CN1087905A - 制备塔三烷衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种通过被保护的浆果赤霉素III或10-脱乙酰
浆果赤霉素III用通式VII表示的酸进行酯化，以及脱
侧链保护基和羟基保护基来制备通式I表示的塔三
烷衍生物的方法。
在通式I和VII中：Ar代表芳基； R代表氢或乙酰
基；R1代表苯甲酰基或R2—O—CO—，其中R2代表
链烷基，链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、
苯基或杂环基；R3代表氢、烷氧基、必要时被取代的
芳基。
Description
本发明是关于一种制备通式Ⅰ表示的塔三烷衍生物的新方法。此类衍生物具有显著的抗白血病和肿瘤作用。
在通式Ⅰ中：
R 代表一个氢原子或乙酰基;R1代表苯甲酰基或R2-O-CO
基团，其中R2代表链烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、双环烷基、苯基或含氮杂环;Ar代表芳基。
更具体地说，R代表一个氢原子或一个乙酰基，R1代表一个苯甲酰基或R2-O-CO-基团，其中R2代表：
-含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，含有2-8个碳原子的链烯基，含有3-8个碳原子的链炔基，含4-6个碳原子的环烯基或含有7-10个碳原子的双环烷烃，这些基团必要时可被选自下列原子或基团的一个或多个取代基取代：卤原子;羟基;含有1-4个碳原子的烷氧基;二烷基氨基，其中每个烷基含1-4个碳原子;哌啶子基;吗啉代;1-哌嗪基（其4位必要时被含1-4个碳原子的烷基取代或被苯基烷基取代，其中烷基部分含1-4个碳原子）;含3-6个碳原子的环烷基;含4-6个碳原子的环烯基;苯基;氰基;羧基或烷氧羰基，其中烷基部分含1-4个碳原子，
-或苯基，必要时可被一个或多个选自含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基的取代基取代，
-或饱和或非饱和的含氮五圆或六圆杂环基，必要时可被一个或多个含有1-4个碳原子的烷基取代，
当然，环烷基、环烯基或双环烷基必要时可被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代，Ar代表一个苯基或α-或β-萘基，必要时可被一个或多个选自下列原子或基团的取代基取代：卤原子（氟、氯、溴、碘）及烷基、链烯基、链炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、乙酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基及三氟甲基，当然烷基和其它基团的烷基部分含有1-4个碳原子，链烯及链炔基含有3-8个碳原子，而芳基指苯基或α-或β-萘基。
特别有利的产品指式Ⅰ中R代表氢原子或乙酰基，R1代表苯甲酰基或叔丁氧羰基氨基及Ar代表苯基时的产品。
式Ⅰ中R1代表苯甲酰基的产品对应于红豆彬醇及10-脱乙酰红豆彬醇，通式Ⅰ中R1代表叔丁氧羰基的产品对应于欧洲专利EP0253738所述化合物。
根据国际专利申请PCT WO 92/09589中描述的方法，通式Ⅰ的衍生物可通过以下方法制得：通式Ⅱ的噁唑烷与式Ⅲ的被保护的浆果赤霉素Ⅲ或脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ缩合。
其中Ar同上定义，Boc代表叔丁氧羰基，R2′和R3′可相同或不同，代表含1-4个碳原子的烷基，必要时可被一个或多个芳基取代，或代表芳基，或R2′和R3′与所连碳原子一起形成4-7圆环。
其中G1代表羟基保护基，G2代表乙酰基或羟基保护基，结果得到下列通式表示的产品：
其中Ar、R2′、R3′、G2、G2及Boc同上定义。
-通式Ⅳ表示的产品在酸性介质中在不影响G1和G2的条件下进行处理，得到如下通式表示的产品：
其中Ar、G1、G2同上定义。
-通式Ⅴ表示的产品用可导入苯甲酰基或R2-O-CO-的反应物处理，得到下列通式表示的产品：
其中Ar、R1、G1、G2同上定义。
-通式Ⅵ表示的产品中保护基G1及G2用氢原子取代，得到通式Ⅰ表示的产品。
现已发现，作为本发明的目的，通式Ⅰ表示的产品可以用下述方法合成：
-通式Ⅶ表示的酸或其衍生物
其中Ar和R1同上定义，R3代表氢原子或含1-4个碳原子的烷基或必要时被取代的芳基与通式Ⅲ表示的浆果赤霉素Ⅲ或10-脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ缩合，式Ⅲ中G1代表羟基保护基，G2代表乙酰基或羟基保护基，得到下面通式表示的产品：
其中Ar、R1、R3、G1和G2同上定义，
-侧链及必要时被G1和G2保护的羟基脱保护基，得到下面通式表示的产品：
其中Ar及R1同上定义，G1′代表氢原子或羟基保护基，G2′代表氢原子或乙酰基或羰基保护基，
-通式Ⅸ所表示的产品中羟基保护基G1′及G2′必要时用氢原子取代，得到通式Ⅰ表示的产品。
根据本发明，通式Ⅲ表示的产品的酯化用通式Ⅶ表示的酸，也可以用其酸酐或酰卤或混合酐完成。
优选用通式Ⅶ的酸或其活化衍生物时，其中R3为氢原子或含1-4个碳原子的烷基或必要时可被一个或多个尤其是选自含1-4个碳原子的烷氧基供电子基团取代的苯基。
用通式Ⅶ表示的酸进行酯化可在下列试剂存在下完成。缩合剂如碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺;活性碳酸酯如碳酸二（2-吡啶基）酯，活化剂如氨基吡啶如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，操作在选自以下物质的有机溶剂中进行：醚类如四氢呋喃、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、或二噁烷，酮类如甲基·异丁基酮，酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙基酯或乙酸正丁基酯，腈类如乙腈，脂肪烃类如戊烷、己烷、庚烷、卤代脂肪烃如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯或氯苯。反应温度在-10℃到90℃之间。此酯化反应在芳香溶剂中20℃左右进行特别顺利。
通式Ⅶ的酸也可以下式所示的酸酐形式进行酯化：
