CN103922994A

CN103922994A - 沙格列汀的晶形及其制备方法

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Publication number: CN103922994A
Application number: CN201410116514.3A
Authority: CN
Inventors: J.Z.古古塔斯; M.F.马利; J.D.迪马科; X.S.殷; 魏正国; 游裕荣; T.C.傅; G.S.琼斯; S.A.萨瓦奇
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2007-04-20
Filing date: 2008-04-18
Publication date: 2014-07-16
Also published as: UA109774C2; EP2481726A2; US20140121155A1; PE20090696A1; US20120283181A1; US8802715B2; US8236847B2; US20090054303A1; EP2137149A2; CL2008001127A1; WO2008131149A3; CN101687793B; EP2481726A3; AR066130A1; TW200906391A; CN101687793A; WO2008131149A2; JP2014139212A; CN102924363A; JP2010524966A

Abstract

本发明提供如式I所示的化合物的物理晶体结构： (沙格列汀)，包括其游离碱一水合物(H-1形式)及其盐酸盐，包括含有0.75当量H₂O的盐酸盐(H0.75-3形式)和含有2当量H₂O的盐酸盐(H2-1形式)和盐酸盐P-5型式，优选呈基本上纯的形式，以及如本文所述的其它形式；含有化合物I或IA结构的药物组合物，该药物组合物的制备方法，其制备中所使用的中间体，以及使用这些结构治疗诸如糖尿病等疾病的方法。

Description

沙格列汀的晶形及其制备方法

本申请是2008年4月18日提交的题为“沙格列汀的晶形及其制备方法”的国家申请号为200880021025.2(PCT/US2008/060711)的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及沙格列汀(saxagliptin)的多晶形晶体结构、其药物组合物、该晶体结构的制备方法以及用其治疗诸如糖尿病等疾病的方法。

背景技术

具有如下结构的化合物

(或其盐酸盐或三氟乙酸盐)

(以下称上述的DPP4抑制剂或沙格列汀)为经口服的活性可逆的二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP4)抑制剂，其为治疗2型糖尿病、肥胖症及相关疾病的治疗剂，这揭示于美国专利6395767的实施例60中。

申请号为10/716012的美国专利(2005年4月28日公开，其公开号为US2005/0090539A1)揭示了沙格列汀的制备方法，包括沙格列汀的苯甲酸盐(流程VII，实施例41)、其游离碱(实施例42)、其游离碱一水合物(实施例42)及其盐酸盐(流程VIIB，实施例42)的制备方法，这些公开的内容以引用的方式并入本文中。

发明内容

根据本发明，其提供具有式I的沙格列汀的晶体结构：

优选呈基本上纯的形式，其包括

A.沙格列汀的游离碱及其水合物，其包括

(a)沙格列汀的结晶游离碱，其为N-3形式，优选呈基本上纯的形式；

(b)含有1当量H₂O的沙格列汀的游离碱的一水合物，其为H-1形式，优选呈基本上纯的形式；和/或

(c)含有0.5当量H₂O的沙格列汀的游离碱的半水合物，其为H.5-2形式，优选呈基本上纯的形式。

B.沙格列汀的水合盐酸盐，其为：

(a)含有2当量H₂O的单盐酸盐H2-1形式，优选呈基本上纯的形式；

(b)含有0.75当量H₂O的单盐酸盐H0.75-3形式，优选呈基本上纯的形式；

(c)含有1.25当量H₂O的单盐酸盐H1.25-2形式，优选呈基本上纯的形式；

(d)含有1.67当量H₂O的1.33盐酸盐H1.67-1形式，优选呈基本上纯的形式；(组合物为3药物：4HCl∶5H₂O)；

(e)含有2当量H₂O的二盐酸盐H2-1形式，优选呈基本上纯的形式；

(f)沙格列汀的盐酸盐，其为P-5型式；或

(g)B.(a)、B.(b)、B.(c)和/或B.(f)中的两个或两个以上的混合物，优选B.(a)、B.(b)和/或B.(f)的混合物，或B.(a)与B.(f)的混合物，优选呈基本上纯的形式。

C.沙格列汀的水合氢溴酸(HBr)盐，其为：

(a)含有2当量H₂O的H2-1形式，优选呈基本上纯的形式；及

(b)含有1当量H₂O的H1-2形式(也称为T1H2形式)，优选呈基本上纯的形式。

D.沙格列汀的水合HI(氢碘酸)盐，其为含有2当量H₂O的H2-1形式，优选呈基本上纯的形式。

E.沙格列汀的水合硫酸铵(NH₄SO₄)盐，其为含有3当量H₂O的H3-1形式，优选呈基本上纯的形式。

F.沙格列汀的硝酸盐(NO₃)(N-1形式)，优选呈基本上纯的形式。

G.R-H(1∶1)-酒石酸盐，其为含有0.5当量H₂O的H.5-1形式，优选呈基本上纯的形式。

H.沙格列汀的(2∶1)反丁烯二酸盐，其为含有4当量H₂O的H4-1形式，优选呈基本上纯的形式。

I.沙格列汀的三氟乙酸盐，其为：

(a)三氟乙酸盐N-1形式，呈基本上纯的形式；

(b)含有2当量H₂O的水合三氟乙酸盐H2-2形式，呈基本上纯的形式；或

(c)含有0.5当量H₂O的半水合三氟乙酸盐H.5-1形式，呈基本上纯的形式。

J.具有以下结构的含有1当量H₂O的H-1形式的基本上纯的形式的沙格列汀的水合苯甲酸盐：

下表I列出了本发明以上所揭示的形式A至J中的每一种结构(不包括A(f))。

表I

B＝碱=沙格列汀

＊″过酸盐″：每一药物超过一个HCl

＊＊″过碱盐″：每一药物少于一个TFA

本发明的上述沙格列汀的各种晶体结构(或多晶形)当在溶液中时会转化为游离碱沙格列汀，其在美国专利6395767中公开。

根据本发明，上述的本发明的沙格列汀的任何晶体结构可用于治疗糖尿病及相关疾病所用的各种药物制剂(如下文中所述)中。本发明的沙格列汀的优选晶体结构为那些可容易制备、易于增容、具有可接受的保存期且呈通常公认以盐的形式用于药物制剂中的晶体结构。因此，沙格列汀的结晶盐酸盐通常优于其它盐，例如氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、三氟乙酸(TFA)盐、苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、酒石酸盐、硫酸铵盐及硝酸盐。

更佳的是单独的或与盐酸盐P-5型结合的沙格列汀盐酸盐二水合物H2-1形式。

在本发明的另一实施方式中，提供一种药物组合物，其包括上述的本发明的沙格列汀的任何结晶形式及其药学上可接受的载体。

在本发明的另一实施方式中，提供一种包括下列沙格列汀结晶盐的沙格列汀结晶形式的制备方法：HCl、HBr、HI、NH₄SO₄、TFA(三氟乙酸)、半水合(H.5-2形式)(0.5当量H₂O)TFA、NO₃、苯甲酸盐、(1∶1)H-酒石酸盐及(2∶1)反丁烯二酸盐，其中三氟乙酸盐根据下列反应在水中经由离子复分解反应转化为这种结晶盐：

含水沙格列汀沙格列汀

式中，X^-表示盐阴离子。

本发明的上述离子复分解方法概述如下：

在进行本发明的上述方法中，将沙格列汀三氟乙酸盐溶于温水中，并加入以上所列的必需的盐(例如，约1至约3倍的过量加入)。静置后，形成新盐的晶体。

在本发明的又一实施方式中，本发明提供如下所述的游离碱一水合物形式(H-1形式)的结晶沙格列汀的制备方法。

游离碱一水合物形式(H-1形式)的结晶沙格列汀的第一制备方法包括以下步骤：

(a)提供Boc保护形式的沙格列汀，其具有以下结构：

(b)将从步骤(a)得到的保护的沙格列汀溶解于有机溶剂中，该有机溶剂例如是乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基四氢呋喃，优选乙酸乙酯；

(c)使从步骤(b)得到的溶液与强无机酸反应，该强无机酸例如是盐酸、磷酸或硫酸，优选盐酸；

(d)必要时，向来自步骤(c)的反应混合物中加入诸如步骤(b)中所述的有机溶剂；

(e)将反应混合物冷却至约5℃至约35℃、优选约15℃至约25℃；

(f)用碱处理来自步骤(e)的经冷却的混合物，该碱例如是碳酸钾、碳酸氢钾或氢氧化钠，优选无水碳酸钾；

(g)过滤来自步骤(f)的混合物以使固体与滤液分离；

(h)选择性地用有机溶剂(如步骤(b)中所述的那些)洗涤固体；

(i)收集并浓缩滤液；

(j)必要时，向滤液中加水；

(k)搅拌滤液直至晶体形成；

(l)选择性地重复步骤(j)；

(m)选择性地搅拌滤液；以及

(n)回收呈基本上纯形式的沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)晶体。

呈游离碱一水合物形式(H-1形式)的结晶沙格列汀的第二制备方法包括以下步骤：

(a)提供Boc保护的沙格列汀IA；

(b)使Boc保护的沙格列汀IA与有机溶剂(诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯，优选二氯甲烷)、醇(诸如甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇)的混合物与强无机酸(诸如盐酸、磷酸或硫酸，优选盐酸)反应，在此期间形成水相及有机相；

(c)收集水相；

(d)将水相与诸如步骤(b)中所使用的有机溶剂(优选二氯甲烷)和水混合，随后与强碱(例如碱金属碱，如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)混合以将pH值调节至约8.8至约10.8、优选约9.0至约10.5的范围内；

(e)在反应混合物中加入氯化钠；

(f)混合反应混合物，藉此形成水相及有机相；

(g)可选择性地用盐或盐水溶液(例如氯化铵盐水溶液)洗涤有机层以形成水层和有机层；

(h)用有机溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基四氢呋喃，优选乙酸乙酯)处理有机层，同时蒸馏除去部分有机溶剂，如二氯甲烷；

(i)过滤剩余蒸馏产物以去除氯化钠；

(j)浓缩滤液以得到约1g沙格列汀/10mL乙酸乙酯；

(k)将水加入来自步骤(j)的混合物中，直至开始结晶；

(l)可选择性地再次加入水以形成浆液；

(m)可选择性地混合浆液；

(n)过滤浆液；

(o)可选择性地用如步骤(h)中所限定的有机溶剂(优选乙酸乙酯)清洗得到的湿滤饼；

(p)真空干燥湿滤饼以得到呈游离碱一水合物形式(H-1形式)的结晶沙格列汀；以及

(q)回收呈基本上纯的形式的结晶沙格列汀一水合物H-1形式。

在本发明的又一实施方式中，提供呈游离碱一水合物形式(H-1形式)的结晶沙格列汀的第三制备方法，其包括以下步骤：

(a)提供Boc保护形式的沙格列汀(IA)；

(b)将Boc保护形式的沙格列汀(IA)在水混溶性的有机溶剂(如异丙醇、甲醇或乙腈，优选异丙醇)、水及浓无机酸(如盐酸、磷酸或甲烷磺酸，优选盐酸)中在约55℃至约75℃、较佳约60℃至约70℃范围内的温度下加热；

(c)将水加入加热的混合物中；

(d)将来自步骤(c)的混合物冷却至约15℃至约35℃、优选约20℃至约30℃的温度；

(e)向冷却的混合物中添加有机溶剂，如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯苯，优选二氯甲烷，且将混合物的pH值调至约8至约10、优选约8.5至约9.5的范围内(使用诸如碱金属氢氧化物的碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠和碳酸钾)；

(f)将氯化钠溶解于已调节pH值的溶液中，其形成两相；

(g)分离两相且收集富有机相；

(h)浓缩富有机相以除去残余的水；

(i)将有机相冷却至约15℃至约35℃、优选约20℃至约30℃范围的温度；

(j)向冷却的混合物中添加乙酸乙酯或其它的有机溶剂，例如乙酸异丙酯或甲基四氢呋喃，优选乙酸乙酯；

(k)过滤得到的溶液以除去残余的氯化钠；

(l)向溶液中添加水，在静置后形成沙格列汀游离碱一水合物的晶体；及

(m)回收呈基本上纯的形式的沙格列汀游离碱一水合物晶体。

根据以下的步骤，可在上述步骤(l)中回收沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)的晶体：

(a)向步骤(l)中的产物中添加水；

(b)在低于约30℃下，通过以约蒸馏速率的速率添加乙酸乙酯进行等容蒸馏；

(c)向来自步骤(b)的混合物中添加水并冷却到约0至约15℃、优选约0至约10℃的温度；

(d)从混合物中过滤固体；

(e)用有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基四氢呋喃，优选乙酸乙酯)与水的混合物清洗所得的滤饼；

(f)在约30℃至约50℃、优选约35℃至约45℃下干燥，同时把露点维持在约-8℃；以及

(g)回收呈基本上纯的形式的沙格列汀游离碱(H-1形式)的一水合物的晶体。

在本发明的又一方面中，提供呈游离碱形式(N-3形式)的结晶沙格列汀的制备方法，其包括以下步骤：

(a)提供呈游离碱一水合物形式的沙格列汀(即H-1形式)；

(b)将H-1形式的沙格列汀溶解于合适的有机溶剂中，例如二氯甲烷、异丙醇或甲醇，优选二氯甲烷，或其一种或多种混合物，例如二氯甲烷与异丙醇的混合物；

(c)蒸干从步骤(b)中得到的溶液，以形成油状物；

(d)将从步骤(c)得到的油状物溶解于合适的有机溶剂中，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲基四氢呋喃，优选乙酸乙酯；以及

(e)蒸发从步骤(d)得到的溶液以形成沙格列汀游离碱(N-3形式)晶体的浆液。

可干燥N-3形式游离碱的浆液，以基本上纯的形式回收并在氮气下储存，以防止再次水合成一水合物H-1形式。

在本发明的又一实施方式中，提供呈半水合物形式(H.5-2形式)的结晶沙格列汀游离碱的制备方法，其包括以下步骤：将沙格列汀游离碱溶解于温二甲苯中，静置后出现沙格列汀游离碱半水合物的晶体。

在本发明的另一实施方式中，提供呈H2-1形式的二水合物形式的沙格列汀的结晶二盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)将沙格列汀的游离碱一水合物(H-1形式)溶解于浓盐酸及二噁烷和醇(如乙醇)中；以及

(b)在室温下静置后，回收二盐酸盐H2-1形式的晶体。

在本发明的又一实施方式中，提供呈H2-1形式的二水合物形式的沙格列汀的结晶单盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供三氟乙酸盐形式的沙格列汀；

(b)将来自步骤(a)的盐溶于水中；

(c)用强碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)把得到的水溶液的pH值调至约9至约9.8、优选约9.2至约9.6的范围内，以形成水相和有机相；

(d)用有机溶剂(诸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯，优选二氯甲烷)处理从步骤(c)得到的溶液，以从富二氯甲烷(有机溶剂)层萃取水层；

(e)向富有机(二氯甲烷)溶液中添加盐酸溶液；

(f)蒸干有机(二氯甲烷)溶液；

(g)将从步骤(f)得到的固体溶于醇溶剂(如乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇)中；

(h)将步骤(g)的醇(乙醇)溶液加热至范围为约35℃至约60℃、优选约40℃至约50℃的温度；

(i)向来自步骤(h)的加热的溶液中加入叔丁基甲醚(MTBE)或其它成浆剂(如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)，以形成浆液；

(j)冷却得到的浆液；

(k)过滤浆液；

(l)干燥得到的湿滤饼以得到呈盐酸盐形式的沙格列汀二水合物(H2-1形式)的晶体；以及

(m)回收呈基本上纯形式的沙格列汀二水合物单盐酸盐晶体。

在本发明的又一实施方式中，提供呈水合物形式的沙格列汀的结晶1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供BOC保护的化合物

(b)将BOC保护的化合物溶解于有机溶剂中，优选溶于乙酸乙酯中；

(c)使BOC保护的化合物与盐酸反应，以形成沙格列汀的晶体；以及

(d)回收如此形成的沙格列汀的水合1.33盐酸盐的晶体，H1.67-1形式。

在本发明的另一实施方式中，提供呈水合物(0.75当量H₂O)形式的沙格列汀的结晶盐酸盐(H0.75-3形式)的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)在约25℃至约55℃的温度下，把单盐酸盐二水合物(H2-1形式)加热约1小时至约2小时；以及

(b)回收盐酸盐晶体H0.75-3形式。

在本发明的又一实施方式中，提供呈1.25水合物形式的沙格列汀的结晶盐酸盐(H1.25-2形式)的制备方法，该方法包括以下步骤：将沙格列汀游离碱溶解于含有约5％至约20％的甲醇、优选含有约8％至约12％的甲醇的盐酸中，静置后出现沙格列汀盐酸盐晶体(1.25当量H₂O)(H1.25-2形式)。

在本发明的又一实方式例中，提供含有1当量H₂O的酒石酸盐形式的结晶沙格列汀(H.5-1形式)的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供呈三氟乙酸盐形式的沙格列汀；

