CN1098103A - 新型吡啶酮羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本文涉及新型吡啶酮羧酸衍生物及其可药用盐和其生理可水解解酯类，它们由式(I)表示。其中R1为低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、环烷基、或取代或未取代的苯基；R2为氢原子，或低级烷基或氨基；A为氮原子或C-X基团，其中X为氢或卤素原子，或烷氧基；且Z为式IV的基团：其中n为1或2；R3和4各代表氢原子或低级烷基，条件是，若n为2，R3和R4之一为氢原子；R5和R6各代表氢原子，或羟基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的氨基，条件是R5和R6之一为氢原子；且R7为氢原子或低级烷基。

Description

本发明涉及新型吡啶酮羧酸衍生物，及其可药用盐类和其生理可水解酯类，并涉及制备它们的方法。本发明还涉及含有一种或多种本发明的新型吡啶酮羧酸衍生物作为活性成分的药物组合物，以及通过给用该化合物治疗细菌感染的方法。
现已开发出一系列喹诺酮化合物，并因其具有强效力和广谱抗菌活性而取得商业上的成功。在这类喹诺酮化合物中包括Norfloxacin、Enoxacin、Ofloxacin、Ciprofloxacin等等。
近年来，为开发具有更大效力和广谱抗菌活性的新型结构的吡啶酮羧酸衍生物作了深入的研究。多数这类研究集中在喹诺酮环的7-位新型取代基的开发。
作为公开这类衍生物的现有技术参考文献，可提及美国专利4，988，709、欧洲专利0，413，455和日本审查专利公开89-56，673。
按照本发明，给出由下式表示的新型吡啶酮羧酸衍生物及其可药用盐和生理可水解酯类：
Figure 931153352_IMG5
其中R1为低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、环烷基、取代或未取代的苯基;R2为氢原子、或低级烷基或氨基;A为氮原子或C-X基团，其中X为氢或卤素原子、或烷氧基;且Z为式Ⅳ的基团：
Figure 931153352_IMG6
其中n为1或2;R3和R4各代表氢原子或低级烷基，条件是，若n为2，R3和R4之一为氢原子;R5和R6各代表氢原子，或羟基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的氨基，条件是R5和R6之一为氢原子;且R7为氢原子或低级烷基。
本文中使用的“卤素”一词包括氯、溴和氟。“低级烷基”一词可包括，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基等。“低级链烯基”一词可包括，如：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基和异丙烯基。“环烷基”一词包括，如：环丙基、环丁基、环戊基和环已基。苯基的取代基可包括，如：卤素原子及低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基、硝基和氨基。“烷氧基”一词包括，如：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
根据整数n可将式（Ⅰ）化合物分为两组。
第一组化合物是n为1的化合物且可以用下式表示：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A的意义与上文的定义相同。
属于第一组的式（Ⅰa）的特别优选的化合物给出如下：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
5-氨基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1-（2，4-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-叔丁基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
1-环丙基-6-氟-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（-）-5-氨基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-叔丁基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
8-氯-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-（2，4-二氟苯基）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
5-氨基-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
5-氨基-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-喹啉羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;-3-基）-5-甲基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-6-氟-1-叔丁基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-8-氯-6-氟-5-甲基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-5-甲基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸（盐酸化物）;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸（盐酸化物）;和
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和A的意义与上文定义相同。
属于第二组的特别优选的式（Ⅰb）化合物给出如下：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-5-甲基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-6-氟-1-叔丁基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-8-氯-6-氟-5-甲基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-5-甲基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸（盐酸化物）;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸（盐酸化物）;和
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
可按照常规的方法将式（Ⅰ）化合物转化为其可药用的无毒性盐。包括在这些无毒性盐中的有无机酸加成盐，如：盐酸化物、硫酸盐、磷酸盐等;有机酸加成盐，如：乙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、葡糖酸盐等;带有酸式氨基酸的盐，如：带有天冬氨酸、谷氨酸的盐;金属盐，如：带有钠、钾、钙、镁、锌、银等的盐;带有有机碱的盐，如：带有二甲胺、三乙胺、二环已胺、苄胺等的盐;以及带有碱式氨基酸的盐，如：带有赖氨酸、精氨酸等的盐。
式（Ⅰ）化合物的酯类可呈能够被生理水解或易于转化成式（Ⅰ）化合物的已知酯的任意形式。有代表性的实例包括低级烷基酯，如甲酯、乙酯等，乙酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯，乙氧羰基乙酯，胆碱酯，氨基乙酯，诸如1-哌啶乙酯、二甲氨基乙酯等，5-吲啶酯，或酞定（phtalidinyl）酯。
采用常规方法可获得呈水合物形式的本发明的化合物。因此，还应明确，这类水合物也在本发明范围内。
此外，由于在7-位存在不对称碳原子，本发明的化合物可呈旋光异构体形式。本发明包括了这类式（Ⅰ）光学活性化合物。
另一方面，本发明给出了制备式（Ⅰ）新型化合物的方法，包括步骤：
使式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物反应，
Figure 931153352_IMG9
其中R1为低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、环烷基、或取代或未取代的苯基;R2为氢原子、或低级烷基或氨基;A为氮原子或C-X基团，其中X为氢原子、卤素原子或烷氧基;Y为卤素原子;R7为氢原子或低级烷基;
其中Z为式（Ⅳ）的基团：
Figure 931153352_IMG10
其中n为1或2;R3和R4各代表氢原子或低级烷基，条件是，若n为2，R3和R4之一为氢原子;R5和R6各代表氢原子，或羟基、低级烷氧基、或未被取代或被低级烷基取代的氨基，条件是，R5和R6之一为氢原子;以及
若有必要，将其中R7为低级烷基的式（Ⅰ）化合物水解。
用式（Ⅱ）和式（Ⅲ）为起始物的反应最好在有惰性有机溶剂存在下进行，例如，醇，诸如乙醇;醚，诸如二噁烷、四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷;芳香烃，诸如苯、甲苯或二甲苯;乙腈;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;吡啶;或水。使反应在0～200℃下进行10分钟至24小时。
在有酸受体存在下，式（Ⅲ）化合物的用量可相当或超过式（Ⅱ）化合物。在这一反应中，式（Ⅱ）化合物可作为酸受体。因此，当过量使用式（Ⅲ）化合物时，不必另外用酸受体。
可用于本发明的酸受体是本领域已知的。包括在这类酸受体中的有，例如：氢氧化物，诸如氢氧化钠或氢氧化钾;碳酸盐，诸如碳酸钠或碳酸钾;碳酸氢盐，诸如碳酸氢钠或碳酸氢钾;或诸如三乙胺、二甲苯胺、N，N-二异丙乙胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）。
在上述反应中，可以原始状态或1-位胺类基团保护态使用起始化合物（Ⅲ）。采用已知方法在反应完成后胺保护基易于去除而对所得化合物不引起反作用。这类保护基在肽、氨基酸、已烷或β-内酰胺化学领域是公知的。优选的实施例包括诸如乙酰基、三氟乙酰基或乙氧羰基、或苄基基团等可水解基团。
可按照本领域公知的方法制备式（Ⅱ）化合物。参见J.Med.Chem.（1988），31，p.503;J.Org.Chem.（1981），46，p.846;European Patent 0132845（1985）;U.S.Patent 4，826，957（1987）;European Patent 0271275（1987）;Japanese Patent（Hei）01-268，662;Japanese Patent（Sho）64-16，746;J.Heterocyclic Chem.（1990），27，p.1609;J.Heterocyclic Chem.（1991），28，p.541。
用于本发明的式（Ⅲ）化合物是新型的并可用已知方法制备。
例如，可按照下面的反应图解A来制备6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷：
其中R8代表氢原子或甲基。
在上面反应图解中，在有碱存在下，N-p-甲苯磺酰基-1-甲基-6-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷与甲氧基胺或羟基胺的盐酸化物缩合得到式（Ⅴ）的甲氧基亚胺或羟基亚胺化合物。起始化合物是本领域公知的。参见Heterocycles（1989），25，p.29。然后以适宜的还原剂还原所得化合物，得到式（Ⅵ）的氨基化合物。在有一种酸存在下使该氨基化合物脱保护，得到呈消旋的式（Ⅶ）的[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。
可使式（Ⅵ）的氨基化合物与N-p-甲苯磺酰基-L-苯基丙氨酸缩合，得到消旋的式（Ⅷ）或（Ⅸ）的酰胺化合物。然后将所得酰胺化合物通过用柱色谱法或重结晶法解析成其各种光学活性的非对映体，再用酸将其水解，得旋光异构体。
包括在上面旋光解析中的反应示于下面的图解B：
反应图解B
同时，可按照由下面反应图解C给出的已知方法获得式（Ⅺ）的[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，其中，用还原剂还原N-p-甲苯磺酰基-1-甲基-6-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，得到式（Ⅹ）的醇化合物，随后进行常规酸水解。
Figure 931153352_IMG13
还可用相同方式按反应图解A制备[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷。具体是，在有一种碱存在下，使N-p-甲苯磺酰基-8-氧代-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷与甲氧基胺或羟基胺的盐酸化合物缩合，得到相应的甲氧基亚胺或羟基亚胺化合物。起始化合物是本领域公知的。参见Heterocycles（1989），25，p.29。然后用适当的还原剂还原所得化合物，得出氨基化合物。在酸存在下将该氨基化合物脱保护，得到消旋的[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷。
还可用与反应图解B相同的步骤将所得消旋的氨基化合物解析成其旋光异构体。
按照常规方法，通过水解酯的部分可将获得的呈酯态的式（Ⅰ）化合物转化成相应的游离酸。若有必要，还可以常规方法使呈游离酸的式（Ⅰ）化合物转化为相应酯。
采用本领域公知的常规方法，将本发明所得化合物分离或纯化。根据分离和纯化的条件，可获得呈盐或呈游离酸形态的式（Ⅰ）化合物。可将这两种形态的化合物按照常规方法从一种向另一种相互转化。
式（Ⅰ）的化合物以及其无毒性盐及其可生理水解酯被有效用作治疗细菌引起的哺乳动物体的传染病抗生素。式（Ⅰ）的化合物还可用于治疗鱼类疾病及植物病害，或在食品中用作防腐剂。
当使本发明化合物用于治疗人体疾病时，具体的剂量取决于多种因素，例如，需这类治疗的个体病人的年龄和体重，病症的性质和严重程度，以及给药途径。然而，以单位剂量或多剂量存在的优选剂量范围为每千克体重每天5mg-5g。本发明化合物可通过口服或非肠胃途径给用。
另一方面，本发明还提供了含有一种或多种式（Ⅰ）化合物或其可药用盐或其生理可水解酯作为活性成分，该活性成分和不与其反应的可药用载体混合，或结合的药物组合物。本发明的药物组合物可呈多种形态，诸如片剂、口服液或注射液、胶囊、颗粒剂、微粒剂、粉剂、糖浆、软膏等等。
可用于本发明的药用载体是本领域已知的。作为口服给药载体，可推荐淀粉、甘露糖醇、结晶纤维素、CMC-Na、水、乙醇等等。注射液的载体包括，如：水、生理盐水、葡萄糖液、汗液（sap solution）等。
借助下面实施例更为详细地叙述本发明。给出这些实施例仅为说明起见，而不应认为是对权利要求中适当概括的本发明的限定。
制备方法1：
