CN1065862C - N－(2－氨基－4,6－二氯嘧啶－5－基)甲酰胺及其制备方法 - Google Patents

N－(2－氨基－4,6－二氯嘧啶－5－基)甲酰胺及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的嘧啶衍生物，即N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺，以及它的制备方法，这种嘧啶衍生物可很好地转化为核苷酸衍生物。

Description

N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺及其制备方法
本发明涉及N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺及其制备方法。该化合物是制备抗病毒核苷酸衍生物(PCT申请WO 91／01310)的重要中间体。
现已知N-5-被保护的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶是用于制备抗病毒核苷酸的中间体(EP-A0552758)。该化合物的缺点是它很难转化为相应的核苷酸衍生物。
因此，本发明的任务是提供一种嘧啶衍生物，从它可以高产率地转化为相应的核苷酸衍生物以及提供一种这种嘧啶衍生物经济的制备方法。
本发明的任务可用如权利要求1所述通式为Ⅰ的新的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺以及如权利要求2所述的制备方法加以解决。
Figure 9510620100051
本发明的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺是一个在文献中还没有报道过的化合物。
在本方法的第一步中，在碱的存在下使通式Ⅱ的氨基丙二酸酯或其盐，R1为C1-C6的烷基与胍或其盐环化成通式Ⅲ的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐。
Figure 9510620100062
用作反应物的通式Ⅱ的氨基丙二酸酯可以用已知的方法由相应的丙二酸酯衍生物的酰胺化制得。
根据EP-A 0552758，适用的碱为碱金属醇盐，如甲醇的钠或钾盐，乙醇的钠或钾盐。优选地在甲醇溶液中使用可就地形成的甲醇钠或乙醇溶液中则可就地地形成的乙醇钠。
适用作氨基丙二酸酯和胍的盐是它们的氢氯酸或氢溴酸盐。
环化反应适合在室温至相应溶剂的回流温度间进行，在回流温度时进行较好。
在2至6小时的常规反应时间后可以用常规处理方法分离出通式Ⅲ的中间产物。优选是不分离通式Ⅲ中间产物直接合成通式Ⅰ的最终产物。
在本方法的第二步中，在通式Ⅳ的酰胺存在下
Figure 9510620100063
将通式Ⅲ的中间产物或其盐用氯试剂氯化成通式Ⅴ的4，6-二氯嘧啶式中取代基R5为-NH2；R2或者是：一个杂原子上被取代的5元或6元杂环烷基，如哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、N-甲基哌嗪基，优选是哌啶基或吡咯烷基；或者是：-NR3R4，其中R3和R4可以相同或不同，为C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基或苄基，优选是甲基或苄基。
可用作通式Ⅳ的酰胺有：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二异丙基甲酰胺、N-甲酰哌啶、N-甲酰吗啉、N-甲酰硫代吗啉、N-甲基-N-甲酰哌嗪或N，N-二苄基甲酰胺，优选是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶或N，N-苄基甲酰胺。
适用作通式Ⅲ中间产物的盐有：它的氢氯酸或氢溴酸盐以及它的碱金属盐，如钠盐或钾盐。
用作氯化试剂的是专业上常见的氯化试剂，如三氯氧磷、亚硫酰氯、磺酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气或双光气。优选(用作)氯化试剂是三氯氧磷。
氯化试剂和酰胺(Ⅳ)的摩尔比为1比0．55至1比10，更好的是按1比0．55至1比1的摩尔比率使用。
氯化适宜于在50℃至溶剂的回流温度之间进行。
上述酰胺可用作氯化溶剂。另外，氯化也可在惰性溶剂中进行。用作惰性溶剂的有，如甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、或氯苯，优选的是甲苯或二氯乙烷。
在3至24小时的常规反应时间后用专门的方法分离出相应通式Ⅴ(R5=-NH2)的4，6-二氯嘧啶。这个4，6-二氯嘧啶在文献中没有记载，它作为制备N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺新的中间产物是本发明的一个组成部分，优选的4，6-二氯嘧啶(V，R5=-NH2)例子是4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉氨基)嘧啶-2，5-二胺和4，6-二氯-N′-(哌啶-1-甲叉)嘧啶-2，5-二胺。