其中Ar、R1及R3同上定义，反应在活化剂如氨基吡啶如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下在选自下列物质的有机溶剂中于0-90℃进行：醚类如四氢呋喃、二异丙醚、甲基·叔丁基醚或二噁烷，酮类如甲基·异丁基酮，酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，腈类如乙腈，脂肪烃类如戊烷、己烷或庚烷，卤代脂肪烃类如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，芳香烃类如苯、甲苯、二甲基、乙苯、异丙苯或氯苯。
此酯化反应也可以以下通式Ⅶ的酸的酰氯或混合酸酐的形式进行：
其中Ar、R1及R3同上定义，X代表卤原子或酰氧基或芳酰氧基，必要时可就地制备。反应在碱优选是含氮有机碱如脂肪叔胺如三乙胺、吡啶或氨基吡啶类如4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶的存在下在选自下列物质的惰性有机溶剂中于10-80℃，优选20℃左右进行：醚类如四氢呋喃、二异丙醚、甲基·叔丁基醚或二噁烷，酮类，酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，腈类如乙腈，脂肪烃类如戊烷、己烷、庚烷，卤代脂肪烃类如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷及芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯或氯苯。
在用通式Ⅺ的活化衍生物反应时，X优选代表下列原子或基团：卤原子或含有1-5个碳原子的酰氧基或芳酰氧基，其中芳基为苯基，必要时可被1-5个相或不同的原子或基团取代，这些原子或基团选自卤原子（氯、溴）、硝基、甲基或甲氧基。
侧链脱保护基可在无机酸（盐酸、硫酸）或有机酸（乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸）存在下（单独使用或混合使用）在选自下列物质的有机溶剂中于-10-60℃，优选15-30℃进行：醇（甲醇、乙醇、丙醇、丙异醇）、醚（四氢呋喃、二异丙醚、甲基·叔丁基醚）、酯（乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯）、脂肪烃（戊烷、己烷、庚烷）、卤代脂肪烃（二氯甲烷、1，2-二氯乙烷）、芳香烃（苯、甲苯、二甲苯）及腈（乙腈）。无机酸或有机酸可用催化量或化学计量或过量。
也可以在氧化条件下实现脱保护基，其中例如在乙腈-水中用硝酸铵和Ce（Ⅳ）或在水中用2，3-二氯-5，6-二腈基-1，4-苯醌。
脱保护也可以在还原条件下实现，例如在催化剂存在下氢解。
保护基G1和G2优选是2，2，2-三氯乙氧羰基、2-（2-三氯甲基丙氧基）羰基或三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，其中烷基部分含有1-4个碳原子，芳基部分优选为苯基。
当保护基G1及必要时的G2代表甲硅烷基时，在侧链脱保护基的同时，它们即被氢原子取代。
当G1及必要时的G2代表2，2，2-三氯乙氧羰基或2-（2-三氯甲基丙氧基）羰基时，G1及G2的替代在锌并必要时与铜同时存在以及在乙酸存在下于20-60℃实现;或者用无机酸或有机酸如盐酸或醋酸在含有1-3个碳原子的脂肪醇溶液或脂肪酸酯如乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯溶液中在锌并必要时与铜同时存在下完成。
上述替代也可以通过电解还原的方法完成。
通式Ⅶ的酸可通过下式酯在碱性介质中皂化获得：
其中Ar，R1及R3同上定义，R4代表含1-4个碳原子的烷基，必要时可被苯基取代。
一般来说，皂化是用天机碱如碱金属（Li、Ke、Na）氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐（碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾）在醇-水介质如甲醇-水中于10-40℃，优选20℃左右实现的。
通式Ⅻ所示的酯是通过下式醛：
R3-CHO （ⅩⅢ）
其中R3同上定义，也可以用二烷基缩醛或烯醇烷基醚或下式原甲酸酯：
HC（OR3）3（ⅩⅣ）
其中R3同上定义，与下式苯基异丝氨酸衍生物反应而得到：
其中Ar、R1及R4同上定义，优选以2R，3S形式在惰性有机溶剂中在强无机酸如硫酸或有机酸如对甲苯磺酸，必要时以吡啶鎓盐存在下于0℃到反应混合物沸点之间的温度下进行反应。特别优选溶剂为芳烃。
通式ⅩⅤ所示苯基异丝氨酸的衍生物可通过下式苯基异丝氨酸衍生物酰化而得：
其中Ar及R4同上定义。
酰化通过与苯甲酰氯或下式活性衍生物反应而实现：
其中R2同上定义，Y代表卤原子（F、Cl）或残基-O-R2或-O-CO-O-R2，在有机溶剂如脂肪酸酯如乙酸乙酯或卤代脂肪烃如二氯甲烷中于无机或有机碱如碳酸氢钠存在下进行反应。反应一般在0-50℃，优选20℃下进行。
通式（ⅩⅥ）的产品在国际专利申请PCT WO 92/09589中所述条件下制备。
通式Ⅹ所示酸酐可通过脱水剂如二环己基碳化二亚胺与通式Ⅶ所示酸反应而得到，反应在选自下列物质的有机溶剂中于0-30℃
进行：醚类如四氢呋喃、二异丙醚、甲基·叔丁基醚或二噁烷，酮类如甲基·异丁基酮，酯类如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或乙酸正丁酯，腈类如乙腈，脂肪烃如戊烷、己烷、庚烷，卤代脂肪烃类如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或芳香烃类如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯或氯苯。
通过式Ⅺ所示活化酸可通过磺酰卤，优选磺酰氯或下式产品：
R5-CO-Z （ⅩⅧ）
其中R5代表含1-4个碳原子的烷基或苯基，苯基必要时可被选自下列原子或基团的1-5个相同或不同原子或基团所取代：卤原子、硝基、甲基及甲氧基，Z代表卤原子，优选为氯，与通式Ⅶ所示酸在适宜有机溶剂如四氢呋喃中并在有机碱如叔胺（三乙胺）存在下于0-30℃下反应得到。
按本发明的方法制备通式Ⅰ中R为卤原子或乙酰基，R1为苯甲酰基或叔丁氧羰基以及Ar为必要时取代的苯基时的产品特别有效。
下列实施例详细说明本发明。
实施例1：10.0g 3-叔丁氧羰氨基-2-羟基-3-苯基-（2R，3S）-丙酸甲酯及0.25g的对甲苯磺酸吡啶鎓盐在200ml甲苯中形成的溶液蒸馏脱水，蒸出20ml溶剂。在5分钟内向加热至沸腾的反应混合液中加入6.34ml对甲氧基苯甲醛的二甲基缩醛。在滴加过程中，先蒸去50ml溶剂，然后再蒸出100ml溶剂。冷却至20℃左右，在10分钟内加入80ml环己烷。将此混合物冷却至0-5℃。所得糊状物经烧结玻璃过滤，滤饼用40ml环己烷洗涤，然后在20℃左右减压干燥。这样就得到10.39g 3-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-5-甲氧羰基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷，收率74%，其特征数据如下：
