CN102089312A

CN102089312A - 作为蛋白酶体抑制剂的Salinosporamide衍生物

Info

Publication number: CN102089312A
Application number: CN2009801272710A
Authority: CN
Inventors: 文卡塔·拉米·雷迪·马舍拉; 芭芭拉·克里斯蒂娜·波茨; 拉马·朗·马纳姆; 凯瑟琳·A·麦卡瑟尔; 赵达祥; 萨斯基亚·狄奥多拉·科尔内利亚·内特博姆
Original assignee: Nereus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Nereus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-05-12
Filing date: 2009-05-12
Publication date: 2011-06-08
Also published as: US20090298906A1; KR20110011645A; EP2276765A4; US8227503B2; US8389564B2; CO6290654A2; IL209046A0; MX2010012341A; US7910616B2; BRPI0912234A2; EP2276765A1; WO2009140287A1; US20110172285A1; AU2009246467A1; JP2011519975A; US20120270919A1; CA2723465A1; ZA201008098B

Abstract

本发明公开了作为蛋白酶体抑制剂的在4-位含有磺酸酯、酯或醚取代基的式(I)6-氧杂-2-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3，7-二酮或杂二环γ-内酰胺-β-内酯的衍生物。式(I)的这些Salinosporamide衍生物能够包含于药物组合物中，并且能够用于治疗或改善诸如癌症、微生物疾病或炎症的疾病或疾病状态。

Description

作为蛋白酶体抑制剂的Salinosporamide衍生物

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年5月12日提交的题为“蛋白酶体抑制剂(PROTEASOME INHIBITORS)”的第61/052,576号美国临时专利申请的优先权，包括任何附图在内的所有内容均以引用的方式整体并入本文。

背景

领域

本申请涉及某些化合物并且涉及能够用于化学和药学领域的某些化合物的制备方法。

描述

癌症在美国是主要的死亡原因。尽管已进行了有效的努力来发现治疗癌症的新方法，但是主要的治疗选择仍然是单独或联合的手术、化学疗法和放射疗法。然而，手术和放射疗法通常仅用于清楚定义类型的癌症，而在治疗患有传播性疾病的患者方面应用有限。化学疗法是通常用于治疗患有转移癌或诸如白血病的扩散癌的患者的方法。尽管化学疗法能够提供治疗益处，但由于患者的癌细胞对化疗剂形成抗性，它经常不能导致疾病的治愈。部分地由于癌细胞可能对化疗剂形成抗药性，因此通常将这样的化疗剂联合使用来治疗患者。

类似地，由例如细菌、真菌和原生动物引起的传染病越来越难以治疗和治愈。例如，越来越多的细菌、真菌和原生动物对目前的抗生素和化疗剂产生抗性。这样的微生物的实例包括杆菌(Bacillus)、利什曼虫(Leishmania)、疟原虫(Plasmodium)和锥虫(Trypanosoma)。

此外，越来越多的疾病和医学状况被归类为炎性疾病。这样的疾病包括诸如哮喘至心血管疾病的疾病状态。尽管有新的治疗和医学进展，然而这些疾病仍持续影响全世界越来越多的人。

因此，亟需另外的化学疗法、抗微生物剂和抗炎剂来治疗癌症、炎性疾病和传染病。单独的研究人员、学术界和公司各自正在进行持续的努力以鉴别新的、有潜在用途的化疗剂和抗微生物剂。

海洋衍生的天然产物是潜在的、新的抗癌剂和抗微生物剂的丰富来源。海洋非常复杂，并容纳了在压力、盐度和温度极度变化的环境中存在的多种集合的微生物。因此海洋微生物已演变出独特的代谢和生理学能力，其不仅保证在极端的和变化的生活环境中存活，而且提供了产生不会在陆地微生物中观察到的代谢物的能力(Okami，Y.1993JMar Biotechnol 1∶59)。这样的代谢物的代表性结构种类包括萜类、肽类、聚酮化合物以及具有混合生物合成起源的化合物。很多这些分子具有可证明的抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗炎或免疫抑制活性(Bull，A.T.et al.2000Microbiol Mol Biol Rev 64：573；Cragg，G.M.&D.J.Newman2002Trends Pharmacol Sci 23：404；Kerr，R.G.&S.S.Kerr 1999ExpOpin Ther Patents 9：1207；Moore，B.S 1999Nat Prod Rep 16：653；Faulkner，D.J.2001Nat Prod Rep 18：1；Mayer，A.M.&V.K.Lehmann2001Anticancer Res 21：2489)，确认了该来源在分离无价的治疗剂中的用途。此外，代表目前市场上的抗癌剂和抗微生物剂的替代机理类型的新颖的抗癌剂和抗微生物剂的分离会帮助解决抗性问题，包括任何可能已经被设计用于生物恐怖主义目的的病原体的基于机理的抗性。

概述

本文所公开的实施方案一般地涉及包括杂环化合物及其包括磺酸酯、羧酸酯或醚基的类似物在内的化合物。某些实施方案涉及化合物及含有一种或多种化合物的药物组合物。其它实施方案涉及化合物的合成方法。还有其它的实施方案涉及用一种或多种化合物或含有一种或多种化合物的药物组合物治疗和/或改善疾病或疾病状态的方法。

本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、酯或前药：

其中R¹、R²、R³、E¹、E²、E³、E⁴、E⁵和n在本文中描述。

本文所述其它的实施方案涉及式(I)化合物的合成方法，其包括将式(A)化合物与诸如AgF或AgF-CaF₂的银试剂反应生成式(B)化合物随后式(B)的化合物与

或XB-RC反应生成式(I)的化合物。变量为R¹、R²、R³、E¹、E²、E³、E⁴、E⁵、R^A、R^B、R^D、E^A、E^B、E^D、E^E、E^E、X^A、X^B、R^C、n和m。

方案1

本文所述一些实施方案涉及能够含有一种或多种本文所述的化合物例如式(I)化合物或其药物可接受的盐、酯或前药和选自稀释剂、赋形剂及载体的一种或多种的药物组合物。

本文所述另一实施方案涉及治疗、缓解或诊断肿瘤疾病的方法，其包括给予个体治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)化合物)或其药物可接受的盐、酯或前药，或本文所述的药物组合物，例如含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

本文其它实施方案涉及抑制癌细胞生长的方法，其包括将癌细胞与有效量的本文所述一种或多种化合物，例如式(I)化合物或其药物可接受的盐、酯或前药，或含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物接触。

本文所述实施方案涉及抑制蛋白酶体活性的方法，其包括将细胞与有效量的本文所述一种或多种化合物，例如式(I)化合物或其药物可接受的盐、酯或前药，或含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物接触。

本文所述一些实施方案涉及抑制NF-κB活化的方法，其包括将细胞与有效量的本文所述一种或多种化合物(例如式(I)化合物)，或其药物可接受的盐、酯或前药，或含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物接触。

附图简述

图1显示了多种式(I)化合物在20S蛋白酶体中的透析实验结果曲线图。

详细描述

本文引用了多篇参考文献。包括本文引用的美国专利在内的本文引用的参考文献均被认为是以整体引用的方式并入本说明书。

Salinosporamide A及其类似物具有多种生物活性。SalinosporamideA的结构如下：

已经进行的研究表明Salinosporamide A及其类似物具有蛋白酶体抑制活性，影响NF-κB/IκB的信号路径，且具有抗炭疽活性。Salinosporamide A及多种类似物以及相同的生物活性描述在2003年6月20日提交的第60/480,270号、2004年4月30日提交的第60/566,952号、2004年11月12日提交的第60/627,461号、2004年12月3日提交的第60/633,379号、2005年1月13日提交的第60/643,922号、2005年3月4日提交的第60/658,884号、2005年4月29日提交的第60/676,533号、2004年4月30日提交的第60/567336号、2004年6月18日提交的第60/580,838号、2004年7月26日提交的第60/591,190号、2004年11月12日提交的第60/627,462号、2005年1月13日提交的第60/644,132号、2005年3月4日提交的第60/659,385号、2008年3月7日提交的第61/034,900号和2008年6月18日提交的第61/073,545美国临时专利申请；2004年6月18日提交的第10/871,368号、2005年4月29日提交的第11/118,260号、2006年4月27日提交的第11/412,476号、2006年6月15日提交的第11/453,374号、2007年10月1日提交的第11/865,704号、2007年4月6日提交的第11/697,689号、2008年6月10日提交的第12/136,688号和2009年3月6日提交的第12/399,382号美国专利申请；以及2004年6月18日提交的第PCT/US2004/019543号、2005年12月2日提交的第PCT/US2005/044091号、2005年4月29日提交的第PCT/US2005/014846号、2006年4月27日提交的第PCT/US2006/016104号、2007年4月6日提交的第PCT/US2007/008562号、2009年3月6日提交的第PCT/US2009/036376号国际专利申请中，上述每一申请以整体引用的方式并入本文。

本文公开Salinosporamide A的类似物，其包括磺酸酯、羧酸酯或醚基。本文还公开了含有一种或多种具有磺酸酯、羧酸酯或醚基的Salinosporamide A类似物的药物组合物，制备具有磺酸酯、羧酸酯或醚基的Salinosporamide A类似物的方法和使用具有磺酸酯、羧酸酯或醚基的Salinosporamide A类似物治疗和/或改善例如癌症、由细菌引起的疾病和/或炎症的疾病或疾病状态的方法。在一些实施方案中，Salinosporamide A类似物能够包括大量磺酸酯、大量羧酸酯或大量醚基。在实施方案中，包括大量磺酸酯、大量羧酸酯或大量醚基的Salinosporamide A类似物增加了对蛋白酶活性的抑制作用。

除非另有说明，当取代基被认为是“任选地取代”或“取代”，其含义是指指定的基团可以被一种或多种以下基团单独地和独立地取代，所述基团选自：烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷基氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基酰氨基、卤素、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、羟基、羧基烷基、硫酮基(thioketo)、巯基、硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基、羟基氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-杂芳基、-SO₂-H、-SO₂-OH、-SO₂-烷基、-SO₂-芳基和-SO₂-杂芳基、硼烷基(boronate alk基)、硼酸、(OH)₂B-烷基、磷酸盐和磷酸酯、膦酰氧基、膦酰氧基烷基、叠氮基、叠氮基烷基、铵、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、氰基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基。

当基团被描述为“任选地取代的”时，该基团可以是未取代的或被一种或多种本文所述取代基取代。

本文所使用的任何“R”基团，例如但不限于R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R^a、R^b、R^A、R^B和R^C代表能够被连接到指定原子的取代基。R基团可以是取代的或未取代的。若两个“R”基团共价结合于同一原子或相邻原子，则它们可如本文所定义地“结合在一起”以形成环烷基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，若NR^1aR^1b基团的R^1a和R^1b被指定为“结合在一起”，则意为它们彼此共价结合以形成环：

本文所用的“C_m至C_n”中的“m”和“n”是整数，其代表在烷基、烯基或炔基中碳原子数或在环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基的环上的碳原子数。也就是说，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、环炔基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂脂环基的环能包括含有从“m”至“n”的碳原子。因此，例如，“C₁至C₄烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH(CH₃)-和(CH₃)₃C-。如果对烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂脂环基未指定“m”和“n”，就推定为这些定义中最大的范围。本文无论何时出现数字范围，例如“1至20”是指在给定范围内的每个整数。例如“1至20个碳原子”意在指定基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等等，直到包括20个碳原子组成。

本文所用的术语“烷基”意为任何直链的或支链的、取代的或未取代的、饱和的烃，优选C₁-C₂₄，并且优选C₁-C₆烃，最优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基和戊基。

本文所用的术语“烯基”意为任何直链的或支链的、取代的或未取代的、含有一个或多个双键的不饱和的烃。烯基基团的某些实例包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、2-丁烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基和辛烯基。

本文所用的术语“炔基”意为任何直链的或支链的、取代的或未取代的、含有一个或多个三键的不饱和的烃。

本文所用“环烷基”是指完全饱和的(非双键或三键)单环或多环的烃环体系。当由两个或多个环组成时，该环可以稠合的方式连接在一起。环烷基在环中能够包含3至10个原子或3至8个原子。环烷基可以是未取代的或取代的。典型的环烷基包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。

本文所用“环烯基”指单环或多环烃环体系，其在至少一个环中含有一个或多个双键，如果不止一个，该双键不能在所有的环上形成完全离域的π电子体系(否则该基团就是如本文所定义的“芳基”)。当由两个或多个环组成时，该环可以稠合的方式连接在一起。环烯基可以是未取代的或取代的。

本文所用“环炔基”是指单环或多环烃环体系，其在至少一个环中含有一个或多个三键，如果不止一个三键，该三键不能在所有的环上形成完全离域的π电子体系。当由两个或多个环组成时，该环可以稠合的方式连接在一起。环炔基可以是未取代的或取代的。

