CN103058850A - 一种制备阿利维甲酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备式I化合物的方法：式II在钯化合物催化下，在有机溶剂中发生异构化反应，得到式I。本方法操作简便，成本低，条件可控，便于工业生产；经过后处理步骤后，可得到纯度99％以上的阿利维甲酸，产物收率达到12％以上。

Description

一种制备阿利维甲酸的方法

技术领域

本发明涉及一种制备阿利维甲酸的方法，特别是涉及一种用全反式维甲酸为原料经异构化反应制备阿利维甲酸的方法。

背景技术

阿利维甲酸(式I)是治疗皮肤病领域的重要药物，其化学名为：3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2E，4E，6Z，8E-壬四烯酸，是全反式维甲酸(式II，化学名：3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基环己烯-1-基)-2E，4E，6E，8E-全反式壬四烯酸)的9-顺异构体。

由于阿利维甲酸(式I)与全反式维甲酸(式II)仅在空间构型上存在不同，因此，可以用式II化合物作为原料合成阿利维甲酸。

现有技术中(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter，vol.4，No.2，p349-350，1994)，采用光化学反应，在钨灯照射条件下，将式II化合物在色谱纯的乙腈中回流，得到阿利维甲酸。

该方法有以下缺点：

1、成本高，采用色谱纯的乙腈为溶剂，成本较高；

2、操作复杂，难以对光照条件进行有效控制，限制了其在工业化生产中的应用；

3、收率低，产物纯度低：该方法得到的产物纯度为97.8％，收率仅为5％。

因此，有必要提供一种操作简便、成本较低且适合工业生产的制备阿利维甲酸的方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，在用全反式维甲酸(式II)为原料制备阿利维甲酸(式I)的过程中，找到一种成本较低、操作简单、反应条件易于控制的方法；进一步的目的是使该方法得到的产物收率更高、纯度更好。

本发明人经实验发现，在催化条件下，全反式维甲酸可以在溶剂中发生异构化反应，得到阿利维甲酸，该反应可以在普通的工业级溶剂中进行，从而解决了上述问题。

本发明的技术方案如下：

用式II化合物制备式I化合物的方法，其特征是：

式II在钯化合物催化下，在有机溶剂中发生异构化反应，得到式I；所述钯化合物中钯的存在形式为零价、二价或四价。

上述制备方法中，所述钯化合物选自PdCl₂、PdBr₂、PdI₂、PdF₂、Pd(NO₃)₄(NH₄)₂、Pd(NH₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂、(PhCN)₂PdCl₂、PdS、(CH₃CN)₂PdS₂、K₂PdCl₆、Pd(NH₃)₂(NO₂)₂、Pd(NO₂)₄(NH₃)₂、(PhCN)₂PdBr₂、(NH₄)₂PdCl₄、(NH₄)₂PdCl₆、(Ph₃P)₄Pd(0)、(Et₃P)₄Pd(0)、(Ph₃P)₃PdCl₂或Pd(NO₃)₂，其用量为催化量；

优选的催化剂与原料用量比(摩尔比)是：钯催化剂∶式II化合物＝0.0001～0.02∶1。

所述有机溶剂不需要特别限定，可以是工业级有机溶剂，只要能够溶解原料全反式维甲酸即可，可选自C_1-5烷基醇或C_2-8的烷基酯中的一种或多种，具体可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯；优选的有机溶剂为乙酸乙酯。

所述异构化反应，温度太低，异构化的速度慢，反应效率低；温度太高，异构化的速度快，杂质容易增多。优选的反应温度为30～80℃，可达到较好的反应效率，更优选的反应温度是50～60℃。

上述制备阿利维甲酸的方法中，可以通过增加后处理步骤使得到的阿利维甲酸纯度更高。如可以将反应液在0℃～20℃放置5～180分钟，过滤，收集滤液，得到较高纯度的阿利维甲酸；还可以将上述滤液在-20℃～-2℃放置5-360分钟，过滤，收集滤饼，得到更高纯度的阿利维甲酸。

本发明提供的方法，以全反式维甲酸为原料，采用钯化合物催化，在普通的工业级有机溶剂中可得到阿利维甲酸。方法操作简便，成本低，条件可控，便于工业生产；经过后处理步骤后，可得到纯度99％以上的阿利维甲酸，产物收率达到12％以上，具有较高的应用价值。

