CN102112569B - 氰基丙烯酸酯配方的控制放热 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种粘合剂组合物，所述粘合剂组合物包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体、以及用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应引发剂和聚合反应促进剂。本发明还公开了一种用于处理活组织的系统，所述系统包括：包含所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的第一贮存器，与所述第一贮存器处于非接触关系、包含用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应引发剂和促进剂的第二贮存器，以及能够将所述可聚合氰基丙烯酸酯单体与所述聚合反应引发剂和促进剂进行组合以形成粘合剂组合物、然后将所述粘合剂组合物施用到活组织的施用装置。所述引发剂可以是季铵盐，而所述促进剂可以是三羟基叔胺。

Description

氰基丙烯酸酯配方的控制放热

技术领域

本发明涉及稳定的单体、可吸收的聚合物粘合剂和密封剂组合物，以及它们在工业和医药应用中的用途。

背景技术

单体和聚合物粘合剂/密封剂不仅用于工业(包括家庭)应用中，还用于医学/外科手术应用中。这些粘合剂或密封剂包括氰基丙烯酸酯单体和由其生成的聚合物。自从发现此类单体和聚合物的粘合/密封性质以来，它们因固化速度快、所形成的粘合强度高以及相对容易使用而获得了广泛的使用。这些特征已使得氰基丙烯酸酯组合物成为许多粘合剂应用(例如粘合塑料、橡胶、玻璃、金属、木材，以及最近出现的粘合医学组织、生物组织或活组织)的首选。

氰基丙烯酸酯组合物的医学和外科手术应用包括将其用作伤口缝合中的外科用缝合线、网片和缝钉或者其他医疗器材的替代品和附属物，以及将其用于覆盖和保护表面创伤(例如撕裂伤、擦伤、烧伤、口腔炎、溃疡和其他表面创伤)。当应用氰基丙烯酸酯组合物时，通常使用其单体形式，而所得的聚合物会产生期望的粘结结合或密封强度。

在氰基丙烯酸酯粘合剂聚合的过程中，会发生提高组合物温度的放热反应。取决于组合物中所采用的单体及所使用的添加剂，温度的升高会不同。具体地讲，随着粘合剂粘度的增加，将能够在单次应用中施加较厚的材料层。这种应用方式相比于采用多个层来施加粘度较低的组合物以产生同样厚度的应用而言，会产生更高的放热潜力。此外，对于一些应用而言，期望使用更为粘稠的粘合剂以防止粘合剂在施加到表面时发生流动以及渗入伤口中、或沿着表面到达不需要粘合剂的区域。

取决于粘合剂的组成，由于单体组分的放热聚合反应而导致的粘合剂组合物的温度升高可低至5℃，并可高达70℃。放置在活组织的表面上的粘合剂组合物温度仅升高45℃，通常就将导致不适。普遍认为，60℃以上的温度通常会导致组织损伤。

如美国专利No.6,010,714(“714号专利”，据此以引用方式并入本文)所公开，向氰基丙烯酸酯粘合剂加入散热剂以减少单体聚合时所产生的热量，这是已知的。“714号专利”公开了加入醚、酮、氯氟烃、烷烃、醇、烯烃以及它们的混合物之类的散热剂。“714号专利”中公开的散热剂可用于具有较低粘度(例如40-50厘泊)的粘合剂组合物。仍需要这样的相对较厚的外科手术用粘合剂，该粘合剂应用于组织后不会导致活组织的热损伤或坏死。因此，需要能减少氰基丙烯酸酯单体聚合过程中所释放的热量或所产生的放热的添加剂或添加剂组合。

发明内容

本发明提供了粘合剂组合物，其包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体、以及用于该一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应引发剂和聚合反应促进剂。聚合反应引发剂包括季铵盐。聚合反应促进剂包括三羟基叔胺。

粘合剂组合物还可包含一种或多种稳定剂、防腐剂、散热剂、着色剂或它们的组合。季铵盐可为苯扎氯铵。三羟基叔胺可为三异丙醇胺或聚(5)氧乙烯基异十三烷氧基丙基胺。

在一个实施例中，提供了用于处理活组织的系统，其包括：第一贮存器、第二贮存器和施用装置，该第一贮存器装有一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体，该第二贮存器与第一贮存器不接触，装有用于该一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应引发剂和促进剂，该施用装置能够将该可聚合氰基丙烯酸酯单体以及聚合反应引发剂和促进剂进行组合以形成粘合剂组合物，然后将该粘合剂组合物施加到活组织。聚合反应促进剂可包括三羟基叔胺。聚合反应引发剂可包括季铵盐。

在另一个实施例中，提供了处理活组织的方法，其包括：向活组织施加生物相容性粘合剂组合物，该生物相容性粘合剂组合物包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体、用于该一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应引发剂(包括季铵盐)以及用于该一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应促进剂(包括三羟基叔胺)。

附图说明

图1为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵体系的平均温度的图：110μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图2为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵体系的最大温度的图：110μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图3为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/E-17-5体系的平均温度的图：55μg/903μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图4为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/E-17-5体系的最大温度的图：55μg/903μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图5为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/E-17-5体系的平均温度的图：45μg/803μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图6为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/E-17-5体系的最大温度的图：45μg/803μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图7为描述具有组合物A1(单批次)的苯扎氯铵/E-17-5体系的平均温度的图：55μg/903μg、45μg/803μg以及45μg/691μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图8为描述具有组合物A1(单批次)的苯扎氯铵/E-17-5体系的最大温度的图：55μg/903μg、45μg/803μg以及45μg/691μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图9为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的平均温度的图：55μg/907μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图10为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的最大温度的图：55μg/907μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图11为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的平均温度的图：45μg/829μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图12为描述具有组合物A(3批)和组合物B(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的最大温度的图表：45μg/829μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图13为描述具有组合物A(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的平均温度的图：45μg/706μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图14为描述具有组合物A(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的最大温度的图：45μg/706μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图15为描述具有组合物A(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的平均温度的图：35μg/706μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图16为描述具有组合物A(3批)的苯扎氯铵/三异丙醇胺(TIPA)体系的最大温度的图：35μg/706μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图17为描述具有组合物A1(单批次)的苯扎氯铵/三异丙醇胺体系的平均温度的图：55μg/907μg、45μg/829μg、45μg/706μg以及35μg/706μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

图18为描述具有组合物A1(单批次)的苯扎氯铵/三异丙醇胺体系的最大温度的图：55μg/907μg、45μg/829μg、45μg/706μg以及35μg/706μg与含有40μg苯扎氯铵的对照组合物相比较。

具体实施方式

出于本发明的目的，术语“可吸收的”或其语法变型是指在粘合剂或密封剂施用后能够被动物(包括人)组织全部或部分地吸收、分解或生物降解。另外，术语“基本上被吸收”意味着至少被吸收90％。术语“不可吸收的”或其语法变型是指在粘合剂或密封剂施用后完全或基本上不能被动物组织全部或部分地吸收。

