。MS(ESI)m/z(M+H)+744.3。
实例44-19
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1138，且产率为4.6％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.01(s，1H)，7.24(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.97(m，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.60(m，1H)，5.08(m，1H)，5.00(m，1H)，4.51(d，J＝12Hz，1H)，4.01(m，1H)，3.90(d，J＝8Hz，1H)，2.72(s，6H)，2.67(s，1H)，2.58(s，1H)，1.00-1.72(m，32H)。MS(ESI)m/z(M+H)+744.3。
实例44-20
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1139，得到20mg，26.8％。MS(ESI)m/z(M+H)+744.3。
实例44-21
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1140，得到20mg，27.5％。MS(ESI)m/z(M+H)+744.3。
实例44-22：
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1141，得到64.8mg，21％。MS(ESI)m/z(M+H)+755.9。
实例44-23：
以与通用程序FFF类似的方式制备化合物1142，得到60mg，21.8％。MS(ESI)m/z(M+H)+727.2
实例44-24：
方案XXXIII
可借助方案XXXIII的方法合成化合物1144。可用碱(例如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾等)处理醇，即化合物76，随后使其与1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-2-氯-1H-苯并[d]咪唑反应，得到化合物1143。可在酸性条件下去除SEM和Boc基团，得到化合物720。例如，所述酸可以是三氟乙酸、盐酸等。随后可通过在碱(例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)存在下，用(Boc)2O处理化合物720，再引入Boc基团，得到化合物1144。
实例44-25：合成化合物1143：
通用方法XCX
在0℃下，向化合物76(300mg，0.515mmol)于3mL无水DMF中的溶液中添加氢化钠(60％，204mg，5.1mmol)。在此温度下将所得溶液搅拌1小时。随后添加化合物7(175mg，0.618mmol)。使反应混合物升温到室温，并搅拌过夜。用水中止反应，并用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型TLC纯化，得到白色固体状化合物1143(150mg，产率35.2％)。MS(ESI)m/z(M+H)+818。
实例44-26：合成化合物720：
向化合物1143(60mg，0.072mmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1mL)。室温下将反应混合物搅拌3小时。LCMS分析显示反应完成。浓缩反应混合物得到粗化合物720(40mg，93％)，不经进一步纯化即直接使用。
实例44-27：合成化合物1144：
向化合物720(40mg，0.067mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中添加NaHCO3(16.9mg，0.261mmol)，随后添加二碳酸二叔丁酯(34.6mg，0.201mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。LCMS分析显示反应完成。用水中止反应混合物，并用乙酸乙酯萃取3次，每次30mL。用Na2SO4干燥有机层，浓缩并借助制备型TLC纯化，得到化合物1144(14.2mg，15％)。MS(ESI)m/z(M+H)+688.4。
实例44-28：合成化合物1145：
向化合物76(120mg，0.21mmol)于2mLDMSO中的溶液中添加t-BuOK(118mg，1.05mmol)。在室温下，搅拌所得混合物1.5小时，随后添加2-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(82mg，0.42mmol)，并将其搅拌过夜。用水(10mL)中止反应，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助制备型HPLC加以纯化，得到化合物1145(55.1mg，36.0％)。MS(ESI)m/z(M+H)+731.1。
实例44-29：合成2-氯-1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑：
向2-氯-1H-苯并[d]咪唑(152mg，1.0mmol)的DMF溶液中添加K2CO3(277mg，2.0mmol)和碘代环戊烷(295mg，1.5mmol)。室温下搅拌反应混合物24小时。将反应混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次30mL，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩得到残余物，借助柱色谱法进行纯化，得到2-氯-1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑(130mg，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68～7.60(m，1H)，7.39～7.30(m，1H)，7.20～7.15(m，2H)，5.04～4.90(m，1H)，2.25～1.92(m，6H)，1.85～1.70(m，2H)。
实例44-30：合成2-氯-1-环戊基-1H-苯并[d]咪唑：
在0℃下，向化合物3-溴吡啶-4-胺(3g，17.4mmol)于20mL无水THF中的溶液中添加LiHMDS的溶液(1M的THF溶液，36.4mL，36.4mmol)。搅拌30分钟后，在0℃下添加氯甲酸甲酯(2g，20.8mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时，随后在室温下搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液中止反应。蒸发有机溶剂，并用乙酸乙酯萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，浓缩。借助硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)纯化粗产物，得到3-溴吡啶-4-基氨基甲酸甲酯(2.34g，59％)。
实例44-31：合成3-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮：
向密封管中装入3-溴吡啶-4-基氨基甲酸甲酯(1.76g，7.6mmol)、CuI(290mg，1.52mmol)、反-4-羟基-L-脯氨酸(400mg，3.04mmol)和K3PO4(3.2g，15.2mmol)，抽空并再填充氩气。依次添加异丙胺(674mg，11.4mmol)和DMSO(15mL)。在70℃下搅拌反应混合物12小时，随后在130℃下搅拌12小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，且借助制备型HPLC纯化，得到3-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(765mg，57％)。
实例44-32：合成2-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶：
使3-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(0.5g，2.82mmol)于POCl3(5mL)中的混合物回流16小时。随后，将反应混合物倒入冰水中，并用NH4OH碱化到pH＝7～8。用乙酸乙酯萃取混合物。用Na2SO4干燥有机层并蒸发，得到2-氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶粗品，其直接用于下一步骤(150mg，27％)。
实例45-1：合成化合物1052：
通用方法T
将化合物1(100mg，0.16mmol)、3-氨基-N-苯甲基丙酰胺盐酸盐(34mg，0.16mmol)和HATU(63mg，0.16mmol)溶解于DCM(5mL)中。用Et3N(145mg，1.4mmol)处理搅拌的混合物，随后搅拌过夜。用水来分配有机溶液。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在制备型TLC(DCM∶MeOH为20∶1)上纯化粗产物，得到白色固体状化合物1052(76mg，产率61％)。
实例45-2：
遵循通用方法T制备化合物1053，且产率为30％。MS(ESI)m/e(M+H+)775。
实例45-3：
遵循通用方法T制备化合物1054，且产率为10％。MS(ESI)m/e(M+H+)815。
实例45-4：
遵循通用方法T制备化合物1055，且产率为53.3％。MS(ESI)m/e(M+H+)612。
实例45-5：
遵循通用方法T制备化合物1056，且产率为50％。MS(ESI)m/e(M+H+)652。
实例45-6：
遵循通用方法T制备化合物1057，且产率为30％。MS(ESI)m/e(M+H+)815.41。
实例45-7：合成3-氨基-N-苯甲基丙酰胺盐酸盐的程序：
方案XXXIV
3-氨基-N-苯甲基丙酰胺盐酸盐可借助方案XXXIV中所示的方法制备。3-叔丁氧羰基氨基丙酸可与苯甲胺偶合，得到3-叔丁氧羰基氨基-N-苯甲基丙酰胺。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。随后，可在酸性条件下去除Boc基团，得到3-氨基-N-苯甲基丙酰胺盐酸盐。例如，所述酸可以是三氟乙酸、盐酸等。
在冰浴中冷却3-叔丁氧羰基氨基丙酸(2g，10.6mmol)和HOSu(1.22g，10.6mmol)于40mL DCM/二噁烷(2∶1)中的溶液。向此溶液中添加DCC(2.4g，11.6mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。向所得混合物中添加苯甲胺(1.7g，15.8mmol)，在室温下搅拌混合物4小时。过滤去除混合物中形成的固体，并用EtOAc洗涤。合并滤液和洗涤液，并用1N HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到3-叔丁氧羰基氨基-N-苯甲基丙酰胺(2.4g，82％)。将3-叔丁氧羰基氨基-N-苯甲基丙酰胺溶解于冷却的HCl/MeOH(20mL)中，并在室温下搅拌所得混合物1.5小时。去除溶剂，得到3-氨基-N-苯甲基丙酰胺盐酸盐(1.8g，100％)。
遵循与制备3-氨基-N-苯甲基丙酰胺盐酸盐相同的实验程序制备类似的N-苯甲酰胺胺盐酸盐。
实例46-1：合成化合物1058：
通用方法U
向化合物1052(76mg，0.1mmol)于2mL MeOH中的溶液中添加5N NaOH(1mL)。在50℃下加热混合物过夜。冷却到室温后，用2N HCl将pH值调到约4，随后用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在制备型TLC(DCM∶MeOH为20∶1)上纯化粗产物，得到白色固体状化合物1058(28mg，产率47％)。
实例46-2：合成化合物1059：
通用方法V
向化合物1058(46mg，0.07mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加Ac2O(15mg，0.14mmol)和Et3N(22mg，0.22mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。用水来分配有机溶液。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在制备型TLC上纯化粗产物，得到白色固体状化合物1059(27mg，产率56％)。MS(ESI)m/e(M+H+)668.2。
实例46-3：
遵循通用方法V制备化合物1060，且产率为40％。MS(ESI)m/e(M+H+)654。
实例46-4：
遵循通用方法V制备化合物1061，且产率为37.7％。MS(ESI)m/e(M+H+)694。
实例46-5：
遵循通用方法T制备化合物1087，得到46mg(产率43％)。MS(ESI)m/z(M+H)+652.3。
实例46-6：
遵循通用方法V制备化合物1088，得到30mg(产率28％)。MS(ESI)m/z(M+H)+694.1。
实例47-1：合成化合物1062：
通用方法W
将化合物1058溶解于DMF(1mL)中，用CH3I(18.5mg，0.13mmol)处理所得溶液，并将混合物冷却到0℃。随后，用NaH(4.3mg，0.108mmol)处理混合物，并在室温下搅拌混合物过夜。用水分配有机溶液，并用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在制备型TLC(DCM∶MeOH为20∶1)上纯化粗产物，得到白色固体状化合物1062(20mg，28％)。MS(ESI)m/e(M+H+)640.4。
实例47-2：
遵循通用方法W制备化合物1063，且产率为30％。MS(ESI)m/e(M+H+)626。
实例47-3：
遵循通用方法W制备化合物1064，且产率为15％。MS(ESI)m/e(M+H+)666。
实例47-4：
以与通用程序W类似的方式制备化合物1089，得到8mg(产率8％)。MS(ESI)m/z(M+H)+666.3。
实例48-1：合成化合物1065：
通用方法X
向-10℃的化合物7(50mg，0.08mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加NaH(6.4mg，0.16mmol)。随后，用二甲基氨基甲酰氯(9mg，0.08mmol)处理搅拌的混合物。室温下搅拌所得混合物过夜。用水分配有机溶液，并用EtOAc萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。在制备型TLC(DCM∶MeOH为20∶1)上纯化粗产物，得到白色固体状化合物1065(21mg，产率37％)。MS(ESI)m/e(M+H+)654.3。
实例48-2：
遵循通用方法X制备化合物1072，且产率为60％。MS(ESI)m/e(M+H+)680.3。
实例48-3：合成化合物1066：
遵循通用方法X制备化合物1066，且产率为70％。MS(ESI)m/e(M+H+)683。
实例48-4：合成化合物1067：
遵循通用方法X制备化合物1067，且产率为60％。MS(ESI)m/e(M+H+)697.4。
实例48-5：合成化合物1068：
遵循通用方法X制备化合物1068，且产率为60％。MS(ESI)m/e(M+H+)723。
实例48-6：
遵循通用方法X制备化合物1090，得到35mg(产率32％)。MS(ESI)m/z(M+H)+723.2。
实例49-1：合成化合物1069的程序：
方案XXXV
可根据方案XXXV的方法制备化合物1069。可用碱(例如氢氧化钠)处理化合物6，得到化合物7。可用酰化剂(例如乙酰氯、乙酸酐等)处理化合物7，得到化合物1069。
实例49-2：合成化合物7：
通用方法Y
向化合物6(1.0g，1.37mmol)于20mL甲醇中的溶液中添加8.6mL的5M NaOH。在50℃下将所得混合物搅拌20小时。将溶液冷却到5℃以下，并使用稀盐酸酸化，并萃取。借助柱色谱法纯化粗物质，得到0.58g 7，且产率为73％。
实例49-3：
遵循通用方法V制备化合物1069，且产率为77％。MS(ESI)m/e(M+H+)583.2。
实例49-4：
遵循通用方法Y制备化合物11，且产率为70％。MS(ESI)m/e(M+H+)569.2。
实例49-5：
遵循通用方法V制备化合物1071，且产率为93％。MS(ESI)m/e(M+H+)611.2。
实例49-6：合成化合物1081：
通用方法VW
向化合物705(2g，2.6mmol)于100mL甲醇中的溶液中添加15mLNaOH水溶液(5M)，将所得混合物加热到50℃，并搅拌过夜。借助LCMS监测反应。反应完成后，用冰水冷却混合物，用2M HCl酸化到约pH 3-4，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次100mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压去除溶剂，粗化合物7(1.5g，99％)直接用于下一步骤中。MS(ESI)m/z(M+H)+583.1。
实例49-7：合成化合物1091：
通用方法VX
在0℃下，向化合物7(100mg，0.17mmol)和DIEA(0.1mL)于1mL CH2Cl2中的溶液中添加(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(2.0M的己烷溶液，0.17mL，0.34mmol)。在0℃下搅拌3小时，随后真空浓缩混合物。借助制备型HPLC纯化残余物，得到1091(4.2mg，4.1％)。MS(ESI)m/z(M+Na)+619.2。
实例49-8：
以与通用程序D类似的方式制备化合物1092，得到33.7mg，14％。MS(ESI)m/z(M+H)+662.1。
实例49-9：
以与通用程序D类似的方式制备化合物1093，得到91.7mg，19.1％。MS(ESI)m/z(M+H)+678.3。
实例49-10：
以与通用程序D类似的方式制备化合物1094，得到86.5mg，19.6％。MS(ESI)m/z(M+H)+692.1。
实例49-11：制备氨基甲酸酯的通用程序：
通用程序VA
向具有通用结构II-A的化合物(1.0eq)的无水THF溶液中添加NaH(10eq)。搅拌反应混合物10分钟，在0-5℃下将二甲基氨基甲酰氯(1.1eq)注入烧瓶中。室温下将所得溶液搅拌过夜。TLC分析显示反应完成。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到具有通用结构II-B的化合物。
实例49-12：
以与通用程序VA类似的方式制备化合物1095，得到20.9mg，31％。MS(ESI)m/z(M+Na)+755.2。
实例49-13：
以与通用程序VA类似的方式制备化合物1096，得到41mg，46％。MS(ESI)m/z(M+H)+749.2。
实例49-14：
以与通用程序VA类似的方式制备化合物1097，得到42mg，50％。MS(ESI)m/z(M+H)+763.2。
实例49-15：制备酯的通用程序：
通用程序VB
向经过搅拌的化合物II-A(1eq)的CH2Cl2溶液中添加三乙胺(6eq)和Ac2O(4eq)。室温下搅拌混合物过夜。TLC分析显示反应完成。通过添加水中止混合物的反应，并用EtOAc萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物II-C。
实例49-16：
以与通用程序VB类似的方式制备化合物1098，得到26.2mg，41％。MS(ESI)m/z(M+H)+704.1。
实例49-17：制备化合物1099：
方案XXXVI：
可根据方案XXXVI制备化合物1099。可在碱性条件下用甲基化剂(例如碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯等)处理化合物2，得到化合物721。例如，所述碱可以是氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等。化合物721可与2-(氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺偶合，得到化合物1099。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。
实例49-18：
通用方法VY
在-20℃下，向化合物2(200mg，0.21mmol)和MeI(28μL，0.5mmol)于2mL DMF中的溶液中添加NaH(60％，34mg，0.84mmol)。在-20℃下，搅拌反应混合物30分钟。使所得溶液升温到室温过夜。用HCl水溶液(1N)中和混合物。用EtOAc萃取混合物3次，每次20mL，并用Na2SO4干燥，浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到721(33mg，32％)。
实例49-19：
以与通用程序VY类似的方式制备化合物1099，得到14.6mg(产率29％)白色固体。MS(ESI)m/z(M+Na)+698.3。
实例50-1：合成(N-苯基氨基羰基)甲烷磺酰胺：
方案XXXVII