具体实施方式

下面以实施例的形式对本发明的技术方案进行举例说明，但并不限制本发明的内容。

实施例1～4中产物的纯度采用高效液相色谱法(HPLC)测定，色谱条件如下：

色谱柱：Waters ODS(4.6x 150mm，3μm)

流动相：甲醇-水-冰乙酸(800∶225∶5)

流速：1ml/min

柱温：30℃

检测波长：355nm

实施例1式I化合物的制备(一)

在氮气保护下，往反应瓶中加入乙醇2L、全反式维甲酸100g，搅拌，然后升温至50～55℃，加入PdCl2 89mg。反应1.5h后，经HPLC检测产物纯度为21％。反应液缓慢降温至0～5℃，保温180分钟，抽滤；滤液加入另一干净反应瓶中，继续降温至-10～-6℃，保温20分钟，抽滤，得到产物12.1g，总收率12.1％，HPLC纯度99.60％。

实施例2式I化合物的制备(二)

在氮气保护下，往反应瓶中加入丙酸丙酯3.5L、全反式维甲酸100g，搅拌，然后升温至30～35℃，加入(Et3P)4Pd(0)80mg，反应2h后，经HPLC检测产物纯度为20.3％。反应液缓慢降温至2～5℃，保温10分钟，抽滤，滤液加入另一干净反应瓶中，继续降温至-20～-16℃，保温60分钟，抽滤，得到产物11.0g，总收率为11.0％，HPLC纯度99.49％。

实施例3式I化合物的制备(三)

在氮气保护下，往反应瓶中加入甲酸乙酯2L、全反式维甲酸100g，搅拌，然后升温至75～80℃，加入K2PdCl6300mg，反应1.5h后，经HPLC检测产物纯度为20.1％。反应液缓慢降温至15～20℃，保温50分钟，抽滤，滤液加入另一干净反应瓶中，继续降温至-5～-9℃，保温360分钟，抽滤，得到产物11.3g，总收率为11.3％，HPLC纯度99.38％。

实施例4工业化生产阿利维甲酸(式I化合物)

在氮气保护下，往反应罐中抽入乙酸乙酯900L，然后从罐口加入原料全反式维甲酸45kg，搅拌，然后升温至55～60℃，加入Pd(OAc)240g，反应2.5h后，经HPLC检测产物纯度为21.3％。反应液缓慢降温至10～14℃，保温30分钟，离心，滤液抽入另一干净反应罐中，继续降温至-6～-2℃，保温160分钟，离心，得到产品5.53kg，总收率为12.3％，HPLC纯度99.58％。

Claims (10)

1.用式II化合物为原料制备式I化合物的方法，其特征是：

式II在钯化合物催化下，在有机溶剂中发生异构化反应，得到式I；

所述钯化合物中钯的存在形式为零价、二价或四价。

2.权利要求1所述的方法，所述钯化合物选自PdCl₂、PdBr₂、PdI₂、PdF₂、Pd(NO₃)₄(NH₄)₂、Pd(NH₃)₂Cl₂、Pd(OAc)₂、(PhCN)₂PdCl₂、PdS、(CH₃CN)₂PdS₂、K₂PdCl₆、Pd(NH₃)₂(NO₂)₂、Pd(NO₂)₄(NH₃)₂、(PhCN)₂PdBr₂、(NH₄)₂PdCl₄、(NH₄)₂PdCl₆、(Ph₃P)₄Pd(0)、(Et₃P)₄Pd(0)、(Ph₃P)₃PdCl₂或Pd(NO₃)₂。

3.权利要求1所述的方法，所述钯化合物选自PdCl₂、(Et₃P)₄Pd(0)、K₂PdCl₆或Pd(OAc)₂。

4.权利要求2或3所述的方法，所述钯化合物与原料的摩尔比是：

钯化合物∶式II化合物＝0.0001～0.02∶1。

5.权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自C_1-5烷基醇或C_2-8的烷基酯中的一种或多种。

6.权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯或丙酸丙酯中的一种或多种。

7.权利要求1所述的方法，所述异构化反应温度是30～80℃。

8.权利要求1所述的方法，所述异构化反应温度是50～60℃。

9.权利要求1所述的方法，反应产物的后处理方法是：将反应液在0℃～20℃放置5～180分钟，过滤，收集含式I化合物的滤液。

10.权利要求9所述的方法，反应产物的后处理方法是：将所述滤液在-20℃～-2℃放置5～360分钟，过滤，收集滤饼，得到式I化合物。