-红外光谱（KBr压片）：特征吸收带为3100-3000，2980，2960，2930，2910，2840，1740，1700，1614，1514，1460，1435，1390，1370，1245，1175，1165，816，760及700cm-1。
-核磁共振氢谱（400MHz;CDCl3;温度：323°K;化学位移δ用ppm为单位;偶合常数J用Hz为单位）：1.11（S，9H）;3.60（S，3H）;3.82（S，3H）;4.58（d，J＝5，1H）;5.42（d，宽峰，J＝5，1H）;6.38（s，宽峰，1H）;6，92（d，J＝7，5，2H）;7.30至7.45（mt，7H）。
向上述所得产品3.0g在27ml甲醇的溶液中加入14ml含0.31g LiOH·H2O的水溶液。在20°左右搅拌2小时。减压蒸馏蒸出甲醇后，加入40ml二氯甲烷。剧烈搅拌下，反应混合液用1N盐酸酸化至PH＝1。倾析后，水层用40ml二氯甲烷提取二次。合并有机层，用硫酸钠干燥。经过滤和蒸发溶剂后，即可得到2.88g 3-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-恶唑烷-5-羧酸，收率94.5%，其特征数据如下：
-红外光谱（KBr压片）：特征吸收峰在3325-2675，2980，2955，2935，2845，1755，1700，1615，1590，1515，1460，1250，1175，1030，835，765及705cm-1。
-核磁共振氢谱（250MHz;CDCL3;化学位移δ单位ppm;偶合常数J单位为Hz）：1.08（S，9H）;3.82（S，3H）;4.61（d，J＝5，1H）;5.42（宽d，J＝5，1H）;6.38（宽S，1H）;6.92（d，J＝7.5，2H）;7.30至7.45（mt，7H）。
实施例2：
在0℃及搅拌下，向含有1.0g 3-丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸、1.34g 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯（taxene）及0.061g 4-二甲氨基吡啶的7.6ml无水甲苯溶液中，加入0.52g二环己基碳化二亚胺。20℃下搅拌二小时。二环己基脲通过过滤分出，并用甲苯洗涤。合并的有机层用0.1N盐酸及饱和的碳酸氢钠洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤及减压浓缩后，得到2.09g 3-叔丁氧羰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5 羧酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基 9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯粗品，其特征数据如下：
-红外光谱（CHCl3）：特征吸收峰在：3575，1765，1740，1725，1710，1615，1515，1455，1250，1175，980，710及700cm-1。
-核磁共振氢谱（400MHz;CDCl3;温度：323°K;化学位移δ单位ppm;耦合常数J单位为Hz）：1.09（S，9H）;1.18（S，3H）;1.27（S，
3H）;1.67（S，3H）;1.72（S，1H）;1.82（S，3H）;1.90（S，3H）;2.02（m，1H）;2.13（dd，J＝15、9，1H）;2.25（dd，J＝15、9，1H）;2.60（mt，1H）;3.83（d，J＝7，1H）;3.83（S，3H）;4.12（d，J＝8，1H）;4.26（d，J＝8，1H），4.60（d，J＝5，1H）;4.61（d，J＝12，1H）;4.78（ab limite，J＝11，2H）;4.90（宽d，J＝10，1H）;4.90（d，J＝12，1H）;5.45（宽d，J＝5，1H）;5.50（dd，J＝11、7，1H）;5.66（d，J＝7，1H）;6.12（t，J＝9，1H）;6.18（S，1H）;6.39（宽S）;6.94（d，J＝7.5，2H）;7.42（d，J＝7.5，2H）;7.35至7.50（mt，5H）;7.49（t，J＝5，2H）;7.63（t，J＝7.5，1H）;8.03（d，J＝7.5，2H）。
向含0.161g上述所得产品的2.1ml乙酸乙酯溶液中加入37%（w/w）盐酸水溶液9μl。在20℃左右搅拌3小时。经高效液相色谱检测，显示3-叔丁氧羰氨基-3-苯基-2-羟基-（2R，3S）-丙酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯（或Taxotere）的收率为95%。
3-叔丁氧羰氨基-3-苯基-2-羟基-（2R，3S）-丙酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-（7β，10β）-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯转变为3-叔丁氧羰氨基-3-苯基-2-羟基-（2R，3S）-丙酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-9-氧-1，7β，10β-三羟基-11-塔三烯-13α酯（或Taxotere）是在专利EP0253738描述的条件下完成的。
实施例3：
将含有2.43g 3-叔丁氧羰氨基-2-羟基-3-苯基（2R，3S）-丙酸甲酯及0.059g对甲苯磺酸吡啶鎓盐的60ml甲苯溶液脱水，蒸馏出5ml溶剂。向沸腾的反应混合液中，15分钟内加入含1.7g 3.4-二甲氧基苯甲醛的二甲基缩醛的14ml甲苯溶液。在滴加过程中，先蒸馏出15ml甲苯，然后再蒸出25ml甲苯。冷却至20℃左右后，搅拌下加入40ml水。倾析后，有机层用硫酸镁干燥。过滤后，浓缩至干，残余物用8ml二异丙醚回收。滤出结晶产品，用二异丙醚洗涤后再减压干燥。这样就得到1.7g 3-叔丁氧羰氨基-2-（3，4-二甲氧苯基）-4-苯基-5-甲氧羰基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷，收率50%，其特征数据如下：