(b)将来自步骤(a)的盐溶解于水中；

(c)用强碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)将从步骤(b)得到的水溶液的pH值调至约9至约9.8、优选约9.2至约9.6范围；

(d)用有机溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯苯，优选二氯甲烷)处理从步骤(c)得到的溶液，以从富有机(二氯甲烷)层萃取富水层；

(e)向富有机(二氯甲烷)溶液中添加醇，例如乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇；

(f)将从步骤(e)得到的溶液加热至约25℃至约45℃、优选约32℃至约40℃的温度；

(g)用沙格列汀酒石酸盐晶种处理从步骤(f)得到的加热的溶液；

(h)单独将L-酒石酸盐溶解于醇溶剂(如乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇)中；

(i)将得到的酒石酸盐溶液与来自步骤(g)的(经接种)沙格列汀酒石酸盐富集溶液混合，以形成浆液；

(j)冷却从步骤(i)得到的浆液；以及

(k)回收呈酒石酸盐形式、优选呈基本上纯形式的结晶沙格列汀。

在本发明的又一实施方式中，提供含有1当量H₂O的H1-2形式的沙格列汀的水合氢溴酸(HBr)盐的制备方法，该方法包括的步骤为：在约25℃至约55℃的温度下，将沙格列汀的氢溴酸盐的H2-1形式加热约1小时至约2小时，以及回收含有1当量H₂O的H1-2形式的氢溴酸盐晶体。

在本发明的另一实施方式中，提供H-1形式的沙格列汀苯甲酸盐一水合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)提供在去离子水中的沙格列汀三氟乙酸(TFA)盐；

(b)用强碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠)将得到的水溶液的pH值调至约8.5至约9.5、优选约9.1，以形成水层及有机层；

(c)用有机溶剂(如二氯甲烷、1,2-二氯甲烷或氯苯，优选二氯甲烷)萃取水层；

(d)干燥有机(二氯甲烷)溶液至干燥；

(e)回收得到的固体；

(f)将所述固体溶解于醇溶剂(如乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇)中；

(g)将苯甲酸溶液，优选在醇溶剂(如乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇)中的苯甲酸溶液按份加入从步骤(f)得到的有机(乙醇)溶液中，以形成结晶物质的浆液；

(h)选择性地搅拌得到的浆液；

(i)过滤来自步骤(g)或(h)的浆液以回收湿滤饼；

(j)选择性地用如步骤(f)中的醇溶剂、优选乙醇清洗得到的湿滤饼；

(k)干燥湿滤饼以得到沙格列汀苯甲酸盐一水合物的晶体；以及

(l)回收呈基本上纯形式的沙格列汀苯甲酸盐一水合物的晶体。

在本发明的又一实施方式中，提供P-5型式的沙格列汀的盐酸盐的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)形成在无水乙醇中的沙格列汀H2-1形式的盐酸盐(单盐酸盐二水合物)的混合物；

(b)将部分(a)的混合物加热至40℃至50℃、优选45℃，直至所有H2-1形式溶解于溶液中；以及

(c)将部分(b)的溶液自28℃冷却至室温，以形成P-5型式的晶体。

另外，本发明提供以下疾病的治疗方法：糖尿病(尤其II型糖尿病)以及葡萄糖内恒定不良症(impaired glucose homeostasis)、糖耐量减低、不育症、多囊性卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植中的同种异体移植排斥、自身免疫疾病(如硬皮病及多发性硬化症)、各种免疫调节疾病(如红斑狼疮或牛皮癣)、AIDS、肠疾病(如坏死性肠炎、微绒毛包涵体病或乳糜泻(celiac disease))、炎性肠病、化疗诱发的肠道黏膜萎缩或损伤、神经性厌食症、骨质疏松症、综合征X、代谢不良综合征、糖尿病并发症、血脂异常、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化及相关疾病以及炎性肠病(诸如克罗恩氏病(Crohn′s disease)及溃疡性结肠炎)，其中向有需要治疗的人类患者给予治疗有效量的本发明的结晶沙格列汀形式(其抑制DPP4)。

总称为“综合征X”或代谢综合征的病状、疾病及病症在Johannsson，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：727-734(1997)中有详细描述。

此外，本发明提供如上下文所定义的糖尿病及相关疾病以及以上所提及的任何其它疾病的治疗方法，其中向有需要治疗的人类患者给予治疗有效量的本发明的结晶沙格列汀形式与一种、两种、三种或多种其它类型的抗糖尿病剂(其可用于治疗糖尿病及相关疾病)和/或一种、两种或三种或者多种其它类型的治疗剂的组合。

本发明的另一实施方式涉及式I的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

本发明的另一实施方式涉及用于治疗糖尿病的本发明的式I的化合物。

本发明的另一实施方式涉及用于治疗哺乳动物的糖尿病的本发明的式I的化合物。

本发明的又一实施方式涉及本发明的式I的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途，其中该治疗包含与另一治疗剂以任何顺序同时或按顺序联合使用。

本发明的再一实施方式涉及作为治疗糖尿病的药物的本发明的式I的化合物与另一治疗剂的组合物。

术语“糖尿病及相关疾病”是指II型糖尿病、I型糖尿病、糖耐量减低、肥胖症、高血糖症、综合征X、血脂异常、代谢不良综合征、糖尿病并发症、代谢不良综合征及高胰岛素血症。

总称为“糖尿病并发症”的病状、疾病及病症包括视网膜病、神经病及肾病，及糖尿病的其它的已知并发症。

本文所使用的术语“其它类型的治疗剂”是指一种或多种抗糖尿病剂(不同于本发明的结晶沙格列汀形式的DPP4抑制剂)，包括美国专利6515117中所揭示的DPP4抑制剂维格列汀(vildagliptin)及西他列汀(sitagliptin)、二甲双胍和/或SGLT-2抑制剂达帕罗辛(dapagliflozin)；一种或多种抗肥胖症剂；和/或一种或多种脂质调节剂(包括抗动脉粥样硬化症剂)；和/或一种或多种不育症药；一种或多种治疗多囊性卵巢综合征的药剂；一种或多种治疗生长障碍的药剂；一种或多种治疗虚弱的药剂；一种或多种治疗关节炎的药剂；一种或多种预防移植中同种异体移植排斥的药剂；一种或多种治疗自身免疫疾病的药剂；一种或多种抗AIDS剂；一种或多种抗骨质疏松剂；一种或多种治疗免疫调节疾病的药剂；一种或多种治疗慢性炎性肠病或综合征的药剂；和/或一种或多种治疗神经性厌食症的药剂，这些都详述于美国专利6395767中。

本文所使用的术语“脂质调节”剂是指降低LDL和/或升高HDL和/或降低甘油三酸酯和/或降低总胆固醇和/或治疗脂质体失调的其它已知机制的药剂。

术语“当量”是指“摩尔”。

在本发明的上述方法中，本发明的结晶沙格列汀形式将与抗糖尿病剂或其它类型的治疗剂(视其操作模式而定)以约0.01∶1至约500∶1、优选约0.1∶1至约100∶1、更佳的是约0.2∶1至约10∶1范围内的重量比使用。

附图说明

将参考以下附图对本发明进行详细的说明：

图1所示为结晶沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)的计算的(在22℃下模拟)和观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图2所示为结晶沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)的差示扫描热量测定(DSC)温度记录图。

图3所示为结晶沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)的热重量分析(TGA)曲线。

图4所示为结晶沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)在室温下观察到的拉曼(Raman)光谱。

图5所示为结晶沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)在室温下观察到的红外光谱。

图6所示为含有2当量H₂O的结晶沙格列汀单盐酸盐(H2-1形式)的计算的(在22℃下模拟)和观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图7所示为结晶沙格列汀单盐酸盐(2当量H₂O)(H2-1形式)的差示扫描热量测定(DSC)温度记录图。

图8所示为结晶沙格列汀单盐酸盐(2当量H₂O)(H2-1形式)的热重量分析(TGA)曲线。

图9所示为结晶沙格列汀盐酸盐(2当量H₂O)(H2-1形式)在室温下观察到的拉曼光谱。

图10所示为结晶沙格列汀盐酸盐(2当量H₂O)(H2-1形式)在室温下观察到的红外光谱。

图11所示为含有0.75当量H₂O的结晶沙格列汀盐酸盐(H0.75-3形式)的计算的(在22℃下模拟)及观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图12所示为结晶沙格列汀盐酸盐(0.75当量H₂O)(H0.75-3形式)的差示扫描热量测定(DSC)温度记录图。

图13所示为结晶沙格列汀盐酸盐(0.75当量H₂O)(H0.75-3形式)的热重量分析(TGA)曲线。

图14所示为结晶沙格列汀盐酸盐(0.75当量H₂O)(H0.75-3形式)的室温下观察到的拉曼光谱。

图15所示为结晶沙格列汀盐酸盐(0.75当量H₂O)(H0.75-3形式)的室温下观察到的红外光谱。

图16所示为含有1.67当量H₂O的结晶沙格列汀1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的计算的(在室温下模拟)及观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图17所示为结晶沙格列汀1.33盐酸盐(1.67当量H₂O)(H1.67-1形式)的差示扫描热量测定(DSC)温度记录图。

图18所示为结晶沙格列汀1.33盐酸盐(1.67当量H₂O)(H1.67-1形式)的热重量分析(TGA)曲线。

图19所示为结晶沙格列汀1.33盐酸盐(1.67当量H₂O)(H1.67-1形式)的室温下观察到的拉曼光谱。

图20所示为结晶沙格列汀1.33盐酸盐(1.67当量H₂O)(H1.67-1形式)的室温下观察到的红外光谱。

图21所示为结晶沙格列汀硝酸盐(N-1形式)的计算的(在22℃下模拟)及观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图22所示为结晶沙格列汀苯甲酸盐(H-1形式)的计算的(在22℃下模拟)及观察到的(在室温下实验)的X-射线粉末衍射图案。

图23所示为结晶沙格列汀苯甲酸盐(H-1形式)的差示扫描热量测定(DSC)温度记录图。

图24所示为结晶沙格列汀苯甲酸盐(H-1形式)的热重量分析(TGA)曲线。

图25展示结晶沙格列汀游离碱(纯)(N-3形式)的计算的(在室温下模拟)及观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图26所示为结晶沙格列汀游离碱(纯)(N-3形式)的差示扫描热量测定(DSC)温度记录图。

图27所示为结晶沙格列汀游离碱(纯)(N-3形式)的热重量分析(TGA)曲线。

图28所示为结晶沙格列汀盐酸盐P-5型式(呈浆液形式)的观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图29所示为在沙格列汀片剂(25mg)包衣层中的结晶沙格列汀盐酸盐P-5型式(呈浆液样品)的观察到的(在室温下实验)X-射线粉末衍射图案。

图30所示为在沙格列汀片剂(25mg)包衣层及40mg包衣安慰剂片剂中的结晶沙格列汀盐酸盐P-5型式的傅立叶变换近红外(Fourier-TransformNear Infrared，FT-NIR)光谱。

具体实施方式

本发明提供，至少部分提供作为新颖物质的化合物I的结晶结构。

本文所使用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适于与人类及动物的组织相接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它成问题的并发症，与合理效益/风险比率相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。在某些优选实施方式中，本发明的化合物I(沙格列汀)的结晶结构呈基本上纯的形式。本文所使用的术语“基本上纯的”是指纯度大于约90％的化合物，其包括例如约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％及约100％。

化合物以不同晶体结构存在的能力称为多晶形现象。本文所使用的“多晶形”是指化学组成相同但形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。虽然多晶形具有相同的化学组成，但其在填充和几何排列方面不同，且可表现出不同物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、变形性、稳定性、溶解性等。视其温度-稳定性关系而定，两种多晶形可单变或互变。对于单变系统，当温度改变时，两个固相之间的相对稳定性仍保持不变。相反，在互变系统中存在转变温度，在该温度下两相的稳定性逆转。(Theory and Origin of Polymorphism in“Polymorphism inPharmaceutical Solids”(1999)ISBN：)-8247-0237)。

本发明的结晶结构的样品可具有基本上纯的相均匀性，表明占优势量的单一结晶结构的存在以及选择性地较小量的一种或多种其它结晶结构。由诸如X-射线粉末衍射(PXRD)或固态核磁共振光谱(SSNMR)技术可判定样品中超过一种本发明的结晶结构的存在。举例而言，在以实验方式测量的PXRD图(观察)与模拟PXRD图(计算)的比较中，额外峰的存在可表明样品中存在超过一种的结晶结构。模拟的PXRD可由单晶X射线数据计算得到。(参见Smith，D.K.，“A FORTRAN Program for Calculating X-RayPowder Diffraction Patterns，”Lawrence Radiation Laboratory，Livermore，California，UCRL-7196，1963年4月；也参见Yin.S.等人，American Pharmaceutical Review，6(2)：80(2003))。较佳地，结晶结构具有基本上纯的相均匀性，如通过在以实验测得的PXRD图中的小于10％、优选小于5％且更佳的是小于2％的总峰面积所表示的那样，其中所述总峰面积由模拟PXRD图中不存在的额外峰产生。最优选本发明的结晶结构具有基本上纯的相均匀性，其具有在实验测得的PXRD图中由模拟PXRD图中不存在的额外峰产生的小于1％的总峰面积。

通过使用本领域的技术人员已知的多种分析技术，可将本文中所述的本发明的各种结晶结构相互区分开来。这些技术包括但不限于固态核磁共振(SSNMR)光谱、X-射线粉末衍射(PXRD)、差示扫描热量测定(DSC)、热重量分析(TGA)、红外光谱(IR)和/或拉曼光谱。

晶体结构的制备

本发明的晶体结构可由如本文所述的多种方法制备得到，例如包括从合适溶剂中结晶或再结晶、升华、熔融物的生长、另一相的固态转变、超临界流体结晶以及喷雾。从溶剂混合物中结晶或再结晶晶体结构的技术包括例如，蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物晶体接种、冻干溶剂混合物及向溶剂混合物中添加逆溶剂(反溶剂)。可采用高产量结晶技术制备晶体结构，包括多晶形。

药物晶体(包括多晶形)、制备方法及药物晶体的表征在Bryn，S.R.等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第2版，SSCI，West Lafayette，Indiana，publ.(1999)中有论述。

可将晶种加入任何结晶混合物中以促进结晶。技术人员将会明白，接种用作控制特定结晶结构生长的方式或用作控制结晶产物的粒度分布的方式。因此，对所需晶种的量的计算值取决于可利用的晶种大小及所述的平均产物粒子所需的大小，例如在Mullin,J.W.等人，“Programmed cooling ofbatch crystallizers,”Chemical Engineering Science，26：369-377(1971)中的描述。通常需要尺寸小的晶种以有效地控制批料中的晶体生长。小尺寸的晶种可通过筛选、碾磨或微米尺寸化较大的晶体得到或者使溶液微结晶化得到。应该注意，晶体的碾磨或微米尺寸化不应导致所需晶体结构的结晶度的任何变化(即，变为非晶形或另一多晶形)。

本文所使用的术语“室温”或“RT”表示20℃至25℃(68-77°F)的环境温度。

药物组合物及剂量

就本文中的任何用途而言，可以如美国专利6395767所述的各种药物组合物和剂型以及剂量给予本发明的结晶沙格列汀形式，该专利以引用的方式并入本文中。因此，就本文所述的任何用途而言，本发明的结晶沙格列汀形式可通过任何合适的方式给药，例如口服(如以片剂、胶囊、颗粒剂或粉末的形式)；舌下给药；经颊部给药；肠胃外给药，例如皮下、静脉、肌肉或胸骨内注射或输液技术(例如采用无菌可注射的水性或非水性溶液或悬浮液的形式)；鼻腔给药，包括鼻粘膜给药(如吸入喷雾)；局部给药，如呈乳霜或软膏形式；或直肠给药，如采用栓剂形式；以含有无毒的药学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位制剂的形式给药。

较佳的剂型为2005年5月25日申请的申请号为11/137068的美国专利申请中所揭示的沙格列汀包衣片剂，该申请案以引用的方式并入本文中。

在实现本发明的优选方法以治疗诸如糖尿病及相关疾病的本文所揭示的任何疾病时，可使用含有一种或多种式I的化合物的药物组合物，其中组合物中含有或不合有与药物载体或稀释剂组合的其它抗糖尿病剂和/或抗高血脂剂和/或其它类的治疗剂。所述药物组合物的制备可使用常用的固体或液体载体或稀释剂及适于所需给药模式的类型的药物添加剂(如药学上可接受的载体、赋形剂、黏合剂等)。可通过口服(如以片剂、胶囊、珠粒、颗粒剂或粉末的形式)将所述化合物给予包括人类、猴、犬等的哺乳动物物种，或通过肠胃外途径以可注射的制剂形式给予所述化合物，或者可经鼻内或以经皮肤贴片的形式给予所述化合物。一般的固体制剂可含有约0.1mg至约500mg的本发明的结晶形式。

