CN102697745A - 新颖的药物组合物 - Google Patents

新颖的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102697745A
CN102697745A CN2012101823191A CN201210182319A CN102697745A CN 102697745 A CN102697745 A CN 102697745A CN 2012101823191 A CN2012101823191 A CN 2012101823191A CN 201210182319 A CN201210182319 A CN 201210182319A CN 102697745 A CN102697745 A CN 102697745A
Authority
CN
China
Prior art keywords
tablet
weight
diluent
medicinal
chemical compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2012101823191A
Other languages
English (en)
Inventor
希瓦库马.G.卡普西
弗朗西斯.X.马勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NOVA LABORATORIES Sdn Bhd
Novartis AG
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39343460&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102697745(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN102697745A publication Critical patent/CN102697745A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • A61K31/41521,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/46Oxygen atom in position 3 or 5 and nitrogen atom in position 4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10TTECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Abstract

本发明公开了新颖的药物组合物及其制备方法,所述组合物包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)(艾曲波帕)。

Description

新颖的药物组合物
本申请是申请号为200780053601.7的中国专利申请(国际申请日:2007年08月01日,国际申请号:PCT/US2007/074918,发明名称:新颖的药物组合物)的分案申请。
发明领域
本发明涉及颗粒和固体口服药物剂型、适合的片剂、适合的胶囊,其包含下式(I)表示的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),且下文中称作“艾曲波帕(eltrombopag olamine)”或化合物B:
Figure BDA00001723470200011
(化合物B)。
发明背景
3'-{N'-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基联苯-3-羧酸(下文称化合物A)为在国际申请PCT/US01/16863中公开的和要求保护的化合物,以及其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物和酯,用作TPO受体的激动剂,尤其是增加血小板产生,且尤其用于治疗血小板减少。国际申请PCT/US01/16863,国际申请日2001年5月24日;国际公开号WO 01/89457和国际公开日2001年11月29日;其美国公开号为US2004/0019190 A1,美国公开日为2004年1月29日;现在的美国专利号为7,160,870,2007年1月9日授权,其内容在此引入作为参考。
该化合物(称为3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸,其也称为化合物A)的双-(单乙醇胺)盐公开于国际申请PCT/US03/16255中,国际申请日为2003年5月21日;国际公开号为WO 03/098002和国际公开日为2003年12月4日;其美国公开号为US2006/0178518 A1,美国公开日为2006年8月10日;其内容在此引入作为参考。
化合物A用于治疗退行性疾病/损伤,公开于国际申请PCT/US04/013468中,国际申请日为2004年4月29日;国际公开号为WO 04/096154和国际公开日为2004年11月11日;其美国公开号为US2007/0105824 A1,美国公开日为2007年5月10日;其内容在此引入作为参考。
可包含化合物A和/或化合物B的组合物公开于国际申请PCT/US01/16863,国际申请PCT/US03/16255和国际申请PCT/US04/013468中。
固体口服药物剂型是用于分配药物活性化合物的常用的和有用的药物剂型。多种这样的剂型是已知的,包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂和粉末。
然而,以工业规模配制可接受的固体口服药物剂型通常是不容易的(straight forward)。制备的处方和方法一定是提供整个固体剂型,其在使用前保持整体。固体剂型还必须具有可接受的溶出和崩解性质以提供所需的使用特性。具有低溶解度和/或能够与常用赋形剂反应的药物活性化合物在制备高质量的固体剂型中尤其是个挑战,因为药物的物理性质影响固体剂型的性质。制造者必须平衡药物特有的性质与每种赋形剂的性质以制备安全的、有效的和易于使用的固体剂型。
制造者异常关注艾曲波帕,试图将该化合物配制成具有所需的药物动力学特性的适合的固体口服药物剂型、适合的片剂、适合的胶囊,尤其是以工业规模配制。该关注包括,但不限于:当与含配位金属的赋形剂接触时该化合物形成不溶金属络合物的倾向,该化合物从固体剂型中缓慢溶出,和当与含还原糖的赋形剂接触时,该化合物进行Maillard反应的倾向。如果这些倾向很明显的话,会对体内给药艾曲波帕具有不利作用。
需要以工业规模提供在固体口服药物剂型中的艾曲波帕,其具有所需的药物动力学特性。
本发明涉及包含艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型,适合的固体剂型为片剂,适合的固体剂型为胶囊,这些适合的固体剂型以工业规模制备。
发明概要
本发明涉及包含治疗有效量的艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型。本发明还涉及制备包含艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型的方法。
本发明的另一方面涉及包含艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型,适合地为片剂,适合地为胶囊,其使用基本上不含还原糖的稀释剂配制,在本文和权利要求书中所用的稀释剂包括不含还原糖的稀释剂,和基本上不含配位金属的稀释剂,本文和权利要求书中所用的稀释剂包括不含配位金属的稀释剂。该颗粒和固体口服药物剂型显示出改善的性质。该改善的性质有助于确保安全和有效的治疗。
本发明的另一方面涉及膜包衣的药物片剂,其包含艾曲波帕,其中该膜包衣不包含配位金属或仅包含大约等于或小于化合物B的0.025份的量的配位金属。该片剂显示出改善的性质。该改善的性质有助于确保安全和有效的治疗。
本发明的另一方面涉及包含艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型,其以约90%的药物粒径在10-90微米的范围限定药物粒径范围配制。该片剂显示出改善的性质。该改善的性质有助于确保安全和有效的治疗。
本发明的另一方面涉及包含艾曲波帕的颗粒和固体口服药物剂型,其包含高百分比的崩解剂,适合的量为等于或大于4%。该片剂显示出改善的性质。该改善的性质有助于确保安全和有效的治疗。
本发明的另一方面涉及治疗血小板减少的方法,该方法包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的本发明的颗粒或固体口服药物剂型。
本发明的另一方面涉及激动TPO受体的方法,该方法包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的本发明的颗粒或固体口服药物剂型。
本发明还包括共同给药本发明的颗粒或固体口服药物剂型以及其它活性成分的方法。
具体地,本发明涉及以下项:
1.药物片剂,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该片剂使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
2.药物片剂,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该片剂通过湿制粒法使用一种或多种稀释剂以工业规模制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
3.根据项1的药物片剂,其中约90%的药物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米。
4.根据项2的药物片剂,其中约90%的药物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米。
5.根据项2的药物片剂,其中约90%的药物颗粒的粒径大于20微米但小于50微米。
6.根据项2的药物片剂,其中约50%的药物颗粒的粒径大于5微米但小于50微米。
7.根据项2的药物片剂,其中约50%的药物颗粒的粒径大于5微米但小于20微米。
8.根据项1的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)4%至约12%的崩解剂。
9.根据项1的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)约6%至约10%的崩解剂。
10.根据项1的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)约7%至约9%的崩解剂。
11.根据项2、4或5中任一项的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)4%至约12%的崩解剂。
