CN1096858C - 吉吡隆剂型 - Google Patents

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Abstract

吉吡隆制剂的组分具有缓释的特性，该制剂包括吉吡隆的盐，纤维素聚合物基质和适量的药物赋形剂。基于此的剂型要求18至24小时释放出吉吡隆的90%到95%。

Description

吉吡隆剂型
本发明涉及一种缓释剂型配方，尤其是片剂或其它口服给药方式，以便缓慢释放出药物成分，吉吡隆(gepirone)。
吉吡隆及其盐是抗抑郁药和抗焦虑药。它们被典型地应用于治疗压抑、精神抑郁症、冲动失调、恐慌的困挠及其类似病症。吉吡隆以即释剂型口服给药时，具有一个很短的半衰期，血流中达最大药物浓度的时间(Tmax)为大约1小时，T-50(即在控制的体外条件下，药物释放出50％的时间)为大约2.5-3小时。由于该药物的代谢速度很快、吉吡隆在过去一直是以几次小剂量给药物，例如5到10毫克，每天给药2至3次。这种多次给药方案会导致必须遵守该给药方案的问题。不服用第二次或第三次的药物会导致不可以接受的吉吡隆低血浆浓度。
同时，研究指出，在服药后的15至20小时，吉吡隆的口服即释剂型会产生明显的人体血浆药物浓度的变化。
吉吡隆具有如下名称：
(1)4，4-二甲基-1-〔4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基〕-2，6-哌啶二酮，和
(2)3，3-二甲基-1-〔4-〔4-(2-嘧啶)-1-哌嗪基〕丁基〕-戊二酰亚胺
可用吉吡隆的盐酸盐，盐酸吉吡隆(gepironeHCl)进行有效的给药。吉吡隆盐酸盐的制备在美国专利4,423,049的实施例7中有述，该专利所有者为D.L.Temple等人。
吉吡隆的主要代谢产物是1-(2-嘧啶基)哌嗪(1-pp)。1-pp的释放被认为是产生副作用的原因，这些副作用包括头晕、恶心、头痛及瞌睡。
已经发现，吉吡隆可以以缓释剂型的方式(ER方式)每天一次口服给药，该剂型包括吉吡隆盐酸盐，纤维素聚合物基质和适量的药物赋形剂。制成的吉吡隆缓释剂型为口服形式，该剂型应在大约19至大约24小时内释放出90％至95％的活性成分，吉吡隆。
本发明涉及这些处方，基于这些处方的剂型，其制备方法和这些处方及剂型的用途。
图1为按特定给药规律给药的活性成分吉吡隆平均血浆浓度对时间所做的图。
图2为按特定给药规律给药的作出的吉吡隆的主要代谢产物(1-(2-嘧啶基)哌嗪(1-pp)的平均值浆浓度对时间关系图。
图3表示出，对给出的三种给药方式，药物在体外溶解的百分率对给药后的时间所做的图(最大至8小时)。
图4指出了按前述给药方式给药，给以缓释制剂后体内吸收的吉吡隆的百分率对时间所作的图。
用以得出上述数据的实验步骤在下文中有更详细的讨论。
本发明的处方组成，剂型及方法对于即释吉吡隆系统来说具有几项优点。
由于缓释剂型在24小时内只需给药一次，病人对给药方案的配合会更好一些。这样，当服用缓释制剂时，血浆药物浓度不会产生不可接受的剧裂变化-即，初始药物浓度很高，以至于产生了我们所不希望发生的副反应；同时，药物浓度下降很快，以至于低于治疗浓度。
第二个优点，通常与代谢产物(即1-pp)浓度有关的副作用在使用控释制剂时可减至最低程度。
本发明中另一方面的优点是，按照本发明所制出的特定的片剂为卵形，这就提高了片剂的表面积并改善了吉吡降在片剂中的溶出。
本发明涉及包括下列成分的制作吉吡隆口服缓释剂型的药物组合物：
(a)大约0.5％至大约12.0％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)大约70％至大约85％重量百分比的药用纤维素聚合物基质，和；
(c)适量的一种或多种药用赋形剂，这里，剂型中吉吡隆的释放速度须保证大约18至24小时获得约90％95％的吸收。
优选地，本发明组合物主要含有：
(a)大约0.5％至约11.0％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)大约72.0％至约83.0％重量百分比的羟丙基甲基纤维素；