可根据方案XXXVII的方法制备2-(氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺。可用Na2SO3处理2-氯乙酸乙酯，得到(乙氧羰基)甲烷磺酸。可通过用氯化剂(例如氧氯化磷等)处理(乙氧羰基)甲烷磺酸，将所述酸转化成酰基氯，由此得到(乙氧羰基)甲烷磺酰氯。可通过用叔丁基胺处理(乙氧羰基)甲烷磺酰氯，将所述酰基氯转化成磺酰胺，由此得到2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸乙酯。可在碱性条件(例如含氢氧化钠的乙醇和水)下水解酯，得到2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸。2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸可与苯胺偶合，得到2-(N-叔丁基氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、EDCI、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。可在酸性条件下去除叔丁基，得到2-(氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺。例如，所述酸可以是三氟乙酸、盐酸等。
实例50-2：制备(乙氧羰基)甲烷磺酸
向Na2SO3(10g，79mmol)于50mL H2O中的溶液中添加2-氯乙酸乙酯(12.7mL，119mmol)于55mL EtOH中的溶液。在回流下加热混合物6小时，随后通过减压蒸发去除所有挥发性物质。干燥浓缩过的物质，得到(乙氧羰基)甲烷磺酸粗品(13.3g，100％)，不经纯化即直接使用。
实例50-2：制备(乙氧羰基)甲烷磺酰氯
在125℃下加热(乙氧羰基)甲烷磺酸(10g，60mmol)与POCl3(45mL)的混合物5小时。冷却混合物并过滤，并去除过量的POCl3，得到(乙氧羰基)甲烷磺酰氯粗品(8.1g，80％)，不经纯化即直接使用。
实例50-3：制备2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸乙酯：
将叔丁胺(7.9mL，75mmol)溶解于50mL THF中。将溶液冷却到-20℃，并缓慢添加溶解于10mL THF中的(乙氧羰基)甲烷磺酰氯。使反应混合物升温到室温，并搅拌24小时。过滤混合物并在真空中浓缩滤液。借助柱色谱法(PE/EtOAc；2∶1)纯化残余物，得到2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸乙酯(4.1g，43％)。
实例50-4：制备2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸：
向0℃的2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸乙酯(4g，17.9mmol)于65mL EtOH和13mLH2O中的溶液中缓慢添加NaOH(3.6g，89.5mmol)。使反应物升温到室温，且搅拌过夜。TLC分析显示反应完成。用HCl水溶液(1M)将混合物酸化到pH 5。用EtOAc萃取所得混合物3次，每次30mL。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩得到2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸粗品(2.4g，69％)，不经纯化直接使用。
实例50-5：制备2-(N-叔丁基氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺：
向化合物2-(N-叔丁基氨磺酰基)乙酸(5g，25.6mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中添加HOBt(13.8g，102.4mmol)和EDCI(18.3g，102.4mmol)。随后继续添加苯胺(3.6g，38.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。TLC分析显示反应完成。通过添加水中止混合物，并用EtOAc萃取3次，每次30mL。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩。借助柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化残余物，得到2-(N-叔丁基氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺(3.5g，51％)。
实例50-5：制备2-(氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺：
在室温下，将化合物2-(N-叔丁基氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺(2.5g，9.2mmol)于40mLTFA中的溶液搅拌过夜。TLC分析显示反应完成。在真空中去除过量的TFA。用NaHCO3将pH值调到7-8。用EtOAc萃取混合物3次，每次30mL。用Na2SO4干燥合并的有机层，浓缩得到化合物2-(氨磺酰基)-N-苯基乙酰胺(1.9g，96％)，不经纯化直接使用。
实例50-6：合成2-(2-氨磺酰基苯氧基)乙酰胺：
方案XXXVIII
可根据方案XXXVIII的方法制备2-(2-氨磺酰基苯氧基)乙酰胺。2-氨磺酰基氟苯可与苯甲醇在碱性条件下反应，得到1-(苯氧基甲基)-2-氨磺酰基苯。例如，所述碱可以是氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾等。可通过水解来裂解1-(苯氧基甲基)-2-氨磺酰基苯的苯甲基，得到1-(羟基)-2-氨磺酰基苯。例如，所述水解可使用催化剂(例如在氢气或氢气源存在下使用的Pd/C)催化。氢气源可以是甲酸、肼等。可在碱(例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)存在下，用2-溴乙酰胺烷基化1-(羟基)-2-氨磺酰基苯的苯氧基，得到2-(2-氨磺酰基苯氧基)乙酰胺。
实例50-7：制备1-(苯氧基甲基)-2-氨磺酰基苯：
在0℃下，向苯甲醇(1g，8.6mmol)于10mL无水DMF中的溶液中添加NaH(0.7g，17.1mmol)。0℃下，在氮气下搅拌反应混合物30分钟。向所得混合物中添加含2-氨磺酰基氟苯(1g，5.7mmol)的20mL无水DMF。在80-90℃下搅拌反应混合物3小时。冷却到室温，随后将反应混合物倒入冰水中，并用HCl水溶液(2M)中和到pH 7。用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次50mL。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到1-(苯氧基甲基)-2-氨磺酰基苯粗品(1g，66.7％)，不经进一步纯化直接使用。
实例50-8：制备1-(羟基)-2-氨磺酰基苯：
向1-(苯氧基甲基)-2-氨磺酰基苯粗品(1.6g，6mmol)于200mL甲醇中的溶液中添加Pd/C(0.64g)。室温下，在压力为30psi的氢气下搅拌反应混合物5小时。材料耗尽后，过滤反应混合物。蒸发溶剂得到1-(羟基)-2-氨磺酰基苯粗品(800mg，80％)，不经纯化即直接使用。
实例50-9：制备2-(2-氨磺酰基苯氧基)乙酰胺：
向1-(羟基)-2-氨磺酰基苯粗品(400mg，2.4mmol)于60mL乙腈中的溶液中添加2-溴乙酰胺(332mg，2.4mmol)、K2CO3(662mg，4.8mmol)和KI(400mg，2.4mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时。过滤反应混合物，浓缩并借助制备型TLC纯化，得到2-(2-氨磺酰基苯氧基)乙酰胺(260mg，47％)。
实例50-10：合成2-(2-氨磺酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺：
方案XXXIX
可根据方案XXXIX的方法制备2-(2-氨磺酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺。溴代乙酰溴可与甲胺盐酸盐在碱(例如氢氧化钠)存在下反应，得到2-溴-N-甲基乙酰胺。可在碱(例如碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)存在下，用2-溴-N-甲基乙酰胺烷基化1-(羟基)-2-氨磺酰基苯的苯氧基，得到2-(2-氨磺酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺。
实例50-11：合成2-溴-N-甲基乙酰胺：
向NaOH(0.64g，16mmol)于3mL水和3mL DCM中的溶液中添加甲胺盐酸盐(0.51g，7.5mmol)。在-10℃下，向混合物中添加含溴代乙酰溴(1g，5mmol)的3mLDCM。在-10℃下搅拌反应混合物30分钟，随后在室温下搅拌2小时。分离有机层，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到2-溴-N-甲基乙酰胺粗品(400mg，54％)，不经纯化即直接使用。
实例50-12：合成2-(2-氨磺酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺：
向1-(羟基)-2-氨磺酰基苯粗品(400mg，2.4mmol)于60mL乙腈中的溶液中添加2-溴-N-甲基乙酰胺(332mg，2.4mmol)、K2CO3(662mg，4.8mmol)和KI(400mg，2.4mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时。过滤反应混合物，浓缩并借助制备型TLC纯化，得到2-(2-氨磺酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺(260mg，47％)。
NS3抑制剂的制备：第X部分
实例51-1：合成化合物707：
通用方法Z
在氮气下，将脱保护的杂芳基醚中间物706(盐酸盐，500mg，1.03mmol，1.0eq)和N，N-二甲基甲酰胺(9mL)装入25mL圆底烧瓶中。添加HATU(505mg，1.33mmol，1.3eq)和二异丙基乙胺(665mg，5.15mmol，5.0eq)，并在环境温度下再搅拌反应混合物15分钟。一次性添加(S)-2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)壬-8-烯酸(376mg，1.13mmol，1.1eq)，并在环境温度下再持续搅拌15小时。借助LCMS监测反应程度，显示原料完全消耗。在真空下去除溶剂，并使残余物在二氯甲烷(20mL)与水(20mL)之间分配。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。借助快速柱色谱法，使用庚烷∶乙酸乙酯梯度(95∶5到50∶50)，纯化残余物。合并相关洗脱部分并去除溶剂后，分离出531mg(65％)黄色玻璃状固体状化合物707。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 10.21(br.s，1H)8.06(d，J＝8.24Hz，1H)7.99(d，J＝5.95Hz，1H)7.78(d，J＝8.24Hz，1H)7.66-7.73(m，1H)7.54(t，J＝7.55Hz，1H)7.30(d，J＝5.80Hz，1H)6.87(s，1H)6.61(d，J＝8.39Hz，1H)6.58(s，1H)6.38(d，J＝10.83Hz，1H)6.04(br.s，1H)5.73-5.85(m，2H)5.24(dd，J＝17.17，0.99Hz，1H)5.13(dd，J＝10.38，1.22Hz，1H)5.08(d，J＝9.77Hz，1H)4.99(dd，J＝17.17，1.75Hz，1H)4.94(dt，J＝10.19，0.93Hz，1H)4.50(t，J＝8.39Hz，1H)4.05-4.17(m，3H)2.53-2.65(m，2H)2.02-2.09(m，4H)1.77-1.87(m，2H)1.68-1.75(m，2H)1.51(s，3H)1.44-1.49(m，2H)1.32-1.43(m，4H)0.82-0.96(m，3H)。LC-MS：纯度92％(UV)，tR2.79min，m/z[M+H]+800.35。
实例51-1：合成化合物1074的程序：
方案XXXX
可根据方案XXXX的方法制备化合物1074。化合物708可与(S)-2-(叔丁氧羰基)氨基壬-8-烯酸偶合，得到化合物709。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。可使用烯烃复分解催化剂(例如夏洛克催化剂(Schrock catalyst)、格鲁伯催化剂(Grubb’s catalyst)、占催化剂、荷维达催化剂(Hoveyda catalyst)、诺兰催化剂(Nolan catalyst)等)使化合物709环化。可在碱性条件(例如含氢氧化钠的乙醇和任选使用的水等)下水解化合物709的酯，得到化合物710。化合物708可与1-甲基环丙烷-1-磺酰胺偶合，得到化合物1074。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。
实例51-2：合成化合物709：
遵循通用方法Z制备化合物709，且产率为78％。MS(ESI)m/e(M+H+)693.3。
实例51-3：合成化合物1073：
通用方法AA
向化合物709(200mg，0.288mmol)于2mL无水甲苯中的溶液中添加占催化剂(30mg，0.044mmo)，在50℃下搅拌此溶液过夜。浓缩反应混合物，得到残余物，借助制备型TLC纯化粗产物，得到白色固体状化合物1073(70mg，37％)。MS(ESI)m/e(M+H+)665.3。
实例51-4：合成化合物1074：
遵循通用方法S制备化合物1074，且产率为18％。MS(ESI)m/e(M+H+)754.3。
实例52-1：合成2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉：
方案XXXXI
可根据方案XXXXI制备2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉。苯甲酰基乙酸乙酯与间甲氧基苯胺可在酸(例如盐酸等)存在下于热条件下一起反应，得到2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉。可使用氯化剂将2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉转化成2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉。例如，所述氯化剂可以是P(O)Cl3、P(O)Cl3与PCl5，等等。
实例52-2：合成2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉：
通用方法BB：
向苯甲酰基乙酸乙酯(10.00g，52.0mmol，1eq)和间甲氧基苯胺(7.05g，57.2mmol.，1.1eq)于甲苯(85mL)中的溶液中逐滴添加4M HCl的二噁烷溶液(0.520mL，2.08mmol，0.04eq)。使反应混合物回流过夜，同时将乙醇和水收集到迪安-斯达克榻分水器中。使反应混合物冷却到环境温度，并在真空下去除溶剂。将残余物悬浮于二苯基醚(28mL)中，并在240℃下加热混合物2小时。随后使反应混合物冷却到环境温度，并添加二氯甲烷(55mL)，产生黄色固体沉淀。在环境温度下再持续搅拌30分钟，并借助过滤收集固体，用少量二氯甲烷冲洗滤饼。将固体转移到100ml圆底烧瓶中，并在环境温度下用二氯甲烷(50mL)再搅拌45分钟。过滤并在高真空下干燥后，分离出浅黄色固体状标题化合物2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉。产量：2.85g(22％)。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，7.99(d，J＝8.91Hz，1H)，7.73-7.90(m，2H)，7.48-7.64(m，3H)，7.20(d，J＝2.32Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.34，8.97Hz，1H)，6.26(s，1H)，3.86(s，3H)。LC-MS：纯度97％(ELS)98％(UV)，tR1.52min，m/z[M+1]+252.10。
实例52-2：合成2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉：
通用方法CC：
将2-苯基-4-羟基-7-甲氧基-喹啉(2.73g，10.9mmol，1eq)悬浮于纯氧氯化磷(30mL)中。在回流下加热反应混合物。2小时后，LCMS分析显示原料完全转化。使反应混合物冷却到环境温度，并在真空下去除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(100mL)与2M氢氧化钠水溶液(80mL)之间分配。在环境温度下再搅拌混合物10分钟，随后分离两层。用水(2×50mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。在高真空下再干燥所得固体2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉2小时。产量：2.66g(91％)。1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δ8.25-8.35(m，2H)，8.21(s，1H)，8.09(d，J＝9.14Hz，1H)，7.47-7.61(m，4H)，7.38(dd，J＝2.55，9.18Hz，1H)，3.97(s，3H)。LC-MS：纯度100％(ELS)100％(UV)，tR2.58min，m/z[M+1]+ 270.00
实例53-1：合成化合物1075：
方案XXXXII
可根据方案XXXXII制备化合物1075。可用碱(例如氢氧化钠)处理化合物10，以水解氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到化合物11。可用碱(例如氢化钠、氢化钾、氢化锂、碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾等)处理醇，即化合物11，随后使其与2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉反应，得到化合物1075。
实例53-2：合成化合物11：
通用方法DD：
向氨基甲酸酯10(3.00g，4.10mmol)于26mL甲醇中的溶液中添加26mL的5M氢氧化钠水溶液。沉淀的物质在50℃下没有再溶解，因此再添加甲醇(10mL)。在50℃下搅拌所得澄清溶液17小时，此时LCMS显示反应完成。将溶液冷却到10℃以下，并缓慢添加2M盐酸水溶液，直到约pH 4，在此阶段，较多产物沉淀出来。将所得胶质物和水溶液与乙酸乙酯(30mL)一起搅拌，直到所有物质都成为溶液形式。再用乙酸乙酯萃取水层3次，每次30mL。用盐水洗涤合并的有机层2次，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下去除溶剂，得到米色固体(2.50g)，借助快速柱色谱法，使用甲醇/二氯甲烷梯度(净DCM到含5％MeOH的DCM)加以纯化。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂，得到米色固体状化合物11。产量1.98g(85％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ10.60(br.s，0.2H)，10.46(s，0.8H)，8.48(br.s，0.2H)，7.74(s，0.8H)，6.60(br.s，0.2H)，5.56-5.81(m，1H)，5.34(m，0.8H)，4.85-5.03(m，1H)，4.41-4.73(m，2H)，4.28(br.s，1H)，3.39-4.10(m，3H)，2.73-2.98(m，1H)，2.06-2.63(m，4H)，1.68-2.05(m，3H)，1.20-1.67(m，17H)，0.65-1.13(m，4H)。LC-MS：纯度100％(ELS)99％(UV)，tR 1.89min，m/z[M+Na]+591。
实例53-3：合成1075：
通用方法EE：
向化合物11(1.00g，1.76mmol，1eq)和2-苯基-4-氯-7-甲氧基-喹啉(0.520g，1.934mmol，1.1eq)于二甲亚砜(20mL)中的溶液中逐份添加叔丁醇钾(0.790g，7.04mmol，4eq)。在环境温度下持续搅拌17小时。借助LCMS监测反应，显示原料完全消失，以及部分N-丁氧羰基裂解。将反应混合物冷却到0℃，并用水(10mL)中止反应。使所得混合物在乙酸乙酯(40mL)与水(30mL)之间分配。收集有机相，并且再用乙酸乙酯萃取水相2次，每次40mL。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。借助快速柱色谱法，使用甲醇/二氯甲烷梯度(净DCM到含2％MeOH的DCM)，纯化残余物。合并相关洗脱部分，并在真空下去除溶剂，得到灰白色玻璃状固体状化合物1075。产量0.468g(33％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.25(br.s，1H)，7.98-8.10(m，3H)，7.51-7.58(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，7.43(d，J＝2.02Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.50，9.10Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.94(s，1H)，5.68(q，J＝8.83Hz，1H)，5.37(br.s，1H)，5.13(d，J＝7.66Hz，1H)，4.96(t，J＝9.38Hz，1H)，4.77(d，J＝11.37Hz，1H)，4.59(t，J＝7.93Hz，1H)，4.52-4.64(m，1H)，4.32(ddd，J＝3.07，7.93，10.73Hz，1H)，4.04(dd，J＝3.30，11.05Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.82-2.94(m，1H)，2.68-2.77(m，1H)，2.62-2.68(m，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.33(q，J＝8.48Hz，1H)，1.77-1.94(m，3H)，1.54-1.70(m，2H)，1.42-1.49(m，4H)，1.36(s，9H)，1.26-1.32(m，2H)，1.01-1.16(m，2H)，0.84-0.96(m，1H)。LC-MS：纯度96％(ELS)99％(UV)，tR 1.88min，m/z[M+1]+802。