成人日剂量介于1mg至2000mg之间，其可以单一剂量给药或以每天分为1-4次的个体剂量形式给药。给予的本发明的结晶剂形的优选日剂量介于2.5mg至10mg之间，该剂量可以单一剂量给药或以每天分为1-4次的个体剂量形式给药。

可将250mg式I的化合物无菌地置于小瓶中，无菌冻干并密封后制成常用的可注射的制剂。使用时，将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合以形成可注射的制剂。

应当理解，任何具体患者的特定剂量的含量及给药频率可不相同，并取决于多种因素，这些因素包括：所使用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性及作用持续时间、患者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物组合以及特定疾病的严重程度。

本发明的化合物的DPP-4抑制活性可通过使用体外测定系统来测定，该系统测定对DPP-4介导的适当底物或假底物裂解的抑制程度。本发明的DPP-4抑制剂的抑制常数(Ki值)可由下文的实验部分中所述的方法测定。

测定

人类DPP-4的克隆、表达及纯化

为产生人类DPP-4，使用两个基于人类克隆的核苷酸序列(寄存编号M74777)的引物ACGCCGACGATGAAGACA和AGGTAAAGAGAAACATTGTT对来自胎盘的人类cDNA(Clontech)进行PCR(Red-tag聚合酶，Sigma)。将PCR产物克隆于pcDN4/HisMax TOPO载体(Invitrogene)中。为稳定CHO-DG44细胞的转染，使用引物GGTACCAGCGCAGAGGCTT及CTCGAGCTAAGGTAAAGAGAAACATTG对DPP4再PCR，以产生KpnI及XhoI位点。使用KpnI及XhoI位点提取N-末端His标记的基因。包括可通过肠激酶裂解和去除的His标签以能使用TALON亲和柱进行纯化。随后将基因连接至pD16载体的KpnI和XhoI位点以稳定转染。通过使用电穿孔把表达载体转染至中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary，CHO-DG44)细胞中产生稳定的细胞系。使CHO-DG44细胞在补充有HT(甘氨酸、次黄嘌呤及胸苷，Invitrogene)、谷氨酰胺及重组胰岛素(Recombulin)(ICN)的PFCHO培养基中生长。随后收集1×10⁷个细胞/毫升，使用电穿孔在300V下用60μgDNA转染，随后转移至T75烧瓶中。在转染后的第三天，除去HT补充物且用甲胺喋呤(MTX，10nM，ICN)启动选择。再过10天后，将细胞植入96孔板的单个孔中。每隔10天将MTX的浓度增加二至三倍，直至最大值为400nM。最终稳定的细胞系的选择是基于所表达的蛋白的得率及活性。

使用Talon树脂试图纯化重组DPP-4并不见效，结果是产率低，其中大部分DPP活性穿过柱。因此，使用惯常的阴离子交换(Sepharose Q)、凝胶过滤(S-200)及高分辨率MonoQ柱进一步地纯化蛋白。最终蛋白在SDS-PAGE凝胶上产生单一带条。氨基酸序列分析表明样品中存在两个DPP-4群体。蛋白质的一部分具有从N-末端截断的27个氨基酸，而另一部分缺乏N-末端37个氨基酸。这表明在分离期间，整个跨膜域(包括His标签)被存在于CHO细胞中的蛋白酶除去。使用布拉德福德染料法(Bradford dyemethod)测量总的蛋白浓度，并通过先前表征的抑制剂(Ki=0.4nM)滴定酶来测定活性DPP-4的量。抑制或催化期间未观察到双相特性，由此表明两个蛋白群体在功能上是一致的。

沙格列汀及其盐的DPP-4抑制测定

通过根据假底物Gly-Pro-pNA裂解后在405nm下吸光度的增加在稳态条件下测量对人类DPP-4活性的抑制。使用Thermomax板读取器在96孔板中进行测定。反应通常含有100μl ATE缓冲液(100mM Aces、52mM Tris、52mM乙醇胺，pH7.4)、0.45nM酶、120μM或1000μM底物(S<Km和>Km，Km=180μM)以及浓度可变的抑制剂。为确保用于缓慢结合抑制剂的稳态条件，将酶与化合物一起预培育40分钟，随后添加底物以开始反应。所有连续抑制剂稀释液均处于DMSO中且最终的溶剂浓度不超过1％。

通过将抑制数据拟合为结合等温线来评价抑制剂效能：

式中，vi为在不同浓度I的抑制剂的初始反应速度；v为在不存在抑制剂的情况下的对照速度，范围为未抑制速度与背景(background)之间的差；背景为在不存在酶的情况下自发底物水解的速率，n为Hill系数。

将在各种底物浓度下计算的IC₅₀转换为Ki，假定竞争性抑制符合下式：

Ki = \frac{{IC}_{50}}{(1 + \frac{S}{Km})} - - - (2)

通过在高和低的底物浓度下从测定得到的Ki值的极佳的一致性判断，所有抑制剂均具有竞争性。在低底物浓度下的IC₅₀接近测定中所使用的酶浓度的情况下，将数据拟合为莫里森等式(Morrison equation)¹来计算游离抑制剂的消耗：

\frac{vi}{v 0} = 1 - \frac{(E + I + {IC}_{50}) - \sqrt{{(E + I + {IC}_{50})}^{2} - 4 EI}}{2 E} - - - (3)

其中vi及v0为在存在及不存在抑制剂的情况下所测量的稳态速度，E为酶的浓度。

使用等式(2)将各IC₅₀进一步修订为Ki，以说明测定中的底物浓度。

实施例

以下的实施例用于进一步详细描述本发明。这些实施例阐述的是实施本发明的最佳实施方式，其仅仅是用于说明本发明而非限制本发明。

一般地，式I的化合物的制备描述于美国专利6395767的实施例60中以及2005年4月28日公开的美国公开文本US2005/0090539A1的流程VII和VIIB以及实施例41和42中。美国专利6395767及美国公开文本US2005/0090539A1全文以引用的方式并入本文中。

实施例1

沙格列汀游离碱一水合物形式(H-1形式)的制备

将18g Boc保护的沙格列汀IA装入配备有机械搅拌器、热电耦及N₂气体入口的三颈烧瓶中。加入乙酸乙酯(180ml)以溶解Boc保护的沙格列汀。加入14.8ml37％的盐酸且将混合物在23℃下搅拌4小时，此后反应完成。加入180ml乙酸乙酯并将反应烧瓶冷却至16℃。

向冷却的反应烧瓶中加入无水碳酸钾(60g)并将得到的混合物在室温下搅拌2小时。过滤得到的固体，用100ml乙酸乙酯清洗滤饼，收集滤液并将其浓缩至约61g。向滤液中逐滴加入1ml水并搅拌混合物直至晶体开始形成。再向滤液中逐滴加入1ml水并将混合物在室温下搅拌16小时。过滤混合物并干燥，得到10.5g沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)，得率为77％(纯度99.2AP)。

实施例2

沙格列汀游离碱一水合物形式(H-1形式)的制备

将300g(0.723mol)Boc保护的沙格列汀IA(效能90.6％)装入配备有机械搅拌器、探针及N₂气体入口的12L三颈烧瓶中。加入二氯甲烷(3L)及甲醇(288ml，7.23mol)及36％HCl(288ml,3.5mol，4.8eq)。将混合物搅拌18小时，反应完成(在CH₂Cl₂中的Boc保护的沙格列汀为<1mg/ml)。混合物形成两相；收集上面的水层(舍弃下面的二氯甲烷层)。向所回收的水相中加入二氯甲烷(6L)和水(720ml)。向所回收的水相中逐滴加入NaOH(5N)(约600ml)，以将pH值调为9.0至10.5。加入固体NaCl(120g)并将混合物搅拌20分钟。出现相分离且收集下面的二氯甲烷层(舍弃上部水层)。用1％氯化铵盐水溶液(450ml)清洗二氯甲烷层。出现相分离且收集下面的二氯甲烷层(舍弃上部水层(pH=7.8))。加入乙酸乙酯(约4L)，同时在25℃/50mm Hg下蒸馏除去二氯甲烷。当最终体积达到2.5L时停止蒸馏。精过滤剩余液体以除去固体NaCl。继续浓缩至约1Kg(在1L乙酸乙酯中的(约170g)沙格列汀游离碱一水合物)。逐滴加入水(17ml)并当结晶开始时，将混合物保持约10分钟。再加入17ml水并将得到的浆液搅拌30分钟。过滤浆液并用乙酸乙酯(150ml)清洗所回收的滤饼。将经洗清洗的饼在室温下真空干燥，得到186g沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)，得率为81％。

实施例3

沙格列汀游离碱一水合物形式(H-1形式)的制备

将1g Boc保护的沙格列汀(IA)、1ml异丙醇、1ml水及0.28ml浓HCl的混合物加热至65℃，并在65℃下保持90分钟。向加热的混合物中加入2ml水且将混合物冷却至25℃。加入12ml二氯甲烷，再使用0.2ml10N氢氧化钠及0.4ml25％碳酸钾将混合物的pH值调至约9。将1.25g氯化钠溶解于pH值经调节的溶液中。溶液分成两相，收集富有机相。

将富有机相常压浓缩至3ml以除去残余的水。将浓有机物冷却至25℃，加入2ml乙酸乙酯并将溶液精过滤以除去残余的氯化钠。向溶液中加入0.05ml水，将其保持30分钟以形成产物晶体的浆液。向含有晶体的浆液中加入0.21ml水，在低于30℃下通过以近似于蒸馏速率的速率加入2ml乙酸乙酯进行等容蒸馏。加入0.08ml水并将混合物冷却至约5℃，再保持30分钟。过滤得到的浆液，再用2ml乙酸乙酯与0.04ml水的混合物清洗滤饼。将混合物在40℃下干燥(维持露点约-8℃)并回收沙格列汀游离碱一水合物晶体。

实施例4

呈游离碱形式的结晶沙格列汀(N-3形式)的制备

将沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)按每克沙格列汀一水合物(H-1形式)溶解于9ml二氯甲烷和1ml异丙醇(IPA)中。蒸干得到的溶液，以形成油状物。将油状物按每克沙格列汀一水合物(H-1形式)溶解于10ml乙酸乙酯中。将得到的溶液蒸发至3ml溶液/克沙格列汀一水合物(H-1形式)。将得到的溶液按每克沙格列汀一水合物(H-1形式)用10ml乙酸乙酯稀释，随后蒸发至3ml溶液/克沙格列汀一水合物(H-1形式)以形成沙格列汀游离碱(N-3形式)的浆液。若未形成N-3浆液，则重复用乙酸乙酯稀释并蒸发，直至形成浆液。过滤得到的浆液，并在40℃下在氮气吹拂下干燥以形成沙格列汀游离碱(N-3形式)的晶体。在无水氮下储存如此形成的晶体。

实施例5

沙格列汀二水合物的结晶单盐酸盐(H2-1形式)的制备

A.

如2005年4月28日公开的US2005/0090539A1公开文件中记载的那样以如下方式制备A部分的化合物：将(4.19g，10.1mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(25mL)中且冷却至0℃，再用三氟乙酸(15mL)处理并在环境温度下搅拌2.5小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并用甲苯(5mL)清除残余物并减压干燥。用Et₂O湿磨(tituration)得到呈白色固体状的标题化合物(3.92g，90％)。

B.沙格列汀二水合物的结晶单盐酸盐(H2-1形式)的制备

将50Mg沙格列汀的三氟乙酸(TFA)盐(效能：92％)溶解于0.2mL水中。用1N NaOH将得到的水溶液的pH值调至约9.4。形成水层及有机层。用2×0.5mL二氯甲烷萃取水层。用1mL水清洗结合的富二氯甲烷溶液。

向富二氯甲烷溶液中加入0.116mL(1当量)1N HCl溶液。形成澄清的溶液，蒸干溶液以留下固体。

将0.2mL乙醇与固体混合以溶解固体。将得到的乙醇溶液加热至45℃并加入0.3mL叔丁基甲醚。溶液变成浆液。

在1小时内把浆液从45℃冷却至20℃。过滤冷却的浆液且将得到的滤饼在室温下真空干燥以得到沙格列汀二水合物的单盐酸盐(H2-1形式)。

实施例6

含有1当量H₂O的沙格列汀的结晶酒石酸盐(H.5-1形式)的制备

将200Mg沙格列汀三氟乙酸(TFA)盐溶解于4ml去离子水中。用1NNaOH将得到的水溶液的pH值调至约9.4。形成水层及有机层。用3×2mL二氯甲烷萃取富水层。用4mL去离子水清洗结合的富二氯甲烷溶液。

向富二氯甲烷溶液中加入2.6mL乙醇并将溶液加热至35℃。向加热的溶液中加入沙格列汀酒石酸盐晶种(0.5当量H₂O)(H.5-1形式)。

将1g L-酒石酸盐溶解于乙醇中。将326.4μL酒石酸盐溶液分成8份加入产物富集溶液中。形成浆液。在30分钟内使浆液从35℃冷却至20℃，并搅拌过夜。随后过滤浆液，将得到的湿滤饼在30℃下真空干燥。回收含有1当量H₂O的沙格列汀的酒石酸盐的晶体(96mg，得率39.3M％)。

实施例7

沙格列汀结晶苯甲酸盐(H-1形式)的制备

将600Mg沙格列汀三氟乙酸(TFA)盐(效能：92％)溶解于3ml去离子水中。用1N NaOH将得到的水溶液的pH值调至约9.1。形成水层及有机层。用6×6mL二氯甲烷萃取水层。用3mL去离子水清洗结合的富二氯甲烷溶液，再干燥富二氯甲烷溶液(旋转蒸发器)。将得到的固体溶解于6mL95％乙醇(190proof ethanol)中。

在室温下，分数份向富乙醇溶液中添加在乙醇中的0.648mL(1当量)苯甲酸的溶液(浓度=1g/3mL)以使得到的结晶物质的浆液结晶并形成。

将得到的浆液搅拌至少1小时，随后过滤浆液，再用3mL95％乙醇清洗得到的湿滤饼。将清洗后的湿滤饼在30℃下真空干燥过夜，以获得449.7mg(得率：76.8M％)沙格列汀苯甲酸盐一水合物(H-1形式)。

实施例8

HCl、HBr、HI、NH₄SO₄、TFA、半TFA、NO₃、苯甲酸盐、1∶1H-酒

石酸盐及(2∶1)反丁烯二酸盐的结晶盐的制备

如下式所示，通过在水中的简单离子复分解反应使沙格列汀结晶三氟乙酸盐转化为标题盐的结晶盐：

沙格列汀→沙格列汀

通常通过将10mg沙格列汀三氟乙酸盐溶解于最小量的温水中来制备标题盐。在如下所列的复分解中，加入约两倍过量的必需的盐。静置后，形成沙格列汀的新盐的晶体。在某些情况下(例如，用柠檬酸三钠或+丁二酸二钠或+K₂HPO₄或+NaF)，复分解失败，其中代替的是结晶的三氟乙酸盐的新颖形式。

平衡离子为：

实施例9

沙格列汀1.67水合物结晶1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的制备

将1当量BOC保护的化合物和2-16ml乙酸乙酯/克BOC保护的化合物与4当量浓盐酸(约37％)混合。

将上述混合物在20℃至25℃下搅拌约3小时，期间将BOC保护的化合物转化为水合沙格列汀的晶体(H1.67-1形式)。

滤出所形成的水合沙格列汀晶体，再用乙酸乙酯清洗并回收。

实施例10

沙格列汀二水合物结晶二盐酸盐(H2-1形式)的制备

将80mg沙格列汀一水合物(H-1形式)溶解于在二噁烷(0.2mL)和数滴乙醇中的4M HCl中。

在室温下静置后，形成二盐酸盐晶体以及一些单盐酸盐二水合物晶体。

实施例11

含有0.75当量H₂O的沙格列汀结晶盐酸盐(0.75-3形式)的制备

在50℃下，将沙格列汀盐酸盐二水合物的单晶(H2-1形式)加热2小时。回收含有0.75当量H₂O形式的沙格列汀盐酸盐单晶(0.75-3形式)。

实施例12

含有1当量H₂O的沙格列汀结晶氢溴酸盐(H2-1形式)的制备

在50℃下，将沙格列汀二水合物氢溴酸盐(H2-1形式)加热2小时。回收含有1当量H₂O形式的沙格列汀氢溴酸盐晶体(H-1形式)。

实施例13

沙格列汀结晶盐酸盐(P-5型式)的制备

把100mg沙格列汀单盐酸盐H2-1形式(二水合物)加入2ml无水乙醇(经分子筛干燥)中(采用类似于实施例5中所述的步骤来制备)。将得到的混合物在45℃下加热，直至所有H2-1形式化合物均溶解，此时停止加热。当温度冷却至25℃±2℃(接近室温)时，开始结晶。回收沙格列汀盐酸盐P-5型式晶体，在25℃±2℃下，使这些晶体在密封容器中维持为浆液。储存在环境条件下的晶体发生显著转化，并可能为H2-1形式(接近室温)。