术语“有效量”是指足以给粘合剂组合物提供期望的性质的量。有效量可受到氰基丙烯酸酯单体、粘度调节剂、稳定剂、引发剂或其他用于形成粘合剂组合物的成分的影响。

本文所用的术语“稳定性”或“稳定的”可通过测量氰基丙烯酸酯组合物在一段时间里的粘度来确定。氰基丙烯酸酯组合物的过早聚合会导致粘度随着时间推移增大；因此，可使用组合物的粘度来确定组合物的稳定性。

术语“生物相容性”是指材料适合并满足用于长期或短期植入物或用于非植入性应用的医疗器材的需要，使得材料在植入或施用在预定位置时，能在要求的时间段内发挥预定功能而不会导致不可接受的响应。长期植入物定义为植入超过30天的植入物。

本发明提供包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的氰基丙烯酸酯粘合剂组合物。通过向可聚合的单体氰基丙烯酸酯组合物加入包含引发剂(例如季铵盐)和促进剂(例如三羟基叔胺)的引发剂组合物，得到氰基丙烯酸酯粘合剂组合物，从而实现单体氰基丙烯酸酯粘合剂组合物的控制放热。引发剂组合物使得能够减少氰基丙烯酸酯单体发生聚合反应时的放热。还设想到仅向单体氰基丙烯酸酯加入促进剂以控制聚合反应时的放热。

合适的季铵盐可起到引发剂的作用，并可具有短至几秒至几分钟的固化速度。可通过选择要向组合物加入的季铵盐的量或浓度来对固化速度进行精密控制，因而本领域技术人员可根据本公开内容轻松地对固化速度进行控制。合适的季铵盐能使该一种单体或多种单体可进行一致、可控且完全的聚合反应，因此可使该一种单体或多种单体的聚合反应在具体的应用所期望的时间内发生。

季铵盐可为其中有机基团已经取代了原始铵阳离子中的所有四个氢的一组铵盐中的任何一种。在一些实施例中，季铵盐可具有通式A：

其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为取代或未取代的直链、支链或环状烷基；取代或未取代的芳族环；或取代或未取代的芳烷基，其中烷基、芳族环或芳烷基还可任选地含有杂原子如O、N和S；并且X为阴离子如卤素离子(例如氯、溴或氟离子)或羟基。在一些实施例中，R¹、R²、R³和R⁴为C₁-C₈烷基，优选地为C₁-C₄烷基，或为芳烷基。举例来说，季铵盐可包括但不限于四丁基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四辛基氟化铵、苄基三甲基氟化铵、度米芬、氯化丁酰胆碱、苯扎溴铵、苯扎氯铵、氯化乙酰胆碱、或它们的组合。优选的是引发剂为苯扎氯铵(BAC)。

加到可聚合氰基丙烯酸酯单体的季铵盐的量通常可取决于氰基丙烯酸酯单体、促进剂、粘度调节剂、稳定剂以及期望的聚合反应速率。通常，季铵盐的存在量将为约10ppm至约10,000ppm，优选地为约200ppm至约6000ppm。当施加到医疗器材时，浓度将以约10μg至约500μg、优选地为约15μg至约300μg的量存在。

合适的三羟基叔胺可起到促进剂的作用。与引发剂类似，合适的三羟基叔胺能使该一种单体或多种单体可进行一致、可控且完全的聚合反应，因此可使该一种单体或多种单体的聚合反应在具体的应用所期望的时间内发生。此外，将季铵盐和三羟基叔胺组合使用可减少氰基丙烯酸酯单体发生聚合时释放的热量。

在一些实施例中，三羟基叔胺可具有通式B：

其中R⁵、R⁶和R⁷各自独立地为C1-C20取代或未取代的直链、支链或环状烷基、或芳基。优选的是三羟基叔胺为环绕中心氮具有三个完全相同的-ROH基团的次氨基三叉(nitrilotris)。举例来说，三羟基叔胺可包括但不限于三乙醇胺、三异丙醇胺(TIPA)、三(仲丁醇胺)、3，3′，3”-次氨基三(1，2-丙二醇)、以及5，5′，5”-次氨基三(1-戊醇)。优选的是引发剂为TIPA。

三羟基叔胺还可具有通式C：

其中R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地为C1-C20亚烷基、取代的亚烷基、环状或取代的亚环烷基、或芳基。优选的是三羟基叔胺为环绕中心氮具有三个完全相同的-ROROH基团的次氨基三叉。举例来说，三羟基叔胺可包括但不限于乙氧基化的或丙氧基化的次氨基三叉。优选的是三羟基叔胺为聚(5)氧乙烯基异十三烷氧基丙基胺(E-17-5)。

加到可聚合氰基丙烯酸酯单体的三羟基叔胺的量通常可取决于氰基丙烯酸酯单体、引发剂、粘度调节剂、稳定剂以及期望的聚合反应速率。通常，三羟基叔胺的存在量将为约10ppm至约10,000ppm，优选地为约500ppm至约20,000ppm。当施加到医疗器材时，浓度将以约100μg至约10,000μg、优选地为约500μg至2500μg的量存在。

所述的包含引发剂和促进剂的氰基丙烯酸酯粘合剂单体组合物及由其形成的聚合物可用作组织粘合剂、密封剂，用于防止出血或覆盖开放性伤口，以及用于其他生物医学应用。粘合剂组合物可用于(例如)防止体液渗漏、密封体内漏气、使组织靠近、贴合外科手术切开的或外伤撕裂的组织；阻滞血液从伤口流出；药物递送；涂敷烧伤；涂敷皮肤或其他浅表或深层组织表面创伤(例如擦伤、擦破的或露肉的皮肤、和/或口腔炎)；以及帮助活组织修复和再生。本发明的粘合剂组合物可广泛用于密封各种活组织、内部器官和血管的伤口，并且可施加在(例如)血管和各种器官或组织的内部或外部上。本发明的粘合剂组合物还可用于工业和家庭应用，例如用于粘合橡胶、塑料、木材、复合材料、织物以及其他天然和合成材料。

可用于本发明的单体可容易聚合，例如可进行阴离子聚合或自由基聚合，或可通过两性离子或离子对聚合，以形成聚合物。在(例如)Leung等人的美国专利No.5,328,687中公开了一些此类单体，该专利以引用方式全文并入本文中。优选地，氰基丙烯酸酯粘合剂组合物包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体，并具有生物相容性。包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的氰基丙烯酸酯粘合剂组合物可包括氰基丙烯酸酯单体的组合或混合物。

优选地，粘合剂组合物包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体，并可包括式(I)所示的氰基丙烯酸酯单体的组合或混合物。氰基丙烯酸酯单体是本领域已知的，并具有下式

其中R¹⁴为氢。并且R¹⁵为烃基或取代的烃基；具有式-R¹⁶--O-R¹⁷--O-R¹⁸的基团，其中R¹⁶为具有2-4个碳原子的1，2-亚烷基，R¹⁷为具有1-4个碳原子的亚烷基，而R¹⁸为具有1-6个碳原子的烷基；或具有下式的基团