-红外光谱（KBr压片）：特征吸收峰在3085，3065，3030，2975，2935，2840，1740，1700，1600，1520，1495，1455，1425，1265，1175，1025，800，755及700cm-1。
-核磁共振氢谱（300MHz;DMSO-d6;化学位移δ用ppm为单位;偶合常数J用Hz为单位）：1.00（S，9H）;3.58（S，3H）;3.80（S，3H）;3.83（S，3H）;4.68（d，J＝4，1H）;5.31（mf，1H）;6.34（mf，1H）;6.95至7.10（mt，3H）;7.35至7.50（mt，5H）。
在含1.63g上述所得酯的25ml甲醇及7ml蒸馏水的溶液中，加入0.24g86%的碳酸钾。在20℃左右搅拌40分钟。减压蒸馏蒸出
甲醇后，用1N盐酸酸化至PH＝3-4，所得沉淀过滤分出。滤饼用水洗并干燥。这样就得到1.45g 3-叔丁氧羰基-2-（3，4-二甲氧苯基）-4-苯基（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸，收率为95%，其特征如下：
-红外光谱（KBr压片）：特征吸收峰为3225，3030，3005，2975，2930，2840，1740，1710，1610，1600，1515，1465，1455，1260，1175，1020，760及700cm-1。
-核磁共振氢谱（250MHz;DMSO-d6;化学位移δ单位用ppm，偶合常数J单位用Hz）：1.00（S，9H）;3.78（S，3H）;3.81（S，3H）;4.55（d，J＝4，1H）;5.23（mf，1H）;6.29（mf，1H）;6.90至7.10（mt，3H）;7.30至7.50（mt，5H）。
实施例4：
在0℃、搅拌下向含有0.155g 3-叔丁氧羰基-2-（3，4-二甲氧苯基）-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸及0.24g 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯的2.5ml无水甲苯悬浮液中，一次加入0.076g二环己基碳化二亚胺及0.0075g 4-二甲氨基吡啶。0℃搅拌一小时。形成的二环己基脲过滤分出。滤饼用甲苯洗涤。合并甲苯层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。干燥后减压浓缩至干，可定量得到0.435g 3-叔丁氧羰基-2-（3，4-二甲氧苯基）-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯，其特征如下：
-红外光谱（CCl4）：特征吸收峰在3580，3550-3375，3090，3070，3030，1765，1740，1730，1715，1605，1520，1500，1465，1455，1265，1250，1180，1035，985，710及695cm-1。
-核磁共振氢谱（400MHz;CDCl3;温度：323°K;化学位移δ用ppm;偶合常数J用Hz）：
1，10（s，9H）;1，17（s，3H）;1，25（s，3H）;1，66（s，3H）;1，70（s，1H）;1，82（s，3H）;1，90（s，3H）;2，02（mt，1H）;2，13（dd，J＝15 et 9，1H）;2，24（dd，J＝15 et 9，1H）;2，60（mt，1H）;3，83（d，J＝7，1H）;3，89（s，3H）;3，93（s，3H）;4，12（d，J＝8，1H）;4，26（d，J＝8，1H）;4，60（d，J＝4，5，1H）;4，60（d，J＝12，1H）;4，78（ab limite，2H）;4，89（d large，J＝10，1H）;4，90（d，J＝12，1H）;5，46（d large，J＝4，5，1H）;5，50（dd，J＝11 et 7，1H）;5，66（d，J＝7，1H）;6，13（t，J＝9，1H）;6，15（s，1H）;6，39（s，1H）;6，90（d，J＝7，5，1H）;7，03（d，J＝1，1H）;7，07（dd，J＝7，5 et 1，1H）;7，35 à 7，50（mt，5H）;7，48（t，J＝7，5，2H）;7，62（t，J＝7，5，1H）;8，03（d，J＝7，5，2H）.
向含上述所得酯0.223g的2.5ml甲醇溶液中加入2μl甲磺酸。20°左右搅拌2.5小时。经高效液相色谱检测，显示3-叔丁氧羰氨基-3-苯基-2-羟基-（2R，3S）-丙酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯的收率为88%。
实施例5：
将0.497g 3-叔丁氧羰氨基-2-羟基-3-苯基（2R，3S）-丙酸甲酯、0.021g对甲苯磺酸吡啶鎓盐及0.295g 2，4-二甲氧基苯甲醛在20ml无水甲苯中的溶液加热回流24小时。反应过程中形成的水用迪安-斯达克（Dean-Stark）方法消除。冷却至20℃左右后，反应液用37%（w/w）的亚硫酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经减压浓缩后，得到0.700g 3-叔丁氧羰基-2-（2，4-二甲氧苯基-4-苯基-5-甲氧羰基-（4S，5R）-1，3-噁唑烷，它以几乎等量的非对映异构体A和B的混合物形式存在，收率为80%，其特征如下：
-红外光谱（CCl4）：特征吸收峰在3095，3070，3035，2980，2955，2935，2840，1760，1745，1710，1615，1590，1510，1465，1455，1435，1210，1160，1040，835及700cm-1。
-核磁共振氢谱（250MHz;DMSO-d6;化学位移δ用ppm为单位;偶合常数J用Hz为单位）：1.00（S，B的-C（CH3）3）;1.22（S，A的一C（CH3）3）;3.55（mf，B的-COOCH3或-OCH3）;3.87至3.85（mt，A和B的-COOCH3或-OCH3）;4.64（d，J＝4.5B的-H5）;5.01（d，J＝2.5，A的-H5）;5.21（d，J＝2.5A的-H4）;5.26（d，J＝4.5B的-H4）;6.46[dd，J＝7.5、1.5，A的2位苯基（-H5）];6.52（S，A的-H2）;6.50-6.65[mt，A的2位苯基（-H3）及B的-H2和2位苯基（-H5和-H3）];7.00[d，J＝7.5，B的2位苯基（-H6）];7.30至7.55[mt，5H，A及B的4位苯基（-H2至-H6）]。
