CN104788328A - Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 - Google Patents

Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及ATP-结合弹夹(“ABC”)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。

Description

ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂
本申请是申请号为2013104371415(原始母案200580028055.2，PCT/US2005/022768)、申请日为2005年6月24日、发明名称为“ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119要求如下专利申请的优先权：美国临时申请No.60/582,676，2004年6月24日提交，题为“ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂”；美国临时申请No.60/630,127，2004年11月22日提交，题为“ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂”；美国临时申请No.60/635,674，2004年12月13日提交，题为“ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂”；美国临时申请No.60/658,219，2005年3月3日提交，题为“ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂”；和美国临时申请No.60/661,311，2005年3月11日提交，题为“ATP-结合弹夹转运蛋白的调控剂”，每个上述申请的完整内容引用在此作为参考。
技术领域
本发明涉及ATP-结合弹夹(ABC)转运蛋白或其片段的调控剂、包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)、其组合物和与之有关的方法。本发明也涉及使用这类调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
背景技术
ABC转运蛋白是膜转运蛋白家族，调节多种药理成分、潜在毒性药物和异生素以及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐受性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐受性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御性化学治疗剂。迄今已经鉴别了48种ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。
ABC转运蛋白在体内扮演多种重要的生理角色，并且提供对有害环境化合物的防御。因为如此，它们代表重要的潜在药物靶，用于治疗与该转运蛋白缺陷有关的疾病，防止药物从靶细胞中转运出去，和干预其他其中ABC转运蛋白活性的调控可能是有益的疾病。
普遍与疾病有关的一种ABC转运蛋白家族成员是cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTR。CFTR在多种细胞类型中被表达，包括吸收性和分泌性上皮细胞，在那里它调节阴离子的跨膜流动以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能发挥是维持电解质在体内各处转运的关键，包括呼吸和消化组织。CFTR由大约1480个氨基酸组成，它们编码由跨膜结构域的串联重复要素所构成的蛋白质，各自含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。两个跨膜结构域通过大型极性调节性(R)-结构域连接，具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。
编码CFTR的基因已被鉴别和测序(参见Gregory，R.J.et al.(1990)Nature 347：382-386；Rich，D.P.et al.(1990)Nature347：358-362；Riordan，J.R.et al.(1989)Science 245：1066-1073)。这种基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化(CF)，这是人类最常见的致命性遗传疾病。囊性纤维化影响大约两千五百分之一的美国新生儿。在全部美国人口中，多达一千万人携带有缺陷基因的单一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关基因副本的个体遭受CF的衰弱与致命性效应，包括慢性肺疾病。
在囊性纤维化患者中，在呼吸道上皮中被内源性表达的CFTR的突变引起顶端阴离子分泌减少，导致离子和体液转运的失衡。所致阴离子转运疾病对肺中粘液蓄积增强和伴随微生物感染起作用，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不加治疗则导致死亡。另外，大多数囊性纤维化男性是不育的，囊性纤维化女性的生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加——这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。
CF染色体CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病性突变(Cutting，G.R.et al.(1990)Nature 346：366-369；Dean，M.etal.(1990)Cell 61：863：870；and Kerem，B-S.et al.(1989)Science 245：1073-1080；Kerem，B-S et al.(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8447-8451)。迄今已经鉴别了1000种以上致病性CF基因突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/)。最常见的突变是CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失，普遍被称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70％的囊性纤维化病例中，与严重的疾病有关。
ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞。除了运输减低以外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中通道数量减少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton，P.M.(1990)，FASEB J.4：2709-2727).不过，研究已经显示，膜中ΔF508-CFTR的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR(Dalemanset al.(1991)，Nature Lond.354：526-528；Denning et al.，supra；Pasyk and Foskett(1995)，J.Cell.Biochem.270：12347-50)。除了ΔF508-CFTR以外，其他导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被增量或减量调节，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重性。
尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种角色(阴离子的转运)代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的一种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。
这些要素一起工作，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞基底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl-通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl-通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2Cl-/K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和基底外侧膜K+通道在基底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运自己，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。
除了囊性纤维化以外，CFTR活性的调控也可以有益于其他不直接由CFTR突变所导致的疾病，例如分泌性疾病和其他由CFTR介导的蛋白质折叠疾病。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、干眼病和斯耶格伦氏综合征。COPD是以气流受限为特征的，它是进行性的，不是完全可逆的。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变或野生型CFTR的活化剂提供COPD常见的粘液分泌过多和粘液纤毛廓清率减低的潜在治疗。具体而言，增加跨越CFTR的阴离子分泌可以有利于体液转运进入气道表面液体，以水化粘液，优化纤毛周围的体液粘度。这将引起粘液纤毛廓清率增强和与COPD有关的症状减少。干眼病是以泪水产生降低和异常泪膜脂质、蛋白质与粘蛋白行为为特征的。干眼有很多原因，其中一些包括年龄、Lasik眼手术、关节炎、药物治疗、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦氏综合征。增加经由CFTR的阴离子分泌将增强体液从角膜内皮细胞和眼周围分泌腺体的转运，以增加角膜的水化作用。这将有助于缓解与干眼病有关的症状。斯耶格伦氏综合征是一种自身免疫疾病，其中免疫系统攻击体内各处产生水分的腺体，包括眼、口、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和肠。症状包括眼、口和阴道干燥以及肺疾病。该疾病也与类风湿性关节炎、系统性狼疮、系统性硬化和多肌炎/皮肤肌炎有关。有缺陷的蛋白质运输据信会导致该疾病，治疗选择是有限的。CFTR活性调控剂可以水化各种受疾病影响的器官，帮助改善有关症状。
正如上文所讨论的，据信ΔF508-CFTR中508残基的缺失防止初生蛋白正确地折叠，导致这种突变蛋白不能退出ER和运输至质膜。其结果是，存在于质膜的成熟蛋白数量不足，上皮组织内氯化物的转运显著减少。事实上，这种ABC转运蛋白被ER机构有缺陷的ER加工的细胞现象已被显示不仅是CF疾病的基础，而且是广泛的其他孤立性与遗传性疾病的基础。ER机构可能发生故障的两种方式要么是与蛋白质的ER输出的偶联丧失，引起降解，要么是这些有缺陷/误折叠的蛋白质的ER蓄积[Aridor M，et al.，Nature Med.，5(7)，pp 745-751(1999)；Shastry，B.S.，et al.，Neurochem.International，43，pp 1-7(2003)；Rutishauser，J.，et al.，Swiss Med Wkly，132，pp 211-222(2002)；Morello，JP et al.，TIPS，21，pp.466-469(2000)；BrossP.，et al.，Human Mut.，14，pp.186-198(1999)]。与前一类ER故障有关的疾病有囊性纤维化(由误折叠的ΔF508-CFTR引起，正如上文所讨论的)、遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶非Piz变体引起)、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪-Hurler)、粘多糖病(由溶酶体加工酶引起)、Sandhof/Tay-Sachs(由β-己糖胺酶引起)、Crigler-Najjar II型(由UDP-葡糖醛基-sialyc-转移酶引起)、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病(由胰岛素受体引起)、Laron侏儒(由生长激素受体引起)、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退(由前促甲状旁腺激素引起)、黑素瘤(由酪氨酸酶引起)。与后一类ER故障有关的疾病有聚糖病(Glycanosis)CDG 1型、遗传性肺气肿(由α1-抗胰蛋白酶PiZ变体引起)、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全(由I、II、IV型前胶原引起)、遗传性低纤维蛋白原血(由纤维蛋白原引起)、ACT缺陷(由α1-抗凝乳蛋白酶引起)、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI(由后叶加压素/V2-受体引起)、肾原性DI(由水通道蛋白II引起)、夏-马二氏神经性进行性肌肉萎缩综合征(由外周髓磷脂蛋白22引起)、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病(由βAPP和早老蛋白引起)、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病(由溶酶体α-半乳糖苷酶A引起)和斯-施二氏综合征(由Prp加工缺陷引起))。
除了CFTR活性的增量调节以外，减少CFTR分泌阴离子也可以有益于分泌性腹泻的治疗，其中作为促分泌性活化的氯化物转运的结果，上皮水转运急骤地增加。该机理牵涉cAMP的升高和CFTR的刺激。
尽管腹泻有大量原因，不过由过量氯化物转运所致腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水、酸中毒、生长减退和死亡。
急性与慢性腹泻在世界很多地区代表了主要的医学问题。腹泻在不到五岁的儿童中既是营养不良的显著因素，又是死亡的主导原因(5,000,000例死亡/年)。
分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠疾病(IBD)患者中的危险病症。每年从工业化国家到发展中国家旅行的人中有一千六百万人患上腹泻，腹泻病例的严重性和数量因旅行的国家和地区而异。
牲畜和宠物、例如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重大转变所致，例如断奶或身体运动，以及响应于多种细菌或病毒感染，一般发生在动物寿命的前几个小时内。
最常见的致腹泻性细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC)，具有K99毛发抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染性成分包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等等。
轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄、脱水和虚弱。冠形病毒导致更严重的新生动物疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这急骤地增加疾病的严重性。
因此，需要ABC转运蛋白活性的调控剂及其组合物，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白的活性。
需要使用这类ABC转运蛋白活性调控剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法。
需要CFTR活性的调控剂，它们能够用于调控哺乳动物细胞膜中CFTR的活性。
需要使用这类CFTR活性调控剂治疗CFTR-介导的疾病的方法。
需要调控来自体内的哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的盐可用作ABC转运蛋白活性的调控剂。这些化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Ar1是如一般性和下文大类与小类所描述的。
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或病症或者减轻其严重性，包括但不限于囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏神经性进行性肌肉萎缩综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核苍白球丘脑下部核(pallidoluysian)和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病和斯耶格伦氏病。
发明详细内容
I、本发明化合物的一般说明：
本发明涉及可用作ABC转运蛋白活性调控剂的式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1是5-6元芳族单环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述环可选地稠合于5-12元单环或二环的芳族、部分不饱和或饱和的环，其中每个环含有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1具有m个取代基，各自独立地选自-WRW；
W是价键或者可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替；
RW独立地是R′、卤代基、NO2、CN、CF3或OCF3；
m是0-5；
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地是-X-RX；
X是价键或者可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中X的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替；
RX独立地是R′、卤代基、NO2、CN、CF3或OCP3；
R6是氢、CF3、-OR′、-SR′或者可选被取代的C1-6脂族基团；
R7是氢或者可选被-X-RX取代的C1-6脂族基团；
R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，选自C1-C8脂族基团；3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在某些其他实施方式中，提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
Ar1是5-6元芳族单环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述环可选地稠合于5-12元单环或二环的芳族、部分不饱和或饱和的环，其中每个环含有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1具有m个取代基，各自独立地选自-WRW；
W是价键或者可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替；
RW独立地是R′、卤代基、NO2、CN、CF3或OCF3；
m是0-5；
每个R1、R2、R3、R4和R5独立地是-X-RX；
X是价键或者可选被取代的C1-C6亚烷基链，其中X的至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR′-、-CONR′NR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′、-NR′NR′CO-、-NR′CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替；
RX独立地是R′、卤代基、NO2、CN、CF3或OCF3；
R6是氢、CF3、-OR′、-SR′或者可选被取代的C1-C8脂族基团；
R7是氢或者可选被-X-RX取代的C1-C6脂族基团；
R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，选自C1-C8脂族基团；3-8-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
其条件是：
i)若R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢，则Ar1不是苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、4-羟基苯基、2，4-二硝基苯基、3，5-二羧酸苯基、2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2-乙基苯基、3-硝基-4-甲基苯基、3-羧酸苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-乙氧基苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-二甲氨基苯基、3，4-二甲基苯基、2-乙基苯基或4-乙氧羰基苯基；
ii)若R1、R2、R3、R5、R6和R7是氢，R4是甲氧基，则Ar1不是2-氟苯基或3-氟苯基；
iii)若R1、R3、R4、R5、R6和R7是氢，R2是1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基-磺酰基，则Ar1不是3-三氟甲基苯基；
iv)若R1、R2、R3、R4、R5和R7是氢，R6是甲基，则Ar1不是苯基；
v)若R1、R4、R5、R6和R7是氢，R2和R3一起是亚甲二氧基，则Ar1不是4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-乙酯基苯基、6-乙氧基-苯并噻唑-2-基、6-乙酯基-苯并噻唑-2-基、6-卤代-苯并噻唑-2-基、6-硝基-苯并噻唑-2-基或6-硫氰基-苯并噻唑-2-基；
vi)若R1、R4、R5、R6和R7是氢，R2和R3一起是亚甲二氧基，则Ar1不是4-取代的苯基，其中所述取代基是-SO2NHRXX，其中RXX是2-吡啶基、4-甲基-2-嘧啶基、3，4-二甲基-5-异唑基；
vii)若R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7是氢，则Ar1不是噻唑-2-基、1H-1，2，4-三唑-3-基或1H-1，3，4-三唑-2-基；
viii)若R1、R2、R3、R5、R6和R7是氢，且R4是CF3、OMe、氯、SCF3或OCF3，则Ar1不是5-甲基-1，2-唑-3-基、噻唑-2-基、4-氟苯基、嘧啶-2-基、1-甲基-1，2-(1H)-吡唑-5-基、吡啶-2-基、苯基、N-甲基-咪唑-2-基、咪唑-2-基、5-甲基-咪唑-2-基、1，3-唑-2-基或1，3，5-(1H)-三唑-2-基；
ix)若R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自是氢，则Ar1不是嘧啶-2-基、4，6-二甲基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基、5-溴-吡啶-2-基、吡啶-2-基或3，5-二氯-吡啶-2-基；
x)若R1、R2、R3、R4、R5和R7各自氢，R6是羟基，则Ar1不是2，6-二氯-4-氨基磺酰基-苯基；
xi)若R2或R3是可选被取代的N-哌嗪基、N-哌啶基或N-吗啉基，则Ar1不是选自如下的可选被取代的环：噻唑-2-基、吡啶基、苯基、噻二唑基、苯并噻唑-2-基或吲唑基；
xii)若R2是可选被取代的环己氨基，则Ar1不是可选被取代的苯基、吡啶基或噻二唑基；
xiii)Ar1不是可选被取代的四唑基；
xiv)若R2、R4、R5、R6和R7各自氢，且R1和R3同时都是CF3、氯、甲基或甲氧基，则Ar1不是4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基、噻唑-2-基或[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基；
xv)若R1、R4、R5、R6和R7各自氢，且Ar1是噻唑-2-基，则R2和R3都不是异丙基、氯或CF3；
xvi)若Ar1是4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、苯基、或3-氯苯基，则：
a)若R1、R2、R4、R5、R6和R7各自氢，则R3不是甲氧基；或者
b)若R1、R3、R4、R5、R6和R7各自氢，则R2不是氯；或者
c)若R1、R2、R3、R5、R6和R7各自氢，则R4不是甲氧基；或者
d)若R1、R3、R4、R6和R7各自氢，且R5是乙基，则R2不是氯；
e)若R1、R2、R4、R5、R6和R7各自氢，则R3不是氯；
xvi)若R1、R3、R4、R5、R6和R7各自氢，且R2是CF3或OCF3，则Ar1不是[3，5-双(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基；
xvii)若R1、R2、R4、R5、R6和R7各自氢，且R3是氢或CF3，则Ar1不是被-OCH2CH2Ph取代的苯基、-OCH2CH2(2-三氟甲基-苯基)、-OCH2CH2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)或取代的1H-吡唑-3-基；和
xviii)排除下列两种化合物：
2、化合物和定义：
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，并且进一步如本文公开的大类、小类和品种所述。下列定义应当适用本文所用，另有指示除外。
本文所用的术语“ABC-转运蛋白”表示包含至少一个结合结构域的ABC-转运蛋白或其片段，其中所述蛋白质或其片段是体内或体外存在的。本文所用的术语“结合结构域”表示ABC-转运蛋白上能够与调控剂结合的结构域。例如参见Hwang，T.C.et al.，J.Gen.Physiol.(1998)：111(3)，477-90。
本文所用的术语“CFTR”表示囊性纤维化跨膜调节剂或其有其调节剂活性的部分或完整突变体，包括但不限于ΔF508CFTR和G551D-CFTR(例如参见http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/关于CFTR突变)。
本文所用的术语“调控”表示增加或降低可测量的量。
出于本发明的目的，化学元素符合Periodic Table of theElements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75thEd。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，ThomasSorrell，University Science Books，Sausalito：1999，and″March′s Advanced Organic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会的是，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族基”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族基”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C14烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。适合的环脂族基团包括环烷基、二环环烷基(例如十氢萘)、桥连二环烷基(例如降冰片基或[2.2.2]二环辛基)或桥连三环烷基(例如金刚烷基)。
本文所用的术语“杂脂族基”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的脂族基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”或“卤代”表示F、Cl、Br或I。卤代脂族基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-或全卤代烷基，例如-CF2CF3。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每一环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族基”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以合有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-R○、-OR○、-SR○、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、可选被R○取代的苯基(Ph)、可选被R○取代的-O(Ph)、可选被R○取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被R○取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(R○)2、-NR○C(O)R○、-NR○C(O)N(R○)2、-NR○CO2R○、-NR○NR○C(O)R○、-NR○NR○C(O)N(R○)2、-NR○NR○CO2R○、-C(O)C(O)R○、-C(O)CH2C(O)R○、-CO2R○、-C(O)R○、-C(O)N(R○)2、-OC(O)N(R○)2、-S(O)2R○、-SO2N(R○)2、-S(O)R○、-NR○SO2N(R○)2、-NR○SO2R○、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R○)2或-(CH2)0-2NHC(O)R○，其中每次独立出现的R○选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R○与每个R○基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R○的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R○的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)或者未取代的5-6元杂芳基或杂环，具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成5-8元杂环基、芳基或杂芳基环，或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。术语“亚螺环烷基”表示如下的碳环，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的R○(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的R○(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的R○(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(R○)2，其中出现的两个R○与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的R○(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
其中苯基被两次出现的OR○取代，这两次出现的R○与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
将被领会的是，两次独立出现的R○(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
取代基键合在例如下示二环环系中意味着该取代基可以附着于该二环环系任一环上任意可取代的环原子：
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每个不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。例如，当式I化合物中的R5是氢时，式I化合物可以存在互变体：
另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
3、示范性化合物的说明：
在本发明的有些实施方式中，Ar1选自：
其中环A1是5-6元芳族单环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者
A1和A2一起是8-14元芳族二环或三环的芳基环，其中每个环含有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在有些实施方式中，A1是可选被取代的6元芳族环，具有0-4个杂原子，其中所述杂原子是氮。在有些实施方式中，A1是可选被取代的苯基。或者，A1是可选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。或者，A1是可选被取代的吡嗪基或三嗪基。或者，A1是可选被取代的吡啶基。
在有些实施方式中，A1是可选被取代的5-元芳族环，具有0-3个杂原子，其中所述杂原子是氮、氧或硫。在有些实施方式中，A1是可选被取代的5-元芳族环，具有1-2个氮原子。在一种实施方式中，A1是除噻唑基以外的可选被取代的5-元芳族环。
在有些实施方式中，A2是可选被取代的6元芳族环，具有0-4个杂原子，其中所述杂原子是氮。在有些实施方式中，A2是可选被取代的苯基。或者，A2是可选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在有些实施方式中，A2是可选被取代的5-元芳族环，具有0-3个杂原子，其中所述杂原子是氮、氧或硫。在有些实施方式中，A2是可选被取代的5-元芳族环，具有1-2个氮原子。在某些实施方式中，A2是可选被取代的吡咯基。
在有些实施方式中，A2是可选被取代的5-7元饱和或不饱和的杂环，具有1-3个独立选自氮、硫或氧的杂原子。示范性的这类环包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基等。
在有些实施方式中，A2是可选被取代的5-10元饱和或不饱和的碳环。在一种实施方式中，A2是可选被取代的5-10元饱和碳环。示范性的这类环包括环己基、环戊基等。
在有些实施方式中，环A2选自：
其中环A2通过两个相邻环原子稠合于环A1。
在其他实施方式中，W是价键或者可选被取代的C1-C6亚烷基连，其中一个或两个亚甲基单元可选地和独立地被O、NR′、S、SO、SO2、或COO、CO、SO2NR′、NR′SO2、C(ONR′、NR′C(O)、OC(O)、OC(O)NR′所代替，且RW是R′或卤代基。在其他实施方式中，每次出现的WRW独立地是-C1-C3烷基、C1-C3全卤代烷基、-O(C1-C3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、或-COOR′、-COR′、-O(CH2)2N(R′)(R′)、-O(CH2)N(R′)(R′)、-CON(R′)(R′)、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、可选被取代的单环或二环芳族环、可选被取代的芳基砜、可选被取代的5-元杂芳基环、-N(R′)(R′)、-(CH2)2N(R′)(R′)或-(CH2)N(R′)(R′)。
在有些实施方式中，m是0。或者，m是1。或者，m是2。在有些实施方式中，m是3。在其他实施方式中，m是4。
在一种实施方式中，R5是X-RX。在有些实施方式中，R5是氢。或者，R5是可选被取代的C2-C8脂族基团。在有些实施方式中，R5是可选被取代的C1-C4脂族基。或者，R5是苄基。
在有些实施方式中，R6是氢。或者，R6是可选被取代的C1-C8脂族基团。在有些实施方式中，R6是可选被取代的C1-C4脂族基。在某些其他实施方式中，R6是-(O-C1-C4脂族基)或-(S-C1-C4脂族基)。优选地，R6是-OMe或-SMe。在某些其他实施方式中，R6是CF3。
在本发明的一种实施方式中，R1、R2、R3和R4同时是氢。在另一种实施方式中，R6和R7同时都是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5同时是氢。在本发明的另一种实施方式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6同时是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R2是X-RX，其中X是-SO2NR′-，且RX是R′；也就是说，R2是-SO2N(R′)2。在一种实施方式中，其中的两个R′一起构成可选被取代的5-7元环，具有另外0-3个选自氮、氧或硫的杂原子。或者，R1、R3、R4、R5和R6同时是氢，且R2是SO2N(R′)2。
在有些实施方式中，X是价键或者可选被取代的C1-C6亚烷基连，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被O、NR′、S、SO2、或COO、CO所代替，且RX是R′或卤代基。在其他实施方式中，每次出现的XRX独立地是-C1-3烷基、-O(C1-3烷基)、-CF3、-OCF3、-SCF3、-F、-Cl、-Br、OH、-COOR′、-COR′、-O(CH2)2N(R′)(R′)、-O(CH2)N(R′)(R′)、-CON(R′)(R′)、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、可选被取代的苯基、-N(R′)(R′)、-(CH2)2N(R′)(R′)或-(CH2)N(R′)(R′)。
在有些实施方式中，R7是氢。在某些其他实施方式中，R7是C1-C4直链或支链脂族基。
在有些实施方式中，RW选自卤代基、氰基、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、正丙基、叔丁基、OMe、OEt、OPh、O-氟苯基、O-二氟苯基、O-甲氧基苯基、邻-甲苯基、O-苄基、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2-(氨基-吡啶基)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2-N-吗啉代基、SO2-N-吡咯烷基、N-吡咯基、N-吗啉代基、1-哌啶基、苯基、苄基、(环己基-甲基氨基)甲基、4-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、呋喃-2-基、4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基、3-(4’-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、NHSO2Me、2-吲哚基、5-吲哚基、-CH2CH2OH、-OCF3、O-(2，3-二甲基苯基)、5-甲基呋喃基、-SO2-N-哌啶基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基、O-丁基、NHCO2C(Me)3、CO2C(Me)3、异丙烯基、正丁基、O-(2，4-二氯苯基)、NHSO2PhMe、O-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)、苯基羟甲基、2，5-二甲基吡咯基、NHCOCH2C(Me)3、O-(2-叔丁基)苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-羟甲基苯基、4-二甲氨基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰甲基苯基、4-异丁基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-异丙基苯基、3-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、5-氯-2-甲氧基苯基、2-OCF3-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-氟-3-甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-5-嘧啶基、5-异丙基-2-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-氰基苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯-4-氟-苯基、3，5-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲氧羰基苯基、4-甲氧羰基苯基、3-异丙氧羰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲亚磺酰基-苯基、4-甲磺酰基-苯基、4-N-(2-N，N-二甲氨基乙基)氨甲酰基苯基、5-乙酰基-2-噻吩基、2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基、呋喃-3-基、4-甲基-2-噻吩基、5-氰基-2-噻吩基、N′-苯基羰基-N-哌嗪基、-NHCO2Et、-NHCO2Me、N-吡咯烷基、-NHSO2(CH2)2N-哌啶、-NHSO2(CH2)2N-吗啉、-NHSO2(CH2)2N(Me)2、COCH2N(Me)COCH2NHMe、-CO2Et、O-丙基、-CH2CH2NHCO2C(Me)3、羟基、氨甲基、戊基、金刚烷基、环戊基、乙氧基乙基、C(Me)2CH2OH、C(Me)2CO2Et、-CHOHMe、CH2CO2Et、-C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3、O(CH2)2OEt、O(CH2)2OH、CO2Me、羟甲基、1-甲基-1-环己基、1-甲基-1-环辛基、1-甲基-1-环庚基、C(Et)2C(Me)3、C(Et)3、CONHCH2CH(Me)2、2-氨甲基-苯基、乙烯基、1-哌啶基羰基、乙炔基、环己基、4-甲基哌啶基、-OCO2Me、-C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2、-C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3、-C(Me)2CH2NHCO2Et、-C(Me)2CH2NHCO2Me、-C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3、-CH2NHCOCF3、-CH2NHCO2C(Me)3、-C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3、C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe、C(OH)(CF3)2、-C(Me)2CH2NHCO2CH2-四氢呋喃-3-基、C(Me)2CH2O(CH2)2OMe或3-乙基-2，6-二氧代哌啶-3-基。
在一种实施方式中，R′是氢。
在一种实施方式中，R′是C1-C8脂族基团，可选地被至多3个选自卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2的取代基取代，其中所述C1-C8脂族基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-所代替。
在一种实施方式中，R′是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′可选地被至多3个选自卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-所代替。
在一种实施方式中，R′是8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′可选地被至多3个选自卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-所代替。
在-种实施方式中，两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R′可选地被至多3个选自卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-所代替。
按照一种实施方式，本发明提供式IIA或式IIB化合物：
按照另一种实施方式，本发明提供式IIIA、式IIIB、式IIIC、式IIID或式IIIE化合物：
其中每个X1、X2、X3、X4和X5独立地选自CH或N；且X6是O、S或NR′。
在一种实施方式中，式IIIA、式IIIB、式IIIC、式IIID或式IIIE化合物具有y次出现的取代基X-RX，其中y是0-4。或者，y是1。或者，y是2。
在式IIIA的有些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5与WRW和m一起是可选被取代的苯基。
在式IIIA的有些实施方式中，X1、X2、X3、X4和X5一起是可选被取代的环，选自：
在式IIIB、式IIIC、式IIID或式IIIE的有些实施方式中，X1、X2、X3、X4、X5或X6与环A2一起是可选被取代的环，选自：
在有些实施方式中，RW选自卤代基、氰基、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、正丙基、叔丁基、OMe、OEt、OPh、O-氟苯基、O-二氟苯基、O-甲氧基苯基、邻-甲苯基、O-苄基、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2-(氨基-吡啶基)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2-N-吗啉代基、SO2-N-吡咯烷基、N-吡咯基、N-吗啉代基、1-哌啶基、苯基、苄基、(环己基-甲基氨基)甲基、4-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮-2-基、苯并咪唑-2-基、呋喃-2-基、4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基、3-(4′-氯苯基)-[1，2，4]二唑-5-基、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph或NHSO2Me。