术语“酰基”指通过羰基作为取代基连接的氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。实例包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯醛基。酰基可以是取代的或未取代的。

术语“羧基”指“-C(＝O)OR”基，其中R能够是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。羧基可以是取代的或未取代的。

本文所用的“芳基”是指烃的单环或多环芳香环体系，其在所有的环上具有完全离域的π电子体系。在芳基中碳原子的数量可以变化。例如，芳基能够是C₆-C₁₄的芳基，C₆-C₁₀的芳基或C₆的芳基。并且，该术语“芳基”包括稠环体系，其中两个碳环共用至少一个化学键。“芳基”环的一些实例包括任选地取代的苯基、萘基、菲基和蒽基，芳基基团可以是取代的或未取代的。

本文所用“杂芳基”是指单环或多环的芳香环体系(带有完全离域的π电子体系的环体系)，其含有一个或多个杂原子，也就是说，除了碳原子之外的原子包括但不限于氮、氧和硫。在杂芳基环中原子的数量能够变化。例如杂芳基在环中能够含有4至14个原子，5至10个原子或5至6个原子。并且术语“杂芳基”包括稠环体系，其中两个环例如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳环，共用至少一个化学键。杂芳基能够是取代的或未取代的。杂芳基实例的非限制性名单包括呋喃，噻吩，酞嗪，吡咯，噁唑，噻唑，咪唑，吡唑，异噁唑，异噻唑，三唑，噻二唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡嗪，三嗪，苯并呋喃，苯并噻吩和喹啉。

术语“杂环”和“杂环基”旨在表示三-、四-、五-、六-、七-、八-、九-、十-至18-元单环、二环和三环的环体系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个不饱和键，但处于遍及所有环上不形成完全离域的π电子体系的位置上。杂原子独立地选自氧、硫和氮。杂环还可包含一个或多个羰基或硫代羰基官能团，从而确定包括氧代体系和硫代体系，如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺、环状氨基甲酸酯等等。当由两个或多个环组成时，这些环可以稠合的方式相连。苯并稠合的杂环基基团的实例包括但不限于，苯并咪唑二酮、四氢喹啉和亚甲基二氧基苯环结构。杂环基的某些实例包括但不限于，四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二氧杂环己烯、1，3-二氧杂环己烷、1，4-二氧杂环己烯、1，4-二氧杂环己烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡啶、吡啶鎓、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫戊环、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。杂环基团可以是取代的或未取代的。

术语“烷氧基”是指任何直链的、或支链的、取代的或非取代的、饱和的或非饱和的醚。在一些实施方案中，烷氧基是通过氧原子与指定基团相连的直链的或支链的烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。

术语“(环烷基)烷基”应理解为作为取代基经由低级亚烷基连接的环烷基基团。(环烷基)烷基基团的(环烷基)烷基基团和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。

术语“(杂环)烷基”和“(杂环基)烷基”应被理解为作为取代基经由低级亚烷基连接的杂环基团。(杂环)烷基基团的杂环基团和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。

术语“芳基烷基”旨在表示作为取代基经由低级亚烷基连接的芳基基团，每一基团均如本文所定义。芳基烷基的芳基基团和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。实例包括苄基、取代的苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。

术语“杂芳基烷基”应被理解为作为取代基经由低级烯基连接的杂芳基基团，每一基团均如本文所定义。杂芳基烷基基团的杂芳基和低级亚烷基可以是取代的或未取代的。实例包括2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基以及其取代的以及苯稠合的类似物。

本文所用术语“卤素原子”意在是元素周期表第7栏中任一放射稳定的原子，即，氟、氯、溴或碘，优选溴和氯。

如本文所用术语“单取代的胺”是指“-NHR”基，其中R能够是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。单取代的胺可以是取代的或未取代的。

如本文所用术语“二取代的胺”是指“-NR’R”’基团，其中每个R’能够独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基或杂环基。二取代的胺可以是取代的或未取代的。

如本文所用的，下列术语具有其在化学文献中被接受的含义。

ACN 乙腈

C-L 类蛋白酶

CT-L 类胰凝乳蛋白酶

DCC N，N’-二环己基碳二亚胺

DMAP 4-(二甲氨基)吡啶

DMSO 二甲基亚砜

EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺

EDTA 乙二胺四乙酸

EtOAc 乙酸乙酯

HPLC 高效液相色谱法

HRESIMS 高分辨质谱法

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

T-L 类胰蛋白酶

本文所用的术语“保护基团部分(protecting group moiety)”和“保护基因部分(protecting group moieties)”指任何加于分子上以防止所述分子的现有基团发生不期望的化学反应的任何原子或原子的集合。保护基团部分的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，3.Ed.John Wiley&Sons，1999以及J.F.W.McOmie，Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)Plenum Press，1973中进行了描述，二者均以引用的方式并入本文。保护基团部分可以下列方式选择：其对于所应用的反应条件是稳定的，并且容易在方便的阶段使用本领域已知的方法除去。保护基团的非限制性名单包括苄基、取代的苄基、烷基羰基(如叔丁氧基羰基(BOC))、芳基烷基羰基(如苄氧基羰基、苯甲酰基)、取代的甲基醚(如甲氧基甲基醚)、取代的乙基醚、四氢吡喃基醚、甲硅烷基醚(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基联苯基甲硅烷基)、酯(如苯甲酸酯)、碳酸酯(如甲氧基甲基碳酸酯)、磺酸酯(如甲苯磺酸酯、甲烷磺酸酯)、无环缩酮(如二甲基缩醛)、环状缩酮(如1，3-二氧杂环己烷或1，3-二氧杂环戊烷)、无环缩醛、环状缩醛、无环半缩醛、环状半缩醛和环状二硫代缩酮(如1，3-二噻烷或1，3-二硫戊环)。本文所用的任何“PG”基团，例如但不限于，pG¹、pG²、pG³代表保护基团部分。

本文所用“离去基团”是指在化学反应中能够被另一原子或部分替换的任何原子或部分。更具体而言，在一些实施方案中，“离去基团”是指在亲核取代反应中被替换的原子或部分。在一些实施方案中“离去基团”是强酸共轭碱的任何原子或部分。适宜的离去基团的实例包括但不限于，甲苯磺酸酯和卤素。离去基团的非限制性特性和实例能够在例如Organic Chemistry，2d ed.，Francis Carey(1992)，第328-331页；Introductionto Organic Chemistry，2d ed.，Andrew Streitwieser和Clayton Heathcock(1981)，第169-171页；和Organic Chemistry，5^th ed.，John McMurry(2000)，第398和408页中找到；所有这些通过引用一并并入本文以用于离去基团的已公开特性和实例的有限目的。

本文所用术语“纯的”、“纯化的”、“基本上纯化的”和“分离的”指实施方案的化合物不合有其它的不同化合物，所述实施方案的化合物若以其天然状态存在会以其天然状态与所述其它的不同化合物相关联。在某些实施方案中，在本文中被描述为“纯的”、“纯化的”、“基本纯化的”或“分离的”化合物可以包含以重量计给定样品量至少0.5％、1％、5％、10％或20％，并且最优选至少50％或75％的质量。

术语“衍生物”、“变体”或其它类似术语指为其它化合物的类似物的化合物。

本文对于任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写除非特别说明，与其通常用法、公知的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会相一致(参见Biochem.11：942-944(1972))。

可以理解的是，在本文所述任何化合物中，具有一个或多个手性中心，如果未明确指出是绝对构型，那么每个中心可以独立地为R-构型或S-构型或其混合物。因此，本文所提供的化合物可以是立体异构体纯品或立体异构体混合物。并且可以理解的是，在本文所述任何化合物中具有一个或多个双键产生的几何异构体，其能够被定义为E或Z，每个双键可以独立地为E或Z二者的混合物。同样，可以预见还包括所有的互变异构形式。

“前药”指在体内转化成为母药的制剂。在一些情况下，前药通常是有用的，它们较母药可以更加容易施予。例如它们可以通过口服给药而生物有效，而母药却不。前药较母药而言还可以在药物组合物中具有更好的溶解性。前药的实例不限于，以酯施予的化合物(该“前药”)便于传送穿过细胞膜，此处水溶性对于移动是不利的，而其随后被代谢水解成羧酸，该活性体一旦在细胞内，水溶性就是有利的。前药另一实例可以是与酸性基团相结合的短肽(聚氨基酸)，这里的肽被代谢暴露出活性分子。选择和制备适宜前药衍生物的常规方法被描述在例如Design of Prodrugs，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中，将其通过引用一并并入本文以用于描述适宜的前药衍生物的过程和制备的有限目的。

术语“前药的酯”是指通过加入任何多种成酯基团形成的本文公开的化合物的衍生物，其在生理条件下被水解。前药酯基的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基以及本领域已知的其它这样的基团，其包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前药酯基的其它实例可在例如T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作为新颖递送系统的前药)”，第14卷，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)；和“Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application(药物设计中生物可逆的载体：理论及应用)”，E.B.Roche编辑，Pergamon Press：New York，14-21(1987)中找到(提供了适宜用作含有羧基化合物前药的酯的实例)。将上述参考文献均通过引用一并并入本文以用于公开能形成前药酯的成酯基团的有限目的。

术语“药物可接受的盐”是指对施予其的生物体不产生严重刺激的化合物的盐，且不消除化合物的生物活性和特性。在一些实施方案中，该盐是化合物的酸加成盐。药学上的盐可以通过将化合物与无机酸例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸，磷酸等反应获得。药学上的盐还能够通过将化合物与无机酸例如脂肪族或芳香族羧酸或硫酸例如乙酸、琥珀酸，乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸反应获得。药物的盐还可通过将化合物与碱反应生成盐，例如铵盐，碱金属盐，如钠盐或钾盐，碱土金属盐，如钙盐或镁盐，有机碱的盐，例如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺、C₁-C₇烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺，和带有氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐来获得。

化合物

本文公开的一些实施方案涉及式(I)的化合物或其药物可接受的盐、酯或前药：

其中R¹的结构选自

其中R⁴能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R⁴可被

任选地取代，其中A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且Z¹能够选自O(氧)、S(硫)、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b能够独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；R²能够选自氢、卤素、氰基、下述残基单取代、多取代或未取代的变体：C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环炔基、C₃-C₁₂杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、酰基、酰基烷基、烷氧羰基氧基、羰基酰基、氨基羰基、叠氮基、叠氮基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氨基烷基，氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；R³能够选自氢、卤素、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烯基、芳基和芳基烷基；n能够是1、2或3；E¹、E³、E⁴和E⁵能够各自独立地为取代的或未取代的杂原子；E²能够是取代的或未取代的杂原子(例如NH)或-CH₂-基团；并且其条件为当R¹是

时，R⁴的分子量等于或大于92g/mol；并且其条件为当R¹是

时，R⁴的分子量等于或大于77g/mol。

在一些实施方案中，当R¹是

时，R⁴的分子量等于或大于107g/mol。在其它实施方案中，当R¹是

时，R⁴的分子量等于或大于92g/mol。在实施方案中，当R¹是

时，R⁴的分子量等于或大于122g/mol。在另一实施方案中，当R¹是

时，R⁴的分子量等于或大于107g/mol。

在一些实施方案中，R¹的结构能够选自：

其中：R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^9a、R^9b、R^9c、R^9d、R^9e、R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；R^6a、R^6b、R^6c、R^10a、R^10b、R^10c、R^14a、R^14b和R^14c能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；R^7a、R^7b、R^7c、R^11a、R^11b、R^11c、R^15a、R^15b和R^15c能够各自独立地选自：氢、卤素、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、硝基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、氰基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；R^8a、R^ab、R^8c、R^8d、R^12a、R^12b、R^12c、R^12d、R^16a、R^16b、R^16c和R^16d能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；B、D和F能够各自独立地选自：下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；C、E和G能够各自独立地选自：下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；并且Z¹能够选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)。

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：

其中：R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基。

在一些实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基和羧基。在另一实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e各自独立地选自：氢，卤素，硝基，单取代、多取代或未取代的C_1-24烷基，芳基，三卤代烷基，三卤代烷氧基，单取代的胺，单取代、多取代或未取代的烷氧基和单取代、多取代或未取代的羧基。