向含0.700g是述所得酯的9ml甲醇及3ml蒸馏水的混合溶液中加入0.073g LiOH·H2O。在20℃左右搅拌3.5小时。甲醇用减压蒸馏除去。水层用甲苯洗涤，再用1N盐酸水溶液酸化至PH3-4。将产生的沉淀过滤，滤饼用大量水洗涤至中性，然后减压干燥。这样就得到0.450g 3-叔丁氧羰基-2-（2，4-二甲氧基苯基）-4-苯基-（4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸，以几乎等量的非对映异构体A和B的混合物形成存在，收率74%，其特征如下：
-红外光谱（KBr压片）：特征吸收峰在3300-2700，2700-2250，3070，3030，3005，2975，2940，2840，1710，1615，1590，1510，1460，1210，1160，1035，835及700cm-1。
-核磁共振氢谱（200MHz;DMSO-d6;温度393°K;化学位移δ用ppm为单位;偶合常数J用Hz为单位;混合物中两个非对映异构体比例为55/45）：1.00（S，B的-C（CH3）3）;1.25（S，A的-C（CH3）3）;3.75至3.85（mt，6H，A和B的-OCH3）;;4.43（d，J＝5，B的-H5）;4.77（d，J＝2，A的-H5）;5.21（d，J＝2，A的-H4）;5.21（d，J＝2，B的-H4）;6.42[dd，J＝7.5、1.5，A的2位苯基（-H5）];6.49（S，A的-H2）;6.45-6.60（mt，A的2位苯基（H3）及B的-H2和2位苯基（-H5和-H3）];7.02[d，J＝7.5，A的2位苯基（-H6）];7.15[d，J＝7.5 B的2位苯基（-H6）];7.25至7.50（mt，5H，A和B的4位苯基（-H2至-H6）]。
实施例6
在0℃及搅拌下，向含有1.671g 3-叔丁氧羰基-2-（2，4-二甲氧苯基）-4-苯基-（4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸及1.003g 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1、13α-二羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯的8ml无水甲苯溶液中一次性国入0.656g二环己基碳化二亚胺及0.0287g 4-二甲氨基吡啶。在0℃搅拌10分钟，然后在20℃左右搅拌5分钟。所形成的二环己基脲过滤分出，并用甲苯洗涤。合并甲苯相，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后再用水洗涤。干燥后，过滤并减压浓缩至干，可得到1.623g 3-叔丁氧羰基-2-（2，4-二甲氧基苯基）-4-苯基-（4AS，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯粗产物，它以非对映异构体混合物的形式存在，用硅胶液相色谱法分离这两个组份，洗脱剂为乙酸乙酯-环己烷（75∶25，v/v）。
非对映异构体之一的特征如下：
-核磁共振氢谱（400MHz;CDCl3;化学位移δ用ppm为单位;偶合常数J用Hz为单位）：1.20（S，3H）;
1，25（s，9H）;1，30（s，3H）;1，76（s，1H）;1，85（s，3H）;2，00（s，3H）;2，05（mt，1H）;2，17（s，3H）;2，26（dd，J＝15 et 9，1H）;2，34（dd，J＝15 et 9，1H）;2，60（mt，1H）;3，82（s，3H）;3，92（s，3H）;3，95（d，J＝7，1H）;4，14（d，J＝8，1H）;4，30（d，J＝8，1H）;4，62（d，J＝12，1H）;4，80（ab limite，2H）;4，90（mt，1H）;4，92（mt，1H）;4.92（d，J＝12，1H）;5，36（d，J＝2，1H）;5，63（dd，J＝11 et 7，1H）;5，70（d，J＝7，1H）;6，28（s，1H）;6，34（t，J＝9，1H）;6，43（dd，J＝7，5 et 1，5，1H）;6，51（d，J＝1，5，1H）;6，69（s，1H）;7，16（d，J＝7，5，1H）;7，35 à 7，50（mt，3H）;7，48（t，J＝7，5，2H）;7，67（d，J＝7，5，2H）;7，63（t，J＝7，5，1H）;8，04（d，J＝7，5，2H）.
另一个非对映异构体特征如下：
-红外光谱（CCL4）：特征吸收峰在3580，3550-3300，3070，3030，1760，1740，1710，1610，1590，1510，1435，1260，1250，1210，1180，1035，985，710及700cm-1。
-核磁共振氢谱（400MHz;CDCl3;化学位移δ单位ppm，偶合常数J单位Hz）：1.10[S，9H：
-C（CH3）3];11，16（s，3H∶-CH316 ou 17）;1，24（s，3H∶-CH316 ou 17）;1，53（s，3H∶-CH319）;1，66（s，1H∶-OH 1）;1，82（s，3H∶-CH318）;2，00（s，3H∶-COCH3）;2，00（mt，1H∶-（CH）-H6）;2，12（dd，J＝15 et 9，1H∶-（CH）-H14）;2，24（dd，J＝15 et 9，1H∶-（CH）-H14）;2，60（mt，1H∶-（CH）-H6）;3，82（d，J＝7，1H∶-H3）;3，82（s，3H∶-OCH3）;3，90（s，3H∶-OCH3）;4，12（d，J＝8，1H∶-（CH）-H20）;4，26（d，J＝8，1H∶-（CH）-H20）;4，55（d，J＝4，1H∶-H5′）;4，62（d，J＝12，1H∶-O（CH）-H du CCl3CH2OCOO en -7）;4，78（ab，J＝11，2H∶O-CH2du Cl3CH2OCOO en -10）;4，89（d large，J＝10，1H∶-H5）;4，89（d;J＝12，1H∶-O（CH）-H du Cl3CCH2OCOO en -7）;5，46（d large，J＝4，1H∶-H4′）;5，50（dd，J＝11 et 7，1H∶-H7）;5，65（d，J＝7，1H∶-H2）;6，05（t，J＝9，1H∶-H13）;6，16（s，1H∶-H10）;6，50[mt，2H∶-C6H5en 2′（-H3 et -H5）];6，72（mf，1H∶-H2′）;7，22[d，J＝7，5，1H∶-C6H5en 2′（-H6）];7，30 à 7，50[mt，5H∶-C6H5en 4′（-H2 à -H6）];7，48[t，J＝7，5，2H∶-OCOC6H5（-H3 et -H5）];7，63[t，J＝7，5，1H∶-OCOC6H5（-H4）];8，03[d，J＝7，5，2H∶-OCOC6H5（-H2 et -H6）].