其中R¹⁹为

其中n为1-10、优选地1-5个碳原子，并且R²⁰为有机部分。有机部分R²⁰可为取代或非取代的，并且可为直链、支链或环状的、饱和的、不饱和的或芳族的。优选的有机基团为具有1至约8个碳原子的烷基部分、烯基部分和炔基部分，以及它们的卤代衍生物。特别优选地是具有4至6个碳原子的烷基部分。

在式(I)的氰基丙烯酸酯单体中，R¹⁵可为具有1-10个碳原子的烷基或具有式-AOR²¹的基团，其中A为具有2-8个碳原子的二价直链或支链亚烷基部分或氧基亚烷基部分，并且R²¹为具有1-8个碳原子的直链或支链烷基部分。式-AOR²¹所表示的基团的例子包括1-甲氧基-2-丙基、2-丁氧基乙基、异丙氧基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。

式(I)的氰基丙烯酸酯可根据本领域已知的方法进行制备。例如，可如美国专利No.2,721,858和3,254,111织所公开，在无水有机溶剂中并在碱性催化剂存在下，使氰基乙酸烷基酯与甲醛进行反应，然后在聚合抑制剂存在下热解所得无水中间体聚合物，以此制备氰基丙烯酸酯。其中R¹⁵为具有式R¹⁶--O-R¹⁷--O-R¹⁸的基团的式(I)氰基丙烯酸酯可根据美国专利No.4,364,876中公开的方法进行制备，并且其中R¹⁵为具有式

的基团的式(I)氰基丙烯酸酯可根据美国专利No.3,995,641中所述的方法进行制备。以上列出的每个专利均以引用方式全文并入本文中。

合适的氰基丙烯酸酯单体可单独使用或组合使用，并且可包括但不限于氰基丙烯酸-2-辛酯、氰基丙烯酸十二烷酯、己基氰基丙烯酸-2-乙酯、氰基丙烯酸丁酯(如氰基丙烯酸正丁酯)、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸-2-乙氧基乙酯、氰基丙烯酸-3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸-2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸-2-异丙氧基乙酯，以及氰基丙烯酸-1-甲氧基-2-丙酯。在一些实施例中，单体可为α-氰基丙烯酸乙酯、正丁酯或2-辛酯。

可用于粘合剂/密封剂组合物的氰基丙烯酸酯单体可包括烷基酯氰基丙烯酸酯。烷基酯氰基丙烯酸酯单体可具有下式：

其中R²²和R²³独立地为H、直链烷基、支链烷基或环状烷基，或组合在一起成为环状烷基，R²⁴为直链烷基、支链烷基或环状烷基，并且m为1-8。优选地，R²²为H或C₁烷基、C₂烷基或C₃烷基，如甲基或乙基；R²³为H或C₁烷基、C₂烷基或C₃烷基，如甲基或乙基；R²⁴为C₁-C₁₆烷基，更优选地为C₁-C₁₀烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，并且甚至更优选地为C₂烷基、C₃烷基或C₄烷基，并且m优选地为1-4。

烷基酯氰基丙烯酸酯的例子包括但不限于丁基乳酰氰基丙烯酸酯(BLCA)、丁基乙醇酰氰基丙烯酸酯(BGCA)、异丙基乙醇酰氰基丙烯酸酯(IPGCA)、乙基乳酰氰基丙烯酸酯(ELCA)、乙基乙醇酰氰基丙烯酸酯(EGCA)、异丙基乙基氰基丙烯酸酯(IPECA)以及它们的组合。BLCA可由其中R²²为H、R²³为甲基并且R²⁴为丁基的上述式表示。BGCA可由其中R²²为H、R²³为H并且R²⁴为丁基的上述式表示。IPGCA可由其中R²²为H、R²³为H并且R²⁴为异丙基的上述式表示。ELCA可由其中R²²为H、R²³为甲基并且R²⁴为乙基的上述式表示。EGCA可由其中R²²为H、R²³为H并且R²⁴为乙基的上述式表示。

烷基酯氰基丙烯酸酯的其他例子包括3-(2-氰基-丙烯酰氧基)-丁酸乙酯(Et-β-HBT-CA)、3-(2-氰基-丙烯酰氧基)-己酸乙酯(Et-β-CPL-CA)、烷基α-氰基丙烯酰基己内酯(alkyl alpha-cyanoacryloyl caprolactate)以及烷基α-氰基丙烯酰基丁内酯(alkyl alpha-cyanoacryloyl butrylactate)。

烷基酯氰基丙烯酸酯单体可按美国专利No.3,995,641所公开，通过氰基乙酸烷基酯(alkyl cyanoacetate)或烷基酯氰基乙酸酯(alkyl estercyanoacetate)与多聚甲醛发生Knoevenagel反应进行制备。这会生成氰基丙烯酸酯低聚物。随后对该低聚物进行热裂解会形成氰基丙烯酸酯单体。进一步蒸馏后，可获得高纯度(大于95.0％、优选地大于99.0％、并且更优选地大于99.8％)的氰基丙烯酸酯单体。制得的含水量低并基本上不含杂质的单体(如，外科手术级)优选用于生物医学应用。

可用于粘合剂/密封剂组合物的备选的或另外的氰基丙烯酸酯包括烷基醚氰基丙烯酸酯。烷基醚氰基丙烯酸酯具有以下通式：

其中R^22′为直链烷基、支链烷基或环状烷基，并且R^23′为直链烷基、支链烷基或环状烷基。优选地，R^22′为C₁烷基、C₂烷基或C₃烷基，如甲基或乙基；并且R^23′为C₁-C₁₆烷基，更优选地为C₁-C₁₀烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基，并且甚至更优选地为C₂烷基、C₃烷基或C₄烷基。

烷基醚氰基丙烯酸酯的例子包括但不限于异丙氧基乙基氰基丙烯酸酯(IPECA)和甲氧基丁基氰基丙烯酸酯(MBCA)或它们的组合。IPECA可由其中R^22′为亚乙基并且R^23′为异丙基的上述式表示。MBCA可由其中R^22′为正亚丁基并且R^23′为甲基的上述式表示。

因为烷基酯氰基丙烯酸酯和烷基醚氰基丙烯酸酯可被活组织和相关流体吸收，所以它们尤其适用于医学应用。期望的是，在将粘合剂施加到活组织后，该聚合的和施加的氰基丙烯酸酯粘合剂在短于3年、优选地为约1-24个月、更优选地为1-18个月、并且最优选地为3-12个月的时期内被100％吸收。吸收时间可根据具体的应用和所涉及的组织而变。对于某些类型的组织，吸收时间较长可能是期望的，而对于其他组织类型，吸收时间较短可能是期望的。例如，当粘合剂组合物施用到坚硬的组织(例如骨骼)时，可能期望吸收时间较长；但是当粘合剂组合物施用到较软的组织时，则可能期望吸收时间较短。