实例54-1：合成化合物1078：
可借助前述方法中的一种合成化合物1078：
实例55-1：合成N-芳基胺：
方案XXXXIII
可如方案XXXXIII中所示合成具有通用结构VII-C的化合物。可用酸(例如TFA的DCM溶液)处理氨基甲酸异吲哚啉酯16，以去除Boc保护基，由此得到化合物17。可在Cu2+催化的条件下用任选经取代的芳基硼酸处理化合物17，由此得到具有通用结构VII-A的化合物。可在碱性条件下处理具有通用结构VII-A的化合物，以水解乙基酯和氨基甲酸异吲哚啉酯，由此得到具有通用结构VII-B的酸。具有通用结构VII-B的酸可与1-甲基环丙烷-1-磺酰胺偶合，得到具有通用结构VII-C的化合物。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。
实例55-2制备化合物17
通用方法XCX
向化合物16(2g，3.0mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加10mL三氟乙酸，在环境温度下搅拌所得混合物2小时，随后去除溶剂，用NaHCO3水溶液碱化混合物，用乙酸乙酯萃取3次，每次100mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，粗化合物17(1.6g)直接用于下一步骤。
实例55-3制备具有通用结构VII-A的化合物的通用程序：
通用程序XA
室温下，在空气中，将化合物17(350mg，0.50mmol)、任选经取代的苯基硼酸(1.5mmol)、Cu(OAc)2(188mg，1.0mmol)、吡啶(316mg，4mmol)、吡啶N-氧化物(47.5mg，0.5mmol)和分子筛4A于二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌12小时。借助LC-MS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物并过滤。用盐水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。借助制备型TLC(用PE/EtOAc＝1/1洗脱)纯化残余物，得到具有通用结构VII-A的化合物(产率40-60％)。
实例55-4制备具有通用结构VII-B的化合物的通用程序：
通用程序XB
向具有通用结构VII-A的化合物(1eq)于甲醇(10mL)中的溶液中添加LiOH(30eq)和一些水，在室温下搅拌所得混合物过夜，反应完成后，用冰水冷却混合物，用HCl水溶液(2M)酸化到pH＝3-4，随后用乙酸乙酯萃取混合物3次，每次50mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，借助制备型TLC纯化粗品，得到具有通用结构VII-B的化合物(EtOAc/甲醇＝10∶1)(产率80-90％)。
实例55-5制备具有通用结构VII-C的化合物的通用程序：
通用程序XC
在氮气保护下，向具有通用结构VII-B的化合物(1eq)的无水二氯甲烷溶液中添加CDI(4eq)。在35℃下搅拌所得混合物2小时，随后添加1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(4eq)和DBU(8eq)，在室温下再搅拌所得混合物12小时，并借助LCMS监测反应。反应完成后，减压去除溶剂，并借助制备型HPLC纯化残余物，得到具有通用结构VII-C的最终化合物(产率6-40％)。
实例55-6：合成化合物1100：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1100，得到140mg(产率40％)。MS(ESI)m/z(M+H)+808。
实例55-7：合成化合物1101：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1101，得到5.4mg(产率9％)。MS(ESI)m/z(M+H)+765.2。
实例55-8：合成化合物1102：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1102，得到26.4mg(产率28％)。MS(ESI)m/z(M+H)+722.1。
实例55-9：合成化合物1103：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1103，得到36.1mg(产率38％)。MS(ESI)m/z(M+H)+736.1。
实例55-10：合成化合物1104：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1104，得到22.7mg(产率19％)。MS(ESI)m/z(M+H)+752.2。
实例55-11：合成化合物1105：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1105，得到22.5mg(产率19％)。MS(ESI)m/z(M+H)+754.2。
实例55-12：由通用程序XC合成化合物1106：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1106，得到5.5mg(产率6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+793.4。
实例55-13：合成化合物1107：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1107，得到5.2mg(产率6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+758.2。
实例55-14：合成化合物1108：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1108，得到5.6mg(产率6％)。MS(ESI)m/z(M+Na)+798.2
实例55-15：合成化合物1109：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1109，得到20mg(产率21％)。MS(ESI)m/z(M+H)+747.4。
实例55-16：合成化合物1110：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1110，得到41.3mg(产率35％)。MS(ESI)m/z(M+Na)+801.5。
实例55-17：合成化合物1111：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1111，得到5.4mg(产率6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+740.3。
实例55-18：合成化合物1112：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1112，得到5.4mg(产率7％)。MS(ESI)m/z(M+H)+779.5。
实例55-19：合成化合物1113：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1113，得到6.5mg(产率11％)。MS(ESI)m/z(M+H)+747.3。
实例55-20：合成化合物1114：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1114，得到30.1mg(产率36％)。MS(ESI)m/z(M+H)+736。
实例55-21：合成化合物1115：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1115，得到5.6mg(产率8％)。MS(ESI)m/z(M+H)+806.1。
实例55-22：合成化合物1116：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1116，得到5mg(产率8.6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+790.1。
实例55-23：合成化合物1117：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1117，得到5.1mg(产率6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+740.1。
实例56-1：合成化合物1128：
方案XXXXIV：
化合物1128可如方案XXXXIV所示合成。可在Cu2+催化的条件下，用3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸处理化合物17，由此得到化合物722。可在碱性条件下处理化合物722以水解乙基酯，由此得到化合物1070。例如，所述碱可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。化合物1070可与环丙烷磺酰胺偶合，得到化合物1128。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。
实例56-2：
将乙酸铜(II)(457mg，2.5mmol，1.4eq)、吡啶(0.726mL，9.0mmol，5eq)、吡啶-N-氧化物(170mg，1.8mmol，1eq)、分子筛(700mg)和二氯甲烷(100mL，预先用空气饱和)装入反应烧瓶中。一次性添加化合物17(1g，1.8mmol，1eq)，并且再搅拌反应混合物5分钟，此时最初浅蓝色的溶液已变为深蓝色。逐份添加3-氟-5-(三氟甲基)苯基硼酸(370mg，1.8mmol，1eq)。在环境温度下，在空气氛围下搅拌反应混合物72小时。将水添加到反应混合物中，并用1M盐酸将水相酸化到pH 5。再用二氯甲烷(100mL)萃取水相。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下去除溶剂，得到882mg(68％)褐色泡沫状固体状所需产物，不经进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS：73％(UV)，tR2.61min，m/z[M+1]+719.35。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ6.82-7.16(m，3H)，6.51-6.68(m，2H)，6.40(d，J＝10.96Hz，1H)，5.46-5.70(m，1H)，5.34-5.47(m，1H)，5.15-5.34(m，1H)，5.01(dd，J＝4.26，8.22Hz，1H)，4.81-4.91(m，1H)，4.76(d，J＝4.87Hz，2H)，4.55-4.71(m，2H)，4.37(t，J＝7.31Hz，1H)，3.96-4.27(m，4H)，3.86(d，J＝10.66Hz，1H)，2.69-2.96(m，1H)，2.08-2.39(m，4H)，1.86(dd，J＝5.48，8.22Hz，3H)，1.56(dd，J＝5.48，9.75Hz，2H)，1.33-1.48(m，3H)，1.10-1.33(m，5H)。
实例56-3：
将化合物1070(882mg，1.2mmol，1eq)和四氢呋喃(26mL)装入反应烧瓶中，并在冰浴之上冷却反应混合物5分钟。将氢氧化锂(128mg，3.06mmol，2.5eq)溶解于水(26mL)与甲醇(13mL)的混合物中，并将所得溶液逐滴添加到反应混合物中。在环境温度下再搅拌反应混合物15小时。样品的LCMS分析显示酯有限的水解，因此再添加氢氧化锂(103mg，2eq)，并且再搅拌反应混合物24小时。LCMS分析显示酯良好地转化成酸(86％)，而且形成4-羟基脯氨酸衍生物副产物，因此停止反应。在真空中使反应混合物的体积减半，并用1M盐酸酸化到pH 1。随后用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂，得到688mg(82％)褐色固体状所需产物。LC-MS：46％(UV)，88％ELS，tR 2.37min m/z[M+1]+691.30。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.11-7.21(m，1H)6.87-7.00(m，2H)6.59-6.66(m，1H)6.52-6.60(m，1H)6.34-6.45(m，1H)5.52-5.65(m，1H)5.36-5.49(m，1H)5.16-5.31(m，1H)4.79-4.89(m，1H)4.57-4.80(m，5H)4.32-4.43(m，1H)3.98-4.05(m，1H)3.85-3.97(m，2H)2.73-2.89(m，1H)2.21-2.36(m，2H)1.88-2.03(m，1H)1.81-1.89(m，1H)1.69-1.79(m，1H)1.54-1.64(m，1H)1.33-1.52(m，2H)1.13-1.34(m，7H)。
实例56-4：
将化合物1070(276mg，0.40mmol，1eq)和二氯甲烷(8mL)装入反应烧瓶中。逐份添加EDC(159mg，0.83mmol，2.1eq)并在环境温度下搅拌反应混合物15小时。用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，用水洗涤2次，每次10mL，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(4mL)中，并添加环丙基磺酰胺(111mg，0.92mmol，2.3eq)和DBU(152mg，1.0mmol，2.5eq)。在环境温度下再搅拌反应混合物15小时。样品的LCMS分析显示原料完全消耗。用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，随后用10％柠檬酸水溶液(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤并在真空下去除溶剂，得到150mg(48％粗品，借助LCMS-UV分析为68％纯)分离为褐色固体的产物。借助制备型HPLC纯化固体，得到5mg(1.6％总产率)米色固体状所需产物。LC-MS：纯度100％(UV)，tR 5.21min，m/z[M-H]-792.20。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.19-10.41(m，1H)，7.31-7.43(m，1H)，7.20-7.31(m，1H)，6.87-7.10(m，2H)，6.55-6.62(m，1H)，6.47-6.55(m，1H)，6.26-6.38(m，1H)，5.63-5.80(m，1H)，5.44-5.56(m，1H)，4.95(t，J＝9.54Hz，1H)，4.77(d，J＝10.27Hz，2H)，4.51-4.70(m，3H)，4.16-4.26(m，1H)，3.95-4.09(m，2H)，2.84-2.96(m，1H)，2.35-2.58(m，3H)，2.21-2.33(m，1H)，1.94-2.08(m，1H)，1.79-1.93(m，2H)，1.66-1.79(m，1H)，1.36-1.61(m，6H)，1.19-1.36(m，3H)，1.01-1.17(m，2H)，0.84-0.99(m，1H)。
实例57-1：合成N-芳基胺：
方案XXXXV
可如方案XXXXV中所示合成具有通用结构VIII-A的化合物。可用酸(例如TFA的DCM溶液)处理化合物705，以去除Boc保护基，由此得到化合物71。可在Cu2+催化的条件下用任选经取代的芳基硼酸处理化合物71，由此得到具有通用结构VIII-A的化合物。
实例57-2：
通用方法XDX
向化合物705(1g，1.34mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加1mL三氟乙酸，在室温下搅拌所得混合物2小时，随后去除溶剂，用NaHCO3水溶液碱化混合物，用乙酸乙酯萃取3次，每次50mL，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂，粗化合物71(0.86g，100％)直接用于下一步骤。
实例57-3：
通用程序XD
室温下，在氧气氛围下，搅拌化合物71(1eq)、任选经取代的苯基硼酸(3eq)、Cu(OAc)2(2eq)、吡啶(10eq)、吡啶N-氧化物(1eq)和分子筛
于二氯甲烷(4mL)中的混合物。借助LC-MS监测反应。反应完成后，借助过滤去除固体，去除溶剂，并借助制备型TLC或制备型HPLC纯化粗混合物，得到最终化合物VIII-A。
实例57-4：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物1118，得到22.7mg(产率18.6％)。MS(ESI)m/z(M+H)+790.3。
实例57-5：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物1119，得到12mg(产率10％)。MS(ESI)m/z(M+H)+806.2。
实例57-6：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物1120，得到12.5mg(产率10％)。MS(ESI)m/z(M+H)+808.2。
实例57-7：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物1121，得到21.2mg(产率17％)。MS(ESI)m/z(M+H)+779.3。
实例57-8：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物1122，得到11.1mg(产率9％)。MS(ESI)m/z(M+H)+815.1。
实例57-9：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物1123，得到11.2mg(产率10％)。MS(ESI)m/z(M+H)+808.4。
实例57-10：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物1124，得到2.7mg(产率2.3％)。MS(ESI)m/z(M+H)+739.9。
实例57-11：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物85，得到33mg(产率25％)。
实例57-11：
以与通用程序XD类似的方式制备化合物86，得到29mg(产率15％)。
实例57-12：
方案XXXXVI
通用程序XXD
在0℃下，在氮气保护下，搅拌具有通用结构XXXXVI-A的化合物于新制HCl/Et2O(5mL)中的溶液1.5小时。真空干燥所得混合物，得到具有通用结构XXXXVI-B的化合物。
实例57-12：制备化合物1146：
以与通用程序XXD类似的方式制备化合物1146，得到7.9mg(产率45％)。MS(ESI)m/z(M+H)+736.7。
实例57-13：制备化合物1147：
以与通用程序XXD类似的方式制备化合物1147，得到5.1mg(产率49％)。MS(ESI)m/z(M+H)+736.8。
实例58-1：合成N-芳基胺：
方案XXXXVII：
可如方案XXXXVII所示合成化合物1126。可在铜催化的条件(例如碘化亚铜和L-脯氨酸)下，用1-叔丁基-3-碘苯处理化合物17，由此得到化合物714。可在碱性条件下处理化合物714以水解乙基酯，由此得到酸1125。例如，所述碱可以是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。最后，酸1125可与1-甲基环丙烷-1-磺酰胺偶合，得到化合物1126。例如，所述偶合剂可以是CDI、DCC、DIC、EDAC、HOSu、HOBt、HOAt、PyBOP、PyBrOP、HBTU、HATU、TBTU、其组合等。
实例58-2：
通用方法XEX
向希丁克管中装入化合物17(200mg，0.36mmol)、CuI(13.7mg，0.072mmol)、L-脯氨酸(16.6mg，0.144mmol)和K2CO3(298.5mg，2.16mmol)，抽空并且再填充氩气。依次添加DMSO(2mL)和1-叔丁基-3-碘苯(94mg，0.36mmol)。在50℃下加热所得混合物12小时。LCMS监测反应，在材料耗尽后，将反应混合物冷却到室温，并用乙酸乙酯(100mL)稀释，过滤。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩。借助制备型TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化残余物，得到化合物714(30mg，产率12％)。
实例58-3：
通用方法XFX
向化合物714(30mg，0.043mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加LiOH(30mg，1.29mmo)和水(0.5mL)，在室温下搅拌所得混合物过夜。反应完成后，蒸发溶剂，用HCl水溶液(1N)将残余物酸化到pH＝5-6，随后用乙酸乙酯萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，借助制备型TLC(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)纯化残余物，得到化合物1125(25mg，88％)。