在有些实施方式中，X和RX一起是Me、Et、卤代基、CN、CF3、OH、OMe、OEt、SO2N(Me)(氟代苯基)、SO2-(4-甲基-哌啶-1-基或SO2-N-吡咯烷基。
按照另一种实施方式，本发明提供式IVA、式IVB或式IVC化合物：
在一种实施方式中，式IVA、式IVB和式IVC化合物具有y次出现的取代基X-RX，其中y是0-4。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，本发明提供式IVA、式IVB和式IVC化合物，其中X是价键，且RX是氢。
在一种实施方式中，本发明提供式IVB和式IVC化合物，其中环A2是可选被取代的饱和、不饱和或芳族七元环，具有0-3个选自O、S或N的杂原子。示范性环包括氮杂环庚烷基、5，5-二甲基氮杂环庚烷基等。
在一种实施方式中，本发明提供式IVB和式IVC化合物，其中环A2是可选被取代的饱和、不饱和或芳族六元环，具有0-3个选自O、S或N的杂原子。示范性环包括哌啶基、4，4-二甲基哌啶基等。
在一种实施方式中，本发明提供式IVB和式IVC化合物，其中环A2是可选被取代的饱和、不饱和或芳族五元环，具有0-3个选自O、S或N的杂原子。
在一种实施方式中，本发明提供式IVB和式IVC化合物，其中环A2是可选被取代的五元环，具有一个氮原子，例如吡咯基或吡咯烷基。
按照式IVA的一种实施方式，提供下列式VA-1化合物：
其中每个WRW2和WRW4独立地选自氢、CN、CF3、卤代基、C1-C6直链或支链烷基、3-12元环脂族基、苯基、C5-C10杂芳基或C3-C7杂环基，其中所述杂芳基或杂环基具有至多3个选自O、S或N的杂原子，其中所述WRW2和WRW4独立地和可选地被至多三个选自如下的取代基取代：-OR′、-CF3、-OCF3、SR′、S(O)R′、SO2R′、-SCF3、卤代基、CN、-COOR′、-COR′、-O(CH2)2N(R′)(R′)、-O(CH2)N(R′)(R′)、-CON(R′)(R′)、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、CH2CN、可选被取代的苯基或苯氧基、-N(R′)(R′)、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)R′、-(CH2)2N(R′)(R′)或-(CH2)N(R′)(R′)；而
WRW5选自氢、-OH、NH2、CN、CHF2、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-NHC(O)OR′、NHSO2R′、-OR′、CH2OH、CH2N(R′)2、C(O)OR′、SO2NHR′、SO2N(R′)2或CH2NHC(O)OR′。或者WRW4和WRW5一起构成5-7元环，含有0-3个选自N、O或S的杂原子，其中所述环可选地被至多三个WRW取代基取代。
在一种实施方式中，式VA-1化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。
在一种实施方式中，本发明提供式VA-1化合物，其中X是价键，且RX是氢。
在一种实施方式中，本发明提供式VA-1化合物，其中：
其中每个WRW2和WRW4独立地选自氢、CN、CF3、卤代基、C1-C6直链或支链烷基、3-12元环脂族基或苯基，其中所述WRW2和WRW4独立地和可选地被至多三个选自如下的取代基取代：-OR′、-CF3、-OCF3、-SCF3、卤代基、-COOR′、-COR′、-O(CH2)2N(R′)(R′)、-O(CH2)N(R′)(R′)、-CON(R′)(R′)、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、可选被取代的苯基、-N(R′)(R′)、-NC(O)OR′、-NC(O)R′、-(CH2)2N(R′)(R′)或-(CH2)N(R′)(R′)；而
WRW5选自氢、-OH、NH2、CN、NHR′、N(R′)2、-NHC(O)R′、-NHC(O)OR′、NHSO2R′、-OR′、CH2OH、C(O)OR′、SO2NHR′或CH2NHC(O)O-(R′)。
在一种实施方式中，本发明提供式VA-1化合物，其中：
WRW2是苯基环，可选地被至多三个选自如下的取代基取代：-OR′、-CF3、-OCF3、SR′、S(O)R′、SO2R′、-SCF3、卤代基、CN、-COOR′、-COR′、-O(CH2)2N(R′)(R′)、-O(CH2)N(R′)(R′)、-CON(R′)(R′)、-(CH2)2OR′、-(CH2)OR′、CH2CN、可选被取代的苯基或苯氧基、-N(R′)(R′)、-NR′C(O)OR′、-NR′C(O)R′、-(CH2)2N(R′)(R′)或-(CH2)N(R′)(R′)；
WRW4是C1-C6直链或支链烷基；而
WRW5是OH。
在一种实施方式中，每个WRW2和WRW4独立地选自CF3或卤代基。在一种实施方式中，每个WRW2和WRW4独立地选自可选被取代的氢、C1-C6直链或支链烷基。在某些实施方式中，每个WRW2和WRW4独立地选自可选被取代的正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、1，1-二甲基-2-(乙氧羰基)-乙基、1，1-二甲基-3-(叔丁氧羰基-氨基)丙基或正戊基。
在一种实施方式中，每个WRW2和WRW4独立地选自可选被取代的3-12元环脂族基。这类环脂族基的示范性实施方式包括环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、[2.2.2]二环-辛基、[2.3.1]二环-辛基或[3.3.1]二环-壬基。
在某些实施方式中，WRW2是氢，且WRW4是C1-C6直链或支链烷基。在某些实施方式中，WRW4选自甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方式中，WRW4是氢，且WRW2是C1-C6直链或支链烷基。在某些实施方式中，WRW2选自甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或正戊基。
在某些实施方式中，每个WRW2和WRW4是C1-C6直链或支链烷基。在某些实施方式中，每个WRW2和WRW4选自甲基、乙基、丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或戊基。
在一种实施方式中，WRW5选自氢、CHF2、NH2、CN、NHR′、N(R′)2、CH2N(R′)2、-NHC(O)R′、-NHC(O)OR′、-OR′、C(O)OR′或SO2NHR′。或者，WRW5是-OR′，例如OH。
在某些实施方式中，WRW5选自氢、NH2、CN、CHF2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-CH2NHC(O)O(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、C(O)O(C1-C6烷基)、CH2O(C1-C6烷基)或SO2NH2。在另一种实施方式中，WRW5选自-OH、OMe、NH2、-NHMe、-N(Me)2、-CH2NH2、CH2OH、NHC(O)OMe、NHC(O)OEt、CN、CHF2、-CH2NHC(O)O(叔丁基)、-O-(乙氧基乙基)、-O-(羟基乙基)、-C(O)OMe或-SO2NH2。
在一种实施方式中，式VA-1化合物具有一个、优选多个、或者更优选全部下列特性：
i)WRW2是氢；
ii)WRW4是C1-C6直链或支链烷基或者单环或二环脂族基；和
iii)WRW5选自氢、CN、CHF2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)O(C1-C6烷基)、-CH2C(O)O(C1-C6烷基)、-OH、-O(C1-C6烷基)、C(O)O(C1-C6烷基)或SO2NH2。
在二种实施方式中，式VA-1化合物具有一个、优选多个、或者更优选全部下列特性：
i)WRW2是卤代基、C1-C6烷基、CF3、CN或可选被至多3个选自如下的取代基取代的苯基：C1-C4烷基、-O(C1-C4烷基)或卤代基；
ii)WRW4是CF3、卤代基、C1-C6烷基或C6-C10环脂族基；和
iii)WRW5是OH、NH2、NH(C1-C6烷基)或N(C1-C6烷基)。
在一种实施方式中，X-RX位于喹啉环的6-位。在某些实施方式中，X-RX一起是C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)或卤代基。
在一种实施方式中，X-RX位于喹啉环的5-位。在某些实施方式中，X-RX一起是-OH。
在另一种实施方式中，本发明提供式VA-1化合物，其中WRW4和WRW5一起构成5-7元环，含有0-3个选自N、O或S的杂原子，其中所述环可选地被至多三个WRW取代基取代。
在某些实施方式中，WRW4和WRW5一起构成可选被取代的5-7元饱和、不饱和或芳族环，含有0个杂原子。在其他实施方式中，WRW4和WRW5一起构成可选被取代的5-7元环，含有1-3个选自N、O或S的杂原子。在某些其他实施方式中，WRW4和WRW5一起构成可选被取代的饱和、不饱和或芳族5-7元环，含有1个氮杂原子。在某些其他实施方式中，WRW4和WRW5一起构成可选被取代的5-7元环，含有1个氧杂原子。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-A-2化合物：
其中：
Y是CH2、C(O)O、C(O)或S(O)2；
m是0-4；和
X、RX、W和RW是如上所定义的。
在一种实施方式中，式VA-2化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，Y是C(O)。在另一种实施方式中，Y是C(O)O。或者，Y是S(O)2。或者，Y是CH2。
在一种实施方式中，m是1或2。或者，m是1。或者，m是0。
在一种实施方式中，W是价键。
在另一种实施方式中，RW是C1-C6脂族基、卤代基、CF3或可选被如下取代基取代的苯基：C1-C6烷基、卤代基、氰基或CF3，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。WRW的示范性实施方式包括甲基、乙基、丙基、叔丁基或2-乙氧基苯基。
在另一种实施方式中，Y-RW中的RW是C1-C6脂族基，可选地被N(R″)2取代，其中R″是氨、C1-C6烷基，或者两个R″一起构成5-7元杂环，
具有至多2个另外选自O、S或NR′的杂原子。示范性的这类杂环包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫吗啉基。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-A-3化合物：
其中：
Q是W；
RQ是RW；
m是0-4；
n是0-4；和
X、RX、W和RW是如上所定义的。
在一种实施方式中，式VA-3化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，n是0-2。
在另一种实施方式中，m是0-2。在一种实施方式中，m是0。在一种实施方式中，m是1。或者，m是2。
在一种实施方式中，QRQ一起是卤代基、CF3、OCF3、CN、C1-C6脂族基、O-C1-C6脂族基、O-苯基、NH(C1-C6脂族基)或N(C1-C6脂族基)2，其中所述脂族基和苯基可选地被至多三个选自C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、卤代基、氰基、OH或CF3的取代基取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、SOR′、SO2R′、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
示范性QRQ包括甲基、异丙基、仲丁基、羟甲基、CF3、NMe2、CN、CH2CN、氟、氯、OEt、OMe、SMe、OCF3、OPh、C(O)OMe、C(O)O-iPr、S(O)Me、NHC(O)Me或S(O)2Me。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-A-4化合物：
其中X、RX和RW是如上所定义的。
在一种实施方式中，式VA-4化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，RW是C1-C12脂族基、C5-C10环脂族基或C5-C7杂环，其中所述脂族基、环脂族基或杂环可选地被至多三个选自C1-C6烷基、卤代基、氰基、氧代基、OH或CF3的取代基取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、SOR′、SO2R′、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
示范性RW包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、乙烯基、氰甲基、羟甲基、羟基乙基、羟基丁基、环己基、金刚烷基或-C(CH3)2-NHC(O)O-T，其中T是C1-C4烷基、甲氧基乙基或四氢呋喃基甲基。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-A-5化合物：
其中：
m是0-4；和
X、RX、W、RW和R′是如上所定义的。
在一种实施方式中，式VA-5化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，m是0-2。或者，m是1。或者，m是2。
在另一种实施方式中，两个R′都是氢。或者，一个R′是氢，另一个R′是C1-C4烷基，例如甲基。或者，两个R′都是C1-C4烷基，例如甲基。
在另一种实施方式中，m是1或2，且RW是卤代基、CF3、CN、C1-C6脂族基、O-C1-C6脂族基或苯基，其中所述脂族基和苯基可选地被至多三个选自C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、卤代基、氰基、OH或CF3的取代基取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
RW的示范性实施方式包括氯、CF3、OCF3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-乙氧基苯基。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-A-6化合物：
其中：
环B是5-7元单环或二环的杂环或杂芳基环，可选地被至多n次出现的-Q-RQ取代，其中n是0-4，且Q和RQ是如上所定义的；和
Q、RQ、X、RX、W和RW是如上所定义的。
在一种实施方式中，式VA-6化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，m是0-2。或者，m是0。或者，m是1。
在一种实施方式中，n是0-2。或者，n是0。或者，n是1。
在另一种实施方式中，环B是5-7元单环杂环，具有至多2个选自O、S或N的杂原子，可选地被至多n次出现的-Q-RQ取代。示范性杂环包括N-吗啉基、N-哌啶基、4-苯甲酰基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基或4-甲基-哌啶-1-基。
在另一种实施方式中，环B是5-6元单环杂芳基环，具有至多2个选自O、S或N的杂原子，可选地被至多n次出现的-Q-RQ取代。示范性的这类环包括苯并咪唑-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、2，5-二甲基-吡咯-1-基、吡啶-4-基、吲哚-5-基、吲哚-2-基、2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、2-酰基-噻吩-2-基、苯并噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-氰基-噻吩-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-B-1化合物：
其中：
Q1和Q3之一是N(WRW)，Q1和Q3的另一个是选自O、S或N(WRW)；
Q2是C(O)、CH2-C(O)、C(O)-CH2、CH2、CH2-CH2、CF2或CF2-CF2；
m是0-3；和
X、W、RX和RW是如上所定义的。
在一种实施方式中，式V-B-1化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，Q3是N(WRW)；示范性WRW包括氢、C1-C6脂族基、C(O)C1-C6脂族基或C(O)OC1-C6脂族基。
在另一种实施方式中，Q3是N(WRW)，Q2是C(O)、CH2、CH2-CH2，且Q1是0。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-B-2化合物：
其中：
RW1是氢或C1-C6脂族基；
每个RW3是氢或C1-C6脂族基；或者
两个RW3一起构成C3-C6环烷基或杂环，具有至多两个选自O、S或NR′的杂原子，其中所述环可选地被至多两个WRW取代基取代；
m是0-4；和
X、RX、W和RW是如上所定义的。
在一种实施方式中，式V-B-2化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，WRW1是氢、C1-C6脂族基、C(O)C1-C6脂族基或C(O)OC1-C6脂族基。
在另一种实施方式中，每个RW3是氢、C1-C4烷基。或者，两个RW3一起构成C3-C6环脂族环或5-7元杂环，具有至多两个选自O、S或N的杂原子，其中所述环脂族基或杂环可选地被至多三个选自WRW1的取代基取代。示范性的这类环包括环丙基、环戊基、可选被取代的哌啶基等。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-B-3化合物：
其中：
Q4是价键、C(O)、C(O)O或S(O)2；
RW1是氢或C1-C6脂族基；
m是0-4；和
X、W、RW和RX是如上所定义的。
在一种实施方式中，式V-B-3化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。
在一种实施方式中，Q4是C(O)。或者，Q4是C(O)O。在另一种实施方式中，RW1是C1-C6烷基。示范性RW1包括甲基、乙基或叔丁基。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-B-4化合物：
其中：
m是0-4；和
X、RX、W和RW是如上所定义的。
在一种实施方式中，式V-B-4化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，m是0-2。或者，m是0。或者，m是1。
在另一种实施方式中，所述环脂族环是5-元环。或者，所述环是6-元环。
在另一种实施方式中，本发明提供式V-B-5化合物：
其中：
环A2是苯基或5-6元杂芳基环，其中环A2和与之稠合的苯基环一起具有至多4个独立选自WRW的取代基；
m是0-4；和
X、W、RW和RX是如上所定义的。
在一种实施方式中，式V-B-5化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，环A2是可选被取代的5-元环，选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、噻二唑基、二唑基或三唑基。
在一种实施方式中，环A2是可选被取代的5-元环，选自吡咯基、吡唑基、噻二唑基、咪唑基、唑基或三唑基。示范性的这类环包括：
其中所述环可选地是如上所述取代的。
在另一种实施方式中，环A2是可选被取代的6-元环。示范性的这类环包括吡啶基、吡嗪基或三嗪基。在另一种实施方式中，所述环是可选被取代的吡啶基。
在一种实施方式中，环A2是苯基。
在另一种实施方式中，环A2是吡咯基、吡唑基、吡啶基或噻二唑基。
式V-B-5中示范性W包括价键、C(O)、C(O)O或C1-C6亚烷基。
式V-B-5中示范性RW包括氰基、卤代基、C1-C6脂族基、C3-C6环脂族基、芳基、5-7元杂环，具有至多两个选自O、S或N的杂原子，其中所述脂族基、苯基和杂环独立地和可选地被至多三个选自C1-C6烷基、O-C1-C6烷基、卤代基、氰基、OH或CF3的取代基取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
在一种实施方式中，本发明提供式V-B-5-a化合物：
其中：
G4是氢、卤代基、CN、CF3、CHF2、CH2F、可选被取代的C1-C6脂族基、芳基-C1-C6烷基或苯基，其中G4可选地被至多4个WRW取代基取代；其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替；
G5是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基；
其中所述吲哚环系进一步可选地被至多3个独立选自WRW的取代基取代。
在一种实施方式中，式V-B-5-a化合物具有y次出现的X-RX，其中y是0-4。在一种实施方式中，y是0。或者，y是1。或者，y是2。
在一种实施方式中，G4是氢。或者，G5是氢。
在另一种实施方式中，G4是氢，且G5是C1-C6脂族基，其中所述脂族基可选地被C1-C6烷基、卤代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，G4是氢，且G5是氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、氰甲基、甲氧基乙基、CH2C(O)OMe、(CH2)2-NHC(O)O-叔丁基或环戊基。
在另一种实施方式中，G5是氢，且G4是卤代基、C1-C6脂族基或苯基，其中所述脂族基或苯基可选地被C1-C6烷基、卤代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，G5是氢，且G4是卤代基、CF3、乙氧羰基、叔丁基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、(4-C(O)NH(CH2)2-NMe2)-苯基、2-甲氧基-4-氯-苯基、吡啶-3-基、4-异丙基苯基、2，6-二甲氧基苯基、仲丁基氨基羰基、乙基、叔丁基或哌啶-1-基羰基。
在另一种实施方式中，G4和G5都是氢，所述吲哚环的氮环原子被C1-C6脂族基、C(O)(C1-C6烷基)或苄基取代，其中所述脂族基或苄基可选地被C1-C6烷基、卤代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，G4和G5都是氢，所述吲哚环的氮环原子被酰基、苄基、C(O)CH2N(Me)C(O)CH2NHMe或乙氧羰基取代。
在另一种实施方式中，本发明提供式I′化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Ar1是如上关于式I′化合物所定义的。
在一种实施方式中，式I′化合物中的每个R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Ar1独立地是如上关于式I化合物的任意实施方式所定义的。
代表性的本发明化合物如下表1所述。
表1
在另一种实施方式中，本发明提供可用作式I化合物合成中间体的化合物。在一种实施方式中，这类化合物具有式A-I：
或其盐，其中：
G1是氢、R′、C(O)R′、C(S)R′、S(O)R′、S(O)2R′、Si(CH3)2R′、P(O)(OR′)3、P(S)(OR′)3或B(OR′)2；
G2是卤代基、CN、CF3、异丙基或苯基，其中所述异丙基或苯基可选地被至多3个独立选自WRW的取代基取代，其中W和RW是如上关于式I及其实施方式所定义的；
G3是异丙基或C3-C10环脂族环，其中所述G3可选地被至多3个独立选自WRW的取代基取代，其中W和RW是如上关于式I及其实施方式所定义的；
其条件是若G1是甲氧基，G3是叔丁基，则G2不是2-氨基-4-甲氧基-5-叔丁基-苯基。
在一种实施方式中，本发明提供式A-I化合物，其条件是若G2和G3各自是叔丁基，则G1不是氢。
在另一种实施方式中：
G1是氢；
G2是卤代基或异丙基，其中所述异丙基可选地被至多3个独立选自R′的取代基取代；和
G3是异丙基或C3-C10环脂族环，其中所述G3可选地被至多3个独立选自R′的取代基取代。
在另一种实施方式中：
G1是氢；
G2是卤代基，优选氟；和
G3是C3-C10环脂族环，其中所述G3可选地被至多3个独立选自甲基、乙基、丙基或丁基的取代基取代。
在另一种实施方式中：
G1是氢；
G2是CN、卤代基或CF3；和
G3是异丙基或C3-C10环脂族环，其中所述G3可选地被至多3个独立选自R′的取代基取代。
在另一种实施方式中：
G1是氢；
G2是苯基，可选地被至多3个独立选自-OC1-C4烷基、CF3、卤代基或CN的取代基取代；和
G3是异丙基或C3-C10环脂族环，其中所述G3可选地被至多3个独立选自R′的取代基取代。
示范性G3包括可选被取代的环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。或者，G3是C3-C8支链脂族链。示范性G3包括异丙基、叔丁基、3，3-二乙基-丙-3-基或3，3-二乙基-2，2-二甲基-丙-3-基。
在另一种实施方式中：
G1是氢；
G2是叔丁基；和
G3是叔丁基。
在另一种实施方式中，本发明提供式A-II化合物：
或其盐，其中：
G4是氢、卤代基、CN、CF3、CHF2、CH2F、可选被取代的C1-C6脂族基、芳烷基或者可选被至多4个WRW取代基取代的苯基环；
G5是氢或者可选被取代的C1-C6脂族基；
其条件是G4和G5不同时是氢；
其中所述吲哚环系进一步可选地被至多3个独立选自WRW的取代基取代。
在一种实施方式中，G4是氢。或者，G5是氢。
在另一种实施方式中，G4是氢，且G5是C1-C6脂族基，其中所述脂族基可选地被C1-C6烷基、卤代基、氰基或CF3取代，且其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，G4是氢，且G5是氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、氰甲基、甲氧基乙基、CH2C(O)OMe、(CH2)2-NHC(O)O-叔丁基或环戊基。
在另一种实施方式中，G5是氢，且G4是卤代基、C1-C6脂族基或苯基，其中所述脂族基或苯基可选地被C1-C6烷基、卤代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，G5是氢，且G4是卤代基、乙氧羰基、叔丁基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-C(O)NH(CH2)2-NMe2、2-甲氧基-4-氯-苯基、吡啶-3-基、4-异丙基苯基、2，6-二甲氧基苯基、仲丁基氨基羰基、乙基、叔丁基或哌啶-1-基羰基。
在式A-II的相关实施方式中，所述吲哚环的氮环原子被C1-C6脂族基、C(O)(C1-C6烷基)或苄基取代，其中所述脂族基或苄基可选地被C1-C6烷基、卤代基、氰基或CF3取代，其中所述C1-C6脂族基或C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONR′-、-CO2-、-OCO-、-NR′CO2-、-O-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′CO-、-S-、-NR′-、-SO2NR′-、NR′SO2-或-NR′SO2NR′-所代替。在另一种实施方式中，上述R′是C1-C4烷基。
在另一种实施方式中，所述吲哚环的氮环原子被酰基、苄基、C(O)CH2N(Me)C(O)CH2NHMe或乙氧羰基取代。
4、一般合成流程：
本发明化合物容易借助本领域已知的方法制备。下文阐述本发明化合物的示范性制备方法。
下列流程阐述本发明化合物的酸前体的合成。
酸前体P-IV-A、P-IV-B或P-IV-C的合成：
a)(CO2Et)2CH2；b)(CO2Et)2CH＝CH(OEt)；c)CF3CO2H，PPh3，CCl4，Et3N；d)MeI；
e)PPA或二苯基醚；f)NaOH.
酸前体P-IV-A、P-IV-B或P-IV-C的合成：
a)AcONH4；b)EtOCHC(CO2Et)2，130℃；c)Ph2O，ΔT；d)I2，EtOH；e)NaOH.
酸前体P-IV-A、P-IV-B或P-IV-C的合成：
POCl3；b)R’ONa；c)n-BuLi，ClCO2Et；d)NaOH
胺前体P-III-A的合成：
(CH3)2SO4；b)K3Fe(CN)6，NaOH，H2O；c)HNO3，H2SO4；d)RCOCH3，MeOH，NH3；e)H2，阮内Ni
胺前体P-IV-A的合成：
HNO3，HOAc；b)Na2S2O4，THF/H2O；c)H2，Pd/C.
胺前体P-V-A-1的合成：
KNO3，H2SO4；b)NaNO2，H2SO4-H2O；c)NH4CO2H，Pd-C；d)R’X；e)NH4CO2H，Pd-C
胺前体P-V-A-1的合成：
a)SO2Cl2，R2＝Cl；b)R2OH，R2＝烷基；c)NBS，Rl＝Br；d)ClCO2R，TEA，e)HNO3，H2SO4；f)碱；g)ArB(OH)2，Rl＝Br；h)[H]；l)R’X，Rl＝Br；j)ClCF2CO2Me；k)[H]；l)[H].
胺前体P-V-A-1的合成：
KNO3；b)[H]；c)KNO3；d)AcCl；e)[H]；f)i)NaNO2；ii)H2O；g)HCl
胺前体P-V-A-1的合成：
HNO3，H2SO4；b)[H]；c)保护；d)R’CHO；e)脱保护；f)[H]；g)Na2S，S，H2O；h)硝化；i)(BOC)2O；j)[H]；k)RX；l)[H]；PG＝保护基团
胺前体P-V-A-1或P-V-A-2的合成：
a)Br2；b)Zn(CN)2，Pd(PPh)3；c)[H]；d)BH3；e)(BOC)2O；f)[H]；g)H2SO4，H2O；h)R’X；i)[H]；j)LiAlH4
胺前体P-V-A-1或P-V-A-2的合成：
(i)NaNO2，HCl；ii)Na2SO3，CuSO4，HCl；b)NH4Cl；c)[H]
胺前体P-V-A-1的合成：
a)CHCl2OMe；b)KNO3，H2SO4；c)脱氧-氟化；d)Fe
胺前体P-V-A-3的合成：
Ar＝芳基或杂芳基
a)硝化；b)ArB(OH)2，Pd；c)BH3；d)(BOC)2O
胺前体P-V-B-1的合成：
a)AcCl；b)DEAD；c)AlCl3；d)NaOH
胺前体P-V-B-1的合成：
a)ClCH2COCl；b)[H]；c)保护；d)[H]
PG＝保护基团
胺前体P-V-B-1的合成：
a)HSCH2CO2H；b)[H]
胺前体P-V-B-2的合成：
a)AlCl3；b)[H]；c)i)R1R2CHCOCH2CH2Cl；ii)NaBH4；d)NH2OH；e)DIBAL-H；f)硝化；
g)保护；h)[H]
PG＝保护基团
胺前体P-V-B-3的合成：
a)硝化；b)保护；c)[H]
PG＝保护基
胺前体P-V-B-5的合成：
a)当X＝Cl，Br，I：RX，K2CO3，DMF或CH3CN；当X＝OH：RX，TFFH，DIEA，THF b)H2，Pd-C，EtOH或SnCl2.2H2O，EtOH或SnCl2.2H2O，DIEA，EtOH.
胺前体P-V-B-5的合成：
a)RCOCl，Et3N，CH2Cl2；b)n-BuLi，THF；c)NaBH4，AcOH；d)KNO3，H2SO4；e)DDQ，1，4-二烷；f)NaNO2，HCl，SnCl2.2H2O，H2O；g)MeCOR，EtOH；h)PPA；i)LiAlH4，THF或H2，阮内Ni，EtOH或MeOH
胺前体V-B-5的合成：
a)NaNO2，HCl，SnCl2.2H2O，H2O；b)RCH2COR，AcOH，EtOH；c)H3PO4，甲苯；d)H2，Pd-C，EtOH
胺前体P-V-B-5的合成：
a)NaNO2，HCl，SnCl2.2H2O，H2O；b)RCH2COH，AcOH，EtOH；c)H3PO4，甲苯；d)H2，Pd-C，EtOH
胺前体P-V-B-5的合成：
a)TBAI，DIEA，甲苯；b)H2，阮内Ni，EtOH或H2，Pd-C，EtOH或SnCl2.2H2O，EtOH；c)ClSO2NCO，DMF，CH3CN；d)Me2NH，H2CO，AcOH；e)MeI，DMF，THF，H2O；f)MNu(M＝Na，K，Li；Nu＝亲核试剂)
胺前体P-V-B-5的合成：
a)HNO3，H2SO4；b)Me2NCH(OMe)2，DMF；c)H2，.阮内Ni，EtOH
胺前体P-V-B-5的合成：
a)When PG＝SO2Ph：PhSO2Cl，Et3N，DMAP，CH2Cl2；When PG＝Ac：AcCl，NaHCO3，CH2Cl2；
b)When R＝RCO：(RCO)2O，AlCl3，CH2Cl２；When R＝Br：Br2，AcOH；c)HBr或HCl；d)KNO3，H2SO4；e)MnO2，CH2Cl2或DDQ，1，4二烷f)H2：阮内Ni，EtOH.
胺前体P-V-B-5的合成：
a)NBS，DMF；b)KNO3，H2SO4；c)HC≡CSiMe3，Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，甲苯，H2O；d)CuI，DMF；e)H2，阮内Ni，MeOH
胺前体P-V-A-3和P-V-A-6的合成：
A1＝芳基或杂芳基
a)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4，K2CO3，H2O，THF或ArB(OH)2，Pd2(dba)3，P(tBu)3KF，THF
胺前体P-V-A-4的合成：
R＝CN，CO2Et；a)MeI，NaOtBu，DMF；b)HCO2K，Pd-C，EtOH或HCO2NH4，Pd-C，EtOH
胺前体P-V-A-4的合成：
a)ArBr，Pd(OAc)2，PS-PPh3，K2CO3，DMF
胺前体P-V-B-4的合成：
a)H2，Pd-C，MeOH
胺前体P-V-B-4的合成：
a)NaBH4，MeOH；b)H2，Pd-C，MeOH；c)NH2OH，Pyridine；d)H2，Pd-C，MeOH；e)Boc2O，Et3N，MeOH
式I化合物的合成：
a)Ar1R7NH，偶联试剂，碱，溶剂。所用条件的实例：
HATU，DIEA；BOP，DIEA，DMF；HBTU，Et3N，CH2Cl2；PFPTFA，吡啶。
式I′化合物的合成：
R5＝脂肪族：a)R5X(X＝Br，I)，Cs2CO3，DMF
式V-B-5化合物的合成：
a)NaOH，THF；b)HNR2，HATU，DIEA，DMF
式V-B-5化合物的合成：
WRW＝芳基或杂芳基：a)ArB(OH)2，(dppf)PdCl2，K2CO3，DMF
式V-A-2&V-A-5化合物的合成：
a)SnCl2.2H2O，EtOH；b)PG＝BOC：TFA，CH2Cl2；c)CH2O，NaBH3CN，CH2Cl2，MeOH；d)RXCl，DIEA，THF or RXCl，NMM，1，4-二烷或RXCl，CH2Cl2，DMF；e)R’R”NH，LiClO4，CH2Cl2，iPrOH
式V-B-2化合物的合成：
a)当PG＝BOC：TFA，CH2Cl2；当PG＝Ac：NaOH或HCl，EtOH或THF
式V-A-2化合物的合成：
a)当PG＝BOC：TFA，CH2Cl2；b)ROCOCl，Et３N，DMF
式V-A-4化合物的合成：
a)当PG＝BOC：TFA，CH2Cl2；b)当RW＝CO2R：ROCOCl，DIEA，MeOH
在上述流程中，其中所采用的原子团R是取代基，例如如上所定义的RW。本领域技术人员将容易领会到，适合于本发明各种取代基的合成途径是这样的，所采用的反应条件和步骤不会修改目标取代基。
5、用途、制剂和给药：
药学上可接受的组合物
正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们可用作ABC转运蛋白的调控剂，因而可用于治疗疾病、障碍或病症，例如囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏神经性进行性肌肉萎缩综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种附加治疗剂。
也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面，本发明提供治疗牵涉ABC转运蛋白活性、例如CFTR的病症、疾病或障碍的方法。在某些实施方式中，本发明提供治疗牵涉ABC转运蛋白活性缺陷的病症、疾病或障碍的方法，该方法包括对有需要的受治疗者、优选哺乳动物给予包含式I化合物的组合物。
在某些实施方式中，本发明提供治疗如下疾病的方法：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏神经性进行性肌肉萎缩综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病，包含对所述哺乳动物给予有效量的包含本发明化合物的组合物的步骤。
按照替代的优选实施方式，本发明提供治疗囊性纤维化的方法，包括对所述哺乳动物给予有效量的包含本发明化合物的组合物的步骤。
按照本发明，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗一种或多种如下疾病或者减轻其严重性的量：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏神经性进行性肌肉萎缩综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
按照本发明的方法，化合物和组合物可以使用就治疗一种或多种如下疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径给药：囊性纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着、凝血-纤维蛋白溶解缺陷(例如C蛋白缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家族性高胆固醇血)、1型乳糜微粒血、β-脂蛋白血、溶酶体贮存疾病(例如I-细胞疾病/伪-Hurler)、粘多糖病、Sandhof/Tay-Sachs、Crigler-Najjar II型、多内分泌病/高胰岛素血、糖尿病、Laron侏儒、髓过氧化物酶缺陷、原发性甲状旁腺机能减退、黑素瘤、聚糖病CDG 1型、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血、ACT缺陷、尿崩症(DI)、后叶激素运载蛋白性DI、肾原性DI、夏-马二氏神经性进行性肌肉萎缩综合征、佩-梅二氏病、神经变性疾病(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克氏病)、若干聚谷氨酰胺神经病学障碍(例如亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓与延髓肌肉萎缩、齿状红核pallidoluysian和肌强直性营养不良)以及海绵状脑病(例如遗传性克-雅二氏病(由朊病毒蛋白加工缺陷引起)、法布里氏病和斯-施二氏综合征)、COPD、干眼病或斯耶格伦氏病。
在一种实施方式中，本发明的化合物和组合物可用于治疗患者囊性纤维化或者减轻其严重性。
在某些实施方式中，本发明的化合物和组合物可用于治疗囊性纤维化或者减轻其严重性，其中患者在呼吸与非呼吸上皮顶膜中表现残留CFTR活性。残留CFTR活性在上皮表面上的存在可以利用本领域已知的方法检测，例如标准电生理学、生物化学或组织化学技术。这类方法利用体内或来自体内的电生理技术、汗液或唾液Cl-浓度测量或者来自体内的监测细胞表面密度的生物化学或组织化学技术来鉴定CFTR活性。利用这类方法，可以在多种不同突变杂合或纯合的患者中容易地检测残留CFTR活性，包括最常见突变ΔF508杂合或纯合的患者。
在另一种实施方式中，本发明的化合物和组合物可用于治疗患者囊性纤维化或者减轻其严重性，所述患者因为采用药理方法或基因疗法而诱导或增加残留CFTR活性。这类方法增加存在于细胞表面上的CFTR量，由此诱导患者中尚不存在的CFTR活性或者增加患者中残留CFTR活性的现有水平。
在一种实施方式中，本发明的化合物和组合物可用于治疗患者囊性纤维化或者减轻其严重性，所述患者处于某些表现残留CFTR活性的遗传型内，例如III类突变(调节或门控减低)、IV类突变(电导改变)或V类突变(合成减少)(Lee R.Choo-Kang，Pamela L.，Zeitlin，Type I，II，III，IV，and V cystic fibrosis TansmembraneConductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy；Current Opinion in Pulmonary Medicine 6：521-529，2000)。其他表现残留CFTR活性的患者遗传型包括这些种类之一纯合或者任意其他突变种类杂合的患者，包括I类突变、II类突变或未分类的突变。
在一种实施方式中，本发明的化合物和组合物可用于治疗患者囊性纤维化或者减轻其严重性，所述患者处于某些临床遗传型内，例如通常与上皮顶膜中残留CFTR活性的量相关的适中至轻微的临床遗传型。这类遗传型包括表现胰腺功能充足的患者或者被诊断为胰腺炎和先天性两侧输精管缺乏或轻微肺疾病的患者。
所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作ABC转运蛋白的调控剂。因而，不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中ABC转运蛋白的活性过高或无活性在该疾病、病症或障碍中有牵连。当ABC转运蛋白的活性过高或无活性在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“ABC转运蛋白-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗疾病、病症或障碍或者减轻其严重性的方法，其中ABC转运蛋白的活性过高或无活性在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作ABC转运蛋白调控剂的化合物的活性可以按照本领域和本文实施例所一般描述的方法加以测定。
也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的附加治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
在一种实施方式中，附加成分选自粘液溶解剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、除本发明化合物以外的CFTR调控剂或营养剂。
附加治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，附加治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中调控ABC转运蛋白活性(例如体外或体内)，该方法包括对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中调控ABC转运蛋白活性、例如CFTR，可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物与病理现象中的ABC转运蛋白研究；和新的ABC转运蛋白调控剂的对比评价。
在另一种实施方式中，提供了体外或体内调控阴离子通道活性的方法，包括使所述通道与式(I)化合物接触的步骤。在优选的实施方式中，该阴离子通道是氯化物通道或碳酸氢盐通道。在其他优选的实施方式中，该阴离子通道是氯化物通道。
按照替代的实施方式，本发明提供增加细胞膜中功能性ABC转运蛋白数量的方法，包括使所述细胞与式(I)化合物接触的步骤。本文所用的术语“功能性ABC转运蛋白”表示能够发挥转运活性的ABC转运蛋白。在优选的实施方式中，所述功能性ABC转运蛋白是CFTR。
按照另一种优选的实施方式，通过测量跨膜电位来测量ABC转运蛋白的活性。测量生物样品中跨膜电位的手段可以采用本领域已知的任意已知方法，例如光学膜电位测定法或其他电生理方法。
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″Biophys J 69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″Chem Biol 4(4)：269-77)与测量荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，et al.(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIpRTMII监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行细胞类筛选。
另一方面，本发明提供药盒，用于体外或体内测量生物样品中ABC转运蛋白或其片段的活性，包含：(i)包含式(I)化合物或任意上述实施方式的组合物；和(ii)关于如下内容的指导：a)使组合物与生物样品接触；和b)测量所述ABC转运蛋白或其片段的活性。在一种实施方式中，药盒进一步包含关于如下内容的指导：a)使附加组合物与生物样品接触；b)在所述附加化合物的存在下测量所述ABC转运蛋白或其片段的活性；和c)比较在附加化合物存在下的ABC转运蛋白活性与在式(I)组合物存在下的ABC转运蛋白密度。在优选的实施方式中，药盒用于测量CFTR的密度。
为了可以更加充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供说明，不以任何方式被解释为限制本发明。
实施例
实施例1
制备酸片段的一般流程：
具体实例：2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙基酯
将苯胺(25.6g，0.28mol)与二乙基2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(62.4g，0.29mol)的混合物在140-150℃下加热2h。将混合物冷却至室温，在减压下干燥，得到2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙基酯，为固体，无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(d-DMSO)δ11.00(d，1H)，8.54(d，J＝13.6Hz，1H)，7.36-7.39(m，2H)，7.13-7.17(m，3H)，4.17-4.33(m，4H)，1.18-1.40(m，6H).
