CN1110913A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备可注射的药物组合物或 兽用组合物的方法，所述组合物包含二氯苯胺苯乙酸 或其盐和2-羟丙基β-环糊精，或二氯苯胺苯乙酸或 其盐与2-羟丙羟β-环糊精的包埋复合体，或二者的 混合物。所述方法包括将二氯苯胺苯乙酸或其盐和 2-羟丙基β-环糊精或所述包埋复合体或其混合物 溶于水中形成溶液，所述水已被酸化到一定的pH， 使得在没有磷酸盐缓冲剂存在下溶液的pH值6.0— 8.5。所制得的组合物具有良好的储存稳定性。

Description

本发明涉及制备包含二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精或二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体的可注射的药物组合物或兽用组合物的方法和所形成的可注射组合物。
二氯苯胺苯乙酸是一种非甾类抗炎药，它通过对环氧合酶进行乙酰化而抑制各前列腺素的合成。由创伤和各种其它刺激释放的各前列腺素不直接引起疼痛，但它们通过增加神经末稍对产生疼痛的物质的作用的敏感性而引起痛觉过敏。
为了使一种药物能够最大限度地解除急性疼痛或预防术后疼痛，该药物应该在给药后尽可能快地到达全身循环中。这可通过静脉给药实现。
此外，在某些情况下，不可能或不希望将药物口服使用，例如，急性疼痛疾病如偏头痛、创伤、痛经和肾绞痛或胆石绞痛常常伴随着恶心和呕吐，这使得口服给药变得无效。在这些疾病情况下也可能延迟胃排空。此外，外科病人通常在临近手术期间禁食，此时只能靠不经胃肠的途经给予止痛药。
因此，需要一种用于治疗急性疼痛疾病和术后病人的包含二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐的可注射组合物。
然而，二氯苯胺苯乙酸和其钠盐在生理pH值附近的水溶液中的溶解度是非常有限的，因此，非经胃肠给药的或可注射的二氯苯胺苯乙酸或其钠盐的制剂必需使用诸如丙二醇之类的增溶添加剂。市售制剂对深度肌内注射有严格的限制。
在Backensfeld、Muller和Kolter在International    Journal    of    Pharmaceutics，74（1991）85-93上发表的题为“NSA与环糊精和羟丙基环糊精衍生物的相互作用”的文章中，公开了一种增加NSA消炎痛、二氯苯胺苯乙酸和炎痛喜康与羟烷基化的环糊精衍生物的水溶性和稳定性的研究。含氧或不含氧的二氯苯胺苯乙酸溶液被制备用于二氯苯胺苯乙酸的稳定性试验。通过将二氯苯胺苯乙酸钠（6.3×10M，相应于每毫升2.0mg二氯苯胺苯乙酸钠）与磷酸盐缓冲液pH7.4（欧洲药典）混合制备所述溶液，并将所述溶液溶于双倍量（12.6×10M）的β-环糊精（β-CD）或相当于每个环糊精分子2.73个羟丙基基团的平均取代度（DS）的羟丙基β-环糊半（HP-β-CD）MS0.39中。将各批溶液滤过0.22μm的滤膜，并填充至无菌的5ml玻璃安瓶中。通过研究，其结论是，CD衍生物对二氯苯胺苯乙酸的溶液的稳定效果最好，也已发现，缺少添加剂的溶液证明是生理上不适用的，因为在短期储存中观察到结晶状二氯苯胺苯乙酸发生沉淀。这使得所述溶液不适用于制备可注射组合物。
关于环糊精和二氯苯胺苯乙酸的包埋复合物，下列进一步的先有技术是已知的。
（1）已有报道，β-环糊精以及特别是羟烷基醚衍生物可以增加二氯苯胺苯乙酸的水溶性[Solubilization    and    Stabilization    of    Non-Steroidal    Antirheumatics    with    Cyclodextrins    and    Cyclodextrin    Ethers，Backensfela，T.and    Mueller，B.W.，Arch.Pharm.1990，323，690]。