晶体结构表征

在根据测试条件、纯度、设备及本领域的技术人员已知的其它常见变量而定的合理误差范围内，等同于下文所述及本文中所要求保护的晶体结构的晶体结构可显示类似的而非相同的分析特征。

因此，本领域的技术人员将明白在不悖离本发明的范围及精神的情况下，可对本发明进行多种修改及变化。本领域的技术人员将从本文中所揭示的本发明的说明书及实施例的教导中明白本发明的其它的实施方式。申请人意指，说明书及实施例的内容仅仅是例示性的，其并不限制本发明的范围。

X-射线粉末衍射

本领域的技术人员应当理解，可获得具有取决于所采用的测量条件而定的测量误差的X-射线粉末衍射图案。具体地说，通常已知，X-射线粉末衍射图案中的强度可视所采用的测量条件而波动。应进一步了解的是，相对强度也可视实验条件而变化，且因此强度的确切量级应不加以考虑。另外，常规的X-射线粉末衍射图案的衍射角的测量误差通常为约5％或更小，且应考虑到该测量误差的程度与上述衍射角有关。因此，应了解本发明的晶体结构不限于提供与本文中所揭示的附图中所描绘的X-射线粉末衍射图案完全一致的X-射线的衍射图案的晶体结构。任何提供与附图中所揭示的与该图案基本上相同的X-射线粉末衍射图案的晶体结构均在本发明的范围内。确定X-射线粉末衍射图案大体一致的能力在本领域的技术人员的能力范围内。

沙格列汀游离碱一水合物(1当量H₂O)(H-1形式)、沙格列汀单盐酸盐·2H₂O(H2-1形式)、沙格列汀盐酸盐(0.75当量H₂O)(H0.75-3形式)、沙格列汀1.33盐酸盐(1.67当量H₂O)(H1.67-1形式)、沙格列汀二盐酸盐(2当量H₂O)(H2-1形式)、沙格列汀硝酸盐(N-1形式)、沙格列汀苯甲酸盐(1当量H₂O)(H-1形式)、沙格列汀游离碱(N-3形式)及沙格列汀单盐酸盐(P-5型式)

将约200mg测试样品装入飞利浦(Philips)X-射线粉末衍射(PXRD)样品固持器中。将样品转移至飞利浦MPD单元(45KV，40mA，Cu Kα₁)。室温下，在2至32 2θ范围内收集数据(连续扫描模式，扫描速率0.03度/秒，自动发散及抗分散狭缝，接收狭缝：0.2mm，样品自旋器：开启)。

沙格列汀游离碱一水合物(H-1形式)、沙格列汀单盐酸盐(H2-1形式)、沙格列汀盐酸盐(H0.75-3形式)、沙格列汀盐酸盐(H1.67-1形式)、沙格列汀硝酸盐(N-1形式)、沙格列汀苯甲酸盐(H-1形式)、沙格列汀游离碱(N-3形式)及沙格列汀盐酸盐(P-5型式)结构的X-射线粉末衍射图案分别示于图1、图6、图11、图16、图21、图22、图25、图28及图29中。上述子标题中所述的沙格列汀结构(除N-3及P-5型式外)的选定衍射峰位置(2θ±0.2度)示于以下的表A中。室温下的特征衍射峰的位置(2θ±0.1度)是基于以具有自旋毛细管的衍射计(CuKα)收集的高质量的图，其中2θ经国家标准与技术协会(National Institute of Standards and Technology，NIST)方法及本领域的技术人员知悉的其它的合适标准进行校正。然而，相对强度可视晶体大小及形态而变化。

表A

室温下选定的特征衍射峰位置(2θ±0.1度)，基于以具有自旋毛细管的衍射计(CuKα)收集的高质量图，其中2θ经NIST其它合适的标准校正。

沙格列汀盐酸盐P-5型式的室温下的特征衍射峰位置(2θ±0.1度)(图28)(基于以具有自旋毛细管的衍射计(CuKα)收集的高质量图，其中2θ经NIST其它合适的标准校正)示于以下的表A′中。

表A′

盐酸盐P-5物质
	6.2
10.7
	14.5

15.0
	15.6
16.2
	18.1
18.7
	21.1

复合PXRD图

如文献(Yin.S.等人，American Pharmaceutieal Review，6(2)：80(2003))中所述的那样产生图1、6、11、16、21、22及25中所示的“复合”模拟X-射线粉末图。通过执行晶胞精加工使用CellRefine.xls程序获得室温晶胞参数。输入程序包括由实验的室温粉末图得到的约10次反射的2θ位置；基于低温下收集的单晶资料指定相应的米勒指数(Miller index)hkl。通过向程序中的第一步得到的室温晶胞中插入低温下所确定的分子结构计算新的(复合)PXRD(通过使用软件程序Alex或LatticeView)。以相对于晶胞来源保留分子的大小、形状及分子位置，但允许分子间距随晶胞扩大的方式插入分子。

PXRD(GADDS-NB)

使用Bruker C2GADDS得到沙格列汀游离碱(纯)N-3形式的X-射线粉末衍射(PXRD)数据。辐射为Cu Kα(40KV，50mA)。样品侦测器的距离为15cm。将粉末状的样品置于直径为1mm或以下的密封的玻璃毛细管中；在数据收集期间使毛细管旋转。就3≤2θ≤35°收集数据，其中样品暴露时间为至少2000秒。整合所得的两维衍射弧线以形成传统的一维PXRD图，其中步长为0.02度，2θ在3至35度2θ范围内。

游离碱N-3形式的X-射线粉末衍射图案(观察的及模拟的)示于图25中。

热重量分析

在TA Instruments^TM Q500型中进行热重量分析(TGA)实验。将样品(约10-30mg)置于先前称过皮重的铂盘中。精确测量样品的重量并由仪器记录至千分之一毫克。用氮气以100mL/min净化炉。在10℃/min加热速率下，对盐酸盐H2-1而言，在室温与200℃之间收集数据，对于游离碱一水合物H-1及苯甲酸盐H-1而言，在室温与300℃之间收集数据，且对盐酸盐H0.75-3而言，在室温与350℃之间收集数据。

游离碱一水合物(H-1形式)、盐酸盐(H2-1形式)、盐酸盐(H0.75-3形式)、1.33盐酸盐(H1.67-1)、苯甲酸盐(H-1形式)及游离碱(N-3形式)结构的TGA曲线分别示于图3、8、13、18、24及27中。重量损失对应于1摩尔水和1摩尔丙二醇/摩尔分析的结构。

如图3所示，高达约120℃下，游离碱一水合物(H-1形式)的TGA重量损失约为5.4％。

在25℃下，也观察到游离碱一水合物(H-1形式)在25-75％RH范围内具有0.1％的重量增益，且因此不吸潮。

如图8所示，高达约85℃下，盐酸盐(H2-1形式)的TGA重量损失约为5.6％。

如图13所示，高达约120℃下，盐酸盐(H0.75-3形式)的TGA重量损失约为4％。

如图18所示见，高达约150℃下，1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的重量损失为10.85％。

如图24所示，高达约120℃下，苯甲酸盐(H-1形式)的TGA重量损失约为3.94％。

如图27所示，高达约125℃下，游离碱(纯)(N-3形式)的TGA重量损失约为0.001。

差示扫描热量测定

由差示扫描热量测定(DSC)研究游离碱一水合物(H-1形式)、盐酸盐(H2-1形式)、盐酸盐(H0.75-3形式)、1.33盐酸盐(H1.67-1)、苯甲酸盐(H-1形式)及游离碱(N-3形式)结构的固态热特性。上述结构的DSC曲线分别示于图2、7、12、17、23及26中。

在TA Instruments^TM Q1000型中进行差示扫描热量测定(DSC)实验。将样品(约2-6mg)在铝盘中称重且精确记录至百分之一毫克且转移至DSC中。用氮气以50mL/min净化仪器。在10℃/分钟加热速率下，对盐酸盐H2-1、游离碱一水合物H-1及苯甲酸盐H-1而言，在室温与300℃之间收集数据，且对盐酸盐H0.75-3而言，在室温与350℃之间收集数据。绘制曲线，其中吸热峰指向下方。

如图2所示，游离碱一水合物(H-1形式)具有约室温至约120℃范围内的DSC吸热。

如图7所示，盐酸盐(H2-1形式)具有约室温至约85℃范围内的DSC吸热。

如图12所示，盐酸盐(H0.75-3形式)具有约室温至约150℃范围内的DSC吸热。

如图17所示，1.33盐酸盐(H1.67-1形式)具有约室温至约150℃范围内的DSC吸热。

如图23所示，苯甲酸盐(H-1形式)具有约室温至约300℃范围内的DSC吸热。

如图26所示，游离碱(纯)(N-3形式)具有约135℃至约140℃范围内的DSC吸热。

然而，本领域的技术人员应注意的是，在DSC测量中，取决于加热速率、晶体形状及纯度及其它测量参数，在实际测得的开始及峰值温度方面存在某种程度上的变化。

拉曼(Raman)光谱

使用Nicolet950FT-Raman分光光度计在共添加128次扫描下，并在8cm^-1分辨率下，得到游离碱一水合物(H-1形式)、盐酸盐(H2-1形式)及盐酸盐(H0.75-3形式)的拉曼光谱。激光激发的波长为1064nm。使用CaF₂光束分光器及高灵敏度InGaS侦测器。

游离碱一水合物(H-1形式)、盐酸盐(H2-1形式)、盐酸盐(H0.75-3形式)及1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的拉曼光谱分别示于图4、9、14及19中。

红外光谱

使用合并有KBr光束分光器及DTGS侦测器的Nicolet560FT-IR分光光度计在共添加32次扫描下，并在4cm^-1的分辨率下，得到游离碱一水合物(H-1形式)、盐酸盐(H2-1形式)及盐酸盐(H0.75-3形式)的红外光谱。通过衰减全反射法(ATR)使用来自SensIR的单反射金刚石ATR取样附件(DurasamplIR)制备样品。包括ATR修正步骤以修正光程。

游离碱一水合物(H-1形式)、盐酸盐(H2-1形式)、盐酸盐(H0.75-3形式)及1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的红外光谱分别示于图5、10、15及20中。

傅立叶变换近红外线(Fourier-Transform Near Infrared，FT-NIR)

在室温下，以反射模式在配备有积分球的Thermo Nicolet Antaris傅立叶变换近红外分光光度计上得到沙格列汀盐酸盐P-5型式的数据(示于图30中)。在8cm^-1分辨率下收集64次扫描数据，其中增益为1且无源衰减且孔径设定为100。用20位数字转换器并在1.2659的镜面速度下收集干涉图。用Norton-Beer中速切趾法(medium apodization)应用梅尔兹相位修正(Mertzphase correction)。镜面位置参考氦氖激光。不利用补零。以具有CaF₂光束分光器的InGaAs侦测器收集4000cm^-1至10000cm^-1的数据。总收集时间为约34秒。使用金反射标准收集背景，其中设定与光谱的设定一致。使用ResultOperation软件收集背景及样品数据。以log1/R为纵坐标且波数为横坐标显示数据。不应用基线修正、样品平滑化、散射修正或导数。

将样品直接置于样品窗口、收集于透明的无色玻璃小瓶中或收集于显微镜载玻片上。通常收集药物的粉末状样品，其中粉末床深度>1mm。通常通过将完整片剂直接定位于积分球窗口的中心来分析包衣片剂。关于包衣片剂的数据示于选定区中，以使来自包衣或核心赋形剂的重迭峰的份额最小。

如图30所示，盐酸盐P-5型式并不显示任何安慰剂峰。

单晶X射线分析

得到结构的单晶，并由X射线衍射进行分析。

在Bruker-Nonius²CAD4系列衍射计中收集数据。通过25大角度反射的实验衍射计设定的最小平方分析获得单位晶胞参数。用θ-2θ可变扫描技术在恒温下使用Cu Kα辐射()测量强度，且仅用洛兰茨-偏振因子(Lorentz-polarization factors)进行修正。在扫描一半的扫描时间的极点下收集背景计数。或者，以Bruker-Nonius Kappa CCD2000系统使用Cu Kα辐射()收集单晶数据。用HKL2000软件包³以Collect程序套⁴进行测量的强度数据的检索及处理。

若有指示，则在数据收集期间，将晶体在Oxford低温系统⁵的冷流中冷却。

由直接法求解结构且基于所观察到的反射，使用SDP⁶软件包在较小的局部修改下精加工或使用结晶套装MAXUS⁷精加工。

通过满矩阵最小平方法以精加工派生的原子参数(坐标及温度因子)。精加工中最小化的函数为：∑_w(|F_o|-|F_c|)²。R定义为∑||F_o|-|F_c||/Σ|F_o|而R_w=[∑_w(|F_o|-|F_c|)₂/∑_w|F_o|²]^1/2，其中w为基于所观察到的强度的误差的适当权函数。在精加工的所有阶段检查差值图。将氢气引至具有各向同性温度因子的理想位置，但氢气参数不变化。

一水合物沙格列汀游离碱结构H-1形式的单位晶胞参数列于下面的表1中。本文所使用的单位晶胞参数“分子/每晶胞”是指单位晶胞中的化合物的分子数目。

表1

一水合物游离碱H-1的单位晶胞数据

T=结晶数据的温度(℃)

Z′=每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

以下表2表示22℃下，一水合沙格列汀游离碱H-1形式结构的位置参数：

表2

室温下沙格列汀游离碱一水合物H-1形式的位置参数及估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					O8	0.4468(4)	0.4805(1)	0.2806(1)	4.45(5)
O12	0.6276(3)	0.3520(1)	0.5513(1)	3.49(4)
					O99	-0.0687(4)	0.3156(2)	0.4564(2)	6.27(6)
N1	0.3842(3)	0.6329(1)	0.2664(1)	2.56(4)
					N6	0.8457(4)	0.6312(3)	0.2824(2)	6.64(8)
N9	0.1041(4)	0.4599(2)	0.3586(1)	4.00(5)
					C2	0.5327(4)	0.6428(2)	0.2080(1)	3.07(5)
C3	0.5017(4)	0.7398(2)	0.1697(2)	3.85(6)
					C4	0.3708(5)	0.7903(2)	0.2229(2)	4.15(6)
C5	0.2959(4)	0.7216(2)	0.2815(2)	3.27(5)
					C6	0.7115(4)	0.6359(2)	0.2489(2)	4.13(6)
C7	0.4200(5)	0.7992(2)	0.3090(2)	4.38(6)
					C8	0.3599(4)	0.5493(2)	0.3028(1)	2.74(5)
C9	0.2250(4)	0.5418(2)	0.3715(1)	2.71(5)
					C10	0.3286(3)	0.5354(2)	0.4511(1)	2.27(4)
C11	0.4324(3)	0.4419(2)	0.4613(1)	2.33(4)
					C12	0.5300(4)	0.4388(2)	0.5417(1)	2.57(4)
C13	0.3878(4)	0.4480(2)	0.6074(1)	3.16(5)
					C14	0.2859(4)	0.5418(2)	0.5992(1)	3.31(5)
C15	0.1888(4)	0.5454(2)	0.5187(2)	3.04(5)
					C16	0.4687(4)	0.6164(2)	0.4581(1)	2.74(5)
C17	0.5660(4)	0.6132(2)	0.5387(2)	3.11(5)
					C18	0.4236(5)	0.6227(2)	0.6050(2)	3.85(6)
C19	0.6667(4)	0.5194(2)	0.5466(2)	3.05(5)
					H121	0.539	0.295	0.547	4.5

沙格列汀游离碱结构的半水合物(H.5-2形式)的单位晶胞参数列于下表3中：

表3

H0.5-2形式的单位晶胞数据

T=结晶数据的温度(℃)

Z′＝每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

以下的表4表示在-40℃下H0.5-2形式的位置参数：

表4

-40℃下，沙格列汀游离碱0.5H₂O H.5-2形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						O8	0.0946(2)	0.1680(2)	0.1322(2)	2.69(7)
O12	0.3654(2)	0.1944(3)	-0.1059(2)	3.96(9)
						O99	0.000	0.0000	0.0072(3)	4.1(1)	.5
N1	0.1811(3)	0.2798(3)	0.2458(3)	2.41(8)
						N6	0.1705(5)	0.4474(4)	0.0879(4)	9.2(2)
N9	0.1654(3)	0.0192(3)	0.1921(2)	2.58(9)
						C2	0.1139(4)	0.3337(4)	0.2334(4)	3.7(1)
C3	0.1396(4)	0.4072(4)	0.3164(5)	6.1(2)
						C4	0.2357(4)	0.4136(4)	0.3594(3)	3.5(1)
C5	0.2578(4)	0.3286(4)	0.3177(3)	3.9(1)
						C6	0.1442(4)	0.3962(4)	0.1529(4)	5.1(1)
C7	0.3398(4)	0.4516(5)	0.3087(4)	5.3(2)
						C8	0.1663(3)	0.1967(3)	0.1912(3)	2.4(1)
C9	0.2353(3)	0.1401(3)	0.2039(3)	2.2(1)
						C10	O.3372(3)	0.1907(3)	0.1396(3)	2.4(1)
C11	0.3006(3)	0.1699(3)	0.0432(3)	2.4(1)
						C12	0.4023(3)	0.2189(3)	-0.0163(3)	2.8(1)
C13	0.4734(3)	0.1662(3)	0.0012(3)	3.0(1)
						C14	0.5120(3)	0.1863(4)	0.0973(3)	3.2(1)
C15	0.4085(3)	0.1354(3)	0.1579(3)	2.6(1)
						C16	0.4099(3)	0.3161(3)	0.1546(3)	2.7(1)
C17	0.5122(4)	0.3655(4)	0.0943(3)	3.3(1)
						C18	0.4710(3)	0.3442(4)	-0.0020(3)	3.2(1)
C19	0.5826(4)	0.3107(4)	0.1131(3)	3.7(1)
						H121	0.291	0.202	-0.115	3.7