[1α，5α]-6-甲氧亚氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将40.0g[1α，5α]-1-甲基-6-氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、14.35g甲氧基胺盐酸化物和400ml吡啶的混合物在室温下搅拌2小时。减压下浓缩所得混合物。将残留物溶于500ml乙酸乙酯。将所得溶液用200ml5%盐酸水溶液洗涤两次并用200ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后经无水硫酸镁干燥。减压下滤除形成的固体。减压下浓缩滤液，得43.0g黄棕色油状标题化合物（产率：98%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.7（2H，d，J＝8.28 Hz），7.3（2H，d，J＝9.6Hz），3.84（0.6H，s），3.81（0.4H，s），m），2.4（3H，s），1.3（3H，s）。
制备方法2：
[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
在室温下经2小时向27.0g NaBH4于150ml四氢呋喃（THF）中的悬浮液加入55ml三氟乙酸（TFA）于150mlTHF中的溶液。另外地将43.0g制备方法1的标题化合物溶于200mlTHF。然后在室温下经2小时将所得溶液加至前面制备的溶液中。室温下搅拌该反应混合物3小时，并向其中加入50ml水和30ml40%NaOH水溶液。回流加热该混合物5小时。减压下浓缩所得溶液以除去THF，再用200ml二氯甲烷萃取三次。用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，然后经无水硫酸镁干燥。减压下滤除所形成的固体。减压下浓缩滤液，得39.0g黄棕色油状标题化合物（产率：98%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.7-7.1（4H，m），3.4-2.0（10H，m），2.3（3H，s），1.3（3H，s）。
制备方法3：
[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将5.0g制备方法2的标题化合物和30ml  48%氢溴酸水溶液的混合物回流加热5小时。减压下浓缩该反应溶液。将残留物溶于5ml水，并向其中加入3ml40%NaOH水溶液。用100ml氯仿萃取该混合物三次。用无水硫酸钠干燥有机层。减压下滤除形成的固体。减压浓缩滤液，得到1.8g浅黄色油状标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.5-2.5（10H，m），1.3-1.1（1H，m），1.26（3H，s）。
制备方法4：
[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
向2.00g[1α，5α]-1-甲基-6-氧代-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷于30ml乙醇的溶液中加入0.19g NaBH4。将所得混合物在室温下搅拌1小时，并减压浓缩。使残留物溶于20ml水，用5%盐酸水溶液酸化，然后再于室温下搅拌1小时。通过减压过滤收集所形成的固体，用水洗涤并干燥，得1.82g浅黄色固体的标题化合物（产率：91%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.6-7.1（4H，m），4.3-3.9（1H，m），3.7-1.8（8H，m），2.36（3H，s），1.13（3H，s）。
制备方法5：
[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将1.50g制备方法4的标题化合物与20ml  48%氢溴酸水溶液的混合物回流加热5小时，并在减压下浓缩。向残留物中加入5ml水和3ml40% NaOH水溶液。用50ml氯仿将所得混合物萃取三次。有机层经无水硫酸钠干燥。减压下滤除所形成的固体。减压浓缩滤液，得到0.54g浅黄色油状标题化合物（产率：80%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.5-3.9（1H，m），3.6-1.7（9H，m），1.2（3H，s）。
制备方法6：
（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和（+）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
（1）向1.20g[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷与1.51g  N-（p-甲苯磺酰基）-L-苯丙氨酸于30ml二甲基甲酰胺的溶液中加入0.78ml氰基膦酸二乙酯和1.20ml三乙胺。室温下搅拌该混合物5小时。将反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，用100ml 5%盐酸水溶液洗涤两次，用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，用100ml水洗涤两次再用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后经无水硫酸镁干燥。减压下滤除固体之后，使滤液在减压下浓缩。向残留物中加入20ml乙醇。将所得溶液在室温下搅拌1小时并减压过滤，得0.67g白色固体。将滤液减压浓缩，并用硅胶进行色谱分离，得1.00g无色油。
（2）将0.67g得自上面（1）中的白色固体于20ml  48%氢溴酸水液中的溶液回流加热8小时，并减压浓缩。将残留物溶于5ml水。向该溶液加入2ml  40%  NaOH水溶液。用30ml氯仿萃取所得混合物三次。将有机层合并在一起，并经无水硫酸钠干燥。减压下滤除固体。减压浓缩滤液，得0.13g为浅黄色油的（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷（产率：48%）。
[α]20D-15.2（C＝1.0，MeOH）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.5-2.5（10H，m），1.3-1.1（1H，m），1.26（3H，s）。
（3）以与上面（2）中相同的方式处理1.00g得自前面（1）中的油和20ml48%氢溴酸水液的溶液，得0.19g为浅黄色油的（+）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷（产率：70%）。
[α]20D+15.0（C＝1.0，MeOH）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.5-2.5（10H，m），1.3-1.1（1H，m），1.26（3H，s）。
制备方法7：
[1α，5α]-6-甲氧亚氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将35.5g[1α，5α]-6-氧代-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、15.0g甲氧基胺盐酸化物和500ml吡啶的混合物于室温下搅拌3小时，并减压浓缩。将所得残留物溶于500ml乙酸乙酯，用200ml  5%盐酸水溶液洗涤两次，用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后再经无水硫酸镁干燥。减压下滤除所形成的固体。减压浓缩滤液，得39.0g为黄棕色的标题化合物（产率：99%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.7-7.2（4H，m），3.73（3H，d，J＝1.2 Hz），3.60-3.35（3H，m），3.05-2.4（5H，m），2.35（3H，s）。
制备方法8：
[1α，5α，6β]-6-氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
在室温下经2小时向20.0g NaBH4于150ml THF中的悬浮液加入37.0ml三氟乙酯（TFA）于200ml THF中的溶液。在室温下经2小时向这一混合物中加入25.0g得自制备方法7的标题化合物于200ml THF中的溶液。室温下搅拌该反应溶液3小时。在加入50ml水和50ml 40% NaOH水溶液之后，回流加热该混合物5小时。减压下浓缩所得溶液去除THF，并用200ml二氯甲烷萃取三次。将有机层用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压下滤除所形成的固体。减压浓缩滤液，得21.5g为黄棕色油的标题化合物（产率：95%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.7-7.2（4H，m），3.5-2.0（11H，m），2.35（3H，s）。
制备方法9：
[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将7.0g得自制备方法8的标题化合物和50ml  48%氢溴酸水溶液的混合物回流加热5小时，并减压浓缩。使残留物溶于5ml水，并向其中加入3ml  40%  NaOH水溶液。用100ml氯仿将反应溶液萃取三次。用无水硫酸钠干燥有机层。减压下滤除固体。减压浓缩滤液，得2.1g为浅黄色油的标题化合物（产率：71.3%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.5-2.4（11H，m），1.3-1.1（1H，m）。
制备方法10：
[1α，5α，6β]-6-羟基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
重复与制备方法4相同的步骤，不同的是用1.90g[1α，5α]-6-氧代-3-（p-甲苯磺酰基）-氮杂双环[3.2.0]庚烷代替[1α，5α]-1-甲基-6-氧代-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，得1.76g标题化合物（产率：92%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.7-7.2（4H，m），4.3-3.8（1H，m），3.6-1.8（9H，m），2.4（3H，s）。
制备方法11：
[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
用1.43g得自制备方法10的标题化合物，重复与制备方法5相同的步骤，得0.54g标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：4.5-4.0（1H，m），3.6-1.6（10H，m）。
制备方法12：
[1α，5α]-6-甲氧亚氨基-5-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将20.0g[1α，5α]-5-甲基-6-氧代-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、7.4g甲氧基胺盐酸化物和300ml吡啶的混合物在室温下搅拌3小时。以与制备方法7相同的方式处理反应混合物，得18.9g为黄棕色油的标题化合物（产率：85.6%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.8-7.2（4H，m），3.85（3H，s），4.0-2.5（7H，m），2.45（3H，s），1.3（3H，s）。
制备方法13：
[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
用18.9g得自制备方法12的标题化合物，重复与制备方法8相同的步骤，得14.6g标题化合物（产率：85%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.8-7.2（4H，m），3.5-2.1（10H，m），2.4（3H，s），1.35（3H，s）。
制备方法14：
[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
用11.0g得自制备方法13的标题化合物，重复与制备方法9相同的步骤，得出3.3g标题化合物（产率：67%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.7-2.7（10H，m），1.5-1.2（1H，m），1.3（3H，s）。
制备方法15：
（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和（+）-[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
（1）向1.15g[1α，5α，6β]-6-氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和1.51g  N-（p-甲苯磺酰基）-L-苯丙氨酸于30ml二甲基甲酰胺的溶液中加入0.78ml氰基膦酸二乙酯和1.20ml三乙胺。室温下搅拌该混合物5小时。将反应混合物用200ml乙酸乙酯稀释，用100ml  5%盐酸水溶液洗涤两次，用100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用100ml水洗涤两次，用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后经无水硫酸镁干燥。减压下滤除固体之后，减压浓缩滤液。向残留物中加入20ml乙醇。室温下搅拌所得溶液1小时并减压过滤，得0.67g白色固体。将滤液减压浓缩，并经硅胶进行色谱分离，得1.00g无色油。
（2）将0.67g得自上面（1）中的白色固体于20ml  48%氢溴酸水溶液中的溶液回流加热8小时并在减压下浓缩。使残留物溶于5ml水，向其中加入2ml  40%氢氧化钠水溶液。用30ml氯仿将所得混合物萃取三次。合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。减压下滤除固体。减压浓缩滤液，得出0.13g为浅黄色油的（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷（产率：48%）。
[α]20D-14.0（C＝1.0，MeOH）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.5-1.5（12H，m）。
（3）以与上面（2）相同的方式处理1.00g得自上面（1）的油和20ml  48%氢溴酸水液的溶液，得0.19g为浅黄色油的（+）-[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷（产率：70%）。
[α]20D+13.8（C＝1.0，MeOH）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.48-1.52（12H，m）。
制备方法16：
[1α，5α，6β]-1-甲基-6-（苯二甲酰亚氨-1-基）-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
向7.00g[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、7.35g邻苯二甲酰亚胺和13.09g三苯膦于70ml   THF中的溶液加入8.67g偶氮二羧酸二乙酯。室温下搅拌所得溶液5小时并减压浓缩。使残留物溶于300ml乙酸乙酯，并用100ml 5%  NaOH水溶液洗涤三次，用100ml  5%盐酸水溶液洗涤一次，再用100ml饱和NaCl水溶液洗涤一次。使有机层经无水硫酸镁干燥并将其减压下浓缩。向残留物中加入少量甲醇。室温下搅拌所得混合物1小时。过滤收集所得固体，然后干燥，得3.50g为浅黄色固体的标题化合物（产率：34%）。