（2）已有报道，二氯苯胺苯乙酸与β-环糊精的相互作用是温度和pH的函数[Inclusion    Complexes    between    Non-Steroidal    Antiin-flammatory    Drugs    and    β-Cyclodextrin，Orienti，I.，Fini，A.，Bertasi，V.and    Zecchi，V.，Eur.J.Pharm.Biopharm.1991，37，110-112]。
上述研究（1）和（2）是基于相溶解度分析，后者包括在各种条件下测定增加环糊精的浓度对过量二氯苯胺苯乙酸的溶解度的影响。没有提到固态包埋复合体的制备或分离。
（3）已经报道了二氯苯胺苯乙酸与β-环糊糊复合体的扩散性[Availability    of    NSAIDH    β-Cyclodextrin    Inclusion    Complexes，Orienti，I.，Cavallari，C.and    Zecchi，V.，Arch，Pharn.（Weinheim）1989，322，207-211]。所述复合体按照先前所述的共沉淀法制备，所述方法包括将溶在乙醚中的药物加到环糊精的水溶液中，搅拌24小时，冷却，分离产物，用乙醚洗涤，干燥。没有表征所述复合体，仅假定其化学计量比为1∶1。
（4）通过从水-有机体系中同时结晶已制得了二氯苯胺苯乙酸钠和β-环糊精的包埋复合体[Preparing    the    inslusion    compounds    orthophen    and    indomethacin    wirh    beta-cyclodextrin    and    their    derivatographhic    analysis，Nekroshus，E.S.and    Reshetnyak，V.Y.Farmatsiya    Moscow    1989，38，29-34]。差示热分析和薄层层析的结论支持药物-环糊精包埋物的摩尔比为1∶2。
（5）用交联的卵清蛋白和羟丙基甲基纤维二糖，将二氯苯胺苯乙酸钠和β-环糊精的包埋复合体配制成了微球[Albumin    Microsphe-res    and    Beta-cyclodextrin    Inclusion    Complex    Containing    Diclofenac    Sodium，Devi，S.G.等人，Ind.J.Pharm.Sci.1992，54，259-261]。如通过药物扩散通过渗析膜所测定的，相对于游离二氯苯胺苯乙酸钠，所述复合体具有差的全释放。没有公开所述复合体的制备细节，也没有描述任何提供发生复合的证据的分析方法。
在上述研究（3）和（4）中，描述了所谓的形成看合体的共沉淀方法。已知所述共沉淀方法一般产生低产率的复合体[Inclusion    Compounds    of    Non-Steroidal    Antiinflammatory    and    Other    slghthy    water    soluble    drugs    with    α-and    β-Cyclodextrins    in    Powdered    Form.，Kurozumi，M.等人，Chem.Pharm.Bull.1975，23，3062-3068]。
（6）Australian Commercial Research and Development Limited的PCT WO90/02141教导了包含其中至少一个C2、C3或C6羟基被NH2取代了的氨基环糊精衍生物的包埋复合体和包含具有至少一个其中C2、C3或C6羟基被选自特定基团的取代基取代了的取代情况的环糊精的包埋复合体，所述复合体的活性成分是例如二氯苯胺苯乙酸。此外，该参考文献覆盖了含有这样一种包埋复合体的口服用药物组合物。
