CN1121919A - 五元杂芳基-噁唑烷酮 - Google Patents

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H·P·克洛尔
H·拉比斯钦斯基
K·斯查乐
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Abstract

本发明涉及五元杂芳基-噁唑烷酮类，它们的制法及它们作为药物、特别是作为抗菌药的用途。

Description

五元杂芳基-噁唑烷酮
本发明涉及五元杂芳基-噁唑烷酮类，它们的制法以及它们作为药物的应用，特别是作为抗菌药的应用。
具有抗菌活性的N-芳基噁唑烷酮已见于文献US 5 254 577、US 4 705 799、EP 311 090、US 4 801 600、US 4 921 869、US4 965 268、EP 312 000和C.H.Park等J.Med.Chem.，35，1156(1992)。
对中枢神经系统有作用的噁唑烷酮可见于EP 300 272。
本发明涉及通式(I)的五元杂芳基-噁唑烷酮及其盐和S-氧化物。其中，
R1代表叠氮基或羟基，或代表式-OR2、-O-SO2R3或-NR4R5的基团，其中
R2指含最多8个碳原子的直链或支链酰基或羟基保护基；
R3指含最多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，苯基任选被
  含最多4个碳原子的直链或支链烷基取代；
R4和R5相同或不相同，为含3至6个碳原子的环烷基、氢、
  苯基或含最多8个碳原子的直链或支链烷基或氨基保护基；
  或者
R4或R5指式-CO-R6的基团，其中
R8代表含3至6个碳原子的环烷基、含最多8个碳原子的
  直链或支链烷基、苯基或氢；
A代表五元芳族杂环基，所述五元芳族杂环基含最多3个选自
 S、N和/或O的杂原子并直接通过碳原子键合，还可以含
 有一个稠合的苯环或萘环，其中环基可各自任选以相同或不
 相同的方式被下述基团取代最多三次：羧基、卤素、氰基、
 巯基、甲酰基、三氟甲基、硝基、各自含最多6个碳原子的
 直链或支链烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基或酰基或含最多6
 个碳原子的直链或支链烷基，烷基本身又可以被下述基团取
 代：羟基、含最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或酰基或
 式-NR7R8基团，其中
 R7和R8相同或不相同，指氢、含最多4个碳原子的直链
   或支链烷基或苯基，或者
R7和R8与氮原子一起形成五至六元的饱和杂环基，所述
  杂环基任选还含有另一个选自N、S和/或O的杂原子
  并且其本身可任选被含最多3个碳原子的直链或支链烷
  基或酰基取代，包括在所述另一个氮原子上取代；和/或
环基任选被式-NR7′8′基团取代；其中
    R7′和R8′相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并且
        与这些相同或不相同；和/或
环基任选被(C2-C8)链烯基苯基、苯基或被含最多3个选
    自S、N和/或O的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环
    基取代，所述杂环基本身又任选被下式基团取代：
    -CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13S(O)2-R14、
    R15R16N-SO2-或R17-S(O)a-；其中
    a指0、1或2；
    R9、R10、R13、R15和R16相同或不相同，指氢、含最
       多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；
    R11和R12相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并
       且与这些相同或不相同；
    R14和R17相同或不相同，具有前述R3的意义，并且与这
       相同或不相同；和/或所述杂环基本身又任选以相同或不相同的方式被下列基团最多取代2次：羧基、卤素、氰基、巯基、甲酰基、三氟甲基、硝基、苯基、各自含最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基、或酰基或含最多6个碳原子的直链或支链烷基，烷基本身又可被下列基团取代：羟基、含最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或酰基或式-NR18R19的基团，其中R18和R19具有前述R7和R8的意义，并且与这些相同或不相
  同；和/或
环基任选被下式基团取代：
Figure A9510899500131
其中n指0、1或2。
本发明的化合物可以以立体异构体形式存在，它们表现为镜象(对映体)或非镜象(非对映体)。本发明涉及对映体和非对映体以及它们的各种具体混合物。外消旋体如菲对映体可以用已知方法分离为单一的立体异构体组分。
五元杂芳基-噁唑烷酮的生理学可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐。特别优选的盐例如有与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸的盐。
盐还可列举与常规碱的盐，例如，碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)或衍生自氨或有机胺的铵盐，有机胺是例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1-二苯羟甲胺或甲基哌啶。
在本发明中，取代基A代表的杂环基在直接键合到噁唑烷酮骨架时代表五元芳环，该五元芳环还可含最多3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子并还可含有稠合的苯环或萘环。可列举的实例有：吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基、吲哚基、苯基[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并[b]呋喃基或苯并[b]咪唑基。优选吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、呋咱基、噁唑基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]咪唑基和苯并[b]噻唑基。
在进一步取代的情况下，杂环基还代表五至六元饱和或非饱和环，这些环可含最多3个氧、硫和/或氮原子作为杂原子。优选的环有：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基。
这些还包括通过N键合并还可含最多2个氧、硫和/或氮原子作为杂原子的五至六元饱和杂环，例如哌啶基、吗啉基或哌嗪基或吡咯烷基。特别优选哌啶基和吡咯烷基。
在上述定义中的羟基保护基通常代表选自下列基团的保护基团：三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄基、苄氧基羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧基羰基、四氢吡喃基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基、叔丁基二甲基甲硅烷基和四氢吡喃基。
在本发明中的氨基保护基是用于肽化学中的常见氨基保护基。
氨基保护基优选苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、芴基(fluoroenyl)-9-甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、2-氯乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二酰亚氨基、异戊酰基或苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基或三苯基甲基。
优选的通式(I)化合物及其盐和S-氧化物为下述化合物，其中R1代表叠氮基或羟基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5的基团，其中
R2指含最多6个碳原子的直链或支链酰基或苄基；
R3指含最多3个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基；
R4和R5相同或不相同，指环丙基、环戊基、环己基、氢、苯