熔点：180-184℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.9-7.6（6H，m），7.35（2H，d，J＝8.62 Hz），4.7-4.3（1H，m），3.6-2.3（7H，m），2.45（3H，s），1.38（3H，s）。
制备方法17：
[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将0.70g[1α，5α，6β]-1-甲基-6-（邻苯二甲酰亚氨-1-基）-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、0.26g一水合肼和40ml甲醇的溶液回流加热3小时并冷至室温。滤除所得固体。减压下浓缩滤液。向残留物中加入30ml乙酸乙酯，并于室温搅拌该混合物30分钟。滤除所形成的固体。减压下浓缩滤液，得0.45g为浅黄色油的标题化合物（产率：95%）。
熔点：70-74℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.7-7.6（4H，m），3.4-2.0（10H，m），2.3（3H，s），1.3（3H，s）。
制备方法18：
[1α，5α，6α]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将0.45g[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和10ml  48%氢溴酸水液的溶液回流加热3小时。减压下浓缩所得溶液。将残留物溶于5ml水并向其中加入1ml  40%  NaOH水溶液。用20ml氯仿将反应混合物萃取三次。将有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得0.19g为无色油的标题化合物（产率：95%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.5-2.5（10H，m），1.3-1.1（1H，m），1.26（3H，s）。
制备方法19：
[1α，5α，6β]-6-乙氧羰基氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
向4.53g[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、2.46g三乙胺和20ml冷至0℃的二氯甲烷构成的溶液滴加1.93g氯代甲酸乙酯。室温下搅拌该混合物1小时。将该反应溶液用50ml二氯甲烷稀释再用30ml  5%盐酸水溶液洗涤两次，再用30ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在硅胶上对残留物进行色谱分离，得2.8g为无色油的标题化合物（产率：49%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.8-7.3（4H，m），5.04（1H，d，J＝9.45 Hz），4.5-2.0（8H，m），4.11（2H，q，J＝7.22 Hz），2.45（3H，s），1.25（3H，t，J＝7.2 Hz），1.20（3H，s）。
制备方法20：
[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲基氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
向2.80g[1α，5α，6β]-6-乙氧羧基氨基-1-甲基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和30mlTHF的溶液加入0.45g氢化锂铝。回流加热该混合物10分钟。依次向该反应溶液加入5ml水和5ml  20%  NaOH水溶液。将水层分出并减压浓缩。残留物溶于50ml乙酸乙酯并用20ml  10%盐酸水溶液萃取。用20%NaOH水溶液将该水溶液调至pH12。用30ml二氯甲烷萃取水层两次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得0.85g为浅黄色油的标题化合物（产率：36%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.8-7.3（4H，m），3.8-1.5（9H，m），2.44（3H，s），2.30（3H，s），1.20（3H，s）。
制备方法21：
[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷
将0.82g[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷和10ml48%氢溴酸水溶液的溶液回流加热1小时。减压浓缩该反应混合物。将残留物溶于5ml水，用40%  NaOH水溶液调至pH12，再用30ml氯仿萃取两次。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得0.37g为浅黄色油的标题化合物（产率：96%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.4-1.5（10H，m），2.28（3H，s），1.25（3H，s）。
制备方法22：
[1α，6α]-8-甲氧亚氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷
将2.1g[1α，6α]-8-氧代-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷、0.82g甲氧基胺盐酸化物和5ml吡啶的混合物在室温下搅拌2小时。然后减压浓缩该混合物。使残留物溶于20ml乙酸乙酯。将所得溶液用10ml  5%盐酸水溶液洗涤两次并用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后经无水硫酸镁干燥。减压下滤除所形成的固体。减压浓缩滤液，得2.3g为浅黄色油的标题化合物（产率：100%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.8-7.2（4H，m），3.8-3.7（3H，s），3.5-2.5（4H，m），2.4（3H，s），2.3-1.1（6H，m）。
制备方法23：
[1α，6α，8β]-8-氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷
在室温下经2小时向0.8g NaBH4于20mlTHF的悬浮液中加入1.7mlTFA于5ml THF中的溶液。另外，将2.3g制备方法22中所得标题化合物溶于5ml THF。然后在室温下经2小时将所得溶液加至上面所制备的溶液。室温下搅拌反应混合物3小时，向其中加入10ml水和5ml 40%NaOH水溶液。回流加热该混合物5小时。减压浓缩所得溶液以去除THF，再用30ml二氯甲烷萃取三次。将有机层用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸镁干燥。减压下滤除所得固体。减压浓缩滤液，得浅黄色泡沫状固体，用异丙醚重结晶，得1.7g为白色固体的标题化合物（产率：76%）。
熔点：112-116℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：7.8-7.2（4H，m），3.7-2.5（5H，m），2.4（3H，s），2.4-1.3（8H，m）。
制备方法24：
[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷
将3.5g制备方法23的标题化合物和30ml  48%氢溴酸水溶液的混合物回流加热15小时。减压浓缩该反应混合物。将残留物溶于5ml水，向其中加入3ml  40%  NaOH溶液。用100ml氯仿萃取该混合物六次。用无水硫酸钠干燥有机层。减压下滤除所形成的固体。减压浓缩滤液，得1.4g为浅黄色油的标题化合物（产率：94%）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.6-3.2（1H，m），3.2-2.6（4H，m），2.6-1.8（5H，m），1.8-1.2（4H，m）。
制备方法25：
（-）-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷和（+）-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷
（1）向1.85g[1α，6α，8β]-8-氨基-3-（p-甲苯磺酰基）-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷和1.99gN-（p-甲苯磺酰基）-L-苯丙氨酸于30ml二甲基甲酰胺的悬浮液中加入1ml三乙胺。在冰浴中冷却之后，经5分钟向该混合物加入1.2ml氰基膦酸二乙酯。在同样温度下搅拌该溶液30分钟，然后在室温持续搅拌3小时。加入200ml水之后，用乙酸乙酯萃取该反应混合物二次。将有机相用5%盐酸水溶液漂洗一次，用水洗涤，经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，得泡沫状固体。向该固体加入20ml乙酸乙酯和10mln-已烷。加热所得混合物以完全溶解固体。冷却所得溶液然后进行薄层色谱分离（TLC），得0.89g为高极性白色固体的化合物（Rf＝0.3，乙酸乙酯：n-已烷＝2∶1）。减压浓缩滤液。将浓缩物完全溶解于10ml乙酸乙酯和5ml  n-已烷中，冷却并进行TLC分离，得0.96g低极性化合物（Rf＝0.35，乙酸乙酯：n-已烷＝2∶1）。
（2）向10ml  48%氢溴酸水溶液和5ml乙酸的混合物中加入0.89g得自上面（1）中的高极性化合物。将所得溶液回流加热过夜，然后减压浓缩。使残留物溶于10ml水。用40%NaOH水溶液将该溶液调至pH13-14。用20ml氯仿萃取所得混合物五次。合并有机层，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得0.17g为浅黄色油的（-）-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷（产率：90%）。
[α]20D-7.1（C＝1.4，MeOH）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.6-3.2（1H，m），3.2-2.6（4H，m），2.6-1.8（5H，m），1.8-1.2（4H，m）。
（3）以与上面（2）相同的方式处理0.96g薄层层析上为低极性的化合物，得0.19g为浅黄色油的（+）-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷（产率：94%）。
[α]20D+6.9（C＝1.0，MeOH）。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.6-3.2（1H，m），3.2-2.6（4H，m），2.6-1.8（5H，m），1.8-1.2（4H，m）。
实施例1：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，盐酸化物
向150mg1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸于5ml乙腈中的悬浮液中加入200mg1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）和200mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。回流加热该反应混合物1小时。减压下蒸发出溶剂。向残留物中加入5ml5%盐酸水溶液。室温下搅拌所得混合物3小时。过滤收集固体，先用水再用乙醇洗涤，并干燥，得140mg为浅黄色固体的标题化合物（产率：61%）。
熔点：285-290℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.55（1H，s），8.00（1H，d，J＝17Hz），7.24（1H，d，J＝7.4Hz），4.3-3.5（4H，m），3.5-3.3（1H，m），3.0-2.6（2H，m），2.3-2.0（2H，m），1.31（3H，s），1.4-1.0（4H，m）。
实施例2：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，盐酸化物
向140mg1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸于3ml二甲亚砜的悬浮液中加入100mgK2CO3和180mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。将反应混合物在60～80℃温度下搅拌4小时，然后冷却至室温。加入3ml 5%盐酸水溶液后，搅拌该混合物2小时。过滤收集所形成的固体并用THF洗涤，然后干燥，得70mg为浅黄色固体的标题化合物（产率：33%）。
熔点：290-293℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.69（1H，s），7.83（1H，dd，J＝13.2 Hz，1.96 Hz），4.3-3.8（2H，m），3.8-2.8（4H，m），2.8-3.0（3H，m），1.35（3H，s），1.3-1.0（4H，m）。
实施例3：
5-氨基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
向70mg5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸于3ml乙腈中的悬浮液加入120mg  DBU和150mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。将所得混合物回流加热3小时。使反应混合物冷却至室温，用10%盐酸水溶液中和，然后于室温下搅拌1小时。过滤收集所形成的固体，用水洗涤，然后干燥，得60mg为黄色固体的标题化合物（产率：63%）。
熔点：195-200℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.3（1H，s），4.1-3.1（5H，m），3.0-2.5（2H，m），2.4-2.0（2H，m），1.25（3H，s），1.2-0.9（4H，m）。
实施例4：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
向100mg1-（2，4-二氟苯基）-6，7，8-三氟-1，4-氧代喹啉-3-羧酸于3ml乙腈的悬浮液中加入110mg  DBU和150mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。将该反应混合物回流加热2小时并减压浓缩。将残留物溶于2ml水中，用10%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤再干燥，得100mg为浅黄色固体的标题化合物（产率：89%）。
熔点：135-140℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.5（1H，s），8.0-7.0（5H，m），4.0-3.0（5H，m），2.9-2.5（2H，m），2.4-1.9（2H，m），1.2（3H，s）。
实施例5：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