12.根据项2、4或5中任一项的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)约6%至约10%的崩解剂。
13.根据项2、4或5中任一项的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)约7%至约9%的崩解剂。
14.根据项6或7的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)4%至约12%的崩解剂。
15.根据项6或7的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)约6%至约10%的崩解剂。
16.根据项6或7的药物片剂,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)约7%至约9%的崩解剂。
17.根据项1-7中任一项的药物片剂,其中所述片剂包含,以片剂的重量计,约10%至约95%的艾曲波帕活性内颗粒和约5%至约90%的外赋形剂;其中艾曲波帕活性内颗粒包含,以内颗粒的重量计:
(i)约2%至约88%的艾曲波帕;
(ii)约10%至约96%的稀释剂;
(iii)约2%至约5%的粘合剂;和
(iv)任选0%至约4%的崩解剂;
且,其中外赋形剂包含,以片剂的重量计:
(i)0%至约70%的稀释剂;
(ii)约0.25%至约2%,适合地约0.25%至约1.25%的润滑剂;
(iii)4%至约10%崩解剂。
18.根据项8或17的药物片剂,其中所述稀释剂成分包含非还原糖和微晶纤维素。
19.根据项18的药物片剂,其中所述非还原糖为甘露醇,所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮,所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠,且所述润滑剂为硬脂酸镁。
20.根据项11的药物片剂,其中所述稀释剂成分包含非还原糖和微晶纤维素。
21.根据项20的药物片剂,其中所述非还原糖为甘露醇,所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮,所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠,且所述润滑剂为硬脂酸镁。
22.根据项14的药物片剂,其中所述稀释剂成分包含非还原糖和微晶纤维素。
23.根据项22的药物片剂,其中所述非还原糖为甘露醇,所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮,所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠,且所述润滑剂为硬脂酸镁。
24.根据项19的药物片剂,其以工业规模制备。
25.药物片剂,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该片剂通过湿制粒法使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
26.根据项1-25中任一项的药物片剂,其还包含膜包衣,其中所述膜包衣不含配位金属,或仅含其量大约等于或小于化合物B的0.025份的配位金属。
27.根据项26的药物片剂,其中所述膜包衣由含水膜包衣组合物形成,所述含水膜包衣组合物包括:
(i)成膜聚合物;
(ii)载体,包括水和任选的一种或多种水溶性溶剂;和
(iii)任选一种或多种助剂,选自增塑剂、着色剂、抗粘剂、第二成膜聚合物、助流剂、表面活性剂、麦芽糖糊精和聚葡萄糖。
28.根据项27的药物片剂,其中所述含水膜包衣组合物包含在载体中的约5%至约25%、适合地5%至约20%的包衣固体,其中,所述包衣固体包含约25%至约70%、适合地约60%至约70%的成膜聚合物,约5%至约10%、适合地约6%至约8%的增塑剂,和约20%至约35%的着色剂,以重量计。
29.根据项27或28的药物片剂,其中所述成膜聚合物选自纤维素聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、玉米蛋白和丙烯酸聚合物。
30.根据项29的药物片剂,其中所述成膜聚合物为纤维素聚合物。
31.根据项27或28的药物片剂,其中所述增塑剂选自聚乙二醇、甘油三醋酸酯、丙二醇、甘油及其混合物。
32.根据项27或28的药物片剂,其中所述着色剂包括一种或多种选自下列的着色剂:氧化铁红、染料红和色淀红、氧化铁黄、染料黄和色淀黄、二氧化钛和靛胭脂。
33.根据项27的药物片剂,其中所述含水膜包衣组合物包括欧巴代制剂、欧巴代II制剂以及载体。
34.根据项1-33中任一项的药物片剂,其包含15.95mg的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)。
35.根据项1-33中任一项的药物片剂,其包含31.9mg的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)。
36.根据项1-33中任一项的药物片剂,其包含63.8mg的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)。
37.根据项1-33中任一项的药物片剂,其包含95.7mg的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)。
38.根据项1-33中任一项的药物片剂,其包含127.6mg的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺)。
39.根据项1-38中任一项的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
40.根据项1-38中任一项的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中激动TPO受体的药物中的用途。
41.固体口服药物剂型,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该固体口服药物剂型使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
42.固体口服药物剂型,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该固体口服药物剂型使用一种或多种稀释剂以工业规模制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
43.根据项41的固体口服药物剂型,其中约90%的药物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米。
44.根据项41的固体口服药物剂型,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)4%至约12%的崩解剂。
45.根据项44的固体口服药物剂型,其以工业规模制备。
46.根据项41-45中任一项的固体口服药物剂型在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
47.根据项41-45中任一项的固体口服药物剂型在制备用于在需要治疗的人中激动TPO受体的药物中的用途。
48.药物胶囊,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该胶囊使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
49.药物胶囊,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该胶囊使用一种或多种稀释剂以工业规模制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
50.根据项48的药物胶囊,其中约90%的药物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米。
51.根据项48的药物胶囊,其包含:
a)约2%至约65%的艾曲波帕;
b)约25%至约89%的稀释剂;
c)最多约8%的粘合剂;
d)最多约2%的润滑剂;和
e)4%至约12%的崩解剂。
52.根据项51的药物胶囊,其以工业规模制备。
53.根据项48-52中任一项的药物胶囊在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
54.根据项48-52中任一项的药物胶囊在制备用于在需要治疗的人中激动TPO受体的药物中的用途。
55.药物颗粒,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该颗粒使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
56.药物颗粒,其包含3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中该颗粒使用一种或多种稀释剂以工业规模制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖。
57.制备固体口服药物剂型的方法,所述固体口服药物剂型包含一种或多种稀释剂和治疗有效量的项1中所述的3'-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),所述稀释剂基本上不含配位金属和基本上不含还原糖,或者所述稀释剂基本上不含还原糖,该方法包括将项1的化合物与所述一种或多种稀释剂混合。
58.药物片剂,其基本上包含:
a)约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;
其中,
b)约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
c)以适合制备至少约50000片的规模生产片剂;
d)所述片剂含有约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
e)所述片剂是膜包衣的;
f)所述片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
g)所述片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
h)所述片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
59.根据项58的药物片剂,其中:
所述片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
60.药物片剂的制备方法,所述药物片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;所述方法包括下列步骤:
a)混合下列成分:
化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;和