  基或含最多6个碳原子的直链或支链烷基、叔丁氧基羰基或
  苄氧基羰基，或
R4或R5指式-CO-R6基团，其中
  R6指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或含最多6个碳
    原子的直链或支链烷基、苯基或氢；
A代表由五元环的碳原子直接键合的吡咯基、咪唑基、呋喃基、
 噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基或呋咱基，
 或者代表也由五元环的碳原子直接键合的吲哚基、苯并[b]
 噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯
 并[b]咪唑基或苯并[b]呋喃基，其中环基各自任选被
 下列基团以相同或不相同的方式取代最多3次：羧基、氟、
 氯、溴、碘、氰基、巯基、三氟甲基、甲酰基、硝基、各自
 含最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧基羰基、烷硫
 基或酰基，或者被含最多4个碳原子的直链或支链烷基取代，
 烷基本身又可任选被羟基、含最多4个碳原子的直链或支链
 烷氧基或酰基或式-NR7R8基团取代，其中
 R7和R8相同或不相同，指氢、含最多3个碳原子的直链
   或支链烷基或苯基，或者R7和R8与氮原子一道形成
   吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，它们任选被甲
   基、乙基或乙酰基取代，包括通过自由N官能团被取代；和/或环基任选被式-NR7′8′基团取代；其中R7′和R8′具有前述R7和R8的意义，并且和这些相同或不
    相同；和/或环基任选被(C2-C4)链烯基苯基、苯基、吡啶基或噻吩基取代，这些取代基本身又被下式基团取代：-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13SO2-R14、R15R16N-SO2-或R17-S(O)a-；其中a指0、1或2；R9、R10、R13、R15和R16相同或不相同，指氢、含最
  多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基；R11和R12相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并
  且与这些相同或不相同；R14和R17相同或不相同，具有前述R3的意义，并且与此
  相同或不相同；和/或这些取代基本身又任选以相同或不相同的方式被下列基团最多取代2次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、巯基、三氟甲基、甲酰基、硝基、苯基、各自含最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基或酰基或含最多4个碳原子的直链或支链烷基，烷基本身又可任选被下列基团取代：羟基、含最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或酰基或式-NR18R19基团，其中R18和R19具有前述R7和R8的意义，并且与这些相同或不相同，和/或环基任选被下式基团取代：
Figure A9510899500171
其中n指0、1或2。
特别优选的通式(I)化合物及其盐和S-氧化物是下述化合物，其中
R1代表叠氮基或羟基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5
  的基团，其中
R2指含最多6个碳原子的直链或支链酰基；
R3指甲基、乙基、苯基或甲苯基；
R4和R5相同或不相同，并指环丙基、环戊基、环己基、氢、
  苯基或含最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者
R4或R5指式-CO-R6基团，其中
  R6指环丙基、环戊基、环己基或含最多4个碳原子的直链
    或支链烷基、氢或苯基；
A代表由五元环的碳原子直接键合的吡咯基、咪唑基、呋喃基、
 噻吩基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基或噁唑基，
 或者代表也由五元环的碳原子直接键合的吲哚基、苯并[b]
 噻吩基、苯并[b]咪唑基、苯并[b]呋喃基或苯并[b]
 噻唑基，其中环基各自任选以相同或不相同的方式被下列基
团取代最多2次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酰基、
三氟甲基、硝基、各自含最多4个碳原子的直链或支链烷氧
基、烷氧基羰基或酰基，或者含最多4个碳原子的直链或支
链烷基，烷基本身又可被羟基、含最多4个碳原子的直链或
支链烷氧基或酰基或式-NR7R8基团取代，其中
R7和R8相同或不相同，指氢或甲基，或与氮原子一起形
  成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，它们本身又
  任选被甲基、乙基或乙酰基取代，包括通过自由N官能
  团取代；和/或任选被式-NR7′8′基团取代；其中R7′和R8′具有前述R7和R8的意义，并且和这些相同或不
    相同；和/或环基任选被2-苯基乙烯基、苯基、吡啶基或噻吩基取代，这些取代基本身又任选被式-CO-NR9R10、-NR11R12基团取代，其中R9和R10相同或不相同，指氢或甲基；R11和R12相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并且与这些相同或不相同；和/或这些取代基本身任选以相同或不相同的方式被下列基团取代最多2次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酰基、三氟甲基、硝基、苯基、各自含最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧基羰基或酰基或含最多4个碳原子的直链或支链烷基，烷基本身又任选被羟基、含最多4个碳原子的直链或   支链烷氧基或酰基或式-NR18R19的基团取代，其中R18和R19具有前述R7和R8的意义，并且与这些相同或不相同，和/或环基任选被下式基团取代，
其中n指0、1或2。
还发现了制备本发明通式(I)化合物的方法，其特征在于(A)于惰性溶剂中，适宜时，在碱存在下用溴化锂/(C4H9)3P(O)和通式(IV)的环氧化物与通式(II)或(III)的化合物反应：
A-N＝C＝O(II)或A-CO-N3    (III)其中A具有前述意义；其中D代表C1-C6酰氧基；和当R1＝OH时，通过典型的酯水解或酯基转移反应释放羟基；或(B)在惰性溶剂中并在碱存在下，将通式(V)的化合物与通式(IV)的环氧化物反应，其中碱的例子有烷基锂或N-烷基氨基锂或N-甲硅烷基氨基锂，优选正丁基锂；
A-NH-CO2-L                (V)其中A具有前述意义；
并且L代表典型的保护基，优选苄基；或(C)当R1＝OH时，通式(III)的化合物通过在醇中裂解氮而首先转化为通式(Va)的化合物，
        A-NH-CO2-T    (Va)其中A具有前述意义；
并且T代表直链或支链C2-C6烷基，优选正丁基；在第二步，这些化合物如(A)中所述在惰性溶剂中在碱存在下反应，碱优选N-烷基氨基锂或N-甲硅烷基氨基锂或正丁基锂和通式(IV)的环氧化合物；或(D)通式(VI)的化合物与酸和碳酸二乙酯直接反应：其中A具有前述意义；或者
先使通式(VI)的化合物与酸反应，制得通式(VII)化合物，其中A具有前述意义；然后在助剂存在下于惰性溶剂中环化；或(E)在惰性溶剂中并在碱存在下，通式(Ia)的化合物通过与(C1-C4)烷基磺酰氯或苯磺酰氯反应先转化为通式(Ib)的对应化合物：其中A具有前述意义；
Figure A9510899500212
其中A和R3具有前述意义；然后在惰性溶剂中，用叠氮化钠制得通式(Ic)的叠氮化物：其中A具有前述意义；在下一步骤中，这些通过与(C1-C4-O)3-P或PPh3，优选与(CH3O)3P在惰性溶剂中反应，并与酸反应，转化为通式(Id)的胺；
Figure A9510899500221
其中A具有前述意义；并且通过与酸酐或通式(VIII)的其他酰基化剂在惰性溶剂中反应，制备通式(Ie)的化合物，
          R20-CO-R6    (VIII)其中R6具有前述意义；并且R20代表卤素，优选氯，或代表-O-CO-R6基团，
Figure A9510899500222
其中A和R6具有前述意义；或(F)适宜时在银催化剂存在下，通式(Ie)的化合物经卤化转化为通式(If)的化合物，
Figure A9510899500223
其中Y代表卤素，优选溴或碘；
A和R6具有前述意义；或(G)在惰性溶剂中并在钯催化剂存在下，通式(If)的化合物与通式(IX)的化合物反应，