向100mg1-环丙基-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸于2ml乙腈的悬浮液中加入100mgDBU和150mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。将该反应混合物回流加热1小时并减压浓缩。使残留物溶于2ml水，用10%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌1小时。过滤收集固体，用水洗涤而后干燥，得70mg为黄色固体的标题化合物（产率：47%）。
熔点：275-280℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.5（1H，s），4.1-3.5（5H，m），3.0-2.5（2H，m），2.6（3H，d，J＝3.0Hz），2.3-2.0（2H，m），1.2（3H，s），1.2-0.8（4H，m）。
实施例6：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
向100mg8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸于2ml乙腈的悬浮液中加入100mg DBU和70mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷。将该反应混合物回流加热5小时并减压浓缩。使残留物溶于2ml水，用10%盐酸水溶液中和，并于室温搅拌1小时。过滤收集所得固体，用水洗涤而后干燥，得40mg为浅黄色固体的标题化合物（产率：30%）。
熔点：222-225℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.77（1H，s），7.86（1H，d，J＝12.8 Hz），4.5-4.0（1H，m），4.0-3.2（4H，m），2.9-2.5（2H，m），2.3-2.0（2H，m），1.25（3H，s），1.1-0.7（4H，m）。
实施例7：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将120mg  DBU和150mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将反应混合物在回流下加热2小时并在减压下浓缩。将残留物溶于2ml水中，用10%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌1小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到100mg浅黄色固体的标题化合物（产率：77%）。
熔点：＞270℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.67（1H，s），8.00（1H，d，J＝12.7Hz），4.7-4.3（1H，m），4.2-3.1（6H，m），2.7-2.1（2H，m），1.27（3H，s），1.1-0.8（4H，m）。
实施例8：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将100mg  DBU和150mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将反应混合物在回流下加热2小时并在减压下浓缩。将残留物溶于2ml水中，用10%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌1小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到110mg浅黄色固体标题化合物（产率：88%）。
熔点：120-125℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.7（1H，s），8.0（1H，d，J＝12.7Hz），7.8-7.0（3H，m），4.0-3.2（4H，m），3.1-2.5（2H，m），2.2-1.8（2H，m），1.2（3H，s）。
实施例9：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将100mg  DBU和100mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到60mg7-氯-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时并在减压下浓缩。将残留物溶于2ml水中，用10%盐酸水溶液中和，在室温下搅拌1小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到50mg浅黄色固体标题化合物（产率：67%）。
熔点：248-252℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.62（1H，s），8.00（1H，d，J＝16.0 Hz），7.1（4H，m），4.1-3.2（4H，m），3.1-2.5（2H，m），2.3-1.8（2H，m），1.23（3H，s）。
实施例10：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-叔丁基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将80mgDBU和70mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg1-叔丁基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌5小时并在减压下浓缩。将残留物溶于2ml水中，用10%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌1小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到60mg白色固体标题化合物（产率：48%）。
熔点：130-135℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.86（1H，s），8.05（1H，d，J＝13.0  Hz），4.5-2.0（8H，m），1.90（9H，s），1.38（3H，s）。
实施例11：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将70mg  DBU和70mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到80mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时并在减压下浓缩。将残留物溶于2ml水中，用10%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌1小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到90mg浅黄色固体标题化合物（产率：91%）。
熔点：110-115℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.6（1H，s），7.5-6.9（3H，m），4.5-2.0（10H，m），2.8（3H，d，J＝3.3 Hz），1.3（3H，s）。
实施例12：
（+）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将320mgDBU和300mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到400mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的10ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集固体物，用少量乙腈洗涤，然后干燥，得到400mg白色固体标题化合物（产率：76%）。
将1.2ml  1N盐酸水溶液在室温下滴加到400mg上面所得标题化合物的8ml甲醇悬浮液中，并将该混合物继续搅拌1小时。在减压下过滤收集所形成的固体物，用5ml乙醇洗涤，然后干燥，得到4.2g盐酸化物形式的白色固体标题化合物（产率：95%）。
熔点：＞270℃。
[α]20D+17.2°（C＝0.5，1N-NaOH）。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.67（1H，s），8.00（1H，d，J＝12.7Hz），4.7-4.3（1H，m），4.2-3.1（6H，m），2.7-2.1（2H，m），1.27（3H，s），1.1-0.8（4H，m）。
实施例13：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，盐酸化物
将70mgDBU和60mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到50mg1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在回流下加热5小时并在减压下浓缩。将残留物溶于2ml水中，并用适当量浓盐酸水溶液调节至pH1。过滤收集所形成的固体物，用异丙醇洗涤，然后干燥，得到30mg浅黄色固体标题化合物（产率：34%）。
熔点：＞270℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.69（1H，s），7.83（1H，dd，J＝13.2Hz，1.96Hz）4.3-3.8（2H，m），3.8-2.8（4H，m），2.8-2.0（3H，m），1.35（3H，s），1.3-1.0（4H，m）。
实施例14：
（+）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，盐酸化物
将130mgDBU和110mg（+）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在回流下加热3小时并在减压下浓缩。将残留物溶于2ml水中，用适当量浓盐酸水溶液调节至pH1。过滤收集所形成的固体物，用异丙醇洗涤，然后干燥，得到60mg浅黄色固体标题化合物（产率：41%）。
熔点：＞270℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.69（1H，s），7.83（1H，dd，J＝13.2 Hz，1.96 Hz），4.3-3.8（2H，m），2.8-2.0（4H，m），1.35（3H，s），1.3-1.0（4H，m）。
实施例15：
1-环丙基-6，8-二氟-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将160mgDBU和150mg[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到150mg1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的3ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在回流下加热4小时并在室温搅拌过夜。过滤收集所形成的固体物，用少量乙腈洗涤，然后干燥，得到170mg白色固体标题化合物（产率：82%）。
熔点：215-218℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.65（1H，s），7.76（1H，dd，J＝13.6Hz，1.9Hz），4.5-3.9（2H，m），3.7-3.1（4H，m），2.7-1.8（3H，m），1.3（3H，s），1.2-1.0（4H，m）。
实施例16：
1-环丙基-6-氟-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将150mgDBU和130mg[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的3ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在回流下加热1小时，在减压下浓缩，并在室温搅拌1小时。过滤收集所形成的固体物，用少量乙腈洗涤，然后干燥，得到70mg浅黄色固体标题化合物（产率：53%）。
熔点：265℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.55（1H，s），7.93（1H，d，J＝13.0 Hz），4.7-3.1（6H，m），2.8-2.0（3H，m），1.32（3H，s），1.3-0.9（4H，m）。
实施例17：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将230mgDBU和190mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到300mg1-环丙基-5-甲基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的10ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在60℃搅拌8小时并在减压下浓缩。将残留物溶于3ml水中，用10%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌2小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到340mg白色固体标题化合物（产率：84%）。
熔点：275-280℃。
[α]20D-221.2℃（C＝0.5，DMSO）。
1H-NMR（DMSO6）δ：8.64（1H，s），4.3-2.0（9H，m），2.71（3H，d，J＝3.15Hz），1.33（3H，s），1.2-0.9（4H，m）。
实施例18：
（-）-5-氨基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将190mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-乙基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到300mg5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的3ml二甲亚砜（DMSO）悬浮液中。将该反应混合物在60℃搅拌5小时，然后冷却至室温。在加入10ml水后，将得到的混合物搅拌2小时。过滤收集所形成的固体物，用水洗涤，然后干燥，得到340mg黄色固体标题化合物（产率：83%）。
熔点：196-200℃（分解）。
[α]20D-280.6°（C＝0.5，DMSO）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.49（1H，s），7.19（2H，s），4.3-2.0（9H，m），1.34（3H，s），1.3-0.8（4H，m）。
实施例19：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将200mgDBU和150mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到300mg1-叔丁基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。在70℃下搅拌2小时后，将该反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物溶于3ml水中，用5%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌2小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到260mg浅黄色固体标题化合物（产率：67.%）。