（7）Takeda    Chemical    Industries    Limited的欧洲专利申请No519428教导了特别用于注射的、包含微溶于水的药物例如二氯苯胺苯乙酸、环糊精和水溶性有机溶剂的药物组合物。其中提到了，许多情况下，组合物形成了与环糊精的包埋复合体，也提到了，环糊精可以是β-环糊精。
（8）Teikoku    Chemical    Industries    Limited的日本专利申请JP    59084821教导了一种含有环糊精的二氯苯胺苯乙酸的缓释制剂。环糊精与二氯苯胺苯乙酸的摩尔比为0.05-1.0。可以使用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。制备该产品时，将二氯苯胺苯乙酸与环糊精混合。加水后，将混合物捏和并干燥。或者，将二氯苯胺苯乙酸和环糊精加到水中，充分搅拌。过滤后，将滤液喷雾干燥或冷冻干燥。
（9）Wakamoto    Pharmaceutical    Company    Limited的日本专利申请JP    6014547教导了一种抗炎滴眼剂，其中包含二氯苯乙胺苯乙酸钠和至少一种水溶性环糊精，后者是一种取代的环糊精。
（10）Pharmatech    GmbH的德国专利申请4207922教导了二氯苯胺苯乙酸和取代度为0.4的甲基-β-环糊精、取代度为0.6的甲基-β-环糊精或每个葡萄糖单元取代度为0.42的羟丙基-β-环糊精（相当于每个环糊精分子2.94个羟丙基的平均取代度）的水溶性包埋复合体。
根据本发明的第一个方面，它提供了一种制备可注射的药物组合物或兽用组合物的方法，所述组合物包含（a）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，或（b）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐与2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，或（a）和（b）的混合物，所述方法包括下述步骤：
（ⅰ）将（a）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，或（b）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，或（a）和（b）的混合物溶于水中形成溶液，所述水已被酸化到一定的pH，使得在没有磷酸盐缓冲剂存在下溶液的pH值为6.0-8.5（包括6.0和8.5）。
术语“可药用的”盐或试剂是指对于人或兽用来说可接受的盐或试剂。
已经发现，通过在没有磷酸盐缓冲剂存在下，并且最好也只存在很少的钠离子或不存在任何钠离子的情况下制备所述溶液，得到了一种二氯苯胺苯乙酸或其盐不从中结晶析出的溶液，因此，该溶液适用于用作可注射组合物。
本发明的方法可以包括一步或多步下列附加步骤：
（ⅱ）通过加入可药用的有机同渗重摩改进剂如甘露糖醇、葡萄糖或山梨醇，调整溶液的同渗重摩（Osmolality）；
（ⅲ）用氮气对溶液进行脱气；
（ⅳ）通过过滤对溶液进行灭菌；
（ⅴ）将溶液装入安瓿或药用水瓶中；或
（ⅵ）将溶液冷冻干燥，提供一种供再配制用的冻干产品。
当本发明的组合物含有二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的混合物（任选（a）时，二者的摩尔比优选为1∶1-1∶10，更优选为1∶1.5-1∶2.5。
二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体可以通过以1∶1-1∶10，优选1∶1.5-1∶2.5摩尔比将二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精混合在一起并捏和或研磨等步骤来制备。
所述混合物最好在少量的水或含水醇溶液存在下进行。
2-羟丙基β-环糊精的平均取代度优选为每个环糊精分子3.9-5.1个2-羟丙基基团。