        A′-R21    (IX)其中A′代表上述A代表的任选取代的单环杂环基、苯基或(C2-
   C8)链烯基苯基；
R21代表硼酸基-B(OH)2或代表式-SnR22R23R24的有机
   锡基团，其中
R22、R23和R24相同或不相同，指C1-C4烷基；和如果是S-氧化物，则进行氧化；和如果R4、R5、R9、R10、R11、R12、R15、R16、R18和R19≠H，则用常规方法进行烷基化反应；而且适宜时，已存在的其它取代基或官能团用常规方法引入或分别衍生得到，例如利用氧化还原反应、取代反应和/或水解反应或结合或去除保护基团反应。
本发明的方法例如可用下列流程说明：[A]
Figure A9510899500231
Figure A9510899500261
Figure A9510899500281
根据各反应步骤不同，适宜的溶剂为在反应条件下不发生变化的常用溶剂。这些溶剂优选包括醇类，例如甲醇、乙醇或丙醇，或醚类，如乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或叔丁基甲基醚，或酮类，例如丙酮、丁酮，或酰胺类，例如二甲基甲酰胺或六甲基-磷酸三酰胺、或烃类，例如己烷、苯、二氯苯、二甲苯或甲苯，或二甲基亚砜、乙腈、乙酸乙酯或卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或吡啶、甲基吡啶或N-甲基哌啶。也可使用上述溶剂的混合物。
随各反应步骤的不同，适宜的碱为常用的无机碱或有机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾或乙醇钠或乙醇钾，有机胺类，例如乙基二异丙基胺、三乙胺、甲基吡啶、吡啶或N-甲基哌啶，或酰胺类，例如氨基钠或二异丙基氨基锂，或N-甲硅烷基氨基锂，例如N-(二)三苯基甲硅烷基氨基锂或烷基锂，如正丁基锂。
相对于每摩尔通式(II)、(III)、(IV)和(Va)的化合物，碱用量为1至10摩尔，优选1至3摩尔。
所有反应通常在常压、加压或减压(例如0.5～5巴)下进行。反应通常在常压下进行。
反应过程(A)优选在二甲苯或二氯苯中，适宜时在三乙胺存在下、在回流条件下进行。
碱催化的酯基转移反应采用上述醇之一，优选甲醇进行，反应温度为-10～+40℃，优选室温。
适用的碱通常为碳酸氢钠、甲醇钠、水合肼、碳酸钾或碳酸铯。优选碳酸铯。
反应过程(B)在上述一种醚中，采用烷基锂化合物或N-甲硅烷基氨基锂进行，例如正丁基锂、二异丙基氨基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂，优选在四氢呋喃和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或正丁基锂中进行，反应温度-100～+20℃，优选-75℃～-40℃。
对于反应过程(C)，上述醇类优选适用于第一步，而四氢呋喃适用于后续的环化过程。
适用于环化的碱类优选为上述N-烷基甲硅烷基锂化合物或正丁基锂。特别优选正丁基锂。
第一步反应在相应醇的沸点温度进行，环化在-70℃～室温温度进行。
环化过程(D)在助剂存在下和/或在酸存在下进行。
适用的酸为无机酸，例如盐酸或硫酸，或含1至6个碳原子的有机羧酸，它们可任选被氟、氯和/或溴取代，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或含C1-C4烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。特别优选盐酸。
对于每摩尔通式(VI)的化合物，酸的用量为1摩尔至10摩尔，优选1至2摩尔。
适宜的助剂为常用试剂，例光气、羰基二咪唑或碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。优选羰基二咪唑、碳酸二乙酯或氯甲酸三氯甲酯。
适宜的溶剂为上述卤代烃。优选二氯甲烷。
环化一般在-20℃至100℃，优选在-20℃至室温进行。
酰基化过程(E)一般在上述一种醚或卤代烃中进行，优选在四氢呋喃或二氯甲烷中进行，反应温度为-30℃至50℃，优选-10℃至室温。
与硼酸化合物和锡芳基化合物的偶合反应同样在一种前述醚或烃中，在钯配合物存在下进行，优选在四氢呋喃或甲苯中进行。
适宜的钯配合物是例如Pd[P(C5H5)3]4、
[(C6H5)3P]2PdCl2或(C6H5CN)2PdCl2，优选
[(C6H5)3P]4Pd。
反应在室温至150℃温度进行，优选在具体溶剂的沸点温度进行。
还原反应常用氢化物在惰性溶剂中或用硼烷、二硼烷或它们的配合物进行。
还原反应优选采用氢化物进行，例如硼氢配合物或氢化铝配合物，以及硼烷。特别优选采用硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠(Sodium bis-(2-methoxyethoxy)aluminium hydride)或硼烷四氢呋喃(boranetetrahydrofuran)。
还原反应通常在-50℃至溶剂的具体沸点温度、优选-20℃至+90℃进行。
还原反应常用氢在水或惰性有机溶剂中采用催化剂进行，惰性有机溶剂是例如醇类、醚类或卤代烃类或它们的混合物，催化剂是例如阮内镍、钯、钯/骨碳或铂，或者用氢化物或硼烷于惰性溶剂中、适宜时在催化剂存在下进行。
反应优选用氢化物例如硼氢配合物或氢化铝配合物进行。特别优选采用硼氢化钠、氢化锂铝或氰基硼氢化钠。
适宜的溶剂为在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂，优选包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚或二甘醇二甲基醚，或酰胺类，例如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可使用所述溶剂的混合物。
生成S-氧化物的氧化反应通常在一种上述溶剂中用氧化剂进行，溶剂优选二氯甲烷，氧化剂例如间氯过苯甲酸、过氧化氢或过乙酸，优选间氯过苯甲酸，反应温度为0℃至80℃，优选20℃至60℃。
羟基保护基一般用常用方法裂解，例如在上述惰性溶剂中、在催化剂存在下、用氢气通过氢解苄醚裂解。
氨基保护基同样通常采用常用方法裂解，而且，具体而言，优选Boc在二噁烷中用盐酸裂解，FMoc用哌啶裂解。Z用HBr/HOAC或通过氢解裂解。
上述其他衍生反应通常用Compendium of Organic SyntheticMethods，T.T.Harrison and S.Harrison，Wiley Interscience中所公开的方法进行。
优选氧化还原反应、还原性胺化反应、酯基转移反应和用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)进行的甲基氢化反应，并在下面用实例进行说明。
烷基化反应适用的溶剂为在反应条件下不发生变化的常用有机溶剂，优选包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚、或烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或卤代烃类，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用所述溶剂的混合物。优选二氯甲烷、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。
烷基化反应在上述溶剂中于0至+150℃，优选室温至+100℃在常压下进行。
酰胺化反应和磺酰胺化反应通常在惰性溶剂中，在碱和脱水剂存在下进行。
适宜的溶剂为在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷，烃类，例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、环己烷、石油馏分、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃。也可以使用这些溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷和四氢呋喃。
适用于酰胺化反应和磺酰胺化反应的碱为常用的碱性化合物，优选包括碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属氢化物，例如氢化钠，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属醇盐，例如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾或叔丁基钾，或有机胺，例如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。
酰胺化和磺酰胺化反应常在0℃至150℃温度、优选在25℃至40℃温度反应。