4-羟基喹啉-3-羧酸乙基酯
向装有机械搅拌器的1L三颈烧瓶加入2-苯基氨基亚甲基-丙二酸二乙基酯(26.3g，0.1mol)、多磷酸(270g)和磷酰氯(750g)。将混合物加热至约70℃，搅拌4h。将混合物冷却至室温，过滤。将残余物用Na2CO3水溶液处理，过滤，用水洗涤，干燥。得到4-羟基喹啉-3-羧酸乙基酯，为淡褐色固体(15.2g，70％)。粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
A-1；4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
将4-羟基喹啉-3-羧酸乙基酯(15g，69mmol)悬浮在氢氧化钠溶液(2N，150mL)中，在回流下搅拌2h。冷却后，将混合物过滤，滤液用2N HCl酸化至pH 4。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，得到4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(A-1)，为苍白色固体(10.5g，92％)。1H NMR(d-DMSO)δ15.34(s，1H)，13.42(s，1H)，8.89(s，1H)，8.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(m，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(m，1H).
具体实例A-2；6-氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸
按照上述一般流程合成6-氟-4-羟基-喹啉-3-羧酸(A-2)，始于4-氟-苯基胺。总收率(53％)。1H NMR(DMSO-d6)δ15.2(br s，1H)，8.89(s，1H)，7.93-7.85(m，2H)，7.80-7.74(m，1H)；ESI-MS 207.9m/z(MH+).
实施例2
2-溴-5-甲氧基-苯基胺
将1-溴-4-甲氧基-2-硝基-苯(10g，43mmol)与阮内镍(5g)在乙醇(100mL)中的混合物在H2(1atm)和室温下搅拌4h。滤出阮内镍，在减压下浓缩滤液。所得固体经过柱色谱纯化，得到2-溴-5-甲氧基-苯基胺(7.5g，86％)。
2-[(2-溴-5-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙基酯
将2-溴-5-甲氧基-苯基胺(540mg，2.64mmol)与二乙基2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(600mg，2.7mmol)的混合物在100℃下搅拌2h。冷却后，使反应混合物从甲醇(10mL)中重结晶，得到2-[(2-溴-5-甲氧基苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙基酯，为黄色固体(0.8g，81％)。
8-溴-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯
在120℃下，向多磷酸(30g)缓慢加入2-[(2-溴-5-甲氧基-苯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙基酯(9g，24.2mmol)。将混合物在该温度下搅拌另外30min，然后冷却至室温。加入绝对乙醇(30mL)，使所得混合物回流30min。在25℃下将混合物用含水碳酸氢钠碱化，用EtOAc萃取(4 x 100mL)。合并有机层，干燥，蒸发溶剂，得到8-溴-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯(2.3g，30％)。
5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯
将8-溴-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯(2.3g，7.1mmol)、乙酸钠(580mg，7.1mmol)与10％Pd/C(100mg)在冰乙酸(50mL)中的混合物在H2(2.5atm)下搅拌过夜。过滤除去催化剂，在减压下浓缩反应混合物。将所得油溶于CH2Cl2(100mL)，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层干燥，过滤，浓缩。粗产物经过柱色谱纯化，得到5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯，为黄色固体(1g，57％)。
A-4；5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯(1g，7.1mmol)在10％NaOH溶液(50mL)中的混合物加热至回流过夜，然后冷却至室温。混合物用醚萃取。分离水相，用浓HCl溶液酸化至pH 1-2。过滤收集所得沉淀，得到5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A-4)(530mg，52％)。1HNMR(DMSO)δ：15.9(s，1H)，13.2(br，1H)，8.71(s，1H)，7.71(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)；ESI-MS 219.9m/z(MH+).
实施例3
钠2-(巯基-苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙基酯
在室温下，向NaH(60％矿物油分散体，6g，0.15mol)的Et2O悬液历经30分钟滴加丙二酸乙酯(24g，0.15mol)。然后历经30min滴加异硫氰酸苯基酯(20.3g，0.15mol)，同时搅拌。将混合物回流1h，然后在室温下搅拌过夜。分离固体，用无水醚(200mL)洗涤，在真空下干燥，得到钠2-(巯基-苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙基酯，为淡黄色粉末(46g，97％)。
2-(甲硫基-苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙基酯
历经30min将甲基碘(17.7g，125mmol)滴加到在冰浴中冷却的钠2-(巯基-苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙基酯(33g，104mmol)的DMF(100mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，然后倒入冰水(300mL)中。过滤收集所得固体，用水洗涤，干燥，得到2-(甲硫基-苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙基酯，为淡黄色固体(27g，84％)。
4-羟基-2-甲硫基-喹啉-3-羧酸乙基酯
将2-(甲硫基-苯基氨基-亚甲基)-丙二酸二乙基酯(27g，87mmol)在1，2-二氯苯(100mL)中的混合物加热至回流达1.5h。在减压下除去溶剂，油性残余物用己烷研制，得到淡黄色固体，经过制备型HPLC纯化，得到4-羟基-2-甲硫基-喹啉-3-羧酸乙基酯(8g，35％)。
A-16；2-甲硫基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将4-羟基-2-甲硫基-喹啉-3-羧酸乙基酯(8g，30mmol)在回流的NaOH溶液(10％，100mL)中加热1.5h。冷却后，混合物用浓HCl酸化至pH 4。过滤收集所得固体，用水(100mL)和MeOH(100mL)洗涤，得到2-甲硫基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A-16)，为白色固体(6g，85％)。
1H NMR(CDCl3)δ16.4(br s，1H)，11.1(br s，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.05(d，J＝8Hz，1H)，7.84(t，J＝8，8Hz，1H)，7.52(t，J＝8Hz，1H)，2.74(s，3H)；ESI-MS 235.9m/z(MH+).
实施例4
a)PPh3，Et3N，CCl4，CF3CO2H；b)丙二酸二乙酯；c)T-200℃；d)10％NaOH
2，2，2-三氟-N-苯基-亚氨基乙酰氯
将Ph3P(138.0g，526mmol)、Et3N(21.3g，211mmol)、CCl4(170mL)与TFA(20g，175mmol)的混合物在冰浴中搅拌10min。加入苯胺(19.6g，211mmol)的CCl4(20mL)溶液。将混合物在回流下搅拌3h。在真空下除去溶剂，加入己烷。滤出沉淀(Ph3PO和Ph3P)，用己烷洗涤。在减压下蒸馏滤液，得到2，2，2-三氟-N-苯基-亚氨基乙酰氯(19g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
2-(2，2，2-三氟-1-苯基亚氨基-乙基)-丙二酸二乙基酯
在0℃下，向NaH(3.47g，145mmol，60％矿物油分散体)的THF(200mL)悬液加入丙二酸二乙酯(18.5g，116mmol)。将混合物在该温度下搅拌30min，在0℃下加入2，2，2-三氟-N-苯基-亚氨基乙酰氯(19g，92mmol)。使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(2，2，2-三氟-1-苯基亚氨基-乙基)-丙二酸二乙基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
4-羟基-2-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙基酯
将2-(2，2，2-三氟-1-苯基亚氨基-乙基)-丙二酸二乙基酯在210℃下搅拌1h，同时连续搅拌。混合物经过柱色谱纯化(石油醚)，得到4-羟基-2-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙基酯(12g，3步收率24％)。
A-15；4-羟基-2-三氟甲基-喹啉-3-羧酸
将4-羟基-2-三氟甲基-喹啉-3-羧酸乙基酯(5g，17.5mmol)在10％NaOH水溶液中的悬液在回流下加热2h。冷却后，加入二氯甲烷，分离水相，用浓HCl酸化至pH 4。过滤收集所得沉淀，用水和Et2O洗涤，得到4-羟基-2-三氟甲基-喹啉-3-羧酸(A-15)(3.6g，80％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.18-8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92-7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79-7.83(t，J＝14.4Hz，1H)，7.50-7.53(t，J＝15Hz，1H)；ESI-MS 257.0m/z(MH+).
实施例5
a)CH3C(O)ONH4，甲苯；b)EtOCHC(CO2Et)2，130℃；c)Ph2O；d)I2，EtOH；e)NaOH
3-氨基-环己-2-烯酮
利用Dean-stark设备，将环己烷-1，3-二酮(56.1g，0.5mol)与AcONH4(38.5g，0.5mol)在甲苯中的混合物在回流下加热5h。分离所得油性层，在减压下浓缩，得到3-氨基-环己-2-烯酮(49.9g，90％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
2-[(3-氧代-环己-1-烯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙基酯
将3-氨基-环己-2-烯酮(3.3g，29.7mmol)与二乙基2-(乙氧基亚甲基)丙二酸酯(6.7g，31.2mmol)的混合物在130℃下搅拌4h。在减压下浓缩反应混合物，所得油经过柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到2-[(3-氧代-环己-1-烯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙基酯(7.5g，90％)。
4，5-二氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸乙基酯
将2-[(3-氧代-环己-1-烯基氨基)-亚甲基]-丙二酸二乙基酯(2.8g，1mmol)与二苯醚(20mL)的混合物回流15min。冷却后，加入正己烷(80mL)。过滤分离所得固体，从甲醇中重结晶，得到4，5-二氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸乙基酯(1.7g，72％)。
5-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯
向4，5-二氧代-1，4，5，6，7，8-六氢-喹啉-3-羧酸乙基酯(1.6g，6.8mmol)的乙醇(100mL)溶液加入碘(4.8g，19mmol)。将混合物回流19h，然后在减压下浓缩。将所得固体用乙酸乙酯、水和丙酮洗涤，然后从DMF中重结晶，得到5-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯(700mg，43％)。
A-3；5-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将5-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙基酯(700mg，3mmol)在10％NaOH(20mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却后，混合物用醚萃取。分离水相，用浓HCl酸化至pH 1-2。过滤收集所得沉淀，得到5-羟基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(A-3)(540mg，87％)。H NMR
1H NMR(DMSO-d6)δ13.7(br，1H)，13.5(br，1H)，12.6(s，1H)，8.82(s，1H)，7.68(t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)；ESI-MS 205.9m/z(MH+).
实施例6
a)POCl3；b)MeONa；c)n-BuLi，ClCO2Et；d)NaOH
2，4-二氯喹啉
将喹啉-2，4-二醇(15g，92.6mmol)的POCl3悬液在回流下加热2h。冷却后，在减压下除去溶剂，得到2，4-二氯喹啉，无需进一步纯化即可使用。
2，4-二甲氧基喹啉
向2，4-二氯喹啉的MeOH悬液(100mL)加入甲醇钠(50g)。将混合物在回流下加热2天。冷却后，过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到残余物，将其溶于水，用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到2，4-二甲氧基喹啉，为白色固体(13g，2步收率74％)。
乙基2，4-二甲氧基喹啉-3-羧酸酯
在0℃下，向2，4-二甲氧基喹啉(11.5g，60.8mmol)的无水THF溶液滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，48.6mL，122mmol)。在0℃下搅拌1.5h后，将混合物加入到氯甲酸乙酯的无水THF溶液中，在0℃下搅拌另外30min，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。所得残余物经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝50/1)，得到乙基2，4-二甲氧基喹啉-3-羧酸酯(9.6g，60％)。
A-17；2，4-二甲氧基喹啉-3-羧酸
将乙基2，4-二甲氧基喹啉-3-羧酸酯(1.5g，5.7mmol)在回流的NaOH溶液(10％，100mL)中加热1h。冷却后，混合物用浓HCl酸化至pH 4。过滤收集所得沉淀，用水和醚洗涤，得到2，4-二甲氧基喹啉-3-羧酸(A-17)，为白色固体(670mg，50％)。1HNMR(CDCl3)δ8.01-8.04(d，J＝12Hz，1H)，7.66-7.76(m，2H)，7.42-7.47(t，J＝22Hz，2H)，4.09(s，3H).3.97(s，3H)；ESI-MS 234.1m/z(MH+).
商业上可得到的酸
酸 名称
A-5 6，8-二氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-6 6-[(4-氟-苯基)-甲基-氨磺酰基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-7 6-(4-甲基-哌啶-1-磺酰基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-8 4-氧代-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-10 6-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-11 6-乙氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-12 4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-13 7-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-14 4-氧代-5，7-双-三氟甲基-1，4-二氨-喹啉-3-羧酸
A-20 1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-21 1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-22 1，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-23 1-乙基-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
A-24 6-氯-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
胺片段
N-1取代的6-氨基吲哚
实施例1
一般流程：
a)RX(X＝Cl，Br，I)，K2CO3，DMF or CH3CN；b)H2，Pd-C，EtOH or SnCl2·2H2O，EtOH.
具体实例：
1-甲基-6-硝基-1H-吲哚
向6-硝基吲哚(4.05g，25mmol)的DMF(50mL)溶液加入K2CO3(8.63g，62.5mmol)和MeI(5.33g，37.5mmol)。在室温下搅拌过夜后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到产物1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(4.3g，98％)。
B-1；1-甲基-1H-吲哚-6-基胺
将1-甲基-6-硝基-1H-吲哚(4.3g，24.4mmol)与10％Pd-C(0.43g)的EtOH(50mL)悬液在H2(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，用HCl-MeOH(4mol/L)酸化，得到1-甲基-1H-吲哚-6-基胺盐酸盐(B-1)(1.74g，49％)，为灰色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.10(s，2H)，
7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H).6.38(d，J＝2.8Hz，1H)，3.72(s，3H)；ESI-MS 146.08m/z(MH+).
其他实例：
B-2；1-苄基-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成1-苄基-1H-吲哚-6-基胺(B-2)，始于6-硝基吲哚合苄基溴。总收率(～40％)。HPLC保留时间2.19min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 223.3m/z(MH+).
B-3；1-(6-氨基-吲哚-1-基)-乙酮
按照上述一般流程合成1-(6-氨基-吲哚-1-基)-乙酮(B-3)，始于6-硝基吲哚和乙酰氯。总收率(～40％)。HPLC保留时间0.54min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 175.1m/z(MH+).
实施例2
{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸乙基酯
在-20℃和氩下，向搅拌着的(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酸(37g，0.2mol)与Et3N(60.6g，0.6mol)的CH2Cl2(300mL)溶液滴加氯甲酸异丁酯(27.3g，0.2mmol)。搅拌0.5h后，在-20℃下滴加甲基氨基-乙酸乙酯盐酸盐(30.5g，129mmol)。使混合物升温至室温(约1h)，用水(500mL)淬灭。分离有机层，用10％柠檬酸溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 1∶1)，得到{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸乙基酯(12.5g，22％)。
{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸
将{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸乙基酯(12.3g，42.7mmol)与LiOH(8.9g，214mmol)在H2O(20mL)与THF(100mL)中的悬液搅拌过夜。在真空下除去挥发性溶剂，残余物用醚萃取(2 x 100mL)。将水相用稀HCl溶液酸化至pH 3，然后用CH2Cl2萃取(2 x 300mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸，为无色的油(10g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ7.17(br s，1H)，4.14-4.04(m，4H)，3.04-2.88(m，6H)，1.45-1.41(m，9H)；ESI-MS 282.9m/z(M+Na+).
甲基-({甲基-[2-(6-硝基-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
在室温和氮下，向{[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸(13.8g，53mmol)与TFFH(21.0g，79.5mmol)在无水THF(125mL)中的混合物加入DIEA(27.7mL，159mmol)。将溶液在室温下搅拌20min。加入6-硝基吲哚(8.6g，53mmol)的THF(75mL)溶液，将反应混合物在60℃下加热18h。蒸发溶剂，使粗混合物重新在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用水洗涤(x3)，经Na2SO4干燥，浓缩。加入二乙醚，继之以EtOAc。过滤收集所得固体，用二乙醚洗涤，风干，得到甲基-({甲基-[2-(6-硝基-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(6.42g，30％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(m，9H)，2.78(m，3H)，2.95(d，J＝1.5Hz，1H)，3.12(d，J＝2.1Hz，2H)，4.01(d，J＝13.8Hz，0.6H)，4.18(d，J＝12.0Hz，1.4H)，4.92(d，J＝3.4Hz，1.4H)，5.08(d，J＝11.4Hz，0.6H)，7.03(m，1H)，7.90(m，1H)，8.21(m，1H)，8.35(d，J＝3.8Hz，1H)，9.18(m，1H)；HPLC保留时间3.12min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 405.5m/z(MH+).
B-26；({[2-(6-氨基-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将甲基-({甲基-[2-(6-硝基-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酰基}-甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(12.4g，30.6mmol)、SnCl2·2H2O(34.5g，153.2mmol)与DIEA(74.8mL，429mmol)在乙醇(112mL)中的混合物加热至70℃达3h。加入水和EtOAc，混合物通过短C盐塞过滤。分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到({[2-(6-氨基-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基]-甲基-氨甲酰基}-甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(B-26)(11.4g，quant.)。HPLC保留时间2.11min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 375.3m/z(MH+).
2-取代的6-氨基吲哚
实施例1
B-4-a；(3-硝基-苯基)-肼盐酸盐
将3-硝基-苯基胺(27.6g，0.2mol)溶于H2O(40mL)与37％HCl(40mL)的混合物。在0℃下加入NaNO2(13.8g，0.2mol)的H2O(60mL)溶液，继之以在该温度下加入SnCl2·H2O(135.5g，0.6mol)的37％HCl(100mL)溶液。在0℃下搅拌0.5h后，过滤分离固体，用水洗涤，得到(3-硝基-苯基)-肼盐酸盐(B-4-a)(27.6g，73％)。
2-[(3-硝基-苯基)-肼基]-丙酸乙基酯
将(3-硝基-苯基)-肼盐酸盐(B-4-a)(30.2g，0.16mol)和2-氧代-丙酸乙基酯(22.3g，0.19mol)溶于乙醇(300mL)。将混合物在室温下搅拌4h。在减压下蒸发溶剂，得到2-[(3-硝基-苯基)-肼基]-丙酸乙基酯，直接用于下一步。
B-4-b；4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯和6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯
将来自前步的2-[(3-硝基-苯基)-肼基]-丙酸乙基酯溶于甲苯(300mL)。加入PPA(30g)。将混合物在回流下加热过夜，然后冷却至室温。除去溶剂，得到4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯与6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(B-4-b)的混合物(15g，40％)。
B-4；2-甲基-1H-吲哚-6-基胺
在0℃和N2下，向LiAlH4(7.8g，0.21mol)的THF(300mL)悬液滴加4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯与6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(B-4-b)(6g，25.7mmol)在THF(50mL)中的混合物。将混合物在回流下加热过夜，然后冷却至0℃。在0℃下向混合物加入H2O(7.8mL)和10％NaOH(7.8mL)。过滤除去不溶性固体。将滤液经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化，得到2-甲基-1H-吲哚-6-基胺(B-4)(0.3g，8％)。1H NMR(CDCl3)δ7.57(br s；1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.51-6.53(m，1H)，6.07(s，1H)，3.59-3.25(br s，2H)，2.37(s，3H)；ESI-MS 147.2m/z(MH+).
m/z(MH+).
实施例2
6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸和4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸
将4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯与6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙基酯(B-4-b)(0.5g，2.13mmol)在10％NaOH(20mL)中的混合物在回流下加热过夜，然后冷却至室温。混合物用醚萃取。分离水相，用HCl酸化至pH 1-2。过滤分离所得固体，得到6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸与4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸的混合物(0.3g，68％)。
6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺和4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺
使6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸与4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸(12g，58mmol)和SOCl2(50mL，64mmol)在苯(150mL)中的混合物回流2h。在减压下除去苯和过量的SOCl2。将残余物溶于CH2Cl2(250mL)。在0℃下滴加NH4OH(21.76g，0.32mol)。将混合物在室温下搅拌1h。过滤分离所得固体，得到6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺与4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的粗混合物(9g，68％)，直接用于下一步。
6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈和4-硝基-1H-吲哚-2甲腈
将6-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺与4-硝基-1H-吲哚-2-羧酸酰胺的混合物(5g，24mmol)溶于CH2Cl2(200mL)。加入Et3N(24.24g，0.24mol)，继之以在室温下加入(CF3CO)2O(51.24g，0.24mol)。将混合物搅拌1h，倒入水(100mL)中。分离有机层。水层用EtOAc萃取(100mLx 3)。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗残余物经过柱色谱纯化，得到6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈与4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈的混合物(2.5g，55％)。
B-5；6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈
将6-硝基-1H-吲哚-2-甲腈与4-硝基-1H-吲哚-2-甲腈(2.5g，13.4mmol)和阮内镍(500mg)在EtOH(50mL)中的混合物在室温和H2(1atm)下搅拌1h。滤出阮内镍。在减压下蒸发滤液，经过柱色谱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-2-甲腈(B-5)(1g，49％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.75(br s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.42(s，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)；ESI-MS 158.2m/z(MH+).
实施例3
2，2-二甲基-N-邻-甲苯基-丙酰胺
在10℃下，向邻-甲苯基胺(21.4g，0.20mol)与Et3N(22.3g，0.22mol)的CH2Cl2溶液加入2，2-二甲基-丙酰氯(25.3g，0.21mol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用aq.HCl(5％，80mL)、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到2，2-二甲基-N-邻-甲苯基丙酰胺(35.0g，92％)。
2-叔丁基-1H-吲哚
在15℃下，向2，2-二甲基-N-邻-甲苯基-丙酰胺(30.0g，159mmol)的无水THF(100mL)溶液滴加n-BuLi(2.5M己烷溶液，190mL)。将混合物在15℃下搅拌过夜，在冰水浴中冷却，用饱和NH4Cl溶液处理。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到2-叔丁基-1H-吲哚(23.8g，88％)。
2-叔丁基-2，3-二氢-1H-吲哚
在10℃下，向2-叔丁基-1H-吲哚(5.0g，29mmol)的AcOH(20mL)溶液加入NaBH4。将混合物在10℃下搅拌20min，在冰冷却下用H2O逐滴处理，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到原料与2-叔丁基-2，3-二氢-1H-吲哚的混合物(4.9g)，直接用于下一步。
2-叔丁基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚
在0℃下，向2-叔丁基-2，3-二氢-1H-吲哚与2-叔丁基-1H-吲哚的混合物(9.7g)的H2SO4(98％，80mL)溶液缓慢加入KNO3(5.6g，55.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，小心地倒入碎冰中，用Na2CO3碱化至pH～8，用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到2-叔丁基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(4.0g，2步收率32％)。
2-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚
在室温下，向2-叔丁基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.0g，9.1mmol)的1，4-二烷(20mL)溶液加入DDQ。回流2.5h后，将混合物过滤，在真空下浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化，得到2-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.6g，80％)。
B-6；2-叔丁基-1H-吲哚-6-基胺
向2-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚(1.3g，6.0mmol)的MeOH(10mL)溶液加入阮内镍(0.2g)。将混合物在室温和H2(1atm)下搅拌3h。将反应混合物过滤，浓缩滤液。残余物用石油醚洗涤，得到2-叔丁基-1H-吲哚-6-基胺(B-6)(1.0g，89％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.25(dd，J＝1.8，8.1Hz，1H)，5.79(d，J＝1.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，1.24(s，9H)；ESI-MS 189.1m/z(MH+).
3-取代的6-氨基吲哚
实施例1
N-(3-硝基-苯基)-N′-亚丙基-肼
将氢氧化钠溶液(10％，15mL)缓慢加入到搅拌着的(3-硝基苯基)-肼盐酸盐(B-4-a)(1.89g，10mmol)的乙醇(20mL)悬液中直至pH 6。向混合物加入乙酸(5mL)，继之以丙醛(0.7g，12mmol)。在室温下搅拌3h后，将混合物倒入冰水中，过滤分离所得沉淀，用水洗涤，风干，得到N-(3-硝基-苯基)-N′-亚丙基-肼，直接用于下一步。
3-甲基-4-硝基-1H-吲哚和3-甲基-6-硝基-1H-吲哚
将N-(3-硝基-苯基)-N′-亚丙基-肼的85％H3PO4溶液(20mL)与甲苯(20mL)的混合物在90-100℃下加热2h。冷却后，在减压下除去甲苯。所得油用10％NaOH碱化至pH 8。水层用EtOAc萃取(100mL x 3)。合并有机层，干燥，过滤，在减压下浓缩，得到3-甲基-4-硝基-1H-吲哚与3-甲基-6-硝基-1H-吲哚的混合物(1.5g，2步收率86％)，直接用于下一步。
B-7；3-甲基-1H-吲哚-6-基胺
将3-甲基-4-硝基-1H-吲哚与3-甲基-6-硝基-1H-吲哚(3g，17mol)和10％Pd-C(0.5g)在乙醇(30mL)中的混合物在H2(1atm)和室温下搅拌过夜。滤出Pd-C，在减压下浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化，得到3-甲基-1H-吲哚-6-基胺(B-7)(0.6g，24％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(br s，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(m，1H)，3.57(br s，2H)，2.28(s，3H)；ESI-MS 147.2m/z(MH+).
147.2m/z(MH+).
实施例2
6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈
在0℃下，向6-硝基吲哚(4.86g，30mmol)的DMF(24.3mL)与CH3CN(243mL)溶液滴加ClSO2NCO(5mL，57mmol)的CH3CN(39mL)溶液。加入后，使反应升温至室温，搅拌2h。将混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 7-8，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，82％)。
B-8；6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈
将6-硝基-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g，24.6mmol)与10％Pd-C(0.46g)的EtOH(50mL)悬液在H2(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝3/1)，得到6-氨基-1H-吲哚-3-甲腈(B-8)(1g，99％)，为粉红色粉末。1HNMR(DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，7.84(d，J＝2.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，5.0(s，2H)；ESI-MS 157.1m/z(MH+).
m/z(MH+).
实施例3
二甲基-(6-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺
将二甲基胺(25g，0.17mol)与甲醛(14.4mL，0.15mol)的乙酸(100mL)溶液在0℃下搅拌30min。向该溶液加入6-硝基-1H-吲哚(20g，0.12mol)。在室温下搅拌3天后，将混合物倒入0℃的15％NaOH水溶液(500mL)中。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到二甲基-(6-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺(23g，87％)。
B-9-a；(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈
向DMF(35mL)与MeI(74.6g，0.53mol)在水(35mL)与THF(400mL)中的混合物加入二甲基-(6-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺(23g，0.105mol)。使反应混合物回流10min后，加入氰化钾(54.6g，0.84mol)，使混合物保持回流过夜。然后将混合物冷却至室温，过滤。将滤液用盐水洗涤(300mL x 3)，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(B-9-a)(7.5g，36％)。
B-9；(6-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙腈
将(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(B-9-a)(1.5g，74.5mmol)与10％Pd-C(300mg)在EtOH(50mL)中的混合物在室温和H2(1atm)下搅拌5h。过滤除去Pd-C，蒸发滤液，得到(6-氨基-1H-吲哚-3-基)乙腈(B-9)(1.1g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(br s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.52(s，1H)，6.42(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.88(s，2H)；ESI-MS 172.1m/z(MH+).
实施例4
[2-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在0℃下，向(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙腈(B-9-a)(8.6g，42.8mmol)的无水THF(200mL)溶液加入2M硼烷-二甲基硫配合物的THF溶液(214mL，0.43mol)。在氮下将混合物在回流下加热过夜。然后将混合物冷却至室温，加入(Boc)2O(14g，64.2mmol)与Et3N(89.0mL，0.64mol)的THF溶液。将反应混合物保持搅拌过夜，然后倒入冰水中。分离有机层，水相用EtOAc萃取(200x 3mL)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。粗产物经过柱色谱纯化，得到[2-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(5g，38％)。
B-10；[2-(6-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将[2-(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(5g，16.4mmol)与阮内镍(1g)的EtOH(100mL)混合物在室温和H2(1atm)下搅拌5h。滤出阮内镍，在减压下蒸发滤液。粗产物经过柱色谱纯化，得到[2-(6-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(B-10)(3g，67％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.1(br s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.77-6.73(m，2H)，6.46(d，J＝1.5Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.14-3.08(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，1.35(s，9H)；ESI-MS 275.8m/z(MH+).
实施例5
一般流程：
a)RX(X＝Br，I)，三氟甲磺酸锌，TBAI， DIEA，甲苯；b)H2，阮内Ni，EtOH orSnCl2·2H2O，EIOH.
具体实例：
3-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚
在室温和氮下，向6-硝基吲哚(1g，6.2mmol)、三氟甲磺酸锌(2.06g，5.7mmol)与TBAI(1.7g，5.16mmol)在无水甲苯(11mL)中的混合物加入DIEA(1.47g，11.4mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌10min，继之以加入叔丁基溴(0.707g，5.16mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌45min。滤出固体，浓缩滤液至干，经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 20∶1)，得到3-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚，为黄色固体(0.25g，19％)。1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dd，J＝2.1，14.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，1.46(s，9H).
B-11；3-叔丁基-1H-吲哚-6-基胺
将3-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚(3.0g，13.7mmol)与阮内镍(0.5g)的乙醇悬液在室温和H2(1atm)下搅拌3h。滤出催化剂，浓缩滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc 4∶1)，得到3-叔丁基-1H-吲哚-6-基胺(B-11)(2.0g，77.3％)，为灰色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.58(m，2H)，6.73(d，J＝1.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.57(dd，J＝0.8，8.6Hz，1H)，3.60(br s，2H)，1.42(s，9H).
其他实例：
B-12；3-乙基-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成3-乙基-1H-吲哚-6-基胺(B-12)，始于6-硝基吲哚和乙基溴。总收率(42％)。HPLC保留时间1.95min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 161.3m/z(MH+).
B-13；3-异丙基-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成3-异丙基-1H-吲哚-6-基胺(B-13)，始于6-硝基吲哚和异丙基碘。总收率(17％)。HPLC保留时间2.06min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 175.2m/z(MH+).