根据本发明的第二个方面，它提供了一种可注射的药物组合物或兽用组合物，其中包含（a）二氯苯胺苯乙酸或可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，或（b）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，或（a）和（b）的混合物，此组合在含水介质中呈溶液形式或适于用含水介质再配制成溶液形式。所述溶液具有6.0-8.5（包括6.0和8.5）的pH值，不含任何磷酸盐缓冲剂。
本发明组合物优选具有10mg/ml或以上浓度的二氯苯胺苯乙酸，更优选地含有大约25mg/ml的二氯苯胺苯乙酸。
本发明的组合物可配制成单位剂量形式，每单位剂量含有10-150mg（包括10mg和150mg）的二氯苯胺苯乙酸。
图1是说明在25℃和各种pH值下2-羟丙基β-环糊精的浓度增加对二氯苯胺苯乙酸钠在含水溶液中的溶解度的影响的图；
图2是二氯苯胺苯乙酸钠和2-羟丙基β-环糊精的DSC热分析；
图3是二氯苯胺苯乙酸钠和羟丙基β-环糊精的FTIR分析；
图4是具体说明用在NMR数据描述中的结构和符号。
图5是通过二氯苯胺苯乙酸和2-羟丙基β-环糊精的质子之间的空间关系说明的二氯苯胺苯乙酸钠和2-羟丙基β-环糊精的复合体在DO溶液中的2-D    ROESY谱图；
图6a是二氯苯胺苯乙酸和2-羟丙基β-环糊精之间形成的水性包埋复合体的、基于质子磁共振的分子模型，给出了两个透视图，清楚地示出了二氯苯胺苯乙酸，并且为清楚起见，略去了羟丙基基团；
图6b是图6a的空间填充模型，Z轴被部分地切去了以揭示二氯苯胺苯乙酸的芳环和疏水的环糊精空腔之间的相互作用；以及
图7是对六位正常的自愿者交叉给予市售二氯苯胺苯乙酸钠（i.m.）和二氯苯胺苯乙酸钠-HPB（i.m.）和（i.v.）后的二氯苯胺苯乙酸的平均血浆浓度对时间的曲线图。
本发明涉及制备可注射的药物组合物或兽用组合物的方法，所述组合物包含（a）二氯苯胺苯乙酸（Ⅰ）或其可药用的盐如二氯苯胺苯乙酸钠（Ⅱ）和2-羟丙基β-环糊精（Ⅲ），或（b）（Ⅰ）或（Ⅰ）的可药用盐如（Ⅱ）和（Ⅲ）的包埋复合体，或（a）和（b）的混合物。
所述方法的主要步骤是将Ⅰ或其盐如Ⅱ和Ⅲ，或Ⅰ或其盐Ⅱ与Ⅲ的包埋复合体，或它们的混合物溶于水中形成溶液，其中的水已预先酸化至一定的pH值，使得在没有磷酸盐缓冲剂存在下溶液的pH值为6.0-8.5（包含6.0和8.5）。
当组合物含含Ⅰ或Ⅱ与Ⅲ的混合物时Ⅰ或Ⅱ与Ⅲ的摩尔比优选为1∶1-1∶10，更优选地为1∶1.5-1∶2.5。
通过下式从平均取代度（D.S.）计算Ⅲ的摩尔质量：
MW=（1135-D.S.）+（D.S.×59）
Ⅰ或其盐如Ⅱ在Ⅲ中的固态包埋复合体可以通过在少量水或含水醇溶液存在下对所述的固体粒子进行充分捏和或研磨来制备。Ⅰ或Ⅱ与Ⅲ摩尔比可以在1∶1-1∶10之间变化。优选的比例为1∶1.5-1∶2.5。混合过程优选进行大约30-60分钟，之后，优选在大约40℃的烘箱中对产物进行干燥。再次研磨所得产物，通过60目筛，匀化。产品的特征是粒度细、水溶性好。如红外光谱和DSC（差示量热）分析所说明的，产品由Ⅰ/Ⅲ或Ⅱ/Ⅲ分子的包埋复合体组成。
优选地，将Ⅰ或Ⅱ或以及Ⅲ，或Ⅰ/Ⅲ或Ⅱ/Ⅲ的固态包埋复合体或其混合物溶于温水中，所述温水已预先用0.1N盐酸酸化至由实验确定的pH值，以使所得溶液的pH值为6.0-8.5。这必须在没有磷酸盐缓冲剂存在下并且优选地在含有少量或不含钠或钾离子的溶液中进行。
需要的话，可通过加入可药用的有机同渗重摩改进剂如甘露糖醇、葡萄糖或山梨醇调节溶液的同渗重摩。
所述溶液可以含有其它生理上相容的化合物如硝酸钾、偏亚硫酸氢钠、杀藻铵、氯丁醇、木糖醇或葡萄糖。
成品溶液最好用氮气脱气并过滤灭菌。然后，在氮气气氛下进行无菌操作将溶液转移到药用小瓶或安瓿中。或者，可以将溶液冷冻干燥，提供再配制用的冻干产品。
本发明的可注射组合中，Ⅰ的浓度优选为10mg/ml，更优选地为大约25mg/ml。
本发明的组合物可以配制成单位剂量形式，每单位剂量含有10-150mg（包括10mg和150mg）的Ⅰ。