单体的选择将影响生成的聚合物的吸收速率以及单体的聚合速率。因而，可将两种或更多种具有不同程度的吸收和/或聚合速率的不同单体组合使用，以便能对生成的聚合物的吸收速率以及单体的聚合速率进行更大程度的控制。粘合剂组合物可包括具有不同吸收速率的单体种类的混合物。当使用两种具有不同吸收速率的单体种类时，优选的是吸收速率具有足够大的差异，以使这两种单体的混合物可获得能与这两种单体各自的吸收速率实际上不同的第三种吸收速率。在(例如)美国专利公布No.2002/0037310和美国专利No.6,620,846(两者均以引用的方式全文并入本文)中描述了根据这些实施例的组合物。

合适的单体组合物可通过将适当量的α-氰基丙烯酸烷基酯(例如α-氰基丙烯酸-2-辛酯)与丁基乳酰氰基丙烯酸酯(BLCA)、丁基乙醇酰氰基丙烯酸酯(BGCA)、异丙基乙醇酰氰基丙烯酸酯(IPGCA)、乙基乳酰氰基丙烯酸酯(ELCA)或乙基乙醇酰氰基丙烯酸酯(EGCA)中的一种进行混合来制得。此类混合物按重量计的比率可为约90∶10至约10∶90的范围，优选地从约75∶25至约25∶75的范围。

可向组合物加入稳定剂，以防止氰基丙烯酸酯单体组合物的过早聚合或延长其储存寿命。用于单体氰基丙烯酸酯组合物的合适的自由基稳定剂包括(但不限于)对苯二酚、对苯二酚单甲醚、儿茶酚、连苯三酚、苯醌、2-羟基苯醌、对甲氧基苯酚、叔丁基儿茶酚、丁基化的羟基茴香醚、丁基化的羟基甲苯和叔丁基对苯二酚、以及它们的混合物或组合。自由基稳定剂的使用量可为约5至约10,000ppm。在示例性实施例中，如果使用对苯二酚，则其用量可为约5至约2000ppm，并且可与量为约500至约10,000ppm的丁基化的羟基茴香醚结合使用。

氰基丙烯酸酯粘合剂组合物还可任选地包含至少一种阴离子蒸汽相稳定剂和至少一种阴离子液相稳定剂。在(例如)美国专利No.6,620,846中描述了此类阴离子剂的例子，该专利全文以引用的方式并入本文中。

阴离子蒸汽相稳定剂可选自已知的稳定剂，包括(但不限于)二氧化硫、三氟化硼或氟化氢。通常，加入的每种阴离子蒸汽相稳定剂的量应使其浓度小于约200份每一百万份(ppm)。在示例性实施例中，每种阴离子蒸汽相稳定剂的存在量为约1至约200ppm，优选地为约3至约75ppm，甚至更优选地为约3至约50ppm，并且最优选地为约3至约20ppm。

液相阴离子稳定剂为极强酸，其在水溶液中的pK_a小于1.0。此类极强酸的例子包括(但不限于)硫酸(pK_a-3.0)、高氯酸(pK_a-5)、盐酸(pK_a-7.0)、氢溴酸(pK_a-9)、氟磺酸(pKa＜-10)，以及氯磺酸(pK_a-10)。在一些实施例中，加入的极强酸液相阴离子稳定剂的量应使其最终浓度为约1至约200ppm。极强酸液相阴离子稳定剂可以约5至约80ppm、优选地约5至约40ppm的浓度存在。例如，极强酸液相阴离子稳定剂可为硫酸或氯磺酸。

粘合剂组合物可任选地包含至少一种第二阴离子活性剂。粘合剂组合物中包含第二阴离子活性剂的目的可在于更精确地控制固化速度、粘合剂的稳定性以及固化的粘合剂的分子量。第二阴离子活性剂通常会是具有较高pK_a(范围从2至8、优选地从2至6、并且最优选地从2至5)的酸。此类合适的第二阴离子活性剂的例子包括(但不限于)磷酸(pK_a2.2)、有机酸如乙酸(pK_a 4.8)、苯甲酸(pK_a4.2)、氯乙酸(pK_a2.9)、氰基乙酸，以及它们的混合物。例如，乙酸和/或苯甲酸的量可为约25至约500ppm。对于乙酸而言，其浓度通常可为约50至约400ppm，优选地为约75至约300ppm，并且更优选地为约100至约200ppm。

粘合剂组合物中可包含稳定剂和/或第二阴离子活性剂的任意混合物，只要混合物不显著抑制期望的组合物聚合速率。通常期望组合物的聚合速率在约30秒至约5分钟的范围内。因此，会抑制聚合反应从而使得聚合速率在优选的速率窗之外的稳定剂和/或第二阴离子活性剂的混合物可能是不期望的。此外，在医用粘合剂组合物中，混合物不应表现出不可接受的毒性水平。本领域的普通技术人员会了解对于医疗用途而言可接受的毒性水平。因而，本领域的普通技术人员无需进行过多的实验就能确定要使用的稳定剂和/或阴离子活性剂的量。

对稳定剂和第二阴离子活性剂进行选择，使得它们能够与选定的粘合剂组合物(包括氰基丙烯酸酯单体、三氟化硼和其他稳定剂)相容，以及与包装材料和用于制造和包装组合物的设备相容。因此，合适的组合应为在包装和灭菌后粘稠、稳定且基本上未聚合的粘合剂组合物。

将这些稳定剂加到氰基丙烯酸酯单体可影响组合物的固化或聚合速率。为克服聚合缓慢的问题，可将能促进氰基丙烯酸酯单体或氰基丙烯酸酯单体混合物的聚合反应的引发或加速的相容剂用于单体组合物。对于一些医学应用，在保持单体组合物的可吸收性的同时能提供更快固化速率的引发剂或速率调节剂是优选的。

上文已详细讨论了季铵盐引发剂。另外，其他引发剂或速率调节剂也可与季铵盐组合使用。合适的另外的引发剂是本领域已知的，在(例如)美国专利No.5,928,611、6,620,846和美国专利公布No.2002/0037310中有描述，这些专利均以引用方式全文并入本文中。

在示例性实施例中，将氯化季铵盐和溴化季铵盐作为聚合反应引发剂是优选的。举例来说，可以使用诸如度米芬、氯化丁酰胆碱、苯扎溴铵、苯扎氯铵、氯化乙酰胆碱等季铵盐。当使用苯扎卤铵时，它可为处于未纯化状态的苯扎卤铵，其包含不同链长的化合物的混合物，或者它可为包括那些链长从约12至约18个碳原子的化合物在内的任何合适的纯化化合物，包括但不限于C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇和C₁₈化合物。