B-14；3-仲丁基-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成3-仲丁基-1H-吲哚-6-基胺(B-14)，始于6-硝基吲哚和2-溴丁烷。总收率(20％)。HPLC保留时间2.32min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 189.5m/z(MH+).
B-15；3-环戊基-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成3-环戊基-1H-吲哚-6-基胺(B-15)，始于6-硝基吲哚和碘代-环戊烷。总收率(16％)。HPLC保留时间2.39min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 201.5m/z(MH+).
B-16；3-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成3-(2-乙氧基-乙基)-1H-吲哚-6-基胺(B-16)，始于6-硝基吲哚和1-溴-2-乙氧基-乙烷。总收率(15％)。HPLC保留时间1.56min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 205.1m/z(MH+).
B-17；(6-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙基酯
按照上述一般流程合成(6-氨基-1H-吲哚-3-基)-乙酸乙基酯(B-17)，始于6-硝基吲哚和碘代-乙酸乙基酯。总收率(24％)。HPLC保留时间0.95min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 219.2m/z(MH+).
4-取代的6-氨基吲哚
2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸
在0℃下，向HNO3(95％，80mL)与H2SO4(98％，80mL)的混合物缓慢加入2-甲基苯甲酸(50g，0.37mol)。加入后，将反应混合物搅拌1.5h，同时保持温度低于30℃，倒入冰水中，搅拌15min。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，得到2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸(70g，84％)。
2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸乙基酯
将2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸(50g，0.22mol)在SOCl2(80mL)中的混合物在回流下加热4h，然后浓缩至干。加入CH2Cl2(50mL)和EtOH(80mL)。将混合物在室温下搅拌1h，倒入冰水中，用EtOAc萃取(3x 100mL)。合并萃取液，用sat.Na2CO3(80mL)、水(2x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸乙基酯(50g，88％)。
2-(2-二甲氨基-乙烯基)-3，5-二硝基-苯甲酸乙基酯
将2-甲基-3，5-二硝基-苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)与二甲氧基甲基-二甲基-胺(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物在100℃下加热5h。将混合物倒入水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到2-(2-二甲氨基-乙烯基)-3，5-二硝基-苯甲酸乙基酯(11.3g，48％)。
B-18；6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯
将2-(2-二甲氨基-乙烯基)-3，5-二硝基-苯甲酸乙基酯(11.3g，0.037mol)与SnCl2(83g，0.37mol)在乙醇中的混合物在回流下加热4h。浓缩混合物至干，将残余物倒入水中，用饱和Na2CO3溶液碱化至pH 8。滤出沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取(3x 100mL)。合并萃取液，用水(2x 100mL)和盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-4-羧酸乙基酯(B-18)(3g，40％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.76(br s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，6.81-6.82(m，1H)，6.67-6.68(m，1H)，4.94(br s，2H)，4.32-4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.31(t，J＝7.2，3H).ESI-MS 205.0m/z(MH+).205.0m/z(MH+).
5-取代的6-氨基吲哚
实施例1
一般流程：
具体实例：
1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯
向在冰浴中冷却的、搅拌着的HNO3(60mL)与H2SO4(80mL)溶液加入1-氟-3-甲基-苯(27.5g，25mmol)，加入速率使温度不高于35℃。将混合物在室温下搅拌30min，倒入冰水(500mL)中。过滤收集所得沉淀(所需产物与1-氟-3-甲基-2，4-二硝基苯的约7∶3混合物)，从50mL异丙醚中重结晶纯化，得到1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯，为白色固体(18g，36％)。
[2-(5-氟-2，4-二硝基-苯基)-乙烯基]-二甲基-胺
将1-氟-5-甲基-2，4-二硝基-苯(10g，50mmol)、二甲氧基甲基-二甲基胺(11.9g，100mmol)与DMF(50mL)的混合物在100℃下加热4h。将溶液冷却，倒入水中。过滤收集红色沉淀，适当地用水洗涤，干燥，得到[2-(5-氟-2，4-二硝基-苯基)-乙烯基]-二甲基-胺(8g，63％)。
B-20；5-氟-1H-吲哚-6-基胺
将[2-(5-氟-2，4-二硝基-苯基)-乙烯基]-二甲基-胺(8g，31.4mmol)与阮内镍(8g)的EtOH(80mL)悬液在H2(40psi)和室温下搅拌1h。过滤后，浓缩滤液，残余物经过色谱纯化(石油醚/EtOAc＝5/1)，得到5-氟-1H-吲哚-6-基胺(B-20)，为褐色固体(1g，16％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(br s，1H)，7.07(d，J＝12Hz，1H)，7.02(m，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，6.17(s，1H)，3.91(br s，2H)；ESI-MS 150.1m/z(MH+).150.1m/z(MH+).
其他实例：
B-21；5-氯-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成5-氯-1H-吲哚-6-基胺(B-21)，始于1-氯-3-甲基-苯。总收率(7％)。1H NMR(CDCl3)δ.7.85(br s，1H)，7.52(s，1H)，7.03(s，1H)，6.79(s，1H)，6.34(s，1H)，3.91(br s，2H)；ESI-MS 166.0m/z(MH+).
B-22；5-三氟甲基-1H-吲哚-6-基胺
按照上述一般流程合成5-三氟甲基-1H-吲哚-6-基胺(B-22)，始于1-甲基-3-三氟甲基-苯。总收率(2％)。1H NMR(DMSO-d6)10.79(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.12(s，1H)，6.78(s，1H)，6.27(s，1H)，4.92(s，2H)；ESI-MS 200.8m/z(MH+).
实施例2
1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚
在冰水浴中，向DMAP(1.5g)、苯磺酰氯(24g，136mmol)与2，3-二氢-1H-吲哚(14.7g，124mmol)在CH2Cl2(200mL)中的混合物滴加Et3N(19g，186mmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌过夜，用水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩至干，得到1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚(30.9g，96％)。
1-(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酮
向搅拌着的AlCl3(144g，1.08mol)的CH2Cl2(1070mL)悬液加入乙酸酐(54mL)。将混合物搅拌15分钟。滴加1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚(46.9g，0.18mol)的CH2Cl2(1070mL)溶液。将混合物搅拌5h，缓慢加入碎冰淬灭。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用饱和含有NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到1-(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酮(42.6g，79％)。
1-苯磺酰基-5-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚
在0℃下，历经1h向机械搅拌着的TFA(1600mL)加入硼氢化钠(64g，1.69mol)。历经1h向该混合物滴加1-(1-苯磺酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙酮(40g，0.13mol)的TFA(700mL)溶液。将混合物在25℃下搅拌过夜，用H2O(1600mL)稀释，在0℃下用氢氧化钠颗粒碱化。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到1-苯磺酰基-5-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚(16.2g，43％)。
5-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚
将1-苯磺酰基-5-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚(15g，0.05mol)在HBr(48％，162mL)中的混合物在回流下加热6h。将混合物用饱和NaOH溶液碱化至pH 9，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到5-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.5g，32％)。
5-乙基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚
在0℃下，向5-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚(2.5g，17mmol)的H2SO4(98％，20mL)溶液缓慢加入KNO3(1.7g，17mmol)。加入后，将混合物在0-10℃下搅拌10分钟，小心地倒入冰中，用NaOH溶液碱化至pH9，用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到5-乙基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.9g，58％)。
5-乙基-6-硝基-1H-吲哚
向5-乙基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(1.9g，9.9mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液加入MnO2(4g，46mmol)。将混合物在室温下搅拌8h。滤出固体，浓缩滤液至干，得到粗的5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g，quant.)。
B-23；5-乙基-1H-吲哚-6-基胺
将5-乙基-6-硝基-1H-吲哚(1.9g，10mmol)与阮内镍(1g)的悬液在H2(1atm)和室温下搅拌2h。滤出催化剂，浓缩滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到5-乙基-1H-吲哚-6-基胺(B-23)(760mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ7.90(br s，1H)，7.41(s，1H)，7.00(s，1H)，6.78(s，2H)，6.39(s，1H)，3.39(br s，2H)，2.63(q，J＝7.2Hz，2H)，1.29(t，J＝6.9Hz，3H)；ESI-MS 161.1m/z(MH+).
实施例3
2-溴-4-叔丁基-苯基胺
在室温下，向4-叔丁基-苯基胺(447g，3mol)的DMF(500mL)滴加NBS(531g，3mol)的DMF(500mL)溶液。完成后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
2-溴-4-叔丁基-5-硝基-苯基胺
在室温下，将2-溴-4-叔丁基-苯基胺(162g，0.71mol)滴加到H2SO4(410mL)中，得到澄清的溶液。然后将该澄清的溶液冷却至-5至-10℃。滴加KNO3(82.5g，0.82mol)的H2SO4(410mL)溶液，同时维持温度在-5至-10℃之间。完成后，将反应混合物倒入冰/水中，用EtOAc萃取。合并有机层，用5％Na2CO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(EtOAc/石油醚1/10)，得到2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯基胺，为黄色固体(152g，78％)。
4-叔丁基-5-硝基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基胺
在氮气氛下，向2-溴-4-叔丁基-5-硝基-苯基胺(27.3g，100mmol)在甲苯(200mL)与水(100mL)中的混合物加入Et3N(27.9mL，200mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.11g，3mmol)、CuI(950mg，0.5mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(21.2mL，150mmol)。在密封的压力烧瓶中，将反应混合物在70℃下加热2.5h，冷却至室温，通过短C盐塞过滤。滤饼用EtOAc洗涤。合并滤液，用5％NH4OH溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(0-10％EtOAc/石油醚)，得到4-叔丁基-5-硝基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基胺，为褐色粘性液体(25g，81％)。
5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚
在氮气氛下，向4-叔丁基-5-硝基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基胺(25g，86mmol)的DMF(100mL)溶液加入CuI(8.2g，43mmol)。在密封的压力烧瓶中，将混合物在135℃下加热过夜，冷却至室温，通过短C盐塞过滤。滤饼用EtOAc洗涤。合并滤液，用水洗涤，经Na2SO4干燥；浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚，为黄色固体(12.9g，69％)。
B-24；5-叔丁基-1H-吲哚-6-基胺
将阮内镍(3g)加入到5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚(14.7g，67mmol)的甲醇(100mL)溶液中。将混合物在氢(1atm)和30℃下搅拌3h。滤出催化剂。将滤液经Na2SO4干燥，浓缩。粗的深褐色粘性油经过柱色谱纯化(10-20％EtOAc/石油醚)，得到5-叔丁基-1H-吲哚-6-基胺(B-24)，为灰色固体(11g，87％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.3(br s，1H)，7.2(s，1H)，6，9(m，1H)，6.6(s，1H)，6.1(m，1H)，4.4(br s，2H)，1.3(s，9H).
实施例4
5-甲基-2，4-二硝基-苯甲酸
在0℃下，向HNO3(95％，80mL)与H2SO4(98％，80mL)的混合物缓慢加入3-甲基苯甲酸(50g，0.37mol)。加入后，将混合物搅拌1.5h，同时维持温度低于30℃。将混合物倒入冰水中，搅拌15min。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到3-甲基-2，6二硝基-苯甲酸与5-甲基-2，4-二硝基-苯甲酸的混合物(70g，84％)。向这种混合物的EtOH溶液(150mL)滴加SOCl2(53.5g，0.45mol)。将混合物在回流下加热2h，在减压下浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(100mL)，用10％Na2CO3溶液(120mL)萃取。发现有机层含有5-甲基-2，4-二硝基-苯甲酸乙基酯，而水层含有3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到5-甲基-2，4-二硝基-苯甲酸乙基酯(20g，20％)。
5-(2-二甲氨基-乙烯基)-2，4-二硝基-苯甲酸乙基酯
将5-甲基-2，4-二硝基-苯甲酸乙基酯(39g，0.15mol)与二甲氧基甲基-二甲基胺(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物在100℃下加热5h。将混合物倒入冰水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到5-(2-二甲氨基-乙烯基)-2，4-二硝基-苯甲酸乙基酯(15g，28％)。
B-25；6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯
将5-(2-二甲氨基-乙烯基)-2，4-二硝基-苯甲酸乙基酯(15g，0.05mol)与阮内镍(5g)在EtOH(500mL)中的混合物在H2(50psi)和室温下搅拌2h。滤出催化剂，浓缩滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(B-25)(3g，30％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.99(s，1H)，7.01-7.06(m，1H)，6.62(s，1H)，6.27-6.28(m，1H)，6.16(s，2H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.32-1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
实施例5
1-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮
向在冰水浴中冷却的NaHCO3(504g，6.0mol)与2，3-二氢-1H-吲哚(60g，0.5mol)的CH2Cl2(600mL)悬液滴加乙酰氯(78.5g，1.0mol)。将混合物在室温下搅拌2h。滤出固体，浓缩滤液，得到1-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(82g，100％)。
1-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮
在10℃下，向1-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(58.0g，0.36mol)的乙酸(3000mL)溶液加入Br2(87.0g，0.54mol)。将混合物在室温下搅拌4h。过滤收集沉淀，得到粗的1-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(100g，96％)，直接用于下一步。
5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚
将粗的1-(5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(100g，0.34mol)在HCl(20％，1200mL)中的混合物在回流下加热6h。将混合物用Na2CO3碱化至pH 8.5-10，然后用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚(37g，55％)。
5-溴-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚
在0℃下，向5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚(45g，0.227mol)的H2SO4(98％，200mL)溶液缓慢加入KNO3(23.5g，0.23mol)。加入后，将混合物在0-10℃下搅拌4h，小心地倒入冰中，用Na2CO3碱化至pH 8，用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到5-溴-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(42g，76％)。
5-溴-6-硝基-1H-吲哚
向5-溴-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚(20g，82.3mmol)的1，4-二烷(400mL)溶液加入DDQ(30g，0.13mol)。将混合物在80℃下搅拌2h。滤出固体，浓缩滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到5-溴-6-硝基-1H-吲哚(7.5g，38％)。
B-27；5-溴-1H-吲哚-6-基胺
将5-溴-6-硝基-1H-吲哚(7.5g，31.1mmol)与阮内镍(1g)在乙醇中的混合物在H2(1atm)和室温下搅拌2h。滤出催化剂，浓缩滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到5-溴-1H-吲哚-6-基胺(B-27)(2g，30％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.49(s，1H)，6.79-7.02(m，1H)，6.79(s，1H)，6.14-6.16(m，1H)，4.81(s，2H).
7-取代的6-氨基吲哚
3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸
在0℃下，向HNO3(95％，80mL)与H2SO4(98％，80mL)的混合物缓慢加入3-甲基苯甲酸(50g，0.37mol)。加入后，将混合物搅拌1.5h，同时维持温度低于30℃。将混合物倒入冰水中，搅拌15min。过滤收集沉淀，用水洗涤，得到3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸与5-甲基-2，4-二硝基-苯甲酸的混合物(70g，84％)。向该混合物的EtOH溶液(150mL)滴加SOCl2(53.5g，0.45mol)。将混合物加热至回流达2h，在减压下浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(100mL)，用10％Na2CO3溶液(120mL)萃取。发现有机层含有5-甲基-2，4-二硝基-苯甲酸乙基酯。将水层用HCl酸化至pH 2-3，过滤收集所得沉淀，用水洗涤，风干，得到3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸(39g，47％)。
3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸乙基酯
将3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸(39g，0.15mol)与SOCl2(80mL)的混合物在回流下加热4h。在减压下除去过量SOCl2，将残余物滴加到BtOH(100mL)与Et3N(50mL)溶液中。将混合物在20℃下搅拌1h，浓缩至干。将残余物溶于EtOAc(100mL)，用Na2CO3(10％，40mL x 2)、水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸乙基酯(20g，53％)。
3-(2-二甲氨基-乙烯基)-2，6-二硝基-苯甲酸乙基酯
将3-甲基-2，6-二硝基-苯甲酸乙基酯(35g，0.14mol)与二甲氧基甲基-二甲基胺(32g，0.27mol)在DMF(200mL)中的混合物在100℃下加热5h。将混合物倒入冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤，得到3-(2-二甲氨基-乙烯基)-2，6-二硝基-苯甲酸乙基酯(25g，58％)。
B-19；6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯
将3-(2-二甲氨基-乙烯基)-2，6-二硝基-苯甲酸乙基酯(30g，0.097mol)与阮内镍(10g)在EtOH(1000mL)中的混合物在H2(50psi)下搅拌2h。滤出催化剂，浓缩滤液至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，得到6-氨基-1H-吲哚-7-羧酸乙基酯(B-19)，为灰白色固体(3.2g，16％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，7.44-7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98(t，1H)，6.65(s，2H)，6.50-6.46(m，1H)，627-6.26(m，1H)，4.43-4.36(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H).
H).
酚类
实施例1
2-叔丁基-5-硝基苯胺
在0℃下，向冷却的硫酸溶液(90％，50mL)滴加2-叔丁基-苯基胺(4.5g，30mmol)。在0℃下逐份加入硝酸钾(4.5g，45mmol)。将反应混合物在0-5℃下搅拌5min，倒入冰水中，然后用EtOAc萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物用70％EtOH-H2O重结晶纯化，得到2-叔丁基-5-硝基苯胺(3.7g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，4.17(s，2H)，1.46(s，9H)；HPLC保留时间3.27min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 195.3m/z(MH+).
C-1-a；2-叔丁基-5-硝基苯酚
在0℃下，向2-叔丁基-5-硝基苯胺(1.94g，10mmol)在40mL 15％H2SO4中的混合物滴加NaNO2(763mg，11.0mmol)的水(3mL)溶液。将所得混合物在0-5℃下搅拌5min。过量NaNO2用尿素中和，然后加入5mL H2SO4-H2O(v/v 1∶2)，使混合物回流5min。加入另外三份各5mL的H2SO4-H2O(v/v 1∶2)，同时在回流下加热。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(0-10％EtOAc-己烷)，得到2-叔丁基-5-硝基苯酚(C-1-a)(1.2g，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，5.41(s，1H)，1.45(s，9H)；HPLC保留时间3.46min，10-99％CH3CN，5min run.
C-1；2-叔丁基-5-氨基苯酚
向回流着的2-叔丁基-5-硝基苯酚(C-1-a)(196mg，1.0mmol)的EtOH(10mL)溶液加入甲酸铵(200mg，3.1mmol)，继之以140mg 10％Pd-C。将反应混合物回流另外30min，冷却至室温，通过C盐塞过滤。浓缩滤液至干，经过柱色谱纯化(20-30％EtOAc-己烷)，得到2-叔丁基-5-氨基苯酚(C-1)(144mg，87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，6.04(d，J＝2.3Hz，1H)，5.93(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，4.67(s，2H)，1.26(s，9H)；HPLC保留时间2.26min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 166.1m/z(MH+).
实施例2
一般流程：
a)RX(X＝Br，I)，K2CO3 Cs2CO3，DMF；b)HCO2NH4 HCO2K，Pd-C，EtOH
具体实例：
1-叔丁基-2-甲氧基-4-硝基苯
向2-叔丁基-5-硝基苯酚(C-1-a)(100mg，0.52mmol)与K2CO3(86mg，0.62mmol)在DMF(2mL)中的混合物加入CH3I(40μL，0.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，蒸发滤液至干，得到1-叔丁基-2-甲氧基-4-硝基苯(82mg，76％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(t，J＝4.3Hz，1H)，7.70(d，J＝2.3Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，1.39(s，9H).
C-2；4-叔丁基-3-甲氧基苯胺
向回流着的1-叔丁基-2-甲氧基-4-硝基苯(82mg，0.4mmol)的EtOH(2mL)溶液加入甲酸钾(300mg，3.6mmol)的水(1mL)溶液，继之以10％Pd-C(15mg)。将反应混合物回流另外60min，冷却至室温，通过C盐过滤。浓缩滤液至干，得到4-叔丁基-3-甲氧基苯胺(C-2)(52mg，72％)，无需进一步纯化即可使用。HPLC保留时间2.29min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 180.0m/z(MH+).
其他实例：
C-3；3-(2-乙氧基乙氧基)-4-叔丁基苯胺
按照上述一般流程合成3-(2-乙氧基乙氧基)-4-叔丁基苯胺(C-3)，始于2-叔丁基-5-硝基苯酚(C-1-a)和1-溴-2-乙氧基乙烷。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，6.14(d，J＝2.3Hz，1H)，4.00(t，J＝5.2Hz，2H)，3.76(t，J＝5.2Hz，2H)，3.53(q，J＝7.0Hz，2H)，1.27(s，9H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；HPLC保留时间2.55min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 238.3m/z(MH+).
C-4；2-(2-叔丁基-5-氨基苯氧基)乙醇
按照上述一般流程合成2-(2-叔丁基-5-氨基苯氧基)乙醇(C-4)，始于2-叔丁基-5-硝基苯酚(C-1-a)和2-溴乙醇。HPLC保留时间2.08min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 210.3m/z(MH+).
实施例3
N-(3-羟基-苯基)-乙酰胺和乙酸3-甲酰氨基-苯基酯
在0℃下，历经30min向充分搅拌着的3-氨基-苯酚(50g，0.46mol)与NaHCO3(193.2g，2.3mol)的氯仿(1L)悬液滴加氯乙酰氯(46.9g，0.6mol)。加入完成后，将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温。过滤除去过量NaHCO3。将滤液倒入水中，用EtOAc萃取(300x 3mL)。合并有机层，用盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到N-(3-羟基-苯基)-乙酰胺与乙酸3-甲酰氨基-苯基酯的混合物(35g，4∶1，根据NMR分析)。混合物直接用于下一步。
N-[3-(3-甲基-丁-3-烯氧基)-苯基]-乙酰胺
将N-(3-羟基-苯基)-乙酰胺与乙酸3-甲酰氨基-苯基酯混合物(18.12g，0.12mol)、3-甲基-丁-3-烯-1-醇(8.6g，0.1mol)、DEAD(87g，0.2mol)与Ph3P(31.44g，0.12mol)的苯(250mL)悬液在回流下加热过夜，然后冷却至室温。将反应混合物倒入水中，分离有机层。水相用EtOAc萃取(300x3mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到N-[3-(3-甲基-丁-3-烯氧基)-苯基]-乙酰胺(11g，52％)。
N-(4，4-二甲基-色满-7-基)-乙酰胺
将N-[3-(3-甲基-丁-3-烯氧基)-苯基]-乙酰胺(2.5g，11.4mmol)与AlCl3(4.52g，34.3mmol)在氟苯(50mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中。分离有机层，水相用BtOAc萃取(40x3mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到N-(4，4-二甲基-色满-7-基)-乙酰胺(1.35g，54％)。
C-5；3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-色烯-7-胺
将N-(4，4-二甲基-色满-7-基)-乙酰胺(1.35g，6.2mmol)在20％HCl溶液(30mL)中的混合物在回流下加热3h，然后冷却至室温。将反应混合物用10％aq.NaOH碱化至pH 8，用EtOAc萃取(30x3mL)。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到3，4-二氢-4，4-二甲基-2H-色烯-7-胺(C-5)(1g，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.07(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.87(d，J＝2.4Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.99(t，J＝5.4Hz，2H)，1.64(t，J＝5.1Hz，2H)，1.15(s，6H)；ESI-MS178.1m/z(MH+).
实施例4
一般流程：
X＝F，Cl；a)ROH，H2SO4或MeSO3H，CH2Cl2；b)R’CO2Cl，Et3N，1，4-二烷或CHCl3；c)HNO3，H2SO4或KNO3，H2SO4或HNO3，AcOH；d)哌啶，CH2Cl2；e)HCO2NH4，Pd-C，EtOH或SnCl2.2H2O，EtOH或H2，Pd-C，MeOH.
具体实例
2-叔丁基-4-氟苯酚
将4-氟苯酚(5g，45mmol)和叔丁醇(5.9mL，63mmol)溶于CH2Cl2(80mL)，用浓硫酸(98％，3mL)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。将有机层用水洗涤，用NaHCO3中和，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(5-15％EtOAc-己烷)，得到2-叔丁基-4-氟苯酚(3.12g，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s.1H)，6.89(dd，J＝11.1，3.1Hz，1H)，6.84-6.79(m，1H)，6.74(dd，J＝8.7，5.3Hz，1H)，1.33(s，9H).
2-叔丁基-4-氟苯基甲基碳酸酯
向2-叔丁基-4-氟苯酚(2.63g，15.7mmol)与三乙胺(3.13mL，22.5mmol)的二烷(45mL)溶液加入氯甲酸甲酯(1.27mL，16.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。过滤除去沉淀。然后将滤液用水稀释，用醚萃取。将醚萃取液用水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化，得到2-叔丁基-4-氟苯基甲基碳酸酯(2.08g，59％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(dd，J＝8.8，5.4Hz，1H)，7.17-7.10(m，2H)，3.86(s，3H)，1.29(s，9H).
2-叔丁基-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯(C-7-a)和2-叔丁基-4-氟-6-硝基苯基甲基碳酸酯(C-6-a)
向2-叔丁基-4-氟苯基甲基碳酸酯(1.81g，8mmol)的H2SO4(98％，1mL)溶液缓慢加入在0℃下冷却的H2SO4(1mL)与HNO3(1mL)的混合物。将混合物搅拌2h，同时升温至室温，倒入冰中，用二乙醚萃取。将醚萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(0-10％EtOAc-己烷)，得到2-叔丁基-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯(C-7-a)(1.2g，55％)和2-叔丁基-4-氟-6-硝基苯基甲基碳酸酯(C-6-a)(270mg，12％)。2-叔丁基-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯(C-7-a)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55(d，J＝13.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.32(s，9H)，2-叔丁基-4-氟-6-硝基苯基甲基碳酸酯(C-6-a)：(C-6-a)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(dd，J＝7.6，3.1Hz，1H)，7.69(dd，J＝10.1，3.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.35(s，9H).
2-叔丁基-4-氟-5-硝基苯酚
向2-叔丁基-4-氟-5-硝基苯基甲基碳酸酯(C-7-a)(1.08g，4mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液加入哌啶(3.94mL，10mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用1N NaOH萃取(3x)。将水层用1N HCl酸化，用二乙醚萃取。将醚萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到2-叔丁基-4-氟-5-硝基苯酚(530mg，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，7.49(d，J＝6.8Hz，1H)，7.25(d，J＝13.7Hz，1H)，1.36(s，9H).
C-7；2-叔丁基-5-氨基-4-氟苯酚
向回流着的2-叔丁基-4-氟-5-硝基苯酚(400mg，1.88mmol)与甲酸铵(400mg，6.1mmol)的EtOH(20mL)溶液加入5％Pd-C(260mg)。将混合物回流另外1h，冷却，通过C盐过滤。蒸发除去溶剂，得到2-叔丁基-5-氨基-4-氟苯酚(C-7)(550mg，83％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(br s，1H)，6.66(d，J＝13.7Hz，1H)，6.22(d，J＝8.5Hz，1H)，4.74(br s，2H)，1.26(s，9H)；HPLC保留时间2.58min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 184.0m/z(MH+).
其他实例：
C-10；2-叔丁基-5-氨基-4-氯苯酚
按照上述一般流程合成2-叔丁基-5-氨基-4-氯苯酚(C-10)，始于4-氯苯酚和叔丁醇。总收率(6％)。HPLC保留时间3.07min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 200.2m/z(MH+).
C-13；5-氨基-4-氟-2-(1-甲基环己基)苯酚
按照上述一般流程合成5-氨基-4-氟-2-(1-甲基环己基)苯酚(C-13)，始于4-氟苯酚和1-甲基环己醇。总收率(3％)。HPLC保留时间3.00min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 224.2m/z(MH+).
C-19；5-氨基-2-(3-乙基戊烷-3-基)-4-氟-苯酚
按照上述一般流程合成5-氨基-2-(3-乙基戊烷-3-基)-4-氟-苯酚(C-19)，始于4-氟苯酚和3-乙基-3-戊醇。总收率(1％)。
C-20；2-金刚烷基-5-氨基-4-氟-苯酚
2-金刚烷基-5-氨基-4-氟-苯酚(C-20)按照上述一般流程合成，始于4-氟苯酚和金刚烷-1-醇。
C-21；5-氨基-4-氟-2-(1-甲基环庚基)苯酚
按照上述一般流程合成5-氨基-4-氟-2-(1-甲基环庚基)苯酚(C-21)，始于4-氟苯酚和1-甲基-环庚醇。
C-22；5-氨基-4-氟-2-(1-甲基环辛基)苯酚
5-氨基-4-氟-2-(1-甲基环辛基)苯酚(C-22)按照上述一般流程合成，始于4-氟苯酚和1-甲基-环辛醇。
C-23；5-氨基-2-(3-乙基-2，2-二甲基戊烷-3-基)-4-氟-苯酚
按照上述一般流程合成5-氨基-2-(3-乙基-2，2-二甲基戊烷-3-基)-4-氟-苯酚(C-23)，始于4-氟苯酚和3-乙基-2，2-二甲基-戊烷-3-醇。
实施例5
C-6；2-叔丁基-4-氟-6-氨基苯基甲基碳酸酯
向回流着的2-叔丁基-4-氟-6-硝基苯基甲基碳酸酯(250mg，0.92mmol)与甲酸铵(250mg，4mmol)的EtOH(10mL)溶液加入5％Pd-C(170mg)。将混合物回流另外1h，冷却，通过C盐过滤。蒸发除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(0-15％，EtOAc-己烷)，得到2-叔丁基-4-氟-6-氨基苯基甲基碳酸酯(C-6)(60mg，27％)。HPLC保留时间3.35min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 242.0m/z(MH+).
实施例6
碳酸2，4-二-叔丁基-苯基酯甲基酯
将氯甲酸甲酯(58mL，750mmol)滴加到在冰水浴中冷却至0℃的、2，4-二-叔丁基-苯酚(103.2g，500mmol)、Et3N(139mL，1000mmol)与DMAP(3.05g，25mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。使混合物升温至室温，同时搅拌过夜，然后通过硅胶(约1L)过滤，使用10％乙酸乙酯-己烷(-4L)作为洗脱剂。合并滤液，浓缩，得到碳酸2，4-二-叔丁基-苯基酯甲基酯，为黄色的油(132g，quant.)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.30(s，9H)，1.29(s，9H).
碳酸2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯和碳酸2，4-二-叔丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯
向在冰水浴中冷却的、搅拌着的碳酸2，4-二-叔丁基-苯基酯甲基酯(4.76g，18mmol)在浓硫酸(2mL)中的混合物加入冷却的硫酸(2mL)与硝酸(2mL)混合物。加入是缓慢进行的，以便反应温度不超过50℃。将反应搅拌2h，同时升温至室温。然后向冰水加入反应混合物，萃取到二乙醚中。将醚层干燥(MgSO4)，浓缩，经过柱色谱纯化(0-10％乙酸乙酯-己烷)，得到碳酸2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯与碳酸2，4-二-叔丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯的混合物，为淡黄色固体(4.28g)，直接用于下一步。
2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚和2，4-二-叔丁基-6-硝基-苯酚
将碳酸2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯基酯甲基酯与碳酸2，4-二-叔丁基-6-硝基-苯基酯甲基酯的混合物(4.2g，12.9mmol)溶于MeOH(65mL)，加入KOH(2.0g，36mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。然后向反应混合物加入浓HCl调至酸性(pH 2-3)，在水与二乙醚之间分配。将醚层干燥(MgSO4)，浓缩，经过柱色谱纯化(0-5％乙酸乙酯-己烷)，得到2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚(1.31g，2步收率29％)和2，4-二-叔丁基-6-硝基-苯酚。2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚：1H NMR(4000MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H，OH)，7.34(s，1H)，6.83(s，1H)，1.36(s，9H)，1.30(s，9H).
2，4-二-叔丁基-6-硝基-苯酚：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.48(s，1H)，7.98(d，J＝2.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，1.47(s，9H)，1.34(s，9H）.
C-9；5-氨基-2，4-二-叔丁基-苯酚
向回流着的2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯酚(1.86g，7.4mmol)与甲酸铵(1.86g)的乙醇(75mL)溶液加入5％披钯活性碳(900mg)。将反应混合物在回流下搅拌2h，冷却至室温，通过C盐过滤。将C盐用甲醇洗涤，合并滤液，浓缩，得到5-氨基-2，4-二-叔丁基-苯酚，为灰色固体(1.66g，quant.)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H，OH)，6.84(s，1H)，6.08(s，1H)，4.39(s，2H，NH2)，1.27(m，18H)；HPLC保留时间2.72min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 222.4m/z(MH+).