(c)大约0.1％至约0.7％的总调色剂；
(d)大约10.0％至约20.0％的微晶纤维素；
(e)大约0.3％至约0.6％的胶体二氧化硅；及
(f)大约0.3％至约1.0％的硬脂酸镁。
更优选地，本发明吉吡隆给药的缓释口服剂型典型包括以重量百分比：
(a)约0.6％至约10.7％的吉吡隆盐酸盐，
(b)约72.7％至约82.1％的羟丙基甲基纤维素，该纤维素的粘度范围为约15,000至约100,000cps，
(c)约0％至0.3％的氧化铁，
(d)约11.0％至约16.7％的微晶纤维素，
(e)约0.42％至约0.47％的胶体二氧化硅，和
(f)约0.3％至1.0％的硬脂酸镁。
进一步优选的本发明组合物包括：
(a)大约5.3％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)大约77.3％重量百分比的羟丙基甲基纤维素，其粘度为大约100,000cps；
(c)大约0.1％至约0.2％的氧化铁颜料；
(d)大约16.5％的微晶纤维素；
(e)大约0.4％的胶体二氧化硅；及
(f)大约0.3％的硬脂酸镁。
更进一步优选的本发明组合物包括：
(a)大约2.7％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)大约80.0的羟丙基甲基纤维素，其粘度为大约100,000cps。
(c)大约0.6％至约0.9％的总调色剂；
(d)大约0.4％的胶体二氧化硅；及
(e)大约0.3％的硬脂酸镁。
如图1和图2所示，将口服摄入吉吡隆后人体内吉吡隆和1-pp的平均血浆浓度对时间作图。比较这些图可以看出，总体来说，代谢产物1-pp的血浆浓度比吉吡隆的血浆浓度要高，那么，值得注意的是，当服用吉吡隆的缓释制剂时，与高1-pp浓度有关的副反应的发生将降低。
当吉吡隆的缓释制剂以口服的方式给人体服用后，达峰时间(Tmax)平均为约4.8至约5.6小时，以这些数值与即释剂型的平均达峰时间相比，其为约1.3小时。
图3表明了体外药物8小时的溶出状况，注意：在30分钟时，吉吡隆溶出至显著水平。在8小时内，药物释放出60％至80％入血。
图4证明了吉吡隆可从缓释剂型中良好地持续吸收24小时以上。这样，使吉吡隆的缓释制剂可保证药物吸收及向体内的转运时间高达30小时。平均来讲，为了达到缓释剂型中吉吡隆90％至95％的吸收，需大约18至约24小时。
图4中还表明，缓释制剂中没有吉吡隆的过早释放或“剂量倾倒”现象。T-50值在2.5小时或5小时时、服用20和25毫克剂量吉吡隆口服缓释制剂以大约相同的速率吸收。
本发明中吉吡隆缓释制剂的配方组成和各剂型是设计用来向哺乳动物，尤其是患病的人体内转送可产生抗焦虑作用的有效量的吉吡隆或吉吡隆的药学上许可的盐。
可考虑使用的有效剂量为约每公斤体重0.01至40mg。用于某些中枢神经系统失调症时，推荐使用每天15至90毫克，尤其是每天30至60毫克。见美国专利4,771,053，专利所有者Cott等。
本发明只用于吉吡隆及其盐以口服摄入剂型给药的问题。这样，片剂，胶囊剂，微胶囊，锭剂，粉剂，混悬剂，糖浆剂及类似剂型为适合剂型。优选使用片剂。
专利申请人已发现，当通过凸形片剂给药时，吉吡隆盐酸盐配方组成的溶解性质被增加，这种片子可使用装配有凹形制片模具的压片机来制造。
球形片，即圆形片和胶囊形片比较有效，但现在已非优选片形了。
口服配方成分包括多种适宜其各自功能的有效量的传统药用赋形剂。因此，适量的传统添加物，如下所列都是有用的：聚合物基质(例如壳聚糖、羟烷基纤维素)，辅助粘合剂(例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(例如，乳糖、糖、玉蜀黍淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、纤维素、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如淀粉)，润湿剂(如十二烷基硫酸钠)，调色剂(如氧化铁)，等等。可以使用这些类型试剂的混合物。
通常，本发明配方的组成包括重量百分比约0.5％至约12.0％的活性药物成分和约99.％至约88.0％的保持剂和其它赋形剂。