其他赋形剂;
从而形成混合物;
b)将所述混合物压制成片剂;和
c)片剂被膜包衣;
条件是:
所述方法以适合制备至少约50000片的规模实施;
各片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);各片剂包含约2%至约65%的所述化合物;
各片剂包含约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
各片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
各片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
各片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
61.根据项60的方法,其中:
各片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
62.药物片剂,其基本上包含:
a)约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;
其中,
b)约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
c)所述片剂含有约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
d)所述片剂是膜包衣的;
e)所述片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
f)所述片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
g)所述片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
63.根据项62的药物片剂,其中:
所述片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
64.药物片剂的制备方法,所述药物片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;所述方法包括下列步骤:
a)混合下列成分:
化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;和
其他赋形剂;
从而形成混合物;
b)将所述混合物压制成片剂;和
c)片剂被膜包衣;
条件是:
各片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);各片剂包含约2%至约65%的所述化合物;和
各片剂包含约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
各片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
各片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
各片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
65.根据项64的方法,其中:
各片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
66.根据项58的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
67.根据项59的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
68.根据项62的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
69.根据项63的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
附图简述
图1:图1描述了含有艾曲波帕和含金属的稀释剂的片剂与含有艾曲波帕和不含金属的稀释剂的片剂的溶出比较。
图2:图2描述了API粒径对于艾曲波帕从75mg片剂中溶出的影响。
发明详述
本文所用的术语“配位金属”及其派生术语是指金属或含金属的赋形剂,适合地是指稀释剂,或含金属的片剂包衣材料,且在艾曲波帕存在下形成络合物,例如,螯合物。该金属的实例包括:
铝、钙、铜、钴、金、铁、镁、锰和锌。
本文所用的术语“还原糖”是指糖或含糖的赋形剂,适合地是指稀释剂,且当与艾曲波帕混合在一起时,该稀释剂与艾曲波帕反应形成Maillard产物。该还原糖的实例包括:
乳糖,麦芽糖,葡萄糖,阿拉伯糖和果糖。
术语Maillard反应在本领域中是公知的,且在本文中以其标准含义使用。通常,本文所用的术语Maillard反应是指如本文所定义的还原糖,在制剂中,适合地在颗粒或固体剂型中,与艾曲波帕的反应,产生一种或多种色素,适合地为褐色色素。本文中所述的色素称为Maillard产物。该Maillard产物的产生表明化学不稳定性。
本文所用的术语“改善的性质”及派生术语是指与不使用本发明的特征(aspect)的制剂相比,对于在体内化合物B从使用本发明的特征(aspect)的制剂(适合地颗粒或固体口服药物剂型)中释放的药物动力学特性具有一些优点,适合地所述制剂以工业规模制备,且所述优点根据所使用的本发明的具体特征而改变。改善的性质的实例包括:口服生物利用度提高、不溶金属络合物的形成减少、化学稳定性提高、恒定的药物动力学特性和恒定的溶出速率。
本文所用的术语“药物”或“活性成分”及其派生术语是指化合物B或艾曲波帕。
本文所用的术语“工业规模”及其派生术语是指以批量大于约20kg的颗粒混合物制备,适合地大于50kg,适合地大于75kg,或批量适合制备至少约50,000片,适合地至少75,000片,适合地至少100,000片。
当表明本文和权利要求书中所用的稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖时,是预期含量较少,例如:约5%或更少的稀释剂成分可含有配位金属和/或还原糖。在本发明的该方面中,认为非常少量的配位金属和/或还原糖可以混入到稀释剂成分中,而对片剂性能没有不利影响。
术语“有效量”及其派生术语是指药物或活性成分将引起例如研究人员或医师正在研究的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的量。而且,术语“治疗有效量”是指与没有接受该量的相应受治疗者相比,导致提高治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用,或减慢疾病或病症的发展速度的任何量。该术语也包括在其提高正常生理功能有效量的范围内。
本文所用的术语“制剂”及其派生术语,除非另有限定,是指含有艾曲波帕的本发明的颗粒和/或固体口服药物剂型。
本文所用的术语"共同给药"及其派生术语是指同时给药或以任何方式分开顺序给药本发明的颗粒和/或固体口服药物剂型和其它一种或多种已知治疗血小板减少的活性成分,所述血小板减少包括化疗导致的血小板减少和骨髓移植和其它血小板产生减少的病症。本文所用的术语其它一种或多种活性成分包括当给予TPO或TPO拟似物时已知的或证明具有有利性质的任何化合物或治疗剂。优选地,如果不是同时给药,化合物以彼此间隔非常短的时间给药。而且,化合物是否以相同剂型给药是不重要的,例如一种化合物可以局部给药,而另一种化合物可以口服给药。
用于与本发明的制剂组合的其它一种或多种活性成分的实例包括但不限于:化学保护或骨髓保护剂,如G-CSF,BB10010(Clemons等人,Breast Cancer Res.Treatment,1999,57,127),氨磷汀(Ethyol)(Fetscher等人,Current Opinion in Hemat.,2000,7,255-60),SCF,IL-11,MCP-4,IL-1-β,AcSDKP(Gaudron等人,Stem Cells,1999,17,100-6),TNF-a,TGF-b,MIP-1a(Egger等人,Bone Marrow Transpl.,1998,22(Suppl.2),34-35),和确认具有抗凋亡、存活或增殖性质的其它分子。
本文所用的术语“颗粒”及其派生术语是指配制的颗粒,其包含艾曲波帕,基本上不含配位金属的稀释剂和/或基本上不含还原糖的稀释剂,和适合地也包含粘合剂和/或润滑剂和/或崩解剂,使得该颗粒适合用于制备固体口服药物剂型。也可以将颗粒直接作为药物给予需要的受治疗者。然而,预期颗粒最适合用于制备上述的固体口服药物剂型。
本文所用的术语“固体口服药物剂型”和“固体剂型”及其派生术语是指包含艾曲波帕的最终药物制剂,如适合体内给药的片剂、胶囊、丸剂、锭剂和散剂(包括这些制剂的任何包衣形式)。
适合地,本发明的颗粒和固体口服药物剂型包含艾曲波帕、稀释剂(也称作填充物或填充剂),和适合地还包含粘合剂和/或润滑剂和/或崩解剂。本领域技术熟练人员将识别给出的材料在片剂中将提供一种或多种功能,虽然通常关注该材料的主要功能。本文和权利要求书中提供的稀释剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂的百分比是基于片剂的重量。
稀释剂提供填充(bulk),例如使片剂对于加工具有实际大小。稀释剂也可辅助加工,例如通过提供改善的物理性质,如流动性、压缩性和片剂强度。由于稀释剂在通常药物制剂中的相对高百分比以及稀释剂与活性化合物的直接接触的量,稀释剂与活性化合物的相互作用尤其受制造者的关注。适合通常使用的稀释剂的实例包括:水溶性填充剂和水不溶性填充剂,如磷酸钙(例如,磷酸一氢钙和磷酸钙,水合物或无水物),硫酸钙,碳酸钙,碳酸镁,高岭土,喷雾干燥的或无水乳糖,纤维素(例如,微晶纤维素,粉末化的纤维素),预凝胶淀粉,淀粉,拉克替醇,甘露醇,山梨醇,麦芽糖糊精,糖粉,可压缩糖,蔗糖,葡萄糖和肌醇。不含配位金属的稀释剂和为非还原糖的稀释剂对于本发明的片剂是适合的。用于本发明的适合稀释剂包括微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精。不适合的稀释剂包括磷酸钙(例如,磷酸一氢钙和磷酸钙,水合物或无水物)、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、高岭土和喷雾干燥的或无水乳糖。在本发明的一个实施方案中,所述稀释剂含有甘露醇和微晶纤维素中的一种或两种。
本发明的颗粒和固体口服药物剂型通常包含约25%至约89%的一种或多种稀释剂。
本发明的一个方面包括颗粒,其中该颗粒使用一种或多种稀释剂配制,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖。
本发明的一个方面包括固体口服药物剂型,其中该固体剂型使用一种或多种稀释剂配制,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖。