酰胺化和磺酰胺化反应通常在常压下反应。但也可在减压下或加压下(例如0.5至5巴)进行反应。
进行酰胺化和磺酰胺化反应时，对于每摩尔具体的羧酸，碱用量一般为1至3摩尔，优选1至1.5摩尔。
适宜的脱水剂为碳化二亚胺，例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐，或羰基化合物，例如羰基二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐，或丙烷磷酸酐(propanephosphoric acid anhydride)或氯甲酸异丁酯或苯并三唑氧基-三-(二甲氨基)鎓六氟磷酸盐或膦酸二苯酯酰胺或甲磺酰氯，适宜时还可存在有碱，例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或4-二甲基氨基吡啶。
适用于水解的碱为常用的无机碱，优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠。特别优选采用氢氧化钠或氢氧化钾。
适用于水解的溶剂为水或常用于水解的有机溶剂，优选包括醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或醚类，例如四氢呋喃、二噁烷，或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选采用醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。也可采用所述溶剂的混合物。
水解常在0℃至+100℃、优选在+20℃至+80℃进行。
水解一般在常压下进行。但也可在减压或加压(例如0.5至5巴)下进行。
进行水解时，对于每摩尔酯，碱的用量常为1至3摩尔，优选1至1.5摩尔。特别优选采用反应物的摩尔数。
酯化反应通常用相应的醇在酸、优选硫酸存在下进行，反应温度为0℃至150℃、优选50℃至100℃，反应压力为常压。
通式(IV)、(VIII)和(IX)的化合物是已知的或可用常用方法制备。
通式(VII)的化合物在大多数情况下都是新的并可用例如前述方法制备。
通式(II)的化合物在某些情况下已知，或者是新的，可以例如通过使相应的胺类与氯甲酸三氯乙酯在一种上述溶剂中、优选在二甲苯中于回流温度下反应制得。
通式(III)的化合物在某些情况下已知，或者是新的，可以例如从相应的羧酸开始，通过下列反应制得：与氯甲酸异丁酯/丙酮、叠氮化钠/水或与二苯基磷酰叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)/四氢呋喃或与二甲苯或二氯甲烷在一种前述碱、优选三乙胺存在下于-10℃至室温进行反应。
通式(V)和(Va)的化合物在某些情况下已知，或者为新的，可通过下列反应制得：从相应的羧酸叠氮化物(carboxylic acidazide)中裂解下氮并与相应醇反应，或者使相应的胺与氯甲酸酯、优选氯甲酸苄酯在一种上述溶剂、优选四氢呋喃或二噁烷中，于-10℃至200℃、优选0℃至150℃进行反应。
通式(VII)的化合物在多数情况下是新的，可按上述方式制得。
通式(Ia)的化合物是新的，并可按有关(A)、(B)、(D)或(E)所述制得。
通式(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物是新的，可按上述方式制得。
通式(VI)的化合物在大多数情况下是已知的，或者是新的，可以从游离胺(Ia)开始，通过下列反应制得：在甲醇中、在乙酸钠/氰基硼氢化钠存在下，或者在甲硼烷钠(sodium boranate)和甲醇存在下与甘油醛的丙酮化物反应，反应温度为-20℃至+40℃，优选-10℃至20℃，反应压力为常压。
如果卤原子是溴和碘，卤原子Y(通式(If)的化合物)的引入用元素溴或碘进行，或者在银盐存在下，在一种上述溶剂、优选在二氯甲烷、乙腈或氯仿中，在-30℃至+60℃、优选在0至+30℃温度和常压下进行。
适用的银盐为例如四氯硼酸银、三氟甲磺酸银或三氟乙酸银。
最低抑制浓度(MIC)通过在Iso-Sensitest琼脂(Oxoid)上进行的系列稀释法确定。对每种试验化合物准备含有一系列浓度活性化合物的琼脂板，活性化合物的浓度各自按稀释两倍降低。琼脂板用Multipoint inoculator(Denley)接种。用病原体的一昼夜培养物接种。培养物已预先稀释，使得每个接种点含约104菌落形成颗粒。接种后的琼脂板在37℃培养，20小时后读取细菌生长情况。MIC值(μg/ml)指用裸眼看无生长的活性化合物最低浓度。MIC值(μg/ml)：
实施例编号 Staph.133  Staph.48N  Staph.25701  Staph.9TV  E.coli Neumann  Klebs.57 USA Psdm.Bonn
 22  4  2  1  2 ＞32 ＞32 ＞32
 26  8  8  8  8 ＞32 ＞32 ＞32
 39  2  2  2  1 ＞32 ＞32 ＞32
 40  2  4  2  1 ＞32 ＞32 ＞32
 41  2  2  2  2 ＞32 ＞32 ＞32
42 2 4 4 2 ＞32 ＞32 ＞32
 43  1  1  1  1 ＞32 ＞32 ＞32
 44  0.25  0.25  0.25  0.25 ＞32 ＞32 ＞32
 46  2  2  2  0.5 ＞32 ＞32 ＞32
 51  4  2  2  1 ＞32 ＞32 ＞32
 56  8  4  4  4 ＞32 ＞32 ＞32
 59  4  2  2  1 ＞32 ＞32 ＞32
 60  16  8  8  8 ＞32 ＞32 ＞32
 101  2  2  2  2 ＞32 ＞32 ＞32
 102  8  8  8  8 ＞32 ＞32 ＞32
本发明通式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)的化合物具有广抗菌谱，特别是抗革兰氏阳性菌、分支杆菌、棒状杆菌、流感嗜血杆菌和厌氧菌，并且毒性低。这些性质使得它们可用作人类用药和兽药中的化学疗法的活性化合物。
本发明的化合物有广谱抗微生物活性。革兰氏阳性细菌和类细菌微生物，例如支原体属，可借助这些化合物进行控制，而且由这些病原体所致疾病也可借助这些化合物得到防止、减轻和/或治愈。
本发明的化合物尤其具有抗细菌和类细菌微生物活性。因此它们特别适用于人类用药和兽药，用于对这类病原体引起的局部和系统感染进行预防和化学治疗。
本发明还包括药物制剂，制剂除了含有无毒、惰性药用赋形剂外，还含有一种或多种本发明的化合物，或者由一种或多种本发明的化合物组成，本发明还包括这些制剂的制备方法。
适宜时，一种或多种活性化合物也可以制成在一种或多种赋形剂中的微胶囊形式。
有治疗活性的化合物在上述药物制剂中的浓度优选为占混合物总重量的0.1～99.5％，优选约0.5～95％(重量)。
除了本发明的化合物之外，上述药物制剂还可含有其他有药物活性的化合物。
以每24小时约0.5～约500mg/kg体重、优选5～100mg/kg体重的总量施用本发明的活性化合物在人类用药和兽药中都已证明是有利的，适宜时，可以以数个单个剂量的形式给药，以达到所需结果。单个剂量优选含约1～80、特别是3～30mg/kg体重的一种或多种本发明化合物。
这类新化合物可以以常见浓度和常见剂型与食物或内酰胺酶抑制剂(lactamase inhibitor)结合，例如与青霉素结合，青霉素特别是对青霉素酶和棒酸有抗性。例如将噁西林或双氯青霉素进行这样一种结合。
本发明的化合物还可与其他抗菌素结合，以扩大作用谱并提高作用效力。
实验部分的附录
用于色谱的流动相混合物清单
I      二氯甲烷∶甲醇
II     甲苯·乙酸乙酯
III    乙腈∶水
IV     乙酸乙酯
V      石油醚∶乙酸乙酯
缩写
Z      苄氧基羰基
Boc    叔丁氧基羰基
DMF    二甲基甲酰胺
ph     苯基
Me     甲基
THF    四氢呋喃
CDI    羰基二咪唑
DCE    二氯乙烷起始化合物实施例I
4-溴-苯并[b]噻吩-2-甲酸叠氮化物
Figure A9510899500411
在冷却至0℃的140g(545mmol)4-溴-苯并[b]噻吩-2-甲酸[Indian J.Chem.，Sect B.1984，38-41页]和90ml(643mmol)三乙胺在1120ml丙酮的溶液中，缓缓滴加91.2ml(708mmol)氯甲酸异丁酯在500ml丙酮中的溶液。接着在0℃搅拌混合物45分钟，再缓缓滴加53.8g(830mmol)叠氮化钠于270ml水中的溶液，接着在0℃搅拌1小时，然后倾至5l冰水中。分出的沉淀吸滤出后用水洗涤，在空气中干燥。
产量：116.7g(76％)实施例II
(5R)-3-[4-溴-苯并[b]噻吩基]-5-丁酰氧基-噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500412