＊除非另有指示，否则占有率为1。

沙格列汀游离碱(纯)N-3形式的单位晶胞参数列于下表5中：

表5

游离碱(纯)N-3形式的单位晶胞数据

T=结晶数据的温度(℃)

Z′=每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

下表6表示在22℃下游离碱纯N-3形式的位置参数：

表6

室温下沙格列汀游离碱N-3形式的位置参数及估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					O1	-0.05987(10)	0.44920(9)	0.7049(3)	4.2
O2	-0.22352(10)	0.45680(11)	0.0364(3)	4.6
					C3	-0.13471(13)	0.45476(13)	0.4101(4)	3.3
N4	-0.17842(14)	0.48805(13)	0.6584(3)	4.6
					C5	-0.10153(14)	0.42147(14)	0.6705(4)	3.2
C6	-0.05076(13)	0.34842(13)	0.7914(4)	3.7
					N7	-0.10266(11)	0.37054(10)	0.7152(3)	3.2
C8	-0.18981(13)	0.45279(14)	0.3039(4)	3.4
					C9	-0.17285(14)	0.46183(14)	0.1359(4)	3.5
C10	-0.15349(14)	0.44283(14)	0.5790(4)	3.5
					C11	-0.12974(15)	0.42073(16)	0.0841(4)	3.4
C12	-0.10595(17)	0.50825(15)	0.3914(4)	4.2
					C13	-0.07321(16)	0.29766(14)	0.8668(5)	4.4
C14	-0.09167(16)	0.41289(15)	0.3530(4)	4.6
					C15	-0.14527(19)	0.51534(15)	0.1222(5)	3.9
C16	-0.14873(15)	0.33258(15)	0.6982(5)	4.5
					C17	-0.12994(17)	0.28580(15)	0.7875(6)	5.0
C18	-0.00471(16)	0.33843(15)	0.6762(5)	4.5
					C19	-0.07432(15)	0.42285(17)	0.1838(4)	4.5
C20	-0.04633(17)	0.4763(2)	0.1696(5)	5.8
					C21	-0.09005(18)	0.51780(17)	0.2225(5)	5.2
N22	0.03052(17)	0.33001(17)	0.5864(6)	7.0
					C23	-0.1313(2)	0.28391(16)	0.6124(6)	6.2
O24	0.39419(11)	0.79443(10)	0.7172(3)	5.2
					O25	0.42635(11)	0.87804(10)	0.1830(3)	5.2
C26	0.33327(16)	0.74865(14)	0.3620(4)	4.1

原子	x	y	z	B(iso)
					C68	0.16031(18)	0.6337(2)	0.1833(5)	6.0
N69	0.2470(2)	0.5033(2)	0.6186(7)	9.3

2当量H₂O的沙格列汀盐酸盐H2-1形式的单位晶胞参数列于下表7中：

表7

2当量H₂O的单盐酸盐H2-1形式的单位晶胞数据

T=结晶数据的温度(℃)

Z′＝每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

下表7A表示2当量H₂O的沙格列汀盐酸盐H2-1形式的位置参数，其列于以下：

表7A

室温下，盐酸盐H2-1形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	Z	B(iso)
					Cl1	0.71464(9)	0.15050(16)	0.02389(8)	5.1
O1	0.5783(3)	0.6616(7)	-0.0840(2)	6.1
					O2	0.9902(3)	0.7298(6)	-0.0268(2)	6.1
O8	0.98215(19)	0.5055(4)	0.17861(18)	3.5
					O12	0.3839(2)	0.5140(7)	0.2039(2)	5.3
N1	1.0095(2)	0.8115(4)	0.2377(2)	3.0
					N6	1.1726(4)	0.5643(8)	0.4352(3)	5.9
N9	0.7826(2)	0.6001(5)	0.05558(18)	3.2
					C2I	1.1404(3)	0.7709(6)	0.2657(3)	3.5
C3I	1.2000(3)	0.9729(7)	0.2768(3)	4.2
					C4I	1.0990(4)	1.1156(7)	0.2880(3)	4.5
C5I	0.9800(3)	1.0126(7)	0.2584(3)	3.8
					C6	1.1572(3)	0.6540(7)	0.3614(3)	4.0
C7I	1.0115(3)	1.0771(8)	0.3683(3)	4.9

原子	x	y	Z	B(iso)
					C8	0.9395(3)	0.6694(6)	0.1923(2)	2.8
C9I	0.8066(2)	0.7119(6)	0.1549(2)	3.0
					C10	0.7168(3)	0.6537(6)	0.2361(2)	3.0
C11I	0.5904(3)	0.6128(6)	0.1800(2)	3.6
					C12	0.4988(3)	0.5673(7)	0.2582(3)	4.0
C13I	0.5431(3)	0.3895(7)	0.3221(3)	4.4
					C14I	0.6661(3)	0.4327(8)	0.3806(3)	4.6
C15I	0.7586(3)	0.4774(7)	0.3017(3)	3.9
					C16I	0.6579(3)	0.6111(10)	0.4508(3)	5.2
C17I	0.6152(3)	0.7864(8)	0.3872(3)	4.7
					C18I	0.7064(3)	0.8317(6)	0.3082(3)	4.0
C19I	0.4897(4)	0.7420(9)	0.3276(3)	4.7

沙格列汀1.33盐酸盐H1.67形式的单位晶胞参数列于表8中：

表8

1.33盐酸盐H1.67-1形式的单位晶胞参数

T=结晶数据的温度(℃)

Z′=每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

下表8A表示在-50℃下1.33盐酸盐H1.67形式的位置参数：

表8A

-50℃下，1.33盐酸盐H1.67形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					O8	0.0933(7)	0.5768(3)	0.1664(3)	4.5
O12	-0.0165(5)	0.7520(3)	-0.1478(2)	3.2
					N1	0.2919(7)	0.6658(4)	0.2268(3)	3.2

原子	x	y	z	B(iso)
					H492	0.8985	0.6108	0.8649	3.4
H493	0.7723	0.4982	0.8581	3.4
					H521	0.6238	0.3157	0.6292	3.6
H721	0.4789	0.4567	0.3076	3.6
					H722	0.6995	0.4868	0.3440	6.5
H731	0.6955	0.0244	0.7032	6.5
					H732	0.5986	0.1522	0.7016	4.6
H741	0.4353	0.0595	0.6636	4.6
					H742	0.1587	0.0684	0.6316	5.1
H743	0.3444	0.0979	0.5590	5.1
					H751	0.6623	0.4212	0.4972	6.8
H752	0.5078	0.3134	0.5179	6.8
					H761	0.9639	0.4557	0.4134	6.7
H762	0.8537	0.5541	0.4558	6.7

沙格列汀盐酸盐0.75当量H₂O H0.75-3形式的单位晶胞参数列于下表9中：

表9

0.75当量H₂O H0.75-3形式的盐酸盐的单位晶胞数据

T=结晶数据的温度(℃)

Z′＝每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

下表10表示在25℃下盐酸盐H0.75-3形式的位置参数：

表10

室温下，盐酸盐(0.75当量H₂O)H.75-3形式的位置参数及估算的偏差

名称	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						CL1	0.1782	0.1571	-0.0224	12.3
CL2	0.0720	0.3516	0.0202	14.2
						O8	0.2851	0.4780	0.1856	9.7
O12	0.1292	0.7725	0.1572	21.8
						O28	-0.0377	0.7214	-0.1424	12.8
O32	0.1241	0.7696	-0.1265	11.0

名称	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						C37	0.0087	0.9363	-0.3472	12.3
C38	0.0559	0.9192	-0.2816	11.3
						C39	-0.0077	0.7333	-0.3864	15.3

＊除非另有说明，否则占有率为1。

一般地，坐标(x，y，z)的误差为.0003、002、001。

沙格列汀游离碱的1.25水合物盐酸盐(H1.25形式)的单位晶胞参数基本上等于以下的表11中所列的参数：

表11

盐酸盐H1.25-2形式的单晶的晶胞尺寸

其中T=结晶数据的温度(℃)

Z′＝每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

且通过基本上如表11A中所列的位置参数来表征：

表11A

-50℃下，盐酸盐(1.25当量H₂O)H1.25-2形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						CL1	0.24463(7)	0.0334(4)	-0.0991(1)	3.46(5)
CL2	0.30720(6)	0.0371(4)	0.4947(1)	2.67(4)
						O5	0.2814(2)	0.100(1)	0.3240(3)	3.4(2)
O8	0.3585(2)	-0.1671(9)	0.0647(3)	2.9(1)
						O38	0.1808(2)	0.2215(8)	0.3305(3)	2.2(1)

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						C44	0.0327(3)	-0.107(2)	0.3559(4)	3.3(2)
C45	0.0364(3)	-0.111(2)	0.4357(4)	3.3(2)
						C46	0.0683(2)	0.052(2)	0.4813(4)	2.9(2)
C47	0.1176(2)	0.025(2)	0.4839(3)	2.5(2)
						C48	0.0825(2)	-0.139(2)	0.3587(4)	3.0(2)
C49	0.0490(3)	0.250(2)	0.4451(4)	3.0(2)

＊除非另有指示，否则占有率为1

沙格列汀二盐酸盐(2当量H₂O)(H2-1形式)的单位晶胞参数基本上等于以下的表12中所列的参数：

表12

二盐酸盐H2-1形式的单位晶胞数据

T=结晶数据的温度(℃)

Z′＝每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

且通过基本上如表12A中所列的位置参数来表征：

表12A

-50℃下，二盐酸盐(2当量H₂O)H2-1形式的位置参数及估算偏差

原子	x	y	z	B Ciso
					CL1	0.418457	-0.409961	0.281265	5.9
CL2	0.466819	0.152597	0.427700	7.1
					O8	0.255093	-0.058678	0.350457	4.6
O12	0.403289	-0.010342	0.038751	4.7
					O98	0.349604	-0.401552	0.422191	7.8
O99	0.473173	-0.255339	0.478620	5.9
					N1	0.194370	0.241827	0.340532	4.0
N7	-0.002269	-0.001734	0.355406	7.7
					N9	0.398392	0.044827	0.286334	3.9
C2	0.134083	0.198318	0.395869	4.9
					C3	0.109124	0.402007	0.422538	5.6
C4	0.128126	0.548078	0.367818	5.3
					C5	0.185303	0.439024	0.317983	4.9
C6	0.057542	0.083862	0.372894	5.0

原子	x	y	z	B Ciso
					C8	0.251002	0.104285	0.322549	3.9
C9	0.314652	0.146875	0.268040	3.9
					C10	0.281608	0.083493	0.199306	3.6
C11	0.360315	0.062475	0.150831	4.5
					C12	0.327677	0.010845	0.082255	3.9
C13	0.275886	-0.187956	0.084592	5.3
					C14	0.197144	-0.164201	0.130291	5.5
C15	0.230540	-0.112143	0.200613	4.3
					C16	0.221598	0.247276	0.171810	4.4
C17	0.190889	0.195757	0.103571	5.4
					C18	0.270230	0.169368	0.057080	5.2
C19	0.138776	0.003488	0.104051	6.0
					C20	0.092913	0.503918	0.301088	6.3

沙格列汀游离碱氢溴酸盐二水合物H2-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表13中所列的参数：

表13

氢溴酸盐H2-1形式单晶的晶胞尺寸

T=结晶数据的温度(℃)

Z′=每一不对称单元的药物分子数目

SG=空间群

且通过基本上如表14中所列的位置参数来表征：

表14

-50℃下，氢溴酸盐(2当量H₂O)H2-1形式的位置参数及其估算标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					Br	0.71123(5)	0.15800(13)	0.02085(5)	5.1
O1	0.9828(3)	0.5122(6)	0.1795(3)	3.7

原子	x	y	z	B(iso)
					O2	0.3904(4)	0.5272(9)	0.2131(3)	5.6
O3	0.5883(4)	0.6751(12)	-0.0857(3)	6.0
					O4	0.9882(5)	0.7470(10)	-0.0259(4)	6.4
N1	1.0117(4)	0.8153(8)	0.2383(4)	3.6
					N2	0.7868(4)	0.6159(7)	0.0575(3)	3.6
N3	1.1706(6)	0.5715(12)	0.4333(6)	6.2
					C1	0.8097(4)	0.7222(9)	0.1597(4)	3.3
C2	0.7620(6)	0.4793(12)	0.3024(5)	4.5
					C3	0.5049(5)	0.5760(11)	0.2661(5)	4.3
C4	0.7211(4)	0.6633(13)	0.2402(3)	3.3
					C5	0.9432(4)	0.6779(11)	0.1928(3)	3.3
C6	1.1571(5)	0.6590(15)	0.3606(5)	4.6
					C7	1.0160(6)	1.0798(13)	0.3667(6)	5.7
C8	0.9839(5)	1.0156(10)	0.2598(5)	4.5
					C9	0.5944(4)	0.6228(10)	0.1858(4)	3.8
C10	0.6607(6)	0.6068(14)	0.4542(5)	5.4
					C11	0.6191(6)	0.7889(13)	0.3938(5)	4.9
C12	0.5470(5)	0.3989(12)	0.3253(5)	4.8
					C13	1.2030(5)	0.9743(11)	0.2723(5)	4.5
C14	1.1409(5)	0.7703(10)	0.2639(4)	3.9
					C15	1.1022(6)	1.1157(9)	0.2856(6)	4.9
C16	0.4968(6)	0.7501(13)	0.3362(5)	5.2
					C17	0.6707(5)	0.4361(13)	0.3828(5)	5.0
C18	0.7124(6)	0.8319(12)	0.3150(5)	4.5

沙格列汀游离碱氢溴酸盐一水合物H1-2形式(也称为T1H2形式)的单位晶胞参数基本上等于以下的表15中所列的参数：

表15

氢溴酸盐H1-2形式单晶的晶胞尺寸(22℃)

且通过基本上如表16中所列的位置参数来表征：

表16

室温下，沙格列汀氢溴酸盐(1当量H₂O)H1-2形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					BR	0.1177(1)	0.1905(8)	-0.0409(2)	9.14(7)
O2	-0.057	0.7678	0.143(1)	8.4(5)
					O4	0.2390(8)	0.786(2)	-0.030(1)	10.7(6)
O11	0.2337(8)	0.544(2)	0.184(1)	8.5(5)
					N1	0.2517(8)	0.851(3)	0.238(1)	6.0(5)
N2	0.1407(7)	0.673(4)	0.036(1)	7.4(4)
					N3	0.325(1)	0.614(3)	0.461(2)	11.6(7)
C1	0.1522(9)	0.770(2)	0.142(1)	5.0(6)
					C2	0.111(1)	0.497(3)	0.246(2)	7.4(7)
C3	0.0016(9)	0.742(3)	0.208(1)	5.8(6)
					C4	0.1085(7)	0.733(3)	0.210(1)	4.1(5)
C5	0.2161(8)	0.724(3)	0.189(1)	5.5(5)
					C6	0.3223(9)	0.687(6)	0.380(2)	9.4(6)
C7	0.261(1)	1.128(3)	0.364(2)	8.0(7)
					C8	0.242(1)	1.059(3)	0.250(2)	6.6(6)
C9	0.0464(9)	0.763(3)	0.142(1)	6.1(7)
					C10	0.076(1)	0.637(4)	0.399(2)	8.8(7)
C11	0.073(1)	0.843(3)	0.371(2)	7.1(7)
					C12	0.004(1)	0.514(3)	0.242(2)	8.3(7)
C13	0.346(1)	1.001(3)	0.296(2)	7.3(7)
					C14	0.316(1)	0.800(3)	0.280(2)	6.5(7)
C15	0.303(1)	1.146(4)	0.292(2)	9.3(7)
					C16	0.013(1)	0.857(4)	0.300(2)	10.0(8)
C17	0.062(1)	0.477(3)	0.313(2)	8.7(7)
					C18	0.119(1)	0.849(3)	0.303(2)	6.7(6)

沙格列汀游离碱R-H-酒石酸盐半水合物H.5-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表17中所列的参数：

表17

酒石酸盐H.5-1形式的单晶的晶胞尺寸(-173℃)