在含上述所得酯粗产物1.623g的20ml甲醇溶液中加入80μl甲磺酸。在20℃左右搅拌4小时。高效液相色谱显示已得到3-叔丁氧羰氨基-3-苯基-2-羟基（2R，3S）-丙酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯，收率为88%。
实施例7
将含有10.0g 3-叔丁氧羰氨基-2-羟基-3-苯基-（2R，3S）-丙酸甲酯、1.0g对甲苯磺酸吡啶鎓盐及5.7ml苯甲醛的二甲基缩醛的250ml无水甲苯溶液加热回流。在2小时内蒸馏出200ml溶剂。反应液冷却至20℃左右，用50ml水洗涤。倾析后，有机层干燥、浓缩至干，所得残余物用14ml二异丙醚回收。所得糊状物经过滤、洗涤、干燥，得到8.4g 3-叔丁氧羰氨基-2，4-二苯基-5-甲氧羰基-（2R，4S，5R）-1.3-噁唑烷，为单一非对映异构体，收率为65%，其特征如下：
-红外光谱（KBr压片）：特征吸收峰在3250，3095，3070，3030，2925，1710，1500，1460，1165，760及700cm-1。
-核磁共振氢谱（300MHz;DMSO-d6;化学位移δ单位ppm，偶合常数J单位Hz）：0.95（S，9H）;4.26（mf，1H）;5.10（mf，1H）;6.20（S，1H）;7.25-7.55（mt，5H）。
向含上述所得酯7.07g的88ml甲醇及22ml水溶液中加入1.26g86%碳酸钾。在25℃左右搅拌过夜。减压蒸出甲醇。加1N盐酸酸化至PH＝2。所得沉淀过滤分出，大量水洗至中性，然后减压干燥。这样就定量得到7.0g 3-叔丁氧羰基-2，4-二苯基-[2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸，为单一非对映异构体，其特征如下：
-红外光谱（KBr压片）：主要特征吸收峰为3080，3050，3030，3005，2975，1760，1695，1600，1585，1490，1460，1435，1175，760及700cm-1。
-核磁共振氢谱（200MHz;DMSO-d6;化学位移δ单位ppm;偶合常数J单位Hz）：0.98（S，9H）;3.38（S，3H）;4.71（d，J＝4，1H）;5.30（宽d，J＝4，1H）;6.38（S，1H）;7.25至7.55（mt，5H）。
实施例8：
搅拌下向含有1.25g 3-叔丁氧酰基-2，4-二苯基-（2R、4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸及1.08g 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1、13α-二羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯的12ml无水甲苯溶液中加入0.70g二环己基碳化二亚胺和0.030g 4-二甲氨基吡啶在20℃左右搅拌24小时。生成的二环己基脲过滤分出并用甲苯洗涤。合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥后，减压浓缩至干，可得到2.27g粗产品。用硅胶液相色谱精制，洗脱剂为环己烷-乙酸乙酸（1∶1v/v）。这样就得到1.05g 3-叔丁氧羰基-2，4-二苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β、20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯，为单一非对映异构体，其特征如下：
-红外光谱（KBr压片）：主要特征吸收峰在3250，3095，3070，3030，2975，1710，1500，1460，1165，760及700cm-1。
-核磁共振氢谱（400MHz;CDCl3;化学位移δ单位为ppm;偶合常数J单位为Hz）：1.05（S，9H）;
1，15（s，3H）;1，25（s，3H）;1，63（s，3H）;1，73（s，1H）;1，80（s，3H）;1，87（mf，3H）;2，01（mt，1H）;2，08（dd，J＝15 et 9，1H）;2，23（dd，J＝15 et 9，1H）;2，58（mt，1H）;3，81（d，J＝7，1H）;4，10（d，J＝8，1H）;4，26（d，J＝8，1H）;4，60（d，J＝12，1H）;4，61（d，J＝4，1H）;4，78（ab，J＝11，2H）;4，87（d large，J＝10，1H）;4，90（d，J＝12，1H）;5，46（mt，1H）;5，50（dd，J＝11 et 7，1H）;5，63（d，J＝7，1H）;6，13（mt，1H）;6，13（s，1H）;6，43（mf，1H）;7，35 à 7，50（mt，10H）;7，48（t，J＝7，5，2H）;7，62（t，J＝7，5，1H）;8，03（d，J＝7，5，2H）.