由本发明的方法制备的可注射组合物可用于治疗人和动物的急性疼痛性炎症疾病诸如偏头痛、创伤、痛经、肾绞痛、胆石绞痛、术后疼痛、痛风和关节炎。此外，本发明的可注射组合物可预防性用于阻止术间或术后各前列腺素化合物的形成，并减轻随后的术后疼痛。
所述的可注射组合物也可用于兽用目的。
本发明的可注射组合物适用于静脉或肌内注射。所述的可注射组合物也适用于Y-部位注射。
下列实施例是关于Ⅰ或Ⅱ与Ⅲ包埋复合体的制备、它们的特征和含有它们的药物组合物。
在实施例中所提到的缓冲剂相应于Sorenson's磷酸钠缓冲剂（Flynn，G.L.（1980）J.Parent    Drug    Ass.34（2），139-162）和欧洲药典磷酸钾缓冲剂。
实施例1
Ⅲ对Ⅱ的增溶作用可直接通过图1所示的溶解度等温线（按照Higuchi，T    &    Connors，K.A.（1965）Adv    Anal.Instr.4，117进行测定）来说明。简单地讲，向过量的Ⅱ中加入不同浓度的Ⅲ在NaH2PO4，pH6.0或用0.1NHCl酸化至pH5.0的去离子水中的溶液。将混合物在室温下振摇24小时后，再平衡24小时。用0.22μm滤器过滤样品，用紫外分光度计对Ⅱ进行分析。增加的水溶性的基础是主体（Ⅲ）和客体（Ⅰ或Ⅱ）之间形成了包埋复合体。从溶解度等温线的初始斜度，假定化学计量比为∶。通过促进非离子形式（即Ⅰ）的形成可以改进包埋复合体在溶液中的稳定性，尽管在pH6.0以上，特别是在没有pH7.7的缓冲剂存在下可使复合体具有较大的溶解度。括号内的值反映了最终平衡时的pH值。
实施例2
通过下述方法制备1∶1的Ⅱ/Ⅲ固态复合体：先将7.50gⅢ溶于10ml    35℃的去离子水中。在剧烈搅拌下向该溶液中分批加入1.68gⅡ。再将溶液搅拌10-15分钟，并允许冷却。溶液保持透明。冷冻干燥后，提供了无定形白包固体，如HPLC测定的，其中每克复克体含有大约180mg    Ⅱ。复合体易溶于水。
通过DSC分析从如图2具体说明的缺少260-290℃之间的热过渡、Ⅱ的特性和Ⅱ和Ⅲ的物理混合物的特性，得到了固态复合体形成的证据，其中a）是二氯苯胺苯乙酸钠，b）是2-羟丙基β-环糊精，c）是a）和b）的混合物，而d）是在溶液中形成的并冻干的a）和b）的包埋复合体。曲线是在以10℃/分钟的速度加热的Perkin-Elmer    DSC7仪器上记录的。
所述固态复合体通过从溴化钾压片记录的IR光谱进一步得到了鉴定。图3所示光谱揭示了相对于Ⅱ和Ⅱ与Ⅲ的物理混合物的光谱而言1558和1576cm处的羧酸根的C=0的强度降低了。这种特征曲线可以归因于由于复合的结果而引起的Ⅱ的羧基和环糊精的羟基官能团之间的分子间相互作用（Lin，S-Z.，Wouessidjewe，D.，Poelman，M-C.，Duchene，D.，1991，Int.J.Pharm.69，211-219）。
在水溶液中Ⅱ和Ⅲ之间形成的包埋复合体可直接由下述的质子磁共振谱证明。
通过质子磁共振来表征水溶液中的包埋复合反应。
将Ⅱ、Ⅲ和实施例2中所述那样制备的冻干复合体的纯样品20mg分别溶于D2O（0.5ml）中，用Bruker AMX 500 NMR分光计，将探针温度控制在303K进行质子磁共振试验。Ⅱ和Ⅲ的结构和质子符号示于图4中。
从信号的峰裂数和二维相互关系图谱可以确定Ⅱ的明显共振。由于Ⅲ的复杂的组成，不可能明确确定所有的质子。然而，基于化学位移和信号强度确定了异头（C1）质子和2-羟丙基质子。基于与未取代的β-环糊精的实验值的对应关系确定了其它质子的共振。
人们熟知，β-环糊精的3和5位质子朝向空腔的中心，而1、2、4和6位质子朝向空腔的外面。通过客体质子和3，5位环糊精质子间的依赖于距离的磁化转移可以直接证明分子包埋。复合体的二维旋转构架核极化增强光谱（ROESY）揭示了如图5所元的Ⅱ的b、d、e、f、g和h质子和Ⅲ的3，5位质子之间的通过空间的耦合。用1∶1.5mol/mol的Ⅱ和未取代的β-环糊精的冻干复合体进行同样的试验，得到了相似的结果，确证了对3，5位质子交叉峰确定，在这种情况下它们是较清楚地被解析的多重峰。所述交叉峰的强度与分子间质子相互间的距离有关，这样，如图6a和6b所示可以模拟包埋相互作用的自然状态。显然，尽管存在1∶1mol/mol比率的Ⅱ∶Ⅲ，但两个芳环都能包埋。