本领域的普通技术人员无需进行过多的实验就还可以选择其他引发剂或速率调节剂。这类合适的引发剂或速率调节剂可包括(但不限于)洗涤剂组合物；表面活性剂：例如，诸如聚山梨酯20(如得自ICI Americas的Tween20^TM)、聚山梨酯80(如得自ICI Americas的Tween 80^TM)和泊洛沙姆之类的非离子表面活性剂、诸如四丁基溴化铵的阳离子表面活性剂、诸如十四烷基硫酸钠的阴离子表面活性剂、以及诸如十二烷基二甲基(3-磺基丙基)氢氧化铵内盐的两性或两性离子表面活性剂；胺、亚胺和酰胺，诸如咪唑、精氨酸和聚维啶；膦、亚磷酸盐和鏻盐，诸如三苯膦和亚磷酸三乙酯；诸如乙二醇的醇类、没食子酸甲酯；丹宁酸；无机碱和盐，诸如亚硫酸氢钠、硫酸钙和硅酸钠；诸如硫脲和聚硫化物的硫化合物；聚环醚，诸如莫能菌素、无活菌素、冠醚、杯芳烃和聚合环氧化物；环状和无环碳酸盐，诸如碳酸二乙酯；相转移催化剂，诸如Aliquat 336；有机金属化合物，诸如环烷酸钴和乙酰丙酮锰；自由基引发剂或促进剂，诸如二叔丁基过氧化物和偶氮双异丁腈；以及催化剂量的胺活化自由基引发剂、促进剂或速率调节剂。

两种或更多种引发剂或速率调节剂的混合物可与至少一种氟化季铵盐和/或至少一种季铵醚盐一起使用。为定制可聚合的单体种类的引发剂，将多种引发剂或速率调节剂组合使用可能是有益的。例如，当使用单体的混合物时，与单独的引发剂相比，引发剂的混合物可提供优异的结果。另外，引发剂的共混物可提供优先引发一种单体的一种引发剂，以及优先引发另一种单体的第二引发剂，或者可提供能帮助确保两种单体种类以相等的或所需的不相等的速率引发的引发速率。这样，引发剂的混合物可有利地最大限度地减少要使用的引发剂的量。此外，引发剂混合物可有利地增强聚合反应动力学。

引发剂或速率调节剂可为固体形式(诸如粉末或固态膜)或液体形式(诸如粘稠或糊状物质)。引发剂或速率调节剂还可包含多种添加剂，诸如表面活性剂或乳化剂。优选地，引发剂或促进剂可溶于单体组合物，和/或包含或伴有至少一种在一些实施例中可帮助引发剂或促进剂与单体组合物共洗脱的表面活性剂。在一些实施例中，表面活性剂可有助于将引发剂或促进剂分散在单体组合物中。

可将引发剂或速率调节剂先于单体组合物施用到要处理的组织或表面，或者可在将单体组合物施用到组织时将引发剂或速率调节剂直接施加到组合物。存在引发剂或速率调节剂时，可在即将把组合物施用于组织之前，将引发剂或速率调节剂与单体组合物进行进行组合。

当使用引发剂或速率调节剂时，引发剂或速率调节剂的选择可能还会影响活组织吸收聚合的单体的速率。因此，对于一些医学应用而言，最合适的引发剂或速率调节剂是那些可以适合于医学应用的速率引发或加快单体聚合反应、同时可提供在不到三年的时间内基本上被吸收的聚合物的引发剂或速率调节剂。出于本文的目的，词语“适合于医学应用”是指单体的聚合反应在小于5分钟或小于3分钟内发生，优选地在小于2.5分钟、更优选地在小于1分钟、并且通常在小于45秒内发生。所需的聚合时间可因组合物和/或应用而异。

可聚合的氰基丙烯酸酯组合物中可存在其他任选的组分，包括(但不限于)本文中所述的防腐剂、散热剂、增塑剂、粘度调节剂、触变剂和着色剂。按组合物的总重量计，这些组分的用量通常将最多为约25重量％、更优选地最多为约10重量％、并且最优选地最多为约5重量％。

防腐剂可以选自包括(但不限于)对羟基苯甲酸酯和甲酚类物质的那些防腐剂。例如，合适的对羟基苯甲酸酯包括(但不限于)烷基对羟基苯甲酸酯和它们的盐，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸丁酯等。合适的甲酚类物质包括(但不限于)甲酚、氯甲酚等。防腐剂还可以选自其他已知的物资，包括(但不限于)对苯二酚、邻苯二酚、间苯二酚、4-正己基间苯二酚、克菌丹(即3a，4，7，7a-四氢-2-((三氯甲基)硫代)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮)、苯甲酸、苄醇、氯代丁醇、脱氢乙酸、邻苯基苯酚、苯酚、苯基乙醇、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、百里酚、苯汞化合物(例如硼酸苯汞、硝酸苯汞和乙酸苯汞)、甲醛和可生成甲醛的物质(例如防腐剂Germall II

和Germall 115

(咪唑烷基脲，得自Sutton Laboratories(Charthan，N.J.)))。其他合适的防腐剂在美国专利No.6,579,469中有公开，该专利的全部公开内容据此以引用方式并入本文。在一些实施例中，也可使用两种或更多种防腐剂的混合物。

散热剂可包括可溶解于或不溶解于单体的液体或固体。液体可以是挥发性的，并可以在聚合反应过程中蒸发，从而使热量从组合物中释出。合适的散热剂可以参见美国专利No.6,010,714，该专利的全部公开内容都并入本文中。

增塑剂可以给由单体形成的聚合物赋予柔韧性。增塑剂优选地包含少量水分或不含水分，并不应显著地影响单体的稳定性或聚合反应。合适的增塑剂的例子包括柠檬酸乙酰基三丁酯、癸二酸二甲酯、磷酸三乙酯、三(2-乙基己基)磷酸酯、三(对甲苯基)磷酸酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二正丁酯、癸二酸二乙酯、己二酸二辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、偏苯三酸三辛酯、戊二酸二辛酯、聚二甲基硅氧烷，以及它们的混合物。优选的增塑剂包括癸二酸二正丁酯。在一些实施例中，合适的增塑剂包括聚合物型增塑剂，例如聚乙二醇(PEG)酯和封端的PEG酯或醚、聚戊二酸酯以及聚己二酸酯。

可以通过添加粘度调节剂或组分来控制一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体和/或单体组合物的粘度。粘度调节剂可以选自已知的增稠剂，包括(但不限于)聚(甲基丙烯酸-2-乙基己酯)、聚(丙烯酸-2-乙基己酯)和乙酸丁酸纤维素。合适的增稠剂还包括(例如)聚氰基丙烯酸酯、聚草酸酯、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、乳酸-己内酯共聚物、聚(己内酯+DL-丙交酯+乙交酯)、聚原酸酯、聚丙烯酸烷基酯、烷基丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯，以及甲基丙烯酸烷基酯和丁二烯的共聚物。甲基丙烯酸烷基酯和丙烯酸烷基酯的例子为聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(丙烯酸丁酯)，以及各种丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体的共聚物，例如甲基丙烯酸丁酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。对于一些应用，例如一些外科手术应用，可生物降解的聚合物增稠剂是优选的。