对于口服制剂的各配方和各剂型，使用聚合纤维素基质或保持剂是优选的，适宜的基质包括粘度在约15,000cps至约100,000cps的羟烷基取代的烷基纤维素。K15M和K100M级的(即，相应粘度为15,000cps和100,000cps)羟丙基甲基纤维素(HPMC)是优选的。
以磷酸氢二钙或乳糖替代部分或全部的羟丙基甲基纤维素基质通常地提高溶出速率。
优选的口服制剂配方使用吉吡隆的盐酸盐(gepirone·HCl)，并以片剂的形式服用，片剂的硬度大约12到约25SCU，最好为16SCU。
文中的“总调色剂”一词，本申请人是指在配方中使用的所有调色剂浓度的总和。文中表达的优选意义。
除非另有所述，本中引述的所有百分比均为基于各组分总重的重量百分比。本文中提到的所有成果也都通过参考并入本文。制作步骤
几种制成剂型的配方组分列于下文的表1和表3中。gepironeHCl的制备按照美国专利U.S.4,423,049所叙述的步骤。羟丙基甲基纤维素(HPMC)为崩解维持剂。氧化铁为调色剂，胶体二氧化硅为润滑剂，微晶纤维素(MCC)为助压剂(或结合剂)，硬脂酸镁为制片润滑剂。
下面的方案为制备吉吡隆缓释混合物的流程图：
Figure C9511620300121
然后，将所制得混合物直接压成片或制成微球。如果制成微球，最好将其以常用包衣辅料包衣，然后再制片或装入胶囊。
实施例：
实施例1概述了吉吡隆缓释剂型和吉吡隆即释剂型性质的相对比的研究结果。这里按照本发明所制定的缓释(ER)制剂的配方和剂型是很有用的。
实施例2给出了按照本发明所制成的非常有用的配方和剂型。
实施例1：
十二名健康的男性受试者在填过一个被告知的同意受试表后参加了本研究工作，受试者的年龄范围在19到36岁(平均年龄±标准偏差为24.1±6.0岁)，体重为56.6到86.0公斤(平均体重±标准偏差为72.8±9.7公斤)。
表1中所给出的配方用于这些实验。
              表    1
           人体实验配方各组分
                               缓释                                 即释
  1   2   3   4
Gepirone HCl(mg)   10   10   25   5
羟丙基甲基纤维素HPMC(mg)   187.4   280.0   290.0   -
微晶纤维素(mg)   40.0   56.0   61.0   122.0
SiO2(mg)   1.0   1.6   1.6   -
硬脂酸镁(mg)   1.6   2.4   2.4   1.3
乳糖(mg)    -    -    -   375.7
淀粉羟乙酸钠(mg)    -    -    -   17.0
这是一个公开的，随机化的四期间错开进行的实验，且均衡了首剂遗留效应。每一期以7天的洗净期间隔开，所有的受试者，按照4×4拉丁表所决定的顺序服用：单剂量20mg缓释吉吡隆(2×10mg片剂，T-50＝2.5小时，方法1)，单剂量20mg缓释gepirone(2×10mg片剂，T-50＝5.0小时；方法2)，单剂量25mg缓释吉吡隆(1×25mg片剂，T-50＝5.0小时；方法3)，或10mg即释吉吡隆胶囊每12小时给药一次(即，q12h)(2×5mg胶囊；方法4)。所有的吉吡隆制剂均以200ml水服下。
血样的采集为给药前一点，给药后的前一个半小时内每0.25小时为一点，然后每小时为一点。先采样12小时，然后服用晚间的即释制剂。
分离出血浆，样品的分析采用与报导的分析巴斯吡隆(bus-pirone)相似的气相色谱-质谱联用(GC-MS)的有效方法以测定其中的gepirone和1-pp。参见Sciacca等人的“毛细管气相色谱-质谱联用对人血浆和尿中的Buspirone和1-(2-嘧啶基)-哌嗪的同时定量“(英文原名：“Simultaneous Quantitation of Bus-pirone and 1-(2-Pyrimideinyl)-peperazine in Human Plasmaand Urine by Capillary Gas Chromatography-MassSpectrometry”)，色谱杂志(J.Chromatog)，428：265-274(1988)。