用水分离器使3.2g(38mmol)溴化锂和8.3g(38mmol)氧化三丁基膦在200ml二甲苯中的溶液沸腾1小时。在沸点温度(剧烈冒泡)尽快滴加105g(372mmol)实施例I的化合物和52ml(372mmol)R(-)-缩水甘油基丁酸酯在300ml二甲苯中的溶液。滴加结束后，接着在回流下搅拌混合物10分钟。使其自行冷却至室温并浓缩。粗产物在硅胶上用二氯甲烷进行色谱处理。产量：44.4g(30％)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.89(d，J＝7.5Hz，1H)；7.58(d，J＝7.5Hz，IH)；7.19(t，J＝7.5Hz，1H)；6.88(s，1H)；5.47-5.54(m，1H)；4.72(d，J＝13Hz，1H)；4.28-4.48(m，2H)；4.0-4.1(m，1H)；227(t，J＝7.0Hz，2H)；1.55(h，J＝7Hz，2H)；0.86(t，J＝Hz，3H).MS(DCI)：398(m+，95％)，400(M++2，100％)实施例III
2-苄氧基羰基氨基-5-溴-噻唑
Figure A9510899500421
在用冰冷却下，向25g(96mmol)2-氨基-5-溴噻唑于100ml二噁烷和190ml饱和NaHCO3溶液中的溶液中，缓缓滴加15.1ml(106mmol)氯甲酸苄酯。接着在室温搅拌混合物，真空蒸发二噁烷，吸滤出沉淀的固体，用水和石油醚洗涤。残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇150∶1)洗脱剂进行纯化。产量：17g(58％)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：12.62(s，1H)；7.47(s，1H)；7.40(m，5H)；5.23(s，2H).实施例IV
2-苄氧基羰基氨基-4-苯基噻唑
Figure A9510899500431
产物从2-氨基-4-苯基噻唑[[J.Med.Chem.26，1158(1983)]开始，按类似于实施例III的方式得到。1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：12.00(s，1H)；7.88(d，J＝8Hz，2H)；7.60(s，1H)；7.37(m，8H)；5.26(s，2H).实施例V
6-溴-2-正丁氧基羰基氨基-苯并[b]噻吩
将134.4g(451mmol)的6-溴-苯并[b]噻吩-2-甲酸叠氮化物(按类似于实施例I的方式制得)分批加入到1.6l沸腾的正丁醇中(注意：有气体急剧冒出)。添加结束后，混合物再沸腾回流10分钟，然后冷却至室温，在旋转蒸发器上除去正丁醇。残留物在1l石油醚/乙醚(8/2)中搅拌1小时，吸滤。产量：112g(76％)熔点：115℃1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：11.04(s，1H)；8.08(d，J＝2Hz，1H)；7.58(d，J＝7Hz，1H)；7.4(dd，J＝7Hz，J＝2Hz，1H)；6.8(s，1H)；4.16(t，J＝6.5Hz，2H)；1.63(q，J＝6.5hz，2H)；1.38(h，J＝6.5Hz，2H)；0.92(t，J＝6.5Hz，3H).制备实施例实施例1
(5R)-3-[4-溴-苯并[b]噻吩基]-5-羟基-甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500441
将7.14g(21.9mmol)碳酸铯加入到44.4g(109.5mmol)实施例II的化合物中，将该混合物溶于500ml甲醇中，溶液在室温搅拌过夜。浓缩溶液，残留物与500ml石油醚一起搅拌，吸滤，沉淀用水和石油醚充分洗涤，干燥。产量：22g(61％)熔点：203℃1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.9(d，J＝7.5Hz，1H)；7.55(d，J＝7.5Hz，1H)；7.17(t，J＝7.15Hz，1H)；6.7(s，1H)；5.33(br，1H)；4.83-4.93(m，1H)；4.23(t，J＝9.5Hz，1H)；4.0(dd，J＝9.5Hz，6.5Hz，1H)；3.58-3.80(m，2H).αD 20＝-76.7°(c＝0.9，DMSO)实施例2
(5R)-3-(5-溴-2-噻唑基)-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500442
将15.6g(49.5mmol)实施例III的化合物悬浮于125ml无水四氢呋喃中。在-78℃加入59.6ml 1M二-(三甲基甲硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液，混合物温热至0℃并维持15分钟，再冷却至-78℃。然后加入13.9ml(99.5mmol)(R)-缩水甘油基丁酸酯，混合物接着搅拌18小时，此后反应溶液缓缓升至室温。吸滤所得沉淀物，滤液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，水相用二氯甲烷洗涤三次。合并有机相，用MgSO4干燥并浓缩。所得残留物和上述所得含产物的沉淀在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯(5∶1→1∶1)作洗脱剂进行色谱处理。得到1.91g产品和6.06g产物的丁酸酯。将这种酯溶于24ml甲醇中，加入1.16ml(24mmol)水合肼，混合物在室温下搅拌4小时。经浓缩得到再一馏份的产品。所有含产品的馏份用乙醚研制，吸滤所得固体，干燥。产量：3.07g(23.5％)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.59(s，1H)；5.27(t，J＝5Hz，1H)；4.87(m，1H)；4.18(t，J＝9Hz，1H)；3.94(dd，J＝9.6Hz，1H)；3.72(m，1H)；3.57(m，1H).实施例3
(5R)-3-(4-苯基-2-噻唑基)-5-羟基-甲基噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500451
于-78℃将11.6ml 2.5N正丁基锂的己烷溶液加入10g(32.2mmol)的实施例IV的化合物于80ml无水四氢呋喃中的溶液中。混合物自行温热至-30℃，然后再冷却至-78℃，加入4.05ml(29mmol)(R)-缩水甘油基丁酸酯。混合物接着搅拌18小时，反应溶液然后温热至室温。为进行后处理，溶液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥，浓缩。残留物用甲苯/乙酸乙酯(20∶1→1∶1)作洗脱剂在硅胶上纯化。产量：4.75g(53.5％)熔点：156℃(乙醚)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.93(d，J＝8Hz，2H)；7.71(s，1H)；7.5-7.30(m，3H)；5.28(t，J＝5Hz，1H)；4.77(m，1H)；4.32(t，J＝9Hz，1H)；4.13(dd，J＝9.6Hz，1H)；3.73(m，1H)；3.62(m，1H).[α]D 20＝-90.2°(c＝0.5，DMSO)MS(EI)：m/e＝276(M+)，134(100％)实施例4
(5R)-3-[6-溴-苯并[b]噻吩基]-5-羟基-甲基噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500461
将112g(341mmol)实施例V的化合物溶于11THF，加入10mg1，10-菲咯啉水合物，混合物冷却到-70℃。缓缓滴加约136ml2.5N正丁基锂的己烷溶液，直至颜色变红。然后滴加48.9ml(350mmol)(R)-缩水甘油基丁酸酯。混合物自行升至室温，加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取二次。合并有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩。残留物在乙醚中搅拌、吸滤、干燥。产量：97.4g(87％)熔点：246℃αD 20＝-54.2°(c＝0.9，DMSO)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：8.15(d，J＝2Hz，1H)；7.63(d，J＝7Hz，1H)；7.47(dd，J＝7Hz，J＝2Hz，1H)；6.8(s，1H)；5.28(br，1H)；4.7-4.95(m，1H)；4.19(t，J＝9.5Hz，1H)；3.92(dd，J＝9.5Hz，6.5Hz，1H)；3.55-3.80(m，2H).