实例58-3：
以与通用程序XC类似的方式制备化合物1126，得到7mg(产率24％)。MS(ESI)m/z(M+H)+778.4。
实例58-4：
通用方法XGX
向化合物71(86.5mg，0.13mmol)于乙醇(2mL)中的溶液中添加三乙胺(39mg，0.39mmol)和2-氯苯并噁唑(24mg，0.15mmol)，在环境温度下搅拌所得混合物过夜，并借助LCMS监测反应。反应完成后，去除溶剂，并借助制备型TLC纯化残余物，得到化合物1127(28.1mg，28％)。MS(ESI)m/z(M+H)+763.3。
实例59-1：合成化合物1085
方案XXXXVIII
实例59-2：制备双环[3.1.0]己-3-醇：
0℃下，向用氮气冲洗过的干燥希丁克管中添加无水二氯甲烷以及Et2Zn的己烷溶液(1.0M，10.2mL，10.2mmol)。逐滴添加环戊-3-烯醇(0.25mL，，2.97mmol)。添加完成后，搅拌反应混合物，直到气体停止放出。随后缓慢逐滴添加二碘甲烷(0.48mL，5.94mmol)。使反应物升温到室温，并持续搅拌过夜。随后用CH2Cl2稀释反应物，并用2M HCl中止反应。将两相混合物倒入分液漏斗中，并收集有机层。减压去除溶剂，直到残留1mL物质。含有双环[3.1.0]己-3-醇粗品的溶液直接用于下一步骤。
实例59-3：制备琥珀酰亚胺基碳酸双环[3.1.0]己-3-基酯：
将无水二氯甲烷(1mL)添加到来自前一步骤的双环[3.1.0]己-3-醇粗品的溶液(2.97mmol)中，随后逐滴添加Et3N(0.88mL，6.11mmol)。室温下，在氮气下持续搅拌反应物。将二琥珀酰亚胺基碳酸酯(988mg，3.86mmol)逐份添加到烧瓶中。将反应物搅拌2天。用1M HCl中止反应混合物，并用水洗涤。用CH2Cl2萃取所需物质，并用Na2SO4干燥合并的有机层。减压去除溶剂，并使用制备型TLC(PE∶EtOAc＝3∶1)纯化粗物质，得到琥珀酰亚胺基碳酸双环[3.1.0]己-3-基酯粗品(210mg，纯度50％)。
实例59-4：制备化合物1085：
将粗化合物77(0.27mmol)溶解于EtOAc(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(3mL)中。用力搅拌。10分钟后，一次性添加琥珀酰亚胺基碳酸双环[3.1.0]己-3-基酯(78mg，0.33mmol)。再搅拌所得混合物30分钟，随后收集有机层，并用盐水(5mL)洗涤，用NaSO4干燥并浓缩。借助制备型HPLC纯化残余物，得到化合物1085：51.3mg，产率25％。MS(ESI)m/z(M+H)+756.0。
NS3抑制剂的制备：第XI部分
实例60-1：制备亚膦酸酯
方案XXXXIX(第1阶段)
可根据方案XXXXIX，使用以下试剂和条件制备二肽中间物(第1阶段的产物)：
(a)N2H4、EtOH、室温；
(b)PhCHO、甲苯、回流；
(c)反-1，4-二溴-丁烯、CsOH、室温、DCM；
(d)HCl(水溶液)、室温；
(e)CbzCl、Na2CO3、DCM、室温；
(f)NaI、Py、110℃；用适合的亚膦酸酯保护基R(例如甲基)保护
(g)(COCl)2、DMF、0℃；随后MeLi、-78℃、DCM；
(h)用适合的亚膦酸酯保护基R保护
(h′)TMSI、DCM、0℃
方案L(第2阶段)
可根据方案L，由第1阶段的二肽中间物制备大环产物。
实例60-2：制备膦酸酯
可以与方案XXXXIX和L类似的方式制备膦酸酯，修改之处为，脱除中间物A的保护基以得到游离胺，并使其与脯氨酸偶合，得到膦酸Boc-二肽二乙酯。在剩下的合成中，膦酸二乙酯可呈经保护的膦酸二乙酯的形式，随后脱保护，得到最终化合物。
实例61-NS3-NS4活性的实例
可使用已知的分析方法测定NS3-NS4抑制活性。例如，可如美国专利申请公开案第2007/0054842号第1497-第1509段(按全文引用并入本文中)中所述，形成NS3/NS4复合物并确定测试化合物的抑制浓度。类似地，可以使用已知分析方法，例如美国专利申请公开案第2007/0054842号第1510-第1515段中所述的方法，测定丙型肝炎复制子的EC50值。分析可在环境温度(23℃)下于含有50mM Tris-HCl(pH 7.5)、15％甘油、0.6mM月桂基二甲胺氧化物(LDAO)、25μM NS4A肽和10mM二硫苏糖醇(DTT)的分析缓冲液中进行。
测定本文所例示的数种化合物对NS3/NS4活性的抑制，并提供于表2和3中。
表2：例示性NS3-NS4活性
| 化合物 | EC50nM | IC50nM |
| 101 | A | B |
| 110 | A | C |
| 119 | A | C |
| 123 | NA | B |
| 132 | NA | B |
| 157 | C | D |
| 164 | D | D |
| 197 | C | D |
| 213 | C | D |
| 214 | B | D |
| 217 | B | D |
| 218 | B | D |
| 220 | D | D |
| 221 | C | D |
| 222 | B | D |
| 223 | B | D |
| 226 | B | D |
| 227 | B | D |
| 229 | D | D |
| 230 | D | D |
| 231 | C | D |
| 235 | C | D |
| 242 | D | D |
| 243 | C | D |
| 244 | C | D |
| 253 | C | D |
| 309 | A | B |
| 315 | A | C |
| 316 | A | C |
| 317 | A | B |
| 318 | A | D |
| 319 | D | D |
| 320 | D | D |
| 321 | NA | C |
| 322 | NA | C |
| 323 | NA | D |
| 324 | NA | C |
| 325 | A | B |
| 326 | A | D |
| 327 | NA | C |
| 328 | C | D |
| 329 | NA | B |
| 330 | B | D |
| 331 | A | B |
| 332 | B | D |
| 333 | A | B |
| 334 | B | D |
| 335 | A | C |
| 336 | B | D |
| 337 | B | D |
| 338 | A | B |
| 339 | B | D |
| 340 | C | D |
| 341 | C | D |
| 342 | B | D |
| 343 | NA | B |
| 344 | NA | B |
| 345 | C | D |
| 346 | D | D |
| 347 | D | D |
| 348 | B | D |
| 349 | C | D |
| 350 | B | D |
| 351 | B | D |
| 352 | C | D |
| 353 | B | D |
| 354 | B | D |
| 355 | D | D |
| 356 | D | D |
| 357 | NA | C |
| 358 | C | D |
| 359 | D | D |
| 360 | D | D |
| 361 | D | D |
| 362 | D | D |
| 363 | C | D |
| 364 | D | D |
| 365 | D | D |
| 369 | D | D |
| 374 | D | D |
| 375 | D | D |
| 376 | D | D |
| 377 | D | D |
| 378 | D | D |
| 379 | D | D |
| 380 | C | D |
| 381 | C | D |
| 388 | C | D |
| 391 | C | D |
| 392 | D | D |
| 393 | C | D |
| 395 | D | D |
| 396 | A | D |
| 401 | B | D |
| 402 | C | D |
| 407 | D | D |
| 409 | D | D |
| 411 | D | D |
| 412 | D | D |
| 415 | D | D |
| 417 | D | D |
| 439 | D | D |
| 444 | C | D |
| 445 | D | D |
| 446 | D | D |
| 447 | D | D |
| 448 | NA | D |
| 449 | C | D |
| 455 | D | D |
| 456 | C | D |
| 457 | D | D |
| 458 | C | D |
| 459 | D | D |
| 460 | D | D |
| 461 | C | D |
| 462 | C | D |
| 464 | D | D |
| 465 | B | D |
| 466 | B | D |
| 467 | C | D |
| 468 | D | D |
| 469 | D | D |
| 470 | C | D |
| 471 | C | D |
| 472 | C | D |
| 473 | D | D |
| 474 | D | D |
| 475 | D | D |
| 476 | D | D |
| 477 | D | D |
| 478 | B | D |
| 479 | D | D |
| 480 | C | D |
| 481 | D | D |
| 482 | D | D |
| 483 | D | NA |
| 484 | C | NA |
| 485 | C | NA |
| 486 | C | D |
| 492 | C | D |
A表示EC50或IC50大于500nM
B表示EC50或IC50在75与500nM之间
C表示EC50或IC50在10与75nM之间
D表示EC50或IC50小于10nM
NA意思是不能得到数据
表3：例示性NS3-NS4活性
| 化合物编号 | IC50 | EC50 |
| 701 | C | B |
| 1001 | B | A |
| 1007 | C | C |
| 1008 | C | C |
| 1009 | C | C |
| 1010 | C | B |
| 1011 | C | B |
| 1012 | C | C |
| 1013 | C | C |
| 1014 | C | C |
| 1015 | C | C |
| 1016 | C | B |
| 1017 | C | B |
| 1018 | C | B |
| 1019 | C | C |
| 1020 | B | NA |
| 1021 | B | NA |
| 1022 | A | NA |
| 1023 | A | NA |
| 1024 | A | NA |
| 1025 | A | NA |
| 1027 | A | A |
| 1028 | C | B |
| 1029 | C | B |
| 1030 | C | B |
| 1031 | C | B |
| 1032 | C | A |
| 1033 | C | B |
| 1034 | C | B |
| 1035 | C | A |
| 1036 | C | A |
| 1037 | C | A |
| 1038 | C | B |
| 1039 | C | C |
| 1040 | C | C |
| 1041 | A | NA |
| 1042 | B | NA |
| 1043 | B | NA |
| 1044 | A | NA |
| 1046 | C | A |
| 1048 | C | C |
| 1050 | C | B |
| 1051 | C | B |
| 1052 | A | A |
| 1053 | B | A |
| 1054 | A | NA |
| 1055 | A | NA |
| 1056 | A | NA |
| 1057 | A | A |
| 1058 | A | A |
| 1059 | A | NA |
| 1060 | A | NA |
| 1061 | A | A |
| 1062 | A | A |
| 1063 | A | NA |
| 1064 | A | NA |
| 1065 | C | A |
| 1066 | A | NA |
| 1067 | A | NA |
| 1068 | A | NA |
| 1069 | C | A |
| 1071 | C | A |
| 1072 | C | A |
| 1075 | C | C |
| 1077 | C | C |
| 1078 | C | C |
| 1079 | C | A |
| 1080 | C | C |
| 1081 | C | C |
| 1082 | C | A |
| 1083 | C | A |
| 1084 | C | A |
| 1085 | C | C |
| 1086 | C | A |
| 1087 | A | NA |
| 1088 | A | NA |
| 1089 | A | NA |
| 1090 | A | NA |
| 1091 | A | A |
| 1092 | A | NA |
| 1093 | A | A |
| 1094 | A | A |
| 1095 | A | NA |
| 1097 | C | NA |
| 1098 | A | NA |
| 1099 | C | C |
| 1100 | C | C |
| 1101 | C | B |
| 1102 | C | C |
| 1103 | C | C |
| 1104 | C | C |
| 1105 | C | C |
| 1106 | C | B |
| 1107 | C | B |
| 1108 | C | B |
| 1109 | C | B |
| 1110 | C | B |
| 1111 | C | B |
| 1112 | C | A |
| 1113 | C | B |
| 1114 | C | B |
| 1115 | C | C |
| 1116 | C | C |
| 1117 | C | B |
| 1118 | C | A |
| 1119 | C | B |
| 1120 | C | C |
| 1121 | C | B |
| 1122 | C | B |
| 1123 | C | A |
| 1124 | C | B |
| 1126 | C | C |
| 1127 | C | B |
| 1128 | C | C |
| 1129 | C | C |
| 1130 | C | C |
| 1131 | C | C |
| 1132 | C | C |
| 1133 | C | C |
| 1134 | C | C |
| 1135 | C | C |
| 1136 | C | C |
| 1137 | C | C |
| 1138 | C | C |
| 1139 | C | C |
| 1140 | C | C |
| 1141 | C | C |
| 1142 | C | C |
| 1143 | C | A |
| 1144 | C | A |
| 1145 | C | NA |
A表示EC50或IC50大于100nM
B表示EC50或IC50在10与100nM之间
C表示EC50或IC50小于10nM
NA意思是不能得到数据
实例62-1-ITMN-191治疗对HCV病毒载量的影响(比较实例)
单药疗法：
本研究是设计成在患者体内通过测量丙型肝炎病毒核糖核酸(HCV RNA)含量从基线的变化，提供ITMN-191单药疗法的多种渐增的每日口服剂量的血浆药物动力学(PK)，并评估ITMN-191单药疗法的多种渐增的每日口服剂量的病毒动力学(VK)。ITMN-191是以其钠盐形式投予。
推荐的剂量递增方案：
在A部分和B部分中，计划多达6个组(治疗组)，每组10名患者。在A部分中，计划使多达5组(每组10名未治疗患者)接受多种渐增的研究药物剂量。将这5组中每一组内的患者按8∶2随机分配为接受ITMN-191或安慰剂，持续14天。在B部分中，计划使一组无应答(NR)患者(第6组)接受单次剂量的研究药物，持续14天。将第6组中的患者按8∶2随机分配为接受ITMN-191(8名患者)或安慰剂(2名患者)。表S-1提供推荐的组和剂量。
患者的数量：
计划招募数：60名患者(每组10名)。实际招募数：50名患者。
在A部分中，有32名男性和8名女性，年龄为26岁到65岁。
满足以下所有标准的患者有资格参与本研究：
给药之时，年龄在18岁到65岁之间，包括18岁和65岁；
慢性丙型肝炎基因型1病史，有HCV基因型证明文件，在筛检随访时可检测到HCVRNA含量；
HCV治疗史：
A部分：未治疗(即，从未接受过针对其病况的基于IFN的单药疗法或组合疗法)
B部分：NR(无应答者)，定义为：
先前曾用PEG-IFNα加RBV的组合治疗；和
在12周时HCVRNA没有达到≥2log10的降低，或者在24周或在疗法期间更长时间时仍可检测到HCV RNA含量；
在过去2年中，肝活检或无创(例如瞬时弹性扫描(fibroscan))程序显示不存在肝硬化；和
在筛检随访时，根据利用两种指定方案的心肌肌钙蛋白免疫分析(protocol-specifiedcardiac troponin immunoassay)进行的评价，心肌肌钙蛋白值低于99％。
治疗期由14天的盲试研究药物组成。在A部分中，在第14天给予最后一剂后24小时，向未治疗患者提供任选使用的标准护理(SOC)方案，所述SOC由PEG-IFN-α加利巴韦林(RBV)疗法组成。在B部分中，在第44天前，不允许NR患者开始任何额外的HCV疗法。
A部分(未治疗患者)：
总体年龄范围为25岁到65岁。大部分未治疗的患者都是男性(80％)且为欧洲人(90％)。中值BMI范围为23.6kg/m2到26.9kg/m2，且总体范围为19kg/m2到31kg/m2。从诊断HCV起的中值持续时间为2年到7.5年，且总体范围为1年到34年。中值HCV RNAlog10含量范围为5.73log10IU/mL到6.46log10IU/mL。中值ALT含量范围为56U/L到74U/L，且总体范围为26U/L到241U/L。
B部分(NR患者)：
总体年龄范围为25岁到62岁。在10名NR患者中，有8名男性(ITMN-191)、2名女性(安慰剂)，并且100％是欧洲人。中值BMI范围为23.5kg/m2到25.1kg/m2，且总体范围为19kg/m2到30kg/m2。从诊断HCV起的中值持续时间为1年到9.5年，且总体范围为1年到16年。中值HCV RNA含量范围为6.47log10IU/mL到6.64log10IU/mL，且总体范围为5.98log10IU/mL到7.63log10IU/mL。中值ALT含量范围为62.5U/L到75.5U/L，且总体范围为26U/L到152U/L。
患者的处置
所有患者都完成14天的治疗(ITMN-19140名和安慰剂10名)。在14天的给药期间，200mg q12h治疗组中有3名未治疗患者接受的剂量低于盲试研究药物的分配每日剂量(2名患者在整个14天期间接受100mg q12h ITMN-191，而1名患者在给药期第1天到第5天的第一剂接受100mg q12h ITMN-191)。在50名招募的患者中，有49名完成到第44天(1名患者在第21天后不再随访)，而48名患者完成到第90天。在未治疗患者中，第15天时31/40启动任选采用的SOC治疗，而在NR患者中，第44天时7/10启动任选采用的SOC治疗。
使用可评估功效的人群(Efficacy-Evaluable Population)，借助HCV RNA含量的log10降低和ALT值的降低来评估功效，所述可评估功效的人群定义为接受所分配的盲试研究药物的至少90％处方剂量的那些患者。未治疗的200mg q12h组中有3名患者接受的剂量低于分配的随机化剂量，并且从所有功效分析中排除。利用罗氏公司(Roche)的COBASTaqman HCV/HPS测试2.0版测定HCV RNA含量。这是一种逆转录酶PCR法。
病毒动力学(VK)
A部分(未治疗患者)
在未治疗患者中，ITMN-191治疗使HCV RNA含量呈现大体上较快且持续(持续14天的治疗期)的剂量依赖性降低，其中在治疗结束(EOT)(第14天)时，200mg q12h组中的中值降低为-3.12log10IU/mL，而200mg q8h组中的中值降低为-3.76log10IU/mL。类似地，200mg q12h组和200mg q8h组中HCV RNA含量的中值最大降低分别为-3.17log10IU/mL和-3.90log10IU/mL。研究治疗期间，所有ITMN-191组中的中值ALT值都从较高的基线值降低，其中在200mg q8h组中观察到的最大中值EOT降低为-37.5U/L。
B部分(NR患者)
对于NR患者，在EOT时，300mg q8h的ITMN-191治疗引起-2.46log10IU/mL的中值降低。HCV RNA含量的中值最大降低为-2.93log10IU/mL。在EOT时，中值ALT值从较高的基线值下降-34.5U/L。
病毒抗性
在A部分和B部分中，病毒学应答曲线的反弹、平稳和持续下降是根据治疗结束(EOT)时HCV RNA的含量相对于最低点HCV RNA含量来定义的。一般说来，在剂量较低的治疗组中观察到患者经历病毒学反弹(14/40名患者)和平稳状态(12/40患者)，而在剂量较高的治疗组中观察到大多数患者(14/40名患者)经历HCV RNA含量的持续下降。在100mg q2h治疗组中未治疗患者(A部分)的反弹频率(4名患者)高于剂量较高的治疗组(2到3名患者)。NR患者(B部分)的反弹频率与100mg q8h治疗组中的未治疗患者相同(2名患者)。然而，反弹、平稳与持续下降组之间的ITMN-191AUC、Cmax或Cτ不存在统计学显著的差异。EOT时，每一归类为经历病毒学反弹的患者都带有NS3变异体，其中155位的氨基酸精氨酸至少部分由赖氨酸置换。在停止ITMN-191投药后21天和90天，在大部分具有可扩增的NS3的患者中于这两个时间点时观察到精氨酸取代，表明带有此取代的NS3在遗传学上是适合的。
结论：