结果表明，1∶2摩尔比的Ⅱ∶Ⅲ可能有利于两个芳环在水溶液中的同时包埋。从相对于纯的Ⅱ的值来说范围为0.027-0.052ppm的质子e、f和h的明显位移可以得到Ⅱ的两个芳环与Ⅲ的向内的3，5质子的相互作用的进一步证据，而其它芳族质子经历了小于0.010ppm的位移。
实施例3
将通过反相渗析纯化的水（350ml）用0.1N    HCl调至pH5，并加热至350℃。搅拌下加入取代度（DS）为4.7的2-羟丙基β-环糊精（75.00g）。将溶液搅拌5分钟，剧烈搅拌下缓慢地加入二氯苯胺苯乙酸钠（12.50g）。将溶液在35℃下搅拌30分钟。取样，冷却，测定同渗容摩（Osmolarity）。必要的话，搅拌下缓慢地加入山梨醇（加入的量为将最终500ml体积的溶液的同渗重摩调至280-300mOsm/l的计算量）。除去加热，继续搅拌至溶液达到室温。用水调节体积，将溶液搅拌15分钟，平衡时的pH值为7.4±0.4。任选地，先用0.45微米的滤器对溶液过滤和用氮气脱氧，或脱氧，最后在氮气氛和无菌条件下通过0.22微米的滤膜过滤到预先灭菌后的琥珀安瓿中。在氮气下密封安瓿。溶液含有25.0±0.8mg/ml的二氯苯胺苯乙酸钠，该含量是用公认的HPLC测定的。
实施例4
用0.1N    HCl将通过反相渗透纯化的水（500ml）调至pH4.5。将350ml的酸化水加热至35℃，搅拌下加入2-羟丙基β-环糊精D.S.4.69（102g）。将溶液搅拌5分钟，剧烈搅拌下缓慢地加入二氯苯胺苯乙酸钠（12.50g）。将溶液在35℃搅拌30分钟。除去加热，继续搅拌直至达到室温。用剩下的酸水将体积调至500ml，搅拌15分钟。平衡时的pH值为7.4±0.6。将溶液用氮气脱氧后，在氮气氛和无菌条件下通过0.22微米的滤膜过滤到预灭菌后的琥珀安瓿中。安瓿的填装体积是3.3ml。在氮气下密封安瓿。溶液含有25.0±0.7mg/ml二氯苯胺苯乙酸钠，该含量用公认的HPLC测定的。溶液的同渗容摩相应于280-320    mOsm/kg。安瓿分别在45℃储存12周和在室温（20-25℃）储存12个月后，没有任何可见的结晶迹象和pH和同渗容摩发生明显偏离的迹象，如指示稳定性的HPLC所测定的，含有100%±5%的原始二氯苯胺苯乙酸数量，如用二极管系统检测（diode    array    detetion）所证实的，不存在任何降解化合物。
实施例5
在六个自愿者身上进行一种双盲交叉随机研究，来比较按实施例3用2-羟丙基β-环糊精（HPB）配制的二氯苯胺苯乙酸钠75mg/3ml通过肌内（i.m）和静脉内（i.v）给药后的相对生物利用度，对照产物为市售的通过肌内（i.m.）注射给药的二氯苯胺苯乙酸钠75mg/3ml。[FARMOVS    19/94，Institute    for    Clinical    Pharmacology    and    Drug    Development，University    of    the    Orange    Free    State，Bloemfontein，South    Africa]。在所述研究中所获得的主要药物动力学数据示于表1中。二氯苯胺苯乙酸钠-HPB（i.v.和i.m.）和市售二氯苯胺苯乙酸钠（i.m.）的血浆二氯苯胺苯乙酸浓度对时间的曲线示于图7中。
表1比较药物动力学结果一览：几何平均值（SD）
  产品       剂量＊    Cmax(h)     Tmax(h)      t2 1/2(h)      AUC(mg)   (ng/ml)     （中值）                 (ng.h/ml)
市售二氯苯胺苯乙酸      75      1628（1.26)    0.50    1.52(1.21)  3861(1.13)钠(i.m.)