在一些实施方案中，当R¹的结构为：时，R¹的苯基环能够是未取代的苯基环、邻位取代的苯基环、间位取代的苯基环或对位取代的苯基环。在一些实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少一个不为氢。在其它实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少两个不为氢。且在其它实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少三个不为氢。而在其它实施方案中，R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少四个不为氢。在实施方案中，R^5c不为氢。例如，当R^5c不为氢时，R^5c能够选自卤素、硝基、三卤代烷基(例如CF₃)、三卤代烷氧基(例如OCF₃)、酰基(例如C(＝O)OH)和C_1-6烷基。在一些实施方案中，R^5b或R^5d中至少一个不为氢。例如，R^5b或R^5d中至少一个能够是酰基，例如C(＝O)OH。在其它实施方案中，R^5c不为氢且至少一个R^5b或R^5d不为氢。因此该苯基环是对位和间位取代的苯基环。在实施方案中，R^5b或R^5d能够是硝基，且R^5c能够是单取代的胺。在其它实施方案中，R^5c不为氢且R^5a或R^5e中至少一个不为氢。因此该苯基环是对位和邻位取代的苯基环。例如，R^5c能够是C_1-6烷基，且R^5a和R^5e中的一个或两个还能够都是C_1-6烷基。

R¹的非限制性名单包括以下内容：

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：

其中：R^6a、R^6b和R^6c能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且B能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

在实施方案中，B能够是单取代、多取代或未取代的芳基环。例如B能够是单取代、多取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，B能够是单取代的苯基。在其它实施方案中，B能够是未取代的苯基。在另一实施方案中，B能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。且在其它的实施方案中，B能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。而在其它的实施方案中，B能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，B能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。在一些实施方案中，R^6a、R^6b和R^5c能够各自为氢。在实施方案中，R^6a、R^6b和R^6c能够均为氢，且B能够是单取代、多取代或未取代的苯基环。在一些实施方案中，B能够是被氨基、单取代的氨基或二取代的氨基所取代的取代的苯基环。

R¹的实例包括如下结构：

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：其中：R^7a、R^7b和R^7c能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且C能够选自：下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

在一些实施方案中，C能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。在实施方案中，C能够是多取代的杂环基环。在一些实施方案中，包括这些段落中，R^7a、R^7b和R^7c能够各自为C_1-24烷基(例如C_1-6烷基，如甲基)。在其它实施方案中，包括这些段落中，R^7a、R^7b和R^7c能够各自为氢。

具有结构的R¹的实例是

在其它实施方案中，C能够是单取代、多取代或未取代的芳基环、例如单取代、多取代或未取代的苯基。在实施方案中，C能够是未取代的苯基。且在其它的实施方案中，C能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。而在其它的实施方案中，C能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，C能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。在一些实施方案中，包括这些段落中，R^7a、R^7b和R^7c能够均为氢。例如，当C是单取代、多取代或未取代的芳基环时，R^7a、R^7b和R^7c能够各自为氢。

具有结构的R¹的实例是

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：

其中：R^8a、R^8b、R^8c和R^8d能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐、胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；并且Z¹能够选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)。在实施方案中，R¹⁷、R^17a和R^17b能够独立地为H或C_1-4烷基。

当R¹是

时，在一些实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的芳基环。例如A能够是单取代、多取代或未取代的苯基。在实施方案中，A能够是未取代的苯基环。在另一实施方案中，A能够是单取代的苯基环。在其它实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。在实施方案中，A能够是未取代的杂芳基环。在另一实施方案中，A能够是多取代的杂芳基环。且在其它的实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。而在其它的实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。

在一些实施方案中，Z¹能够是O(氧)。在其它实施方案中，Z¹能够是N＝N。

能够具有结构

的R¹的实例为：包括但不限于如下结构：

在所述有关R¹具有

结构的任何实施方式方案中，R^8a、R^8b、R^8c和R^8d能够各自为氢。

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：其中：R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基。

在一些实施方案中，R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基和羟基。在其它实施方案中，R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e能够各自独立地选自：氢、卤素，氰基，单取代、多取代或未取代的C_1-24烷基，单取代、多取代或未取代的芳基，氨基，三卤代烷基，单取代、多取代或未取代的烷氧基和羟基。

在一些实施方案中，当R¹的结构为

时，R¹的苯基环能够是未取代的苯基环、邻位取代的苯基环、间位取代的苯基环或对位取代的苯基环。在一些实施方案中，R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e中至少一个不为氢。在其它实施方案中，R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e中至少两个不为氢。且在其它的实施方案中，R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e中至少三个不为氢。而在其它的实施方案中，R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e中至少四个不为氢。在实施方案中，R^9c不为氢。例如，当R^9c不为氢时，R^9c能够选自卤素、烷氧基、三卤代烷基(例如CF₃)、氰基、C_1-8烷基、氨基、羟基和芳基。在实施方案中，当R^9c为芳基环时，该芳基环能够是任选地取代的苯基环。在另一实施方案中，当R^9c是芳基环时，该芳基环能够是未取代的苯基环。在一些实施方案中，R^9b或R^9d中至少一个不为氢。例如R^9b或R^9d中至少一个能够是卤素。在其它实施方案中，R^9c不为氢，且R^9b或R^9d中至少一个不为氢。因此该苯基环是对位和间位取代的苯基环。在一些实施方案中，R^9c不为氢，且R^9a或R^9e中至少一个不为氢。因此，该苯基环是对位和邻位取代的苯基环。例如，R^9c能够是C_1-8烷基且R^9a和R^9e的一个或两个还能够是C_1-8烷基。

具有结构

的R¹的实例包括但不限于如下结构：

在一些实施方案中，R¹的结构为：其中：R^10a、R^10b和R^10c能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且D能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

在一些实施方案中，D能够是单取代、多取代或未取代的芳基环，例如单取代、多取代或未取代的苯基。在实施方案中，D能够是单取代的苯基。在另一实施方案中，D能够是未取代的苯基。在其它实施方案中，D能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。且在其它的实施方案中，D能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。而在其它的实施方案中，D能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，D能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。在一些实施方案中，包括这些段落中的那些，R^10a、R^10b和R^10c能够均为氢。

R¹的实例是：

在一些实施方案中，R¹的结构为：

其中：R^11a、R^11b和R^11c能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且E能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

在一些实施方案中，E能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。在实施方案中，E能够是多取代的杂芳基环。在一些实施方案中，E能够是单取代、多取代或未取代的芳基环。在实施方案中，E能够是单取代、多取代或未取代的苯基环。且在其它的实施方案中，E能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。而在其它的实施方案中，E能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，E能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。在一些实施方案中，包括在现存段落中所述的那些，R^11a、R^11b和R^11c能够各自为氢。在其它实施方案中，R^11a、R^11b和R^11c能够各自为C_1-4烷基。

其中R¹是

的实例的非限制性名单是：

在一些实施方案中，R¹的结构为：

其中：R^12a、R^12b、R^12c和R^12d能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐、胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；并且Z¹能够选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)。在一些实施方案中，R¹⁷、R^17a和R^17b能够独立地为H或C_1-4烷基。

当R¹是

时，在一些实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的芳基环、例如单取代、多取代或未取代的苯基。在实施方案中，A能够是未取代的苯基。在另一实施方案中，A能够是单取代的苯基。在一些实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。在实施方案中，A能够是未取代的杂芳基环。在另一实施方案中，A能够是多取代的杂芳基环。在其它实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。而在其它的实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。

同样，当R¹是

时，在实施方案中，Z¹能够是O(氧)。在另一实施方案中，Z¹能够是O(CH₂)_1-6。且在其它的实施方案中，Z¹能够是N＝N。

在所述有关R¹具有结构的任何实施方案中，R^12a、R^12b、R^12c和R^12d能够各自为氢。

的实例包括但不限于如下：

在一些实施方案中，R¹的结构为：

其中R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基。

在一些实施方案中，R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、羧基和羟基。

在一些实施方案中，当R¹的结构为

时，R¹的苯基环能够是未取代的苯基环、邻位取代的苯基环、间位取代的苯基环或对位取代的苯基环。在一些实施方案中，R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少一个不为氢。在其它实施方案中，R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少两个不为氢。且在其它的实施方案中，R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少三个不为氢。然而在其它实施方案中，R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少四个不为氢。在实施方案中，R^13c不为氢。在实施方案中，当R^13c为芳基环时，该芳基环能够是任选地取代的苯基环。在另一实施方案中，当R^13c为芳基环时，该芳基环能够是未取代的苯基环。在一些实施方案中，R^13b或R^13d中至少一个不为氢。在其它实施方案中，R^13c不为氢，且R^13b或R^13d中至少一个不为氢。因此该苯基环是对位和间位取代的苯基环。在一些实施方案中，R^13c不为氢，且R^13a或R^13e中至少一个不为氢。在实施方案中，该苯基环是对位和邻位取代的苯基环。

当R¹的结构为

时，R¹实例的非限制性名单包括如下：

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：其中：R^14a、R^14b和R^14c能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基的盐、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基的盐、烷硫基烷基、芳硫基烷基、羧基、烷基磺酰基烷基、烷基亚硫酰基烷基、烷氧基亚硫酰基烷基、氰硫基烷基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、胍基烷基、胍基烷基的盐、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基的盐；并且F能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

在一些实施方案中，F能够是单取代、多取代或未取代的芳基环，例如单取代、多取代或未取代的苯基环。在实施方案中，F能够是单取代的苯基。在另一实施方案中，F能够是未取代的苯基。在其它实施方案中，F能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。且在其它的实施方案中，F能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。而在其它的实施方案中，F能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，F能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。在一些实施方案中，包括这些段落中的那些，R^14a、R^14b和R^14c能够均为氢。

的一个实例是

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：其中：R^15a、R^15b和R^15c能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且G能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

在一些实施方案中，G能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。在其它实施方案中，G能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。且在其它的实施方案中，G能够是单取代、多取代或未取代的芳基环(例如苯基环)。在实施方案中，G能够是未取代的苯基环。在另一实施方案中，G能够是单取代的苯基环。而在其它的实施方案中，G能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，G能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。在任何实施方案中，当R¹是

时，R^15a、R^15b和R^15c能均为氢或C_1-24烷基。的实例是

在一些实施方案中，R¹的结构能够为：

其中：R^16a、R^16b、R^16c和R^16d能够各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐、胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；并且Z¹能够选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)。在实施方案中，R¹⁷、R^17a和R^17b能够独立地为H或C_1-4烷基。

在一些实施方案中，当R¹是时，A能够是单取代、多取代或未取代的芳基环，例如单取代、多取代或未取代的苯基。在实施方案中，A能够是未取代的苯基。在另一实施方案中，A能够是单取代的苯基。在其它实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。在实施方案中，A能够是未取代的杂芳基环。在另一实施方案中，A能够是多取代的杂芳基环。且在其它的实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的杂环基环。而在其它的实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的环烷基环。在一些实施方案中，A能够是单取代、多取代或未取代的环烯基环。

当R¹是

时，在一些实施方案中，Z¹能够是O。在其它实施方案中，Z¹能够是N＝N。在所述有关R¹具有

结构的任何实施方案中，R^16a、R^16b、R^16c和R^16d能够均为氢。

在本文所述的任何实施方案中，E¹和E³能够是取代的或未取代的杂原子，所述杂原子选自O(氧)和S(硫)；E²能够是取代的或未取代的N(氮)或-CH₂-；E⁴能够是取代的或未取代的杂原子，所述杂原子选自O、S和N；并且E⁵能够是NH₂、SH或OH。在实施方案中，E⁵能够是OH；在一些实施方案中，包括前述段落中描述的那些，R³能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烯基、芳基和芳基烷基。在此和前述任何段落中描述的任何实施方案中，R²能够选自单取代、多取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、单取代、多取代或未取代的C₃-C₁₂环烷基、单取代、多取代或未取代的C₃-C₁₂环烯基和单取代、多取代或未取代的芳基；并且R³能够是单取代、多取代或未取代的C_1-6烷基。在实施方案中，R²能够是未取代的异丙基或环烯基；并且R³能够是甲基。在此以及任何在前段落中描述的任何实施方案中，n能够是2。

的实例包括但不限于以下所述：

式(I)化合物实例的非限制性名单在表1中显示。

表1

合成

式(I)及本文所述的那些化合物可用多种方法制备。式(I)化合物通常的合成路线，以及能用于式(I)化合物合成的初始材料的实例见方案2、3和4。该路线仅用于例示而并非旨在解释为用任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员能够获知所公开合成线路的修饰以及基于本文公开内容设计的代替路线，所有这些修饰或替换的路线均在权利要求的范围之内。

方案2

式(A)化合物的卤素用X^A表示，能够使用一种或多种合成线路，例如公开在第7,276,430号美国专利；第2005-0049294、2007-0249693、2005-0228186和2006-0287520号美国公开；和第WO 2006/060809、WO 2007/117591和WO 2005/099687号PCT公开中的线路，用羟基替换X^A以形成式(B)化合物。式(A)化合物能够使用在第7,276,430号美国专利；第2005-0049294、2007-0249693、2005-0228186和2006-0287520号美国公开；和第WO 2006/060809、WO 2007/117591和WO 2005/099687号PCT公开中所述的方法获得。或者式(B)化合物能通过用银试剂处理式(A)化合物来合成以生成式(B)化合物。在实施方案中，X^A能够是碘代的。能使用的适宜的银试剂包括但不限于，氟化银(Ag-F)和AgF-CaF₂。用银试剂处理式(A)化合物提供了获得高收率式(B)化合物的方法。