本发明的一个方面包括药物片剂,其中该片剂使用一种或多种稀释剂配制,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖。
本发明的一个方面包括药物胶囊,其中该胶囊使用一种或多种稀释剂配制,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖。
粘合剂影响粉末物质的粘合性质。适合用于本发明的粘合剂的实例包括:淀粉(例如,浆糊、预凝胶淀粉、胶浆),明胶,糖(例如,蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、乳糖、糊精、木糖醇、山梨醇),聚甲基丙烯酸酯,天然和合成的胶(例如,阿拉伯胶、海藻酸及其盐如海藻酸钠、西黄蓍胶、爱尔兰苔浸膏、panwar胶、印度胶、瓜尔胶、玉米蛋白),纤维素派生术语[如羧甲基纤维素及其盐,甲基纤维素(MC),羟丙基甲基纤维素(HPMC),羟丙基纤维素(HPC),羟乙基纤维素(HEC)和乙基纤维素(EC)],聚乙烯吡咯烷酮,硅酸镁铝(veegum),落叶松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan),聚乙二醇,蜡,水,乙醇,硅酸镁铝,和膨润土。在本发明的一个实施方案中,粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明的颗粒和固体口服药物剂型通常包含最多约8%的粘合剂。该制剂适合地包含最多约5%,适合地最多约2%的粘合剂。
润滑剂通常用于改善加工,例如防止制剂材料与制造设备粘附,降低颗粒间摩擦力,提高制剂的流动速度,和/或帮助制剂从制造设备中脱出。适合在本发明中使用的润滑剂的实例包括:滑石、硬脂酸盐(例如,硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酸锌,棕榈酰硬脂酸盐),硬脂酸,氢化植物油,山嵛酸甘油酯,聚乙二醇,氧化乙烯聚合物(例如,CARBOWAXes),液体石蜡,月桂基硫酸钠,月桂基硫酸镁,油酸钠,硬脂酰醇富马酸钠,DL-亮氨酸,和硅石派生术语(例如,胶体二氧化硅,胶体硅石,热解硅胶,和水合硅铝酸钠)。在本发明的一个实施方案中,润滑剂包括硬脂酸镁。
本发明的颗粒和固体口服药物剂型通常包含最多约2%的润滑剂。该制剂适合地包含最多约1.5%,适合地最多约1%的润滑剂。
崩解剂用于促进给药后制剂的破裂或崩解。适合在本发明中使用的崩解剂的实例包括:淀粉,纤维素,胶,交联聚合物,和发泡剂,如玉米淀粉,马铃薯淀粉,预凝胶淀粉,改性的玉米淀粉,交联羧甲基纤维素钠,交聚维酮,淀粉羟乙酸钠,硅酸镁铝(Veegum HV),甲基纤维素,微晶纤维素,纤维素,改性的纤维素胶(例如,Ac-Di-Sol R),琼脂,膨润土,蒙脱石粘土,天然海绵,阳离子交换树脂,离子交换树脂(例如,polyacrin potassium),海藻酸和海藻酸盐,瓜尔胶,柑橘果浆,羧甲基纤维素及其盐,如月桂基硫酸钠,硅酸铝镁,含水硅酸铝,碳酸氢钠与酸化剂如酒石酸或柠檬酸的混合物。在本发明的一个实施方案中,崩解剂为淀粉羟乙酸钠。
本发明的颗粒和固体口服药物剂型通常包含含量为4%至约12%的崩解剂。制剂适合地包含约6%至约10%,适合地约7%至9%的崩解剂。
本发明的固体口服药物剂型,适合地片剂,适合地胶囊,通常大小最大为1克,如约0.01克至约0.8克。这些固体剂型通常包含约5mg至约900mg的艾曲波帕/剂型。在适合的实施方案中,该固体剂型包含约5至约200mg的艾曲波帕(例如,在约100-800mg的剂型中)。本发明的片剂可具有多种形状,包括菱形、改变的胶囊形、改变的卵圆形、和六角体形,且可任选具有倾斜。
片剂
具体种类和数量的赋形剂和所用的压片技术的选择依赖于艾曲波帕和赋形剂的其它性质,如可压性、流动性、粒径、相容性和密度。片剂可以根据本领域已知的方法制备,包括直接压片、干法制粒、流化床制粒和湿法制粒,且所用的赋形剂的种类将相应改变。已经发现湿法制粒尤其适合以适合工业生产的规模提供高强度、低断裂的片剂,该片剂包含相对高浓度的艾曲波帕(例如,约40%或更高)。适合的湿法制粒的本发明的片剂包含含艾曲波帕的颗粒,和一种或多种填充剂、粘合剂和崩解剂,其中该颗粒与其他的(additional)填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂混合以形成压制混合物,将其压制形成片剂。
本发明中包括片剂形式的药物组合物,适合地以工业规模制备,其包含艾曲波帕,其中该片剂通过湿制粒法使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖。本发明还包括包含膜包衣的药物组合物,其中该膜包衣不含配位金属,或仅含其量大约等于或小于化合物B的0.025份的配位金属。
本发明也包括包含艾曲波帕的药物组合物,其中该片剂通过湿制粒法,适合地以工业规模,使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖,且约90%的艾曲波帕颗粒的粒径大于10微米但小于90微米。
本发明也包括包含艾曲波帕的药物组合物,其中该片剂通过湿制粒法,适合地以工业规模,使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖,且约90%的艾曲波帕颗粒的粒径大于10微米但小于90微米,适合地大于20微米但小于50微米。
本发明也包括包含艾曲波帕的药物组合物,其中该片剂通过湿制粒法,适合地以工业规模,使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖,且约50%的艾曲波帕颗粒的粒径大于5微米但小于50微米,适合地大于5微米但小于20微米。
在本发明的一个实施方案中,本发明的片剂包含:
(i)约2%至约65%的艾曲波帕;
(ii)约25%至约89%的稀释剂;
(iii)最多约8%的粘合剂,适合地最多约5%,适合地最多约4%;
(iv)最多约2%的润滑剂,适合地最多约1.5%,适合地最多约1%;和
(v)4%至约12%的崩解剂,适合地6%-10%,适合地7%-9%。
适合的湿法制粒的片剂包含,以片剂的重量计,约10%至约95%的艾曲波帕活性内颗粒(intragranules)和约5%至约90%的外赋形剂;其中艾曲波帕活性内颗粒包含,以内颗粒的重量计:
(i)约2%至约88%的艾曲波帕;
(ii)约10%至约96%的稀释剂;
(iii)约2%至约5%的粘合剂;和
(iv)任选0%至约4%的崩解剂;
且,其中外赋形剂包含,以片剂的重量计:
(v)0%至约70%的稀释剂;
(vi)约0.25%至约2%,适合地约0.25%至约1.25%的润滑剂;和
(vii)4%至约10%崩解剂。
在上述实施方案中,稀释剂适合为甘露醇和微晶纤维素的组合(combination),非还原糖适合为甘露醇,粘合剂适合为聚乙烯吡咯烷酮,润滑剂适合为硬脂酸镁,且崩解剂适合为淀粉羟乙酸钠。适合地,内颗粒填充剂为甘露醇和微晶纤维素的混合物,且外填充剂为微晶纤维素。
在本发明的一个实施方案中,片剂由从含水膜包衣组合物形成的膜包衣包覆。适合用于本发明的含水膜包衣组合物包括成膜聚合物、作为载体的水、和任选一种或多种助剂,如在膜包衣领域中已知的那些。当本文所用的膜包衣包含配位金属时,配位金属的量大约等于或小于化合物B的0.025份。
选择成膜聚合物以形成具有机械性质(例如,机械强度,挠性)的包衣以符合性能要求,如指定的使用环境要求的那些(例如,在胃肠流体中的溶出特性),和/或用途(如溶液粘度)。适合的成膜聚合物的实例包括纤维素聚合物(例如,纤维素醚,如HPMC,HPC,MC,EC,HEC,CAP,乙基纤维素硫酸钠,羧甲基纤维素等);聚乙烯吡咯烷酮;玉米蛋白;和丙烯酸聚合物(例如,甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物,如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物等)。本发明中优选纤维素聚合物,尤其是纤维素醚,且更尤其是HPMC和HPC。聚合物通常以水溶液或有机溶剂的溶液或含水分散体提供。然而,聚合物可以无水形式,单独或与其它成分(例如,增塑剂和/或着色剂)的粉末混合物提供,将其通过与含水载体混合制成溶液或分散体。
含水膜包衣组合物进一步包含对于其它成分作为载体的水,以促进它们向片剂表面的递送。载体可任选进一步包含一种或多种水溶性溶剂,如醇(如甲醇,异丙醇,丙醇)和酮(例如,丙酮)。本领域技术人员可选择适合的载体成分以提供成膜聚合物和载体之间的良好的相互作用,以确保良好的膜特性。通常,设计聚合物–载体相互作用以产生最大聚合物链延长以得到具有最好粘合强度且由此具有机械特性的膜。也选择成分得到成膜聚合物在片剂表面上良好的沉积,得到粘合和粘附膜。
含水膜包衣组合物可任选包含一种或多种本领域中已知的助剂,如增塑剂,着色剂,抗粘剂,第二成膜聚合物,助流剂,表面活性剂(例如,帮助散布),麦芽糖糊精和聚葡萄糖。
增塑剂给膜提供了挠性,其可以降低膜破裂并提高与片剂的粘附。适合的增塑剂通常与成膜聚合物具有高度相容性并具有足够的持久性,使得包衣性质大体上稳定。适合的增塑剂的实例包括甘油、丙二醇、聚乙二醇(如分子量200至20,000,包括Union Carbide的PEG 400,4000,6000,8000,和20,000)、甘油三乙酸酯(也称三醋精)、乙酰化单酸甘油酯(acetylated monoglyceride)、柠檬酸酯(例如,柠檬酸三乙酯,乙酰基柠檬酸三乙酯,柠檬酸三丁酯,乙酰基柠檬酸三丁酯)、邻苯二甲酸酯(例如,邻苯二甲酸二乙酯)、矿物油和氢化葡萄糖糖浆。在本发明的一个实施方案中,增塑剂选自聚乙二醇、甘油三醋酸酯、丙二醇、甘油及其混合物。
含水膜包衣组合物适合地包含一种或多种着色剂。除了增加美观外,着色剂提供产品确认。适合的着色剂包括FDA批准和证实的那些,包括FD&C和D&C批准的染料、色淀和色素、和二氧化钛,条件是膜包衣不含配位金属,或仅含其量大约等于或小于化合物B的0.025份的配位金属。
适合地,着色剂包括一种或多种选自下列的着色剂:氧化铁红、染料红和色淀、氧化铁黄、染料黄和色淀、二氧化钛、和靛胭脂。例如,可以选择着色剂以提供浅米色遮蔽物,例如基本上由下述物质组成:a)氧化铁红、染料红、和/或色淀红,b)氧化铁黄、染料黄、和/或色淀黄,和c)二氧化钛。或者,可以选择着色剂以提供粉色遮蔽物(例如,基本上由二氧化钛和氧化铁红、染料红和/或色淀红组成);浅绿色遮蔽物(例如,基本上由氧化铁黄、染料黄和/或色淀黄、靛胭脂、和二氧化钛组成);浅蓝色遮蔽物(例如,基本上由二氧化钛和靛胭脂组成);或橙色遮蔽物(例如,基本上由二氧化钛和日落黄组成)。
上述含有配位金属的着色剂在其量大约等于或小于化合物B的0.025份时是可接受的。
在适合的其它实施方案中,本发明中所用的含水膜包衣组合物包含:
(i)纤维素成膜聚合物;和
(ii)增塑剂。
适合地,该组合物进一步包含着色剂。该组合物可任选进一步包含一种或多种其它助剂,如抗粘剂、助流剂、表面活性剂和第二成膜聚合物。