熔点：134-138℃。
[α]20D-20.4°（C＝0.5，DMSO）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.87（1H，s），8.06（1H，d，J＝12.9 Hz），4.5-2.0（8H，m），1.90（9H，s），1.39（3H，s）。
实施例20：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将190mgDBU和150mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到300mg8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的4ml乙腈悬浮液中。在50℃下搅拌3小时后，将该反应混合物在室温下继续搅拌过夜。过滤收集所形成的固体物，用少量乙腈洗涤，然后干燥，得到290mg白色固体标题化合物（产率：71%）。
熔点：222-228℃。
[α]20D-111.2°（C＝0.5，DMSO）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.77（1H，s），7.88（1H，d，J＝12.8 Hz），4.5-4.0（1H，m），4.0-3.2（4H，m），2.9-2.5（2H，m），2.3-2.0（2H，m），12.5（3H，s），1.0-0.7（4H，m）。
实施例21：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将140mgDBU和140mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时并在减压下浓缩。将残留物溶于3ml水中，用5%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌2小时。过滤收集所形成的固体物，用水洗涤，然后干燥，得到210mg白色固体标题化合物（产率：84%）。
熔点：123-127℃。
[α]20D-17.0°（C＝0.5，DMSO）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.7（1H，s），8.0（1H，d，J＝12.7 Hz），7.8-7.0（3H，m），4.0-3.2（4H，m），3.1-2.5（2H，m），2.2-1.8（2H，m），1.2（2H，s）。
实施例22：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将140mgDBU和140mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg7-氯-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌12小时并在减压下浓缩。将残留物溶于3ml水中，用5%盐酸水溶液中和，并在室温下搅拌2小时。过滤收集固体物，用水洗涤，然后干燥，得到140mg白色固体标题化合物（产率：56%）。
熔点：250-253℃。
[α]20D-37.6°（C＝0.5，DMSO）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.6（1H，s），8.0（1H，d，J＝16.0 Hz），7.8-7.1（4H，m），4.1-3.2（4H，m），3.1-2.5（2H，m），2.3-1.8（2H，m），1.2（3H，s）。
实施例23：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mgDBU和150mg[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到120mg1-环丙基-1，4-二氢-6，7，8-三氟-4-氧代-3-喹啉羧酸的10ml乙腈悬浮液中。在80℃下回流10小时后，将该反应混合物冷却至室温并使其保持过夜。在减压下过滤收集所形成的固体物，用异丙醚洗涤，然后干燥，得到90mg标题化合物（产率：55%）。
熔点：235-240℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.68（1H，s），8.08（2H，brs），7.81（1H，dd，J＝2 Hz，12 Hz），4.2-3.5（6H，m），3.0-2.5（1H，m），2.0-1.6（2H，m），1.4（3H，s），1.2-0.9（4H，m）。
实施例24：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将110mgDBU和100mg[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg7-氯-1，4-二氢-1-（4-氟苯基）-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物溶于2ml蒸馏水中。用10%盐酸水溶液中和所得的溶液并在室温下搅拌2小时。过滤收集所形成的固体物，先用少量蒸馏水，后用异丙醚洗涤，然后干燥，得到220mg标题化合物（产率：79%）。
熔点：253-255℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.63（1H，s），8.05（1H，d，J＝12.9 Hz），7.6-7.3（4H，m），4.4-4.1（1H，m），3.70-3.05（4H，m），2.5-2.1（2H，m），1.7-1.3（1H，m），1.22（3H，s）。
实施例25：
8-氯-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将130mgDBU和100mg[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在80℃回流4小时。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物溶于3ml蒸馏水中。用5%盐酸水溶液中和所得的溶液并在室温搅拌2小时。在减压下过滤收集所形成的固体物，先用蒸馏水，而后用异丙醚洗涤，然后干燥，得到140mg标题化合物（产率：54%）。
熔点：175-178℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.63（1H，s），7.91（1H，d，J＝12.8 Hz），4.5-4.3（1H，m），3.9-3.7（1H，m），3.6-3.0（4H，m），2.5-2.3（2H，m），2.0-1.8（1H，m），1.34（3H，s），1.1-0.9（4H，m）。
实施例26：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将130mgDBU和100mg[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到180mg7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在50℃搅拌1.5小时并冷却至室温。过滤收集所形成的固体物，用异丙醇洗涤，然后干燥，得到200mg标题化合物（产率：84%）。
熔点：265-270℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.55（1H，s），7.94（1H，d，J＝12.9 Hz），4.5-4.3（1H，m），4.1-3.8（1H，m），3.7-3.3（4H，m），2.7-2.4（2H，m），1.9-1.6（1H，m），1.37（3H，s），1.3-1.1（4H，m）。
实施例27：
1-（2，4-二氟苯基）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将110mg  DBU和100mg[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将混合物在30～40℃搅拌1小时。在减压下蒸发掉溶剂。将残留物溶于2ml蒸馏水中。用5%盐酸水溶液将所得溶液调至pH6-7并在冰浴中搅拌30分钟。过滤收集所形成的固体物，先用少量蒸馏水，而后用异丙醚洗涤，然后干燥，得到220mg标题化合物（产率：88%）。
熔点：110-115℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.80（1H，s），8.08（1H，d，J＝12.7 Hz），7.9-7.2（3H，m），4.2-4.0（1H，m），3.6-3.1（4H，m），2.7-2.3（2H，m），1.8-1.5（1H，m），1.27（3H，s）。
实施例28：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将80mgDBU和70mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-苯基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的4ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物于50℃下搅拌3小时。减压下蒸出溶剂。将残留物溶于1ml蒸馏水。用5%盐酸水溶液中和所得溶液。过滤收集所得固体物，用异丙醚洗涤，然后干燥，得到100mg标题化合物（产率：80.6%）。
熔点：113-115℃。
1H-NMR（CDCl3）δ：8.6（1H，s），7.6-6.8（3H，m），4.5-2.0（10H，m），2.8（3H，d，J＝3.2 Hz），1.3（3H，s）。
实施例29：
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将250mg[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到250mg1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的5ml二甲亚砜悬浮液中。将该反应混合物在60～80℃回流8小时，然后冷却至室温。将5ml蒸馏水倾入该混合物中。过滤收集所形成的固体物，用异丙醇洗涤，然后干燥，得到280mg标题化合物（产率：84.3%）。
熔点：235-240℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.26（1H，s），7.71（1H，dd，J＝2.0 Hz，J＝12 Hz），4.8-4.4（3H，m），3.9-3.3（4H，m），3.2-2.85（1H，m），2.8-2.2（2H，m），1.9-1.5（1H，m），1.4-1.05（4H，d，J＝6.2 Hz）。
实施例30：
5-氨基-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将250mg[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到300mg5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的5ml二甲亚砜悬浮液中。将该反应混合物在90℃回流5小时，然后冷却至室温。将5ml蒸馏水倾入该混合物中。过滤收集所形成的固体物，用异丙醇洗涤，然后干燥，得到150mg标题化合物（产率：38%）。
熔点：220℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.48（1H，s），4.4-3.8（3H，m），3.8-2.8（5H，m），2.6-2.2（2H，m），1.9-1.5（1H，m），1.3-0.9（4H，m）。
实施例31：
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸
将100mgDBU和100mg[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到110mg  1-环丙基-1，4-二氢-5-甲基-6，7，8-三氟-4-氧代-3-喹啉羧酸的3ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在回流下加热1小时，然后在室温下保持5小时。过滤收集所形成的固体物，用异丙醚洗涤，然后干燥，得到100mg标题化合物（产率：69%）。
熔点：190-200℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.61（1H，s），4.5-3.84（3H，m），3.80-3.25（4H，m），3.20-2.85（1H，m），2.77（3H，dd，J＝3.12 Hz，J＝1.41 Hz），2.65-2.1（3H，m），1.80-1.35（1H，m），1.32-1.0（4H，m）。
实施例32：
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸
将153mgDBU和230mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg1-环丙基-1，4-二氢-5-甲基-6，7，8-三氟-4-氧代-3-喹啉羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物于100℃回流加热6小时。冷却至室温后，减压浓缩所得的溶液。将10ml蒸馏水加至残留物中。用10%盐酸水溶液中和所得的溶液。过滤收集所形成的固体物，先用少量蒸馏水，而后用异丙醚洗涤，然后干燥，得到120mg标题化合物（产率：46%）。
熔点：260℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.67（1H，s），8.5-7.7（2H，brs），4.3-3.5（6H，m），3.5-2.8（3H，m），2.74（3H，d，J＝3.2 Hz），2.2-1.7（1H，m），1.3-1.1（4H，m）。
实施例33：
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将160mgDBU和240mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6，7，8-三氟-3-喹啉羧酸的6ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物于80℃回流加热10小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶于5ml蒸馏水中。用10%盐酸水溶液中和所得的溶液。在减压下过滤收集所形成的固体物，先用少量水，而后用异丙醇洗涤，然后干燥，得到160mg标题化合物（产率：60%）。
熔点：240℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.71（1H，s），3.4-7.8（2H，brs），7.86（1H，dd，J＝2Hz，12 Hz），4.4-3.4（6H，m），3.4-2.6（3H，m），2.1-1.6（1H，m），1.4-1.1（4H，m）。
实施例34：
5-氨基-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，盐酸化物