在一些实施方案中，对于式(A)和(B)的化合物而言，R^A能够选自：氢、卤素、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环炔基、C₃-C₁₂杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、酰基、酰基烷基、烷基氧基羰基氧基、羰基酰基、氨基羰基、叠氮基、叠氮基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；R^B能够选自氢、卤素、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烯基、芳基和芳基烷基；m能够是1、2或3；E^A、E^C、E^D和E^E能够各自独立地为取代的或未取代的杂原子；E^B能够是取代的或未取代的杂原子(例如NH)或-CH₂-基团；并且X^A能够是卤素。在一些实施方案中，E^E能够是NH₂、OH或SH。在实施方案中，E^E能够是OH。

方案3

式(B)化合物可随后与含有磺酰基部分，例如的化合物反应，以生成式(I)化合物，其中R¹是同样地，式(B)化合物能与含有羧酸或酰基氯的部分，例如

生成式(I)化合物，其中R¹是由于化合物具有或结构RC能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R^C能够被

任选地取代，其中A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳和杂芳基，且Z¹能够选自：O(氧)、S(硫)、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b能够独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；并且X^B能够是离去基团或羟基。在实施方案中，X^B能够是卤素。在一些实施方案中，碱能够用于促进反应。本领域技术人员已知的适宜的碱包括但不限于，胺基碱，例如二乙基胺和吡啶，或吡啶基碱，例如4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)。在一些实施方案中，脱水剂例如N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)能与前述的一种或多种碱一起使用以利于由羧酸生成羧基酯。

方案4

具有结构

的带有R¹的式(I)化合物能够以在对于式(I)化合物而言R¹的等效位置上具有离去基团，例如磺酸酯或卤素的通式(C)化合物为起点获得。如方案4中所示，式(C)化合物能与碱和具有结构X^B-R^C的化合物反应，其中R^C能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R^C能够被

任选地取代，其中A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且Z¹能够选自O(氧)、S(硫)、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b能够独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；并且X^B能够是离去基团或羟基，生成在R¹中具有

部分的式(I)化合物。适宜的碱的实例包括但不限于，氢化钠、氢化钾、氢化锂、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)、丁基锂和氢化钙。在一些实施方案中，其中R¹是

的式(I)化合物能够以式(A)化合物为起点，合成本文所述式(B)化合物，使用本文所述步骤之一得到其中R¹为

的式(I)化合物，随后将R¹为

的式(I)化合物与具有结构X^B-R^C的化合物反应，其中R^C能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R^C能够选择性被取代，其中A能够选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且Z¹能够选自：O(氧)、S(硫)、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b能够独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；并且X^B能够是离去基团或羟基。其中R¹是的式(I)化合物还可通过式(A)化合物与X^B-R^C反应获得。

药物组合物

本文所述实施方案涉及能够包括治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)化合物)和药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合的药物组合物。

术语“药物组合物”是指本文所公开的化合物与其它化学组分例如稀释剂或载体的混合物。该药物组合物有助于化合物向有机体给药。本领域中化合物的多种给药方式包括但不限于，口服、肌内、眼内、鼻腔内、静脉内、注射、气雾剂、胃肠外和局部给药。药物组合物还能通过将化合物与无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸等反应获得。药物组合物通常根据具体的预期给药途径而定制。

术语“生理学可接受的”定义了载体、稀释剂或赋形剂，其不消除化合物的生物活性和特性。

本文所用术语“载体”是指便于使化合物结合进入细胞或组织的化合物。例如但不限于二甲基亚砜(DMSO)，其是利于多种有机化合物吸收进入受体细胞或组织的常用载体。

本文所用术语“稀释剂”是指在药物组合物中减弱药物活性但却是药学上必须或所需组分。例如，稀释剂可用于增加质量太小而无法制备或给药的强效药的体积。它也可以是用于溶散药物而注射、摄入或吸入给药的液体。本领域稀释剂通常的形式是缓冲水溶液，例如但不限于模拟人血液组分的磷酸盐缓冲盐。

本文所用“赋形剂”是指加入药物组合物中的惰性物质，为组合物提供但不限于体积、粘度、稳定性、结合性、润滑性、崩解性等。“稀释剂”为赋形剂的一种。

本文所述药物组合物能本身，或在药物组合物中与其它作为联合治疗的活性组分，或载体、稀释剂、赋形剂及其组合混合施予患者。适当的配方取决于所选择的给药途径。本文所述的化合物配方和给药技术是本领域技术人员所公知。

本文公开的药物组合物可以其自身已知的方式，例如通过常规的方法混合、溶解、制粒、包衣、研磨、乳化、包封、包合或压片工艺制备。并且含有实现预期目的该活性组分的有效量。本文所公开的药物组合物中使用的多种化合物可以作为带有药物相容的平衡离子的盐提供。

适宜的给药途径可以是，例如包括口服、直肠、局部粘膜给药或肠内给药；肠外释放，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内、腹膜内、鼻内、眼内注射或作为气溶胶吸入。

还有一种以局部而并非全身方式施予化合物的方法是，例如经常在长效或持续释放的配方中，通过将化合物直接注射入感染区域。另外在靶向药物释放系统中施予该化合物的一种方法是，例如在脂质体包衣上带有组织特异性抗体。该脂质体会是靶向的且会被器官选择性吸收。

如果需要，该组合物可放在包括一种或多种含有活性组分的单元剂型的包装或分配装置中。该包装可包括例如金属或塑料薄膜，如发泡包装。该包装或分配装置可带有药物的给药说明。该包装或分配器还可在外包装上带有由管理药剂制备、使用或销售的政府机构的形式开具的通告，该通告反映了机构批准了人或动物使用的药物剂型。这样的通告，例如可以是美国食品药品管理局批准的处方药物的标签或批准的产品说明书。在相容的药物载体中配置的包括本文所公开化合物的组合物还可制备、装入适当的包装物内，并标明指定条件的治疗方法。

使用方法

本文所公开的实施方案涉及治疗和/或改善疾病或疾病状态的方法，其能够包括对个体施予治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，例如式(I)化合物或含有本文所述的化合物(例如式(I)化合物)的药物组合物。

本文所公开的一些实施方案涉及改善或治疗肿瘤疾病的方法，其包括向患有肿瘤疾病的个体施予治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)化合物)、药物可接受的盐、前药和/或其前体的酯，或含有一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。在实施方案中，该肿瘤疾病能够为癌症。用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物，例如式(I)化合物治疗和/或改善的一些癌症类型的实例包括但不限于，乳癌、肉瘤、白血病、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤(如何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤)、多发性骨髓瘤、胰腺癌、肾癌、内分泌癌、黑素瘤、皮肤癌、血管肉瘤、窦类癌症、食道癌、输尿管癌、肝癌、血管瘤、中枢神经系统(CNS)癌症(包括脑癌)、套细胞淋巴瘤、低IgM分泌淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、B-NHL和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，该癌症能选自多发性骨髓瘤、结直肠癌、前列腺癌、乳腺腺癌、非小细胞肺癌、卵巢恶性肿瘤和黑素瘤。在实施方案中，该癌症能够是多发性骨髓瘤。

癌症还能是耐药的癌症。在一些实例中，该耐药的癌症可有如下至少一种表现：提高P-糖蛋白输出泵的水平，增加MRP1编码的多药耐药相关蛋白1的表达，降低药物摄取，改变细胞凋亡通路或激活细胞色素P450酶。在实施方案中该耐药的癌症能够是肉瘤和/或白血病。

还有其它实施方案涉及抑制癌细胞生长的方法。该方法能够包括，例如将癌细胞与本文所述的化合物药物可接受的盐、前药和/或其前药的酯、或药物组合物接触。癌细胞的非限制性名单包括乳腺癌细胞、肉瘤细胞、白血病细胞、卵巢癌细胞、膀胱癌细胞、前列腺癌细胞、结肠癌细胞、直肠癌细胞、胃癌细胞、肺癌细胞、淋巴瘤细胞、多发性骨髓瘤细胞、胰癌细胞、肾癌细胞、内分泌癌细胞、黑素瘤细胞、皮肤癌细胞、血管肉瘤细胞、窦肿瘤细胞、食管癌细胞、输尿管癌细胞、肝癌细胞、血管瘤细胞、中央神经系统(CNS)癌细胞(包括脑癌细胞)。在实施方案中，癌细胞可以是例如多发性骨髓瘤细胞、结直肠癌细胞、前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、非小细胞肺癌细胞、卵巢癌细胞、黑素瘤细胞等等。

其它实施方案涉及抑制蛋白酶体活性的方法，其包括将细胞与一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)化合物)、药物可接受的盐、前药和/或其前药的酯、或含有一种或多种本文所述的化合物的药物组合物接触的步骤。

其它的实施方案涉及抑制NF-κB活化的方法。该方法能够包括，例如将细胞与一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)化合物)、药物可接受的盐、前药和/或其前体的酯，或含有一种或多种本文所述的化合物的药物组合物接触的步骤。

还有其它的实施方案涉及治疗炎症疾病状态的方法。该方法可包括，例如向患有炎症疾病状态的个体施予有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)化合物)、药物可接受的盐、前药和/或其前体的酯，或含有一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。“炎症疾病状态”包括，例如局部缺血、败血性休克、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、哮喘、骨关节炎、骨质疏松、纤维化疾病、皮肤病、包括牛皮癣、特应性皮炎和紫外线辐射(UV)引起的皮肤损害、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、组织和器官排斥反应、阿尔茨海默病、中风、动脉粥样硬化、再狭窄、糖尿病、肾小球肾炎、癌症、Hodgkins疾病、恶病质、伴随传染和某些病毒感染的炎症，包括获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、成人呼吸窘迫综合征和共济失调毛细血管扩张症的疾病状态。在一些实施方案中，该炎症疾病状态能够选自类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、牛皮癣、中风、心肌梗塞等等。

一些实施方案涉及治疗微生物病的方法，其包括向患有微生物病的个体施予有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如式(I)化合物)、药物可接受的盐、前药和/或其前药的酯，或含有一种或多种本文所述化合物的药物组合物。该微生物病例如可由炭疽杆菌、疟原虫、利什曼原虫、锥体虫、牛型结核分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌引起。微生物病的实例包括但不限于如下：菌血症、肉毒杆菌中毒、布鲁氏菌病、艰难梭菌、弯曲杆菌感染、猫抓病、软下疳、衣原体感染、霍乱、产气荚膜梭菌病、细菌结膜炎、白喉、大肠杆菌感染、埃里希体病、附睾炎、加德纳菌病、气性坏疽、淋病、幽门螺旋杆菌病、B型嗜血杆菌感染症、脓疱病、擦烂、麻风病、李斯特菌病、莱姆病、耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌病、睾丸炎、骨髓炎、中耳炎、百日咳、瘟疫、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎、Q热、落基山斑疹热、沙门菌病、猩红热、败血症、志贺菌病、葡萄球菌感染、链球菌感染、梅毒、破伤风、毒性休克综合征、沙眼、旅行者痢疾、肺结核、兔热病、伤寒、斑疹伤寒、尿路感染、细菌性阴道炎、百日咳、耶尔森菌病、疟疾、非洲锥虫病、念珠菌病、组织胞浆菌病、酵母病、球孢子菌病、麹菌病和毛霉菌病。

本文所用“个体”是指治疗、观察或实验的目标动物。“动物”包括冷血的和温血的脊椎动物和非脊椎动物，例如鱼类、贝类、爬行动物，尤其是哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物，例如猴子、黑猩猩、猿，尤其是人类。

本文所用术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”、“治疗的(therapeutic)”或“治疗(therapy)”并不一定是指完全治愈或消除疾病或疾病状态。疾病或疾病状态的任何不希望的征象或症状的任何程度的缓解都被认为是治疗(treatment)和/或治疗(therapy)。并且治疗可包括使患者全身健康或外表的感觉变得更坏的作用。

术语“治疗有效量”用于指明活性化合物或药物制剂能产生指示的生物学或药学反应的量。例如，化合物的治疗有效量是能够抑制、缓解或改善疾病症状或延长被治疗个体生存所需要的量。这样的反应能产生于组织、全身、动物或人类中，且包括所治疗疾病症状的缓解。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是基于本文所提供的详细公开的内容。本文所公开化合物所需要的治疗有效量作为剂量将取决于给药途径、包括人类在内的被治疗动物类型，和所考虑具体动物的身体特征。该剂量是能够被定制的，以实现所需要的效果，但会取决于例如体重、饮食、共服用药物这些因素，以及药学领域的技术人员公认的其它因素。