优选地，粘度调节剂在室温(即20-25℃)下可溶于单体组合物，使得它可以在不过度加热单体组合物的情况下加到单体组合物，并可保持与组合物均匀组合。

添加到单体组合物的粘度调节剂的量取决于粘度调节剂的分子量。粘度调节剂优选地占粘合剂组合物的约0.5至约25.0重量％。在优选的实施例中，粘度调节剂占粘合剂组合物的约1.0至约10.0重量％、更优选地占粘合剂组合物的约1.0至约5.0重量％。在一些实施例中，粘度调节剂具有高分子量，优选地为至少100,000、或至少500,000、或至少1,000,000。对粘度调节剂加以选择，使得它与单体相容(即，不会不利地影响聚合反应、粘合强度、芯特性或储存寿命)。本领域的普通技术人员使用已知的技术，无需进行过多的实验，就可确定要使用的粘度调节剂的量。

在一些实施例中，用Brookfield粘度计在25℃下测量，测得粘合剂组合物的粘度为约20-10,000厘泊、优选地为30-1,000厘泊、更优选地为150(因为200为我们的规格的底线)-1,000厘泊。

合适的触变剂可包括(但不限于)硅胶，例如那些用甲硅烷基异氰酸酯处理过的硅胶。合适的触变剂的例子在(例如)美国专利No.4,720,513中有公开，该专利的公开内容据此全文并入本文。

组合物还可以任选地包含至少一种天然或合成橡胶以赋予抗冲击性，这尤其对于本发明的工业用组合物而言是优选的。合适的橡胶是技术人员知道的。此类橡胶包括(但不限于)双烯、苯乙烯、丙烯腈以及它们的混合物。合适的橡胶的例子在(例如)美国专利No.4,313,865和4,560,723中有公开，这两个专利的公开内容全文并入本文。

据信，本发明的组合物几乎没有毒性或完全没有毒性。然而，本发明的药物组合物还可包含至少一种能有效降低聚合物在体内生物降解过程中产生的活性甲醛浓度水平的生物相容性物质(在本文中也称为“甲醛浓度降低剂”)。该组分优选地为甲醛清除剂化合物。甲醛清除剂化合物的例子包括亚硫酸盐；亚硫酸氢盐；亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的混合物；亚硫酸铵盐；胺；酰胺；酰亚胺；腈；氨基甲酸盐；醇；硫醇；蛋白质；胺、酰胺和蛋白质的混合物；活性亚甲基化合物，如环状酮和具有α-二羰基的化合物；以及不含羰基并包含NH基的杂环化合物，其中环由氮或碳原子组成，环是不饱和的，或者当环与苯基稠合时，其为不饱和或饱和的，并且NH基键合到碳或氮原子，该碳或氮原子通过双键直接键合到另一个碳或氮原子。可降低甲醛含量的化合物和组合物的其他例子在示例性的美国专利No.6,010,714、5,624,669、5,582,834和5,575,997中有公开，这些专利的全部公开内容以引用方式并入本文中。

为了改进由本发明的组合物形成的粘合剂的粘合强度，可将双官能单体交联剂加到本发明的单体组合物。此类交联剂是已知的。示例性的交联剂在美国专利No.3,940,362中有公开，该专利全文以引用方式并入本文。合适的交联剂的例子包括(但不限于)烷基二(2-氰基丙烯酸酯)、异氰脲酸三烯丙酯、亚烷基二丙烯酸酯、亚烷基二甲基丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯和烷基二(2-氰基丙烯酸酯)。

为改善基底(如组织表面)与本发明的组合物之间的粘合力，可在施加氰基丙烯酸酯单体之前先使用底涂剂对基底进行调理。合适的底涂剂包括(但不限于)pH调节剂(如有机或无机碱)、离子和非离子表面活性剂，以及有机或无机盐。本领域技术人员按照本公开内容可以很容易地确定其他合适的底涂剂。

本发明的组合物还可包含纤维强化物和着色剂，例如染料、颜料和颜料染色。合适的纤维强化物的例子包括PGA微纤维、胶原微纤维、纤维素微纤维和烯属微纤维。合适的着色剂的例子包括1-羟基-4-[4-甲基苯基-氨基]-9，10-蒽二酮(D+C紫罗兰No.2)；6-羟基-5-[(4-磺苯基)偶氮]-2-萘磺酸的二钠盐(FD+C黄色No.6)；9-(邻羧基苯基)-6-羟基-2，4，5，7-四碘-3H-呫吨-3-酮、二钠盐、一水合物(FD+C红色No.3)；2-(1，3-二氢-3-氧代-5-磺基-2H-吲哚-2-亚基)-2，3-二氢-3-氧代-1H-吲哚-5-磺酸二钠盐(FD+C蓝色No.2)；以及酞菁铜(2-)。

组合物还可以任选地包含至少一种生物剂或治疗剂。可与本发明的粘合剂组合物结合使用的生物剂/治疗剂的种类是相当多的。通常，可与本发明的粘合剂/密封剂组合物一起给予的生物剂/治疗剂包括(但不限于)抗感染剂，例如抗生素、抗微生物剂(如对甲苯基二碘甲基砜、2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯基醚或它们的组合)、防腐剂、细菌素、抑菌剂、消毒剂、杀真菌剂、抗细菌剂和抗病毒剂；止痛剂和止痛剂组合；抗炎剂；天然来源或遗传工程蛋白、多糖、糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸、抗体、抗原、胆碱能药物、抑制细胞生长的肝素中和剂、促凝血剂和止血剂，如凝血素、凝血酶、纤维蛋白原、纤维蛋白、纤连蛋白、肝素酶、X/Xa因子、VII/VIIa因子、IX/IXa因子、XI/XIa因子、XII/XIIa因子、组织因子、类凝血酶、安克洛酶、蛇静脉酶、血管性血友病因子、胶原、弹性蛋白、白蛋白、明胶、血小板表面糖蛋白、血管升压素、血管升压素类似物、肾上腺素、选择蛋白、促凝血毒素、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂、血小板活化剂以及具有止血活性的合成肽。

在外科手术中，该组合物可以作为用于密封气体、液体或固体的潜在泄漏的主要伤口闭合装置(例如缝钉、缝合线、条带、网片)的附属物。作为外科手术的一部分，可以多种形式(例如：液体、粉末、薄膜、海绵或泡沫材料、浸渍的织物、浸渍的海绵或泡沫材料，以及喷剂)将外科手术用粘合剂/密封剂施用到组织。本发明的粘合剂组合物在外科手术中尤其有利，因为它们具有可被吸收的性质。

粘合剂组合物可以用于单一或多种应用。例如，粘合剂组合物可以施加在第一层，并且在让第一层完全或部分地聚合后，可以添加后续的层。这个过程可以进行多次，这取决于伤口的大小和每个应用中所施加的粘合剂的量。