且通过基本上如表18中所列的位置参数来表征：

表18

-173℃下，R-H-酒石酸盐(1∶1)(0.5当量H₂O)H.5-1形式的位置参数

＊除非另有说明，否则占有率为1。

沙格列汀游离碱硫酸铵盐三水合物H3-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表19中所列的参数：

表19

硫酸铵盐H3-1形式的单晶的晶胞尺寸

其中该结晶形式处于约-50℃；

且通过基本上如表20中所列的位置参数来表征：

表20

-50℃下，沙格列汀硫酸铵盐H3-1形式的参数及其估算标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					S1	0.48811(6)	0.3495(2)	0.71956(15)	2.8
O1	0.37298(13)	0.0587(7)	-0.0036(4)	4.4
					O2	0.38873(14)	-0.0239(7)	0.5967(4)	3.9
O3	0.49478(17)	0.1651(7)	0.6557(4)	5.0
					O4	0.45477(17)	0.4694(8)	0.6446(5)	6.9
O5	0.52806(17)	0.4600(8)	0.7518(5)	7.9
					O6	0.4767(2)	0.2863(9)	0.8300(5)	8.8
O7	0.43992(19)	-0.3342(7)	0.4236(5)	6.1
					O8	0.43945(18)	0.7829(7)	1.0075(5)	6.9
O9	0.43281(14)	0.3651(9)	0.9999(4)	5.3
					N1	0.35771(16)	0.2771(7)	0.6000(5)	2.9
N2	0.2768(2)	0.0354(11)	0.6943(6)	6.7
					N3	0.43534(15)	0.0810(7)	0.4449(4)	2.9
N4	0.47367(19)	0.8340(10)	0.8042(5)	5.7
					C1	0.39311(19)	0.1889(9)	0.4328(6)	2.7
C2	0.3482(2)	0.2353(10)	0.7169(6)	2.8
					C3	0.32530(19)	0.2964(9)	0.2863(6)	3.3
C4	0.3041(2)	0.5539(11)	0.5618(6)	4.2
					C5	0.3506(2)	0.0743(10)	0.0934(6)	3.1
C6	0.3597(2)	0.1319(8)	0.3154(6)	2.4
					C7	0.3173(2)	0.2404(10)	0.0653(6)	3.6
C8	0.3821(2)	0.1174(9)	0.2102(5)	2.8

原子	x	y	z	B(iso)
					C9	0.3791(2)	0.1399(11)	0.5496(6)	3.1
C10	0.3497(2)	0.4856(9)	0.5662(7)	3.8
					C11	0.3449(2)	0.4406(9)	0.7740(6)	3.7
C12	0.3048(2)	-0.1103(11)	0.2046(6)	4.1
					C13	0.2928(2)	0.2536(11)	0.1676(7)	4.3
C14	0.3394(2)	0.5875(10)	0.6724(7)	3.9
					C15	0.2707(2)	0.0546(12)	0.1789(7)	5.4
C16	0.3284(2)	-0.1233(11)	0.1026(6)	4.2
					C17	0.3369(2)	-0.0659(10)	0.3243(6)	3.8
C18	0.3080(3)	0.1218(11)	0.7017(7)	4.1

沙格列汀游离碱硝酸盐N-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表21中所列的参数：

表21

硝酸盐N-1形式的单晶的晶胞尺寸

其中该结晶形式处于约+22℃；

且由基本上如表22中所列的位置参数来表征：

表22

室温下，沙格列汀硝酸盐N-1形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						O8	0.3665(3)	0.6025(3)	0.1025(8)	2.7
O12	0.2122(9)	0.7856(8)	-0.301(2)	3.0	.4
						O17	0.2394(6)	0.7652(5)	0.3142(14)	2.8	.6
N1	0.3828(4)	0.6346(4)	-0.1931(9)	1.6
						N6	0.4655(8)	0.7313(7)	0.031(2)	9.4
N9	0.2500(4)	0.5613(4)	0.0288(10)	2.9
						C2	0.4519(6)	0.6435(5)	-0.1547(13)	2.6
C3	0.4850(6)	0.6487(6)	-0.3496(14)	4.1

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						O88	0.3255(3)	0.4597(4)	0.1317(10)	2.9
N89	0.3167(6)	0.4283(5)	-0.0074(15)	3.3
						O96	0.4477(4)	0.5205(3)	-0.3048(8)	3.0
O97	0.3452(3)	0.5124(3)	-0.2451(9)	3.3
						O98	0.3827(4)	0.4882(4)	-0.5147(9)	4.4
N99	0.3911(5)	0.5066(4)	-0.3563(13)	3.3

＊除非另有说明，否则占有率为1。

游离碱沙格列汀反丁烯二酸盐(2∶1)四水合物H4-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表23中所列的参数：

表23

反丁烯二酸盐H4-1形式的单晶的晶胞尺寸

其中该结晶形式处于约+22℃；

且通过基本上如表24中所列的位置参数来表征：

表24

+22℃下，(2∶1)沙格列汀反丁烯二酸盐(4当量H₂O)H4-1形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					O2	0.923(1)	-0.0925(5)	1.116(2)	3.1(3)
O3	0.332(1)	-0.0867(5)	1.237(2)	3.2(3)
					O8	0.184(1)	-0.0070(5)	0.526(2)	3.8(3)
O9	0.160(1)	0.0090(5)	0.843(2)	4.5(3)
					O10	0.618(1)	-0.0018(5)	0.466(2)	2.9(3)
O11	0.593(1)	0.0232(5)	0.772(2)	3.3(3)
					O20	0.803(1)	0.0495(5)	0.943(2)	4.0(3)
O30	0.284(1)	0.0269(5)	1.178(2)	3.2(3)
					O32	-0.360(1)	0.1133(5)	0.254(2)	3.9(3)

原子	x	y	z	B(iso)
					C40	0.124(2)	0.1446(8)	0.376(3)	3.7(5)
C41	0.024(2)	0.1076(7)	0.421(3)	2.7(4)
					C42	0.112(2)	0.1639(8)	0.177(3)	4.5(5)
C43	-0.094(2)	0.1790(9)	0.554(3)	4.6(5)
					C50	0.221(2)	0.0080(7)	0.688(3)	3.3(5)
C51	0.350(1)	0.0171(7)	0.704(2)	1.8(4)
					C52	0.426(1)	-0.0019(7)	0.596(2)	1.6(4)
C53	0.556(2)	0.0043(7)	0.609(3)	3.2(5)

沙格列汀游离碱三氟乙酸盐N-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表25中所列的参数：

表25

三氟乙酸盐N-1形式的单晶的晶胞尺寸

其中所述结晶形式处于约22℃；

且通过基本上如表26中所列的位置参数来表征：

表26

+22℃下，沙格列汀三氟乙酸盐N-1形式的位置参数及其估算标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						F1	0.405(4)	0.467(9)	0.447(3)	12.	0.70
F2	0.421(3)	0.448(13)	0.606(3)	10.8	0.70
						F3	0.381(3)	0.703(5)	0.525(4)	16.	0.70
F4	0.419(8)	0.537(8)	0.647(6)	3.8	0.30
						F5	0.409(7)	0.55(2)	0.484(8)	4.7	0.30
F6	0.397(4)	0.289(7)	0.535(4)	4.6	0.30
						O3	-0.2377(13)	0.6123(19)	-0.0322(11)	10.0
O12	-0.0227(9)	0.8792(18)	0.3590(8)	4.2
						O221	0.1774(12)	0.633(2)	0.5200(8)	5.3
O222	0.1830(12)	0.317(2)	0.4768(9)	5.9

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						N1	-0.0760(10)	0.5072(19)	0.4301(9)	3.3
N13	0.1088(16)	0.730(2)	0.2863(11)	4.3
						N20	0.029(2)	1.120(3)	0.1287(16)	7.0
C1	-0.1808(16)	0.522(3)	0.2446(11)	3.0
						C2I	-0.1521(15)	0.574(2)	0.1440(13)	3.3
C3	-0.2619(19)	0.561(3)	0.0619(13)	4.5
						C4I	-0.3561(16)	0.714(2)	0.0778(14)	5.2
C5I	-0.387(2)	0.663(3)	0.1746(16)	4.0
						C6I	-0.4361(18)	0.444(3)	0.1727(13)	4.5
C7I	-0.345(2)	0.303(3)	0.1514(14)	4.3
						C8I	-0.2358(18)	0.307(2)	0.2358(15)	3.2
C9I	-0.2761(19)	0.678(2)	0.2570(16)	3.1
						C10I	-0.3110(15)	0.351(3)	0.0569(15)	3.8
C11I	-0.0626(16)	0.533(2)	0.3227(14)	3.2
						C12	0.011(2)	0.722(3)	0.3262(12)	3.6
C14I	0.1629(19)	0.566(3)	0.2483(15)	5.2
						C151	0.277(2)	0.657(3)	0.2280(17)	5.4
C161	0.2881(16)	0.863(4)	0.2591(15)	7.0
						C17I	0.164(2)	0.927(3)	0.2796(14)	4.7
C18I	0.1736(18)	0.599(2)	0.1422(14)	6.7
						C19	0.089(2)	1.039(4)	0.1957(19)	4.4
C222	0.232(2)	0.478(4)	0.5081(14)	4.8
						C223	0.366(3)	0.492(7)	0.530(5)	9.9

＊除非另有说明，否则占有率为1。

沙格列汀游离碱三氟乙酸盐二水合物H2-2形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表27中所列的参数：

表27

三氟乙酸盐H2-2形式的单晶的晶胞尺寸

其中所述结晶形式处于约22℃；

且通过基本上如表28中所列的位置参数来表征：

表28

室温下，沙格列汀三氟乙酸盐(2当量H₂O)H2-2形式的位置参数及其估算标准偏差表

原子	x	y	z	B(iso)	占有率＊
						C22	0.3219(7)	0.401(2)	0.9127(6)	3.2(2)
C31	0.2326(7)	0.184(1)	0.3851(6)	2.2(2)
						C33	0.0982(7)	0.133(1)	0.3228(7)	2.9(2)

＊除非另有说明，否则占有率为1。

沙格列汀游离碱三氟乙酸盐半水合物H0.5-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表29中所列的参数：

表29

三氟乙酸盐H0.5-1形式的单晶的晶胞尺寸

且通过基本上如表30中所列的位置参数来表征：

表30

-50℃下，沙格列汀半三氟乙酸盐(0.5当量H₂O)H.5-1形式的位置参数及其估算的标准偏差

原子	x	y	z	B(iso)
					F1	-0.0054	0.4187	1.0399	5.2
F2	-0.0103	0.4083	1.2863	5.2
					F3	0.0449	0.3562	1.1295	5.2
O8	0.2064	0.5418	0.6621	4.5
					O12	0.4308	0.5433	0.6973	2.6
O38	0.2316	0.4085	0.7647	4.0
					O42	0.4487	0.4369	0.7156	3.5
O100	0.1098	0.4733	1.0214	10.3
					O101	0.1020	0.4350	1.3198	13.2
O200	0.0611	0.4838	0.6754	25.8
					N1	0.1538	0.6055	0.8051	2.8

原子	x	y	z	B(iso)
					C100	0.0907	0.4446	1.1468	22.7
C101	0.0390	0.4064	1.1122	20.6

含有2当量H₂O的呈H2-1形式的水合沙格列汀氢碘酸盐的单位晶胞参数基本上等于如以下的表31中所列的参数：

表31

氢碘酸盐H2-1形式的单晶的晶胞尺寸

含有1当量H₂O的沙格列汀游离碱一水合物苯甲酸盐H-1形式的单位晶胞参数基本上等于以下的表32中所列的参数：

表32

沙格列汀苯甲酸盐H-1形式的单晶晶胞尺寸

且通过基本上如表33中所列的位置参数来表征：

表33

室温下沙格列汀苯甲酸盐(1当量H₂O)H-1形式的分数坐标及其估算的标准偏差

用途及组合

A.用途

本发明的化合物具有作为二肽基肽酶-4(DPP4)的抑制剂的活性，因此可用于治疗与DPP4活性相关的疾病或失调。

因此，可向哺乳动物、优选向人类给予本发明的化合物以治疗多种病状或失调，这些包括但不限于治疗或延迟以下疾病的进展或发作：糖尿病(包括I型及II型、糖耐量减低、胰岛素抗性及糖尿病并发症如肾病、视网膜病、神经病及白内障)、高血糖症、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂异常、游离脂肪酸或甘油血液含量升高、高脂血症、高甘油三酸酯血症、肥胖症、创伤愈合、组织缺血、动脉粥样硬化以及高血压。本发明的化合物也可用于增加高密度脂蛋白(HDL)的血液含量。

另外，如Johannsson于J.Clin.Endocrinol.Metab.，82：727-734(1997)中所详述的那样，总称为“综合征X”或代谢综合征的病状、疾病及病症可采用本发明的化合物来治疗。

本发明的结晶沙格列汀盐、水合物、溶剂化物及其游离碱可以通过美国专利6395767中所揭示的剂型及剂量给予，该专利揭示的全部内容以引用的方式并入本文中。

B.联合

本发明包括在其范围内的药物组合物，该药物组合物包括作为有效成分的单独地或与药物载体或稀释剂联合的治疗有效量的式I的化合物。本发明的化合物可选择性地进行单独的治疗或与一种或多种其它治疗剂联用。

适于与本发明的化合物联合的其它“治疗剂”包括但不限于用于治疗上述病症的已知的治疗剂，其包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、低脂血症剂/降脂剂、抗肥胖症剂、抗高血压剂及食欲抑制剂。

用于与本发明的化合物联用的合适的抗糖尿病剂的例子包括DPP4抑制剂(如维格列汀或西他列汀)、双胍(如二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖(acarbose)或米格列醇(miglitol))、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素致敏剂)、美格列奈(meglitinide)(如瑞格列奈(repaglinide))、磺酰基脲如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)及格列吡嗪(glipizide))、双胍/格列本脲联合(如噻唑烷二酮(如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白(aP2)抑制剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的其它激动剂以及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂和SGLT-2抑制剂。

相信式I的化合物与至少一种或多种其它抗糖尿病剂的联用得到了抗高血糖的效果，其优于单独使用每一种这些药物可能获得的效果，并且还优于这些药物所产生的联合相加的抗高血糖的效果。

其它合适的噻唑烷二酮包括Mitsubishi的MCC-555(揭示于美国专利5594016中)、Glaxo-Wellcome的法格列酮(faraglitazar)(GL-262570)、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer)、伊沙列酮(isaglitazone)(MIT/J&J)、瑞格列扎(reglitazar)(JTT-501)(JPNT/P&U)、利格列酮(rivoglitazone)(R-119702)(Sankyo/WL)、利拉格德(liraglutide)(NN-2344)(Dr.Reddy/NN)或(Z)-1，4-双-4-[(3，5-二氧代-1,2,4-噁二唑啶-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-YM-440，Yamanouchi)。

PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂及PPARα/γ双重激动剂的例子包括莫格他唑(muraglitazar)、派格他唑(peliglitazar)、特格他唑(tesaglitazar)AR-HO39242Astra/Zeneca、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)与Murakami等人在“A Novel Insulin SensitizerActs As a Coligand for Peroxisome Proliferation□Activated ReceptorAlpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activationon Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”，Diabetes，47：1841-1847(1998)、WO01/21602及美国专利6653314中所揭示的那些，其揭示的内容以引用的方式并入本文中，并采用其中所述的剂量，指定为较佳的那些化合物在本文中优先选择使用。

合适的aP2抑制剂包括1999年9月7日申请的申请号为09/391053及2000年3月6日申请的申请号为09/519079的美国专利申请中所揭示的那些，这里使用的是如本文中所述的剂量。

合适的DPP4抑制剂包括维格列汀；西他列汀；WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中所揭示的那些；由Hughes等人在Biochemistry，38(36)：11597-11603(1999)中所揭示的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)；TSL-225(色胺酰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸)(Yamada等人在Bioorg.&Med.Chem.Lett.，8：1537-1540(1998)中所揭示)；由Ashworth等人在Bioorg.&Med.Chem.Lett.，6(22)：1163-1166及2745-2748(1996)中所揭示的2-氰基吡咯烷化物(2-cyanopyrrolidide)及4-氰基吡咯烷化物；申请号为10/899641的美国申请、WO01/68603及美国专利6395767中所揭示的化合物；采用在上述参考文献中所描述的剂量。

其它合适的美格列奈包括那格列奈(nateglinide)(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。

用于与本发明的化合物联用的合适的SGLT-2抑制剂描述于美国专利6414126和6515117中，且包括达帕罗辛(dapagliflozin)。

用于与本发明的化合物联用的合适的抗高血糖剂的例子包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如揭示于美国专利5614492中)以及艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、MK-0431(Merck)、利拉格德(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)及WO03/033671中所揭示的化合物。

用于与本发明的化合物联用的合适的降血脂剂/降脂剂的例子包括一种或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂肪加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na⁺/胆酸共转运抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆酸错隔剂、胆固醇酯转移蛋白(例如CETP抑制剂，如苏布曲明(subutramine)、四氢利普他汀(tetrahydrolipostatin)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、阿索开(axokine)、托塞匹布torcetrapib)(CP-529414，Pfizer)及JTT-705(Akros Pharma))、PPAR激动剂(如上所述)和/或烟碱酸及其衍生物。