对本领域技术人员显而易见的是，施予体内的有用剂量以及具体的给药模型随着年龄、体重、疾病的严重性和所治疗的哺乳动物种类、使用的具体化合物以及使用这些化合物的具体用途而变化。(参见Fingl等，1975、“The Pharmacological Basis of Therapeutics(治疗的药物基础)”，将其以整体引用的方式并入本文，特别参照第一章、第一页)。有效剂量水平即完成所需结果必须的剂量水平的确定，是本领域技术人员使用常规的药理学方法就能够完成的。通常药物的人类临床应用开始于较低的剂量水平，并一直增加剂量水平直到实现所需效果。另外使用已确定的药理学方法，体外可接受的研究能用于建立现有方法确定的组合物的有用剂量和给药途径。

尽管精确的剂量将取决于药物和药物的主要成分(drug-by-drugbasis)，但在大多数情况下通常认为是能够确定剂量的。对于成年病人的每日剂量方案可以是例如，口服剂量是每种活性成分的0.01mg至3000mg，优选1mg至700mg，例如5mg至200mg。在一天或数天的疗程中给药剂量可如患者所需单独一次或两次或多次的连续给予。

在为至少某些状况制定的化合物人用剂量的情形下，会使用那些相同的剂量或约0.1％至500％，更优选约25％至250％的制定的人用剂量。在没有制定人用剂量之处，如在新发现的药物组合物的情形下，适宜的人用剂量能够由ED₅₀或ID₅₀值或由体外或体内研究衍生得到的其它适当的数值，如那些动物的毒性研究和有效性研究确定的数值来推知。

在施予药学上可接受盐的情况下，剂量可以游离碱来计算。本领域技术人员可以理解的是，在某些情况下，必须施予本文所公开化合物的量是超过、甚至是远远超过上述规定的、优选的剂量范围从而有效和强力治疗非常严重的疾病或感染。

用药总量和间隔药量可以分别调整以使有效分子的血浆浓度足以维持调节作用或最低有效量(MEC)。对于每个化合物其MEC会不同，但能从体外数据评价。实现MEC所必须的剂量取决于个体特性和给药途径。然而HPLC测定法或生物鉴定法能够用于测定血浆的浓度。

给药间隔也可用MEC值来确定。组合物可以使用10-90％、优选30-90％且最优选50-90％的时间段以维持血浆水平高于MEC的方法来给药。在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的局部有效浓度可以不与血浆浓度相关。

应当指出的是由于毒性或机体的异常，主治医生会知道如何且何时终止、中断或调整给药。反过来如果临床灵敏度不够(排除毒性情况)主治医生也会知道调整处置至更高的水平。在情绪紊乱治疗中的给药剂量值将随着治疗情况的严重性和给药途径而变化。情况的严重性例如可以是部分通过标准的预后评价方法来评价。并且该剂量和可能的给药频率也能根据年龄、体重和个体患者的敏感度而变化。就上述方案而言其也可用于兽药中。

在非人类的动物研究中，潜在产品的应用开始于较高的剂量水平，随着剂量减少直至所需疗效不能实现或副反应消失。该剂量变化的广度取决于所需疗效和治疗适应症。或者剂量可基于或由患者的表面积计算，如本领域技术人员所理解的那样。

能使用公知的方法评价本文所公开化合物的有效性和毒性。例如具体化合物或共用某一化学组成部分的化合物子集的毒性可通过体外对细胞系例如哺乳动物，且优选人类的细胞系的毒性而确定。这些研究结果通常预言了在动物例如哺乳动物，或特别是人类中的毒性。或者可使用已知的方法测定在例如小鼠、大鼠、兔或猴的动物模型中具体化合物的毒性。具体化合物的有效性可使用多种已知的方法确定，例如体外方法、动物模型或人类的临床试验。公知的体外模型几乎存在于疾病状态的每个级别，包括但不限于癌症、心血管病和各种免疫功能紊乱。类似地可以使用可接受的动物模型以确定治疗这些状况的化学品的有效性。当选择确定有效性的模型时，技术人员能够通过技术水平的指导选择适当的模型、剂量和给药途径以及方案。当然也可以使用人类临床试验确定化合物在人类中的有效性。

实施例

在以下实施例中进一步详细地公开了实施方案，其并非旨在以任何方式对权利要求的范围进行限制。

试验步骤概述

使用装有x、y、z-梯度(x，y，z-gradients)的反向式探头的500MHz的Bruker Avance光谱仪收集NMR光谱，除了宽带观察探头获得的¹³CNMR光谱。在298K下，分别获得CDCl₃共振7.24ppm和77.00ppm或DMSO-d6共振2.49ppm和39.00ppm中¹H和¹³C-NMR的数据。LC-MS数据由配备Agilent PDA检测器(流动相是CH₃CN和H₂O的混合物)和MSD系统的Agilent HP1100HPLC获得。半制备HPLC是在配备Gilson 215馏分收集器、Agilent PDA检测器和/或ELSD(Sedere)检测器的Gilson HPLC上进行的。HPLC溶剂可得自Fisher Scientific和VWR。氘化溶剂得自Cambridge Isotope Laboratories，Inc。所有其它的化学试剂得自Sigma-Aldrich。

实施例1

将碘化钠(325mg、2.2mmol)加入1(78mg，0.22mmol)的丙酮溶液中，并在室温下搅拌48小时。随后将该溶液在氮流下浓缩且将此浓缩溶液装于硅胶柱上除去多余的盐。用25％EtOAc/己烷(25mL)，随后50％EtOAc/己烷(200mL)的组合物洗脱得到2(74.9mg，84％)。

实施例2

在20mL棕色瓶内向化合物2(40mg，0.099mmol)的干燥THF(4mL)溶液中加入AgF(18.8mg，0.15mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16小时，随后用0.45微米的针头过滤器过滤并浓缩。该反应混合物用ACE 5μ，内径22mm、长度150mm规格的C18HPLC色谱柱，流速为14.5mL/min的反相HPLC纯化。溶剂A由0.05％TFA的水组成，且溶剂B由0.05％TFA的乙腈组成，且使用如下：初始梯度95％溶剂A/5％溶剂B线性增加至60％溶剂A/40％溶剂B超过18分钟；然后保持这一组成8分钟，随后用1分钟变至100％溶剂B，回到初始条件前再保持6分钟。通过二极管阵列检测器(DAD)监测该纯化，且在16min洗脱得到3。每次进样后，减压浓缩化合物3(浴温＜40℃)以减少水解。获得纯化合物的化合物3(11mg，15％)并通过光谱数据确认，其与用包括本文所述那些其它方法合成的物质的数据相同。

实施例3

支撑在CaF₂上的AgF(AgF-CaF₂)的制备：通过在暗处，50℃下，45mL塑料瓶中缓慢蒸发溶解于水(5mL)中的碳酸银(3.75g)、48％水分散性HF(1.2g，1.2mL)和氟化钙(15g)的混合物至干2个小时以将氟化银支撑在氟化钙上。将试剂进一步在冷冻干燥机上干燥15小时除去任何痕量水。最终的试剂为褐色自由流动的粒状粉末，高度吸湿并对光敏感。

在真空条件下40℃时加热，在圆底烧瓶中，将1g的AgF-CaF₂用磁性搅拌棒活化30分钟，加入Salinosporamide A的溶液(250mg、0.8mmol溶解于25mL干燥CH₂Cl₂中)，并在相同温度下搅拌18小时。减压移除溶剂并将所得的残余物用溶剂梯度50％EtOAc/己烷、75％EtOAc/己烷、100％EtOAc、20％甲醇/EtOAc和40％甲醇/EtOAc通过闪式硅胶纯化。化合物3在20％至40％甲醇/EtOAc组分中作为纯的化合物被洗脱得到(83mg，收率35％)。ESIMS，m/z 296[M+H]⁺。

实施例4

向化合物3(17mg，0.058mmol)的干燥CH₂Cl₂溶液(5mL)中加入Et3N(36μL，0.26mmol)和丹酰氯(78.5mg，0.29mmol)，并在室温下搅拌该溶液24小时。再加入丹磺酰氯(78.5mg，0.29mmol)和Et₃N(36μL，0.26mmol)并在室温下搅拌反应一整夜。在42小时时，减压浓缩反应物，用5mL的ACN再溶解，并在使用ACE 5μC18柱(22mm×150mm)，流速14.5mL/min的反相HPLC上纯化。使用100％水至35％乙腈/65％水8分钟，保持该溶剂组成2分钟，并随后线性增加至100％乙腈5分钟，随后在回到100％水之前在100％乙腈中保持6分钟以纯化4。该纯化通过二级管阵列检测器(DAD)检测，且在15分钟洗脱得到纯的化合物4(17mg，0.032mmol，55.3％)。HRESIMS m/z 529.1993[M+H]⁺(C₂₇H₃₃N₂O₇S的计算值为529.2008)，¹H NMR(DMSO-d₆)；

1.18(br m，1H)，1.38(br m，1H)，1.46(s，3H)，1.74(br m，4H)，1.90(m，2H)，2.19(m，1H)，2.42(t，J＝7.3Hz 1H，)，2.84(s，6H，丹酰基)，3.60(t，J＝9.5Hz，1H)，4.29(m，2H)，5.47(d，J＝7.9Hz，C-5(OH))，5.73(m，2H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H，丹酰基)，7.67(m，2H，丹酰基)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H，丹酰基)，8.26(dd，J＝1.3，7.3Hz，1H，丹酰基)，8.59(d，J＝8.8Hz，1H，丹酰基)，8.99(s，NH)。

实施例5

向化合物3的(10mg，0.034mmol)干燥CH₂Cl₂溶液(3.5mL)中加入Et₃N(48μL，0.34mmol)和联苯基-4-磺酰基氯(80mg，0.32mmol)，并在室温下搅拌该溶液18小时。减压浓缩反应物，用2mL的ACN再溶解，并用ACE 5μC 18柱(直径22mm×长度150mm)，流速14.5mL/min的通过反相HPLC纯化。使用下述溶剂梯度：10％ACN/水至90％ACN/水18分钟，随后增加至100％ACN 1分钟，并保持此溶剂组分5分钟。该纯化通过二级管阵列检测器(DAD)检测。产物化合物5在13.5分钟洗脱得到，并减压浓缩得到7mg的产物(纯度为80％)。将该产物用轻微修改的梯度即11分钟的10％ACN/水至80％ACN/水，保持该溶剂组成3分钟，随后增加至100％ACN1分钟，并保持此溶剂组成5分钟以进一步纯化。在13.5分钟洗脱得到化合物5，并减压浓缩得到纯的化合物5(4.5mg，26％)。¹H NMR(CDCl₃，500MH_z)；δ1.51-1.60(ca，2H)，1.74(s，3H)，1.74-1.87(ca，2H)，1.98-2.15(ca，4H)，2.44(m，1H)，2.64(t，J＝7.0Hz 1H，)，3.85(t，J＝7.4Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.46(m，1H)，5.66(br d，J＝10.4Hz，1H)，5.98(m，1H)，6.84(s，1H，NH)，7.42(t，J＝7.4Hz，1H，联苯基)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H，联苯基)，7.59(d，J＝7.4Hz，2H，联苯基)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H，联苯基)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H，联苯基)；¹³C NMR(CDCl_3’125MH_z)；δ.176.5，167.1，147.0，139.0，134.3，133.3，129.1(2×CH)，128.8，128.4(2×CH)，128.0(2×CH)，127.4(2×CH)，124.1，85.5，78.5，70.3，67.7，44.0，38.0，26.8，24.9，24.6，20.7，19.5.)；ESIMS m/z 512[M+H]⁺。

实施例6

向化合物3(12mg，0.041mmol)的干燥CH₂Cl₂溶液(3.5mL)中加入Et₃N(58μL，0.41mmol)和联苯基-4-磺酰基氯(110mg，0.3mmol)，并在室温下搅拌该溶液18小时。减压浓缩反应物，用2ml的ACN再溶解，并用ACE 5μC18柱(22mm×150mm)，流速14.5mL/min的使用反相HPLC纯化，使用如下溶剂梯度：10％ACN/水至90％ACN/水18分钟，随后增加至100％ACN 1分钟，并保持此溶剂组成5分钟。该纯化通过二级管阵列检测器(DAD)检测。在13.0分钟得到产物化合物6，并减压浓缩得到收率为88％的纯化合物。将该产物用轻微修改的梯度即10％ACN/水至80％ACN/水11分钟，保持该溶剂组成3分钟，随后增加至100％ACN 1分钟，并保持此溶剂组分5分钟以进一步纯化。在13.25分钟洗脱得到化合物6，并减压浓缩得到纯的化合物6(2.6mg，12％)。¹H NMR(CDCl₃，500MH_z)；δ1.51-1.60(m，2H)，1.75(s，3H)，1.74-1.87(m，2H)，1.98-2.15(m，4H)，2.47(m，1H)，2.63(t，J＝7.2Hz，1H，)，3.88(d，J＝5.7Hz，1H)，4.27(m，1H)，4.40(m，1H)，5.65(br dd，J＝2.5，10.0Hz，1H)，6.00(m，1H)，6.54(s，1H，NH)，7.03-7.09(m，4H，苯氧基苯基)，7.22(t，J＝8Hz，H，苯氧基苯基)，7.41(br t，J＝8H z，2H，苯氧基苯基)，7.83(br d，J＝8.0Hz，4H，苯氧基苯基)；¹³C NMR(CDCl₃，125MH_z)；