以下参数参照下文中所发现的方法计算：Gibaldi等人的药物代谢动力学(Pharmacokinetics)，第二版，pp.409-471，(1982)；Mar-cel Darcel Dekker公司，纽约；及Reigelman等人的“统计学力矩原理在评估体内崩解时间和吸收时间上的应用”，药物代谢动学力和生物药剂学杂志，8；509-534(1980)。所测参数有：最大血浆浓度(Cmax)及其相应时间(Tmax)，0至30小时及0至无穷大时间时的血浆物浓度-时间曲线下面积(AUC0-30)和(AUCinf)，和清除半衰期(T1/2)。Cmax和Tmax从发现的数据上记录下来。终端清除速率常数(β)从血浆药物浓度-时间曲线经对数变换所得直线最佳拟合后的终端斜率估计出来。清除半衰期T1/2以将0.693除以β来估计。至最后可测时间点的曲线下面积(AUC)通过线性的log-线性不等边四边形原则的结合来计算，然后外推至无穷大。
吉吡隆吸收动力学的评估以Wagner和Nelso在下文中描述的方法进行：“单剂量给药后血液浓度的动力学分析和吸收相中的尿液萃取”。药学杂志，53：1392-1403(1964)。
作为时间函数的各受试者的吉吡隆吸收分数(FT)按下法计算：
(FT)＝〔(CT/k+AUC0-T/AUCinf〕×100
分子中，CT为吉吡隆在时间T时的浓度，k为清除速率常数，该常数是以给药方法4(即释配方)中以不多室(一室模型)的方法计算得到的。在分母中，AUCinf以下式计算：
AUCinf＝AUC0-T+CT/K
这里k是给药方法4的清除速率常数。
计算出各个受试者的实验结果并且以平均血浆药物浓度(ng/ml)或平均药物吸收累积百分率对时间作图。见图1中的方法4。
图4清楚地表明了口服吉吡隆缓释配方在释放药物时的速率为：为达药物约90％的吸收所需的时间为大约18到约24小时。
实施例2：
将表2中给出的配方A-I制成口服用的片剂。表3给出了片剂中所应用的所有成分的浓度范围。
这些片剂以下文中所述的方法制备。
制做片剂的典型步骤为：
              表2     Gepirone HCl片剂配方
                    毫克·每片(重量百分比)
  组分      A    B     C    D     E      F     G     H      I
  Gepirone HClHPMC*(100,000cps)微晶纤维素NF胶体二氧化硅硬脂酸镁黄色氧化铁红色氧化铁颜料     2.0(0.59)280.0(82.1)56.2(16.5)1.6(.5)1.2(.35)00(0)   5.0(1.45)280.0(82.2)56.7(16.4)1.6(.46)1.2(.35)0.5(.14)0(0)   20.0(5.33)290.0(77.3)61.8(16.5)1.6(.42)1.2(.32)00.4(.11) 10.0(2.86)280.0(80.0)56.6(16.2)1.6(.46)1.2(.34)0.4(.11)0.2(.06)    5.0(1.45)280.0(81.2)56.3(16.3)1.6(.46)1.2(.35)0.5(.15)0.4(.12)     10.02.86)280.0(80.0)56.3(16.1)1.6(.46)1.2(.34)0.5(.14)0.4(.11)     20.05.33)290.0(77.3)61.3(16.3)1.6(.43)1.2(.32)0.5(.13)0.4(.11)   2.0(0.58)280.0(81.9)56.3(16.5)1.6(.47)1.2(.35)0.5(.15)0.4(.12)     40.0(10.67)290.0(77.3)41.3(11.0)1.6(.43)1.2(.32)0.5(.13)0.4(.11)
*HPMC＝羟丙基甲基纤维素K100M，2208CR级(Dow化学品公司，Midland，Mich.)