在一些实施例中，可以通过本领域的技术人员已知的任何方法施用粘合剂组合物。举例来说，可以用任何合适的施用装置将粘合剂复合物组合物施加到基底。

引发剂如本文所述可启动可聚合单体组合物的聚合反应，促进剂如本文所述可加快聚合反应的速度。在这些实施例中，将引发剂和促进剂与可聚合单体组合物分开保持是优选的。

例如，在一种或多种可聚合的单体为氰基丙烯酸酯单体的情况中，优选的是一种或多种氰基丙烯酸酯单体以及与氰基丙烯酸酯单体相关的组分(例如所述的抑制剂、增塑剂、防腐剂等)在使用之前与引发剂和促进剂保持分开。例如，一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体和任何添加剂(例如增塑剂、抑制剂、防腐剂或其他所需的添加剂)可形成在使用之前与引发剂和促进剂保持分开或非接触关系的可聚合氰基丙烯酸酯单体组合物。在使用粘合剂组合物时或即将使用之前，将分开的可聚合单体组合物与引发剂和促进剂进行组合，以形成粘合剂组合物。

能够在使用前将组分分开并能够组合双组分系统的施用装置是本领域熟知的。例如，可以使用由Angiotech Pharmaceutical分销的CoSeal密封剂施用装置。此外，还可以使用系列号为No.11/565,022的专利申请中公开的施用装置，该专利以引用方式并入本文。又如，可以使用两部分式注射器系统，其中引发剂和促进剂位于一个部分中，而可聚合单体组合物位于另一个部分中。可以在使用时将各组分推挤到一起而组合，以形成为所需的应用而分散的粘合剂组合物。此类注射器系统可以(例如)采用T形构型。在(例如)美国专利No.5,814,022和5,935,437中还示出了其他的双组分系统。

在一些实施例中，用于处理活组织的系统设置有包含生物相容性可聚合单体组合物的第一贮存器、与第一贮存器处于不接触关系的包含引发剂和促进剂的第二贮存器，以及施用装置。引发剂优选地包括合适的季铵盐，而促进剂优选地包括合适的三羟基叔胺。在一些实施例中，引发剂为BAC，促进剂为TIPA。在其他实施例中，引发剂为BAC，促进剂为E-17-5。生物相容性可聚合单体组合物优选地包含一种或多种氰基丙烯酸酯单体。施用装置能够将生物相容性可聚合单体组合物与引发剂和促进剂进行组合，以形成粘合剂组合物并将粘合剂组合物施用到活组织。

在一些实施例中，可以将引发剂和促进剂放入施用装置主体内的一个容器中，同时将可聚合氰基丙烯酸酯单体组合物储存在施用装置主体内的另一个容器中，只要在使用粘合剂组合物之前可聚合单体组合物与引发剂及促进剂之间的非接触关系得以保持。

可以将粘合剂组合物包装在任何类型的由以下材料制成的合适容器中，这些材料包括(但不限于)玻璃、塑料、金属包装和由薄膜形成的包装。合适的容器优选地包括那些可以将组合物分配在其中并进行灭菌，而不会使容器或单体组合物的组分发生无法接受的破坏或降解。如美国专利公布No.2003/0039781(其全部公开内容以引用方式并入本文)所公开，至少在接触单体的容器表面上的卤化后(如氟化)或硅烷化的聚合物阻碍层可以使单体组合物具备相当长的储存寿命。采用干热来实现灭菌时，玻璃是特别优选的，因为许多塑料在用于干热灭菌的温度(通常至少为约140℃)下缺乏稳定性。容器类型的例子包括(但不限于)安瓿、小瓶、注射器、吸液管等。

本文所述的粘合剂组合物具有多种医学应用。例如，作为内部外科手术粘合剂和密封剂，粘合剂可以将组织粘合到组织、将组织粘合到医疗器材(如网片、夹子和薄膜)、以及将医疗器材粘合到医疗器材。可将组合物作为密封剂涂覆在组织上、涂覆在医疗器材上、或者涂覆在医疗器材与组织之间的界面上以防止渗漏。可以用组合物原位形成可具有多种用途(例如用于防止手术粘连)的薄膜。可以用组合物原位形成可具有例如以下应用的泡沫材料：填料(如死空间消除、再造和整容手术)、增量剂、组织工程(如支架)材料，以及可使用泡沫材料和海绵的其他应用。可配制组合物，使得它为可注射的并用于原位形成定位并粘合到组织的凝胶，从而停留在它所注入的位置。可注射的配方可具有多种应用，例如作为细胞和其他生物制品、生物活性剂和药物或类药剂营养品的递送基质，作为栓塞剂，以及作为使造影剂定位的手段。

作为填料，粘合剂组合物可以用作面部缺陷或空隙填料。例如，可将组合物应用于体内空隙的间隙中并让它在其中聚合，使得所得的聚合物填充体内空腔和空隙，从而穿透并适形于组织的间隙和孔隙。因此，可以在具有形成死空间的潜在风险的大量手术之后使用上述组合物，这些手术包括(但不限于)根治性乳房切除术(即用于治疗癌症的乳房和局部淋巴结切除)、乳房再造和增大手术、重新整形或美容整形腹部去脂和吸脂、整容、剖腹产术和肥胖患者的子宫切除术、大腿区域的整形手术、切口疝修补术、脂肪瘤切除术以及创伤性损伤(即闭合性损伤)。

实例

通过参考以下非限制性实例可以进一步理解本发明：

在以下实例中，使用了两种粘合剂组合物(A和B)和对照粘合剂组合物(对照)来评价引发剂/促进剂体系。将组合物A和B配制成200至250厘泊的粘度。对照组合物约为40至55厘泊。表1详细列出了每种组合物的一般性配方。2OCA是指稳定化的氰基丙烯酸-2-辛酯。

表1：用于测试的组合物

向玻璃安瓿中灌装大约0.70g的组合物，然后进行干热灭菌。将无菌安瓿放入平底丁酸酯管中。用多孔的施用装置顶端将管密封。多孔的施用装置顶端含有所关注的引发剂/促进剂体系。用丙酮和甲醇的50/50(体积)溶液施用引发剂/促进剂体系。蒸发溶剂，使引发剂/促进剂体系沉积在多孔塞上。可以采用已知的方法为装置灭菌，如环氧乙烷灭菌，从而使最终的装置处于无菌状态，以便应用于活组织。

在以下实例中，将平均放热定义为对于给定数据集所达到的最大放热的平均值。同时也记录最大放热，以进行比较。

实例1

只用组合物B和三羟基叔胺三异丙醇胺(TIPA)尝试了聚合反应。评价了TIPA的三个浓度：65、130和240μg。薄膜未在临床上可接受的时间范围内定形。作为比较，当使用具有相同组成的苯扎氯铵(BAC)时，薄膜在118秒内定形，平均放热为50.1℃，最大放热为57.9℃。这些装置未最终灭菌。测试了六个装置。

实例2

只用组合物B和聚(5)氧乙烯基异十三烷氧基丙基胺(E-17-5)尝试了聚合反应。评价了E-17-5的两个浓度：107和215μg。薄膜未在临床上可接受的时间范围内定形。如实例1中所述，当使用具有相同组成的苯扎氯铵(BAC)时，薄膜在118秒内定形，平均放热为50.1℃，最大放热为57.9℃。这些装置未最终灭菌。测试了六个装置。