如上所述，可使用的MTP抑制剂包括美国专利5595872、美国专利5739135、美国专利5712279、美国专利5760246、美国专利5827875、美国专利5885983及美国专利5962440中所揭示的那些。

可与一种或多种式I的化合物联用的HMG CoA还原酶抑制剂包括如美国专利3983140中所揭示的美伐他汀(mevastatin)及相关化合物；如美国专利4231938中所揭示的洛伐他汀(lovastatin)(美维诺林(mevinolin))及相关化合物；如美国专利4346227中所揭示的化合物普伐他汀(pravastatin)及相关化合物；如美国专利4448784及4450171中所揭示的辛伐他汀(simvastatin)及相关化合物。可在本文中使用的其他HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于美国专利5354772中所揭示的氟伐他汀(fluvastatin)；美国专利5006530及5177080中所揭示的西立伐他汀(cerivastatin)；美国专利4681893、5273995、5385929及5686104中所揭示的阿托伐他汀(atorvastatin)；美国专利5011930中所揭示的阿他伐他汀(atavastatin)(Nissan-Sankyo′s nisvastatin(NK-104))；美国专利5260440中所揭示的维沙他汀(visastatin)(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))；及美国专利5753675中所揭示的相关士他汀(statin)化合物；如美国专利4613610中所揭示的甲瓦龙酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物；如PCT申请案WO86/03488中所揭示的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物；如美国专利4647576中所揭示的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物；Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐；如PCT申请案WO86/07054中所揭示的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物；法国专利2596393中所揭示的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物；欧洲专利申请第0221025号中所揭示的2,3-二取代吡咯、呋喃及噻吩衍生物；美国专利第4686237中所揭示的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物；美国专利第4499289中所揭示的八氢萘；如欧洲专利申请0142146A2中所揭示的美维诺林(洛伐他汀)的酮类似物以及美国专利5506219和5691322中所揭示的喹啉及吡啶衍生物。

较佳的降血脂剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他伐他汀及ZD-4522。

另外，适用于抑制HMG CoA还原酶的次磷酸化合物(如GB2205837所揭示的那些化合物)适于与本发明的化合物联用。

适合于在本文中使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于美国专利5712396中所揭示的α-膦酰基-磺酸酯；Biller等人在J.Med.Chem.，31(10)：1869-1871(1988)中所揭示的那些，其包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)磷酸酯以及其它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如在美国专利4871721及4924024以及Biller，S.A.等人在Current Pharmaceutical Design，2：1-40(1996)中所揭示的抑制剂。

此外，适合于在本文中使用的其它的角鲨烯合成酶抑制剂包括Ortiz deMontellano，P.等人在J.Med.Chem.，20：243-49(1977)中所揭示的类萜焦磷酸酯；如Corey等人，在J.Am.Chem.Soc.，98：1291-1293(1976)中所揭示的法呢基二磷酸酯(farnesyl diphosphate)类似物A及前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物；McClard，R.W.等人，在J.Am.Chem.Soc.，109：5544(1987)中所报道的膦基磷酸酯及Capson，T.L.，Ph.D.的学位论文(1987年6月，犹他大学医学化学系(Dept.Med.Chem.U of Utah))的摘要、目录、第16、17、40-43、48-51页、概述中所报道的环丙烷。

可与式I的化合物联用的纤维酸衍生物包括非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)及其类似物、如美国专利3674836中所揭示的普罗布可(probucol)及相关化合物，优选普罗布可及吉非贝齐；胆酸错隔剂，如消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)及DEAE-Sephadex()；以及立普他比(1ipostabil)(Rhone-Poulenc)；Eisai E-5050(N-取代乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)、四氢利普他汀(tetrahydrolipstatin，THL)、豆甾烷醇磷酰基胆碱(istigmastanylphos-phorylcholine)(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(melinamide)(Samitomo)、Sandoz58-035、美国氰胺(AmericanCyanamid)CL-277,082及CL-283,546(二取代脲衍生物)、烟碱酸、阿昔莫司(acipimox)、阿昔呋喃(acifran)、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、如美国专利4759923中所揭示的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、如美国专利4027009中所揭示的季铵聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和紫罗烯(ionene)以及其它已知的血清胆固醇降低剂。

可与式I的化合物联用的ACAT抑制剂包括以下文献中所揭示的那些：Drugs of the Future，24：9-15(1999)，(阿伐麦布(avasimibe))；Nicolosi等人，“The ACAT inhibitor，Cl-1011is effective in the prevention and regressionof aortic fatty streak area in hamsters”，Atherosclerosis(Shannon，Irel.)，137(1)：77-85(1998)；Ghiselli，G.，“The pharmacological profile of FCE27677：a hovel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediatedby selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containinglipoprotein”，Cardiovasc.Drug Rev.，16(1)：16-30(1998)；Smith，C.等人，“RP73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，6(1)：47-50(1996)；Krause，B.R.等人，第6章：“ACAT Inhibitors：Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic andAnti-Atherosclerotic Activities in Experimental Animals”，Inflammation：Mediators and Pathways，CRC Press，Inc.，publ.，Ruffolo，Jr.，R.R.等人编，第173-198页(1995)；Sliskovic等人，“ACAT inhibitors：potentialanti-atherosclerotic agents”，Curr.Med.Chem.，1(3)：204-225(1994)；Stout等人，“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)ashypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor withlipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7.Development of a series of substitutedN-phenyl-N′-[(1-phenylcyclopentyl)-methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activify”，Chemtracts：Org.Chem.，8(6)：359-362(1995)或TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)。

降血脂剂可为LD2受体活性的上调剂，如3-(13-羟基-10-氧基十四烷基)-5，7-二甲氧基-1(3H)-异苯并呋喃酮(MD-700，Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)及4-(2-丙烯基)-(3a，4a，5a)-二氢胆固-3-醇(LY295427，E1i Lilly)。

用于与本发明的化合物联用的合适的胆固醇吸收抑制剂的例子包括SCH48461(Schering-P1ough)以及Atherosclerosis，115：45-63(1995)和J.Med.Chem.，41：973(1998)中所揭示的那些。

用于与本发明的化合物联用的合适的回肠Na⁺/胆酸共转运抑制剂的例子包括Drugs of the Future，24：425-430(1999)中所揭示的化合物。

可与式I的化合物联用的脂肪加氧酶抑制剂包括15-脂肪加氧酶(15-LO)抑制剂，例如WO97/12615中所揭示的苯并咪唑衍生物；WO97/12613中所揭示的15-LO抑制剂；WO96/38144中所揭示的异噻唑酮及如以下文献中所揭示的15-LO抑制剂：Sendobry等人，“Attenuation of diet-inducedatherosclerosis in rabbits with a highly selective15-lipoxygenase inhibitorlacking significant antioxidant properties”，Brit.J.Pharmacology，120：1199-1206(1997)及Cornicelli等人，“15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”，Current PharmaceuticalDesign，5：11-20(1999)。

用于与本发明的化合物联用的合适的抗高血压剂的例子包括β肾上腺素阻断剂、钙离子通道阻断剂(L型及T型；如地尔硫卓(diltiazem)、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平及玛比伐地(mybefradil))、利尿剂(如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸三克那汾(ethacrynic acidtricrynafen)、氯噻酮、呋塞米、目斯利明(musolimine)、布美他尼、曲姆曲尼(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯(spironolactone))、肾素抑制剂、ACE抑制剂(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西兰普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利(ramipril)、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(例如，洛沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如，西他生坦、阿曲森坦(atrsentan)及美国专利5612359和6043265中所揭示的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如WO00/01389中所揭示的化合物)、中性肽链内切酶(neutral endopeptidase，NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，奥马曲拉及吉莫巴群莱(gemopatrilat))及硝酸盐。

用于与本发明的化合物联用的合适的抗肥胖症剂的例子包括β3肾上腺素激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺及多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺受体β药物、5HT2C激动剂(如Arena APD-356)；MCHR1拮抗剂，例如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926；黑色素皮质素受体(MC4R)激动剂；黑色素聚集激素受体(melanin-concentrating hormone receptor，MCHR)拮抗剂(如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)；甘丙肽受体调节剂；阿立新(orexin)拮抗剂；CCK激动剂；NPY1或NPY5拮抗剂；NPY2及NPY4调节剂；促肾上腺皮质素释放因子激动剂；组胺受体-3(H3)调节剂；11-β-HSD-1抑制剂；脂联素(adinopectin)受体调节剂；单胺再吸收抑制剂或释放剂；睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF，如Regeneron的)；BDNF(脑源神经营养因子)；来普汀及来普汀受体调节剂；大麻碱-1受体拮抗剂(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))和/或食欲节制剂。

可选择性地与本发明的化合物联用的β3肾上腺素激动剂包括AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)或美国专利5541204、5770615、5491134、5776983和5488064中所揭示的其它已知的β3激动剂。

可选择性地与本发明的化合物联用的脂肪酶抑制剂的例子包括奥利司他(orlistat)或ATL-962(Alizyme)。

可选择性地与本发明的化合物联用的5-羟色胺(及多巴胺)再吸收抑制剂(或5-羟色胺受体激动剂)可为BVT-933(Biovitrum)、西布曲明、托吡酯(topiramate)(Johnson&Johnson)或阿索开(Regeneron)。

可选择性地与本发明的化合物联用的甲状腺受体β化合物的例子包括甲状腺受体配体，如WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)及WO00/039077(KaroBio)中所揭示的那些。

可选择性地与本发明的化合物联用的单胺再吸收抑制剂包括芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司(picilorex)、西布曲明、右旋安菲他明(dexamphetamine)、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚(mazindol)。

可选择性地与本发明的化合物联用的减食欲剂包括托吡酯(Johnson&Johnson)、右旋安菲他明、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚。

上述专利及专利申请以引用的方式并入本文中。

当与本发明的化合物联用时，上述其它的治疗剂可(例如)以医师案头参考手册(Physicians′Desk Reference)指示使用，参照上述专利中指明的或一般技术人员以其它方式所确定的那些量来使用。

在实施本发明的方法时，将采用与药物载体或稀释剂结合的包含本发明的结晶沙格列汀形式的药物组合物，其中所述的药物组合物含有或不含有另一抗糖尿病剂和/或其它类型的治疗剂。可采用常用的固体或液体载体或稀释剂以及适于所需给药模式的类型的药物添加剂来配制药物组合物。所述化合物可(例如)以片剂、胶囊、颗粒剂或粉末形式经口服给予包括人类、猴、犬等的哺乳动物物种，或其可以通过注射制剂的形式经肠胃外的途径给予。较佳地，成人的日剂量介于每日1mg至300mg之间，优选介于每日2mg与100mg之间，更佳的是介于每日2mg与50mg之间，例如日剂量为每日2.5mg、5mg或10mg，其可以单一剂量给予或以每天分1-4次的个体剂量给予。

用于口服的典型胶囊含有本发明的结晶沙格列汀形式(10mg)、乳糖(75mg)及硬脂酸镁(15mg)。使混合物穿过60目筛且填充至1号明胶胶囊中。

典型可注射的制剂是通过将10mg本发明的结晶沙格列汀形式无菌地置于小瓶中，接着无菌地冻干并密封(scaling)而制成的。使用时，将小瓶的内容物与2mL生理盐水混合以产生可注射的制剂。

Claims

1.如以下结构所示的化合物的结晶形式：

该化合物呈以下形式：

(a)含有2当量H₂O的氢溴酸盐H2-1形式；

(b)含有1当量H₂O的氢溴酸盐H1-2形式；

(c)含有2当量H₂O的氢碘酸盐H2-1形式；

(d)含有3当量H₂O的硫酸铵盐(NH₄SO₄)形式H3-1；

(e)硝酸盐(NO₃)盐形式N-1；

(f)含有1当量H₂O的苯甲酸盐形式H-1；

(g)含有0.5当量H₂O的(R)-H-酒石酸盐形式H.5-1；

(h)含有4当量H₂O的反丁烯二酸盐形式H4-1；

(i)三氟乙酸盐形式N-1；

(j)含有2当量H₂O的三氟乙酸盐形式H2-2；

(k)含有0.5当量H₂O的三氟乙酸盐形式H.5-1；

(l)呈游离碱的一水合物形式(形式H-1)；

(m)呈游离碱的半水合物(0.5当量H₂O)形式(形式H.5-2)；

(n)呈纯(无溶剂)游离碱形式(形式N-3)；

(o)含有0.75当量H₂O的单盐酸盐H0.75-3形式；

(p)含有1.25当量H₂O的单盐酸盐H1.25-2形式；

(q)含有1.67当量H₂O的1.33盐酸盐形式H1.67-1；

(r)含有2当量H₂O的二盐酸盐H2-1形式。

2.如权利要求1所述的结晶形式，

(a)其呈游离碱的一水合物形式(H-1形式)；

(b)其呈游离碱的半水合物(0.5当量H₂O)形式(H.5-2形式)；或

(c)其呈纯(无溶剂)游离碱形式(N-3形式)，呈基本上纯的形式。

3.如权利要求1所述的结晶形式，其呈水合盐酸盐的形式

(a)其为含有0.75当量H₂O的单盐酸盐H0.75-3形式，呈基本上纯的形式；

(b)其为含有1.25当量H₂O的单盐酸盐H1.25-2形式，呈基本上纯的形式；

(c)其为含有1.67当量H₂O的1.33盐酸盐H1.67-1形式；

(d)其为含有2当量H₂O的二盐酸盐H2-1形式，呈基本上纯的形式；

(e)呈基本上纯的形式的H2-1形式的水合盐酸盐与呈基本上纯的形式的H0.75-3形式的水合单盐酸盐的混合物。

4.如权利要求1所述的结晶形式，

其呈(II)水合氢溴酸盐形式，其为含有2当量H₂O的H2-1形式；或氢溴酸盐形式，其为含有1当量H₂O的H1-2形式，或为含有2当量H₂O的水合氢碘酸(HI)盐H2-1形式；

或者呈(III)含有3当量H₂O的水合硫酸铵盐(NH₄SO₄)形式(H3-1形式)；

或者呈(IV)硝酸盐(NO₃)形式(N-1形式)或含有1当量H₂O的水合苯甲酸盐形式(H-1形式)；

或者呈(V)含有0.5当量H₂O的水合R-H酒石酸盐形式(H.5-1形式)；

或者呈(VI)含有4当量H₂O的水合反丁烯二酸盐形式(H4-1形式)。

5.如以下结构所示的化合物的结晶形式：

(a)其呈三氟乙酸盐形式(N-1形式)，呈基本上纯的形式；

(b)其呈含有2当量H₂O的水合三氟乙酸盐形式(H2-2形式)，呈基本上纯的形式；

(c)其呈含有0.5当量H₂O的半水合三氟乙酸盐形式(H.5-1形式)，呈基本上纯的形式；

(d)其呈含有1当量H₂O的水合苯甲酸盐(H-1形式)，呈基本上纯的形式；

(e)其呈游离碱的一水合物(1当量H₂O)形式(H-1形式)；

(f)其呈游离碱的半水合物(0.5当量H₂O)形式(H.5-2形式)；或

(g)其呈游离碱形式(N-3形式)，呈基本上纯的形式。

6.如权利要求3所述的结晶形式，其为(I)游离碱的一水合物(H-1形式)，该游离碱的一水合物特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶的晶胞尺寸

α=90°

β=90°

γ=90°

空间群：P2₁2₁2₁

分子/不对称单元：1

其中该结晶形式处于约22℃，

观察到的和模拟的X-射线粉末衍射图案基本上与图1中所示的图案一致；或者

在约室温下，X-射线粉末衍射图案的特征峰位置包含以下的2θ值：12.4±1、13.3±1、13.6±1、14.7±1、16.2±1、18.2±1、19.9±1、20.9±1、21.9±1及22.4±1；或

位置参数基本上如表2中所示；或者

差示扫描热量法的温度记录图基本上与图2中所示的图一致，具有从约室温至约120℃范围内的吸热；或者

热重量分析曲线基本上与图3中所示的曲线一致，在高达约120℃下具有约5.4％的重量损失；或者

室温下观察的拉曼(Raman)光谱基本上如图4中所示；或

室温下观察的红外光谱基本上如图5中所示；或在25℃下，在25-75％pH范围内具有0.1％的重量增益；

或其为(II)游离碱的半水合物(H0.5-2)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

晶胞尺寸

或其特征在于基本上如表2中所示的原子份数坐标(H0.5-2形式)；

或其为(III)游离碱(N-3形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶的晶胞尺寸

α=90

β=90

γ=90

空间群：P2₁2₁2₁

分子/不对称单元：3

其中该结晶形式为约+22℃；

观察到的和模拟的X-射线粉末衍射图案基本上与图25中所示的图案一致；或

粉末峰位置示于表A中；或

位置参数基本上如表5中所示；或

差示扫描热量法的温度记录图基本上与图26中所示的图一致；或

热重量分析(TGA)曲线基本上与图27中所示的曲线一致。

7.如权利要求3所述的结晶形式，所述的结晶形式为(I)游离碱的单盐酸盐0.75水合物(H0.75-3形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶盐酸盐(H0.75-3形式)的晶胞尺寸