任选的抗粘剂的实例包括卵磷脂、硬脂酸、矿物油、改性的衍生化的淀粉、木薯糊精和聚乙二醇。任选第二成膜聚合物的实例包括海藻酸钠、丙二醇海藻酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。任选的表面活性剂的实例包括多库酯钠和聚山梨酯80。任选的助流剂的实例包括滑石、热解法二氧化硅、膨润土、氢化植物油、硬脂精(stearines)和蜡。
含水膜包衣组合物通常在载体中将包含约5%至约25%,适合地5%至约20%的包衣固体。在适合的实施方案中,该固体通常包含约25%至约70%,适合地约60%至约70%的成膜聚合物,约5%至约10%,适合地约6%至约8%的增塑剂,和约20%至约35%的着色剂,以重量计。
许多适合的含水膜包衣组合物是市售的。含水膜包衣组合物可以溶液或分散体的形式提供。或者,该组合物可以干燥形式提供,其可根据供应商的说明书在包衣片剂之前与载体成分混合。适合地,含水膜包衣组合物为商购自Colorcon,Inc.of West Point,PA,商标名欧巴代(OPADRY)和欧巴代II(OPADRY II)(非限制性实例包括欧巴代YS-1-7706-G白,欧巴代黄03B92357,欧巴代蓝03B90842)的那些。这些组合物以干燥膜包衣组合物得到,在使用前用水稀释。欧巴代和欧巴代II制剂包含纤维素成膜聚合物(例如,HPMC和/或HPC),且可包含聚葡萄糖、麦芽糖糊精、增塑剂(例如,甘油三醋酸酯、聚乙二醇)、聚山梨酯80、着色剂(例如,二氧化钛、一种或多种染料或色淀)、和/或其它适合的成膜聚合物(例如,丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物)。适合的欧巴代或欧巴代II制剂可包含增塑剂和一种或多种麦芽糖糊精和聚葡萄糖(包括但不限于)甘油三醋酸酯和聚葡萄糖或麦芽糖糊精或乳糖,或b)聚乙二醇和聚葡萄糖或麦芽糖糊精)。
片剂也适合地被包衣以提供没有斑点的均匀包衣。通常包衣片剂使得片剂干重增加约2%至约5%,适合地3%至4%。
未包衣的片剂芯用含水膜包衣组合物通过本领域中公知的方法使用市售设备(例如,Thomas Accela-Cota,Vector Hi-Coater,Compu-Lab 36)包衣。通常该方法通常包括在锅中旋转或翻转片剂,或将片剂悬浮在气垫(流化床)上,和间歇地或连续地(优选连续地)将包衣组合物的细雾状的雾化液滴喷雾到片剂上,液滴润湿、扩散并聚结在片剂的表面以形成粘合和粘附膜包衣。通常将片剂加热至约40至50°C,适合地约45至50°C,例如通过温度高至约75°C,适合地约65至70°C的空气加热。
制备片剂的方法
本发明湿法制粒的药物片剂可通过下述步骤构成的方法制备:
I)制备颗粒;其包含下述步骤:
a)将包含艾曲波帕、稀释剂、粘合剂和任选的崩解剂的干物料混合在一起足以使物料均匀的时间;
b)向干物料的混合物中加入制粒流体,优选同时混合;
c)使制粒流体与干物料的混合物混合足以基本上均匀润湿干物料的时间,使得形成湿颗粒;
d)湿磨该湿颗粒;
e)干燥该湿磨的颗粒以形成干颗粒;和
f)干磨该干颗粒以形成所需大小的颗粒;
II)制备片剂;其包括下述步骤:
a)将步骤I)f)中制备的颗粒与包含填充剂、润滑剂和崩解剂的外赋形剂混合足以使颗粒和外赋形剂均匀的时间;和
b)压制该包含颗粒和外赋形剂的混合物以形成片剂。
适合地,片剂进一步被膜包衣,尤其是含水膜包衣。
在制备湿法制粒的颗粒时,干物料可用本领域中已知的适合的设备(例如,Niro-Fielder Blender/Granulator,Bear Varimixer,Key High ShearMixer/Granulator)混合足以使物料均匀的时间,例如约3分钟。
然后将制粒流体加入到干混合物中,优选同时混合。制粒流体适合地为水,虽然可以使用水与一种或多种粘合剂(如PVP和HPMC)的混合物,适合地使用基于总湿法制粒混合物,约10v/w%至约30v/w%的制粒流体。制粒流体和干物料可使用本领域中已知的适合的设备(如Niro-FielderBlender/Granulator,Bear Varimixer,Key High Shear Mixer/Granulator)混合足以使干物料大体上均匀润湿以形成湿颗粒的总时间,适合地约3至约15分钟。通常将流体加入到干物料中同时混合约1至约15分钟,然后将总批料再混合约0.5分钟至约6分钟的时间(制粒流体加入后的时间(post-granulatingfluid-addition time))。
在适合的实施方案中,使用约10v/w%至约30v/w%的制粒流体和约6分钟或更少的制粒流体添加后制粒时间。适合地,使用约24v/w%的制粒流体且制粒流体加入后制粒时间(post-granulating fluid-addition granulatingtime-)小于3分钟,例如约2.5分钟。适合地,使用约16v/w%的制粒流体且制粒流体加入后制粒时间大于2.5分钟,例如约4分钟。
然后通过本领域已知的方法湿磨该湿颗粒以提供基本均匀大小的湿团块(使得颗粒干燥相对均匀)。适合的湿磨技术可包括筛(例如,手工筛),粉碎研磨机(如Co-mil,包括但不限于0.375”筛),或挤出机。
湿磨的颗粒通过本领域中已知的方法干燥以提供基本均匀的干燥,得到低残余量的制粒流体(优选约0.5%至约1.0%)。流化床干燥器是适合的干燥设备。
然后干燥的颗粒使用已知方法干磨以提供基本上均匀大小的颗粒(单峰分布),适合的平均粒径小于240微米(发现提供了改善的内含物均匀性)。适合的干磨设备包括Co-mils,包括但不限于具有0.094”筛。
适合地,压制混合物的颗粒和干物料的粒径分布通常为单峰分布,以促进形成均匀的混合物并且减少混合后混合物可能的分离。如果需要,干物料可预过筛以提供所需粒径分布。过筛润滑剂对于使润滑剂降低结块可能是特别有用的。
在制备压制混合物中,颗粒、填充剂和崩解剂经适合的时间,约5至15分钟混合。然后添加润滑剂并混合适合的时间,约1至4分钟。然后使用例如本领域中已知的设备(例如,旋转式压片机)将混合物压制成片剂。
已经发现上述制粒流体含量、制粒时间和赋形剂提供了改善的加工。
胶囊
选择具体种类和含量的赋形剂,且所用的装胶囊技术取决于艾曲波帕和赋形剂的其它性质,如可压性、流动性、粒径、相容性和密度。胶囊可以根据本领域已知的方法制备,用混合赋形剂的艾曲波帕适合地填充标准两片硬明胶胶囊,用根据本发明制备的颗粒适合地填充标准两片硬明胶胶囊,适合地以适合工业制备的规模进行。本发明的适合的胶囊包含含艾曲波帕和一种或多种填充剂、粘合剂和崩解剂的颗粒,其中颗粒与其他的填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂混合以形成填充至胶囊中的颗粒混合物。
本发明包括胶囊形式的药物组合物,适合地以工业规模制备,其包含艾曲波帕,其中该胶囊使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖。
本发明还包括包含艾曲波帕的药物组合物,其中胶囊适合地以工业规模使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖,且约90%的艾曲波帕颗粒的粒径大于10微米但小于90微米。
本发明还包括包含艾曲波帕的药物组合物,其中胶囊适合地以工业规模使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖,且约90%的艾曲波帕颗粒的粒径大于10微米但小于90微米,适合地大于20微米但小于50微米。
本发明还包括包含艾曲波帕的药物组合物,其中胶囊适合地以工业规模使用一种或多种稀释剂制备,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖,且约50%的艾曲波帕颗粒的粒径大于5微米但小于50微米,适合地大于5微米但小于20微米。
本发明的颗粒和固体口服药物剂型可以以治疗有效量给药以治疗或预防疾病状态,例如描述于上述国际申请PCT/US01/16863,PCT/US03/16255和PCT/US04/013468中的那些,其公开内容在此引入作为参考。本领域技术人员将识别本发明艾曲波帕制剂的个体剂量的最佳量和间隔将根据治疗的疾病的性质和程度以及治疗的具体病人而确定,且该最佳条件可以通过常规技术确定。本领域技术人员也可理解治疗的最佳疗程,即对于确定的天数每天给予的艾曲波帕的剂量的次数,可由本领域技术人员使用常规治疗测定试验过程确定。
本发明诱导人中TPO激动剂活性的方法包括向有该活性需求的受治疗者给药治疗有效量的本发明的固体口服药物剂型。
本发明还提供了艾曲波帕在制备本发明的固体口服药物剂型中的用途。
本发明还提供了艾曲波帕在制备本发明的用于增加血小板产生的固体口服药物剂型中的用途。
本发明还提供了艾曲波帕在制备本发明的用于治疗血小板减少的固体口服药物剂型中的用途。
本发明还提供了用作TPO拟似物的固体口服药物剂型,其包含本发明的艾曲波帕和药学可接受的载体。
本发明还提供了用于治疗血小板减少的固体口服药物剂型,其包含本发明的艾曲波帕和药学可接受的载体。
本发明还提供了用于增加血小板产生的固体口服药物剂型,其包含本发明的艾曲波帕和药学可接受的载体。
本发明还提供了制备固体口服药物剂型的方法,该固体口服药物剂型包含一种或多种稀释剂和治疗有效量的艾曲波帕,所述稀释剂基本上不含配位金属和/或基本上不含还原糖,该方法包括将艾曲波帕与一种或多种稀释剂混合(association)。
当根据本发明给药本发明的化合物时,预期没有不可接受的毒性作用。
不用进一步的详细描述,认为本领域技术人员能够使用上述说明将本发明应用到其最完全的程度。因此,认为下述实施例仅仅是说明而不是对本发明范围的限制。
本文使用的所有赋形剂是标准药物级别的赋形剂,购自本领域技术人员已知的多个制造商。
实施例
实施例1-7--片剂
用湿法制粒,制备包含艾曲波帕和表1中的成分的片剂
表1
Figure BDA00001723470200261
通过分别称重和过筛甘露醇、微晶纤维素和聚维酮而制备颗粒。
如一般方法,将各成分与活性成分混合,然后用纯净水湿法制粒(在高切力的湿法制粒机中)。将湿颗粒团粒湿磨,然后在流化床干燥器中干燥,并研磨干燥的颗粒。
然后将颗粒外成分(微晶纤维素,如果需要,和淀粉羟乙酸钠)分别称重,过筛并与上述颗粒混合。加入硬脂酸镁并与混合物混合。压制混合物,然后将片芯进行膜包衣。片用欧巴代膜包衣制剂的含水悬浮液进行膜包衣。
实施例8片剂
包含具有配位金属无水磷酸氢钙的稀释剂的艾曲波帕片以与上述相似的方法制备。对于具有配位金属稀释剂的片的片剂组合物在表2中提供。
表2
Figure BDA00001723470200271
在图1中,用不含配位金属的稀释剂制备的片剂(标示为“用不含配位金属的稀释剂”)为如上表1中所述一般性制备的艾曲波帕50mg片,和用含配位金属-无水磷酸氢钙的稀释剂制备的片剂(标示为“用含配位金属的稀释剂”)为如上表2所述一般性制备的艾曲波帕50mg片。使用USP Apparatus II,50rpm,在pH 6.8含0.5%吐温80的磷酸盐缓冲液中进行溶出度比较。
实施例9
图2描述了API粒径分布对于艾曲波帕溶出的影响。艾曲波帕75mg片一般以实施例5中所述的方法,使用不同的粒径制备。粒径是指在制剂中所用的药物颗粒的粒径。
使用USP Apparatus II,50rpm,在pH 6.8含0.5%吐温80的磷酸盐缓冲液中进行溶出度比较。