176.2，167.1，162.7，154.8，133.6，130.3(2×CH)，130.2(2×CH)，129.0，125.3，123.9，120.5(2×CH)，117.7(2×CH)，85.6，78.4，70.2，67.4，44.0，38.0，26.9，24.9，24.6，20.7，19.5；ESIMS m/z 528[M+H]⁺。

实施例7

向化合物3(20mg，0.068mmol)的干燥CH₂Cl₂溶液(4mL)中加入Et3N(96μL，0.68mmol)和4-叔苯基磺酰基氯(158mg，0.68mmol)，并在室温下搅拌该溶液4小时。减压浓缩反应物，用3mL的ACN再溶解，并用ACE 5μC18柱(22mm×150mm)，在14.5mL/min流速下使用反相HPLC纯化，使用如下溶剂梯度：10％ACN/水至80％ACN/水11分钟，保持此溶剂组成3分钟，随后增加至100％ACN 1分钟，并保持此溶剂组成5分钟。该纯化通过二级管阵列检测器(DAD)检测。在13.5分钟得到产物化合物7，并减压浓缩得到收率为90％的纯化合物(7.3mg)，将其用正相硅胶柱和100％CH₂Cl₂(3mL)、30％EtOAc/己烷(6mL)、50％EtOAc/己烷(6mL)和100％EtOAc(10mL)的梯度进一步纯化。该纯化合物，化合物7在30％EtOAc/己烷中洗脱得到，将其减压浓缩得到化合物7的无色固体(1.6mg，4.8％)。¹H NMR(CDCl₃，500MH_z)；δ1.33(s，9H，t-Bu)，1.51-1.62(m，4H)，1.73(s，3H)，1.75-1.87(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，2.09(m，1H)，2.46(m，1H)，2.66(t，J＝7.2Hz，1H，)，3.88(d，J＝5.7Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.40(m，1H)，5.64(br dd，J＝2.5，10.0Hz，1H)，6.01(m，1H)，6.44(s，1H，NH)，7.55(br d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(br d，J＝8.5Hz，2H)；¹³C NMR(CDCl_3’125MH_z)；176.1，167.1，158.0，133.8，132.6，127.8(2×CH)，126.4(2×CH)，123.7，85.6，78.2，70.1，67.4，43.9，37.9，35.3，31.0(t-Bu)，26.9，24.9，24.6，20.6，19.5；ESIMSm/z 492[M+H]⁺。

实施例8

向化合物3(20mg，0.068mmol)的干燥CH₂Cl₂溶液(3mL)中加入吡啶(200μL，0.41mmol)，并搅拌5分钟。将反应混合物冷却至0℃并随后加入联苯基-4-羰基氯(30mg，0.14mmol)的干燥CH₂Cl₂溶液(1mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，用2mL的ACN再溶解，并用ACE 5μC18柱(22mm×150mm)，在14.5mL/min流速下使用反相HPLC纯化，使用如下溶剂梯度：10％ACN/水至80％ACN/水11分钟，保持此溶剂组成5分钟。在14.0分钟洗脱得到产物化合物8，并减压浓缩得到纯的化合物8(3.4mg，10.5％)。¹H NMR(CDCl₃，500MH_z)；δ1.50-1.63(m，2H)，1.81(s，3H)，1.76-1.91(m，2H)，2.02(br m，2H)，2.18(m，1H，12-Hb)，2.31(m，1H，12-Ha)2.51(m，1H，6-H)，2.69(t，J＝7.2Hz，1H，2-H)，3.91(bf d，J＝4.4Hz，1H，5-H)，4.59(br t，J＝6.4Hz，2H，13-H₂)，5.68(br dd，J＝2.2，10.0Hz，1H，7-H)，6.01(m，1H，8-H)，6.73(s，1H，NH)，7.38(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.45(t，J＝7.2Hz，2H)，7.60(br t，J＝7.2Hz，2H)，7.65(br d，J＝8.2Hz，2H)和8.08(br d，J＝8.2Hz，2H)；¹³C NMR(CDCl_3’125MH_z)；176.7，167.3，166.2，145.9，139.9，133.6，130.1(2×CH)，128.9(2×CH)，128.7，128.2，127.3(2×CH)，127.1(2×CH)，123.9，85.7，78.5，70.3，62.3，45.3，38.0，26.9，24.9，24.4，20.7，19.9；ESIMS m/z 476[M+H]⁺。

实施例9

向化合物3(50mg，0.17mmol)的干燥CH₂Cl₂溶液(4mL)中加入Et₃N(118μL，0.85mmol)和4-(磺酰基氯)苯甲酸(182mg，0.85mmol)，并在室温N₂气气氛下搅拌16小时。加入更多的Et₃N(118μL，0.85mmol)并再搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，用ACN和DMSO(1∶1；2mL)再溶解，并用ACE 5μC18柱(22mm×150mm)使用反相HPLC纯化，且溶剂梯度为5％乙腈、95％水至100％乙腈17分钟，保持100％乙腈3分钟，14.5mL/min的流速。水和乙腈的流动相中均加入0.05％TFA。该纯化通过二级管阵列检测器(DAD)检测。洗脱得到产物化合物9作为纯化合物9(12mg，0.025mmol，15％)。¹H NMR(DMSO-d₆，500MH_z)；1.21(m，1H)，1.40(m，1H)，1.69(m，1H)，1.74(s，3H)，1.83(m，1H)，1.91(brs，2H)，2.05(m，3H)，2.28(m，1H)，2.70(t，J＝7.0Hz，1H)，3.67(d，J＝9.5Hz，1H)，4.49(m，2H)，5.71(br dd，J＝2.5，10.5Hz，1H)，5.80(br d，J＝10.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H，苯基)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H，苯基)，9.09(brs，1H，NH)；¹³C NMR(DMSO-d₆，125MH_z)；

175.5，168.6，165.3，129.4，128.9(2×CH)，128.5，127.7，125.8(2×CH)，125.8，85.6，78.9，69.0，62.6，45.0，37.7，25.3，24.6，23.7，21.0，19.3；ESIMS m/z 480[M+H]⁺。

实施例10

向化合物3(12mg，0.041mmol)的无水吡啶(40μL，0.08mmol)溶液中加入乙酸酐(40μL)，并在室温下搅拌3小时。随后加入一些小冰块使反应物骤冷并用EtOAc萃取(3×3mL)。结合的有机层通过氮气流浓缩得到化合物10的粗产物。该粗品用2mL的ACN再溶解，并用ACE 5μC18柱(22mm×150mm)，在流速14.5mL/min下使用反相HPLC纯化，使用下述溶剂梯度：10％ACN/水至90％ACN/水14分钟，随后增加至100％ACN 1分钟，并保持此溶剂组成5分钟。该纯化通过二级管阵列检测器(DAD)监测。在约8分钟洗脱得到产物化合物10，并减压浓缩得到收率约为80％的纯产物，随后使用相同的HPLC方法进一步纯化。将该纯化的组分减压浓缩得到无色固体的化合物10(1.2mg，8.7％)。¹H NMR(CDCl₃，500MH_z)；δ1.50-1.65(m，2H)，1.78(s，3H)，1.79-1.90(m，2H)，1.96-2.06(br m，3H)，2.05(s，3H)，2.14(m，1H)，2.50(m，1H，6-H)，2.58(t，J＝7.0Hz，1H，2-H)，3.90(br d，J＝5.7Hz，1H，5-H)，4.32(br t，J＝6.4Hz，2H，13-H₂)，5.66(br dd，J＝2.2，10.0Hz，1H，7-H)，6.02(m，1H，8-H)，6.47(s，1H，NH)；¹³C NMR(CDCl_3’125MH_z)；176.5，170.8，167.3，133.8，123.8，85.7，78.3，70.3，61.7，45.1，37.9，27.0，24.9，24.2，20.9，20.7，19.8；ESIMS m/z 338[M+H]⁺。

实施例11

体外纯化的兔肌肉20S蛋白酶体活性的测定

20S蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性基本如Macherla et al J.Med.Chem.，2005，48(11)，pp 3684-3687中所述内容测定。将两份连续稀释的待测化合物加入至1μg/ml纯化的兔20S蛋白酶体的测定缓冲液中，其含有20mM HEPES，pH7.3，0.5mM EDTA，0.05％Triton X-100和0.035％SDS，并在37℃下预培养5分钟。通过加入最终浓度为20μM的Suc-LLVY-AMC肽底物开始反应。在λ_ex＝390nm和λ_em＝460nm下，使用Fluoroskan Ascent 96孔微板读取器(Thermo Electron，Waltham，MA)测定分解的肽底物的荧光性。通过Prism(GraphPad软件)用S形量效关系，变斜率模型计算IC₅₀值(在50％的最高相对荧光下被抑制的药物浓度)。20S蛋白酶体的类蛋白酶活性如上述方法测定，除了Z-LLEAMC用作肽底物。为了评价胰蛋白酶样活性，将SDS从测定缓冲液中排除且将Boc-LRR-AMC用作肽底物。

如表2中数据所示，在R位置负荷巨大基团的化合物是所有三种蛋白水解亚单位(CT-L、C-L和T-L)的有效抑制剂。值得注意的是，带有巨大磺酸酯基团(例如丹酰基酯或联苯基酯)或羧酸酯基团的化合物显示出对抑制C-L活性显著较低的IC₅₀值。并且该数据指出空间巨大的磺酸酯和羧酸酯是在三个配基连接位点内调节。如数据所示，蛋白酶位点允许巨大的R基团。

如上所述类似的方法测定具有磺酸酯、羧酸酯和酯的其它化合物对所有三种兔20S蛋白水解活性的确定。如具有丹酰基和联苯基的类似物那样，具有巨大磺酸酯的化合物是所有三种蛋白水解亚单位的有效抑制剂。类似地，具有巨大羧酸酯和酯基的化合物也是蛋白水解亚单位的有效抑制剂。并且抑制C-L活性的IC₅₀值较带有较少巨大基团的Salinosporamide A的类似物更低。

实施例12

透析研究

在其各自的IC₅₀值下用测试化合物将兔20S蛋白酶体预处理1小时。在室温下试图通过透析移除该化合物之前和之后测定CT-L活性。

如图1中所示，R¹基团的大小在增加，CT-L活性的恢复变少。这些结果指出随着R¹基团的增大，化合物显示出对20S蛋白酶体延长的抑制。

实施例13

体外生物学

用国立癌症研究所(NCI)筛选平台筛选测试化合物，其由60种代表了白血病、黑素瘤和肺、结肠、脑、卵巢、乳腺、前列腺和肾癌的人类肿瘤细胞系组成。筛选步骤的详细描述能够在超文本传输协议<http://www.dtp.nci.nih.gov/branches/btb/ivclsp.html>中找到。

简言之，60种人类肿瘤细胞系均在RPMI 1640培养基中生长，用5％胎牛血清和2mM左旋谷氨酰胺补充。细胞以适宜的密度在96孔微量滴定板中固定，并在37℃、5％CO₂、95％空气和100％相对湿度下孵育。24小时后，将100μL多种10倍连续稀释的测试化合物加入至含有100μL细胞的适宜孔中，得到的测试化合物的最终浓度范围为10nM至100μM。再孵育细胞48小时，用磺酰罗丹明B蛋白测定评测细胞的活力或生长。

三种剂量反应参数测定如下：

GI₅₀表示抑制50％生长的浓度。

TGI表示完全抑制生长的浓度。

LC₅₀表示半数细胞致死浓度。

式(I)测试化合物对60种人类肿瘤细胞系平台的细胞系有效。

实施例14

肿瘤细胞系的生长抑制

将B16-F10(ATCC；CRL-6475)、DU 145(ATCC；HTB-81)、HEK293(ATCC；CRL-1573)、HT-29(ATCC；HTB-38)、LoVo(ATCC；CCL-229)、MDA-MB-231(ATCC；HTB-26)、MIA PaCa-2(ATCC；CRL-1420)、NCI-H292(ATCC；CRL-1848)、OVCAR-3(ATCC、HTB-161)、PANC-1(ATCC；CRL-1469)、PC-3(ATCC；CRL-1435)、RPMI 8226(ATCC；CCL-155)和U266(ATCC；TIB-196)维持在适宜的培养基中。将该细胞在37℃，5％CO₂和95％潮湿空气中培养。