向含41mg上述所得酯的0.4ml甲醇溶液中加入2.6μl甲磺酸。在20℃左右搅拌48小时。经高效液相色谱显示已得到3-叔丁氧羰氨基-3-苯基-2-羟基-（2R，3S）-丙酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯，收率为50%。
实施例9：
将含有10.0g 3-叔丁氧羰氨基-2-羟基-3-苯基-（2R，3S）-丙酸甲酯、0.334g对甲苯磺酸吡啶鎓盐及3.75ml原甲酸三甲酯的70ml甲苯溶液加热回流，蒸馏出4ml溶剂。冷却至20℃左右后，过滤，滤液减压浓缩至干。残余物用50ml己烷回收。所得糊状物经过滤、洗涤及干燥，即可得到4.6g 3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-苯基-5-甲氧羰基-（4S，5R）-1，3-噁唑烷，收率为40%，为非对映异构体混合物，其特征如下：
-红外光谱（CH2Cl2）：特征吸收峰在2980，2955，2935，2840，1760，1745，1710，1495，1460，1440，1175，1080及1065cm-1。
-核磁共振氢谱（300MHz，DMSO-d6;温度：393°K;化学位移δ单位用ppm;偶合常数J单位用Hz）：两种非对映异构体比例为65/35∶1.22（S，3H）;1.32（S，3H）;3.34（S，3H）;3.43（S，3H）;3.75（S，3H）;4.55（d，J＝3，1H）;4.68（d，J＝8，1H）;4.98（d，J＝8，1H）;5.17（d，J＝3，1H）;6.10（S，1H）;6.13（S，1H）;7.20至7.50（mt，5H）。
向含有上述所得产品11.27g的85ml甲醇及28ml水溶液中加入16.1g LiOH·H2O。在20℃左右搅拌30分钟。减压蒸出甲醇，然后加入145ml水及245ml乙酸乙酯。将此两相混合液搅拌下冷却至0℃，然后用1N盐酸酸化至PH＝5。倾析分出水层，用75ml乙酸乙酯提取两次。合并有机层，用硫酸钠干燥。过滤后在25℃下减压浓缩至50ml，0℃向此所剩溶液中加入9.80g 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β、20-环氧-1、13α-二羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯、4.29g二环己基碳化二亚胺及0.25g 4-二甲氨基吡啶。在0℃搅拌15分钟，再在20℃左右搅拌3小时。形成的二环己基脲过滤分出，并用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥及减压浓缩至干后，可得到14.75g 3-叔丁氧羰基-2-甲氧基-4-苯基（4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯，为非对映异构体混合物，其特征如下：
-红外光谱（CH2Cl2）：特征吸收峰在1760，1725-1710，1600，1450，1245，1175，1060，985及815cm-1。
-核磁共振氢谱（400MHz;CDCl3;温度：323°K;化学位移δ用ppm为单位，偶合常数J用Hz为单位）：
：1，23（s，3H）;1，32（s，3H）;1，35（mf，9H）;1，88（s，3H）;1，91（s，3H）;2，08（s，3H）;2，08（mt，1H）;2，26（ab dédoublé，J＝15 et 9，1H）;2，65（mt，H）;3，65（s，3H）;3，92（d，J＝7，1H）;4，18（d，J＝8，1H）;4，31（d，J＝8，1H）;4，64（d，J＝12，1H）;4，80（d，J＝7，1H）;4，83（ab limite，2H）;4，95（d large，J＝10，1H）;4，95（d，J＝12，1H）;5，04（d large，J＝7，1H）;5，58（dd，J＝11 et 7，1H）;5，72（d，J＝7，1H）;6，25（s，1H）;6，31（s，1H）;6，34（t，J＝9，1H）;7，30 à 7，55（mt，5H）;7，54（t，J＝7，5，2H）;7，68（t，J＝7，5，1H）;8，08（d，J＝7，5，2H）.
向含有0.617g上述所得酯的7.6ml乙酸乙酯溶液中加入47μl37%（w/w）的盐酸。在20℃左右搅拌20小时。高效液相色谱分析显示已得到3-叔丁氧羰氨基-3-苯基-2-羟基-（2R，3S）-丙酸 4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β、20-环氧-1-羟基-9-氧-7β，10β-双（2，2，2-三氯乙氧基）羰氧基-11-塔三烯-13α酯，收率为53%。
实施例10：
将含有4.01g 3-苯甲酰氨基-2-羟基-3-苯基-（2R，3S）-丙酸甲酯和0.01g对甲苯磺酸吡啶鎓盐的70ml甲苯溶液蒸馏出30ml溶剂。加入30ml甲苯后再蒸馏出20ml溶剂。冷却后，加入含2.57g对甲氧基苯甲醛的二甲基缩醛的6ml甲苯液。再加入20ml甲苯，然后40分钟加热至100℃左右同时蒸出60ml溶剂。冷却后，混浊溶液用棉花过滤后浓缩至干。这样得到6.13g略显黄色的油状物，再与30ml环己烷搅拌12小时。用烧结玻璃过滤后，沉淀用10ml环己烷洗涤2次，得到5.09g 3-苯甲酰基-2-对甲氧基苯基-4-苯基-5-甲氧羰基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷，收率为91%。
向含有4.80g上述所得产品的120ml甲醇溶液中加入25ml含有834g 86%碳酸钾的水溶液。在20℃左右搅拌1小时。减压蒸出甲醇，然后加入25ml水及50ml异丙醚。倾析分出水层，用25ml异丙醚洗两次。水层用浓盐酸酸化至PH＝1，然后加入50ml二氯甲烷。倾析后水相用25ml二氯甲烷洗涤。有要相合并后用25ml水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后浓缩至干，即得到4.49g 3-苯甲酰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸，收率为97%。
实施例11：
向含有0.137g 85%的4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，13α-二羟基-9-氧-70β-三乙基甲硅烷氧基-11-塔三烯及0.0521g二环己基碳化二亚胺的1ml甲苯溶液中，加入含有0.1023g 3-苯甲酰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸及5.2mg 4-二甲氨基吡啶的3ml甲苯溶液。在20℃左右搅拌2小时15分钟。滤出二环己基脲。向滤液中加入20ml饱和碳酸氢钠溶液。倾析后，水层用30ml二氯甲烷提取3次。合并有机层用硫酸钠干燥。过滤后浓缩，即得到0.2108g粗产品，再用30cm高，直径为1.5cm的7g硅胶柱色谱提纯，混合洗脱液为环己烷-乙酸乙酯（70/30 v/v），得到127.4mg 3-苯甲酰基-2-对甲氧苯基-4-苯基-（2R，4S，5R）-1，3-噁唑烷-5-羧酸 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1-羟基-9-氧-7β-三乙基甲硅烷氧基-11-塔三烯-13α酯，收率为70.54%，其结构为核磁共振氢谱所证实，纯度95%左右。