在表1中列举的化合物按类似于实施例4的方式制得：表1：
Figure A9510899500481
Figure A9510899500482
Figure A9510899500491
实施例18
(5R)-3-[4-溴-苯并[b]噻吩基]-5-甲磺酰氧基甲基-噁唑烷-2-酮
将22g(67.3mmol)实施例1的化合物和15.5ml(113mmol)三乙胺于250ml二氯甲烷中的溶液冷却至-10℃，缓缓滴加8ml(107mmol)甲磺酰氯。接着在-10℃搅拌混合物1小时，倾倒至冰水上。有机相分出后，连续用稀HCl、饱和NaHCO3和H2O各萃取一次。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。产量：25g(92％)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；7.58(d，J＝7.5Hz，1H)；7.18(t，J＝7.5Hz，1H)；6.72(s，1H)；5.11-5.28(m，1H)；4.57(d，J＝5Hz，2H)；4.36(t，J＝15Hz，1H)；4.02(dd，J＝15Hz，J＝6Hz，1H)；3.28(s，3H).实施例19
(5R)-3-[4-溴-苯并[b]噻吩基]-5-叠氮基甲基-噁唑烷-2-酮将25g(62mmol)实施例18的化合物溶于250ml DMF中，加入4.4g(67mmol)叠氮化钠。这样得到的反应混合物于70℃搅拌14小时。使其自行冷却至室温，倾至2l冰水上。吸滤沉淀的固体，用水和石油醚洗涤，在空气中干燥。产量：20.3g(93％)熔点：115℃αD 20＝-180.8°(DMSO c＝0.5)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.93(d，J＝7.5Hz，1H)；7.58(d，J＝7.5Hz，1H)；7.19(t，J＝7.5Hz，1H)；6.73(s，1H)；5.0-5.14(m，1H)；4.3(t，J＝10Hz，1H)；3.97(dd，J＝10Hz，J＝6Hz，1H)；3.8(d，J＝5Hz，2H).MS(DC)：353(M+，98％)；355(M+2，100％)实施例20
(5R)-3-[4-溴-苯并[b]噻吩基]-5-氨基甲基噁唑烷-2-酮盐酸盐
将20g(57mmol)实施例19的化合物溶于60ml乙二醇二甲基醚中，溶液加热至50℃。缓缓滴加8ml(68mmol)亚磷酸三甲酯(冒出气体)，滴加完毕后，混合物加热至90℃，接着在90℃搅拌2小时。滴加10.7ml(65mmol)6N HCl，混合物接着再在90℃搅拌2小时。使其自行冷却至室温，浓缩，残留物用热乙醇搅拌。混合物自行冷却至室温，吸滤出沉淀。沉淀用少量乙醇和大量石油醚洗涤，在高真空下干燥。产量：15g(73％)熔点：＞240℃1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；7.56(d，J＝7.5Hz，1H)；7.19(t，J＝7.5Hz，1H)；6.68(s，1H)；5.05-5.22(m，1H)；4.38(t，J＝10Hz，1H)；4.04(dd，J＝10Hz，J＝6Hz，1H)；3.3(d，J＝6Hz，2H).αD 20＝-60.7°(c＝0.9，DMSO)实施例21
(5S)-3-[4-溴-苯并[b]噻吩基]5-乙酰氨甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500541
将150ml二氯甲烷和13.9ml(103mmol)三乙胺加入到15g(41mmol)实施例20的化合物中。这样得到的反应溶液在搅拌下冷却至0℃，缓缓加入3.9ml(57mmol)三乙胺。这样得到的反应溶液在搅拌下冷却至0℃，缓缓加入3.9ml(57mmol)乙酰氯。混合物接着在0℃搅拌2小时，用200ml水和150ml二氯甲烷稀释。分出有机相，水相用二氯甲烷洗涤一次，合并有机相，用硫酸钠干燥。浓缩混合物，残留物与200ml乙醚一起搅拌，吸滤。产量：12.2g(理论值的83％)熔点：＞177℃1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：8.28(t，J＝6.3Hz，1H)；7.92(d，J＝7.5Hz，1H)；7.58(d，J＝7.5Hz，1H)；7.19(t，J＝7.5Hz，1H)；6.68(s，1H)；4.83-4.96(m，1H)；4.29(t，J＝9.5Hz，1H)；3.9(dd，J＝9.5Hz，J＝6Hz，1H)；3.43-3.52(m，2H)；1.87(s，3H).MS(DCI)：370(M+-1，40％)表2所列的化合物按类似于实施例18-21的方式制备。表2
Figure A9510899500561
Figure A9510899500562
Figure A9510899500571
Figure A9510899500581
实施例37
(5S)-3-[2-(5-溴噻吩基)]-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将5.6g(23.4mmol)实施例28的化合物溶于65ml氯仿和45ml乙腈中，将溶液冷却至0℃。缓缓滴加0.6ml溴于5ml氯仿中的溶液，混合物在搅拌下经过夜自行升至室温。浓缩混合物，残留物溶于200ml二氯甲烷中，混合物用稀硫代硫酸钠溶液和水各洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，残留物用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱剂在硅胶上进行色谱处理。产量：4.82g(65％)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：8.24(t，J＝6.5Hz，1H)；7.05(d，J＝5Hz，1H)；6.34(d，J＝5Hz，1H)；4.78-4.92(m，1H)；4.1(t，J＝8Hz，1H)；3.7(dd，J＝9Hz，J＝7Hz，1H)；3.43-3.48(m，2H)；1.8(s，3H).实施例38
(5S)-3-[2-(5-碘噻吩基)]-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将5g(21mmol)实施例28的化合物溶于60ml氯仿和40ml乙腈中，加入6.2g(28mmol)三氟乙酸银。分批加入5.6g(22ml)碘，混合物接着在室温搅拌48小时。浓缩混合物，残留物溶于二氯甲烷中，混合物用稀硫代硫酸钠溶液和水各洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥。浓缩、残留物用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)作洗脱剂在硅胶上进行色谱处理。产量：5.7g(75％)熔点：分解后＞120℃1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：8.25(br，1H)；7.14(d，J＝5Hz，1H)；6.26(d，J＝5Hz，1H)；4.7-4.9(m，1H)；4.08(t，J＝9Hz，1H)；3.68(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)；3.38-3.5(m，2H)；1.8(s，3H).MS(DCI)：367(M+＋1，100％).实施例39
(5S)-3-{2-[5-(4-甲基苯基)]噻吩基}-5-乙酰基氨基甲基-噁唑烷-2-酮
将510mg(1.6mmol)实施例25的化合物和286mg(2.1mmol)4-甲基苯基硼酸溶于10ml甲苯中，加入55mg(0.048mmol)Pd(P(C6H5)3)4。这样得到的溶液沸腾回流1小时，然后加入2.2ml 2MNa2CO3。混合物沸腾回流16小时，冷却至室温，浓缩，残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/8)作洗脱剂在硅胶上进行色谱处理。
产量：240mg(45％)
熔点：＞215℃，伴随分解
αD 20：+6.4°(DMSO，c＝0.96)
MS(DCI)：331(M+＋1，100％)
1H-NMR(DCI)：8.27(t，J＝7Hz，1H)；7.48(d，J＝8Hz，2H)；7.22(d，J＝5Hz，1H)；7.18(d，J＝8Hz，2H)；6.5(d，J＝5Hz，1H)；4.77-4.90(m，1H)；4.14(t，J＝9Hz，1H)；3.74(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)；3.4-3.5(m，2H)；2.3(s，3H)；1.83(s，3H).实施例40
(5S)-3-{2-[5-(2-甲酰基苯基)]噻吩基}-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500611
将510mg(1.6mmol)实施例25的化合物和315mg(2.1mmol)2-甲酰基苯基硼酸(J.Org.Chem.57(3)1992，1015-18页)溶于10ml THF中，加入55mg(0.048mmol)Pd(P(C6H5)3)4，混合物沸腾回流1小时。加入2.2ml 2M Na2CO3溶液，混合物沸腾回流16小时，冷却至室温，浓缩，残留物用石油醚/乙酸乙酯(4∶6)作洗脱剂在硅胶上进行色谱处理。产量：434mg(45％)熔点：151℃αD 20＝-6.3°(DMSO，c＝0.98)MS(DCI)：345(M+＋1，30％)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：10.1(s，1H)；8.29(t，J＝7Hz，1H)；7.88-7，93(m，1H)；7.7-7.78(m，1H)；7.5-7.63(m，1H)；7.08(d，J＝4Hz，1H)；6.67(d，J＝4Hz，1H)；4.7-4.95(m，1H)；4.19(t，J＝9Hz，1H)；3.8(dd，J＝9Hz，J＝6 Hz，1H)；3.48(t，J＝6Hz，2H)；1.87(s，3H).实施例41
(5S)-3-[5-(2-甲酰基-3-噻吩基)-2-噻唑基]-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-5-酮
Figure A9510899500621
将510mg(1.6mmol)实施例25的化合物和320mg(2.1mmol)4-(2-甲酰基)噻吩硼酸溶于10ml THF，加入55mg(0.048mmol)Pd(PPh3)4，混合物沸腾回流1小时。加入2.2ml 2M Na2CO3溶液。混合物沸腾回流16小时，冷却至室温，过滤，残留物用水、THF和乙醚洗涤，干燥。产量：270mg(48％)αD 20＝-4.3°(DMSO，c＝1.0)熔点：＞205℃，伴随分解MS(DCI)：351(M+＋1，19％)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：9.95(s，1H)；8.34(s，1H)；8.28(t，J＝7Hz，1H)；8.17(s，1H)；7.30(d，J＝4Hz，1H)；6.53(d，J＝4Hz，1H)；4.7-4.95(m，1H)；4.15(t，J＝9Hz，1H)；3.77(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)；3.48(t，J＝6Hz，2H)；1.85(s，3H).