ITMN-191治疗使未治疗患者的HCV RNA含量以剂量依赖性方式降低，其中持续14天的200mg q8h每日剂量提供了所有治疗组中最高的中值HCV RNA含量降低。在未治疗组(A部分)中，研究药物治疗期间，200mg q12h和200mg q8h组中HCV RNA的中值最大基线后log10降低分别为-3.17log10IU/mL和-3.90log10IU/mL。在单一NR组(B部分)中，研究药物治疗期间，300mg q12h剂量引起HCV RNA的更为适度的中值最大基线后改变，即-2.93log10IU/mL。治疗结束时，在40名ITMN-191治疗的患者中有14名(35％)出现病毒学反弹，这主要与NS3蛋白质编码序列中R155K取代相关。在14天的治疗期间，ITMN-191投药引起所有组中较高的基线ALT含量降低。
表4：14天治疗后单药疗法的病毒动力学评价
表4中的数据证明在第2组(100mg q8h)和第3组(200mg q8h)中，各组中13％患者的HCV RNA含量降低到43IU/mL以下。
实例62-2-ITMN-191治疗对HCV病毒载量的影响-组合疗法
研究设计：
这是针对感染慢性丙型肝炎基因型1的未治疗患者进行的双盲、安慰剂对照的多中心研究。所有患者都根据产品标签接受PEG-IFNα-2a和基于重量的利巴韦林的标准护理(SOC)治疗。除此标准护理治疗外，还使患者随机化以接受在进食状态下投予的ITMN-191或相配的安慰剂，持续整14天，并在第15天投予单次剂量。第0天以及研究药物治疗完成后(即在第15天到第44天)提供PEG-IFNα-2a和利巴韦林。第44天之前不允许接受其它HCV疗法。所有患者都接受SOC，随后投予含有ITMN-191或安慰剂的药丸。ITMN-191是以其钠盐形式投予。
容许患者进入研究设施，并在第0天启动PEG-IFNα-2a和利巴韦林。第1天开始投予研究药物(ITMN-191或安慰剂)并持续到第15天上午，并且在第16天时将患者从研究设施中放出。对整个研究设施的饮食和活性水平标准化。第21天时通过电话联系患者，使其返回研究设施进行第28天的安全性随访以及第44天的研究随访结束。
本研究中投予的初始ITMN-191剂量水平引起的暴露大体上类似于完成ITMN-191单药疗法的多种渐增的剂量研究所研究的暴露(参看上文的比较实例21-1)。
在研究过程中，获取血样进行临床实验室分析以及PK(药物动力学)和VK(病毒动力学)分析。此外，还获得血样以评定VR(病毒反弹)。为了监测潜在的心脏毒性，在治疗期期间每天评定心肌肌钙蛋白。
方法：
使用治疗结束(EOT)和最低点HCV RNA含量来定义病毒学反弹(virologicrebound)、持续下降和平稳应答模式。借助巢式逆转录聚合酶链反应(reverse transcriptionpolymerase chain reactio，RT-PCR)扩增NS3蛋白酶结构域，并进行群体测序。将扩增子克隆到新颖的NS3表型分析载体中，并使用此质粒进行克隆测序。利用罗氏公司的COBAS Taqman HCV/HPS测试2.0版测定HCV RNA含量。这是一种逆转录酶PCR法。
结果：
在14天的三药组合疗法后，6个组中有5个组的HCV RNA从基线的中值变化超过5log，而且在表现最好的q12h和q8h组中分别为-5.5log和-5.7log。在仅14天的治疗结束时，接受用ITMN-191进行的治疗(所有剂量和时间间隔)的患者中有近3/4(71％，或45名中32名)的HCV RNA低于定量限(＜25IU/mL)，如表5中所概述。在ITMN-191组合SOC的所有q12h和q8h组中，HCV RNA发生迅速降低，而且在ITMN-191单药疗法治疗期间并未观察到病毒反弹的迹象(参看上文的比较实例62-1)。
表5：14天治疗后组合疗法的病毒动力学评定
如由表5中所示的HCV RNA含量的中值变化所证实，与单独SOC相比较，ITMN-191与SOC的组合使HCV RNA含量降低幅度远远更大。此外，相对于观察到病毒反弹的利用单独ITMN-191治疗的患者，所述组合方案防止所有治疗组出现病毒反弹。在借助SOC和安慰剂治疗的患者中未观察到此特别且迅速的HCV RNA降低。据观察，至少57％的用组合疗法治疗的患者所获得的HCV RNA含量低于25IU/mL。另外，据观察，至少13％的用组合疗法治疗的患者所获得的HCV RNA含量低于9.3IU/mL(分析方法的检测限)。此外，对于组合治疗组的任何患者都未观察到病毒反弹。
通过将较早的ITMN-191单药疗法研究(参看实例62-1)与更近的组合研究相比较，观察到各种趋势(如表5中所概述)。组合治疗使每一研究组中较大百分比的患者的HCVRNA含量降低到低于43IU/mL(第4组和第6组，表6)。在每8小时投予100mg ITMN-191或每8小时投予200mg ITMN-191的组合研究中观察到此降低。在安慰剂组(单独安慰剂)和SOC治疗组(安慰剂加聚乙二醇化干扰素α-2a和利巴韦林)中可见基线比较，其在14天治疗后未显示任何患者的HCV RNA含量低于43IU/mL。
通过将单药疗法组与其相应的组合疗法组相比较，证实了组合疗法的优良病毒学应答。每8小时投予100mg ITMN-191的单药疗法组(第3组)在14天治疗后使13％患者的HCV RNA含量降低到低于43IU/mL。相比之下，每8小时投予100mg ITMN-191并组合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林的相应组合研究组在14天的治疗后使75％患者(第4组)的HCV RNA含量降低到低于43IU/mL。将ITMN-191的量增加到200mg，再每8小时投予的单药疗法研究组，在14天治疗后使13％患者(第5组)的HCV RNA含量降低到低于43IU/mL。与先前的比较类似，每8小时投予200mg ITMN-191并组合聚乙二醇化干扰素α和利巴韦林的相应组(第6组)在14天的治疗后使88％患者的HCV RNA含量降低到低于43IU/mL。因此，与单药疗法组相比较，如远远更大百分比患者的血液中HCV RNA含量的降低将证实，组合组提供优良的HCV RNA含量降低。
表6：14天治疗后安慰剂、SOC、ITMN-191单药疗法和组合疗法的病毒动力学评定的比较
结论
平均来说，ITMN-191与SOC的组合使所有患者组中的HCV RNA降低超过单独SOC。观察到HCV RNA降低，而无病毒反弹。
尽管已参考本发明的具体实施例描述本发明，但所属领域技术人员应了解，可在不偏离本发明的真实精神和范围的情况下进行多种改变，而且可进行等效内容的取代。此外，可进行许多修改以使特定情形、材料、物质组合物、方法、方法步骤与本发明的目的、精神和范围相适应。预期所有所述修改都在所附权利要求书的范围内。
Claims (257)
1.一种具有式I结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是-(CR5R6)nR4；
(b)n是0、1或2；
(c)R2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、 -S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(d)R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(e)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(f)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(g)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(h)各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
(i)各m独立地为0、1或2；
(j)各p独立地为选自1到6的整数；
(k)各q独立地为0、1或2；
(l)各r独立地为选自1到6的整数；
(m)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、-(CH2)qC6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组：
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
(n)各t独立地为0、1或2；
(o)R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(p)各u独立地为0、1或2；
(q)Z选自由以下组成的群组：
(r)R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
(s)R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(t)R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(u)虚线表示任选存在的双键；
条件是所述式I化合物不为
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a和-C(O)R2a。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中：
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
n为0；且
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基取代的C3-7环烷基。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且
R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且
R20是氢。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且
R20是氢。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且
R20是氢。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组：
噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组：噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-6烷氧基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基；其中作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由C1-6烷基和-NR1aR1b组成的群组，其中q是0且R1a和R1b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组：噻唑、噁唑、咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、咪唑并吡啶和咪唑并吡嗪，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-6烷氧基、-(CH2)qC3-7环烷基、苯基、噻唑、噁唑、噻吩和吡啶；其中作为任选存在的取代基的所述噻唑和噁唑各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由C1-6烷基和-NR1aR1b组成的群组，其中q是0且R1a和R1b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
17.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，
其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
18.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mR10，
其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基m是0或1；且
q为0或1。
19.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
20.一种具有式II结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是-(CR5R6)nR4；
(b)n是0、1或2；
(c)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
(d)各m独立地为0、1或2；
(e)各q独立地为0、1或2；
(f)各t独立地为0、1或2；
(g)R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R28、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(h)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(i)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(j)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(k)各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
(l)各p独立地为选自1到6的整数；
(m)各r独立地为选自1到6的整数；
(n)R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(o)R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16、-O(CH2)pR16和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(p)R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(q)R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(r)R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(s)各R16独立地为咪唑基或吡唑基；
(t)V选自由以下组成的群组：-O-、-S-和-NR15-；
(u)W是-N-或-CR15-；
其中R15是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；
(v)各u独立地为0、1或2；
(w)Z选自由以下组成的群组：
(x)R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
(y)R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(z)R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(aa)虚线表示任选存在的双键。
21.根据权利要求20所述的化合物，其具有以下结构：
22.根据权利要求20至21中任一权利要求所述的化合物，其中R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a和-C(0)R2a。
23.根据权利要求20至22中任一权利要求所述的化合物，其中：
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
n为0；且
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基取代的C3-7环烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
27.根据权利要求20或21所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
28.根据权利要求20或21所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且
R20是氢。
29.根据权利要求20或21所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且
R20是氢。
30.根据权利要求20或21所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且
R20是氢。
31.根据权利要求20至30中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)qC3-7环烷基，其中q是0。
32.根据权利要求20至31中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
33.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
34.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
35.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基
m是0或1；且
q为0或1。
36.根据权利要求20至32中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，
其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
37.一种具有式III或式IV结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是-(CR5R6)nR4；
(b)n是0、1或2；
(c)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和(CH2)qC3-7环烷基；
(d)各m独立地为0、1或2；
(e)各q独立地为0、1或2；
(f)各t独立地为0、1或2；
(g)R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(h)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(i)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(j)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(k)各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
(l)各p独立地为选自1到6的整数；
(m)各r独立地为选自1到6的整数；
(n)R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(o)R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16和-O(CH2)pR16；
(p)R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(q)R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(r)R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(s)各R16独立地为咪唑基或吡唑基；
(t)R17是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基和-NR1aR1b；
(u)E和F独立地为-N-或-CR18-；
当E是-CR18-时，F是-N-；当F是-CR18-时，E是-N-；
(v)各R18独立地为H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、(CH2)qC3-7环烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
(w)各u独立地为0、1或2；
(x)Z选自由以下组成的群组：
(y)R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
(z)R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(aa)R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(bb)虚线表示任选存在的双键。
38.根据权利要求37所述的化合物，其具有以下结构：
39.根据权利要求37所述的化合物，其具有以下结构：
40.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a和-C(O)R2a。
41.根据权利要求37至40中任一权利要求所述的化合物，其中：
R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
n为0；且
R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基取代的C3-7环烷基。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R4是经一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基各独立地选自由氟和CF3组成的群组。
45.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且
R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
46.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且
R20是氢。