向含有上述所得产品40mg的2ml乙醇溶液中加入400μl 0.9N盐酸乙醇溶。20℃左右搅拌6小时。高效液相色谱分析显示已得到3-苯甲酰基-3-苯基-（2R，3S）-丙酸 4，10β-二乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-环氧-1，7β-二羟基-9-氧-11-塔三烯-13α酯（or taxol），收率为51.4%。
Claims (30)
1、制备下式塔三烷衍生物的方法：
其中R代表氢原子或乙酰基，R1代表苯甲酰基或R2-O-CO-基团，其中R2代表：
-含1-8个碳原子的直链或支链烷基，含2-8个碳原子的链烯基，含3-8个碳原子的链炔基，含3-6个碳原子的环烷基，含4-6个碳原子的环烯基或含7-10个碳原子的双环烷基，这些基团必要时可被下列一个或多个原子或基团取代：卤原子、羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、二烷基氨基(其中烷基部分含有1-4个碳原子)、哌啶子基、吗啉代、1-哌嗪基(4位必要时可被烷基或苯基烷基所取代，其中烷基部分含有1-4个碳原子)、含3-6个碳原子的环烷基、含4-6个碳原子的环烯基、苯基、氰基、羧基或烷氧羰基(其中烷基部分含1-4个碳原子)，
-苯基，必要时可被下列一个或多个原子或基团取代：含1-4个碳原子的烷基或含1-4个碳原子的烷氧基，
-饱和或不饱和的五圆或六圆含氮杂环，必要时可被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代，当然环烷基、环烯基或双环烷基必要时也可被一个或多个含1-4个碳原子的烷基取代，
Ar代表苯基或α-或β-萘基，必要时可被下列一个或多个原子或基团取代：卤原子(F、Cl、Br、I)及烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰氨基、氨基、烃氨基、二烃氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基及三氟甲基，当然烷基及其它基团的烷基部分含1-4个碳原子，并且烯基和炔基含3-8个碳原子，而芳基指苯基或α-或β-萘基，
其特征在于将下式被保护的浆果赤霉素Ⅲ或脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ衍生物酯化：
其中G1代表羟基保护基、G2代表乙酰基或羟基保护基，
其中用下式酸或其衍生物：
其中Ar、R1、R3、G1及G2同上定义，
将其侧链脱保护基并必要时脱除由G1和G2保护的羟基保护基，得到下式产品：
其中Ar及R1同上定义，G1′代表氢原子或羟基保护基，G2′代表氢原子或乙酰基或羟基保护基，再依据已知方法用氢原子取代必要时的羟基保护基G1′及G2′。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于用通式中Ar和R1如权利要求1所定义，R3代表氢原子或含1-4个碳原子的烷氧基或苯基（苯基必要时可被一个或多个供电子基团取代）的酸或其衍生物进行酯化。
3、根据权利要求2的方法，其特征在于供电子基团选自含1-4个碳原子的烷氧基。
4、根据权利要求1的方法，其特征在于用G1和G2代表的浆果赤霉素Ⅲ或脱乙酰浆果赤霉素Ⅲ的保护基选自（2，2，2-三氯乙氧基）羰基、2-（2-三氯甲基丙氧基）羰基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基或三芳基甲硅烷基，其中烷基部分含有1-4个碳原子，芳基部分尤指苯基。
5、根据权利要求1到4之一的方法，其特征在于用下式酸
其中Ar及R1如权利要求1所定义，R3如权利要求1到3之一所定义，
在缩合剂活化剂存在下在有机溶剂中于-10-90℃进行酯化。
6、根据权利要求5的方法，其特征在于缩合剂选自碳化二亚胺和活性碳酸酯，活化剂为氨基吡啶。
7、根据权利要求6的方法，其特征为缩合剂选自二环己基碳化二亚胺和碳酸二（2-吡啶基）酯，活化剂选自4-二甲基氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶。
8、根据权利要求5的方法，其特征在于溶剂选自醚、酮、酯、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃及芳香烃。
9、根据权利要求8的方法，其特征在于溶剂选自芳香烃。
10、根据权利要求1到4之一的方法，其特征在于用下式酸酐
其中Ar和R1如权利要求1所定义，R3如权利要求1到3之一所定义，
在活化剂存在下在有机溶剂中于0-90℃进行酯化。
11、根据权利要求10的方法，其特征在于活化剂选自氨基吡啶。
12、根据权利要求11的方法，其特征在于活化剂选自4-二甲基氨基吡啶和4-吡咯烷基吡啶。
13、根据权利要求10的方法，其特征在于溶剂选自醚、酮。酯、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃或芳香烃。
14、根据权利要求1到4之一的方法，其特征在于用必要时就地制得的下式活化酸：
其中Ar及R1如权利要求1所定义，R3如权利要求1到3之一所定义，X代表卤原子、酰氧基或芳酰氧基，
在碱存在下在有机溶剂中于10-80℃进行酯化。
15、根据权利要求14的方法，其特征在于碱选自含氮有机碱。
16、根据权利要求15的方法，其特征在于含氮有机碱选自脂肪叔胺、吡啶或氨基吡啶。
17、根据权利要求14的方法，其特征在于溶剂选自醚、酮、酯、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃或芳香烃。
18、根据权利要求17的方法，其特征在于溶剂选自芳香烃。
19、根据权利要求1到4之一的方法，其特征在于侧链脱保护基并必要时脱除甲硅烷基化保护基G1和G2保护的羟基保护基是在无机酸或有机酸或其混合物存在下在有机溶剂中于-10-60℃进行的。
20、根据权利要求19的方法，其特征在于无机酸选自盐酸和硫酸，有机酸选自乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸。
21、根据权利要求19的方法，其特征在于溶剂选自醇、醚、酯、腈、脂肪烃、卤代脂肪烃或芳香烃。
22、根据权利要求1的方法，其特征在于侧链脱保护基是在氧化剂存在下在水或含水有机介质中实现的。
23、根据权利要求22的方法，其特征在于氧化剂为在含水有机介质中的硝酸铵和铈（Ⅳ）。
24、根据权利要求22或23的方法，其特征在于含水有机介质为水-乙腈混合物。
25、根据权利要求22的方法，其特征在于氧化剂为在水中的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
26、根据权利要求1的方法，其特征在于侧链脱保护基用氢解方法实现。
27、根据权利要求26的方法，其特征在于氢解在催化剂存在下用氢气进行。
28、根据权利要求1的方法，其特征在于代表2，2，2-三氯乙氧羰基或2-（2-三氯甲基）羰基的保护基G1和G2用氢取代是用锌并必要时同时与铜一起，在乙酸存在下于20-60℃进行，或用无机酸或有机酸在含1-3个碳原子的脂肪醇或脂肪酸酯中在锌并必要时有铜存在下进行。
29、下式酸：
其中Ar及R1如权利要求1定义，R3如权利要求1到3之一所定义，并必要时呈盐、酯、酸酐、混合酸酐或卤化物形式。
30、下式产品：
其中Ar和R1如权利要求1定义，R3如权利要求1到3之一定义，G1和G2如权利要求1或4定义。
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