C-8；6-氨基-2，4-二-叔丁基-苯酚
将2，4-二-叔丁基-6-硝基-苯酚(27mg，0.11mmol)与SnCl2·2H2O(121mg，0.54mmol)的EtOH(1.0mL)溶液在100℃微波炉中加热30min。将混合物用EtOAc和水稀释，用sat.NaHCO3碱化，通过C盐过滤。分离有机层，经Na2SO4干燥。蒸发除去溶剂，得到6-氨基-2，4-二-叔丁基-苯酚(C-8)，无需进一步纯化即可使用。HPLC保留时间2.74min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 222.5m/z(MH+).
实施例7
4-叔丁基-2-氯-苯酚
在0℃下，向4-叔丁基-苯酚(40.0g，0.27mol)与SO2Cl2(37.5g，0.28mol)的CH2Cl2溶液加入MeOH(9.0g，0.28mol)。加入完全后，将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入水(200mL)。所得溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc，50∶1)，得到4-叔丁基-2-氯-苯酚(47.0g，95％)。
4-叔丁基-2-氯苯基甲基碳酸酯
在0℃下，向4-叔丁基-2-氯苯酚(47.0g，0.25mol)的二氯甲烷(200mL)溶液加入Et3N(50.5g，0.50mol)、DMAP(1g)和氯甲酸甲酯(35.4g，0.38mol)。使反应升温至室温，搅拌另外30min。将反应混合物用H2O洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到4-叔丁基-2-氯苯基甲基碳酸酯(56.6g，92％)，直接用于下一步。
4-叔丁基-2-氯-5-硝基苯基甲基碳酸酯
在0℃下，将4-叔丁基-2-氯苯基甲基碳酸酯(36.0g，0.15mol)溶于浓H2SO4(100mL)。历经25min逐份加入KNO3(0.53g，5.2mmol)。将反应搅拌1.5h，倒入冰(200g)中。水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，用aq.NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到4-叔丁基-2-氯-5-硝基苯基甲基碳酸酯(41.0g)，无需进一步纯化即可使用。
4-叔丁基-2-氯-5-硝基-苯酚
将氢氧化钾(10.1g，181mmol)加入到4-叔丁基-2-氯-5-硝基苯基甲基碳酸酯(40.0g，139mmol)的MeOH(100mL)溶液中。30min后，将反应用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。粗产物经过柱色谱纯化(石油醚/EtOAc，30∶1)，得到4-叔丁基-2-氯-5-硝基-苯酚(23.0g，2步收率68％)。
C-11；4-叔丁基-2-氯-5-氨基-苯酚
向4-叔丁基-2-氯-5-硝基-苯酚(12.6g，54.9mmol)的MeOH(50mL)溶液加入Ni(1.2g)。将反应在H2(1atm)下摇动4h。将反应混合物过滤，浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化(P.E./EtOAc，20∶1)，得到4-叔丁基-2-氯-5-氨基-苯酚(C-11)(8.5g，78％)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，6.80(s，1H)，6.22(s，1H)，4.76(s，1H)，1.23(s，9H)；ESI-MS 200.1m/z(MH+).
实施倒8
2-金刚烷基-4-甲基-苯基乙基碳酸酯
将氯甲酸乙酯(0.64mL，6.7mmol)滴加到在冰水浴中冷却至0℃的、2-金刚烷基-4-甲基苯酚(1.09g，4.5mmol)、Et3N(1.25mL，9mmol)与DMAP(催化量)的二氯甲烷(8mL)溶液中。使混合物升温至室温，同时搅拌过夜，然后过滤，浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化(10-20％乙酸乙酯-己烷)，得到2-金刚烷基-4-甲基-苯基乙基碳酸酯，为黄色的油(1.32g，94％)。
2-金刚烷基-4-甲基-5-硝基苯基乙基碳酸酯
在0℃下，向冷却的2-金刚烷基-4-甲基-苯基乙基碳酸酯(1.32g，4.2mmol)的H2SO4(98％，10mL)溶液逐份加入KNO3(510mg，5.0mmol)。将混合物搅拌3h，同时升温至室温，倒入冰中，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干。残余物经过柱色谱纯化(0-10％EtOAc-己烷)，得到2-金刚烷基-4-甲基-5-硝基苯基乙基碳酸酯(378mg，25％)。
2-金刚烷基-4-甲基-5-硝基苯酚
向2-金刚烷基-4-甲基-5-硝基苯基乙基碳酸酯(378mg，1.05mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液加入哌啶(1.0mL)。将溶液在室温下搅拌1h，在减压下吸附到硅胶上，经过硅胶快速色谱纯化(0-15％，EtOAc-己烷)，得到2-金刚烷基-4-甲基-5-硝基苯酚(231mg，77％)。
C-12；2-金刚烷基-4-甲基-5-氨基苯酚
向2-金刚烷基-4-甲基-5-硝基苯酚(231mg，1.6mmol)的EtOH(2mL)溶液加入5％披钯碳(10mg)。将混合物在H2(1atm)下搅拌过夜，然后通过C盐过滤。蒸发滤液至干，得到2-金刚烷基-4甲基-5-氨基苯酚(C-12)，无需进一步纯化即可使用。HPLC保留时间2.52min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 258.3m/z(MH+).
实施例9
2-叔丁基-4-溴苯酚
在室温下，向2-叔丁基苯酚(250g，1.67mol)的CH3CN(1500mL)溶液加入NBS(300g，1.67mol)。加入后，将混合物在室温下搅拌过夜，然后除去溶剂。加入石油醚(1000mL)，滤出所得白色沉淀。在减压下浓缩滤液，得到粗的2-叔丁基-4-溴苯酚(380g)，无需进一步纯化即可使用。
甲基(2-叔丁基-4-溴苯基)碳酸酯
在室温下，向2-叔丁基-4-溴苯酚(380g，1.67mol)的二氯甲烷(1000mL)溶液加入Et3N(202g，2mol)。在0℃下向上述溶液滴加氯甲酸甲酯(155mL)。加入后，将混合物在0℃下搅拌2h，用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗的甲基(2-叔丁基-4-溴苯基)碳酸酯(470g)，无需进一步纯化即可使用。
甲基(2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯基)碳酸酯
在0℃下，将甲基(2-叔丁基-4-溴苯基)碳酸酯(470g，1.67mol)溶于浓H2SO4(1000mL)。历经90min逐份加入KNO3(253g，2.5mol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，倒入冰水(20L)中。过滤收集所得沉淀，用水充分洗涤，干燥，从醚中重结晶，得到甲基(2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯基)碳酸酯(332g，3步收率60％)。
C-14-a；2-叔丁基-4-溴-5-硝基-苯酚
向甲基(2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯基)碳酸酯(121.5g，0.366mol)的甲醇(1000mL)溶液逐份加入氢氧化钾(30.75g，0.549mol)。加入后，将混合物在室温下搅拌3h，用1N HCl酸化至pH 7。除去甲醇，加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到2-叔丁基-4-溴-5-硝基-苯酚(C-14-a)(100g，99％)。
1-叔丁基-2-(苄氧基)-5-溴-4-硝基苯
向2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯酚(C-14-a)(1.1g，4mmol)与Cs2CO3(1.56g，4.8mmol)在DMF(8mL)中的混合物加入苄基溴(500μL，4.2mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，用H2O稀释，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(0-5％EtOAc-己烷)，得到1-叔丁基-2-(苄氧基)-5-溴-4-硝基苯(1.37g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(s，1H)，7.53(s，1H)，7.43(m，5H)，5.22(s，2H)，1.42(s，9H).
1-叔丁基-2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)-4-硝基苯
在密封的试管中，将1-叔丁基-2-(苄氧基)-5-溴-4-硝基苯(913mg，2.5mmol)、KF(291mg，5mmol)、KBr(595mg，5mmol)、CuI(570mg，3mmol)、氯二氟乙酸甲酯(1.6mL，15mmol)与DMF(5mL)的混合物在125℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(0-5％EtOAc-己烷)，得到1-叔丁基-2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)-4-硝基苯(591mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.66(s，1H)，7.37(m，5H)，7.19(s，1H)，5.21(s，2H)，1.32(s，9H).
C-14；5-氨基-2-叔丁基-4-三氟甲基-苯酚
向回流着的1-叔丁基-2-(苄氧基)-5-(三氟甲基)-4-硝基苯(353mg，1.0mmol)与甲酸铵(350mg，5.4mmol)的EtOH(10mL)溶液加入10％Pd-C(245mg)。将混合物回流另外2h，冷却至室温，通过C盐过滤。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化，得到5-氨基-2-叔丁基-4-三氟甲基-苯酚(C-14)(120mg，52％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，6.05(s，1H)，1.28(s，9H)；HPLC保留时间3.46min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 234.1m/z(MH+).
实施例10
一般流程：
a)ArB(OH)2，K2CO3，Pd(PPh3)4，H2O，DMF或ArB(OH)2，(dppf)PdCl2，K2CO3，EtOH；b)H2，阮内Ni，MeOH或HCO2NH4，Pd-C，EtOH或SnCl2.2H2O.
具体实例：
2-叔丁基-4-(2-乙氧基苯基)-5-硝基苯酚
向2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯酚(C-14-a)(8.22g，30mmol)的DMF(90mL)溶液加入2-乙氧基苯基代硼酸(5.48g，33mmol)、碳酸钾(4.56g，33mmol)、水(10mL)和Pd(PPh3)4(1.73g，1.5mmol)。将混合物在90℃和氮下加热3h。在减压下除去溶剂。使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥，经过柱色谱纯化(石油醚-乙酸乙酯10∶1)，得到2-叔丁基-4-(2-乙氧基苯基)-5-硝基苯酚(9.2g92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，7.36(s，1H)，7.28(m，2H)，7.08(s，1H)，6.99(t，1H，J＝7.35Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，3.84(q，2H，J＝6.6Hz)，1.35(s，9H)，1.09(t，3H，J＝6.6Hz)；ESI-MS 314.3m/z(MH+).
C-15；2-叔丁基-4-(2-乙氧基苯基)-5-氨基苯酚
向2-叔丁基-4-(2-乙氧基苯基)-5-硝基苯酚(3.0g，9.5mmol)的甲醇(30mL)溶液加入阮内镍(300mg)。将混合物在H2(1atm)和室温下搅拌2h。滤出催化剂，浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-乙酸乙酯，6∶1)，得到2-叔丁基-4-(2-乙氧基苯基)-5-氨基苯酚(C-15)(2.35g，92％)。＠HNMR(DMSO-d6)#8.89(s，11HNMR(DMSO-d6)δ8.89(s，1H)，7.19(t，1H，J＝4.2Hz)，7.10(d，1H，J＝1.8Hz)，7.08(d，1H，J＝1.8Hz)，6.94(t，1H，J＝3.6Hz)，6.67(s，1H)，6.16(s，1H)，4.25(s，1H)，4.00(q，2H，J＝6.9Hz)，1.26(s，9H)，1.21(t，3H，J＝6.9Hz)；ESI-MS 286.0m/z(MH+).
其他实例∶
C-16；2-叔丁基-4-(3-乙氧基苯基)-5-氨基苯酚
按照上述一般流程合成2-叔丁基-4-(3-乙氧基苯基)-5-氨基苯酚(C-16)，始于2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯酚(C-14-a)和3-乙氧基苯基代硼酸。HPLC保留时间2.77min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS286.1m/z(MH+).
C-17；2-叔丁基-4-(3-甲氧羰基苯基)-5-氨基苯酚(C-17)
按照上述一般流程合成2-叔丁基-4-(3-甲氧羰基苯基)-5-氨基苯酚(C-17)，始于2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯酚(C-14-a)和3-(甲氧羰基)苯基代硼酸。HPLC保留时间2.70min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 300.5m/z(MH+).
实施例11
1-叔丁基-2-甲氧基-5-溴-4-硝基苯
向2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯酚(C-14-a)(1.5g，5.5mmol)与Cs2CO3(2.2g，6.6mmol)在DMF(6mL)中的混合物加入甲基碘(5150μL，8.3mmol)。将混合物在室温下搅拌4h，用H2O稀释，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物用己烷洗涤，得到1-叔丁基-2-甲氧基-5-溴-4-硝基苯(1.1g，69％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.44(s，1H)，3.92(s，3H)，1.39(s，9H).
1-叔丁基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)-4-硝基苯
在密封的试管中，将1-叔丁基-2-甲氧基-5-溴-4-硝基苯(867mg，3.0mmol)、KF(348mg，6mmol)、KBr(714mg，6mmol)、CuI(684mg，3.6mmol)、氯二氟乙酸甲酯(2.2mL，21.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物在125℃下搅拌过夜，冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(0-5％EtOAc-己烷)，得到1-叔丁基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)-4-硝基苯(512mg，61％)。1H NMR(400MHz，，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.29(s，1H)，3.90(s，3H)，1.33(s，9H).
C-18；1-叔丁基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)-4-氨基苯
向回流着的1-叔丁基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)-4-硝基苯(473mg，1.7mmol)与甲酸铵(473mg，7.3mmol)的EtOH(10mL)溶液加入10％Pd-C(200mg)。将混合物回流1h，冷却，通过C盐过滤。蒸发除去溶剂，得到1-叔丁基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)-4-氨基苯(C-18)(403mg，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(s，1H)，6.14(s，1H)，4.02(bs，2H)，3.74(s，3H)，1.24(s，9H).
实施例12
C-27；2-叔丁基-4-溴-5-氨基-苯酚
向2-叔丁基-4-溴-5-硝基苯酚(C-14-a)(12g，43.8mmol)的MeOH(90mL)溶液加入Ni(2.4g)。将反应混合物在H2(1atm)下搅拌4h。将反应混合物过滤，浓缩滤液。使粗产物从乙酸乙酯和石油醚中重结晶，得到2-叔丁基-4-溴-5-氨基-苯酚(C-27)(7.2g，70％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，6.91(s，1H)，6.24(s，1H)，4.90(br s，2H)，1.22(s，9H)；ESI-MS 244.0m/z(MH+).
实施例13
C-24；2，4-二-叔丁基-6-(N-甲基氨基)苯酚
将2，4-二-叔丁基-6-氨基-苯酚(C-9)(5.08g，23mmol)、NaBH3CN(4.41g，70mmol)与低聚甲醛(2.1g，70mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在回流下搅拌3h。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，30∶1)，得到2，4-二-叔丁基-6-(N-甲基氨基)苯酚(C-24)(800mg，15％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，6.84(s，1H)，5.99(s，1H)，4.36(q，J＝4.8Hz，1H)，2.65(d，J＝4.8Hz，3H)，1.23(s，18H)；ESI-MS 236.2m/z(MH+).
实施例14
2-甲基-2-苯基-丙烷-1-醇
在0-5℃下，向2-甲基-2-苯基-丙酸(82g，0.5mol)的THF(200mL)溶液滴加硼烷-二甲基硫(2M，100mL)。将混合物在该温度下搅拌30min，然后在回流下加热1h。冷却后，加入甲醇(150mL)和水(50mL)。混合物用EtOAc萃取(100mLx3)，合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到2-甲基-2-苯基-丙烷-1-醇，为油(70g，77％)。
2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯
在0℃下，向NaH(29g，0.75mol)的THP(200mL)悬液滴加2-甲基-2-苯基-丙烷-1-醇(75g，0.5mol)的THF(50mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌30min，然后在0℃下滴加1-溴-2-甲氧基-乙烷(104g，0.75mol)的THF(100mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌过夜，倒入水(200mL)中，用EtOAc萃取(100mLx3)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(硅胶，石油醚)，得到2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1二甲基-乙基]-苯，为油(28g，27％)。
1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-4-硝基-苯
向2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯(52g，0.25mol)的CHCl3(200mL)溶液加入KNO3(50.5g，0.5mol)和TMSCl(54g，0.5mol)。将混合物在20℃下搅拌30min，然后加入AlCl3(95g，0.7mol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，倒入冰水中。分离有机层，水层用CHCl3萃取(50mLx3)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(硅胶，石油醚)，得到1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-4-硝基-苯(6g，10％)。
4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基胺
将1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-4-硝基-苯(8.1g，32mmol)与阮内镍(1g)的MeOH(50mL)悬液在H2(1atm)和室温下搅拌1h。滤出催化剂，浓缩滤液，得到4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基胺(5.5g，77％)。
4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-3-硝基-苯基胺
在0℃下，向4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基胺(5.8g，26mmol)的H2SO4(20mL)溶液加入KNO3(2.63g，26mmol)。加入完全后，将混合物在该温度下搅拌20min，然后倒入冰水中。混合物用EtOAc萃取(50mLx3)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，100∶1)，得到4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-3-硝基-苯基胺(5g，71％)。
N-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-3-硝基-苯基)-乙酰胺
在0-5℃下，向NaHCO3(10g，0.1mol)的二氯甲烷(50mL)悬液加入4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-3-硝基-苯基胺(5g，30mmol)和乙酰氯(3mL，20mmol)。将混合物在15℃下搅拌过夜，然后倒入水(200mL)中。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(50mLx2)。合并有机层，用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到N-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-3-硝基-苯基}-乙酰胺(5.0g，87％)。
N-{3-氨基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基}-乙酰胺
将N-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-3-硝基-苯基}-乙酰胺(5g，16mmol)与阮内镍(1g)在MeOH(50mL)中的混合物在H2(1atm)和室温下搅拌1h。滤出催化剂，浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，100∶1)，得到N-{3-氨基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基}-乙酰胺(1.6g，35％)。
N-{3-羟基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基}-乙酰胺
在0-5℃下，向N-{3-氨基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基}-乙酰胺(1.6g，5.7mmol)的H2SO4(15％，6mL)溶液加入NaNO2。将混合物在该温度下搅拌20min，然后倒入冰水中。混合物用EtOAc萃取(30mLx3)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，100∶1)，得到N-{3-羟基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基}-乙酰胺(0.7g，38％)。
C-25；2-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-5-氨基苯酚
将N-{3-羟基-4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-1，1-二甲基-乙基]-苯基}-乙酰胺(1g，3.5mmol)与HCl(5mL)的混合物在回流下加热1h。将混合物用Na2CO3溶液碱化至pH 9，然后用EtOAc萃取(20mLx3)。合并有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至干。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，100∶1)，得到2-(1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-5-氨基苯酚(C-25)(61mg，6％)。1H NMR(CDCl3)δ9.11(br s，1H)，6.96-6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.26-6.27(d，J＝4Hz，1H)，6.17-6.19(m，1H)，3.68-3.69(m，2H)，3.56-3.59(m，4H)，3.39(s，3H)，1.37(s，6H)；ESI-MS 239.9m/z(MH+).
实施例15
4，6-二-叔丁基-3-硝基环己-3，5-二烯-1，2-二酮
向3，5-二-叔丁基环己-3，5-二烯-1，2-二酮(4.20g，19.1mmol)的乙酸(115mL)溶液缓慢加入HNO3(15mL)。将混合物在60℃下加热40min，然后倒入H2O(50mL)中。将混合物在室温下放置2h，然后置于冰浴中达1h。收集固体，用水洗涤，得到4，6-二-叔丁基-3-硝基环己-3，5-二烯-1，2-二酮(1.2g，24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.89(s，1H)，1.27(s，9H)，1.24(s，9H).
4，6-二-叔丁基-3-硝基苯-1，2-二醇
在分液漏斗中放置THF/H2O(1∶1，400mL)、4，6-二-叔丁基-3-硝基环己-3，5-二烯-1，2-二酮(4.59g，17.3mmol)和Na2S2O4(3g，17.3mmol)。将分液漏斗密封，摇动2min。混合物用EtOAc(20mL)稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到4，6-二-叔丁基-3-硝基苯-1，2-二醇(3.4g，74％)，无需进一步纯化即可使用。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.76(s，1H)，6.87(s，1H)，1.35(s，9H)，1.25(s，9H).
C-26；4，6-二-叔丁基-3-氨基苯-1，2-二醇
向4，6-二-叔丁基-3-硝基苯-1，2-二醇(1.92g，7.2mmol)的EtOH(70mL)溶液加入5％披钯碳(200mg)。将混合物在H2(1atm)下搅拌2h。向反应重新加入5％披钯碳(200mg)，在H2(1atm)下搅拌另外2h。将混合物通过C盐过滤，浓缩滤液，经过柱色谱纯化(10-40％乙酸乙酯-己烷)，得到4，6-二-叔丁基-3-氨基苯-1，2-二醇(C-26)(560mg，33％)。
                          1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(s，1H)，；，1.42(s，9H)，1.38(s，9H).
苯胺
实施例1
一般流程：
具体实例：
D-1；4-氯-苯-1，3-二胺
将1-氯-2，4-二硝基-苯(100mg，0.5mmol)与SnCl2·2H2O(1.12g，5mmol)在乙醇(2.5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入水，混合物然后用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 7-8。溶液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4-氯-苯-1，3-二胺(D-1)(79mg，quant.)。HPLC保留时间0.38min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 143.1m/z(MH+)
其他实例：
D-2；4，6-二氯-苯-1，3-二胺
按照上述一般流程合成4，6-二氯-苯-1，3-二胺(D-2)，始于1，5-二氯-2，4-二硝基-苯。收率(95％)。HPLC保留时间1.88min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 177.1m/z(MH+).
D-3；4-甲氧基-苯-1，3-二胺
按照上述一般流程合成4-甲氧基-苯-1，3-二胺(D-3)，始于1-甲氧基-2，4-二硝基-苯。收率(quant.)。HPLC保留时间0.31min，10-99％CH3CN，5min run.
D-4；4-三氟甲氧基-苯-1，3-二胺
按照上述一般流程合成4-三氟甲氧基-苯-1，3-二胺(D-4)，始于2，4-二硝基-1-三氟甲氧基-苯。收率(89％)。HPLC保留时间0.91min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 193.3m/z(MH+).
D-5；4-丙氧基苯-1，3-二胺
按照上述一般流程合成4-丙氧基苯-1，3-二胺(D-5)，始于5-硝基-2-丙氧基-苯基胺。收率(79％)。HPLC保留时间0.54min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 167.5m/z(MH+).
实施例2
一般流程：
a)HNO3，H2SO4；b)SnCl2·2H2O，EtOH或H2，Pd-C，MeOH
具体实例：
2，4-二硝基-丙基苯
将丙基苯(10g，83mmol)的浓H2SO4(50mL)溶液冷却至0℃达30min，历经15min逐份加入预先冷却至0℃的、浓H2SO4(50mL)与发烟HNO3(25mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌另外30min，然后升温至室温。将混合物倒入冰(200g)-水(100mL)中，用醚萃取(2x100mL)。合并萃取液，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2，4-二硝基-丙基苯(15.6g，89％)。
                  1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.3，J＝2.2，1H)，7.6(d，J＝8.5Hz，1H)，2.96(dd，2H)，1.73(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H).
D-6；4-丙基-苯-1，3-二胺
向2，4-二硝基-丙基苯(2.02g，9.6mmol)的乙醇(100mL)溶液加入SnCl2(9.9g，52mmol)，继之以浓HCl(10mL)。将混合物回流2h，倒入冰水(100mL)中，用固体碳酸氢钠中和。将溶液进一步用10％NaOH溶液碱化至pH～10，用醚萃取(2x100mL)。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到4-丙基-苯-1，3-二胺(D-6)(1.2g，83％)。在用于下一步时没有必要进一步纯化；不过，长时间后产物是不稳定的。
             1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.82(d，J＝7.9Hz，1H)，6.11(dd，J＝7.5，J＝2.2Hz，1H)，6.06(d，J＝2.2Hz，1H)，3.49(br s，4H，NH2)，2.38(t，J＝7.4Hz，2H)，1.58(m，2H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS 151.5m/z(MH+).
其他实例：
D-7；4-乙基苯-1，3-二胺
按照上述一般流程合成4-乙基苯-1，3-二胺(D-7)，始于乙基苯。总收率(76％)。
D-8；4-异丙基苯-1，3-二胺
按照上述一般流程合成4-异丙基苯-1，3-二胺(D-8)，始于异丙基苯。总收率(78％)。
D-9；4-叔丁基苯-1，3-二胺
按照上述一般流程合成4-叔丁基苯-1，3-二胺(D-9)，始于叔丁基苯。总收率(48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，3.59(br，4H)，1.37(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ145.5，145.3，127.6，124.9，105.9，104.5，33.6，30.1；ESI-MS
a)KNO3，H2SO4；b)(i)HNO3，H2SO4；(ii)Na2S，S，H2O；c)Boc2O，NaOH，THF；d)H2，Pd-C，MeOH
具体实例：
4-叔丁基-3-硝基-苯基胺
在0℃下，向4-叔丁基-苯基胺(10.0g，67.01mmol)的H2SO4(98％，60mL)溶液缓慢加入KNO3(8.1g，80.41mmol)。加入后，使反应升温至室温，搅拌过夜。然后将混合物倒入冰水中，用sat.NaHCO3溶液碱化至pH 8。混合物用CH2Cl2萃取若干次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，10∶1)，得到4-叔丁基-3-硝基-苯基胺(10g，77％)。
(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
将4-叔丁基-3-硝基-苯基胺(4.0g，20.6mmol)与Boc2O(4.72g，21.6mmol)在NaOH(2N，20mL)与THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去THF。将残余物溶于水，用CH2Cl2萃取。将有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(4.5g，74％)。
D-10；(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
将(4-叔丁基-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.0g，10.19mol)与10％Pd-C(1g)的MeOH(40mL)悬液在H2(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，5∶1)，得到(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(D-10)，为褐色的油(2.5g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.50-6.53(m，1H)，6.36(s，1H)，3.62(br s，2H)，1.50(s，9H)，1.38(s，9H)；ESI-MS 528.9m/z(2M+H+).
其他实例：
D-11；(3-氨基-4-异丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照上述一般流程合成(3-氨基-4-异丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(D-11)，始于异丙基苯。总收率(56％)。
D-12；(3-氨基-4-乙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照上述一般流程合成(3-氨基-4-乙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(D-12)，始于乙基苯。总收率(64％)。
                                            1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝2.2Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.1，J＝2.2，1H)，2.47(q，J＝7.4Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS 237.1m/z(MH+).
D-13；(3-氨基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
按照上述一般流程合成(3-氨基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(D-13)，始于丙基苯。总收率(48％)。
实施例4
(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-氨基甲酸苄基酯
将4-叔丁基苯-1，3-二胺(D-9)(657mg，4mmol)与吡啶(0.39mL，4.8mmol)的CH2Cl2/MeOH(12/1，8mL)溶液冷却至0℃，历经10min滴加氯甲酸苄基酯(0.51mL，3.6mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌15min，然后升温至室温。1h后，将混合物用1M柠檬酸(2x20mL)、饱和含水碳酸氢钠(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在真空中浓缩，得到粗的(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-氨基甲酸苄基酯，为褐色粘性的胶(0.97g)，无需进一步纯化即可使用。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(m，6H，)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(br s，1H)，6.57(dd，J＝2.3，8.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，3.85(br s，2H)，1.38(s，9H)；13CNMR(100MHz，CDCl3，rotameric)δ153.3(br)，145.3，136.56，136.18，129.2，128.73，128.59，128.29，128.25，127.14，108.63(br)，107.61(br)，66.86，33.9，29.7；ESI-MS 299.1m/z(MH+).
(4-叔丁基-3-甲酰氨基-苯基)-氨基甲酸苄基酯
将(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-氨基甲酸苄基酯(0.97g，3.25mmol)与吡啶(0.43mL，5.25mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液冷却至0℃，历经2min滴加甲酸-乙酸酐(3.5mmol，混合净的甲酸(158μL，4.2mmol，1.3equiv.)与乙酸酐(0.32mL，3.5mmol，1.1eq.)再熟化1小时而制备)的CH2Cl2(2.5mL)溶液。加入完全后，使混合物升温至室温，由此沉积出沉淀，将所得浆液搅拌过夜。将混合物用1M柠檬酸(2x20mL)、饱和含水碳酸氢钠(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤。浑浊的混合物在干燥剂上沉积出一薄层固体，HPLC分析显示这是所需的甲酰胺。浓缩滤液至大约5mL，用己烷(15mL)稀释，以进一步沉淀甲酰胺。将干燥剂(Na2SO4)悬浮在甲醇(50mL)中，过滤，滤液合并有产物，从CH2Cl2/己烷中重结晶。浓缩所得混合物，得到(4-叔丁基-3-甲酰氨基-苯基)-氨基甲酸苄基酯，为灰白色固体(650mg，2步收率50％)。1H和13C NMR(CD3OD)显示产物是旋转异构混合物。
                      1H NMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体)δ8.27(s，1H-a)，8.17(s，1H-b)，7.42-7.26(m，8H)，5.17(s，1H-a)，5.15(s，1H-b)，4.86(s，2H)，1.37(s，9H-a)，1.36(s，9H-b.)；13C NMR(100MHz，CD3OD，旋转异构体)δ1636.9，163.5，155.8，141.40，141.32，139.37，138.88，138.22，138.14，136.4，135.3，129.68，129.65，129.31，129.24，129.19，129.13，128.94，128.50，121.4(br)，118.7(br)，67.80，67.67，35.78，35.52，31.65，31.34；ESI-MS 327.5m/z(MH+).
N-(5-氨基-2-叔丁基-苯基)-甲酰胺
向100mL烧瓶装入(4-叔丁基-3-甲酰氨基-苯基)-氨基甲酸苄基酯(650mg，1.99mmol)、甲醇(30mL)和10％Pd-C(50mg)，在H2(1atm)下搅拌20h。加入CH2Cl2(5mL)以淬灭催化剂，然后将混合物通过C盐过滤，浓缩，得到N-(5-氨基-2-叔丁基-苯基)-甲酰胺，为灰白色固体(366mg，96％)。根据1H和13C NMR(DMSO-d6)是旋转异构的。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6，旋转异构体c)δ9.24(d，J＝10.4Hz，1H)，9.15(s，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝10.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.39(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.29(d，J＝2.5Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.93(s，2H)，1.27(s，9H)；13C NMR(100MHz.DMSO-d6，旋转异构体)δ164.0.160.4，147.37，146.74，135.38，135.72，132.48，131.59，127.31，126.69，115.15，115.01，112.43，112.00，33.92，33.57，31.33，30.92；ESI-MS 193.1m/z(MH+).
D-14；4-叔丁基-N3-甲基-苯-1，3-二胺
向100mL烧瓶装入N-(5-氨基-2-叔丁基-苯基)-甲酰胺(340mg，1.77mmol)，用氮净化。加入THF(10mL)，将溶液冷却至0℃。历经2min加入氢化铝锂的THF溶液(4.4mL，1M溶液)。然后使混合物升温至室温。回流15h后，将黄色悬液冷却至0℃，先后加入水(170μL)、15％含水NaOH(170μL)和水(510μL)淬灭，在室温下搅拌30min。将混合物通过C盐过滤，滤饼用甲醇(50mL)洗涤。合并滤液，在真空中浓缩，得到灰色-褐色固体，在氯仿(75mL)与水(50mL)之间分配。分离有机层，用水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到4-叔丁基-N3-甲基-苯-1，3-二胺(D-14)，为褐色的油，放置后固化(313mg，98％)。
                         1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.05(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，6.03(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(br s，1H)，3.52(br s，2H)，2.86(s，3H)，1.36(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ148.4，145.7，127.0，124.3，103.6，98.9，33.5，31.15，30.31；ESI-MS 179.1m/z(MH+).
实施例5
具体实例：
2，4-二硝基-丙基苯
将丙基苯(10g，83mmol)的浓H2SO4(50mL)溶液在0℃下冷却30min，历经15min逐份加入预先冷却至0℃的浓H2SO4(50mL)与发烟HNO3(25mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌另外30min，然后升温至室温。将混合物倒入冰(200g)-水(100mL)中，用醚萃取(2x100mL)。合并萃取液，用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2，4-二硝基-丙基苯(15.6g，89％)。
                  1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.6(d，J＝8.5Hz，1H)，2.96(m，2H)，1.73(m，2H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H).