通过选择反应和处理条件也可以分离出这种4，6-二氯嘧啶(Ⅴ)的前体。这些前体同样用通式Ⅴ定义，但R5表示-NH-CH=O或-N=CH-R2，其中R2有前述的意义。这些前体在文献中也没有记载过，因此它作为制备N-(2-氯基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺新的中间产物也是本发明的一个组成部分。优选的例子是4，6-二氯-N，N′-二(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺，4，6-二氯-N，N′-二(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺或N-〔4，6-二氯-5-(二甲氨基甲叉氨基)嘧啶-2-基〕甲酰胺。
在本方法的第三步中，将通式Ⅴ的4，6-二氯嘧啶与通式Ⅵ的含水羧酸反应形成通式Ⅰ的最终产物。
R6-COOH    Ⅵ其中R6表示支链的或直链的C1-C6烷基，C3-C6环烷基。
用作羧酸的有乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、异丁酸、特戊酸、环丙烷羧酸、环戊烷羧酸、环己烷羧酸，优选的是乙酸、丙酸或特戊酸。
羧酸使用浓度为20至70体积％，选用25至50体积％较好。
现已发现，当在最后一步(第三步)中使用羧酸的含水醇溶液时，将直接形成通式Ⅶ的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，它也可转化为相应的核苷酸衍生物，因此通式Ⅶ的2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶的制备方法也是本发明的一个组成部分。
Figure 9510620100091
用作含水醇溶液的有：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇或己醇的含水溶液。
第三步中的反应适合于在50至100℃进行，优选温度在70至90℃之间。
在1至10小时的常规反应时间后可以用常规的专业处理方法分离出通式Ⅰ或Ⅶ的最终产物。不同于已知的N-5-被保护的-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(EP-A 0552758)，新的通式Ⅰ产物和已知的通式Ⅶ产物可以方便地和高产率地转化为相应的核苷酸衍生物。
实施例
实施例1制备N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺1．1制备4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺一步法：
将25g(117mmol)氨基丙二酸酯-氯化氢在50ml甲醇中的悬浮液冷却至10℃，并加入21．07g甲醇钠(30％甲醇溶液)。将该悬浮液滴入由63．2g．(351mmol)甲醇钠(30％甲醇溶液)和12．55g(128．7mmol)胍-氯化氢溶于50ml甲醇所组成的混合物中。将反应混合物加热至回流，并在该温度下搅拌16小时。接着向温热的悬浮液中通入13．5g(370mmol)氯化氢气体。接着蒸去甲醇。在蒸馏过程中慢慢滴加总共200ml甲苯。待所有甲醇蒸出后，滴加71．6g(468mmol)三氯氧磷，随后在80℃时滴加34．2g(468mmol)二甲基甲酰胺。在80℃时将反应混合物搅拌17．5小时，冷却至室温后，慢慢加入溶有64．7g碳酸钾的150ml水。再将它在50℃加热5小时。然后用30％氢氧化钠溶液将pH值调至7。冷却反应混合物，过滤出产品，用水洗涤和真空干燥后得到23．2g(85％)纯产品，淡棕色固体。1H-NMR (DMSO，400MHz)δ：                 2，9-3，0(2s，6H)；
                                     6，9(s，2H)；
                                     7，6(s，1H)；13C-NMR (DMSO，100MHz)：                 33，5；
                                     39，3；
                                     130，3；
                                     153，5；
                                     157，0；
                                     157，1．m．p．：195℃(dec)．1．2制备N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺a)将2．35g(10mmol)实施例1．1中的产物和15g含50％水的丙酸组成的溶液于70℃下搅拌7小时。然后冷却并过滤出产物。用水洗涤和真空干燥后得到1．66g白色固体。该固体悬浮在50ml 2M碳酸钾溶液中，在室温下搅拌2小时。然后过滤，用水洗涤，真空干燥产物，得到1．33g(64％)纯的产物，近似白色的固体。1H-NMR (DMSO，300MHz)δ：                 9，6-10，1(b，1H)；
                                     8，3 和 8，0(2s，1H)；
                                     7，7 和 7，6(2s，2H)．b)类似于a)用特戊酸代替丙酸用作羧酸，按相应的步骤处理产物，产率为70％。