                        表3
                      浓度范围
    组分     所占份额   重量百分比
    Gepirone HClHPMC微晶纤维素胶体二氧化硅黄色氧化铁红色氧化铁硬脂酸镁     2.0 to 40.0280.0-290.040.0-62.01.0-3.00.3-0.60.1-0.51.0-7.5 0.50-12.0，优选0.5-1170.0-85.0，优选77.0-83.010-20，优选11-16.50.3-0.4，优选0.4-0.50-0.5，优选0-0.150-0.5，优选0-0.40.31.0，优选0.30.4
步骤A：
将胶体二氧化硅和任选的黄色或红色调色剂，gepirone HCl及大约20％的羟丙基甲基纤维素制成混合物，在-140套脱的Hobart卫星式混合器中混合5分钟，速度设置在速度档位No.1上，混合物的量为每批可供制片330,000至350,000，将混合物通过一费兹磨研磨以避免凝结、磨口为#100号板，研磨时快速推送进料。
磨后的原料与剩余的羟丙基甲基纤维素，微晶纤维素和硬脂酸镁的一半相混合。混合物以Lodige Model EKM-600型混合器75转/分混合3分钟，混合时不开切碎器。将混合物以装有11/4″平面中头的Colton250压片机压制成块(大片)，使用装有5/8″平面冲头的Stokes BB2型压片机可以满足每批105万片混合物的制块要求。制成的块通过一装有#2A号板的费兹磨，以中速操作，边进料边对其切割，
磨后的原料在Lodige Model FKM-600型混合器中与剩余的硬脂酸镁在75转/分混合2至3分钟，混合时不开切碎器。将最终制成的混合物压制成片。
配方A-H以步骤A的方法制片，该方法是优选的。步骤B：
样品1是以与上述步骤相似的方法制备的。可是，制备时不同点在于：(1)全部的混合步骤均是在一个20套脱的卫星式混合器内进行的，每批可制片69,000片。(2)去凝结后的原料与剩余HPMC，微晶纤维素及一半硬脂酸镁的混合在一个Lodige Mode FM-100型混合器内进行，在120转/分混合3分钟，不开切碎器；(3)将混合物制块时使用一个装有5/8″平面斜角模具的Monestry B3B型压片机；及(4)最后部分硬脂酸镁的加入通过使用一台Lodige Model FM-100型混合器在120转/分混合3分钟而成，混合时不开切碎器。
步骤B是制备压片混合物的一个有效方法。
诸如本技术领域熟练人员想到的一些合理的改变在这里可以进行而并不背离本发明的范围。

Claims (16)

1.包括下列成分的制作吉吡隆口服缓释剂型的药物组合物：
(a)0.5％至12.0％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)70％至85％重量百分比的药用纤维素聚合物基质，和；
(c)适量的一种或多种药用赋形剂，这里，剂型中吉吡隆的释放速度须保证18至24小时获得吉吡隆90％至95％的吸收。
2.权利要求1的组合物，其中(c)项中的组分包括至少一种以下组分：调色剂，微晶纤维素，胶体二氧化硅和硬脂酸镁。
3.权利要求2的组合物，其中(b)项的组分为粘度在15,000cps至100,000cps的羟丙基甲基纤维素。
4.权利要求3的组合物，其中组合物主要含有：
(a)0.5％至11.0％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)72.0％至83.0％重量百分比的羟丙基甲基纤维素；
(c)0.1％至0.7％的总调色剂；
(d)10.0％至20.0％的微晶纤维素；
(e)0.3％至0.6％的胶体二氧化硅；及
(f)0.3％至1.0％的硬脂酸镁。
5.权利要求4的组合物，其包括：
(a)5.3％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)77.3％重量百分比的羟丙基甲基纤维素，其粘度为100,000cps；
(c)0.1％至0.2％的氧化铁颜料；
(d)16.5％的微晶纤维素；
(e)0.4％的胶体二氧化硅；及
(f)0.3％的硬脂酸镁。
6.含有权利要求5中药物成分的口服剂型。
7.权利要求4的组合物，其中的成分包括：
(a)2.7％重量百分比的吉吡隆盐酸盐；
(b)80.0％的羟丙基甲基纤维素，其粘度为100,000cps；
(c)0.6％至0.9％的总调色剂；
(d)0.4％的胶体二氧化硅；及
(e)0.3％的硬脂酸镁。
8.含有权利要求7中成分的口服剂型。
9.一种改进的服用吉吡隆的方法，该方法包括口服按权利要求1中组合物所制成的制剂。
10.一种改进的服用吉吡隆的方法，该方法包括口服按权利要求5中组合物所制成的制剂。
11.一种改进的服用吉吡隆的方法，该方法包括口服按权利要求7中组合物所制成的制剂。
12.一种含有权利要求1中成分所制微球的口服剂型，这里，微球被压制成片或装入胶囊。
13.权利要求11中的剂型，这里，微球以药用包衣辅料包衣。
14.包括将权利要求1中组合物直接压片所制成的口服剂型。
15.包括将权利要求5中组合物直接压片所制成的口服剂型。
16.包括将权利要求7中组合物直接压片所制成的口服剂型。
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