4-丙基-3-硝基苯胺
将2，4-二硝基-丙基苯(2g，9.5mmol)的H2O(100mL)悬液在接近回流下加热，并且剧烈搅拌。历经45min滴加澄清的橙色-红色多硫化物溶液(300mL(10eq.)，预先通过加热硫化钠一水合物(10.0g)、硫粉(2.60g)和H2O(400mL)制备)。将红色-褐色溶液在回流下加热1.5h。将混合物冷却至0℃，用醚萃取(2x200mL)。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到4-丙基-3-硝基苯胺(1.6g，93％)，无需进一步纯化即可使用。
(3-硝基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
将4-丙基-3-硝基苯胺(1.69g，9.4mmol)溶于吡啶(30mL)，同时搅拌。加入Boc酸酐(2.05g，9.4mmol)。将混合物搅拌，并且在回流下加热1h，然后在真空中除去溶剂。将所得油重新溶于CH2Cl2(300mL)，用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗油含有单与双酰化硝基产物，经过柱色谱纯化(0-10％CH2Cl2-MeOH)，得到(3-硝基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.3g，87％)。
甲基-(3-硝基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯
向(3-硝基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(200mg，0.71mmol)的DMF(5mL)溶液加入Ag2O(1.0g，6.0mmol)，继之以甲基碘(0.20mL，3.2mmol)。将所得悬液在室温下搅拌18h，通过C盐垫过滤。滤饼用CH2Cl2(10mL)洗涤。在真空中浓缩滤液。粗油经过柱色谱纯化(0-10％CH2Cl2-MeOH)，得到甲基-(3-硝基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯，为黄色的油(110mg，52％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.26(d，J＝8.2Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.81(t，J＝7.7Hz，2H)，1.66(m，2H)，1.61(s，9H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H).
D-15；(3-氨基-4-丙基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
向甲基-(3-硝基-4-丙基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(110mg，0.37mmol)的EtOAc(10mL)溶液加入10％Pd-C(100mg)。将所得悬液在室温和H2(1atm)下搅拌2天。用TLC监测反应的进程。完成后，将反应混合物通过C盐垫过滤。在真空中浓缩滤液，得到(3-氨基-4-丙基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(D-15)，为无色结晶性固体(80mg，81％)。ESI-MS 265.3m/z(MH+).
其他实例：
D-16；(3-氨基-4-乙基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
按照上述一般流程合成(3-氨基-4-乙基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔
丁基酯(D-16)，始于乙基苯。总收率(57％)。
D-17；(3-氨基-4-异丙基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
按照上述一般流程合成(3-氨基-4-异丙基-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(D-17)，始于异丙基苯。总收率(38％)。
2′-乙氧基-2，4-二硝基-联苯
向压力烧瓶装入2-乙氧基苯基代硼酸(0.66g，4.0mmol)、KF(0.77g，13mmol)、Pd2(dba)3(16mg，0.02mmol)与2，4-二硝基-溴苯(0.99g，4.0mmol)在THF(5mL)中的混合物。将容器用氩净化1min，继之以加入三叔丁基膦(0.15mL，0.48mmol，10％己烷溶液)。将反应容器用氩净化另外1min，密封，在80℃下加热过夜。冷却至室温后，通过C盐塞过滤。将滤饼用CH2Cl2(10mL)冲洗，合并有机萃取液，在减压下浓缩，得到粗产物2′-乙氧基-2，4-二硝基-联苯(0.95g，82％)。没有进行进一步纯化。
         1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.43(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.44(q，J＝6.6H2，2H)，1.24(t，J＝6.6Hz，3H)；HPLC保留时间3.14min，10-100％CH3CN，5min梯度
2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-基胺
在90℃下，将预先通过加热硫化钠一水合物(10g)、硫(1.04g)和水(160mL)制备的、澄清的橙色-红色多硫化物溶液(120mL，7.5eq.)历经45分钟滴加到2′-乙氧基-2，4-二硝基-联苯(1.2g，4.0mmol)的水(40mL)悬液中。将红色-褐色溶液在回流下加热1.5h。将混合物冷却至室温，加入固体NaCl(5g)。将溶液用CH2Cl2萃取(3x50mL)，合并有机萃取液，浓缩，得到2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-基胺(0.98g，95％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(m，2H)，7.17(d，J＝2.7Hz，1H)，7.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(t，J＝6.9Hz，1H)，6.83(m，2H)，3.91(q，J＝6.9Hz，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；HPLC保留时间2.81min，10-100％CH3CN，5min.梯度；ESI-MS 259.1m/z(MH+).
(2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
将2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-基胺(0.98g，4.0mmol)与Boc2O(2.6g，12mmol)的混合物用加热枪加热。根据TLC显示原料消耗后，粗混合物经过快速色谱纯化(硅胶，CH2Cl2)，得到(2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.5g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(m，3H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，6.82(m，2H)，3.88(q，J＝6.9Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.18(t，J＝6.9Hz，311)；HPLC保留时间3.30min，10-100％CH3CN，5min梯度
D-18；(2′-乙氧基-2-氨基联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯
在-10℃下，向NiCl2.6H2O(0.26g，1.1mmol)的EtOH(5mL)溶液加入NaBH4(40mg，1.1mmol)。观察到气体放出，生成黑色沉淀。搅拌5min后，加入(2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.50g，1.1mmol)的EtOH(2mL)溶液。历经20min分3份加入另外的NaBH4(80mg，60mmol)。将反应在0℃下搅拌20min，继之以加入NH4OH(4mL，25％水溶液)。将所得溶液搅拌20min。粗混合物通过短二氧化硅塞过滤。将滤饼用5％MeOH的CH2Cl2溶液(10mL)冲洗，合并有机萃取液，在减压下浓缩，得到(2′-乙氧基-2-氨基联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁基酯(D-18)(0.36g，quant.)，无需进一步纯化即可使用。HPLC保留时间2.41min，10-100％CH3CN，5min梯度；ESI-MS 329.3m/z(MH+).
实施例7
D-19；N-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺
将5-三氟甲基-苯-1，3-二胺(250mg，1.42mmol)的吡啶(0.52mL)与CH2Cl2(6.5mL)溶液冷却至0℃。缓慢加入甲磺酰氯(171mg，1.49mmol)，加入速率使溶液的温度低于10℃。将混合物在～8℃下搅拌，在30min后升温至室温。在室温下搅拌4h后，根据LCMS分析显示反应几乎是完全的。将反应混合物用sat.aq.NH4Cl(10mL)溶液淬灭，用CH2Cl2萃取(4x10mL)，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到N-(3-氨基-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺(D-19)，为微红色半固体(0.35g，97％)，无需进一步纯化即可使用。
                      1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ6.76(m，1H)，6.70(m，1H)，6.66(s，1H)，3.02(s，3H)；ESI-MS 255.3m/z(MH+).
环状胺
实施例1
7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉
在0℃下，向1，2，3，4-四氢-喹啉(20.0g，0.15mol)的H2SO4(98％，150mL)溶液缓慢加入KNO3(18.2g，0.18mol)。将反应升温至室温，搅拌过夜。然后将混合物倒入冰水中，用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 8。用CH2Cl2萃取后，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，10∶1)，得到7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉(6.6g，25％)。
7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯
将7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉(4.0g，5.61mmol)、Boc2O(1.29g，5.89mmol)与DMAP(0.4g)在CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释后，混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗的7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
DC-1；叔丁基7-氨基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸酯
将粗的7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯(4.5g，16.2mol)与10％Pd-C(0.45g)的MeOH(40mL)悬液在H2(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤后，浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，5∶1)，得到叔丁基7-氨基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸酯(DC-1)，为褐色固体(1.2g，2步收率22％)。1HNMR(CDCl3)δ7.15(d，J＝2Hz，1H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，6.36-6.38(m，1H)，3.65-3.68(m，2H)，3.10(br s，2H)，2.66(t，J＝6.4Hz，2H)，1.84-1.90(m，2H)，1.52(s，9H)；ESI-MS496.8m/z(2M+H+).
实施例2
3-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将搅拌着的羟吲哚(5.7g，43mmol)与阮内镍(10g)在乙烷-1，2-二醇(100mL)中的混合物在高压釜中加热。反应完全后，过滤混合物，在真空下除去过量二醇。将残留的油用己烷研制，得到3-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，为无色结晶性固体(4.6g，70％)。
1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚-2-酮
在-20℃下，向3-(2-羟基-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(4.6g，26mmol)与三乙胺(10mL)的CH2Cl2(100mL)溶液滴加MsCl(3.4g，30mmol)。然后使混合物升温至室温，搅拌过夜。过滤混合物，在真空下浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化，得到粗的1，2-二氢-3-螺-1’-环丙基-1H-吲哚-2-酮，为黄色固体(2.5g)，直接用于下一步。
1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚
向1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚-2-酮(2.5g粗产物)的THF(50mL)溶液逐份加入LiAlH4(2g，52mmol)。加热混合物至回流后，倒入碎冰中，用氨水碱化至pH 8，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗的1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚，为黄色固体(约2g)，直接用于下一步。
6-硝基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚
历经20min向冷却(-5℃至-10℃)的NaNO3(1.3g，15.3mmol)的H2SO4(98％，30mL)溶液滴加1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚(2g，粗产物)。加入后，将反应混合物搅拌另外40min，倒在碎冰(20g)上。然后将冷却了的混合物用NH4OH碱化，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到6-硝基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚，为深灰色固体(1.3g)。
1-乙酰基-6-硝基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚
将NaHCO3(5g)悬浮在6-硝基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚(1.3g，粗产物)的CH2Cl2(50mL)溶液中。在剧烈搅拌的同时，滴加乙酰氯(720mg)。将混合物搅拌1h，过滤。在真空下浓缩滤液。残余物经过硅胶快速柱色谱纯化，得到1-乙酰基-6-硝基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚(0.9g，4步收率15％)。
DC-2；1-乙酰基-6-氨基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚
将1-乙酰基-6-硝基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚(383mg，2mmol)与Pd-C(10％，100mg)在EtOH(50mL)中的混合物在室温和H2(1atm)下搅拌1.5h。滤出催化剂，在减压下浓缩滤液。残余物用HCl/MeOH处理，得到1-乙酰基-6-氨基-1，2-二氢-3-螺-1′-环丙基-1H-吲哚(DC-2)(300mg，90％)，为盐酸盐。
实施例3
3-甲基-丁-2-烯酸苯基酰胺
将3-甲基-丁-2-烯酸(100g，1mol)与SOCl2(119g，1mol)的混合物在回流下加热3h。在减压下除去过量的SOCl2。加入CH2Cl2(200mL)，继之以在0℃下加入苯胺(93g，1.0mol)的Et3N(101g，1mol)溶液。
将混合物在室温下搅拌1h，用HCl(5％，150mL)淬灭。分离水层，用CH2Cl2萃取。合并有机层，用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到3-甲基-丁-2-烯酸苯基酰胺(120g，80％)。
4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将AlCl3(500g，3.8mol)小心地加入到3-甲基-丁-2-烯酸苯基酰胺(105g，0.6mol)的苯(1000mL)悬液中。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，倒入冰水中。分离有机层，水层用乙酸乙酯萃取(250mLx3)。合并有机层，用水(200mLx2)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(90g，86％)。
4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
在0℃下，将4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(35g，0.2mol)的THF(100mL)溶液滴加到LiAlH4(18g，0.47mol)的THF(200mL)悬液中。加入后，将混合物在室温下搅拌30min，然后缓慢加热至回流达1h。然后冷却混合物至0℃。小心地加入水(18mL)和NaOH(10％，100mL)以淬灭反应。滤出固体，浓缩滤液，得到4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。
4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉
在0℃下，向4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(33g，0.2mol)在H2SO4(120mL)中的混合物缓慢加入KNO3(20.7g，0.2mol)。加入后，将混合物在室温下搅拌2h，小心地倒入冰水中，用Na2CO3碱化至pH 8。混合物用乙酸乙酯萃取(3x200mL)。合并萃取液，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉(21g，50％)。
4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯
将4，4-二甲基-7-硝基-1，2，3，4-四氢-喹啉(25g，0.12mol)与Boc2O(55g，0.25mol)的混合物在80℃下搅拌2天。混合物经过硅胶色谱纯化，得到4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯(8g，22％)。
DC-3；叔丁基7-氨基-3，4-二氢-4，4-二甲基喹啉-1(2H)-羧酸酯
将4，4-二甲基-7-硝基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸叔丁基酯(8.3g，0.03mol)与Pd-C(0.5g)在甲醇(100mL)中的混合物在H2(1atm)和室温下搅拌过滤。滤出催化剂，浓缩滤液。残余物用石油醚洗涤，得到叔丁基7-氨基-3，4-二氢-4，4-二甲基喹啉-1(2H)-羧酸酯(DC-3)(7.2g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.11-7.04(m，2H)，6.45-6.38(m，1H)，3.71-3.67(m，2H)，3.50-3.28(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.51(s，9H)，1.24(s，6H).
实施例4
1-氯-4-甲基戊烷-3-酮
在5℃下，使乙烯穿过异丁酰氯(50g，0.5mol)与AlCl3(68.8g，0.52mol)的无水CH2Cl2(700mL)溶液。4h后，乙烯的吸收停止，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冷的稀HCl溶液中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗的1-氯-4甲基戊烷-3-酮，无需进一步纯化即可用于下一步。
4-甲基-1-(苯基氨基)-戊烷-3-酮
将粗的1-氯-4-甲基戊烷-3-酮(约60g)、苯胺(69.8g，0.75mol)与NaHCO3(210g，2.5mol)的CH3CN(1000mL)悬液在回流下加热过夜。冷却后，滤出不溶性盐，浓缩滤液。将残余物用CH2Cl2稀释，用10％HCl溶液(100mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗的4-甲基-1-(苯基氨基)-戊烷-3-酮。
4-甲基-1-(苯基氨基)-戊烷-3-醇
在-10℃下，将NaBH4(56.7g，1.5mol)逐渐加入到粗的4-甲基-1-(苯基氨基)-戊烷-3-酮(约80g)在MeOH(500mL)中的混合物中。加入后，使反应混合物升温至室温，搅拌20min。除去溶剂，使残余物在水与CH2Cl2之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。所得胶用醚研制，得到4-甲基-1-(苯基氨基)-戊烷-3-醇，为白色固体(22g，23％)。
5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
将4-甲基-1-(苯基氨基)-戊烷-3-醇(22g，0.11mol)在98％H2SO4(250mL)中的混合物在50℃下搅拌30min。将反应混合物倒入冰水中，用饱和NaOH溶液碱化至pH 8，用CH2Cl2萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚)，得到5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂，为褐色的油(1.5g，8％)。
5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
在0℃下，将KNO3(0.76g，7.54mmol)逐份加入到5，5-二甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(1.1g，6.28mmol)的H2SO4(15mL)溶液中。在该温度下搅拌15min后，将混合物倒入冰水中，用sat.NaHCO3碱化至pH 8，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗的5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(1.2g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-基)乙酮
将乙酰氯(0.77mL，11mmol)加入到粗的5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(1.2g，5.45mmol)与NaHCO3(1.37g，16.3mmol)的CH2Cl2(20mL)悬液中。将混合物在回流下加热1h。冷却后，将混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-基)乙酮(1.05g，2步收率64％)。
DC-4；1-(8-氨基-2，3，4，5-四氢-5，5-二甲基苯并[b]氮杂-1-基)乙酮
将1-(5，5-二甲基-8-硝基-2，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂-1-基)乙酮(1.05g，40mmol)与10％Pd-C(0.2g)的MeOH(20mL)悬液在H2(1atm)和室温下搅拌4h。过滤后，浓缩滤液，得到1-(8-氨基-2，3，4，5-四氢-5，5-二甲基苯并[b]氮杂-1-基)乙酮，为白色固体(DC-4)(880mg，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.50(br s，1H)，4.18-4.05(m，1H)，3.46-3.36(m，1H)，2.23(s，3H)，1.92-1.85(m，1H)，1.61-1.51(m，3H)，1.21(s，3H)，0.73(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS 233.0m/z(MH+).
实施例5
螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮，1′-苄基
将螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸，2，3-二氢-3-氧代-，1，1-二甲基乙基酯(9.50g，31.50mmol)在饱和HCl/MeOH(50mL)中的混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，得到灰白色固体(7.50g)。向这种固体的无水CH3CN溶液(30mL)加入无水K2CO3(7.85g，56.80mmol)。将悬液搅拌5min，在室温下滴加苄基溴(5.93g，34.65mmol)。将混合物搅拌2h，倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到粗的螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮，1′-苄基(7.93g，87％)，无需进一步纯化即可使用。
螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮，1′-苄基，肟
向螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮，1′-苄基(7.93g，27.25mmol)的EtOH(50mL)溶液一次性加入盐酸羟胺(3.79g，54.50mmol)和无水乙酸钠(4.02g，49.01mmol)。将混合物回流1h，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，加入200mL水。混合物用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮，1′-苄基，肟(7.57g，91％)，无需进一步纯化即可使用。
1，2，3，4-四氢喹啉-4-螺-4′-(N′-苄基-哌啶)
在0℃下，向螺[1H-茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮，1′-苄基，肟(7.57g，24.74mmol)的无水CH2Cl2(150mL)溶液滴加DIBAL-H(135.7mL，1M甲苯溶液)。将混合物在0℃下搅拌3h，用CH2Cl2(100mL)稀释，用NaF(20.78g，495mmol)和水(6.7g，372mmol)淬灭。将所得悬液在0℃下剧烈搅拌30min。过滤后，残余物用CH2Cl2洗涤。合并滤液，在真空下浓缩，得到灰褐色油，经过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2-MeOH，30∶1)，得到1，2，3，4-四氢喹啉-4-螺-4′-(N′-苄基-哌啶)(2.72g，38％)。
1，2，3，4-四氢喹啉-4-螺-4′-哌啶
将1，2，3，4-四氢喹啉-4-螺-4′-(N′-苄基-哌啶)(300mg，1.03mmol)与Pd(OH)2-C(30mg)的MeOH(3mL)悬液在H2(55psi)和50℃下搅拌过夜。冷却后，滤出催化剂，用MeOH洗涤。合并滤液，在减压下浓缩，得到1，2，3，4-四氢喹啉-4-螺-4′-哌啶，为白色固体(176mg，85％)，无需进一步纯化即可使用。
7′-硝基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯
在0℃下，将KNO3(69.97mg，0.69mmol)逐份加入到1，2，3，4-四氢喹啉-4-螺-4′-哌啶(133mg，0.66mmol)的98％H2SO4(2mL)悬液中。加入完全后，使反应混合物升温至室温，搅拌另外2h。然后将混合物倒入碎冰中，用10％NaOH碱化至pH～8。滴加Boc2O(172mg，0.79mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。混合物然后用EtOAc萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗的7′-硝基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯(230mg)，无需进一步纯化即可用于下一步。
7′-硝基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-1-乙酰基-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯
在室温下，将乙酰氯(260mg，3.30mmol)滴加到7′-硝基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯(230mg)与NaHCO3(1.11g，13.17mmol)的MeCN(5mL)悬液中。使反应混合物回流4h。冷却后，过滤悬液，浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化(石油醚-EtOAc，10∶1)，得到7′-硝基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-1-乙酰基-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯(150mg，2步收率58％)。
DC-5；7′-氨基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-1-乙酰基-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯
将7′-硝基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-1-乙酰基-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯(150mg，0.39mmol)与阮内镍(15mg)的MeOH(2mL)悬液在H2(1atm)和25℃下搅拌过夜。过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。合并滤液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到7′-氨基-螺[哌啶-4，4′(1′H)-1-乙酰基-喹啉]，2′，3′-二氢-羧酸叔丁基酯(DC-5)(133mg，96％)。
实施例7
2-(2，4-二硝基苯硫基)-乙酸
在室温下，将Et3N(1.5g，15mmol)和巯基-乙酸(1g，11mmol)加入到1-氯-2，4-二硝基苯(2.26g，10mmol)的1，4-二烷(50mL)溶液中。在室温下搅拌5h后，加入H2O(100mL)。所得悬液用乙酸乙酯萃取(100mLx3)。将乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到2-(2，4-二硝基苯硫基)-乙酸(2.3g，74％)，无需进一步纯化即可使用。
DC-7；6-氨基-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮
使2-(2，4-二硝基苯硫基)-乙酸(2.3g，9mmol)与氯化锡(II)二水合物(22.6g，0.1mol)的乙醇(30mL)溶液回流过夜。在减压下除去溶剂后，将残留浆液用水(100mL)稀释，用10％Na2CO3溶液碱化至pH 8。所得悬液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。将乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用CH2Cl2洗涤，得到6-氨基-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(DC-7)，为黄色粉末(1g，52％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.24(s.1H)，6.88(d，1H，J＝6Hz)，6.19-6.21(m，2H)，5.15(s，2H)，3.28(s，2H)；ESI-MS 181.1m/z(MH+).
实施例7
N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺
在25℃下，将乙酸酐(1.4mL，13.8mmol)滴加到搅拌着的2-溴-5-硝基苯胺(3g，13.8mmol)的冰乙酸(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中。过滤收集沉淀，用水洗涤，在真空下干燥，得到N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺，为灰白色固体(3.6g，90％)。
N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺
在25℃下，将3-溴-2-甲基丙烯(3.4g，55.6mmol)的无水DMF(30mL)溶液滴加到N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺(3.6g，13.9mmol)与碳酸钾(3.9g，27.8mmol)的无水DMF(50mL)溶液中。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物过滤，滤液用饱和Na2CO3溶液处理。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并有机萃取液，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺，为金色固体(3.1g，85％)。ESI-MS313m/z(MH+).
1-(3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚-1-基)乙酮
将N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯基)乙酰胺(3.1g，10.2mmol)、四乙基氯化铵水合物(2.4g，149mmol)、甲酸钠(1.08g，18mmol)、乙酸钠(2.76g，34.2mmol)与乙酸钯(0.32g，13.2mmol)的无水DMF(50mL)溶液在80℃和N2气氛下搅拌15h。冷却后，通过C盐过滤混合物。将C盐用EtOAc洗涤，合并滤液，用sat.NaHCO3洗涤。分离有机层，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到1-(3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚-1-基)乙酮，为褐色固体(2.1g，88％)。
DC-8；1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮
将10％Pd-C(0.2g)加入到1-(3，3-二甲基-6-硝基二氢吲哚-1-基)乙酮(2.1g，9mmol)的MeOH(20mL)悬液中。将反应在H2(40psi)和室温下搅拌过夜。滤出Pd-C，在真空下浓缩滤液，得到粗产物，经过柱色谱纯化，得到1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮(DC-8)(1.3g，61％)。
实施例8
2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
在0℃下，将DIBAL(90mL，90mmol)滴加到4-二氢-2H-萘-1-酮肟(3g，18mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。将混合物在该温度下搅拌2h。将反应用二氯甲烷(30mL)淬灭，继之以用NaF(2g，0.36mol)和H2O(5mL，0.27mol)处理。继续在0℃下剧烈搅拌所得悬液达30min。过滤后，浓缩滤液。残余物经过快速柱色谱纯化，得到2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂，为无色的油(1.9g，70％)。
8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
在-10℃下，将2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(1.9g，13mmol)滴加到KNO3(3g，30mmol)的H2SO4(50mL)溶液中。将混合物搅拌40min，倒在碎冰上，用氨水碱化至pH 13，用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂，为黑色固体(1.3g，51％)，无需进一步纯化即可使用。
1-(8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮
将乙酰氯(1g，13mmol)滴加到8-硝基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[b]氮杂(1.3g，6.8mmol)与NaHCO3(1g，12mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中。搅拌1h后，过滤混合物，浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到1-(8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)乙酮，为黄色固体(1.3g，80％)。
DC-9；1-(8-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮
将1-(8-硝基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮(1.3g，5.4mmol)与Pd-C(10％，100mg)在EtOH(200mL)中的混合物在H2(1atm)和室温下搅拌1.5h。通过一层C盐过滤混合物，浓缩滤液，得到1-(8-氨基-2，3，4，5-四氢-苯并[b]氮杂-1-基)-乙酮(DC-9)，为白色固体(1g，90％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，J＝6.0Hz，1H)，6.56(dd，J＝6.0，1.8Hz，1H)，6.50(d，J＝1.8Hz，1H)，4.66-4.61(m，1H)，3.50(br s，2H)，2.64-2.55(m，3H)，1.94-1.91(m，5H)，1.77-1.72(m，1H)，1.32-1.30(m，1H)；ESI-MS 204.1m/z(MH+).
实施例9
6-硝基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
在0℃下，历经30min将氯乙酰氯(8.75mL，0.11mol)滴加到4-硝基-2-氨基苯酚(15.4g，0.1mol)、苄基三甲基氯化铵(18.6g，0.1mol)与NaHCO3(42g，0.5mol)在氯仿(350mL)中的混合物中。加入后，将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在50℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残余物用水(50mL)处理。过滤收集固体，用水洗涤，从乙醇中重结晶，得到6-硝基-4H苯并[1，4]嗪-3-酮，为淡黄色固体(8g，41％)。
6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
将BH3·Me2S的THF溶液(2M，7.75mL，15.5mmol)滴加到6-硝基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(0.6g，3.1mmol)的THF(10mL)悬液中。将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下将反应用MeOH(5mL)淬灭，然后加入水(20mL)。混合物用Et2O萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为红色固体(0.5g，89％)，无需进一步纯化即可使用。
4-乙酰基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
在室温下剧烈搅拌下，将乙酰氯(1.02g，13mmol)滴加到6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(1.8g，10mmol)与NaHCO3(7.14g，85mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物中。加入后，将反应在该温度下搅拌1h。过滤混合物，在真空下浓缩滤液。将残余物用Et2O∶己烷(1∶2，50mL)处理，搅拌30min，然后过滤，得到4-乙酰基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪，为淡黄色固体(2g，90％)。
DC-10；4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
将4-乙酰基-6-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪(1.5g，67.6mmol)与Pd-C(10％，100mg)在EtOH(30mL)中的混合物在H2(1atm)下搅拌过夜。滤出催化剂，浓缩滤液。将残余物用HCl/MeOH处理，得到4-乙酰基-6-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪盐酸盐(DC-10)，为灰白色固体(1.1g，85％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.12(br s，2H)，8.08(br s，1H)，6.90-7.03(m，2H)，4.24(t，J＝4.8Hz，2H)，3.83(t，J＝4.8Hz，2H)，2.23(s，3H)；ESI-MS 192.1m/z(MH+).
实施例10
1，2，3，4-四氢-7-硝基异喹啉盐酸盐
将1，2，3，4-四氢异喹啉(6.3mL，50.0mmol)滴加到搅拌着的冰冷却的脓H2SO4溶液(25mL)中。逐份KNO3(5.6g，55.0mmol)，同时维持温度低于5℃。将混合物在室温下搅拌过夜，小心地倒入冰冷的浓NH4OH溶液中，然后用CHCl3萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。将所得深褐色油溶于EtOH，在冰浴中冷却，用浓HCl处理。过滤收集黄色沉淀，从甲醇中重结晶，得到1，2，3，4-四氨-7-硝基异喹啉盐酸盐，为黄色固体(2.5g，23％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，2H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.38(s，2H)，3.17-3.14(m，2H)；HPLC保留时间0.51min，10-99％CH3CN，5mia run；ESI-MS 179.0m/z(MH+).
叔丁基3，4-二氢-7-硝基异喹啉-2(1H)-羧酸酯
将1，2，3，4-四氢-7-硝基异喹啉(2.5g，11.6mmol)、1，4-二烷(24mL)、H2O(12mL)与1N NaOH(12mL)的混合物在冰浴中冷却，加入Boc2O(2.8g，12.8mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5h，用5％KHSO4溶液酸化至pH 2-3，然后用EtOAc萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到叔丁基3，4-二氢-7-硝基异喹啉-2(1H)-羧酸酯(3.3g，quant.)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝2.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.60-3.57(m，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，1.44(s，9H)；HPLC保留时间3.51min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 279.2m/z(MH+).
DC-6；叔丁基7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯
在N2气氛下，将Pd(OH)2(330.0mg)加入到搅拌着的叔丁基3，4-二氢-7-硝基异喹啉-2(1H)-羧酸酯(3.3g，12.0mmol)的MeOH(56mL)溶液中。将反应混合物在H2(1atm)和室温下搅拌72h。通过C盐过滤除去固体。浓缩滤液，经过柱色谱纯化(15-35％EtOAc-己烷)，得到叔丁基7-氨基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯(DC-6)，为粉红色油(2.0g，69％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.1，2.3Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.88(s，2H)，4.33(s，2H)，3.48(t，J＝5.9Hz，2H)，2.58(t，J＝5.9Hz，2H)，1.42(s，9H)；HPLC保留时间2.13min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 249.0m/z(MH+).
其他胺类：
在0℃下，向4-溴苄腈(4.0g，22mmol)的浓H2SO4(10mL)溶液滴加硝酸(6mL)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌2.5h。将所得溶液倒入冰水中。过滤收集白色沉淀，用水洗涤，直至洗液为中性。使固体从乙醇/水混合物(1∶1，20mL)中重结晶两次，得到4-溴-3-硝基苄腈，为白色结晶性固体(2.8g，56％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ150.4，137.4，136.6，129.6，119.6，117.0，112.6；HPLC保留时间1.96min，10-100％CH3CN，5min梯度；ESI-MS 227.1m/z(MH+).
2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-甲腈
向50mL圆底烧瓶装入4-溴-3-硝基苄腈(1，0g 4.4mmol)、2-乙氧基苯基代硼酸(731mg，4.4mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.022mmol)和氟化钾(786mg，13.5mmol)。排空反应容器，充以氩。加入无水THF(300mL)，继之以加入P(t-Bu)3(0.11mL，含10％wt.己烷)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在80℃下加热16h。冷却至室温后，通过C盐垫过滤所得混合物，浓缩。分离2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-甲腈，为黄色固体(1.12g，95％).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(t，J＝8.4Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，3.91(q，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ154.9，149.7，137.3，137.2，134.4，131.5，130.4，128.4，125.4，121.8，117.6，112.3，111.9，64.1，14.7；HPLC保留时间2.43min，10-100％CH3CN，5min梯度：；ESI-MS 269.3m/z(MH+).
4-氨甲基-2′-乙氧基-联苯-2-基胺
在0℃下，历经30min向2′-乙氧基-2-硝基联苯-4-甲腈(500mg，1.86mmol)的THF(80mL)溶液加入BH3.THF溶液(5.6mL，10％wt.THF溶液，5.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3h，然后在室温下搅拌15h。将反应溶液冷却至0℃，加入H2O/THF混合物(3mL)。在室温下搅拌6h后，在减压下除去挥发物。将残余物溶于EtOAc(100mL)，用1NHCl萃取(2x100mL)。将水相用1N NaOH溶液碱化至pH 1，用EtOAc萃取(3x50mL)。合并有机层，用水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。在真空下干燥后，分离4-氨甲基-2′-乙氧基-联苯-2-基胺，为褐色的油(370mg，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28(dt，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.96(dt，J＝7.2Hz，J＝O.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.66(d，J＝1.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝7.5Hz，J＝1.5Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.02(q，J＝6.9Hz，2H)，3.60(s，2H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)；HPLC保留时间1.54min，10-100％CH3CN，5min梯度；ESI-MS 243.3m/z(MH+).
E-1；(2-氨基-2′-乙氧基-联苯-4-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯
将Boc2O(123mg，0.565mmol)的1，4-二烷(10mL)溶液历经30min加入到4-氨甲基-2′-乙氧基-联苯-2-基胺(274mg，1.13mmol)的1，4-二烷(10mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。在旋转蒸发器上除去挥发物。残余物经过快速色谱纯化(硅胶，EtOAc-CH2Cl2，1∶4)，得到(2-氨基-2′-乙氧基-联苯-4-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(E-1)，为淡黄色油(119mg，31％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.27(m，2H)，7.07(dd，J＝7.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(dt，J＝7.2Hz，J＝0.9Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.45(dd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.00(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；HPLC保留时间2.34min，10-100％CH3CN，5min梯度：；ESI-MS 343.1m/z(MH+).