将270mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到180mg5-氨基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6，7，8-三氟-3-喹啉羧酸的2.2ml二甲亚砜悬浮液中。将该反应混合物于80℃回流5小时，然后冷却至室温。将残留物溶于5ml蒸馏水中。用10%盐酸水溶液将所得溶液调至pH1-2。过滤收集所形成的固体物并用异丙醇洗涤。通过加热将上述所处理的固体加至并溶于20ml甲醇中。将所得溶液在冷冻器中放置24小时。在减压下过滤收集所形成的浅黄色固体，用异丙醇洗涤，然后在减压下于50℃干燥，得到130mg标题化合物（产率：50%）。
熔点：243-245℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.48（1H，s），8.1（2H，brs），4.3-3.3（7H，m），3.2-2.7（3H，m），1.2-0.9（4H，m）。
实施例35：
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将150mgDBU和260mg[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物于80℃回流30分钟然后在减压下浓缩。在倾入5ml蒸馏水后，用5%盐酸水溶液中和所得的混合物。在减压下过滤收集所形成的固体物，然后干燥，得到160mg标题化合物（产率：63%）。
熔点：243℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.57（1H，s），7.96（1H，d，J＝13.0 Hz），4.7-4.05（3H，m），4.0-3.4（5H，m），3.2-3.0（1H，m），2.7-2.5（2H，m），1.2-1.0（4H，m）。
实施例36：
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将90mgDBU和110mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的4ml乙腈悬浮液中。在80℃回流1小时后，将该反应混合物冷却至室温过夜。过滤收集所形成的固体物，用异丙醚洗涤，然后干燥，得到70mg标题化合物（产率：55%）。
熔点：242℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.60（1H，s），8.2（2H，brs），8.00（1H，d，J＝13.0 Hz），4.6-2.9（8H，m），2.6-2.4（1H，m），2.0-1.8（1H，m），1.2-0.95（4H，m）。
实施例37：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将280mgDBU和260mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到260mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的4ml乙腈悬浮液中。在80℃回流12小时后，将该反应混合物冷却至室温并使其保持过夜。过滤收集所形成的固体物，用异丙醚洗涤，然后干燥，得到156mg标题化合物（产率：49.5%）。
熔点：200℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.83（1H，s），8.14（1H，d，J＝13.0 Hz），8.2-7.3（3H，m），4.5-2.7（8H，m），2.4-1.6（1H，m）。
实施例38：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-6-氟-1-（4-氟苯基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将110mgDBU和80mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg7-氯-1，4-二氢-6-氟-1-（4-氟苯基）-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌5小时。在减压下蒸发掉溶剂乙腈。将残留物溶于2ml蒸馏水中。用10%盐酸水溶液将所得溶液调至pH6-7，并使其保持过夜。过滤收集所形成的固体物，先用少量蒸馏水而后用异丙醚洗涤，然后干燥，得到200mg标题化合物（产率：82%）。
熔点：275-277℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.65（1H，s），8.14（1H，d，J＝12.8 Hz），7.8-7.3（4H，m），4.3-1.5（9H，m）。
实施例39：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-8-氟-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
将140mgDBU和100mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸的3ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在80℃回流6小时，然后冷却至室温。在减压下蒸发掉溶剂。在倾入3ml蒸馏水后，用5%盐酸水溶液中和所得的混合物。过滤所形成的固体物并加到3ml乙醇中。在通过加热使固体溶解后，将所得溶液在冰箱中放置12小时。在减压下过滤收集所形成的固体物并用异丙醇洗涤。将该固体物干燥，得到80mg标题化合物（产率：31%）。
熔点：205-207℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：9.20（1H，s），8.2（1H，d，J＝12.8 Hz），4.8-4.2（1H，m），4.2-3.6（4H，m），3.5-2.8（3H，m），2.4-2.0（2H，m），1.3-1.1（4H，m）。
实施例40：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将70mg  DBU和80mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到130mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的4ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在50℃搅拌3小时然后在减压下浓缩。在倾入2ml蒸馏水后，用5%盐酸水溶液中和所得的溶液。在减压下过滤收集所形成的固体物，先用少量蒸馏水而后用异丙醚洗涤，然后干燥，得到120mg标题化合物（产率：77%）。
熔点：130-135℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.76（1H，s），8.10（1H，d，J＝12.8 Hz），7.85-7.17（3H，m），4.2-4.0（1H，m），3.8-3.3（4H，m），3.2-2.9（2H，m），2.75（3H，d，J＝3.36 Hz），2.35-2.0（1H，m），1.75-1.5（1H，m）。
实施例41：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将100mg  DBU和80mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到180mg7-氯-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将所得的混合物在50℃搅拌2小时。重复与实施例37相同的步骤，制得80mg标题化合物（产率：37%）。
熔点：200℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.83（1H，s），8.13（1H，d），8.3-7.25（3H，m），4.6-4.1（1H，m），3.8-3.3（4H，m），3.2-2.9（2H，m），2.4-2.0（1H，m），1.6-1.4（1H，m）。
实施例42：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（叔丁基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将130mg  DBU和[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到200mg  1-（叔丁基）-7-氯-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的3ml乙腈悬浮液中。将所得混合物在70℃回流1小时。重复与实施例39相同的步骤，制得100mg标题化合物（产率：40%）。
熔点：230-233℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.86（1H，s），8.02（1H，d，J＝12.8 Hz），4.3-4.15（1H，m），3.83-3.63（4H，m），3.12-3.0（2H，m），2.54-2.25（2H，m），1.89（9H，s）。
实施例43：
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-1，8-萘啶-3-羧酸
将100mg  DBU和80mg（-）-[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到140mg7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-1，8-萘啶-3-羧酸的4ml乙腈悬浮液中。将所得混合物在室温搅拌24小时。重复与实施例39相同的步骤，制得80mg标题化合物（产率：45%）。
熔点：140-145℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.72（1H，s），4.5-4.2（1H，m），4.10-3.90（1H，m），3.7-3.3（4H，m），2.75（3H，d，J＝3.2 Hz），2.7-2.4（2H，m），1.9-1.6（2H，m），1.3-1.1（4H，m）。
实施例44：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mg  1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和120mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加入2ml  DMSO中。将所得混合物在80～90℃加热2小时。将5ml水加入该反应溶液中。用5%盐酸水溶液将所得溶液调至pH7并用30ml氯仿萃取二次。分出氯仿层并在减压下浓缩。将少量水和乙醇加入残留物中。将所得溶液在室温搅拌1小时。过滤收集所形成的固体物，然后干燥，得到20mg白色固体标题化合物（产率：15%）。
熔点：195-200℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.73（1H，s），7.77（1H，d，J＝14.2 Hz），4.3-1.9（9H，m），3.65（3H，s），1.35（3H，s），1.4-0.7（4H，m）。
实施例45：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将100mg  DBU和93mg[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到95mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的3ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时并在减压下浓缩。将残留物溶于水并用10%盐酸水溶液中和。过滤收集所形成的固体物，然后干燥，得到98mg浅黄色固体标题化合物（产率：78%）。
熔点：237-240℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.52（1H，s），7.94（1H，d，J＝12.8 Hz），4.3-3.4（6H，m），2.9-2.7（1H，m），2.5-2.0（2H，m），1.37（3H，s），1.3-1.0（4H，m）。
实施例46：
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-（[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将60mgDBU和60ml在1ml乙腈中的[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在回流下加热18小时并在减压下浓缩。将残留物溶于3ml水中，用5%盐酸水溶液调至pH7，并使其在冰箱过夜。过滤收集所形成的固体物，用少量水和醚洗涤，然后干燥，得到30mg浅黄色固体标题化合物（产率：21%）。
熔点：250-255℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.87（1H，s），7.94（1H，d，J＝12.8  Hz），4.6-4.2（1H，m），4.0-2.0（8H，m），2.46（3H，s），1.36（3H，m），1.3-0.8（4H，m）。
实施例47：
1-环丙基-6，8-二氟-7-（[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将60mg  DBU和60mg在1ml乙腈中的[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg  1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物回流加热18小时。过滤收集所形成的固体物，用少量乙腈洗涤，然后干燥，得到65mg白色固体标题化合物（产率：46%）。
熔点：260-265℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.64（1H，s），7.78（1H，dd，J＝13.6 Hz，1.84 Hz），4.2-2.0（9H，m），2.50（3H，s），1.32（3H，s），1.3-0.9（4H，m）。
实施例48：
1-环丙基-6-氟-7-（[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将60mgDBU和60mg在1ml乙腈中的[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的2ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。过滤收集所形成的固体物，用少量乙腈洗涤，然后干燥，得到102mg白色固体标题化合物（产率：74%）。
熔点：245-250℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.58（1H，s），8.01（1H，d，J＝12.8 Hz），4.5-1.9（9H，m），2.49（3H，s），1.37（3H，s），1.3-0.9（4H，m）。
实施例49：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将140mg  DBU和70mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到140mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的5ml乙腈悬浮液中。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤收集所形成的固体物，用少量乙腈洗涤，然后用乙醇中重结晶，得到120mg白色粉末状标题化合物（产率：68%）。