二氯苯胺苯乙酸钠－HPB   75     2761(1.39)     0.50     0.76(1.22)   3689(1.01)（i.m.)
二氯苯胺苯乙酸钠－HPB   75     12828(1.40)    0.08     0.73(0.46)   3852(1.15)(i.m.)
*相应于二氯苯胺苯乙酸钠
药物动力学结果表明，就肌内给药后吸收二氯苯胺苯乙酸而言，两种产品是生物等价的。然而，与市售二氯苯胺苯乙酸钠相比，肌内给药后二氯苯胺苯乙酸钠-HPB在较短的时间（t21/2）内达到了较高的最大浓度（Cmax），当与二氯苯胺苯乙酸钠-HPB静脉给药比较时，肌内注射的二氯苯胺苯乙酸钠-HPB的绝对生物利用度接近100%。在研究期间没有观察到任何明显的临床副作用或临床化学方面的变化，只是在治疗期末在2/6主体内注意到血清天冬氨酸氨基转移酶活性发生轻微的且可逆的增加。两个主体作为最后一剂都静脉注射了市售二氯苯胺苯乙酸钠。因此，该发现很可能与在交叉设计中所用的肌内注射产生的局部反应有关，而与二氯苯胺苯乙酸钠-HPB的作用无关。所以，本发明二氯苯胺苯乙酸制剂可有效地通过肌内或静脉途径使用。

Claims (14)

1、一种制备可注射的药物组合物或兽用组合物的方法，所述组合物包含(a)二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，或(b)二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐与2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，或(a)和(b)的混合物，所述方法包括下述步骤：
(i)将(a)二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，或(b)二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，或(a)和(b)的混合物溶于水中形成溶液，所述水已被酸化到一定的pH，使得在没有磷酸盐缓冲剂存在下溶液的pH值为6.0-8.5(包括6.0和8.5)。
2、根据权利要求1的方法，其中所述组合物包含（a）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐与2-羟丙基β-环糊精的摩尔比是1∶1-1∶10。
3、根据权利要求1的方法，其中所述组合物包含（b）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐与2-羟丙基β-环糊精的摩尔比为1∶1-1∶10。
4、根据权利要求1或3的方法，其中所述组合物包含（b）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，所述复合体通过将一定量的二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和一定量的2-羟丙基β-环糊精混合在一起并捏和或研磨制备的。
5、根据权利要求1-4中任一项的方法，其中2-羟丙基β-环糊精的平均取代度为每个环糊精分子3.9-5.1个（包括3.9和5.1）2-羟丙基基团。
6、根据权利要求1-5任一项的方法，其中溶液中二氯苯胺苯乙酸的浓度为10mg/ml或以上。
7、一种可注射的药物组合物或兽用组合物，其中包含（a）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，或（b）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，或（a）和（b）的混合物，所述溶液在含水介质中以溶液形式或适于用含水介质再配制成溶液的形式，具有6.0-8.5（包括6.0和8.5）的pH值，不含任何磷酸盐缓冲剂。
8、根据权利要求7的组合物，其中所述组合物包含（a）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精，二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐与2-羟丙基β-环糊精的摩尔比是1∶1-1∶10。
9、根据权利要求7的组合物，其中所述组合物包含（b）二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐和2-羟丙基β-环糊精的包埋复合体，二氯苯胺苯乙酸或其可药用的盐与2-羟丙基β-环糊精的摩尔比为1∶1-1∶10。
10、根据权利要求8或9的组合物，其中所述摩尔比为1∶1.5-1∶25。
11、根据权利要求7-10中任一项的方法，其中2-羟丙基β-环糊精的平均取代度为每个环糊精分子3.9-5.1个（包括3.9和5.1）2-羟丙基基团。
12、根据权利要求7-11中任一项的方法，其中组合物中的二氯苯胺苯乙酸的浓度为10mg/ml或以上。
13、根据权利要求12的组合物，其中组合物中二氯苯胺苯乙酸的浓度为大约25mg/ml。
14、根据权利要求7-13中任一项的组合物，它被配制成单位剂量形式，每一单位剂量含有10-150mg（包括10mg和150mg）的二氯苯胺苯乙酸。
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