Claims (12)

1.药物片剂,其基本上包含:
a)约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物
3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;
其中,
b)约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
c)以适合制备至少约50000片的规模生产片剂;
d)所述片剂含有约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
e)所述片剂是膜包衣的;
f)所述片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
g)所述片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
h)所述片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
2.根据权利要求1的药物片剂,其中:
所述片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
3.药物片剂的制备方法,所述药物片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;所述方法包括下列步骤:
a)混合下列成分:
化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;和
其他赋形剂;
从而形成混合物;
b)将所述混合物压制成片剂;和
c)片剂被膜包衣;
条件是:
所述方法以适合制备至少约50000片的规模实施;
各片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);各片剂包含约2%至约65%的所述化合物;
各片剂包含约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
各片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
各片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
各片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
4.根据权利要求3的方法,其中:
各片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
5.药物片剂,其基本上包含:
a)约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物
3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;
其中,
b)约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
c)所述片剂含有约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
d)所述片剂是膜包衣的;
e)所述片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
f)所述片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
g)所述片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
6.根据权利要求5的药物片剂,其中:
所述片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
7.药物片剂的制备方法,所述药物片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中所述药物片剂包含约2%至约65%的所述化合物;所述方法包括下列步骤:
a)混合下列成分:
化合物3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺),其中约90%的化合物颗粒的粒径大于10微米但小于90微米;
一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;和
其他赋形剂;
从而形成混合物;
b)将所述混合物压制成片剂;和
c)片剂被膜包衣;
条件是:
各片剂包含约15.95mg、31.9mg、63.8mg、95.7mg或127.6mg的3’-[(2Z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4H-吡唑-4-亚基]肼基]-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-羧酸双-(单乙醇胺);各片剂包含约2%至约65%的所述化合物;和
各片剂包含约25重量%至约89重量%的一种或多种选自下列的稀释剂:微晶纤维素、粉末化的纤维素、预凝胶淀粉、淀粉、拉克替醇、甘露醇、山梨醇和麦芽糖糊精;
各片剂包含4重量%至约12重量%的崩解剂;
各片剂任选含有最多约8重量%的粘合剂;和
各片剂任选含有最多约2重量%的润滑剂。
8.根据权利要求7的方法,其中:
各片剂包含约25重量%至约89重量%的选自微晶纤维素和甘露醇的一种或多种稀释剂。
9.根据权利要求1的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
10.根据权利要求2的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
11.根据权利要求5的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
12.根据权利要求6的药物片剂在制备用于在需要治疗的人中治疗血小板减少的药物中的用途。
CN2012101823191A 2007-05-03 2007-08-01 新颖的药物组合物 Pending CN102697745A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91576107P 2007-05-03 2007-05-03
US60/915,761 2007-05-03
US94773107P 2007-07-03 2007-07-03
US60/947,731 2007-07-03