熔点：225-230℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.54（1H，s），8.17（2H，brs），7.95（1H，d，J＝12.8 Hz），4.5-1.8（10H，m），1.2-1.0（4H，m）。
实施例50：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将60mg  DBU和60mg[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷加到100mg  1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的4ml乙腈悬浮液中。在回流下加热2小时后，将该反应混合物冷却至室温并搅拌1小时。过滤收集所形成的固体物，用少量乙腈洗涤，然后干燥，得到90mg白色固体标题化合物（产率：69%）。
熔点：250℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.63（1H，s），8.16（2H，brs），7.75（1H，dd，J＝12.8 Hz，1.44 Hz），4.3-1.8（10H，m），1.2-1.0（4H，m）。
实施例51：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，盐酸化物
将100mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、70mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷和30mg  DBU在5ml乙腈中的混合物在40℃搅拌3小时。在减压下蒸发掉溶剂，然后向其中加入4ml乙醇。将4-5滴浓盐酸加入所得溶液中以完全溶解残渣。减压过滤沉淀出的固体物，用乙醇洗涤，然后干燥，得到100mg标题化合物（产率：69%）。
熔点：282-284℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.59（1H，s），8.02（1H，d，J＝13.7 Hz），4.90-3.10（6H，m），3.10-1.40（4H，m）。
实施例52：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，盐酸化物
使用100mg7-氯-1-（2，4-二氟丙基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、30mgDBU和70mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例51相同的步骤，得到92mg标题化合物（产率：74%）。
熔点：267-268℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.83（1H，s），8.29（1H，d，J＝13 Hz），7.91-2.70（3H，m），4.50-1.40（13H，m），4.50-1.40（13H，m）。
实施例53：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，盐酸化物
使用100mg7-氯-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、30mg  DBU和70mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例51相同的步骤，得到108mg标题化合物（产率：88%）。
熔点：258-260℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：11.17（1H，s），10.89（2H，brs），8.10（1H，d，J＝13 Hz），7.88-7.25（4H，m），4.54-1.23（11H，m）。
实施例54：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mg  1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和60mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷在3ml乙腈中的混合物回流搅拌加热4小时，然后冷却至室温。过滤沉淀出的固体物并用乙腈洗涤。将所得不纯的固体物悬浮在3ml水中。用稀盐酸溶液将该悬浮液调至pH6-7以沉淀固体物。水浴冷却，过滤收集固体物，先用冷水，而后用乙腈洗涤，干燥，得到100mg标题化合物（产率：72%）。
熔点：183-185℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.68（1H，s），8.00（2H，brs），7.81（1H，dd，J＝12 Hz，J＝2 Hz），4.08-1.40（11H，m），1.10（4H，m）。
实施例55：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
使用100mg8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和60mg[1α，6α，8β]-8-氨基-4-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例54相同的步骤，得到86mg标题化合物（产率：67%）。
熔点：135-137℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.8（1H，s），7.9（1H，d，J＝12.8 Hz），4.3-1.5（14H，m），1.5-0.9（4H，m）。
实施例56：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mg5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和60mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷的5ml乙腈悬浮液回流搅拌加热5小时，并在减压下蒸发掉挥发物质。将5ml水加入残留物中。添加少量稀氢氧化钠水溶液以完全溶解残留物。用稀盐酸水溶液将该溶液调至pH2-3。过滤收集所沉淀的固体物，用水洗涤，然后悬浮在5ml乙腈中。将该固体物搅拌30分钟，过滤收集，然后干燥，得到75mg标题化合物（产率：55%）。
熔点：223-226℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.77（1H，s），4.2-1.3（12H，m），1.3-0.8（4H，m）。
实施例57：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
使用100mg  1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和50mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例56相同的步骤，得到104mg标题化合物（产率：74%）。
熔点：193-195℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.6（1H，s），7.8（1H，d，J＝14 Hz），7.5（1H，d，J＝8.0 Hz），3.95-1.50（14H，m），1.5-0.9（4H，m）。
实施例58：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-5-甲基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mg5-甲基-1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧代喹啉-3-羧酸和60mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷的3ml乙腈悬浮液回流搅拌加热1小时，然后冷却至室温。过滤出所沉淀的固体物并悬浮在3ml水中。用少量稀氢氧化钠溶液将该悬浮液调至pH11-12以完全溶解固体物。当中和完成时，留下痕量不溶性杂质。将这些杂质过滤掉。用少量稀氢氧化钠溶液将滤液调至pH2-3并在冰浴中冷却。过滤收集所沉淀的固体物，用冷水洗涤，然后干燥，得到84mg标题化合物（产率：62%）。
熔点：232-236℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.6（1H，s），4.3-4.1（6H，m），2.7（3H，d，J＝4  Hz），2.6-1.4（6H，m），1.3-0.9（4H，m）。
实施例59：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-6-氟-1-叔丁基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将100mg7-氯-6-氟-1-叔丁基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和60mg[1α，6α，8β]-6-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷的5ml乙腈悬浮液回流搅拌30分钟。将该溶液冷却至室温。过滤出少量沉淀的固体物。在减压下将滤液浓缩至2ml乙腈。将稀盐酸水溶液滴加至残留物中进行中和。过滤收集所沉淀的固体物，然后干燥，得到93mg标题化合物（产率：71%）。
熔点：218-223℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA-d）δ：8.90（1H，s），8.09（1H，d，J＝12.6 Hz），4.80-2.35（11H，m），1.90（9H，s）。
实施例60：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-8-氯-6-氟-5-甲基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mg8-氯-6，7-二氟-5-甲基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和60mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷的3ml乙腈悬浮液回流搅拌加热4小时，冷却至室温，用少量冷乙腈洗涤，然后干燥，得到55mg浅黄色固体标题化合物（产率：48%）。
熔点：162-166℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.78（1H，s），4.6-2.90（5H，m），2.70（3H，d，J＝3.2 Hz），2.30-1.40（6H，m），0.85（4H，m）。
实施例61：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙烷-5-甲基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mg  1-环丙基-5-甲基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和40mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷的8ml乙腈悬浮液回流搅拌加热5小时。冷却至室温后，在减压下蒸发掉挥发性溶剂。将5ml水和少量稀氢氧化钠水溶液加入残留物中。过滤出少量不溶固体物。用稀盐酸溶液将滤液调至pH7。过滤出首先沉淀的粘稠带黄色固体物。然后过滤收集所沉淀的浅黄色固体物，用水洗涤，然后干燥，得到64mg标题化合物（产率：46%）。
熔点：172-175℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.54（1H，s），7.38（1H，d，J＝8 Hz），4.40-3.09（5H，m），2.75（3H，d，J＝4 Hz），2.40-1.45（6H，m），0.40-0.90（4H，m）。
实施例62：
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，盐酸化物
使用100mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和50mg在制备方法19中所得的（-）-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例51相同的步骤，得到110mg标题化合物（产率：76%）。
熔点：285-287℃。
[α]20D+50.6（C＝0.33，DMSO）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.59（1H，s），8.02（1H，d，J＝13.7 Hz），4.90-7.10（6H，m），3.10-1.40（6H，m），1.40-0.80（4H，m）。
实施例63：
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
将100mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和50mg来自制备方法25的（+）-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷的5ml乙腈悬浮液在40～50℃搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，向其中加入3-4滴乙酸。过滤出所得的沉淀并用冷乙腈洗涤。将所形成的固体物用氯仿和乙醇的混合物（3∶2）重结晶二次，得到70mg标题化合物（产率：53%）。
熔点：204-206℃。
[α]20D-38.8（C＝0.4，DMSO）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.51（1H，s），7.98（1H，d，J＝14.6 Hz），6.80-5.80（2H，brs），4.60-1.30（12H，m），1.30-0.90（4H，m）。
实施例64：
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
向0.8g  1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.51g（-）-7-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷的10ml乙腈悬浮液中滴加DBU至澄清溶液中。将所得溶液冷却至-20℃。过滤收集沉淀物并用冷乙腈洗涤。用氯仿和乙醇的混合物（3∶1）重结晶所得的固体物，得到0.78g近乎无色固体的标题化合物（产率：78%）。
熔点：186-190℃。
[α]20D-8.2（C＝1.0，CHCl3）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA）δ：8.68（1H，s），8.00（2H，brs），7.81（1H，dd，J＝12 Hz，J＝2 Hz），4.08-1.40（11H，m），1.10（4H，m）。
实施例65：
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸
使用0.3g  1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.21g来自制备方法25的（+）-[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例64相同的步骤，得到0.32g白色粉末状标题化合物（产率：78%）。
熔点：186-190℃。
[α]20D+9.8（C＝0.4，CHCl3）。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA）δ：8.68（1H，s），8.00（2H，brs），7.81（1H，dd，J＝12 Hz，J＝2 Hz），4.08-1.40（11H，m），1.10（4H，m）。
实施例66：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将100mg  1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和50mg[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷加入3ml吡啶中。将所得混合物回流搅拌加热2小时，然后冷却至室温。将3-4滴水加入该溶液。在冰浴中搅拌冷却后，过滤收集所沉淀的固体物，用冷乙醇洗涤，然后干燥，得到60mg白色固体标题化合物（产率：44%）。
熔点：186-190℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA）δ：8.15（1H，s），7.70（1H，d，J＝12 Hz），4.50-3.76（6H，m），3.70（3H，s），3.57-1.28（6H，m），1.09（4H，m）。
实施例67：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，盐酸化物
将150mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和190mg[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷加入3ml乙腈中。将所得混合物在50℃搅拌30分钟。冷却至室温后，向所得溶液加入3滴乙酸并搅拌10分钟。过滤所沉淀的固体物并用乙腈洗涤。将所得固体物悬浮于3ml乙醇中。向该悬浮液加入4-5滴浓盐酸，同时搅拌以完全溶解任何固体物。使所得的溶液静置。过滤收集所沉淀的固体物，先用冷乙醇，而后用异丙醚洗涤。将固体物干燥，得到150mg标题化合物（产率：66%）。
熔点：263-266℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.37（1H，brs），8.57（1H，s），8.47（1H，brs），7.97（1H，d，J＝13.5 Hz），4.60-2.60（6H，m），2.65-1.57（5H，m），1.48-0.93（7H，m）。
实施例68：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，盐酸化物
使用150mg7-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和190mg[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例67相同的步骤，得到175mg标题化合物（产率：77%）。
熔点：252-256℃。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：15.19（1H，brs），8.57（1H，s），7.99（1H，d，J＝13 Hz），4.55-3.25（6H，m），2.27-1.56（5H，m），1.56-0.98（7H，m）。
实施例69：
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
使用100mg  1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和120mg[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷，重复与实施例14的相同的步骤，得到95mg标题化合物（产率：72%）。
熔点：265-268℃。
1H-NMR（DMSO-d6+TFA）δ：8.67（1H，s），8.02（2H，brs），7.81（1H，d，J＝11.7 Hz），4.25-2.90（6H，m），2.36-1.50（5H，m），1.50-0.97（7H，m）。
上述实施例所说明的标题化合物归纳于下表1和2：
表1
Figure 931153352_IMG14
结构式（Ia）
实施例No. R1R2R3R4R5R6A 附注
1 环丙基 H CH3H H NH2C-H
2 环丙基 H CH3H H NH2C-F
3 环丙基 NH2CH3H H NH2C-F
4 2,4-二氟苯基 H CH3H H NH2C-F
5 环丙基 CH3CH3H H NH2C-F
6 环丙基 H CH3H H NH2C-Cl
7 环丙基 H CH3H H NH2N
8 2,4-二氟苯基 H CH3H H NH2N
9 4-氟苯基 H CH3H H NH2N
10 叔丁基 H CH3H H NH2N
11 2,4-二氟苯基 CH3CH3H H NH2N
12 环丙基 H CH3H H NH2N (+)
表1(续)
实施例No. R1R2R3R4R5R6A 附注
13 环丙基 H CH3H H NH2C-F (-)
14 环丙基 H CH3H H NH2C-F (+)
15 环丙基 H CH3H H OH C-F
16 环丙基 H CH3H H OH N
17 环丙基 CH3CH3H H NH2C-F (-)
18 环丙基 NH2CH3H H NH2C-F (-)
19 叔丁基 H CH3H H NH2N (-)
20 环丙基 H CH3H H NH2C-Cl (-)
21 2,4-二氟苯基 H CH3H H NH2N (-)
22 4-氟苯基 H CH3H H NH2N (-)
23 环丙基 CH3H H H NH2C-F
24 4-氟苯基 H H CH3H NH2N
25 环丙基 H H CH3H NH2C-Cl
26 环丙基 H H CH3H NH2N
27 2,4-二氟苯基 H H CH3H NH2N
28 2,4-二氟苯基 CH3CH3H H NH2N (-)
29  环丙基  H  H  H  H  OH  C-F
30 环丙基 NH2H H H OH C-F
31 环丙基 CH3H H H OH C-F
表1(续)
实施例No. R1R2R3R4R5R6A 附注
32 环丙基 CH3H H H NH2C-F
33 环丙基 H H H H NH2C-F
34 环丙基 NH2H H H NH2C-F
35  环丙基  H  H  H  H  OH  N
36 环丙基 H H H H NH2N
37 2,4-二氟苯基 H H H H NH2N
38 4-氟苯基 H H H H NH2N
39 环丙基 H H H H NH2N
40 2,4-二氟苯基 CH3H H H NH2N
41 2,4-二氟苯基 H H H H NH2N (-)
42 叔丁基 H H H H NH2N
43 环丙基 CH3H H H NH2N (-)
44 环丙基 H CH3H H NH2C-OCH3
45 环丙基 H CH3H H NH2N
46 环丙基 H CH3H H NHCH3C-Cl
47 环丙基 H CH3H H NHCH3C-F
48 环丙基 H CH3H H NHCH3N
49 环丙基 H CH3H H NH2N
50 环丙基 H H H H NH2C-F
表2
Figure 931153352_IMG15
结构式(Ib)
实施例No. R1R2R3R4R5R6A 附注
51 环丙基 H H H H NH2N
52 2,4-二氟苯基 H H H H NH2N
53 4-氟苯基 H H H H NH2N
54 环丙基 H H H H NH2C-F
55 环丙基 H H H H NH2C-Cl
56 环丙基 NH2H H H NH2C-F
57 环丙基 H H H H NH2C-H
58 环丙基 CH3H H H NH2C-F
59 叔丁基 H H H H NH2N
60 环丙基 CH3H H H NH2C-Cl
61 环丙基 CH3H H H NH2C-H
62 环丙基 H H H H NH2N (+)
63 环丙基 H H H H NH2N (-)
64 环丙基 H H H H NH2C-F (-)
65 环丙基 H H H H NH2C-F (+)
66 环丙基 H H H H NH2C-OCH3
67 环丙基 H CH3H H NH2N
68 环丙基 H CH3H H NH2N
69 环丙基 H CH3H H NH2C-F
体外抗菌活性
为了证明本发明吡啶酮羧酸衍生物的抗菌活性，按照Chemotherapy，29（1），p.76（1981）所述的方法测定了实施例中所合成的数种化合物的最低抑菌浓度（MICs，μg/ml）。对这一试验所选择的是实施例12，18，20，21，31，39，41，55，56，62和64中的那些化合物。使用Ofloxacin（OFLX）和Ciprofloxacin（CPFX）作为参考化合物。结果示于下表3。
注：
A：金黄色葡萄球菌Smith
B：化脓链球菌
C：抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌C2208
D：大肠杆菌A10536
E：肺炎克雷白氏杆菌A10031
F：铜绿假单胞菌A27853

Claims (4)

1、一种式(Ⅰ)的吡啶酮羧酸衍生物，以及其可药用盐类和其生理可水解酯类，
Figure 931153352_IMG2
其中R1为低级烷基、卤代低级烷基、低级链烯基、环烷基、取代或未取代的苯基；R2为氢原子，或低级烷基或氨基；A为氮原子或C-X基团，其中X为氢或卤原子，或烷氧基；且Z为式(Ⅳ)的基团：
Figure 931153352_IMG3
其中n为1或2；R3和R4各代表氢原子或低级烷基，条件是，若n为2，R3和R4之一为氢原子；R5和R6各代表氢原子，或羟基、低级烷氧基或未被取代或被低级烷基取代的氨基。条件是R5和R6之一为氢原子；且R7为氢原子或低级烷基。
2、权利要求1的吡啶酮羧酸衍生物，其中式（Ⅰ）的化合物为下列化合物之一：
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
5-氨基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1-(2,4-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-叔丁基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
1-环丙基-6-氟-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（-）-5-氨基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-叔丁基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1-（4-氟苯基）1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
8-氯-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-（2，4-二氟苯基）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-5-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉-3-羧酸;
5-氨基-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-5-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
5-氨基-1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-喹啉羧酸;
1-环丙基-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-喹啉羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-（叔丁基）-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-5-甲基-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
8-氯-1-环丙基-6-氟-7-（[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
1-环丙基-6，8-二氟-7-（[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
1-环丙基-6-氟-7-（[1α，5α，6β]-1-甲基-6-甲氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;及
7-（[1α，5α，6β]-6-氨基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-（2，4-二氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基）-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-4-基）-5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-1-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-5-甲基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-6-氟-1-叔丁基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-8-氯-6-氟-5-甲基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-5-甲基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸;
（-）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
（+）-7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸（盐酸化物）;
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸（盐酸化物）;和
7-（[1α，6α，8β]-8-氨基-6-甲基-3-氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基）-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
3、一种通式如下的化合物：
Figure 931153352_IMG4
其中n为1或2;R3和R4各代表氢原子或低级烷基，条件是，若n为2，R3和R4之一为氢原子;R5和R6各代表氢原子，或羟基、低级烷或未被取代或被低级烷基取代的氨基，条件是，R5和R6之一为氢原子。
4、一种治疗细菌引起的传染病的方法，包括向宿主给用有效量的一种或多种权利要求1或2的式（Ⅰ）的吡啶酮羧酸衍生物，其可药用盐类及其生理可水解酯类。
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