实施例2制备4，6-二氯-N′(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺2．1制备4，6-二氯-N，N′-二(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺
将4．46g(25mmol)二氨基二羟基嘧啶-氯化氢置于45ml甲苯中的悬浮液和15．33g(100mmol)三氯氧磷加热至90℃。在45分钟内滴加入7．31g(100mmol)的二甲基甲酰胺。然后在90℃搅拌20小时。冷却后，将反应混合慢慢和100g 10％碳酸钾溶液混合。然后再加入19．5g固态碳酸钾，结果pH值升至7。用三份乙酸乙酯萃取产物。合并有机相，用硫酸镁干燥，用旋转蒸发仪浓缩，得到6．44g淡棕色固体，产率89％。1H-NMR (DMSO，400MHz)δ：                         2，9-3，1(4s，12H)；
                                             7，6(s，1H)；
                                             8，5(s，1H)．13C-NMR (DMSO，100MHz)：                         33，5；
                                             39，4；
                                             40，4；
                                             134，2；
                                             153，0；
                                             156，7；
                                             158，0；
                                             159，1．m．p．121，5-123℃C10H14Cl2N6的CHN计算值：C 41，54，H 4，88，N 29，06；测定值．：C 41，4，H 4，58，N 28，6．2．2制备N-〔4，6-二氯-5-(二甲氨基甲叉氨基)嘧啶-2-基〕甲酰胺
在室温下将3g(10mmol)实施例2．1中的产物置于10ml 50％含水乙酸的悬乳液搅拌4．5小时，然后过滤出产物，用水洗二次，每次10ml，真空干燥后得2．18g(83％)纯产物，白色固体。1H-NMR (DMSO，400MHz)δ:                      2，9-3，1(2s，6H)；
                                          7，7(s，1H)；
                                          9，2(d，1H)；
                                          11，2(d，1H)．13C-NMR (DMSO，100MHz)：                      33，6；
                                          39，6；
                                          136，9；
                                          149，6；
                                          153，4；
                                          156，9；
                                          162，5．m．p．：172，5-174℃C8H9Cl2N5O的CHN计算值：C 36，66，H 3，46，N 26，72；
测定值：C 36，7，H 3，07，N 25，9．2．3制备4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺
将1．85g(7．1mmol)的实施例2．2中产物溶于25ml 10％盐酸的溶液加热至40℃，并在此温度搅拌1．5小时。将反应混合物冷却，用2M碳酸钾将pH调至8．7，过滤沉淀出的产物，用水洗涤，真空干燥后得到1．52g(91％)纯产物，白色固体。光谱数据与上相似。2．4制备4，6-二氯-N＇-(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺一步法：
将4．46g(25mmol)二氨基二羟基嘧啶-氯化氢置于90ml甲苯中的悬浮液和15．33g(100mmol)三氯氧磷加热至80℃。在60分钟内滴加入7．31g(100mmol)二甲基甲酰胺。然后在80℃搅拌16小时。待反应混合物冷却后，掺入100ml水。总共用8．4g碳酸钠将pH值调至1，反应混合物加热至40℃，并在该温度搅拌4小时。然后冷却至室温，用30％氢氧化钠溶液中和，过滤出产物。用水洗涤和真空干燥后得到5．5g(95％)米白色固体产物。它相当于89％的产率。光谱数据与上述的相似。
实施例3制备4，6-二氯-N′-(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺3．1制备4，6-二氯-N，N′-二(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺