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780053601A Division CN101686930A (zh) 2007-05-03 2007-08-01 新颖的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102697745A true CN102697745A (zh) 2012-10-03

Family

ID=39343460

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012101813537A Pending CN102688207A (zh) 2007-05-03 2007-08-01 新颖的药物组合物
CN2012101823191A Pending CN102697745A (zh) 2007-05-03 2007-08-01 新颖的药物组合物
CN200780053601A Pending CN101686930A (zh) 2007-05-03 2007-08-01 新颖的药物组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2012101813537A Pending CN102688207A (zh) 2007-05-03 2007-08-01 新颖的药物组合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780053601A Pending CN101686930A (zh) 2007-05-03 2007-08-01 新颖的药物组合物

Country Status (34)

Country Link
US (15) US20100129352A1 (zh)
EP (4) EP2152237B1 (zh)
JP (7) JP5419866B2 (zh)
KR (3) KR101475971B1 (zh)
CN (3) CN102688207A (zh)
AR (1) AR059656A1 (zh)
AU (1) AU2007352608B2 (zh)
BR (1) BRPI0721651B8 (zh)
CA (1) CA2685831C (zh)
CL (1) CL2007002242A1 (zh)
CO (1) CO6260058A2 (zh)
CR (1) CR11143A (zh)
CY (1) CY1117284T1 (zh)
DK (1) DK2152237T3 (zh)
DO (1) DOP2009000253A (zh)
EA (2) EA034294B1 (zh)
EC (1) ECSP077628A (zh)
ES (1) ES2565179T3 (zh)
HK (1) HK1136968A1 (zh)
HR (1) HRP20160206T1 (zh)
HU (1) HUE027209T2 (zh)
IL (3) IL201891A (zh)
JO (1) JO3643B1 (zh)
MA (1) MA30236B1 (zh)
MX (1) MX2009011881A (zh)
MY (1) MY158072A (zh)
NZ (1) NZ580888A (zh)
PE (3) PE20151953A1 (zh)
PL (1) PL2152237T3 (zh)
PT (1) PT2152237E (zh)
SI (1) SI2152237T1 (zh)
TW (2) TWI439267B (zh)
WO (1) WO2008136843A1 (zh)
ZA (1) ZA200907710B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107898784A (zh) * 2017-11-01 2018-04-13 天津国际生物医药联合研究院 艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用
CN107913411A (zh) * 2016-10-11 2018-04-17 广东东阳光药业有限公司 艾曲泊帕包合物及其制剂和制备方法
CN115919789A (zh) * 2022-12-08 2023-04-07 山东新时代药业有限公司 一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
WO2010045310A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
EA022756B1 (ru) 2009-04-01 2016-02-29 Плива Хрватска Д.О.О. Кристаллические формы элтромбопага и их применение
AU2010254046C1 (en) * 2009-05-29 2014-03-06 Novartis Ag Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
TWI505828B (zh) 2010-12-20 2015-11-01 葛蘭素史克智慧財產(第二)有限公司 新穎醫藥組成物
WO2012121958A2 (en) * 2011-03-08 2012-09-13 Glaxosmithkline Llc Combination
US20150306099A1 (en) * 2012-11-27 2015-10-29 Glaxosmithkline Llc Combination
EP3041511B1 (en) * 2013-09-02 2021-06-02 Hetero Research Foundation Compositions of eltrombopag
WO2016126012A1 (en) * 2015-02-05 2016-08-11 Boryung Pharmaceutical Co., Ltd Tablet and method of preparing the same
KR101545268B1 (ko) 2015-02-05 2015-08-20 보령제약 주식회사 정제 및 이의 제조방법
WO2017042839A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Actavis Group Ptc Ehf. Novel eltrombopag salt and preparation thereof
EP3375442A4 (en) * 2016-01-22 2018-12-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising bicyclo-substituted pyrazolon azo derivative or salt thereof and preparation method thereof
CN106361719A (zh) * 2016-08-25 2017-02-01 浙江万晟药业有限公司 一种艾曲泊帕液体胶囊及其制备方法
WO2018078644A1 (en) * 2016-10-24 2018-05-03 Hetero Labs Limited Orally disintegrating tablets of eltrombopag
GB201700621D0 (en) 2017-01-13 2017-03-01 Guest Ryan Dominic Method,device and kit for the aseptic isolation,enrichment and stabilsation of cells from mammalian solid tissue
US20180280861A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-04 JMAC Resources, Inc. Mixer Truck Water Spray Bar
EP3395331B1 (en) 2017-04-26 2019-08-21 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
CN107468662A (zh) * 2017-10-10 2017-12-15 甘宜玲 一种治疗消化不良的药物片剂及其制备方法
CN109893503A (zh) * 2017-12-11 2019-06-18 武汉武药科技有限公司 一种艾曲泊帕口服混悬液及其制备方法
EP3409272B1 (en) 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder
US20210308104A1 (en) * 2018-08-02 2021-10-07 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine
CN110327330A (zh) * 2019-08-08 2019-10-15 上海中医药大学 艾曲波帕在制备抗癌血管生成药物及抗癌药物组合物中的应用
WO2021055820A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
TR201917244A1 (tr) 2019-11-07 2021-05-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren kapsül
US20230025286A1 (en) 2019-12-06 2023-01-26 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
US20230022228A1 (en) 2019-12-06 2023-01-26 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising eltrombopag bis(monoethanolamine)
CA3164986A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Instil Bio (Uk) Limited Devices and methods for isolating tumor infiltrating lymphocytes and uses thereof
US20220079883A1 (en) * 2020-09-14 2022-03-17 Actavis Laboratories Fl, Inc. Eltrombopag choline dosage forms
TR202014694A1 (tr) * 2020-09-16 2022-03-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Eltrombopag olami̇n i̇çeren bi̇r kati oral farmasöri̇k formülasyon
EP4014970A1 (en) 2020-12-21 2022-06-22 Genepharm S.A. A solid oral composition of eltrombopag olamine
WO2022195545A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Novel pharmaceutical formulations
WO2022201087A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Novartis Ag 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid and its salts formulation
WO2023111187A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Galenicum Health, S.L.U Pharmaceutical compositions comprising eltrombopag