47.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且
R20是氢。
48.根据权利要求37至39中任一权利要求所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且
R20是氢。
49.根据权利要求37至48中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独立地选
自由以下组成的群组：氢、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
50.根据权利要求37至48中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、甲基和甲氧基。
51.根据权利要求37至50中任一权利要求所述的化合物，其中R17是氢，或者选自由以下组成的群组：苯基、噻唑、噻吩、噁唑和吡啶，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由C1-6烷基和-NR1aR1b组成的群组，其中R1a和R1b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
52.根据权利要求37至51中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
53.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
54.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
55.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mR10，
其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基
m是0或1；且
q为0或1。
56.根据权利要求37至52中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
57.一种具有式V或VI结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是-(CR5R6)nR4；
(b)n是0、1或2；
(c)R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(d)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(e)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(f)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(g)各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
(h)各m独立地为0、1或2；
(i)各p独立地为选自1到6的整数；
(j)各q独立地为0、1或2；
(k)各r独立地为选自1到6的整数；
(l)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳香族环，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或R9是-NR9aR9b；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；或者R3是羧酸；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者-NR9aR9b是3元到6元烷基环状仲胺，其任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；
(m)各t独立地为0、1或2；
(n)R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(o)各u独立地为0、1或2；
(p)Z选自由以下组成的群组：
(q)R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
(r)R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(s)R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(t)虚线表示任选存在的双键。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且
R20是氢、-C(O)CH3或-SO2CH3。
59.根据权利要求57所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、苯基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；且
R20是氢。
60.根据权利要求57所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组；且
R20是氢。
61.根据权利要求57所述的化合物，其中：
n是0或1；
R5和R6各为氢；
R4是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基；且
R20是氢。
62.根据权利要求57至61中任一权利要求所述的化合物，其中Z是丙基。
63.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
64.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，
其中R9是任选经C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的C3-7环烷基。
65.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mR10，
其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基
m是0或1；且
q为0或1。
66.根据权利要求57至62中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，
其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
67.一种化合物，其选自由本说明书中化合物101-492的式组成的群组。
68.一种化合物，其选自由本说明书中化合物101-156、318、320-325、327、329、331、335、338、343-344、354、448-454和463的式组成的群组。
69.一种化合物，其选自由本说明书中化合物269-314的式组成的群组。
70.一种化合物，其选自由本说明书中化合物390-391、415、417、440-443、455-460和490的式组成的群组。
71.一种化合物，其选自由本说明书中化合物157-163、166-172、175-176、179-185、188-194、197-203、213-219、222-228、231-232、235-241、244-250、253-259、315-317、319、326、328、330、332、334、336、337、339-342、345、348-353、364-365、367-368、370-373、376、387-389、393-405、461-462、465-471和491的式组成的群组。
72.一种化合物，其选自由本说明书中化合物164-165、173-174、177-178、186-187、195-196、204-212、220-221、229-230、233-234、242-243、251-252、260-268、346-347、355-363、366、369、374-375、377-386、392、406-411、413-414、416、418-439、444-447、464、472-489和492的式组成的群组。
73.一种具有式V或VI结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(b)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(c)各m独立地为0、1或2；
(d)各p独立地为选自1到6的整数；
(e各q独立地为0、1或2；
(f)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或者R9是-NR9aR9b；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(g)各t独立地为0、1或2；
(h)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(i)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(j)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(k)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(l)Z选自由以下组成的群组：
(m)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(n)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(o)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(p)虚线表示任选存在的双键。
74.根据权利要求73所述的化合物，其具有以下结构：
75.根据权利要求73至74中任一权利要求所述的化合物，其中R20选自由-SOmR2a和-C(O)R2a组成的群组。
76.根据权利要求73至74中任一权利要求所述的化合物，其中R20是-C(O)OR2a。
77.根据权利要求76所述的化合物，其中R2a是C1-6烷基。
78.根据权利要求73至77中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
79.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，
其中R9是任选经C1-6烷基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
80.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是羧酸。
81.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mR10，
其中R10是C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基或任选经CF3取代的苯基；
m是0或1；且
q为0或1。
82.根据权利要求73至78中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，
其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
83.一种具有式I结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是氢；
(b)R2是氢、-C(O)R4，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(c)R4是C1-6烷基或多环部分，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
或者R4是-NR90aR90b或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
其中R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；
(d)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(e)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(f)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(g)R4a是咪唑基或吡唑基；
(h)各m独立地为0、1或2；
(i)各p独立地为选自1到6的整数；
(j)各q独立地为0、1或2；
(k)各r独立地为选自1到6的整数；
(l)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONR100aR100b；
(m)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(n)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(o)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(p)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)Z选自由以下组成的群组：
(r)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(s)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(t)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(u)虚线表示任选存在的双键。
84.根据权利要求83所述的化合物，其具有以下结构：
85.根据权利要求83至84中任一权利要求所述的化合物，其中R20选自由-SOmR2a和-C(O)R2a组成的群组。
86.根据权利要求83至84中任一权利要求所述的化合物，其中R20是-C(O)OR2a。
87.根据权利要求86所述的化合物，其中R2a是C1-6烷基。
88.根据权利要求83至87中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
89.根据权利要求83至88中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9
其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
90.根据权利要求83至88中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONR100aR100b。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中R100a和R100b与其所连接的氮一起形成经-(CH2)vCONR300aR300b取代的3元到6元杂环。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中：
R300a和R300b各独立地为氢或-(CH2)pC6或10芳基；
v为0；且
p是1。
93.根据权利要求91所述的化合物，其中R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b。
94.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是氢。
95.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4，其中R4是二氢异吲哚，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中R4是任选经一个或多个取代基取代的二氢异吲哚，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基。
97.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4，其中R4是C1-6烷基。
98.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
99.根据权利要求83至93中任一权利要求所述的化合物，其中R2是-C(O)R4，其中R4是-NR90aR90b；其中R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子。
100.根据权利要求99所述的化合物，其中R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
101.一种具有式I结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是氢；
(b)R2是-C(O)R4、氢或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(c)R4是-NR90aR90b或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(d)R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子；
(e)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
(f)各m独立地为0、1或2；
(g)各q独立地为0、1或2；
(h)各t独立地为0、1或2；
(i)各r独立地为选自1到6的整数；
(j)R100a是氢，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(k)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(l)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(m)各p独立地为选自1到6的整数；
(n)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(o)Z选自由以下组成的群组：
(p)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(q)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(r)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(s)虚线表示任选存在的双键。
102.根据权利要求101所述的化合物，其具有以下结构：
103.根据权利要求101或102所述的化合物，其中R20是-C(O)OR2a。
104.根据权利要求103所述的化合物，其中R2a是C1-6烷基。
105.根据权利要求101至104中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
106.根据权利要求101至105中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，
其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
107.根据权利要求101至105中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONR100aR100b。
108.根据权利要求107所述的化合物，其中R100a和R100b与其所连接的氮一起形成经-(CH2)vCONR300aR300b取代的3元到6元杂环。
109.根据权利要求108所述的化合物，其中：
R300a和R300b各独立地为氢或-(CH2)pC6或10芳基；
v为0；且
p是1。
110.根据权利要求107所述的化合物，其中R100a是氢，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b。
111.根据权利要求101至110中任一权利要求所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
112.根据权利要求101至110中任一权利要求所述的化合物，其中：
R2是-C(O)R4；
R4是-NR90aR90b或C1-6烷基；且
R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基；或者R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环。
113.根据权利要求112所述的化合物，其中R90a和R90b各独立地为氢原子或C1-6烷基。
114.根据权利要求112所述的化合物，其中R90a和R90b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环。
115.一种具有式II结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是氢；
(b)各m独立地为0、1或2；
(c)各p独立地为选自1到6的整数；
(d)各q独立地为0、1或2；
(e)各r独立地为选自1到6的整数；
(f)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C6或10芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，或者R9是-NR9aR9b；
其中R9a和R9b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂环组成的群组，所述杂环是含有1到4个选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5元、6元或7元饱和或不饱和杂环基团，
或者R9a和R9b各独立地选自由氢原子和杂芳基组成的群组；