实施例2
2-溴-1-叔丁基-4-硝基苯
向1-叔丁基-4-硝基苯(8.95g，50mmol)与硫酸银(10g，32mmol)的50mL 90％硫酸溶液滴加溴(7.95g，50mmol)。继续在室温下搅拌过夜，然后将混合物倒入稀亚硫酸氢钠溶液中，用EtOAc萃取三次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到2-溴-1-叔丁基-4-硝基苯(12.7g，98％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝2.5Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，1.57(s，9H)；HPLC保留时间4.05min，10-100％CH3CN，5min梯度：.
2-叔丁基-5-硝基苄腈
在氮气氛下，向2-溴-1-叔丁基-4-硝基苯(2.13g，8.2mmol)与Zn(CN)2(770mg，6.56mmol)的DMF(10mL)溶液加入Pd(PPh3)4(474mg，0.41mmol)。在密封的容器中将混合物在205℃下加热5h。冷却至室温后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(0-10％EtOAc-己烷)，得到2-叔丁基-5-硝基苄腈(1，33g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝2.3Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.g，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，1.60(s，9H)；HPLC保留时间3.42min，10-100％CH3CN，5min梯度：.
E-2；2-叔丁基-5-氨基苄腈
向回流着的2-叔丁基-5-硝基苄腈(816mg，4.0mmol)的EtOH(20mL)溶液加入甲酸铵(816mg，12.6mmol)，继之以10％Pd-C(570mg)。将反应混合物回流另外90min，冷却至室温，通过C盐过滤。浓缩滤液，得到2-叔丁基-5-氨基苄腈(E-2)(630mg，91％)，无需进一步纯化即可使用。HPLC保留时间2.66min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS175.2m/z(MH+).
实施例3
(2-叔丁基-5-硝基苯基)甲胺
在氮下，向2-叔丁基-5-硝基苄腈(612mg，3.0mmol)的THF(10mL)溶液加入BH3.THF溶液(12mL，1M THF溶液，12.0mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌过夜，冷却至0℃。加入甲醇(2mL)，继之以加入1N HCl(2mL)。回流30min后，将溶液用水稀释，用EtOAc萃取。水层用1N NaOH碱化，用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(0-10％MeOH-CH2Cl2)，得到(2-叔丁基-5-硝基苯基)甲胺(268mg，43％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝2.7Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，4.03(s，2H)，2.00(t，J＝2.1Hz，2H)，1.40(s，9H)；HPLC保留时间2.05min，10-100％CH3CN，5min梯度：；ESI-MS 209.3m/z(MH+).
叔丁基2-叔丁基-5-硝基苄基氨基甲酸酯
将(2-叔丁基-5-硝基苯基)甲胺(208mg，1mmol)与Boc2O(229mg，1.05mmol)的THF(5mL)溶液回流30min。冷却至室温后，将溶液用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到叔丁基2-叔丁基-5-硝基苄基氨基甲酸酯(240mg，78％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.79(t，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，1.48(s，18H)；HPLC保留时间3.72min，10-100％CH3CN，5min梯度：.
梯度.
E-4；叔丁基2-叔丁基-5-氨基苄基氨基甲酸酯
在氮气氛下，向叔丁基2-叔丁基-5-硝基苄基氨基甲酸酯(20mg，0.065mmol)的5％AcOH-MeOH(1mL)溶液加入10％Pd-C(14mg)。将混合物在H2(1atm)和室温下搅拌1h。通过C盐过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到叔丁基2-叔丁基-5-氨基苄基氨基甲酸酯(E-4)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)67.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，4.61(br s，1H)，4.40(d，J＝5.1Hz，2H)，4.15(br s，2H)，1.39(s，9H)，1.29(s，9H)；HPLC保留时间2.47min，10-100％CH3CN，5min梯度：；ESI-MS 279.3m/z(MH+).
实施例4
2-叔丁基-5-硝基苯甲酸
将2-叔丁基-5-硝基苄腈(204mg，1mmol)的5mL 75％H2SO4溶液在200℃下微波处理30min。将反应混合物倒入冰中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到2-叔丁基-5-硝基苯甲酸(200mg，90％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝2.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)1.51(s，9H)；HPLC保留时间2.97min，10-100％CH3CN，5min
梯度.
甲基2-叔丁基-5-硝基苯甲酸酯
向2-叔丁基-5-硝基苯甲酸(120mg，0.53mmol)与K2CO3(147mg，1.1mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物加入CH3I(40μL，0.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10min，用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到甲基2-叔丁基-5-硝基苯甲酸酯，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝2.6Hz，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，4.11(s，3H)，1.43(s，9H).
E-6；甲基2-叔丁基-5-氨基苯甲酸酯
向回流着的2-叔丁基-5-硝基苯甲酸酯(90mg，0.38mmol)的EtOH(2.0mL)溶液加入甲酸钾(400mg，4.76mmol)的水(1mL)溶液，继之以加入20mg 10％Pd-C。将反应混合物回流另外40min，冷却至室温，通过C盐过滤。浓缩滤液，得到甲基2-叔丁基-5-氨基苯甲酸酯(E-6)(76mg，95％)，无需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.60(d，J＝2.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，1.34(s，9H)；HPLC保留时间2.19min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 208.2m/z(MH+).
实施例5
2-叔丁基-5-硝基苯-1-磺酰氯
将2-叔丁基-5-硝基苯胺(0.971g，5mmol)的浓HCl(5mL)悬液冷却至5-10℃，滴加NaNO2(0.433g，6.3mmol)的H2O(0.83mL)溶液。继续搅拌0.5h，然后真空过滤混合物。在3-5℃下将滤液与Na2SO3(1.57g，12.4mmol)的H2O(2.7mL)溶液同时加入到搅拌着的CuSO4(0.190g，0.76mmol)与Na2SO3(1.57g，12.4mmol)的HCl(11.7mL)与H2O(2.7mL)溶液中。继续搅拌0.5h，滤出所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到2-叔丁基-5-硝基苯-1-磺酰氯(0.235g，17％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，J＝2.5Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，1.59(s，9H).
2-叔丁基-5-硝基苯-1-磺酰胺
在0℃下，向2-叔丁基-5-硝基苯-1-磺酰氯(100mg，0.36mmol)的醚(2mL)溶液加入含水NH4OH(128μL，3.6mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水稀释，用醚萃取。合并醚萃取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物经过柱色谱纯化(0-50％EtOAc-己烷)，得到2-叔丁基-5-硝基苯-1-磺酰胺(31.6mg，34％)。
E-7；2-叔丁基-5-氨基苯-1-磺酰胺
将2-叔丁基-5-硝基苯-1-磺酰胺(32mg，0.12mmol)与SnCl2·2H2O(138mg，0.61mmol)的EtOH(1.5mL)溶液在100℃微波炉中加热30min。将混合物用EtOAc和水稀释，用sat.NaHCO3碱化，通过C盐过滤。从水中分离有机层，经Na2SO4干燥。蒸发除去溶剂，得到2-叔丁基-5-氨基苯-1-磺酰胺(E-7)(28mg，100％)，无需进一步纯化即可使用。HPLC保留时间1.99min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 229.3m/z(MH+).
实施例6
E-8；(2-叔丁基-5-氨基苯基)甲醇
在0℃下，向甲基2-叔丁基-5-氨基苯甲酸酯(159mg，0.72mmol)的THF(5mL)溶液滴加LiAlH4(1.4mL，1M THF溶液，1.4mmol)。将反应混合物回流2h，用H2O稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到(2-叔丁基-5-氨基苯基)甲醇(E-8)(25mg，20％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.87(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，4.83(s，2H)，1.36(s，9H).
实施例7
1-甲基-吡啶一甲基硫酸盐
将硫酸甲酯(30mL，39.8g，0.315mol)滴加到无水吡啶(25.0g，0.316mol)中。将混合物在室温下搅拌10min，然后在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至室温，得到粗的1-甲基-吡啶一甲基硫酸盐(64.7g，quant.)，无需进一步纯化即可使用。
1-甲基-2-吡啶酮
将1-甲基-吡啶一甲基硫酸盐(50g，0.243mol)的水(54mL)溶液冷却至0℃。分别制备铁氰化钾(160g，0.486mol)的水(320mL)溶液和氢氧化钠(40g，1.000mol)的水(67mL)溶液，从两支分液漏斗中滴加到充分搅拌着的1-甲基-吡啶一甲基硫酸盐溶液中，加入速率使反应混合物的温度没有上升至10℃以上。调节这两种溶液的加入速率，以便当加入一半铁氰化钾溶液时已经加入全部氢氧化钠溶液。加入完全后，使反应混合物升温至室温，搅拌过夜。加入干燥碳酸钠(91.6g)，将混合物搅拌10min。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取(100mL x 3)。合并有机层，干燥，浓缩，得到1-甲基-2-吡啶酮(25.0g，94％)，无需进一步纯化即可使用。
1-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶酮
在0℃下，将1-甲基-2-吡啶酮(25.0g，0.229mol)加入到硫酸(500mL)中。搅拌5min后，在0℃下滴加硝酸(200mL)。加入后，将反应混合物缓慢升至100℃，然后维持5h。将反应混合物倒入冰中，用碳酸钾碱化至pH8，用CH2Cl2萃取(100mL x 3)。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到1-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶酮(12.5g，28％)，无需进一步纯化即可使用。
2-异丙基-5-硝基-吡啶
向1-甲基-3，5-二硝基-2-吡啶酮(8.0g，40mmol)的甲醇(20mL)溶液滴加3-甲基-2-丁酮(5.1mL，48mmol)，继之以氨的甲醇溶液(10.0g，17％，100mmol)。将反应混合物在70℃和大气压下加热2.5h。在真空下除去溶剂，将残余的油溶于CH2Cl2，然后过滤。将滤液经Na2SO4干燥，浓缩，得到2-异丙基-5-硝基-吡啶(1.88g，28％)。
E-9；2-异丙基-5-氨基-吡啶
将2-异丙基-5-硝基-吡啶(1.30g，7.82mmol)溶于甲醇(20mL)，加入阮内镍(0.25g)。将混合物在H2(1atm)和室温下搅拌2h。滤出催化剂，在真空下浓缩滤液，得到2-异丙基-5-氨基-吡啶(E-9)(0.55g，52％)。1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，6.93-6.99(m，2H)，3.47(brs，2H)，2.92-3.02(m，1H)，1.24-1.26(m，6H).ESI-MS 137.2m/z(MH+).
实施例8
磷酸2，4-二-叔丁基-苯基酯二乙基酯
在0℃下，向NaH(60％矿物油分散体，6.99g，174.7mmol)的THF(350mL)悬液滴加到2，4-二-叔丁基苯酚(35g，169.6mmol)的THF(150mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌15min，然后在0℃下滴加氯代磷酸二乙酯(30.15g，174.7mmol)。加入后，将混合物在该温度下搅拌15min。用sat.NH4Cl(300mL)淬灭反应。分离有机层，水相用Et2O萃取(350mL x 2)。合并有机层，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩，得到粗的磷酸2，4-二-叔丁基-苯基酯二乙基酯，为黄色的油(51g，被一些矿物油污染)，直接用于下一步。
1，3-二-叔丁基-苯
在-78℃和N2气氛下，向NH3(液体，250mL)加入磷酸2，4-二-叔丁基-苯基酯二乙基酯(51g，来自上步的粗产物，约0.2mol)的Et2O(无水，150mL)溶液。向溶液加入小片锂金属，直至持续为蓝色。将反应混合物在-78℃下搅拌15min，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭，直至混合物变为无色。蒸发液体NH3，将残余物溶于水，用Et2O萃取(300mL x2)。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩，得到粗的1，3-二-叔丁基-苯，为黄色的油(30.4g，2步收率94％，被一些矿物油污染)，直接用于下一步。
2，4-二-叔丁基-苯甲醛和3，5-二-叔丁基-苯甲醛
在0℃下，向搅拌着的1，3-二-叔丁基-苯(30g，157.6mmol)的无水CH2Cl2(700mL)溶液加入TiCl4(37.5g，197mmol)，继之以滴加MeOCHCl2(27.3g，236.4mmol)。使反应升温至室温，搅拌1h。将混合物倒入冰水中，用CH2Cl2萃取。合并有机相，用NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚)，得到2，4-二-叔丁基-苯甲醛与3，5-二-叔丁基-苯甲醛的混合物(21g，61％)。
2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯甲醛和3，5-二-叔丁基-2-硝基-苯甲醛
在0℃下，向2，4-二-叔丁基-苯甲醛与3，5-二-叔丁基-苯甲醛在H2SO4(250mL)中的混合物逐份加入KNO3(7.64g，75.6mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌20min，然后倒入碎冰中。将混合物用NaOH溶液碱化至pH8，用Et2O萃取(10mL x 3)。合并有机层，用水和盐水洗涤，浓缩。残余物经过柱色谱纯化(石油醚)，得到2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯甲醛与3，5-二-叔丁基-2-硝基-苯甲醛的混合物(2∶1，NMR)，为黄色固体(14.7g，82％)。进一步经过柱色谱纯化(石油醚)后，分离2，4-二-叔丁基-5-硝基苯甲醛(2.5g，含有10％3，5-二-叔丁基-2-硝基-苯甲醛)。
1，5-二-叔丁基-2-二氟甲基-4-硝基-苯和1，5-二-叔丁基-3-二氟甲基-2-硝基-苯
将2，4-二-叔丁基-5-硝基-苯甲醛(2.4g，9.11mmol，被10％3，5-二-叔丁基-2-硝基-苯甲醛污染)的净deoxofluor溶液在室温下搅拌5h。将反应混合物倒入冷却的饱和NaHCO3溶液中，用二氯甲烷萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，经过柱色谱纯化(石油醚)，得到1，5-二-叔丁基-2-二氟甲基-4-硝基-苯(1.5g)和1，5-二-叔丁基-2-二氟甲基-4-硝基-苯与1，5-二-叔丁基-3-二氟甲基-2-硝基-苯的混合物(0.75g，含有28％1，5-二-叔丁基-3-二氟甲基-2-硝基-苯)。
E-10；1，5-二-叔丁基-2-二氟甲基-4-氨基-苯
向铁粉(5.1g，91.1mmol)的50％乙酸(25mL)悬液加入1，5-二-叔丁基-2-二氟甲基-4-硝基-苯(1.3g，4.56mmol)。将反应混合物在115℃下加热15min。滤出固体，用乙酸和CH2Cl2洗涤。合并滤液，浓缩，用HCl/MeOH处理。过滤收集沉淀，用MeOH洗涤，干燥，得到1，5-二-叔丁基-2-二氟甲基-4-氨基-苯HCl盐(E-10)，为白色固体(1.20g，90％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.35-7.70(t，J＝53.7Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.41(s，1H)，1.33-1.36(d，J＝8.1Hz，1H)；ESI-MS 256.3m/z(MH+).
实施例9
一般流程：
A)Pd(PPh3)4，K2CO3，H2O，THF；B)Pd2(dba)3，P(tBu)3，KF，THF
方法A
在2英钱小瓶中，将2-溴苯胺(100mg，0.58mmol)和相应的芳基代硼酸(0.82mmol)溶于THF(1mL)。加入H2O(500μL)，继之以K2CO3(200mg，1.0mmol)和Pd(PPh3)4(100mg，0.1mmol)。将小瓶用氩净化，密封。然后将小瓶在75℃下加热18h。将粗样品稀释在EtOAc中，通过硅胶塞过滤。经由Savant Speed-vac浓缩有机层。粗胺无需进一步纯化即可使用。
方法B
在2英钱小瓶中，加入相应的芳基代硼酸(0.58mmol)，继之以KF(110mg，1.9mmol)。将固体悬浮在THF(2mL)中，然后加入2-溴苯胺(70μL，0.58mmol)。将小瓶用氩净化1min。加入P(tBu)3(100μL，10％己烷溶液)，继之以Pd2(dba)3(900μL，0.005M THF溶液)。将小瓶再次用氩净化，密封。在室温下将小瓶在轨道振荡器上搅拌30min，在80℃下在加热模块上加热16h。然后将小瓶冷却至20℃，使悬液穿过C盐垫。用EtOAc(5mL)洗涤滤垫。合并有机层，在真空下浓缩，得到粗胺，无需进一步纯化即可使用。
下表包括按照上述一般流程制备的胺。
实施例10
乙基2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酸酯
在0℃下，将叔丁醇钠(466mg，4.85mmol)加入到DMF(20mL)中。将浑浊的溶液重新冷却至5℃。加入乙基4-硝基苯基乙酸酯(1.0g，4.78mmol)。将紫色浆液冷却至5℃，历经40min滴加甲基碘(0.688mL，4.85mmol)。将混合物在5-10℃下搅拌20min，然后重新装入叔丁醇钠(466mg，4.85mmol)和甲基碘(0.699mL，4.85mmol)。将混合物在5-10℃下搅拌20min，第三次装入叔丁醇钠(47mg，0.48mmol)，继之以甲基碘(0.057mL，0.9mmol)。加入乙酸乙酯(100mL)和HCl(0.1N，50mL)。分离有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，浓缩滤液，得到乙基2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酸酯(900mg，80％)，无需进一步纯化即可使用。
G-1；乙基2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸酯
将乙基2-(4-硝基苯基)-2-甲基丙酸酯(900mg，3.8mmol)的EtOH(10mL)溶液用10％Pd-C(80mg)处理，加热至45℃。历经15min加入甲酸钾(4.10g，48.8mmol)的H2O(11mL)溶液。将反应混合物在65℃下搅拌2h，然后用另外300mg Pd/C处理。将反应搅拌1.5h，然后通过C盐过滤。在减压下减少溶剂体积大约50％，用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到乙基2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸酯(G-1)(670mg，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.65(d，J＝8.6Hz，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz，2H)，1.53(s，6H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H).
实施例11
G-2；2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇
在0℃下，将乙基2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸酯(30mg，0.145mmol)的THF(1mL)溶液用LiAlH4(1M THF溶液，0.226mL，0.226mmol)处理，搅拌15min。将反应用0.1N NaOH处理，用EtOAc萃取，有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙烷-1-醇(G-2)，无需进一步纯化即可使用：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，3.53(s，2H)，1.28(s，6H).
实施例12
2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈
在0℃下，将叔丁醇钠(662mg，6.47mmol)的DMF(20mL)悬液用4-硝基苯基乙腈(1000mg，6.18mmol)处理，搅拌10min。历经15min滴加甲基碘(400μL，6.47mmol)。将溶液在0-10℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌另外15min。向该紫色溶液加入叔丁醇钠(662mg，6.47mmol)，将溶液搅拌15min。历经15min滴加甲基碘(400μL，6.47mmol)，将溶液搅拌过夜。加入叔丁醇钠(192mg，1.94mmol)，将反应在0℃下搅拌10分钟。加入甲基碘(186μL，2.98mmol)，将反应搅拌1h。然后使反应混合物在1N HCl(50mL)与EtOAc(75mL)之间分配。将有机层用1N HCl和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈，为绿色蜡状固体(1.25g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，J＝8.9Hz，2H)，7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，1.77(s，6H).
2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙烷-1-胺
在0℃下，向冷却的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙腈(670mg，3.5mmol)的THF(15mL)溶液滴加BH3(1M THF溶液，14mL，14mmol)。将混合物升温至室温，在70℃下加热2h。加入1N HCl溶液(2mL)，继之以加入NaOH直至pH＞7。混合物用醚萃取，浓缩醚萃取液，得到2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙烷-1-胺(610mg，90％)，无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(d，J＝9.0Hz，2H)，2.89(s，2H)，1.38(s，6H).
叔丁基2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙基氨基甲酸酯
在0℃下，向冷却的2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙烷-1-胺(600mg，3.1mmol)与1N NaOH(3mL，3mmol)的1，4-二烷(6mL)与水(3mL)溶液加入Boc2O(742mg，3.4mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。将反应用5％KHSO4溶液调节至碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到叔丁基2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙基氨基甲酸酯(725mg，80％)，无需进一步纯化即可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，3.63(s，2H)，1.31-1.29(m，15H).
G-3；叔丁基2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙基氨基甲酸酯
向回流着的叔丁基2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙基氨基甲酸酯(725mg，2.5mmol)与甲酸铵(700mg，10.9mmol)的EtOH(25mL)溶液加入5％wt披钯碳(400mg)。将混合物回流1h，冷却，通过C盐过滤。浓缩滤液，得到叔丁基2-甲基-2-(4-氨基苯基)丙基氨基甲酸酯(G-3)(550mg，83％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，6.49(d，J＝8.6Hz，2H)，4.85(s，2H)，3.01(d，J＝6.3Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.12(s，6H)；HPLC保留时间2.02min，10-99％CH3CN，5mim run；ESI-MS 265.2m/z(MH+).
实施例13
7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
将7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(200mg，1.05mmol)溶于甲醇(5mL)，逐份加入NaBH4(78mg，2.05mmol)。将反应在室温下搅拌20min，然后浓缩，经过柱色谱纯化(10-50％乙酸乙酯-己烷)，得到7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(163mg，80％)。
1HNMR(400MHz，CD3CN)δ8.30(d，J＝2.3Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，4.76(t，J＝5.5Hz，1H)，2.96-2.80(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)；HPLC保留时间2.32min，10-99％CH3CN，5min run.
H-1；7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇
将7-硝基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(142mg，0.73mmol)溶于甲醇(10mL)，烧瓶用N2(g)冲洗。加入10％Pd-C(10mg)，将反应在H2(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤反应，浓缩滤液，得到7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-醇(H-1)(113mg，95％)。HPLC保留时间0.58min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 164.5m/z(MH+).
实施例14
7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟
向7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(500mg，2.62mmol)的吡啶(2mL)溶液加入羟胺溶液(1mL，～50％水溶液)。将反应在室温下搅拌1h，然后浓缩，经过柱色谱纯化(10-50％乙酸乙酯-己烷)，得到7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(471mg，88％)。HPLC保留时间2.67min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 207.1m/z(MH+).
1，2，3，4-四氢-萘-1，7-二胺
将7-硝基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮肟(274mg，1.33mmol)溶于甲醇(10mL)，烧瓶用N2(g)净化。加入10％Pd-C(50mg)，将反应在H2(1atm)和室温下搅拌过夜。过滤反应，浓缩滤液，得到1，2，3，4-四氢-萘-1，7-二胺(207mg，96％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.61-6.57(m，2H)，6.28(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.58(m，1H)，2.48-2.44(m，2H)，1.78-1.70(m，2H)，1.53-1.37(m，2H).
H-2；(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯
向冷却至0℃的、1，2，3，4-四氢-萘-1，7-二胺(154mg，0.95mmol)与三乙胺(139μL，1.0mmol)的甲醇(2mL)溶液加入二碳酸二叔丁酯(207mg，0.95mmol)。将反应在0℃下搅拌，然后浓缩，经过柱色谱纯化(5-50％甲醇-二氯甲烷)，得到(7-氨基-1，2，3，4-四氢-萘-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯(H-2)(327mg，quant.).HPLC保留时间1.95min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 263.1m/z(MH+).
实施例15
N-(2-溴-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
在氮气氛下，向2-溴苄基胺(1.3mL，10.8mmol)的甲醇(5mL)溶液加入三氟乙酸乙酯(1.54mL，21.6mmol)和三乙胺(1.4mL，10.8mmol)。将反应在室温下搅拌1h。然后在真空下浓缩反应混合物，得到N-(2-溴-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(3.15g，quant.)。HPLC保留时间2.86min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 283.9m/z(MH+).
I-1；N-(4′-氨基-联苯-2-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
将N-(2-溴-苄基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(282mg，1.0mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(284mg，1.3mmol)、Pd(OAc)2(20mg，0.09mmol)与PS-PPh3(40mg，3mmol/g，0.12mmol)溶于DMF(5mL)，加入4M K2CO3溶液(0.5mL)。将反应在80℃下加热过夜。将混合物过滤，浓缩，经过柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯-己烷)，得到N-(4′-氨基-联苯-2-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(I-1)(143mg，49％)。HPLC保留时间1.90min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 295.5m/z(MH+).
商业上可获得的胺
酰胺(式I化合物)
一般流程：
具体实例：
215；4-氧代-N-苯基-1H-喹啉-3-羧酰胺
向4-羟基-喹啉-3-羧酸(A-1)(19mg，0.1mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)与DIEA(34.9μL，0.2mmol)的DMF(1mL)溶液加入苯胺(18.2μL，0.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3h。过滤所得溶液，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN/H2O)，得到4-氧代-N-苯基-1H-喹啉-3-羧酰胺(215)(12mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，12.50(s，1H)，8.89(s，1H)，8.34(dd，J＝8.1，1.1Hz，1H)，7.83(t，J＝8.3Hz，1H)，7.75(m，3H).7.55(t，J＝8.1Hz，1H)、7.37(t，J＝7.9Hz，2H)，7.10(t，J＝6.8Hz，1H)，HPLC保留时间3.02min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 265.1m/z(MH+).
下表列举由上述一般流程合成的其他实例。
吲哚
实施例1
188-I；6-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-1H-吲哚-5-羧酸
将6-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-1H-吲哚-5-羧酸乙基酯(188)(450mg，1.2mmol)与1N NaOH溶液(5mL)在THF(10mL)中的混合物在85℃下加热过夜。使反应混合物在EtOAc与水之间分配。将水层用1N HCl溶液酸化至pH 5，过滤沉淀，用水洗涤，风干，得到6-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-1H-吲哚-5-羧酸(188-1)(386mg，93％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.92-12.75(m，2H)，11.33(s，1H)，8.84(s，1H)，8.71(s，1H)，8.30(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.41(t，J＝2.7Hz，1H)，6.51(m，1H)；HPLC保留时间2.95min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 376.2m/z(MH+).
343；N-[5-(异丁基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
向6-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-1H-吲哚-5-羧酸(188-I)(26mg，0.08mmol)、HATU(38mg，0.1mmol)与DIEA(35μL，0.2mmol)的DMF(1mL)溶液加入异丁基胺(7mg，0.1mmol)，将反应混合物在65℃下搅拌过夜。过滤所得溶液，经过HPLC纯化(10-99％，CH3CN/H2O)，得到产物N-[5-(异丁基氨甲酰基)-1H-吲哚-6-基]-4-氧代-1H-喹啉-3-羧羧酰胺(343)(20mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.66(d，J＝7.4Hz，1H)，12.42(s，1H)，11.21(s，1H)，8.81(d，J＝6.6Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.36(t，J＝5.6Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.72-7.71(m，2H)，7.51(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38(m，1H)，6.48(m，1H)，3.10(t，J＝6.2Hz，2H)，1.88(m，1H)，0.92(d，J＝6.7Hz，6H)；HPLC保留时间2.73min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 403.3m/z(MH+).
另一实例：
148；4-氧代-N-[5-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-6-基]-1H-喹啉-3-羧酰胺
按照上述一般流程合成4-氧代-N-[5-(1-哌啶基羰基)-1H-吲哚-6-基]-1H-喹啉-3-羧酰胺(148)，偶联酸(188-I)与哌啶。总收率(12％)。HPLC保留时间2.79min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS415.5m/z(MH+).
实施例2
一般流程：
具体实例：
158；4-氧代-N-(5-苯基-1H-吲哚-6-基)-1H-喹啉-3-羧酰胺
将N-(5-溴-1H-吲哚-6-基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(B-27-I)(38mg，0.1mol)、苯基代硼酸(18mg，0.15mmol)、(dppf)PdCl2(cat.)与K2CO3(100μL，2M溶液)在DMF(1mL)中的混合物在180℃微波中加热10min。将反应过滤，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN/H2O)，得到产物4-氧代-N-(5-苯基-1H-吲哚-6-基)-1H-喹啉-3-羧酰胺(158)(5mg，13％)。HPLC保留时间3.05min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 380.2m/z(MH+).
下表列举按照上述一般流程合成的其他实例。
式I化合物 代硼酸
237 2-甲氧基苯基代硼酸
327 2-乙氧基苯基代硼酸
404 2，6-二甲氧基苯基代硼酸
1 5-氯-2-甲氧基-苯基代硼酸
342 4-异丙基苯基代硼酸
347 4-(2-二甲氨基乙基氨甲酰基)苯基代硼酸
65 3-吡啶基代硼酸
实施例3
27；N-[1-[2-[甲基-(2-甲氨基乙酰基)-氨基]乙酰基]-1H-吲哚-6-基]-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
向甲基-{[甲基-(2-氧代-2-{6-[(4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羰基)-氨基]-吲哚-1-基}-乙基)-氨甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(B-26-I)(2.0g，3.7mmol)在CH2Cl2(50mL)与甲醇(15mL)混合物中的溶液加入HCl溶液(60mL，1.25M甲醇溶液)。将反应在室温下搅拌64h。过滤收集所沉淀的产物，用二乙醚洗涤，在高真空下干燥，得到产物N-[1-[2-[甲基-(2-甲氨基乙酰基)-氨基]乙酰基]-1H-吲哚-6-基]-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺的盐酸盐(27)，为灰白色固体(1.25g，70％)。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ13.20(d，J＝6.7Hz，1H)，12.68(s，1H)，8.96-8.85(m，1H)，8.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91-7.77(m，3H)，7.64-7.54(m，3H)，6.82(m，1H)，5.05(s，0.7H)，4.96(s，1.3H)，4.25(t，J＝5.6 Hz，1.3H)，4.00(t，J＝5.7 Hz，0.7H)，3.14(s，2H)，3.02(s，1H)，2.62(t，J＝5.2 Hz，2H)，2.54(t，J＝5.4 Hz，1H)；HPLC保留时间2.36min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 446.5 m/z(MH+).
酚类
实施例1
275；4-苄氧基-N-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-喹啉-3-羧酰胺
向N-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(428)(6.7mg，0.02mmol)与Cs2CO3(13mg，0.04mmol)在DMF(0.2mL)中的混合物加入BnBr(10μL，0.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物过滤，用HPLC纯化，得到4-苄氧基-N-(3-羟基-4-叔丁基苯基)-喹啉-3-羧酰胺(275).
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，9.47(s，1H)，9.20(s，1H)，8.43(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.79(t，J＝2.0 Hz，2H)，7.56(m，1H)，7.38-7.26(m，6H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.4，2.1 Hz，1H)，5.85(s，2H)，1.35(s，9H).HPLC保留时间3.93min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 427.1 m/z(MH+).
另一实例：
415；N-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-甲氧基-喹啉-3-羧酰胺
按照上述一般流程合成N-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-甲氧基-喹啉-3-羧酰胺(415)，使N-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(428)与甲基碘反应。H1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.26(s，1H)，9.46(s，1H)，8.99(s，1H)，8.42(t，J＝4.2Hz，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.61-7.69(m，1H)，7.38(d，J＝2.1 Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，2.1 Hz，1H)，4.08(s，3H)，1.35(s，9H)；HPLC保留时间3.46min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 351.5 m/z(MH+).
476；N-(4-叔丁基-2-氰基-5-羟基苯基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺
在氮下，向N-(4-叔丁基-2-溴-5-羟基苯基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺(C-27-I)(84mg，0.2mmol)、Zn(CN)2(14mg，0.12mmol)的NMP(1mL)悬液加入Pd(PPh3)4(16mg，0.014mmol)。将混合物在200℃微波中加热1h，过滤，用制备型HPLC纯化，得到N-(4-叔丁基-2-氰基-5-羟基苯基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酰胺(476)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.00(d，J＝6.4 Hz，1H)，12.91(s，1H)，10.72(s，1H)，8.89(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.85-7.75(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.44(s，1H)，1.35(s，9H)；HPLC保留时间3.42min，10-100％CH3CN，5min梯度；ESI-MS362.1 m/z(MH+).