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1233468A (zh) * 1992-12-02 1999-11-03 麦克公司 含双膦酸的药用组合物
CN1652842A (zh) * 2002-05-22 2005-08-10 史密丝克莱恩比彻姆公司 3′-[(2z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-亚基]肼基]-2′-羟基-[1,1′-联苯基]-3-羧酸二-(单乙醇胺)

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (zh)
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
GB779880A (en) 1953-02-27 1957-07-24 Ciba Ltd Functional derivatives of azo-dyestuffs containing sulphonic acid groups and processfor making them
US2809963A (en) * 1954-10-26 1957-10-15 Ciba Ltd Azo-dyestuffs
DE1046220B (de) 1956-04-21 1958-12-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Monoazofarbstoffen und deren Metallkomplexverbindungen
GB826207A (en) 1956-07-23 1959-12-31 Bayer Ag ú´-ú´-dihydroxy-monoazo dyestuffs containing pyrrolidonyl residues and their metal complex compounds
US2950273A (en) * 1956-11-20 1960-08-23 Agfa Ag Process for the production of symmetrical and unsymmetrical azo compounds
US3366619A (en) * 1965-04-09 1968-01-30 Interchem Corp Disazo pyrazolone pigments
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
ES523609A0 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2559483B1 (fr) * 1984-02-10 1986-12-05 Sandoz Sa Composes heterocycliques contenant des groupes basiques et/ou cationiques, leur preparation et leur utilisation comme colorants
US4582831A (en) * 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US4880788A (en) * 1987-10-30 1989-11-14 Baylor College Of Medicine Method for preventing and treating thrombosis
CA2044951C (en) * 1990-06-21 1996-01-16 Shinya Takenaka Automatic gain control circuit
US5326776A (en) * 1992-03-02 1994-07-05 Abbott Laboratories Angiotensin II receptor antagonists
JPH069382A (ja) 1992-04-17 1994-01-18 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固型製剤およびその製造方法
US5214813A (en) * 1992-05-29 1993-06-01 Gastle Thomas H Patient support device
US5238442A (en) * 1992-06-26 1993-08-24 Townsend Engineering Company Method and means for applying liquid to the interior of a casing on a sausage encasing machine
IL109570A0 (en) 1993-05-17 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
EP0638617A1 (de) 1993-08-13 1995-02-15 Ciba-Geigy Ag Pigmentsalze
EP0661170B1 (en) * 1993-12-28 1998-09-02 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Thermal transfer sheet
US5482546A (en) * 1994-03-30 1996-01-09 Canon Kabushiki Kaisha Dye, ink containing the same, and ink-jet recording method and instrument using the ink
US5760038A (en) * 1995-02-06 1998-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
US5746821A (en) * 1995-02-13 1998-05-05 Engelhard Corporation Pigment compositions
DE69637473T2 (de) 1995-06-07 2009-05-07 Glaxo Group Ltd., Greenford An einem thrombopoietin rezeptor bindende peptide und zusammensetzungen
US5622818A (en) * 1995-11-29 1997-04-22 Eastman Kodak Company Color photographic elements containing yellow colored magenta dye forming masking couplers
US5669967A (en) * 1996-05-30 1997-09-23 Engelhard Corporation Pigment compositions
US5932546A (en) * 1996-10-04 1999-08-03 Glaxo Wellcome Inc. Peptides and compounds that bind to the thrombopoietin receptor
TW522014B (en) 1997-02-07 2003-03-01 Sepracor Inc Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical unit dosage form containing descarboethoxyloratadine
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB9715830D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Basf Ag Reactive dyes containing piperazine
WO1999011262A1 (en) 1997-09-02 1999-03-11 Roche Diagnostics Gmbh Mpl-receptor ligands, process for their preparation, medicaments containing them and their use for the treatment and prevention of thrombocytopaenia and anaemia
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
EP1032387B1 (en) * 1997-10-31 2007-03-07 Smithkline Beecham Corporation Novel metal complexes
DE19851389A1 (de) 1998-11-07 2000-05-11 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Gelbe Farbstoffmischungen von wasserlöslichen faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CO5210907A1 (es) 1999-05-12 2002-10-30 Novartis Ag Solvatos de pometrozina, insecticidamente activos, composiciones que contienen estos compuestos y metodos tanto para producir dichos compuestos y composiciones como para controlar plagas animales con estas composiciones
EP1207155A4 (en) 1999-07-26 2005-01-12 Shionogi & Co DRUG COMPOSITIONS HAVING AGONIST THROMBOPOIETINE ACTIVITY
EP1213965B1 (en) 1999-09-10 2006-01-18 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2001021180A1 (en) 1999-09-24 2001-03-29 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1228051A1 (en) 1999-11-05 2002-08-07 SmithKline Beecham Corporation Semicarbazone derivatives and their use as thrombopoietin mimetics
ES2160560T1 (es) 1999-11-10 2001-11-16 Curacyte Ag Colorantes o,o'-dihidroxi-azoicos como constituyentes de medicamentos para el tratamiento de trombopenias.
CA2395231C (en) * 1999-12-23 2006-08-15 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
HUP0001417A2 (hu) 2000-04-07 2002-12-28 Sanofi-Synthelabo Gyógyászatilag alkalmazható új sók, eljárás előállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények
US6214813B1 (en) 2000-04-07 2001-04-10 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6436915B1 (en) * 2000-04-07 2002-08-20 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole compounds
US6428871B1 (en) * 2000-05-05 2002-08-06 Michael Cozzolino Method of manufacturing decorative wood products from engineered wood products
TWI305207B (en) 2000-05-25 2009-01-11 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
AU2002239718A1 (en) 2000-12-19 2002-07-01 Ligand Pharmaceuticals Thrombopoietin mimetics
AU2002241734B2 (en) 2000-12-21 2006-02-23 Ligand Pharmaceuticals Regulated activation of cell-membrane receptors by metal-chelating agonists
EP1361220A4 (en) * 2001-01-26 2005-09-07 Shionogi & Co CYCLIC COMPOUNDS WITH THROMBOPOIETIN RECEPTAGONISM
WO2002059100A1 (fr) 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes halogene ayant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine
EP1370252A4 (en) 2001-03-01 2006-04-05 Smithkline Beecham Corp Thrombopoietin mimetics
JP3927001B2 (ja) 2001-06-15 2007-06-06 三菱化学株式会社 色素セット、インクセット並びに記録方法
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
RU2332996C2 (ru) 2001-11-30 2008-09-10 КьюЭлТи Инк. Производные гидразонпиразола и их применение в качестве лекарственного средства
US20040176372A1 (en) 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
PT1531798E (pt) * 2002-03-20 2012-09-10 Civitas Therapeutics Inc Administração pulmonar de levodopa
AUPS245302A0 (en) 2002-05-21 2002-06-13 Cuskelly, John Ventilation control device
JP4562523B2 (ja) 2002-06-06 2010-10-13 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポエチン疑似体
JP2006514951A (ja) 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
EP2387998A1 (en) 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090298179A1 (en) * 2003-04-29 2009-12-03 Connie Erickson-Miller Methods For Treating Degenerative Diseases/Injuries
US20090048318A1 (en) * 2003-04-29 2009-02-19 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
US20090143453A1 (en) * 2003-04-29 2009-06-04 Connie Erickson-Miller Methods for treating degenerative diseases/injuries
TW200526638A (en) 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
EP1845952A2 (en) * 2004-11-17 2007-10-24 Biomarin Pharmaceutical Inc. Stable tablet formulation of tetrahydrobiopterin
US20080286865A1 (en) * 2005-10-13 2008-11-20 Connie Lynn Erickson-Miller Methods for the Preservation of Platelet Efficacy During Storage
JP4226002B2 (ja) 2005-12-27 2009-02-18 ルビコン株式会社 積層形フィルムコンデンサの製造方法
US20080055395A1 (en) 2006-08-29 2008-03-06 Motorola, Inc. Creating a dynamic group call through similarity between images
UY30915A1 (es) 2007-02-16 2008-09-02 Smithkline Beecham Corp Método de tratamiento de canceres
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
GB0719235D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1233468A (zh) * 1992-12-02 1999-11-03 麦克公司 含双膦酸的药用组合物
CN1652842A (zh) * 2002-05-22 2005-08-10 史密丝克莱恩比彻姆公司 3′-[(2z)-[1-(3,4-二甲基苯基)-1,5-二氢-3-甲基-5-氧代-4h-吡唑-4-亚基]肼基]-2′-羟基-[1,1′-联苯基]-3-羧酸二-(单乙醇胺)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107913411A (zh) * 2016-10-11 2018-04-17 广东东阳光药业有限公司 艾曲泊帕包合物及其制剂和制备方法
CN107913411B (zh) * 2016-10-11 2023-08-25 广东东阳光药业股份有限公司 艾曲泊帕包合物及其制剂和制备方法
CN107898784A (zh) * 2017-11-01 2018-04-13 天津国际生物医药联合研究院 艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用
CN107898784B (zh) * 2017-11-01 2020-09-18 天津国际生物医药联合研究院 艾曲波帕乙醇胺在抗结核分枝杆菌感染中的应用
CN115919789A (zh) * 2022-12-08 2023-04-07 山东新时代药业有限公司 一种艾曲泊帕乙醇胺片及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20160199353A1 (en) 2016-07-14
JP2010526140A (ja) 2010-07-29
BRPI0721651A2 (pt) 2014-04-01
HUE027209T2 (en) 2016-10-28
US20100129352A1 (en) 2010-05-27
IL274602B (en) 2021-10-31
IL201891A (en) 2016-02-29
PE20080773A1 (es) 2008-08-23
US20100040684A1 (en) 2010-02-18
IL238840A0 (en) 2015-06-30
US20100047346A1 (en) 2010-02-25
EA034294B1 (ru) 2020-01-27
US8071129B2 (en) 2011-12-06
DK2152237T3 (en) 2016-03-14
DOP2009000253A (es) 2009-12-15
JO3643B1 (ar) 2020-08-27
US8052994B2 (en) 2011-11-08
EP4218733A1 (en) 2023-08-02
EA201400387A1 (ru) 2014-07-30
PT2152237E (pt) 2016-03-28
AR059656A1 (es) 2008-04-23
JP2017137343A (ja) 2017-08-10
TWI538674B (zh) 2016-06-21
IL274602A (en) 2020-06-30
CA2685831A1 (en) 2008-11-13
US20100040683A1 (en) 2010-02-18
CA2685831C (en) 2013-11-26
HK1136968A1 (zh) 2010-07-16
US20120093927A1 (en) 2012-04-19
KR101632851B1 (ko) 2016-06-22
EP4218732A1 (en) 2023-08-02
HRP20160206T1 (hr) 2016-04-08
ZA200907710B (en) 2014-03-26
US8062665B2 (en) 2011-11-22
KR20100020456A (ko) 2010-02-22
BRPI0721651B1 (pt) 2019-10-29
TWI439267B (zh) 2014-06-01
US20170296512A1 (en) 2017-10-19
EA200971018A1 (ru) 2010-04-30
EP2152237B1 (en) 2015-12-30
CO6260058A2 (es) 2011-03-22
CL2007002242A1 (es) 2008-02-08
JP6560289B2 (ja) 2019-08-14
US20100047347A1 (en) 2010-02-25
BRPI0721651A8 (pt) 2017-09-19
ES2565179T3 (es) 2016-04-01
MY158072A (en) 2016-08-30
TW201410240A (zh) 2014-03-16
US8052993B2 (en) 2011-11-08
PE20121407A1 (es) 2012-11-15
SI2152237T1 (sl) 2016-04-29
JP5735078B2 (ja) 2015-06-17
CR11143A (es) 2010-03-22
US20190209479A1 (en) 2019-07-11
US20160031822A1 (en) 2016-02-04
JP2019123747A (ja) 2019-07-25
CY1117284T1 (el) 2017-04-26
JP5419866B2 (ja) 2014-02-19
KR20150008513A (ko) 2015-01-22
CN102688207A (zh) 2012-09-26
KR101475971B1 (ko) 2014-12-23
BRPI0721651B8 (pt) 2021-05-25
EA020883B1 (ru) 2015-02-27
PE20151953A1 (es) 2016-01-14
AU2007352608B2 (en) 2011-12-08
US20100047348A1 (en) 2010-02-25
CN101686930A (zh) 2010-03-31
JP2021100968A (ja) 2021-07-08
PL2152237T3 (pl) 2016-06-30
JP6144713B2 (ja) 2017-06-07
US20140341991A1 (en) 2014-11-20
US20180117009A1 (en) 2018-05-03
KR20140049086A (ko) 2014-04-24
EP3090730A1 (en) 2016-11-09
JP2014005302A (ja) 2014-01-16
IL201891A0 (en) 2010-06-16
ECSP077628A (es) 2008-12-30
TW200843742A (en) 2008-11-16
US8052995B2 (en) 2011-11-08
AU2007352608A1 (en) 2008-11-13
US8828430B2 (en) 2014-09-09
WO2008136843A1 (en) 2008-11-13
US20180338926A1 (en) 2018-11-29
IL238840B (en) 2020-05-31
KR101537200B1 (ko) 2015-07-15
EP2152237A1 (en) 2010-02-17
EP2152237A4 (en) 2012-02-08
MX2009011881A (es) 2009-12-16
US20170112771A1 (en) 2017-04-27
JP2023011888A (ja) 2023-01-24
MA30236B1 (fr) 2009-03-02
JP2015129195A (ja) 2015-07-16
NZ580888A (en) 2012-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102697745A (zh) 新颖的药物组合物
AU2016202063B2 (en) Novel pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20151102

Address after: Basel, Switzerland

Applicant after: NOVARTIS AG

Address before: Basel, Switzerland

Applicant before: NOVA LABORATORIES SDN BHD

Effective date of registration: 20151102

Address after: Basel, Switzerland

Applicant after: NOVA LABORATORIES SDN BHD

Address before: British Meader Sykes

Applicant before: Glaxo Group Ltd.

Effective date of registration: 20151102

Address after: British Meader Sykes

Applicant after: GLAXO Group Ltd.

Address before: American Pennsylvania

Applicant before: GLAXOSMITHKLINE LLC

CB02 Change of applicant information

Address after: Basel, Switzerland

Applicant after: NOVARTIS AG

Address before: Basel, Switzerland

Applicant before: Novartis AG

COR Change of bibliographic data
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20121003