或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和苯基；或者R9a和R9b与其所连接的氮一起形成杂芳基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤素；氰基；硝基；羟基；C1-6烷基；-(CH2)qC3-7环烷基；C1-6烷氧基；C3-6环烷氧基；-NH(CO)OR1e，其中R1e是C1-6烷基或-(CH2)qC3-7环烷基；-N(R1d)2、-NH(CO)R1d和-NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地选自由以下组成的群组：氢原子、C1-6烷基和-(CH2)qC3-7环烷基；或者R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(g)各t独立地为0、1或2；
(h)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(i)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(j)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(k)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(l)R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR7R8、-NHC(O)NR7R8、-NHC(S)NR7R8、-C(O)NR7R8、-NR7R8、-C(O)R13、-C(O)OR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-SOmR13、-NHS(O)2R13、-NR13[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR14R15]、-S[(CH2)pNR14R15]、-(CH2)pNR14R15、-(CH2)pR16和-O(CH2)pR16；
(m)R7和R8各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、
-(CH2)qC3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R7和R8与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(n)R13选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R13是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R13是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(o)R14和R15各独立地选自氢和C1-6烷基；或者R14和R15与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(p)R16是咪唑基或吡唑基；
(q)V选自由以下组成的群组：-O-、-S-和-NR23-；
(r)R23是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；其中作为任选存在的取代基的所述苯基另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(s)W是-N-或-CR30-；
(t)R30是H，或选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基；
(u)Z选自由以下组成的群组：
(v)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(w)R20选自由以下组成的群组：-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(x)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；
(y)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(z)R2a选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；且
(aa)虚线表示任选存在的双键。
116.根据权利要求115所述的化合物，其具有以下结构：
117.根据权利要求115至116中任一权利要求所述的化合物，其中R20选自由-SOmR2a和-C(O)R2a组成的群组。
118.根据权利要求115至116中任一权利要求所述的化合物，其中R20是-C(O)OR2a。
119.根据权利要求118所述的化合物，其中R2a是C1-6烷基。
120.根据权利要求115至119中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
121.根据权利要求115至120中任一权利要求所述的化合物，其中R3是式-C(O)NHS(O)2R9的酰基磺酰胺，其中R9是任选经C1-6烷基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
122.根据权利要求115至120中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10是任选经取代的芳基且m是0。
123.根据权利要求115至120中任一权利要求所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是-NR9aR9b，且R9a和R9b各独立地为氢原子或C1-6烷基，或者-NR9aR9b是吡咯烷或哌啶。
124.根据权利要求115至123中任一权利要求所述的化合物，其中：
V选自由-O-和-S-组成的群组；且
W是-N-。
125.根据权利要求115至123中任一权利要求所述的化合物，其中：
V是-NR21-；
R21是H、C1-6烷基或芳基烷基；且
W是-N-。
126.根据权利要求115至125中任一权利要求所述的化合物，其中R11和R12各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)qC3-7环烷基，其中q是0。
127.一种化合物，其具有以下结构：
128.一种具有式VII结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是氢；
(b)R2选自由以下组成的群组：
(c)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(d)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；
(e)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(f)R4a是咪唑基或吡唑基；
(g)各m独立地为0、1或2；
(h)各p独立地为选自1到6的整数；
(i)各q独立地为0、1或2；
(j)各r独立地为选自1到6的整数；
(k)R20选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(l)R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9选自由以下组成的群组：-(CH2)rC(O)NHR9c、-(CH2)rC(O)OR9c和-(CH2)qR9d；
其中R9c是任选经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9d是经一个或多个取代基取代的C6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：-O(CH2)qC(O)NHR9e和-NH(CH2)qC(O)NHR9e；
其中R9e选自由以下组成的群组：氢、C6或10芳基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
或者R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基；
或者R3是-CONHO(CH2)mR10，其中R10选自由以下组成的群组：C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、任选经取代的芳基和任选经取代的杂芳基；
或者R3是-CONR100aR100b；
或者R3是羧酸；
(m)各t独立地为0、1或2；
(n)R100a是-(CH2)vCONR200aR200b，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b；或者R100a和R100b任选与其所连接的氮一起形成3元到6元杂环，所述杂环任选在环中并入1到3个额外杂原子，且其任选经-(CH2)vCONR300aR300b取代；
(o)各v独立地为0、1、2、3、4、5或6；
(p)R200a和R200b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)R300a和R300b各独立地为氢或任选经一个或多个取代基取代的-(CH2)pC6或10芳基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(r)Z选自由以下组成的群组：
(s)R19是氢、-SOmR2a或任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；
(t)R21和R21各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(u)虚线表示任选存在的双键。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中R2选自由以下组成的群组：
其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
130.根据权利要求128或129所述的化合物，其中R3是-C(O)NHS(O)2R9，其中R9是经甲基取代的-(CH2)qC3-7环烷基。
131.根据权利要求128或129所述的化合物，其中R3是-CONR100aR100b。
132.根据权利要求131所述的化合物，其中R100a和R100b与其所连接的氮一起形成经-(CH2)vCONR300aR300b取代的3元到6元杂环。
133.根据权利要求132所述的化合物，其中：
R300a和R300b各独立地为氢或-(CH2)pC6或10芳基；
v为0；且
p是1。
134.根据权利要求131所述的化合物，其中R100a是氢，且R100b是氢或-(CH2)vCONR200aR200b。
135.根据权利要求128至134中任一权利要求所述的化合物，其中R20选自由以下组成的群组：苯基、噻唑、噁唑、苯并噁唑、苯并噻唑、吡啶或萘基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基和苯基。
136.根据权利要求128至134中任一权利要求所述的化合物，其中R20是任选经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基和苯基。
137.根据权利要求128至134中任一权利要求所述的化合物，其中R20是经一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各独立地选自由卤基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基组成的群组。
138.根据权利要求128至134中任一权利要求所述的化合物，其中R20是经一个或多个氟基取代且任选经CF3取代的苯基。
139.根据权利要求128至138中任一权利要求所述的化合物，其中Z是
140.一种化合物，其选自由具有本说明书中所标识的化合物编号1001-1147的化合物组成的群组。
141.一种具有式I结构的化合物，
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
(a)R1是-(CR5R6)nR4；
(b)n是0、1或2；
(c)R2选自由以下组成的群组：芳基、杂芳基和多环部分，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a、-O(CH2)pR4a，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基；作为任选存在的取代基的所述芳基和杂芳基各另外任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、-NR1aR1b、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基以及任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(d)R4选自由以下组成的群组：芳基和杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、氰基氨基、-SH、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)qC3-7环烷基、C3-6杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、芳硫基、C1-6烷硫基、-N[(CH2)pOH][(CH2)rOH]、-S(O)2NR1aR1b、-NHC(O)NR1aR1b、-NHC(S)NR1aR1b、-C(O)NR1aR1b、-NR1aR1b、-C(O)R2a、-C(O)OR2a、-NHC(O)R2a、-NHC(O)OR2a、-SOmR2a、-NHS(O)2R2a、-NR2a[(CH2)pOH]、-O[(CH2)pNR3aR3b]、-S[(CH2)pNR3aR3b]、-(CH2)pNR3aR3b、-(CH2)pR4a和-O(CH2)pR4a；
(e)R1a和R1b各独立地为氢原子，或独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和苯基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)qC3-7环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或R1a和R1b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(f)各R2a独立地选自由以下组成的群组：C1-6烷基、C3-7环烷基和C6或10芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)qC3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基和羟基-C1-6烷基；或者R2a是经由四氢呋喃环的C3或C4位连接的四氢呋喃环；或R2a是经由四氢吡喃环的C4位连接的四氢吡喃环；
(g)R3a和R3b各独立地选自由氢和C1-6烷基组成的群组；或者R3a和R3b与其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(h)各R4a独立地为咪唑基或吡唑基；
(i)各m独立地为0、1或2；
(j)各p独立地为选自1到6的整数；
(k)各q独立地为0、1或2；
(l)各r独立地为选自1到6的整数；
(m)R3是-P(O)R10aR10b，其中R10a和R10b各独立地选自由以下组成的群组：羟基、-(O)v-C1-6烷基、-(O)v-(CH2)qC3-7环烷基、-(O)v-芳基和-(O)v-杂芳基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、-COOH、C1-6烷基、-(CH2)tC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基和任选经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(n)其中各v独立地为0或1；
(o)各t独立地为0、1或2；
(p)R5和R6各独立地为氢，或独立地选自由以下组成的群组：烷基和芳基烷基，其各任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；或者R5和R6与其所连接的碳一起形成C3-7环烷基，其任选经一个或多个取代基取代，所述取代基各独立地选自由以下组成的群组：卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、-(CH2)uC3-7环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、苯基、经最多5个氟基取代的C1-6烷基，和经最多5个氟基取代的C1-6烷氧基；
(q)各u独立地为0、1或2；
(r)Z选自由以下组成的群组：
(s)R19是氢、任选经最多5个氟基取代的C1-6烷基或-SOmR2a；
(t)R20选自由以下组成的群组：氢、-SOmR2a、-C(O)OR2a、-C(O)R2a、-C(O)NR1aR1b和-C(S)NR1aR1b；
(u)R21和R22各为氢或与其所连接的碳原子一起形成任选经取代的环丙基；且
(v)虚线表示任选存在的双键。
142.根据权利要求141所述的化合物，其中R10a是羟基。
143.根据权利要求141或142所述的化合物，其中R10b是-O-C1-6烷基。
144.根据权利要求143所述的化合物，其中R10b是-O-甲基或-O-乙基。
145.根据权利要求141或142所述的化合物，其中R10b是-C1-6烷基。
146.根据权利要求145所述的化合物，其中R10b是甲基或乙基。
147.根据权利要求141所述的化合物，其中R10a是羟基或-O-C1-6烷基，且R10b是C1-6烷基。
148.一种式(X)的化合物，
或其药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
(a)Y是具有一定尺寸和构型的部分，所述尺寸和构型使得在所述化合物结合于NS3蛋白酶后Y中至少一个原子在至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137的氮原子的部分的
或更小范围内；
(b)P1′是不同于Y的部分，其具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后P1′中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶S1′口袋部分的
或更小范围内：Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43；
(c)L是由1到5个选自由以下组成的群组的原子组成的部分：碳、氧、氮、氢和硫；
(d)P2是选自由以下组成的群组的部分：未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；
(e)虚线表示任选存在的双键；
(f)P2由L定位，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P2中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的
或更小范围内：Tyr56、His57、Val78、Asp79、Gln80、Asp81、Arg155和Ala156；
(g)R50是H，且R60选自由以下组成的群组：未经取代的芳基、经取代芳基、未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；或者R50和R60与其所连接的氮一起形成选自由以下组成的群组的部分：未经取代的杂芳基、经取代杂芳基、未经取代的杂环基团和经取代杂环基团；且
(h)R50和R60定位成使得在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，R50或R60中至少一个原子在至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶残基的任一主链或侧链原子的或更小范围内：Arg123、Ala156、Ala157、Val158、Cys159和Asp168。
149.根据权利要求148所述的化合物，其中Y是-NH-SO2-，且P1’选自由以下组成的群组：C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基和二(C1-4烷基)胺。
150.根据权利要求149所述的化合物，其中Y-P1’是-NH-SO2-甲基环丙基。
151.根据权利要求149所述的化合物，其中Y-P1’是-NH-SO2-N(CH3)2。
152.根据权利要求148所述的化合物，其中Y具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，Y中至少一个原子与至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137的氮原子的部分形成氢键。
153.根据权利要求148所述的化合物，其中P1′具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P1′中至少一个原子与至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶S1′口袋部分形成非极性相互作用：Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43。
154.根据权利要求148所述的化合物，其具有式(Xa)：
或其药学上可接受的盐、前药或酯。
155.根据权利要求154所述的化合物，其中Y是-NH-SO2-，且P1’选自由以下组成的群组：C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基和二(C1-4烷基)胺。