α=90°

β=134.98(1)°

γ=90°

空间群：C2

分子/不对称单元：2

其中该结晶形式为约+22℃；

观察到的和模拟的X-射线粉末衍射图案基本上与图11中所示的图案一致；或

在约室温下，X-射线粉末衍射案图的特征峰位置包含以下的2θ值：5.0±0.1、7.0±0.1、8.1±0.1、11.4±0.1、13.4±0.1、14.0±0.1、14.5±0.1、18.6±0.1、19.4±0.1及20.0±0.1；或

位置参数基本上如表10中所示；或

差示扫描热量法的温度记录图基本上与图12中所示的图一致，具有从约室温至约150℃范围内的吸热；或

热重量分析曲线基本上与图13中所示的曲线一致，在高达约120℃下具有约3.84％的重量损失；或

室温下观察的拉曼光谱基本上如图14中所示；或

室温下观察的红外光谱基本上如图15中所示；

或者所述的结晶形式为(II)游离碱的盐酸盐1.25水合物(H1.25-2形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶盐酸盐(H1.25-2形式)的晶胞尺寸

或其特征在于基本上如表11中所示的位置参数；

或者所述的结晶形式为(III)1.33盐酸盐(H1.67-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的晶胞尺寸

α=75.698(2)°

β=89.374(2)°

γ=87.987(2)°

空间群(SG)=P1

分子/不对称单元：3

其中该结晶形式为约-50℃；

观察到的和模拟的X-射线粉末衍射图案基本上与图16中所示的图案一致；或

在约室温下，X-射线粉末衍射图案的特征峰位置包含以下的2θ值：5.4±0.1、7.0±0.1、13.8±0.1、14.2±0.1、14.6±0.1、16.1±0.1、16.6±0.1、18.6±0.1、19.0±0.1及20.3±0.1；或

位置参数基本上如表8A中所示；或

差示扫描热量法的温度记录图基本上与图17中所示的图一致；或

热重量分析曲线基本上与图18中所示的曲线一致；或

室温下观察的拉曼光谱基本上如图19中所示；或

室温下观察的红外光谱基本上如图20中所示；

或者所述的结晶形式为(V)含有2当量H₂O的沙格列汀游离碱的二盐酸盐(H2-1形式)，其具有包含以下的2θ值的X-射线粉末衍射峰位置：7.2±0.1、8.6±0.1、11.6±0.1、14.3±0.1、15.7±0.1、19.5±0.1、22.5±0.1；或

位置参数基本上如表12A中所示。

8.如权利要求4所述的结晶形式，所述的结晶形式为(I)游离碱的氢溴酸盐二水合物(H2-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶氢溴酸盐二水合物(H2-1形式)的晶胞尺寸

或特征在于基本上如表14中所示的原子份数坐标；

或者所述的结晶形式为(II)游离碱的氢溴酸盐一水合物(H1-2形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶氢溴酸盐一水合物H1-2形式(1H₂O)的晶胞尺寸

α=90°

β=102.2(1)°

γ=90°

空间群：C2

分子/不对称单元：1

其中该结晶形式处于约22℃；

或特征在于基本上如表16中所示的原子份数坐标；

或者所述的结晶形式为(III)游离碱的R-H-酒石酸盐半水合物(H.5-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

在-173℃下，单晶R-H-酒石酸盐H.5-1形式(0.5当量H₂O)的晶胞尺寸

α=90°

β=97.69(2)°

γ=90°

空间群：P2₁

分子/不对称单元：2；

或特征在于基本上如表18中所示的位置参数；

或者所述的结晶形式为(IV)游离碱的硫酸铵盐三水合物(H3-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶硫酸铵盐H3-1形式(3H₂O)的晶胞尺寸

α=90°

β=103.15(1)°

γ=90°

空间群：C2

分子/不对称单元：1

其中该结晶形式为约-50℃；或

位置参数基本上如表20中所示；

或者所述的结晶形式为(V)游离碱的硝酸盐(N-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶的晶胞尺寸

α=90°

β=90°

γ=90°

空间群：P2₁2₁2₁

分子/不对称单元：2

其中该结晶形式为约+22℃；

或其特征在于，观察到的和模拟的X-射线粉末衍射图案基本上与图21中所示的图案一致；或

在约室温下，X-射线粉末衍射图案的特征峰位置包含以下的2θ值：5.5±0.1、7.0±0.1、11.1±0.1、14.4±0.1、15.1±0.1、15.7±0.1、16.4±0.1、16.8±0.1及19.6±0.1；

或其特征在于基本上如表22中所示的位置参数；

或者所述的结晶形式为(VI)游离碱的反丁烯二酸盐四水合物(2∶1)(H4-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶反丁烯二酸盐H4-1形式(4H₂O)的晶胞尺寸

α=90°

β=90.32(2)°

γ=90°

空间群：P2₁

分子/不对称单元：2

其中该结晶形式为约+22℃；

或其特征在于基本上如表24中所示的位置参数；

或者所述的结晶形式为(VII)含有2当量H₂O的水合氢碘酸盐，其为H2-1形式，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

在-20℃下，单晶氢碘酸盐H2-1形式(2当量H₂O)的晶胞尺寸

α=90°

β=93.96(9)°

γ=90°

空间群：P2₁

分子/不对称单元：1。

9.如权利要求5所述的结晶形式，其为(I)游离碱的三氟乙酸盐(N-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶三氟乙酸盐(N-1形式)的晶胞尺寸

α=90°

β=104.24(1)°

γ=90°

空间群：P2₁

分子/不对称单元：1

其中该结晶形式处于约22℃；

或特征在于基本上如表26中所示的位置参数；

或者所述的结晶形式为(II)游离碱的三氟乙酸盐二水合物(H2-2形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶三氟乙酸盐H2-2形式(2H₂O)的晶胞尺寸

α=90°

β=114.61(1)°

γ=90°

空间群：P2₁

分子/不对称单元：1

其中该结晶形式处于约22℃；

或其特征在于基本上如表28中所示的原子份数坐标；

或者所述的结晶形式为(III)游离碱的半三氟乙酸盐半水合物(H.5-1形式)，其特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶(H.5-1形式(0.5H₂O))的晶胞尺寸

空间群：P2₁2₁2

分子/不对称单元：2

其中该结晶形式为约-50℃；

或其特征在于基本上如表30中所示位置参数；

或者所述的结晶形式为(IV)含有1当量H₂O的游离碱的水合苯甲酸盐(H-1形式)，特征在于基本上等于以下的单位晶胞参数：

单晶的晶胞尺寸

或其特征在于观察到的及模拟的X-射线粉末衍射图案基本上与图22中所示的图案一致；或

在约室温下，X-射线粉末衍射图案的特征峰位置包含以下的2θ值：6.6±1、8.3±1、15.3±1、16.1±1、16.9±1、17.5±1、17.8±1、18.6±1及21.3±1；或

差示扫描热量法的温度记录图基本上与图23中所示的图一致，具有从约室温至约120℃范围内的吸热；或

热重量分析曲线基本上与图24中所示的曲线一致，在高达约120℃下具有约3.94％的重量损失。

10.如权利要求1所述的结晶形式，其特征在于，所述的结晶形式如以下所述：

B=碱=沙格列汀

＊“过酸盐”：每一药物超过一个HCl

＊＊“过碱盐”：每一药物少于一个TFA。

11.如权利要求1-10中任一项所述的结晶形式，其特征在于，所述的结晶形式呈基本上纯的形式。

12.药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含如权利要求1-10中任一项所述的结晶形式及其药学上可接受的载体。

13.如权利要求1所述的呈游离碱的一水合物形式(H-1形式)的结晶沙格列汀的制备方法，包含以下步骤：

(I)(a)提供Boc-保护形式的沙格列汀，其具有以下结构：

(b)将来自步骤(a)的保护的沙格列汀溶解于有机溶剂中；

(c)使来自步骤(b)的溶液与强无机酸反应；

(d)选择性地向来自步骤(c)的反应混合物中加入有机溶剂；

(e)使反应混合物冷却至从约5℃至约35℃的范围的温度；

(f)用碱处理来自步骤(e)的冷却的混合物；

(g)过滤来自步骤(f)的混合物，使固体与滤液分离；

(h)选择性地用有机溶剂清洗所述的固体；

(i)收集并浓缩滤液；

(j)若必要时，向该滤液中添加水；

(k)搅拌滤液，直至晶体形成；

(l)选择性地重复步骤(j)；

(m)选择性地搅拌该滤液；以及

(n)回收呈基本上纯的形式的沙格列汀游离碱的一水合物(H-1形式)晶体；

或方法(II)，其包括以下步骤：

(a)提供经Boc保护的沙格列汀IA；

(b)使在有机溶剂和醇溶剂中的经Boc保护的沙格列汀IA的混合物与盐酸反应，且形成水相及有机相形式；

(c)收集所述水相；

(d)将所述水相与有机溶剂和水混合，且随后用强碱将pH值调至从约8.8至约10.8的范围内；

(e)向该反应混合物中添加氯化钠；

(f)将该反应混合物混合，藉此形成水相及有机相；

(g)选择性地用盐水溶液清洗有机层，以形成水层及有机层；

(h)用有机溶剂处理所述有机层，同时蒸馏除去部分所述的有机溶剂；

(i)过滤剩余的蒸馏产物，以除去氯化钠；

(j)浓缩所述滤液；

(k)向来自步骤(j)的混合物中添加水，直至开始结晶；

(l)选择性地再添加水，以形成浆液；

(m)选择性地混合该浆液；

(n)过滤该浆液；

(o)选择性地用有机溶剂清洗得到的湿滤饼；

(p)真空干燥该湿滤饼，以得到呈游离碱的一水合物形式(H-1形式)的结晶沙格列汀；以及

(q)回收呈基本上纯的形式的结晶一水合物(H-1形式)；

或方法(III)，其包括以下步骤：

(a)提供沙格列汀的Boc保护形式(IA)；

(b)将在醇溶剂及浓缩的无机酸中的沙格列汀Boc保护形式(IA)在约55℃至约75℃范围内的温度下加热；

(c)向该反应混合物中添加水；

(d)使来自步骤(c)的混合物冷却至约15℃至约35℃的范围的温度；

(e)向该冷却的混合物中添加有机溶剂，且使用碱将该混合物的pH值调至约8至约10的范围内；

(f)将氯化钠溶解于pH值已调节的溶液中，以形成两相；

(g)分离所述两相，并收集富有机相；

(h)浓缩该富有机相，以除去残留的水；

(i)使该有机相冷却至约15℃至约35℃的范围的温度；

(j)向该冷却的混合物中添加溶剂；

(k)过滤得到的溶液，以除去残留的氯化钠；

(l)向该溶液中添加水，且在静置时，形成沙格列汀游离碱的一水合物晶体；以及

(m)回收呈基本上纯形式的沙格列汀游离碱的一水合物(H-1形式)晶体；

或者如权利要求1所述的呈游离碱形式(N-3形式)的结晶沙格列汀的制备方法，其包括以下步骤：

(a)提供呈游离碱的一水合物形式(H-1形式)的沙格列汀；

(b)将该沙格列汀的H-1形式溶解于有机溶剂中；

(c)蒸干步骤(b)中得到的溶液，以形成油状物；

(d)将来自步骤(c)得到的油状物溶解于有机溶剂中；以及

(e)蒸发来自步骤(d)的溶液，以形成沙格列汀游离碱(N-3形式)晶体的浆液；

或如权利要求1所述的含有1.25当量H₂O的结晶沙格列汀盐酸盐(H1.25-2形式)的制备方法，其包括以下步骤：

(a)将沙格列汀游离碱溶解于盐酸中，从而形成含有1.25当量H₂O的沙格列汀盐酸盐(H1.25-2形式)晶体；以及

(b)回收从步骤(a)得到的晶体；

或如权利要求1所述的含有0.5当量H₂O的结晶沙格列汀游离碱(H.5-2形式)的制备方法，其包括以下步骤：

(a)将沙格列汀游离碱溶解于温二甲苯中，从而形成含有0.5当量H₂O的沙格列汀游离碱(H.5-2形式)晶体；以及

(b)回收从步骤(a)得到的沙格列汀游离碱(0.5当量H₂O)(H.5-2形式)晶体；

或如权利要求1所述的呈1.67水合物形式的结晶沙格列汀1.33盐酸盐(H1.67-1形式)的制备方法，其包含以下步骤：

(a)提供经Boc保护的化合物

(b)将经Boc保护的化合物溶解于有机溶剂中；

(c)使经Boc保护的化合物与盐酸反应，以形成结晶；以及

(d)回收所形成的沙格列汀水合盐酸盐(H1.67-1形式)晶体；

或如权利要求1所述的呈二水合物形式的结晶沙格列汀二盐酸盐(2HCl)(H-1形式)的制备方法，其包含以下步骤：

(a)将该沙格列汀游离碱的一水合物(H-1形式)溶解于盐酸、二噁烷及乙醇中；以及

(b)在室温下静置后，回收该二盐酸盐(H2-1形式)盐晶；

或如权利要求1所述的呈水合物形式(1.5当量H₂O)的结晶沙格列汀盐酸盐(H0.75-3形式)的制备方法，其包含以下步骤：

(a)在约25℃至约55℃的温度下，将该单盐酸盐二水合物(H2-1形式)加热约1小时至约2小时；以及

(b)回收所述的盐酸盐(H0.75-3形式)晶体。

14.药物组合物，其包括如权利要求1-10中任一项所述的结晶沙格列汀形式和用于治疗糖尿病及相关疾病的除DPP4抑制剂之外的抗糖尿病剂、抗肥胖症剂和/或脂质调节剂。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其包括所述的结晶沙格列汀形式和抗糖尿病剂。

16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述抗糖尿病剂为1、2、3或更多种以下药剂：双胍、磺酰脲、葡糖苷酶抑制剂、PPARγ激动剂、CTEP抑制剂、PPARα/γ双重激动剂、SGLT2抑制剂、aP2抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、AGE抑制剂、胰岛素致敏剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或其模拟剂、胰岛素和/或美格列奈。

17.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述抗肥胖症剂为奥利司他、ATL-962、AJ9677、L750355、CP331648、西布曲明、托吡酯、阿索开、右旋安菲他明、芬特明、苯丙醇胺、法莫辛和/或马吲哚，且其中所述脂质调节剂为普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、尼伐他汀(nisvastatin)、维沙他汀、非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、英普他派、CP-529,414、阿伐麦布、TS-962、MD-700和/或LY295427。

18.如权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述抗肥胖症剂为β3肾上腺素激动剂、脂肪酶抑制剂、5-羟色胺(及多巴胺)再吸收抑制剂、甲状腺受体β化合物、减食欲剂和/或脂肪酸氧化上调剂，且其中所述脂质调节剂为MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、LDL受体活性上调剂、脂肪加氧酶抑制剂、ACAT抑制剂、胆固醇酯转移蛋白抑制剂或ATP柠檬酸裂解酶抑制剂。

19.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述抗糖尿病剂为1、2、3或更多种以下药剂：二甲双胍、格列本脲、格列美脲、格列吡啶、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡波糖、米格列醇、吡格列酮、曲格列酮、达帕罗辛、罗格列酮、胰岛素、Gl-262570、伊沙列酮、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、AJ9677、瑞格列奈、那格列奈、KAD1129、APR-HO39242、GW-409544、KRP297、AC2993、艾生丁-4、LY307161、NN2211和/或LY315902。

20.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，所述其它抗糖尿病剂为二甲双胍或格列本脲或格列吡嗪或达帕罗辛。

21.如权利要求1-10中任一项所述的单独或与其它治疗剂联合使用的化合物在制备治疗以下疾病的药物中的用途：糖尿病、胰岛素抗性、高血糖症、高胰岛素血症、血脂异常或游离脂肪酸或甘油血液含量升高、肥胖症、综合征X、代谢不良综合征、糖尿病并发症、高甘油三酸酯血症、高胰岛素血症、动脉粥样硬化、葡萄糖恒定不良症、糖耐量减低、不育症、多囊性卵巢综合征、生长障碍、虚弱、关节炎、移植中的同种异体移植排斥、自身免疫疾病、AIDS、肠病、炎性肠病综合征、神经性厌食症、骨质疏松症或免疫调节疾病或者慢性炎性肠病。

22.如权利要求1-10中任一项所述的单独或与其它治疗剂联合使用的化合物在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。

23.如权利要求1-10中任一项所述的单独或与其它治疗剂联合使用的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。

24.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其单独地或与其它治疗剂联合后用于治疗糖尿病。

25.至少一个如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其单独地或与其它的治疗剂联合后用于治疗哺乳动物的糖尿病。