将3．57g(20mmol)二氨基二羟基嘧啶-氯化氢置于70ml甲苯中的悬浮液和12．27g(80mmol)三氯氧磷加热至80℃。在60分钟内滴加入9．05g(80mmol)1-甲酰哌啶。然后在80℃搅拌22小时。待反应混合物冷却后掺入1M碳酸钾溶液100ml。接着用NaOH调pH值至7。用三份乙酸乙酯萃取产物。合并有机相用碳酸镁干燥，用旋转蒸发仪浓缩，得到10．87g还含有很多N-甲酰哌啶的油。产物可通过将其悬浮在己烷中，接着过滤加以提纯。产率：＞90％1H-NMR (DMSO，300MHz)δ：                8，5(1s，1H)；
                                     7，7(s，1H)；
                                     3，4-3，8(m，8H)；
                                     1，5-1，9(m，12H)。3．2制备4，6-二氯-N′-(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺
将9．9g(18．2mmol)实施例3．1中制得的产物溶于73g 10％盐酸形成的溶液先在室温下搅拌4．5小时，然后在47℃搅拌2小时。让其冷却并用30％氢氯化钠溶液pH值调至7。产物过滤后用水洗涤，真空干燥。得到4．68g(88％)淡棕色固体产物。1H-NMR (DMSO，300MHz)δ：                7，55(s，1H)；
                                     7，4(s，2H)；
                                     3，2-3，7(m，4H)；
                                     1，5-1，8(m，6H)。
实施例4N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺进一步转化为2-氨基-9-丁基-6-氯-嘌呤4．1制备N-(2-氨基-4-丁基氨基-6-氯嘧啶-5-基)甲酰胺
在室温下将0．43g(2mmol)N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺和0．31g(4．2mmol)正丁胺溶于10ml四氢呋喃形成的溶液搅拌17小时。随后用水掺入反应混合物。用乙酸乙酯萃取产物。有机相用硫酸镁干燥以及用旋转蒸发仪浓缩后得到0．49白色固体。该固体可以通过在甲苯中重结晶后加以提纯，得到0．46g纯产物，它相当于定量产率。1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：9，0和8，6(s和d，1H)；
                    8，1和7，8(s，和d，1H)；
                    7，0和6，75(2t，1H)；
                    6，5和6，4(2s，2H)；
                    3，3-3，4(m，2H)；
                    1，4-1，6(m，2H)；
                    1，2-1，4(m，2H)；
                    0，9(t，3H)．4．2  制备2-氨基-9-丁基-6-氯-嘌呤
将0．51g(2mmol)由实施例4．1制得的产物置于10ml二乙氧基乙酸甲酯中的悬浮液加热回流3．5小时。然后浓缩至干，残留物中掺入30ml 0．5M盐酸溶液。室温下放置3小时后，用氢氧化钠将此淡黄色溶液的pH值调至为8。生成的悬浮液用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有机相，用旋转蒸发仪浓缩，得到0．46g(97％)含量(95％(按1H-NMR测定)的所需产物。1H-NMR (DMSO，300MHz) δ：                    8，2(s，1H)；
                                          6，9(s，2H)；
                                          4，05(t，2H)；
                                          1，6-1，9(m，2H)；
                                          1，1-1，4(m，2H)；
                                          0，9(t，3H)．4．3 5-(N-乙氧羰基)-2-氨基-4，6-二氯嘧啶转化为2-氨基-9-丁基-6-氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮(对比实施例)
作为对比实施例将5-(N-乙氧羰基)-2-氨基-4，6-二氯嘧啶作为N-5被保护-2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(EP-A-0552758)的衍生物在实施例4相似的条件下进行反应。
然而在这种条件下不能得到2-氨基-9-丁基-6-氯嘌呤，而得到2-氨基-9-丁基-6-氯-7，9-二氢嘌呤-8-酮。