表3列出的化合物按类似于实施例39-41的方式制得。表3
Figure A9510899500641
Figure A9510899500711
Figure A9510899500721
Figure A9510899500731
Figure A9510899500741
Figure A9510899500751
实施例101
(5S)-3-{2-[5-(4-羟甲基)苯基]噻吩基}-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500761
将100mg(0.29mmol)实施例44的化合物溶于3.2ml甲醇中，该溶液冷却至0℃，加入6mg(0.15mmol)NaBH4；混合物保持于0℃3小时，加5ml水，混合物接着在室温搅拌1小时，吸滤沉淀，干燥。产量：69mg(69％)熔点：分解后224℃MS(FAB)：346[M+，100％]，347[M+＋1，80％]1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：8.28(t，J＝7Hz，1H)；7.55(d，J＝9Hz，2H)；7.3(d，J＝7Hz，2H)；7.28(d，J＝5Hz，1H)；6.51(d，J＝5Hz，1H)；5.19(t，J＝6Hz，1H)；4.78-4.92(m，1H)；4.47(d，J＝6Hz，1H)；4.13(t，J＝9Hz，1H)；3.75(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)；3.43(t，J＝6Hz，2H)；1.89(s，3H).
表4列出的化合物按类似于实施例101的方式制备：
Figure A9510899500771
实施例104
(5S)-3-{2-[5-(4-羧基苯基)噻吩基}-5-乙酰氨基甲基-噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500772
将400mg(1.16mmol)实施例44的化合物溶于40ml丙酮和5ml水中，加入211mg(1.76mmol)MgSO4和190mg(1.2mmol)KMnO4。混合物在室温搅拌过夜，加入5ml乙醇，混合物沸腾回流10分钟，加入10ml饱和NaHCO3溶液，吸滤棕色沉淀，用水和乙醚洗涤，在50℃真空干燥。产量：114mg(27％)熔点：258℃，伴随分解1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：12.95(br，1H)；8.28(t，J＝7Hz，1H)；7.95(d，J＝8Hz，2H)；7.72(d，J＝8Hz，2H)；7.5(d，J＝5Hz，1H)；6.58(d，J＝5Hz，1H)；4.7-4.95(m，1H)；4.17(t，J＝9Hz，1H)；3.77(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)；3.43(t，J＝6Hz，2H)；1.83(s，3H).实施例105
4-(苯并[b]呋喃-2-基)-5-酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
将20g(59.3mmol)相应的叠氮化物和50mg氧化铂(IV)在500ml甲醇中，在氢(1大气压)气氛和室温下搅拌3小时。滤去催化剂，除去溶剂，将残留物在高真空下干燥。产量：19.0g(定量)1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：7.78(d，J＝2Hz，1H)；7.50(d，J＝8Hz，1H)；7.35(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)；4.65-4.82(m，1H)，4.22(t，J＝9Hz，1H)；4.03(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，1H)，3.20-3.55 (bs，2H)，2.70-2.95(m，2H).
表5所列的化合物按类似于实施例4的方式制备：表5
表6所列化合物按实施例18至21类似方法制得：表6
Figure A9510899500802
表7所列的化合物按实施例39至41类似方法制得：表7
Figure A9510899500811
Figure A9510899500812
Figure A9510899500821
实施例125(5R)-3-[4-羧甲基-苯并[b]噻吩基]-5-乙酰氨基甲基噁唑烷-2-酮
Figure A9510899500822
将100mg(0.27mmol)实施例21的化合物溶于4ml甲醇和2mlTHF中，加入2ml三乙胺和31mg(0.027mmol)Pd(PPh3)2Cl2，混合物沸腾回流48小时，浓缩，残留物用二氯甲烷/甲醇(100/0.5)作洗脱剂在硅胶上进行色谱处理。产量：55mg(58％)Rf：0.36(1；100/5)熔点：193℃，伴随分解1H-NMR(D6-DMSO，TMS)：δ＝8.28(t，J＝6.5Hz，1H)；8.19(d，J＝7.5Hz，1H)；8.02(d，J＝7.5Hz，1H)；7.4(s，1H)；7.36(t，J＝7.5Hz，1H)；4.83-4.96(m，1H)；4.30(t，J＝9.5Hz，1H)；3.9(dd，J＝9.5Hz，J＝6Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.43-3.52(m，2H)；1.88(s，3H)MSE：348(M+，100％)
表8所列化合物按类似于实施例125的方式制备：表8
Figure A9510899500841
*128号化合物以制备126号化合物的副产物形式形成表9
实施例号 R1 制备进程类似的实施例 产率[％理论值] 熔点(℃/Rf)*
 129 -OH  4  36  220°
 130 -NH-CO-CH3  21  56  0.170/196

Claims (5)

1.通式(I)的杂芳基-噁唑烷酮类及其盐和S-氧化物：其中，
R1代表叠氮基或羟基，或代表式-OR2、-O-SO2R3或-NR4R5的基团，其中
R2指含最多8个碳原子的直链或支链酰基或羟基保护基；
R3指含最多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基，苯基任选被
  含最多4个碳原子的直链或支链烷基取代；
R4和R5相同或不相同，为含3至6个碳原子的环烷基、氢、
  苯基或含最多8个碳原子的直链或支链烷基或氨基保护基；
  或者
R4或R5指式-CO-R6的基团，其中
R6代表含3至6个碳原子的环烷基、含最多8个碳原子的
  直链或支链烷基、苯基或氢；
A代表五元芳族杂环基，所述五元芳族杂环基含最多3个选自
 S、N和/或O的杂原子并直接通过碳原子键合，还可以含
 有一个稠合的苯环或萘环，其中环基可各自任选以相同或不
    相同的方式被下述基团取代最多三次：羧基、卤素、氰基、
    巯基、甲酰基、三氟甲基、硝基、各自含最多6个碳原子的
    直链或支链烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基或酰基或含最多6
    个碳原子的直链或支链烷基，烷基本身又可以被下述基团取
    代：羟基、含最多5个碳原子的直链或支链烷氧基或酰基或
    式-NR7R8基团，其中
  R7和R8相同或不相同，指氢、含最多4个碳原子的直链
    或支链烷基或苯基，或者
  R7和R8与氮原子一起形成五至六元的饱和杂环基，所述
    杂环基任选还含有另一个选自N、S和/或O的杂原子
    并且其本身可任选被含最多3个碳原子的直链或支链烷
    基或酰基取代，包括在所述另一个氮原子上取代；和/或
环基任选被式-NR7′8′基团取代；其中
    R7′和R8′相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并且
        与这些相同或不相同；和/或
环基任选被(C2-C8)链烯基苯基、苯基或被含最多3个选
    自S、N和/或O的杂原子的五元或六元饱和或不饱和杂环