156.根据权利要求155所述的化合物，其中Y-P1’是-NH-SO2-甲基环丙基。
157.根据权利要求155所述的化合物，其中Y-P1’是-NH-SO2-N(CH3)2。
158.根据权利要求154所述的化合物，其中Y具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，Y中至少一个原子与至少一个选自NS3蛋白酶His57的咪唑部分和NS3蛋白酶Gly137的氮原子的部分形成氢键。
159.根据权利要求154所述的化合物，其中P1′具有一定尺寸和构型，以致在所述化合物结合于NS3蛋白酶后，P1′中至少一个原子与至少一个选自由以下组成的群组的NS3蛋白酶S1′口袋部分形成非极性相互作用：Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43。
160.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。
161.一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包含使NS3/NS4蛋白酶与根据权利要求1至159中任一权利要求所述的化合物或与根据权利要求160所述的组合物接触。
162.根据权利要求161所述的方法，其中所述接触是在体内进行。
163.根据权利要求162所述的方法，其另外包含鉴别感染丙型肝炎的受试者，并对所述受试者投予有效治疗所述感染的量的所述化合物。
164.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
165.根据权利要求164所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、韦拉米啶(viramidine)、L-核苷和艾沙托立宾(isatoribine)。
166.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
167.根据权利要求166所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦(ritonavir)。
168.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
169.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
170.根据权利要求169所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10微克到约300微克的量经皮下投予。
171.根据权利要求163所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的干扰素-α(IFN-α)。
172.根据权利要求171所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的给药间隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
173.根据权利要求171所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的给药间隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
174.根据权利要求171所述的方法，其中所述IFN-α为干复津(INFERGEN)复合IFN-α。
175.根据权利要求163所述的方法，其另外包含投予有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-双脱氧肌苷、2′，3′-双脱氧胞苷、2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(司他夫定(stavudine))、可比韦(combivir)、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦酯(adefovir dipoxil)、西多福韦(cidofovir)和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
176.根据权利要求163所述的方法，其中持续病毒应答得以实现。
177.根据权利要求161所述的方法，其中所述接触是离体进行。
178.一种治疗个体肝纤维化的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权利要求1至159中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求160所述的组合物。
179.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
181.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
182.根据权利要求181所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
183.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
184.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10微克到约300微克的量经皮下投予。
186.根据权利要求178所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的干扰素-α(IFN-α)。
187.根据权利要求186所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的给药间隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
188.根据权利要求186所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的给药间隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
189.根据权利要求186所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。
190.根据权利要求178所述的方法，其另外包含投予有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-双脱氧肌苷、2′，3′-双脱氧胞苷、2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(司他夫定)、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
191.一种增强感染丙型肝炎病毒的个体的肝功能的方法，所述方法包含对所述个体投予有效量的根据权利要求1至159中任一权利要求所述的化合物或根据权利要求160所述的组合物。
192.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的核苷类似物。
193.根据权利要求192所述的方法，其中所述核苷类似物选自利巴韦林、左旋韦林、韦拉米啶、L-核苷和艾沙托立宾。
194.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的人免疫缺陷病毒1蛋白酶抑制剂。
195.根据权利要求194所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂为利托那韦。
196.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂。
197.根据权利要求196所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的干扰素-γ(IFN-γ)。
198.根据权利要求197所述的方法，其中所述IFN-γ是以约10微克到约300微克的量经皮下投予。
199.根据权利要求191所述的方法，其中所述方法另外包含对所述个体投予有效量的干扰素-α(IFN-α)。
200.根据权利要求199所述的方法，其中所述IFN-α是以每8天到每14天的给药间隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
201.根据权利要求199所述的方法，其中所述IFN-α是以每7天1次的给药间隔投予的单聚乙二醇化复合IFN-α。
202.根据权利要求199所述的方法，其中所述IFN-α为干复津复合IFN-α。
203.根据权利要求191所述的方法，其另外包含投予有效量的选自以下的药剂：3′-叠氮胸苷、2′，3′-双脱氧肌苷、2′，3′-双脱氧胞苷、2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷(司他夫定)、可比韦、阿巴卡韦、阿德福韦酯、西多福韦和肌苷单磷酸脱氢酶抑制剂。
204.一种治疗人群的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包含：
对所述群体中的每个人投予一定剂量的聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有式XIX的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少14％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
205.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约50毫克。
206.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约100毫克。
207.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约150毫克。
208.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约200毫克。
209.根据权利要求204至208中任一权利要求所述的方法，其中所述时间段是约14天或更短时间。
210.根据权利要求209所述的方法，其中所述时间段大于7天。
211.根据权利要求204所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
212.根据权利要求211所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
213.根据权利要求211至212所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少75％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
214.根据权利要求211至213中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少88％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
215.根据权利要求204所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少14％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
216.根据权利要求215所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少20％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
217.根据权利要求215至216中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少30％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
218.根据权利要求215至217中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少40％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
219.根据权利要求215至218中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50％所述个体体内的HCVRNA有效降低到低于9.3IU/mL的含量。
220.根据权利要求219所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少57％所述个体体内的HCV RNA有效降低到低于9.3IU/mL的含量。
221.根据权利要求204所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量每天投予1次、每两天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
222.一种治疗人群的肝纤维化的方法，所述方法包含：
对所述群体中的每个人投予一定剂量的聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有式XIX的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少14％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
223.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约50毫克。
224.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约100毫克。
225.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约150毫克。
226.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约200毫克。
227.根据权利要求222至226中任一权利要求所述的方法，其中所述时间段是约14天或更短时间。
228.根据权利要求227所述的方法，其中所述时间段大于7天。
229.根据权利要求222所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
230.根据权利要求229所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
231.根据权利要求229至230中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少75％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
232.根据权利要求229至231中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少88％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
233.根据权利要求222所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少14％所述个体的血液中HCVRNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
234.根据权利要求233所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少20％所述个体的血液中
HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
235.根据权利要求233至234中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少30％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
236.根据权利要求233至235中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少40％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
237.根据权利要求233至236中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50％所述个体体内的HCVRNA有效降低到低于9.3IU/mL的含量。
238.根据权利要求233至237中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少57％所述个体体内的HCVRNA有效降低到低于9.3IU/mL的含量。
239.根据权利要求222所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量每天投予1次、每两天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
240.一种增强人群的肝功能的方法，所述方法包含：
对所述群体中的每个人投予一定剂量的聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有式XIX的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少14％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
241.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约50毫克。
242.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约100毫克。
243.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约150毫克。
244.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量是约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时或约每48小时约200毫克。
245.根据权利要求240至244中任一权利要求所述的方法，其中所述时间段是约14天或更短时间。
246.根据权利要求245所述的方法，其中所述时间段大于7天。
247.根据权利要求240所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约43IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
248.根据权利要求247所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少57％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
249.根据权利要求247至248中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少75％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
250.根据权利要求247至249中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使所述人群中至少88％个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于约25IU/mL的平均含量的量组合投予一段时间。
251.根据权利要求240所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少14％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
252.根据权利要求251所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少20％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
253.根据权利要求251至252中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少30％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
254.根据权利要求251至253中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物或其药学上可接受的盐是以使至少40％所述个体的血液中HCV RNA的含量有效降低到低于9.3IU/mL的含量的量组合投予一段时间。
255.根据权利要求251至254中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少50％所述个体体内的HCVRNA有效降低到低于9.3IU/mL的含量。
256.根据权利要求251至255中任一权利要求所述的方法，其中所述聚乙二醇化干扰素α-2a、利巴韦林和具有所述式XIX的化合物的量使至少57％所述个体体内的HCVRNA有效降低到低于9.3IU/mL的含量。
257.根据权利要求240所述的方法，其中具有所述式XIX的所述化合物或其药学上可接受的盐的剂量每天投予1次、每两天投予1次、每三天投予1次、每四天投予1次、每五天投予1次、每六天投予1次或每七天投予1次。
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