实例3

只用苯扎氯铵(BAC)使组合物A和B聚合。评价了三批组合物A：A1、A2和A3。还评价了三批组合物B：B1、B2和B3。评价了BAC的一个浓度：110μg。用40μg的BAC引发对照组合物。这些引发剂含量可让所评价的组合物在临床上可接受的时间范围内形成薄膜。使用环氧乙烷对装置灭菌。评价了12个装置的平均放热和最大放热。图1示出了平均定形温度。图2示出了最大定形温度。在表2中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表2：BAC体系(110μg)的平均放热和最大放热以及相对于对照组合物 的减值

对于实例4至10，所有的装置都用环氧乙烷灭菌。评价了引发剂/促进剂组合体系。将组合体系与用40μg BAC引发的对照组合物进行比较。所有薄膜都在临床上可接受的时间范围内聚合。每次测定总共使用12个装置。使用环氧乙烷对装置灭菌。

实例4

采用由苯扎氯铵(BAC)/E-17-5组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A和B聚合。用55μg/903μg BAC/E-17-5的组合评价三批组合物A：A1、A2和A3以及三批组合物B：B1、B2和B3。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图3示出了平均定形温度。图4示出了最大定形温度。在表3中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表3：BAC/E-17-5体系(55μg/903μg)的平均放热和最大放热以及相对于 对照组合物的减值

实例5

采用由苯扎氯铵(BAC)/E-17-5组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A和B聚合。用45μg/803μg BAC/E-17-5的组合评价了三批组合物A：A1、A2和A3以及三批组合物B：B1、B2和B3。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图5示出了平均定形温度。图6示出了最大定形温度。在表4中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表4：BAC/E-17-5体系(45μg/803μg)的平均和最大放热以及相对于对照 组合物的减值

实例6

采用由苯扎氯铵(BAC)/E-17-5组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A的第A1批聚合。用此批评价了BAC/E-17-5的三种组合：55μg/903μg、45μg/803μg和45μg/691μg。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图7示出了平均定形温度。图8示出了最大定形温度。在表5中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表5：BAC/E-17-5体系和组合物A1(多种比率)的平均放热和最大放 热以及相对于对照组合物的减值

实例7

采用由BAC/三异丙醇胺(TIPA)组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A和B聚合。用55μg/907μg BAC/TIPA的组合评价了三批组合物A：A1、A2和A3以及三批组合物B：B1、B2和B3。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图9示出了平均定形温度。图10示出了最大定形温度。在表6中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表6：BAC/TIPA体系(55μg/907μg)的平均放热和最大放热以及相对于对 照组合物的减值：

实例8

采用由BAC/三异丙醇胺(TIPA)组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A和B聚合。用45μg/829μg BAC/TIPA的组合评价了三批组合物A：A1、A2和A3以及三批组合物B：B1、B2和B3。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图9示出了平均定形温度。图10示出了最大定形温度。在表6中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表7：BAC/TIPA体系(45μg/829μg)的平均放热和最大放热以及相对于对 照组合物的减值

实例9

采用由BAC/三异丙醇胺(TIPA)组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A聚合。用45μg/706μg BAC/TIPA的组合评价了三批组合物A：A1、A2和A3。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图13示出了平均定形温度。图14示出了最大定形温度。在表8中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表8：BAC/TIPA体系(45μg/706μg)和组合物A的平均放热和最大放热 以及相对于对照组合物的减值

实例10

采用由BAC/三异丙醇胺(TIPA)组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A聚合。用35μg/706μg BAC/TIPA的组合评价了三批组合物A：A1、A2和A3。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图15示出了平均定形温度。图16示出了最大定形温度。在表9中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表9：BAC/TIPA体系(35μg/706μg)和组合物A的平均放热和最大放热 以及相对于对照组合物的减值

实例11

采用由BAC/三异丙醇胺(TIPA)组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A的第A1批聚合。用此批评价了BAC/TIPA的四种组合：55μg/907μg、45μg/829μg、45μg/706μg和35μg/706μg。将此组合物与施用40μg BAC引发剂的对照组合物进行比较。图17示出了平均定形温度。图18示出了最大定形温度。在表10中，还记录了平均放热和最大放热以及两者相对于对照组合物的减值。

表10：BAC/TIPA体系和组合物A1(多种比率)的平均放热和最大放 热以及相对于对照组合物的减值

实例12

采用由BAC/三异丙醇胺(TIPA)组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A的第A1批和组合物B的第B1批聚合。用此批评价了BAC/TIPA的两种组合：78μg/1071μg和114μg/1071μg。实例12使用经灭菌的笔式装置。在表11中，记录了平均定形时间和最大定形时间以及平均放热和最大放热。

表11 BAC/TIPA体系以及组合物A1和B1的平均和最大定形时间及放 热

实例13

采用由BAC/三异丙醇胺(TIPA)组成的引发剂/促进剂组合体系使组合物A的第A1批和组合物B的第B3批聚合。用此批评价了BAC/TIPA的两种组合：79μg/1089μg和117μg/1088μg。实例13使用经灭菌的拭子式装置。在表12中，记录了平均定形时间和最大定形时间以及平均放热和最大放热。

表12 BAC/TIPA体系以及组合物A1和B3的平均和最大定形时间及放 热

Claims (8)

1.一种粘合剂组合物，包含：

一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体，

用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应引发剂，包括季铵盐，以及

用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应促进剂，包括三羟基叔胺，

其中所述三羟基叔胺包括根据式(C)的化合物：

其中R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³各自独立地为C1-C20亚烷基、取代的亚烷基、环状或取代的亚环烷基、或芳基。

2.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述季铵盐包括根据式(A)的化合物：

其中R¹、R²、R³和R⁴各自独立地为取代或未取代的直链、支链或环状烷基；取代或未取代的芳族环；或取代或未取代的芳烷基，其中所述烷基、芳族环或芳烷基还可任选地包含杂原子；并且X^-为阴离子。

3.根据权利要求2所述的粘合剂组合物，其中所述杂原子选自O、N和S。

4.根据权利要求2所述的粘合剂组合物，其中X^-为卤离子阴离子。

5.根据权利要求4所述的粘合剂组合物，其中X^-为氯离子、溴离子或氟离子阴离子。

6.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述季铵盐为苯扎氯铵。

7.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述三羟基叔胺为聚(5)氧乙烯异十三烷氧基丙基胺。

8.一种用于处理活组织的系统，所述系统包括：

第一贮存器，该第一贮存器包含一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体；

与所述第一贮存器处于非接触关系的第二贮存器，该第二贮存器包含用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应引发剂和用于所述一种或多种可聚合氰基丙烯酸酯单体的聚合反应促进剂，所述聚合反应引发剂包括季铵盐，所述聚合反应促进剂包括三羟基叔胺；以及

施用装置，该施用装置用于将所述可聚合氰基丙烯酸酯单体与所述聚合反应引发剂和促进剂进行组合，以形成粘合剂组合物，然后将所述粘合剂组合物施用到活组织；

其中所述粘合剂组合物为根据权利要求1-7中任一项的粘合剂组合物。

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