对于细胞生长抑制测定，是将B16-F10、DU 145、HEK293、HT-29、LoVo、MDA-MB-231、MIA PaCa-2、NCI-H292、OVCAR-3、PANC-1、PC-3、RPMI 8226和U266细胞分别以1.25×10³、5×10³、1.5×10⁴、5×10³、5×10³、1×10⁴、2×10³、4×10³、1×10⁴、7.5×10³、5×10³、2×10⁴、2.5×10⁴细胞/孔接种在Corning 3904黑色透明底板培养板内的90μl完全培养基中。测试化合物的20mM的储备液在100％DMSO中制备、分装并在-80℃下储存。该测试化合物被连续稀释并一式三份加入至测定孔中，生成的最终浓度范围为20μM至0.2pM。将板放回孵化器48小时。在所有样品中DMSO的最终浓度为0.25％。

药物暴露48小时后，将在Mg²⁺、Ca²⁺游离的磷酸盐缓冲盐中的10μl 0.2mg/ml的刃天青(得自Sigma-Aldrich Chemical Co)加入至每个孔中，并将板放回孵化器持续3至6小时。从活细胞开始代谢刃天青，就用带有λ_ex＝535nm和λ_em＝590nm滤器的Fusion微孔板荧光计(Packard Bioscience)测定刃天青还原产物的荧光。将在培养基中没有细胞的刃天青染色用于测定背景，将其从所有实验孔的数据中扣除。将该数据标准化至用培养基+0.25％DMSO(100％细胞生长)处理的细胞的平均荧光性，并且使用标准S形剂量效应曲线拟合算法(由XL fit 3.0，ID Business Solutions Ltd或Prism 3.0，GraphPad Software Inc产生)确定EC₅₀值(在50％的最大观测生长抑制活性所建立的药物浓度)。

式(I)测试化合物有效抑制B16-F10、DU 145、HEK293、HT-29、LoVo、MDA-MB-231、MIA PaCa-2、NCI-H292、OVCAR-3、PANC-1、PC-3、RPMI 8226和U266细胞的生长。

实施例15

多药耐药细胞系MES-SA/Dx5和HL-60/MX2

测定测试化合物对于人子宫肉瘤MES-SA细胞系和其多药耐药衍生物MES-SA/Dx5的EC₅₀值以评价测试化合物是否保持了对于细胞系过量表达P-糖蛋白溢出泵的活性。包括用作对照的P-糖蛋白泵已知的底物紫杉醇。

对HL-60/MX2、人类白血病细胞系耐药衍生物、HL-60评价测试化合物，其特征在于具有减少的拓扑异构酶II活性和被认为具有非典型的多药耐药性。测定测试化合物对HL-60和HL-60/MX2生长抑制的EC₅₀值。包括作为对照的DNA结合剂盐酸米托蒽醌，如报道所述HL-60/MX2细胞对该化学治疗剂具有耐药性(Harker W.G.et al.1989)。

式(I)测试化合物对多药耐药细胞系MES-SA/Dx5和HL-60/MX2有效。

实施例16

抗菌测定

依据全国临床实验标准委员会(NCCLS)敏感性测定指南M7-A5(Ferraro，M.2001Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；ApprovedStandard(NCCLS)(用于需氧生长细菌的稀释的抗菌敏感性的方法；被全国临床实验标准委员会(NCCLS)认可)，Villanova，将其以引用的方式整体并入本文)。

式(I)测试化合物对测试微生物有效。

实施例17

抗炎实验-NF-κB介导的荧光素酶活性的抑制；HEK293NF-κB/荧光素酶报告细胞系(reporter cell line)

HEK293NF-κB/荧光素酶报告细胞系是人胚肾细胞系(ATCC；CRL-1573)的衍生物，并在5X NF-κB结合位点的调节下，携带荧光素酶报告基因。该报告细胞系通常保存在添加250μg/ml G418的完全的DMEM培养基中(DMEM加10％(v/v)胎牛血清，2mM左旋谷氨酰胺，10mM HEPES和分别为100IU/ml和100μg/ml的青霉素/链霉素)。当进行荧光素酶测定时，DMEM基础培养基用无酚红DMEM基础培养基代替，并将G418忽略不计。将细胞在孵化器内，37℃，5％CO₂和95％潮湿空气中培养。

对于NF-κB介导的荧光素酶测定，将HEK293NF-κB/荧光素酶细胞在90μl无酚红DMEM完全培养基上以1.5×10⁴细胞/孔接种在Corning 3917白色平底细胞培养板内。对于测试化合物，400μM的初始稀释液在100％DMSO中制备，且将该稀释液用于制备8.5点半对数稀释液系列。该稀释液系列在适当的培养基中进一步稀释40×并且每10μl一式三份加入测试孔得到的最终测试浓度范围为1μM至320pM。将板放回孵化器中1小时。预处理1小时后，加入10.μl在无酚红DMEM培养基中制备的50ng/ml TNF-α溶液，并将培养板再孵育6小时。在所有样品中DMSO的最终浓度是0.25％。

在TNF-α刺激的最后，在每个孔中加入100μl Steady Lite HTS荧光素酶试剂(Packard Bioscience)，并在测定荧光素酶活性之前将板在室温下静置10分钟。相对荧光素酶单位(RLU)通过使用Fusion微板荧光计(Packard Bioscience)测定。使用S形剂量效应，可变斜率模型，在Prism(GraphPad软件)中计算EC₅₀值(在50％的最大相对荧光素酶单元抑制建立的药物浓度)。

在基于细胞的测定中式(I)测试化合物可有效抑制NF-κB活性。

NF-κB活化的抑制

NF-κB调节在炎症、细胞凋亡、肿瘤发生和自身免疫疾病中大量重要基因的表达。在其无活性的形式下，NF-κB与IκB在胞质溶质中复合并针对刺激，IκB被蛋白酶体磷酸化、泛素化并随后降解。IκB的降解将导致NF-κB激活并向核易位。通过测定HEK293NF-κB/Luc细胞对TNF-α刺激中NF-κB介导的荧光素酶活性来评价测试化合物对NF-κB活化的作用。

用测试化合物预处理NF-κB/Luc 293细胞，产生对TNF-α刺激剂量依赖性降低的荧光素酶活性。测定抑制NF-κB介导的荧光素酶活性的EC₅₀平均值，其证实在基于细胞的测定中测试化合物能够抑制NF-κB活性。

式(I)的测试化合物有效抑制NF-κB活化。

本领域技术人员应当理解，在不偏离本公开精神的范围内能够进行大量及多种修饰。因此，应当清楚地理解，本申请的形式仅为示例性的，而并非旨在限制本公开的范围。

Claims

1.式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、酯或前药：

其中：R¹的结构选自：

其中R⁴选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R⁴能够被任选地取代，

其中A选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且

Z¹选自O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；

R²选自氢、卤素、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环炔基、C₃-C₁₂杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、酰基、酰基烷基、烷氧基羰基氧基、羰基酰基、氨基羰基、叠氮基、叠氮基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；

R³选自氢、卤素、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烯基、芳基和芳基烷基；

n为1、2或3；

E¹、E³、E⁴和E⁵各自独立地为取代的或未取代的杂原子；

E²为取代的或未取代的杂原子或-CH₂-基团；并且

其条件为当R¹为时，R⁴的分子量等于或大于92g/mol；并且

其条件为当R¹为

时，R⁴的分子量等于或大于77g/mol。

2.如权利要求1所述的化合物，其中当R¹为

时，R⁴的分子量等于或大于107g/mol，或者当R¹为

时，R⁴的分子量等于或大于92g/mol。

3.如权利要求1所述的化合物，其中当R¹为时，R⁴的分子量等于或大于122g/mol，或者当R¹为

时，R⁴的分子量等于或大于107g/mol。

4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构选自：

其中：

R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e、R^9a、R^9b、R^9c、R^9d、R^9e、R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；

R^6a、R^6b、R^6c、R^10a、R^10b、R^10c、R^14a、R^14b和R^14c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；

R^7a、R^7b、R^7c、R^11a、R^11b、R^11c、R^11a、R^15b和R^15c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；

R^8a、R^8b、R^8c、R^8d、R^12a、R^12b、R^12c、R^12d、R^16a、R^16b、R^16c和R^16d各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；

B、D和F各自独立地选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；

C、E和G各自独立地选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；

A选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基；并且

Z¹选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)。

5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构为：

其中：

R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基。

6.如权利要求5所述的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e各自独立地选自：氢、卤素、硝基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基和羧基。

7.如权利要求5所述的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e各自独立地选自：氢，卤素，单取代、多取代或未取代的C_1-24烷基，单取代、多取代或未取代的芳基，硝基，三卤代烷基，三卤代烷氧基，单取代的胺，单取代、多取代或未取代的烷氧基和羧基。

8.如权利要求5至7中任一权利要求所述的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少一个不为氢。

9.如权利要求8所述的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少两个不为氢。

10.如权利要求8所述的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少三个不为氢。

11.如权利要求8所述的化合物，其中R^5a、R^5b、R^5c、R^5d和R^5e中至少四个不为氢。

12.如权利要求8至11中任一权利要求所述的化合物，其中R^5c不为氢。

13.如权利要求8至11中任一权利要求所述的化合物，其中R^5b或R^5d中至少一个不为氢。

14.如权利要求9至11中任一权利要求所述的化合物，其中R^5c不为氢并且R^5b或R^5d中至少一个不为氢。

15.如权利要求9至11中任一权利要求所述的化合物，其中R^5c不为氢并且R^5a或R^5e中至少一个不为氢。

16.如权利要求5至7中任一权利要求所述的化合物，其中R¹选自：

17.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构为：

其中：

R^6a、R^6b和R^6c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基，下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且

B选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

18.如权利要求17所述的化合物，其中B是单取代、多取代或未取代的芳基环。

19.如权利要求18所述的化合物，其中所述单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

20.如权利要求19所述的化合物，其中B是单取代的苯基。

21.如权利要求19所述的化合物，其中B是未取代的苯基。

22.如权利要求17至21中任一权利要求所述的化合物，其中R^6a、R^6b和R^6c分别是氢。

23.如权利要求17所述的化合物，其中所述R¹的结构为：

24.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构为：

其中：

R^7a、R^7b和R^7c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且

C选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

25.如权利要求24所述的化合物，其中C是单取代、多取代或未取代的杂环基环。

26.如权利要求25所述的化合物，其中C是多取代的杂环基环。

27.如权利要求24至26中任一权利要求所述的化合物，其中R^7a、R^7b和R^7c均为C_1-24烷基。

28.如权利要求24所述的化合物，其中R¹的结构是：

29.如权利要求24所述的化合物，其中C是单取代、多取代或未取代的芳基环。

30.如权利要求29所述的化合物，其中单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

31.如权利要求30所述的化合物，其中C是未取代的苯基。

32.如权利要求29至31中任一权利要求所述的化合物，其中R^7a、R^7b和R^7c均为氢。

33.如权利要求24所述的化合物，其中R¹的结构是：

34.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^8a、R^8b、R^8c和R^8d各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐、胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；

35.如权利要求34所述的化合物，其中A是单取代、多取代或未取代的芳基环。

36.如权利要求35所述的化合物，其中所述单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

37.如权利要求36所述的化合物，其中A是未取代的苯基。

38.如权利要求36所述的化合物，其中A是单取代的苯基。

39.如权利要求34所述的化合物，其中A是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。

40.如权利要求39所述的化合物，其中A是未取代的杂芳基环。

41.如权利要求34至40中任一权利要求所述的化合物，其中Z¹是O。

42.如权利要求41所述的化合物，其中R^8a、R^8b、R^8c和R^8d是氢。

43.如权利要求34所述的化合物，其中R¹的结构是：

44.如权利要求34至40中任一权利要求所述的化合物，其中Z¹是N＝N。

45.如权利要求44所述的化合物，其中R^8a、R^8b、R^8c和R^8d是氢。

46.如权利要求34所述的化合物，其中R¹的结构是：

47.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基。

48.如权利要求47所述的化合物，其中R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基和羟基。

49.如权利要求47所述的化合物，其中R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e各自独立地选自：氢，卤素，氰基，单取代、多取代或未取代的C_1-24烷基，单取代、多取代或未取代的芳基，氨基，三卤代烷基，单取代、多取代或未取代的烷氧基和羟基。

50.如权利要求47至49中任一权利要求所述的化合物，其中R^9a、R_9b、R_9c、R_9d和R_9e中至少一个不为氢。

51.如权利要求50所述的化合物，其中R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e中至少两个不为氢。

52.如权利要求50所述的化合物，其中R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e中至少三个不为氢。