实施例5制备2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶
在80℃将由置于5g特戊酸中的2．35g(10mmol)由实施例1．1制得的产物、10ml甲醇和15ml水组成的混合物搅拌4．5小时，然后过滤沉淀出的固体，滤液用浓的氢氧化钠溶液中和，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥。用旋转蒸发仪浓缩后剩下1．40g包含产物的混合物，其中65％(按1H-NMR测定)为所需产物(产率51％)，产物不再纯化。
实施例62，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶继续转化为2-氨基-9-丁基-6-氯嘌呤6．1 2，5-二氨基-4-丁基氨基-6-氯嘌呤
在100℃将由2．5g(14mmol)2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶，1．37g(18．7mmol)正丁胺和6ml三乙胺置于60ml丁醇中形成的悬浮液搅拌9小时。随后将反应混合物冷却，用旋转蒸发仪浓缩至干。在残留物中加入水，用乙酸乙酯萃取产物。用硫酸钠干燥有机相，并用旋转蒸发仪浓缩后，将产物悬浮在10ml异丙醚中，过滤并干燥产物，得到2．24g(75％)桔红色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：5，4(宽s，1H)；
                     4，6(s，2H)；
                     3，4(t，2H)；
                     2，7(s，2H)；
                     1，6(m，2H)；
                     1，4(m，2H)；
                     0，95(t，3H)．6．2制备2-氨基-9-丁基-6-氯嘌呤
将1．0g(4．63mmol)由实施例6．1制得的产物置于10ml二甲基甲酰胺和10ml原甲酸乙酯组成的溶液冷却至0℃，掺入0．5ml浓盐酸。这时，温度升至10℃，随后在室温搅拌22小时。完全浓缩后，残留物中加入40ml 0．5M盐酸溶液，在室温放置2小时后用氢氧化钠将该淡黄色溶液的pH值调至8。生成的悬浮液用乙酸乙酯萃取3次。干燥合并的有机相，用旋转蒸发仪浓缩后，得到1．1g(定量的)含量为95％(按1H-NMR测定)的所需产物。光谱数据与实施例4．2相似。

Claims (12)

1．通式Ⅰ的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶5-基)甲酰胺
2．一种通式Ⅰ的N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺的制备方法
Figure 9510620100022
其特征在于在第一步中，在碱的存在下通式Ⅱ的氨基丙二酸酯或其盐；其中R1表示C1-C6烷基，与胍或其盐转化成通式Ⅲ的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐，在第二步中；在通式Ⅳ的酰胺存在下其中R2表示一个杂原子上被取代的5元或6元杂环烷基，或-NR3R4，其中R3和R4可以相同或不同，且是C1-C6烷基或苄基，用氯化试剂将通式Ⅲ的中间产物氯化成通式Ⅴ的4，6-二氯嘧啶，其中R2与上述意义相同，R5表示-NH2，在第三步中，通式Ⅴ的中间产物与通式Ⅵ的含水羧酸，R6-COOH    Ⅵ其中R6表示一个支链或直链的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，反应生成通式Ⅰ的最终产物。
3．如权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应过程中不用分离通式Ⅲ的中间产物。
4．如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于第一步中碱金属醇盐用作碱。
5．如权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第二步中三氯氧磷用作氯化试剂。
6．如权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第二步中将二甲基甲酰胺、N-甲酰哌啶或N，N-二苄基甲酰胺用作酰胺
7．如权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第二步中的氯化在50℃至回流温度间的一个温度进行。
8．如权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第三步中将乙酸、丙酸或特戊酸用作脂肪族羧酸。
9．如权利要求2所述的制备方法，其特征在于在第三步中的反应在50℃至100℃间的一个温度进行。
10．通式Ⅴ的4，6-二氯嘧啶其中R2与权利要求2中所述的意义相同；R5表示-NH2、-NH-CH=O或-N=CH-R，其中R2与权利要求2所述的意义相同。
11．如权利要求10所述的4，6-二氯嘧啶，其特征在于它是4，6-二氯-N′-(二甲氨基甲叉)嘧啶-2，5-二胺。
12．如权利要求10所述的4，6-二氯嘧啶，其特征在于它是4，6-二氯-N′-(哌啶-1-基甲叉)嘧啶-2，5-二胺。
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