苯胺
实施例1
一般流程：
具体实例：
260；N-(5-氨基-2-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
将[3-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-4-叔丁基-苯基]氨基甲酸叔丁基酯(353)(33mg，0.08mmol)、TFA(1mL)与CH2Cl2(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，将残余物溶于DMSO(1mL)，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN/H2O)，得到产物N-(5-氨基-2-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(260)(15mg，56％)。1H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ13.23(d，J＝6.6 Hz，1H)，12.20(s，1H)，10.22(br s，2H)，8.88(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.86-7.80(m，3H).7.56-7.52(m，2H)，7.15(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，1.46(s，9H)；HPLC保留时间2.33min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 336.3 m/z(MH+).
下表列举按照上述一般流程合成的其他实例。
起始中间体 产物
60 101
D-12-I 282
D-13-I 41
114 393
D-16-I 157
D-15-I 356
D-17-I 399
实施例2
一般流程：
具体实例：
485；N-(3-二甲氨基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
向N-(3-氨基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(271)(600mg，1.8mmol)的CH2Cl2(15mL)与甲醇(5mL)悬液加入乙酸(250μL)和甲醛(268μL，3.6mmol，37wt％水溶液)。10min后，一次性加入氰基硼氢化钠(407mg，6.5mmol)。在1.5和4.2h时加入另外的甲醛(135μL，1.8mmol，37wt％水溶液)。4.7h后，将混合物用醚(40mL)稀释，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。所得红色-褐色泡沫经过制备型HPLC纯化，得到N-(3-二甲氨基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(485)(108mg，17％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ13.13(br s，1H)，12.78(s，1H)，8.91(br s，1H)，8.42(br s，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72-7.58(m，2H)，7.47-7.31(m，3H)，3.34(s，6H)，1.46(s，9H)；HPLC保留时间2.15min，10-100％CH3CN，5min run；ESI-MS 364.3 m/z(MH+).
下表列举按照上述一般流程合成的其他实例。
起始中间体 产物
69 117
160 462
282 409
41 98
实施例3
一般流程：
具体实例：
94；N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
向4-羟基-喹啉-3-羧酸(A-1)(50mg，0.26mmol)、HBTU(99mg，0.26mmol)与DIEA(138μL，0.79mmol)的THF(2.6mL)溶液加入2-甲基-5-硝基苯基胺(40mg，0.26mmol)。将混合物在150℃微波中加热20min，浓缩所得溶液。将残余物溶于EtOH(2mL)，加入SnCl22H2O(293mg，1.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 7-8，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤浓缩。将残余物溶于DMSO，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN/H2O)，得到产物N-(5-氨基-2-甲基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(94)(6mg，8％)。HPLC保留时间2.06min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 294.2 m/z(MH+).
另一实例：
17；N-(5-氨基-2-丙氧基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
按照上述一般流程制备N-(5-氨基-2-丙氧基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(17)，始于4-羟基-喹啉-3-羧酸(A-1)和5-硝基-2-丙氧基-苯基胺。收率(9％)。HPLC保留时间3.74min，10-99％CH3CN，5minrun；ESI-MS 338.3 m/z(MH+).
实施例4
一般流程：
具体实例：
248；N-(3-乙酰氨基-4-甲基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺向N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(167)(33mg，0.11mmol)与DIEA(49μL，0.28mmol)的THF(1mL)溶液加入乙酰氯(16μL，0.22mmol)。将反应在室温下搅拌30min。LCMS分析表明已经发生二酰化作用。加入哌啶(81μL，0.82mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液，将反应搅拌另外30min，此时根据LCMS检测只有所需产物。浓缩反应溶液，将残余物溶于DMSO，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN/H2O)，得到产物N-(3-乙酰氨基-4-甲基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(248)(4mg，11％)。              1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.95(d，J＝6.6 Hz，1H)，12.42(s，1H)，9.30(s，1H)，8.86(d，J＝6.8 Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.1，1.3 Hz，1H)，7.85-7.81(m，2H)，7.76(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.55(t，J＝8.1 Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.2，2.2 Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3 Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.08(s，3H)；HPLC保留时间2.46min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 336.3 m/z(MH+).
下表列举按照上述一般流程合成的其他实例。
始于 X R2 产物
260 CO Me 316
260 CO neopentyl 196
429 CO Me 379
41 CO Me 232
101 CO Me 243
8 CO Me 149
271 CO2 Et 127
271 CO2 Me 14
167 CO2 Et 141
69 CO2 Me 30
160 CO2 Me 221
160 CO2 Et 382
69 CO2 Et 225
282 CO2 Me 249
282 CO2 Et 472
41 CO2 Me 471
101 CO2 Me 239
101 CO2 Et 269
8 CO2 Me 129
8 CO2 Et 298
160 SO2 Me 340
实施例5
一般流程：
具体实例：
4-氧代-N-[3-(三氟甲基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺
向N-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(429)(500mg，1.4mmol)的1，4-二烷(4mL)悬液加入NMM(0.4mL，3.6mmol)。在氩气氛下加入β-氯乙磺酰氯(0.16mL，1.51mmol)。将混合物在室温下搅拌6.5h，然后TLC(CH2Cl2-EtOAc，8∶2)显示新的斑点，Rf与原料非常相似。加入另外0.5eq.NMM，将混合物在室温下搅拌过夜。粗混合物的LCMS分析显示所需产物转化率＞85％。将混合物浓缩，用1M HCl(5mL)处理，用EtOAc(3x10mL)和CH2Cl2(3x10mL)萃取。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到4-氧代-N-[3-(三氟甲基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺，为橙色泡沫(0.495g，79％)，无需进一步纯化即可用于下一步。
1H-NMR(d6-Acetone，300 MHz)δ8.92(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，7.94(m，2H)，7.78(br s，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.30(s，1H)，6.87-6.79(dd，J＝9.9 Hz，1H)，6.28(d，J＝16.5 Hz，1H)，6.09(d，J＝9.9Hz，1H)；ESI-MS 436.4 m/z(MH-)
318；4-氧代-N-[3-[2-(1-哌啶基)乙基磺酰氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-1H-喹啉-3-羧酰胺
将4-氧代-N-[3-(三氟甲基)-5-(乙烯基磺酰氨基)苯基]-1，4-二氢喹啉-3-羧酰胺(50mg，0.11mmol)、哌啶(18μL，1.6 eq)与LiClO4(20mg，1.7eq)的混合物悬浮在CH2Cl2∶异丙醇的1∶1溶液(1.5mL)中。使混合物在75℃下回流18h。此后，LCMS分析显示所需产物转化率＞95％。粗混合物经过反相HPLC纯化，得到4-氧代-N-[3-[2-(1-哌啶基)乙基磺酰氨基]-5-(三氟甲基)苯基]-1H-喹啉-3-羧酰胺(318)，为微黄色固体(15mg，25％)。
1H-NMR(d6-Acetone，300 MHz)δ8.92(br s，1H)，8.4(d，J＝8.1 Hz，1H)，8.05(br s，1H)，7.94(br s，1H)，7.78(br s，2H)，7.53-751(m，1H)，7.36(br s，1H)，3.97(t，J＝7.2 Hz，2H)，3.66(t，J＝8 Hz，2H)，3.31-3.24(m，6H)，1.36-1.31(m，4H)；ESI-MS489.1 m/z(MH+).
下表列举按照上述一般流程合成的其他实例。
起始中间体 胺 产物
429 吗啉 272
429 二甲胺 359
131 哌啶 133
131 吗啉 46
实施例6
一般流程：
具体实例：
258；N-二氢吲哚-6-基-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
将N-(1-乙酰基二氢吲哚-6-基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(233)(43mg，0.12mmol)、1N NaOH溶液(0.5mL)与乙醇(0.5mL)的混合物加热至回流达48h。浓缩溶液，将残余物溶于DMSO(1mL)，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN-H2O)，得到产物N-二氢吲哚-6-基-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(258)(10mg，20％)。HPLC保留时间2.05min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 306.3 m/z(MH+).
下表列举按照上述一般流程合成的其他实例。
始于 产物 条件 溶剂
DC-8-I 386 NaOH EtOH
DC-9-I 10 HCl EtOH
175 22 HCl EtOH
109 35 HCl EtOH
334 238 NaOH EtOH
DC-10-I 105 NaOH THF
实施例2
具体实例：
299；4-氧代-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-1H-喹啉-3-羧酰胺
将7-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸叔丁基酯(183)(23mg，0.05mmol)、TFA(1mL)与CH2Cl2(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，将残余物溶于DMSO(1mL)，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN-H2O)，得到产物4-氧代-N-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-1H-喹啉-3-羧酰胺(299)(7mg；32％)。HPLC保留时间2.18min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 320.3 m/z(MH+).
另一实例：
300；N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
按照上述一般流程合成N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(300)，始于4，4-二甲基-7-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羧酸叔丁基酯(108)。收率(33％)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ13.23(d，J＝6.6 Hz，1H)，12.59(s，1H)，8.87(d，J＝6.8 Hz，1H)，8.33(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.86-7.79(m，3H)，7.58-7.42(m，3H)，3.38(m，2H)，1.88(m，2H)，1.30(s，6H)；HPLC保留时间2.40min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS348.2 m/z(MH+).
其他
实施例1
具体实例：
163；4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(4-氨甲基-2′-乙氧基-联苯-2-基)-酰胺
在室温下，将{2′-乙氧基-2-[(4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羰基)-氨基]-联苯-4-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯(304)(40mg，0.078mmol)在CH2Cl2/TFA混合物(3∶1，20mL)中搅拌1h。在旋转蒸发器上除去挥发物。粗产物经过制备型HPLC纯化，得到4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(4-氨甲基-2′-乙氧基联苯-2-基)胺(163)，为黄褐色固体(14mg.43％)。        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.87(d，J＝6.3 Hz，1H)，11.83(s，1H)，8.76(d，J＝6.3 Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.26(br s，2H)，8.01(dd，J＝8.4 Hz，J＝1.5 Hz，1H)，7.75(dt，J＝8.1 Hz，J＝1.2 Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.24(s，2H)，7.15(dd，J＝7.5 Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，7.02(dt，J＝7.5 Hz，J＝0.9 Hz，1H)，4.09(m，2H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，1.09(t，J＝6.9 Hz，3H)；HPLC保留时间1.71min，10-100％CH3CN，5min梯度；ESI-MS 414.1 m/z(MH+).
另一实例：
390；N-[3-(氨甲基)-4-叔丁基-苯基]-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
按照上述一般流程合成N-[3-(氨甲基)-4-叔丁基-苯基]-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(390)，始于[5-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]-2-叔丁基-苯基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(465)。HPLC保留时间2.44min，10-99％CH3CN，5min梯度；ESI-MS m/z 350.3(M+H)+.
实施例2
一般流程：
具体实例：
3-(2-(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)乙酰基)喹啉-4(1H)-酮
合并(2-甲基-2-{4-[2-氧代-2-(4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-基)-乙基]-苯基)-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(88)(0.50g，1.15mmol)、TFA(5mL)与CH2Cl2(5mL)，在室温下搅拌过夜。反应混合物然后用1N NaOH中和。过滤收集沉淀，得到产物3-(2-(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)乙酰基)喹啉-4(1H)-酮，为褐色固体(651mg，91％)。HPLC保留时间2.26min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 336.5mL)(MH+).
323；[2-甲基-2-[4-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]苯基]-丙基]氨基甲酸甲基酯
将氯甲酸甲酯(0.012g，0.150mmol)加入到3-(2-(4-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)苯基)乙酰基)喹啉-4(1H)-酮(0.025g，0.075mmol)、TEA(0.150mmol，0.021mL)与DMF(1mL)的溶液中，在室温下搅拌1h。然后加入哌啶(0.074mL，0.750mmol)，将反应搅拌另外30min。将反应混合物过滤，经过制备型HPLC纯化(10-99％CH3CN-水)，得到产物[2-甲基-2-[4-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]苯基]-丙基]氨基甲酸甲基酯(323)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，12.44(s，1H)，8.89(s，1H)，8.33(dd，J＝8.2，1.1 Hz，1H)，7.82(t，J＝8.3 Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.67(d，J＝8.8 Hz，2H)，7.54(t，J＝8.1 Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7 Hz，2H)，7.02(t，J＝6.3 Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.17(d，J＝6.2H2，2H)，1.23(s，6H)；HPLC保留时间2.93min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS394.0m/z(MH+).
下表列举按照上述一般流程合成的其他实例。
产物 氯甲酸酯
119 氯甲酸乙酯
416 氯甲酸丙酯
460 氯甲酸丁酯
251 氯甲酸异丁酯
341 氯甲酸新戊酯
28 2-甲氧基乙基氯甲酸酯
396 (四氢呋喃-3-基)甲基氯甲酸酯
实施例3
一般流程：
具体实例：
273-I；N-(1-氨基四氢萘-7-基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺
向[7-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]四氢萘-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(273)(250mg，0.6mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入TFA(2mL)。将反应在室温下搅拌30min。向反应混合物加入更多的二氯甲烷(10mL)，将溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤(5mL)。在有机层中开始生成沉淀，因此合并有机层，浓缩，得到N-(1-氨基四氢萘-7-基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(273-I)(185mg，93％)。HPLC保留时间1.94min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 334.5 m/z(MH+).
159；[7-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]四氢萘-1-基]氨基甲酸甲基酯
向N-(1-氨基四氢萘-7-基)-4-氧代-1H-喹啉-3-羧酰胺(273-I)(65mg，0.20mmol)与DIEA(52μL，0.29mmol)的甲醇(1mL)溶液加入氯甲酸甲酯(22μL，0.29mmol)。将反应在室温下搅拌1h。反应混合物的LCMS分析显示对应于单加成和双加成产物的峰。加入哌啶(2mL)，将反应搅拌过夜，然后观察到只有单加成产物。将所得溶液过滤，经过HPLC纯化(10-99％CH3CN-H2O)，得到产物[7-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]四氢萘-1-基]氨基甲酸甲基酯(159)(27mg，35％)。HPLC保留时间2.68min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS 392.3 m/z(MH+).
另一实例：
482；[7-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]四氢萘-1-基]氨基甲酸乙基酯
按照上述一般流程合成[7-[(4-氧代-1H-喹啉-3-基)碳酰氨基]四氢萘-1-基]氨基甲酸乙基酯(482)，始于胺(273-I)和氯甲酸乙酯。总收率(18％)。HPLC保留时间2.84min，10-99％CH3CN，5min run；ESI-MS406.5 m/z(MH+).
下面是按照上述实施例制备的本发明化合物的鉴别数据。
表2
一些化合物的NMR数据如下表2-A所示：
B)检测和测量化合物的ΔF508-CFTR纠正(Correction)与强化性质的测定法
I)测定化合物ΔF508-CFTR调控性质的膜电位光学方法
光学膜电位测定法采用如Gonzalez和Tsien所述的电压-敏感性FRET传感器(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltagesensing by fluorescence resonance energy transfer in singlecells″Biophys J 69(4):1272-80，and Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″Chem Biol 4(4)：269-77)与测量荧光变化的仪器的组合，例如电压/离子探针读数器(VIPR)(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，et al.(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screeningion-channel targets″Drug Discov Today 4(9):431-439)。
这些电压敏感性测定法基于膜溶性、电压敏感性染剂DiSBAC2(3)与荧光磷脂CC2-DMPE之间荧光共振能量转移(FRET)的变化，所述荧光磷脂连接于质膜的外部小叶，充当FRET供体。膜电位(Vm)的变化导致带负电的DiSBAC2(3)跨越质膜重新分布，从CC2-DMPE转移的能量相应地改变。荧光发射的变化可以利用VIPRTMII监测，它是一种整合的液体处理器和荧光检测器，被设计用来在96-或384-孔微量滴定平板中进行细胞类筛选。
纠正化合物的鉴别
为了鉴别纠正与ΔF508-CFTR有关的运输缺陷的小分子，开发了单加入HTS测定格式。在有或没有(阴性对照)供试化合物的存在下，在37℃下将细胞在无血清培养基中温育16小时。作为阳性对照，将平板接种在384-孔平板中的细胞在27℃下温育16小时，以“温度-纠正”ΔF508-CFTR。随后将细胞用克雷布斯林格氏溶液冲洗3次，加载电压-敏感性染剂。为了活化ΔF508-CFTR，向每孔加入10μM福司扣林和CFTR强化剂染料木素(20μM)以及无Cl-培养基。无Cl-培养基的加入促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用FRET类电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
强化化合物的鉴别
为了鉴别ΔF508-CFTR的强化剂，开发了双加入HTS测定格式。在第一加入期间，向每孔加入含有或没有供试化合物的无Cl-培养基。22秒后，进行含有2-10μM福司扣林的无Cl-培养基的第二加入，以活化ΔF508-CFTR。两次加入后的细胞外Cl-浓度为28mM，这促进响应于ΔF508-CFTR活化的Cl-流出，使用FRET类电压-传感染剂光学监测所致膜的去极化。
溶液
浴溶液#1(mM)：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES10，pH 7.4(NaOH)。
无氯浴溶液：浴溶液#1中的氯化物盐用葡糖酸盐取代。
CC2-DMPE：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
DiSBAC2(3)：在DMSO中制成10mM储备溶液，贮存在-20℃下。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行膜电位的光学测量。在175cm2培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5％CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就全部光学测定而言，将细胞按30,000/孔接种在384-孔涂有Matrigel的平板中，在37℃下培养2小时，然后在27℃下培养24小时，供强化剂测定。就纠正测定而言，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物培养16-24小时。
B)测定化合物的ΔF508-CFTR调控性质的电生理测定法
1.Ussing室测定法
对表达ΔF508-CFTR的极化上皮细胞进行Ussing室实验，以进一步鉴定在光学测定法中鉴别的ΔF508-CFTR调控剂。将生长在CostarSnapwell细胞培养插件上的FRTΔF508-CFTR上皮细胞固定在Ussing室内(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)，利用电压箝系统(Department of Bioengineering，University of Iowa，IA，and，Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)连续使单层短路。施加2mV脉冲测量跨上皮电阻。在这些条件下，FRT上皮证明有4KΩ/cm2或以上的电阻。将溶液维持在27℃下，通入空气。利用无电池插件纠正电极偏移电位和流体电阻。在这些条件下，电流反映顶端膜中Cl-通过ΔF508-CFTR的流动。利用MP100A-CE界面和AcqKnowledge软件(v3.2.6；BIOPAC Systems，Santa Barbara，CA)获取数字方式的ISC。
纠正化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的套环，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是用完整单层进行的。为了充分活化ΔF508-CFTR，施加福司扣林(10μM)和PDE抑制剂IBMX(100μM)，继之以加入CFTR强化剂染料木素(50μM)。
正如在其他细胞类型中所观察到的，在低温下温育稳定表达ΔF508-CFTR的FRT细胞会增加CFTR在质膜中的功能密度。为了测定纠正化合物的活性，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，随后洗涤3次，然后记录。将cAMP-和染料木素-介导的化合物-处置细胞ISC正常化为27℃和37℃对照，以活性百分比表示。与37℃对照相比，细胞用纠正化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-介导的ISC。
强化化合物的鉴别
典型的方案采用基底外侧至顶端膜Cl-浓度梯度。为了建立这种梯度，对基底外侧膜使用正常的套环，用制霉菌素(360μg/ml)可渗透化，而顶端NaCl被等摩尔葡糖酸钠代替(用NaOH滴定至pH 7.4)，得到跨越上皮的大幅Cl-浓度梯度。所有实验均是在制霉菌素可渗透化后30分钟进行的。向细胞培养插件两侧加入福司扣林(10μM)和所有供试化合物。比较假定ΔF508-CFTR强化剂与已知强化剂染料木素的功效。
溶液
基底外侧溶液(mM)：NaCl(135)，CaCl2(1.2)，MgCl2(1.2)，K2HPO4(2.4)，KHPO4(0.6)，N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(10)，葡萄糖(10)。用NaOH滴定溶液至pH 7.4。
顶端溶液(mM)：与基底外侧溶液相同，NaCl用葡糖酸钠(135)代替。
细胞培养
使用表达ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)的Fisher大鼠上皮(FRT)细胞，对从我们的光学测定法鉴别的假定ΔF508-CFTR调控剂进行Ussing室实验。在Costar Snapwell细胞培养插件上培养细胞，在37℃下和5％CO2中，在Coon氏改性Ham氏F-12培养基中培养5天，其中补充有5％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素。在用于鉴定化合物的强化性质之前，将细胞在27℃下温育16-48小时，以纠正ΔF508-CFTR。为了测定纠正化合物的活性，在27℃或37℃下将细胞用和不用化合物温育24小时。
2.全细胞记录
利用开孔-碎片全细胞记录，监测经过温度和供试化合物纠正的稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中的宏观ΔF508-CFTR电流(IΔF508)。简而言之，利用Axopatch 200B碎片-箝放大器(Axon InstrumentsInc.，Foster City，CA)，在室温下进行IΔF508的电压箝记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在1kHz下低通滤波。吸移管在充满细胞内溶液时具有5-6MΩ的电阻。在这些记录条件下，计算室温下的Cl-反向电位(ECl)为-28mV。所有记录具有＞20GΩ的密封电阻和＜15MΩ的串联电阻。利用装有Digidata 1320 A/D界面和Clampex 8(AxonInstruments Inc.)的PC进行脉冲发生、数据获取和分析。浴液含有＜250μL盐水，利用重力灌注系统连续灌注，速率2ml/min。
纠正化合物的鉴别
为了测定纠正化合物增加质膜中功能性ΔF508-CFTR密度的活性，我们利用上述开孔-碎片-记录技术测量纠正化合物处理24小时后的电流密度。为了充分活化ΔF508-CFTR，向细胞加入10μM福司扣林和20μM染料木素。在我们的记录条件下，在27℃下温育24小时后的电流密度高于在37℃下温育24小时后的观测值。这些结果与低温温育对质膜中ΔF508-CFTR密度的已知影响是一致的。为了测定纠正化合物对CFTR电流密度的影响，将细胞与10μM供试化合物在37℃下温育24小时，与27℃和37℃对照比较电流密度(活性％)。在记录之前，将细胞用细胞外记录介质洗涤3次，以除去任何剩余的供试化合物。与37℃对照相比，用10μM纠正化合物预温育显著增加cAMP-和染料木素-依赖性电流。
强化化合物的鉴别
也利用开孔-碎片-记录技术研究了ΔF508-CFTR强化剂增加稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3细胞中宏观ΔF508-CFTR Cl-电流(IΔF508)的能力。从光学测定法鉴别的强化剂引起IΔF508的剂量-依赖性增加，效力和功效与光学测定法相似。在所有所检查的细胞中，强化剂施加之前和期间的反向电位为-30mV左右，它是所计算的ECl(-28mV)。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-天冬氨酸盐(90)，CsCl(50)，MgCl2(1)，HEPES(10)和240μg/ml两性霉素-B(用CsOH调节pH至7.35)。
细胞外溶液(mM)：N-甲基-D-葡糖胺(NMDG)-Cl(150)，MgCl2(2)，CaCl2(2)，HEPES(10)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行全细胞记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5％CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle氏培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mM HEPES。就全细胞记录而言，将2,500-5,000细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖片上，在27℃下培养24-48小时，然后用于测试强化剂活性；用或不用纠正化合物在37℃下温育，用于测量纠正剂的活性。
3.单通道记录
利用所切除的内侧外翻膜碎片观察在NIH3T3细胞中稳定表达的经过温度纠正的ΔF508-CFTR的单通道活动和强化化合物的活性。简而言之，利用Axopatch 200B碎片-箝放大器(Axon Instruments Inc.)，在室温下进行单通道活动的电压箝记录。在10kHz的取样频率下获取所有记录，在400Hz下低通滤波。将碎片吸移管改造成Corning KovarSealing#7052玻璃(World Precision Instruments，Inc.，Sarasota，FL)，在充满细胞外溶液时具有5-8MΩ的电阻。在切除后加入1mMMg-ATP和75nM cAMP-依赖性蛋白激酶催化性亚单位(PKA；PromegaCorp.Madison，WI)，活化ΔF508-CFTR。通道活动稳定后，利用重力微量灌注系统灌注碎片。将流入物置于碎片附近，导致1-2秒内溶液交换完全。为了维持迅速灌注期间的ΔF508-CFTR活性，向浴溶液加入非特异性磷酸酶抑制剂F-(10mM NaF)。在这些记录条件下，通道活动在整个碎片记录期间(长达60分钟)保持恒定。由正电荷从细胞内溶液向细胞外溶液运动(阴离子向相反方向运动)所产生的电流以正电流显示。吸移管电位(Vp)维持在80mV。
分析含有≤2个活动通道的膜碎片的通道活动。在实验过程期间同时开放的最大数量决定了活动通道的数量。为了测定单通道电流幅度，在100Hz下“离线”过滤从120秒ΔF508-CFTR活性记录的数据，然后用于构建全点幅度直方图，利用Bio-Patch分析软件(Bio-Logic Comp.France)带入多高斯函数。从120秒通道活动测定总微观电流和开放概率(P0)。P0是利用Bio-Patch软件或者从P0＝I/i(N)测定的，其中I＝平均电流，i＝单通道电流幅度，N＝碎片中活动通道的数量。
溶液
细胞外溶液(mM)：NMDG(150)，天冬氨酸(150)，CaCl2(5)，MgCl2(2)和HEPES(10)(用Tris碱调节pH至7.35)。
细胞内溶液(mM)：NMDG-Cl(150)，MgCl2(2)，EGTA(5)，TES(10)和Tris碱(14)(用HCl调节pH至7.35)。
细胞培养
使用稳定表达ΔF508-CFTR的NIH3T3小鼠成纤维细胞进行切除膜碎片箝记录。在175cm2培养烧瓶中，将细胞供养在37℃下、在5％CO2和90％湿度中、和Dulbecco氏改性Eagle培养基中，其中补充有2mM谷氨酰胺、10％胎牛血清、1X NEAA，β-ME、1X青霉素/链霉素和25mMHEPES。就单通道记录而言，将2,500-5,000细胞接种在涂有聚-L-赖氨酸的玻璃盖片上，在27℃下培养24-48小时备用。
本发明化合物可用作ATP结合弹夹转运蛋白的调控剂。下表3阐述表1中某些实施方式的EC50和相对功效。
下表3中，适用下列含义：
EC50：“+++”表示＜10μM；“++”表示10μM至25μM；“+”表示25μM至60μM。
％功效：“+”表示＜25％；“++”表示25％至100％；“+++”表示＞100％
表3

Claims (22)

1.化合物B-24
2.一种制备化合物B-24的方法：
包括在DMF的存在下将4-叔丁基苯胺与N-溴琥珀酰亚胺接触，产生2-溴-4-叔丁基苯胺
2-溴-4-叔丁基苯胺
进一步将2-溴-4-叔丁基苯胺与KNO3和硫酸的混合物接触，产生2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯胺
2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯胺
在甲苯和水的混合物的存在下，将2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯胺与三甲硅乙炔、Pd(PPh3)Cl2、CuI和三乙胺接触，其中混合物中甲苯与水的比例为约2∶1，产生4-叔丁基-5-硝基-2-((三甲硅烷基)乙炔基)苯胺
4-叔丁基-5-硝基-2-((三甲硅烷基)乙炔基)苯胺
在DMF的存在下、在约120℃-约153℃的温度下，将4-叔丁基-5-硝基-2-((三甲硅烷基)乙炔基)苯胺与CuI接触，产生5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚
5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚
以及
在氢气的存在下，将5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚与阮内镍接触，产生6-氨基-5-叔丁基-1H-吲哚(B-24)
6-氨基-5-叔丁基-1H-吲哚(B-24)。
3.一种制备化合物381的方法，
包括在偶联剂、碱和溶剂的存在下将化合物B-24
与化合物A-1接触，
其中所述偶联剂选自HATU、BOP、HBTU和PFP-TFA，所述碱选自DIEA、Et3N和吡啶，所述溶剂选自DMF、CH2Cl2和吡啶。
4.根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是HATU、DIEA和DMF。
5.根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是BOP、DIEA和DMF。
6.根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是HBTU、Et3N和CH2Cl2。
7.根据权利要求3的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是PFP-TFA和吡啶，其中吡啶是作为碱和溶剂。
8.根据权利要求3的方法，进一步包括制备化合物B-24的步骤：
包括在DMF的存在下将4-叔丁基苯胺与N-溴琥珀酰亚胺接触，产生2-溴-4-叔丁基苯胺
2-溴-4-叔丁基苯胺
进一步将2-溴-4-叔丁基苯胺与KN03和硫酸的混合物接触，产生2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯胺
2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯胺
在甲苯和水的混合物的存在下，将2-溴-4-叔丁基-5-硝基苯胺与三甲硅乙炔、Pd(PPh3)Cl2、CuI和三乙胺接触，其中混合物中甲苯与水的比例为约2∶1，产生4-叔丁基-5-硝基-2-((三甲硅烷基)乙炔基)苯胺
4-叔丁基-5-硝基-2-((三甲硅烷基)乙炔基)苯胺
在DMF的存在下、在约120℃-约153℃的温度下，将4-叔丁基-5-硝基-2-((三甲硅烷基)乙炔基)苯胺与CuI接触，产生5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚
5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚
以及，在氢气的存在下，将5-叔丁基-6-硝基-1H-吲哚与阮内镍接触，产生6-氨基-5-叔丁基-1H-吲哚(B-24)
6-氨基-5-叔丁基-1H-吲哚(B-24)。
9.化合物C-9：
10.具有下式的化合物：
11.具有下式的化合物：
12.制备化合物C-9的方法：
包括下列步骤：
将2，4-二叔丁基苯酚与氯甲酸甲酯接触，产生2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯
2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯
将2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯与硝酸和硫酸的混合物接触，其中混合物中硫酸与硝酸的比例为约2∶1，产生2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯，
2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯
将2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯与甲醇和KOH的混合物接触，产生2，4-二叔丁基-5-硝基苯酚
2，4-二叔丁基-5-硝基苯酚
以及，在甲酸铵、乙醇和钯-碳催化剂的存在下氢化2，4-二叔丁基-5-硝基苯酚。
13.一种制备化合物433的方法
包括在偶联剂、碱和溶剂的存在下将化合物C-9
与化合物A-1接触：
其中所述偶联剂选自HATU、BOP、HBTU和PFP-TFA，所述碱选自DIEA、Et3N和吡啶，所述溶剂选自DMF、CH2Cl2和吡啶。
14.根据权利要求13的方法，进一步包括产生化合物C-9的过程：
包括下列步骤：
将2，4-二叔丁基苯酚与氯甲酸甲酯接触，产生2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯
2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯
将2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯与硝酸和硫酸的混合物接触，产生2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯，其中混合物中硫酸与硝酸的比例为约2∶1，
2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯
将2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯与甲醇和KOH的混合物接触，产生2，4-二叔丁基-5-硝基苯酚
2，4-二叔丁基-5-硝基苯酚
以及
在甲酸铵、乙醇和钯-碳催化剂的存在下氢化2，4-二叔丁基-5-硝基苯酚。
15.根据权利要求13的方法，进一步包括产生式A-1化合物的过程：
包括在约140℃-约160℃的温度下、在纯净的条件下，将苯胺与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯接触，产生式化合物MM
在约65℃-约75℃的温度下、在磷酰氯的存在下，将化合物MM与多磷酸接触，产生化合物NN：
以及
将化合物NN与NaOH接触，形成溶液；
将含有化合物NN和NaOH的溶液反应约2小时；并且
溶液反应约2小时后，将含有化合物NN和NaOH的溶液与HCl接触。
16.根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是HATU、DIEA和DMF。
17.根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是BOP、DIEA和DMF。
18.根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是HBTU、Et3N和CH2Cl2。
19.根据权利要求13的方法，其中所述偶联剂、碱和溶剂分别是PFP-TFA和吡啶，其中吡啶是作为碱和溶剂。
20.一种方法，包括硝化2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯
2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯
该方法是通过将2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯与硝酸和硫酸的混合物接触，其中混合物中硫酸和硝酸的比例是约2∶1，产生2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯
21.根据权利要求20的方法，进一步包括在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二氯甲烷的存在下将2，4-二叔丁基苯酚
2，4-二叔丁基苯酚
与氯甲酸甲酯接触，产生2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯
2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯。
22.化合物，2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯，具有下列结构：
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