53.如权利要求50所述的化合物，其中R^9a、R^9b、R^9c、R^9d和R^9e中至少四个不为氢。

54.如权利要求50至53中任一权利要求所述的化合物，其中R^9c不为氢。

55.如权利要求50至53中任一权利要求所述的化合物，其中R^9b或R^9d中至少一个不为氢。

56.如权利要求51至54中任一权利要求所述的化合物，其中R^9c不为氢并且R^9b或R^9d中至少一个不为氢。

57.如权利要求51至54中任一权利要求所述的化合物，其中R^9c不为氢并且R^9a或R^9e中至少一个不为氢。

58.如权利要求47所述的化合物，其中：R¹是：

59.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^10a、R^10b和R^10c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且

D选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

60.如权利要求59所述的化合物，其中D是单取代、多取代或未取代的芳基环。

61.如权利要求60所述的化合物，其中所述单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

62.如权利要求61所述的化合物，其中D是单取代的苯基。

63.如权利要求61所述的化合物，其中D是未取代的苯基。

64.如权利要求59至63中任一权利要求所述的化合物，其中R^10a、R^10b和R^10c均为氢。

65.如权利要求59所述的化合物，其中：R¹是：

66.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^11a、R^11b和R^11c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且

E选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

67.如权利要求66所述的化合物，其中E是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。

68.如权利要求67所述的化合物，其中E是多取代的杂芳基环。

69.如权利要求66所述的化合物，其中E是单取代、多取代或未取代的芳基环。

70.如权利要求69所述的化合物，其中E是单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基环。

71.如权利要求70所述的化合物，其中E是未取代的苯基环。

72.如权利要求66至71中任一权利要求所述的化合物，其中R^11a、R^11b和R^11c均为氢。

73.如权利要求66所述的化合物，其中：R¹是：

74.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^12a、R^12b、R^12c和R^12d各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐、胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；

A选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且

Z¹选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R₁₇)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)。

75.如权利要求74所述的化合物，其中A是单取代、多取代或未取代的芳基环。

76.如权利要求75所述的化合物，其中所述单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

77.如权利要求76所述的化合物，其中A是未取代的苯基。

78.如权利要求76所述的化合物，其中A是单取代的苯基。

79.如权利要求74所述的化合物，其中A是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。

80.如权利要求79所述的化合物，其中A是未取代的杂芳基环。

81.如权利要求79所述的化合物，其中A是多取代的杂芳基环。

82.如权利要求74至81中任一权利要求所述的化合物，其中Z¹是O。

83.如权利要求82所述的化合物，其中R^12a、R^12b、R^12c和R^12d是氢。

84.如权利要求74至81中任一权利要求所述的化合物，其中Z¹是O(CH₂)_1-6。

85.如权利要求84所述的化合物，其中R^12a、R^12b、R^12c和R^12d均为氢。

86.如权利要求74至81中任一权利要求所述的化合物，其中Z¹是N＝N。

87.如权利要求86所述的化合物，其中R^12a、R^12b、R^12c和R^12d是氢。

88.如权利要求74所述的化合物，其中R¹的结构是：

89.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、杂环基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基。

90.如权利要求89所述的化合物，其中R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、羧基和羟基。

91.如权利要求89所述的化合物，其中R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少一个不为氢。

92.如权利要求89所述的化合物，其中R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少两个不为氢。

93.如权利要求89所述的化合物，其中R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少三个不为氢。

94.如权利要求89所述的化合物，其中R^13a、R^13b、R^13c、R^13d和R^13e中至少四个不为氢。

95.如权利要求89至94中任一权利要求所述的化合物，其中R^13c不为氢。

96.如权利要求89至94中任一权利要求所述的化合物，其中R^13b或R^13d中至少一个不为氢。

97.如权利要求92至94中任一权利要求所述的化合物，其中R^13c不为氢并且R^13b或R^13d中至少一个不为氢。

98.如权利要求92至94中任一权利要求所述的化合物，其中R^13c不为氢并且R^13a或R^13e中至少一个不为氢。

99.如权利要求89所述的化合物，其中R¹选自：

100.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^14a、R^14b和R^14c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基烷基、烷基氨基烷基的盐、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基的盐、烷硫基烷基、芳硫基烷基、羧基、烷基磺酰基烷基、烷基亚硫酰基烷基、烷氧基亚硫酰基烷基、氰硫基烷基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、胍基烷基、胍基烷基的盐、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基的盐；并且

F选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

101.如权利要求100所述的化合物，其中F是单取代、多取代或未取代的芳基环。

102.如权利要求101所述的化合物，其中所述单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

103.如权利要求102所述的化合物，其中F是单取代的苯基。

104.如权利要求102所述的化合物，其中F是未取代的苯基。

105.如权利要求100至104中任一权利要求所述的化合物，其中R^14a、R^14b和R^14c均为氢。

106.如权利要求100所述的化合物，其中R¹是

107.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^15a、R^15b和R^15c各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；并且

G选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基、杂芳基、环烷基和环烯基。

108.如权利要求107所述的化合物，其中G是单取代、多取代或未取代的芳基环。

109.如权利要求108所述的化合物，其中所述单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

110.如权利要求109所述的化合物，其中G是单取代的苯基。

111.如权利要求109所述的化合物，其中G是未取代的苯基。

112.如权利要求107至111中任一权利要求所述的化合物，其中R^15a、R^15b和R^15c均为氢。

113.如权利要求107所述的化合物，其中R¹是

114.如权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R¹的结构是：

其中：

R^16a、R^16b、R^16c和R^16d各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-24烷基、C_2-24烯基、C_2-24炔基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、单卤代烷氧基、二卤代烷氧基、三卤代烷氧基、氨基、单取代的胺、二取代的胺、烷氧基、酰基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐、胍基烷基和-S(＝O)₂O^-；

115.如权利要求114所述的化合物，其中A是单取代、多取代或未取代的芳基环。

116.如权利要求115所述的化合物，其中所述单取代、多取代或未取代的芳基环是单取代、多取代或未取代的苯基。

117.如权利要求114所述的化合物，其中A是单取代、多取代或未取代的杂芳基环。

118.如权利要求114至117中任一权利要求所述的化合物，其中Z¹是O。

119.如权利要求118所述的化合物，其中R^16a、R^16b、R^16c和R^16d是氢。

120.如权利要求114至117中任一权利要求所述的化合物，其中Z¹是N＝N。

121.如权利要求120所述的化合物，其中R^16a、R^16b、R^16c和R^16d是氢。

122.如权利要求114所述的化合物，其中R¹是：

123.如权利要求1至122中任一权利要求所述的化合物，其中E¹和E³是取代的或未取代的杂原子，所述杂原子选自O和S；E²是取代的或未取代的N或-CH₂-；E⁴是取代的或未取代的杂原子，所述杂原子选自O、S和N；并E⁵是NH₂、OH或SH。

124.如权利要求1至123中任一权利要求所述的化合物，其中R³选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烯基、芳基和芳基烷基。

125.如权利要求1至124中任一权利要求所述的化合物，其中R²选自：单取代、多取代或未取代的C₁-C₁₂烷基、单取代、多取代或未取代的C₃-C₁₂环烷基、单取代、多取代或未取代的C₃-C₁₂环烯基和单取代、多取代或未取代的芳基；并且R³是单取代、多取代或未取代的C_1-6烷基。

126.如权利要求1至124中任一权利要求所述的化合物，其中R²是未取代的异丙基或环烯基；并R³是甲基。

127.如权利要求1至126中任一权利要求所述的化合物；其中n是2。

128.式(B)化合物的合成方法，其包括使用选自AgF和AgF-CaF₂的银试剂，用羟基替换式(A)化合物中的卤素以生成式(B)化合物：

其中：

R^A选自：氢、卤素、氰基、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C₁-C₁₂烷基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、C₃-C₁₂环烷基、C₃-C₁₂环烯基、C₃-C₁₂环炔基、C₃-C₁₂杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、酰基、酰基烷基、烷基氧基羰基氧基、羰基酰基、氨基羰基、叠氮基、叠氮基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、氨基烷基、氨基烷基的盐、羧基烷基、羧基烷基的盐、烷基氨基、烷基氨基的盐、二烷基氨基、二烷基氨基的盐、烷硫基、芳硫基、羧基、烷氧基亚硫酰基、氰硫基、硼酸烷基、硼酸酯烷基、磺基烷基、磺基烷基的盐、烷氧基磺酰基烷基、磺基氧基烷基、磺基氧基烷基的盐、烷氧基磺酰基氧基烷基、膦酰氧基烷基、膦酰氧基烷基的盐、(烷基磷酰氧基)烷基、磷酰基烷基、磷酰基烷基的盐、(烷基磷酰基)烷基、吡啶基烷基、吡啶基烷基的盐、杂芳基烷基胍基的盐、胍基的盐和胍基烷基；

R^B选自氢、卤素、下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_3-6环烯基、芳基和芳基烷基；

m是1、2或3；

E^A、E^C、E^D和E^E各自独立地为取代的或未取代的杂原子；

E^B是取代的或未取代的杂原子或-CH₂-基；并且

X^A是卤素。

129.权利要求1至3中任一权利要求所述的其中R¹是

的化合物的合成方法，其包括使具有结构

的式(B)化合物与

反应以形成其中R¹是

的式(I)化合物，在所述结构

中，R^A、R^B、E^A、E^B、E^C、E^D、E^E和m与权利要求128中的定义相同；在中，R^C选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R^C能够被

任选地取代，其中A选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且Z¹选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；并且X^B是离去基团或羟基。

130.权利要求1至3中任一权利要求所述的其中R¹是

的化合物的合成方法、其包括使具有结构的式(B)化合物与反应以形成其中R¹是

的式(I)化合物，在所述结构

中，R^A、R^B、E^A、E^B、E^C、E^D、E^E和m与权利要求128中的定义相同；在

中，R^C选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R^C能够被

任选地取代，其中A选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且Z¹选自O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC)；并且X^B是离去基团或羟基。

131.权利要求1至3中任一权利要求所述的其中R¹是

的化合物的合成方法，其包括使具有结构的式(C)化合物与具有结构HO-R^C或X^B-R^C的基团反应以形成其中R¹为的式(I)化合物，在所述结构

中，R^A、R^B、E^A、E^B、E^C、E^D、E^E和m与权利要求128中的定义相同；并且LG¹是离去基团，在所述结构HO-R^C或X^B-R^C中，R^C选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：芳基、芳基(C_1-6烷基)、杂芳基、杂芳基(C_1-6烷基)、杂环基和杂环基(C_1-6烷基)，其中R^C能够被

任选地取代，其中A选自下述残基的单取代、多取代或未取代的变体：杂环基、芳基和杂芳基；并且Z¹选自：O、S、N＝N、O(CH₂)_1-6、S(O)₂N(R¹⁷)、S(O)₂N(R¹⁷)(CH₂)_1-6、C(＝O)N(R¹⁷)、N(R¹⁷)C(＝O)、N(R¹⁷)C(＝O)(CH₂)_1-6、N(R¹⁷)C(＝O)O(CH₂)_1-6、S(O)₂、C(＝O)、(CH₂)_1-6C(＝O)、O(CH₂)_1-6C(＝O)、(CH₂)_1-6N(R¹⁷)C(＝O)、CH＝CH-C(＝O)N(R¹⁷)、CH＝CH-C(＝O)、O(CH₂)_1-6O、O(CH₂)_1-6和N(R^17a)C(＝O)N(R^17b)，其中R¹⁷、R^17a和R^17b独立地选自：H、C_1-4烷基、取代的或未取代的苄基、烯丙基和叔丁氧基羰基(t-BOC；并且X^B是卤素或甲苯磺酸酯。

132.如权利要求131所述的方法，其中所述离去基团是卤素或磺酸酯。

133.如权利要求131至132中任一权利要求所述的方法，其中用碱移除所述离去基团。

134.药物组合物，其包含一种或多种权利要求1至127中任一权利要求所述的化合物或其药物可接受的盐、酯或前药，和选自稀释剂、赋形剂和载体的一种或多种。

135.治疗、缓解或诊断肿瘤疾病的方法，其包括给予个体治疗有效量的一种或多种权利要求1至127中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐、酯或前药，或者权利要求134所述的组合物。

136.抑制癌细胞生长的方法，其包括使所述癌细胞与有效量的一种或多种权利要求1至127中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐、酯或前药，或者权利要求134所述的组合物接触。

137.抑制蛋白酶体活性的方法，其包括使细胞与有效量的一种或多种权利要求1至127中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐、酯或前药，或者权利要求134所述的组合物接触。

138.抑制NF-κB活化的方法，其包括使细胞与有效量的一种或多种权利要求1至127中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐、酯或前药，或者权利要求134所述的组合物接触。