    基取代，所述杂环基本身又任选被下式基团取代：
    -CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13S(O)2-R14、
    R15R16N-SO2-或R17-S(O)a-；其中
    a指0、1或2；
    R9、R10、R13、R15和R16相同或不相同，指氢、含最
        多6个碳原子的直链或支链烷基或苯基；
    R11和R12相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并
        且与这些相同或不相同；
    R14和R17相同或不相同，具有前述R3的意义，并且与这
        相同或不相同；和/或所述杂环基本身又任选以相同或不相同的方式被下列基团最多
取代2次：羧基、卤素、氰基、巯基、甲酰基、三氟甲基、硝基、
苯基、各自含最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧基羰基、
烷硫基、或酰基或含最多6个碳原子的直链或支链烷基，烷基本
身又可被下列基团取代：羟基、含最多5个碳原子的直链或支链
烷氧基或酰基或式-NR18R19的基团，其中
R18和R19具有前述R7和R8的意义，并且与这些相同或不相
    同；和/或
环基任选被下式基团取代：
Figure A9510899500041
其中n指0、1或2。
2.按照权利要求1的杂芳基-噁唑烷酮类及其盐和S-氧化物，其中R1代表叠氮基或羟基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5的基团，其中
R2指含最多6个碳原子的直链或支链酰基或苄基；R3指含最多3个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基；R4和R5相同或不相同，指环丙基、环戊基、环己基、氢、苯
基或含最多6个碳原子的直链或支链烷基、叔丁氧基羰基或
苄氧基羰基，或R4或R5指式-CO-R6基团，其中
R6指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或含最多6个碳
  原子的直链或支链烷基、苯基或氢；A   代表由五元环的碳原子直接键合的吡咯基、咪唑基、呋喃基、
噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基或呋咱基，
或者代表也由五元环的碳原子直接键合的吲哚基、苯并[b]
噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯
并[b]咪唑基或苯并[b]呋喃基，其中环基各自任选被
下列基团以相同或不相同的方式取代最多3次：羧基、氟、
氯、溴、碘、氰基、巯基、三氟甲基、甲酰基、硝基、各自
含最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、烷氧基羰基、烷硫
基或酰基，或者被含最多4个碳原子的直链或支链烷基取代，
烷基本身又可任选被羟基、含最多4个碳原子的直链或支链
烷氧基或酰基或式-NR7R8基团取代，其中
R7和R8相同或不相同，指氢、含最多3个碳原子的直链
    或支链烷基或苯基，或者R7和R8与氮原子一道形成
    吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，它们任选被甲
    基、乙基或乙酰基取代，包括通过自由N官能团被取代；和/或环基任选被式-NR7′8′基团取代；其中
R7′和R8′具有前述R7和R8的意义，并且和这些相同或不
    相同；和/或环基任选被(C2-C4)链烯基苯基、苯基、吡啶基或
噻吩基取代，这些取代基本身又被下式基团取代：
-CO-NR9R10、-NR11R12、-NR13SO2-R14、
R15R18N-SO2-或R17-S(O)a-；其中
a指0、1或2；
R9、R10、R13、R15和R16相同或不相同，指氢、含最
    多4个碳原子的直链或支链烷基或苯基；
R11和R12相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并
    且与这些相同或不相同；
R14和R17相同或不相同，具有前述R3的意义，并且与此
    相同或不相同；和/或这些取代基本身又任选以相同或不相同的方式被下列基团
最多取代2次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、巯基、三氟
甲基、甲酰基、硝基、苯基、各自含最多4个碳原子的直链
或支链烷氧基、烷氧基羰基、烷硫基或酰基或含最多4个碳
原子的直链或支链烷基，烷基本身又可任选被下列基团取代：
羟基、含最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或酰基或式
-NR18R19基团，其中R18和R19具有前述R7和R8的意义，并且与这些相同或不相
同，和/或环基任选被下式基团取代：
Figure A9510899500071
其中n指0、1或2。
3.按照权利要求1的杂芳基-噁唑烷酮类及其盐和S-氧化物，其中
R1代表叠氮基或羟基，或代表式-OR2、-OSO2R3或-NR4R5
  的基团，其中
R2指含最多6个碳原子的直链或支链酰基；
R3指甲基、乙基、苯基或甲苯基；
R4和R5相同或不相同，并指环丙基、环戊基、环己基、氢、
  苯基或含最多5个碳原子的直链或支链烷基，或者
R4或R5指式-CO-R6基团，其中
R6指环丙基、环戊基、环己基或含最多4个碳原子的直链
  或支链烷基、氢或苯基；
A代表由五元环的碳原子直接键合的吡咯基、咪唑基、呋喃基、
 噻吩基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、呋咱基或噁唑基，
 或者代表也由五元环的碳原子直接键合的吲哚基、苯并[b]
 噻吩基、苯并[b]咪唑基、苯并[b]呋喃基或苯并[b]
 噻唑基，其中环基各自任选以相同或不相同的方式被下列基
 团取代最多2次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酰基、
 三氟甲基、硝基、各自含最多4个碳原子的直链或支链烷氧
 基、烷氧基羰基或酰基，或者含最多4个碳原子的直链或支
    链烷基，烷基本身又可被羟基、含最多4个碳原子的直链或
    支链烷氧基或酰基或式-NR7R8基团取代，其中
    R7和R8相同或不相同，指氢或甲基，或与氮原子一起形
      成吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基环，它们本身又
      任选被甲基、乙基或乙酰基取代，包括通过自由N官能
      团取代；
和/或任选被式-NR7′8′基团取代；其中
    R7′和R8′具有前述R7和R8的意义，并且和这些相同或不
      相同；
和/或
    环基任选被2-苯基乙烯基、苯基、吡啶基或噻吩基取代，
    这些取代基本身又任选被式-CO-NR9R10、-NR11R12基
    团取代，其中
R9和R10相同或不相同，指氢或甲基；
R11和R12相同或不相同，具有前述R7和R8的意义，并且与
    这些相同或不相同；
和/或这些取代基本身任选以相同或不相同的方式被下列基团取
    代最多2次：羧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酰基、三氟
    甲基、硝基、苯基、各自含最多4个碳原子的直链或支链烷
    氧基、烷氧基羰基或酰基或含最多4个碳原子的直链或支链
    烷基，烷基本身又任选被羟基、含最多4个碳原子的直链或
    支链烷氧基或酰基或式-NR18R19的基团取代，其中
R18和R19具有前述R7和R8的意义，并且与这些相同或不相同，和/或环基任选被下式基团取代，
其中n指0、1或2。
4.按照权利要求1～3中任一项的杂芳基-噁唑烷酮类用于制备药物的用途。
5.含权利要求1～3中任一项的杂芳基-噁唑烷酮类的药物。
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