CN1126537C - 可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于可局部给药,可生物降解和持续积放的用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法,它能长时间显示出连续药效,通过控制积放时间和通过制药而长时间保持在牙周袋中,其中它们的制法如下(i)制造含生理活性物质的微球,(ii)制造微球与水溶性聚合物如多糖类的混合物,(iii)将混合物制成胶片或条带形式的混合物或/和(iv)用阳离子水溶液如钙和钡涂覆胶片和条带。该药物组合物能够容易地利用镊子给药,副作用很小和以最小剂量释放活性物质使药效最大化,以及使病人感到舒适。
Description
技术领域
本发明涉及可局部给药,可生物降解并持续释放用于治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法,该药物组合物通过控制释放时间和通过使药物长时间保留在牙周袋中,它能显示出长时间的连续的药物作用,其中药物组合物的制法如下:i)制造含有生理活性物质的微球,ii)制造微球和水溶性聚合物如多糖的混合物,iii)将混合物制造成膜片或条带或/和,iv)用阳离子水溶液如氯化钙和氯化钡水溶液涂覆膜片或条带。
背景技术
牙周炎是细菌毒素引起的牙齿支持组织的炎症。该细菌毒素是口腔细菌的代谢产物。如果牙周炎在开始时期,即牙周炎时没有适当处理,它将发展成严重的牙周炎,牙龈肿胀,出血,和口臭。如果牙周炎不治疗,支持牙周膜的胶原毁坏,牙齿下的牙槽骨将分解。结果是牙周韧带分离,形成牙周袋,严重的情况下,这将发展成晚期的牙周病,可以导致牙齿损失。大多数引起牙周炎的微生物是厌氧革兰氏阴性细菌,它们分泌胶原酶,破坏韧带,韧带是牙周膜的连接组织,来自上面的反应的代谢物引起牙周炎。
为了防止和治疗晚期牙周病,除去牙周袋中的菌斑是必要的。除去细菌菌斑的方法可以分成仪器治疗和化学治疗。仪器治疗包括洁牙和根面平整,需要病人连续控制菌斑的能力,但是缺点是由于解剖结构的原因对难于刷到牙齿的部分效果有限。为了弥补上面仪器治疗的的缺点,已经研究了利用化学治疗控制菌斑,据报道,化学治疗对于除去生长在仪器难于触及的深层部位的细菌是非常有效的。
临床使用上最重要的事情是在细菌侵入部位长时间保持控制菌斑的活性物质的有效浓度而没有副作用。化学方法的例子包括用抗生素溶液冲洗侵入区域,和系统地给药抗生素。众所周知,局部给药抗生素对于除去引起牙周病的细菌的效果有限,因为抗生素不能到达牙龈下区的深层部位或者不能保持足够长时间。据报道系统地给药对于治疗牙周病是有效的,但是,在系统给药的情况下,为了在感染区维持有效浓度,需要给药大剂量的药物,随后产生了副作用,例如出现耐药性细菌和对肠道细菌的不需要的作用。所以,为了克服这一缺陷,已经进行了直接给药进入牙周袋的研究,据报道,如果局部给药四环素,只要系统给药的1/1000剂量就可以产生同样的效果(Goodson,J.M.等人,牙周杂志,56,265-272,1985)。
为了产生最大的效果和最小的副作用,已经尝试利用生理活性物质如抗生素的控制释放系统开发局部药物供给系统。
通过局部药物供给系统必须解决几个问题以便治疗牙周炎。
首先,对于将生理活性物质如抗生素输送到牙周袋中,载体是必须的。至今开发的大量载体是非生物吸收物质,它们在药物完全释放后必须除去,如果不,它们会使牙周组织发炎,抑制牙周组织的再生。
USP 5,599,553报道由二甲四环素盐酸和聚己酸内酯以条带形式组成的药学制剂可以在牙周袋中释放活性物质7天。在这种情况下,在药物完全释放后,聚己酸内酯必须除去,因为在身体内分解它需要时间太长。
其次,为了治疗牙周炎,在牙周袋中的必须长时间保持活性物质的有效浓度。据报道,为了治疗牙周炎,抗生素如二甲四环素盐酸的有效浓度必须至少维持7到10天(Lawter J.R.等人,Int.sym.cont.Rel,Bioact.Mater.,230-31,1990)。据报道治疗试剂应该尽可能的长时间保留因为牙科疾病一般是慢性的(Friedman M.等人,药学研究,第7卷,No.4,313-317,1990)。另外,已知,如果口服给药,给药时间在两星期以上,才对治疗牙周炎有效(Lilijenberg B等人,牙周临床杂志,7,48-61,1980)。
根据USP4,933,182,含有一个或多个物质的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的连续相的药学制剂,具有的优点是它能够以独立的方式释放物质并且它不会给病人不愉快的感觉,但是它的缺点是需要经常给药,因为物质的释放在约6小时中结束。
第三,在活性物质的量的基础上给药的过程必须是方便的和定量的。
USP4,175,326报道了由乙酸纤维素组成的中空纤维装置中含有活性物质的药学制剂。为了将这一制剂给药进入牙周袋中,应该将纤维切成剂量长度,然后必须将切后的纤维卷绕牙齿,然后必须以推入牙周袋的方式给药。这一方法的缺点是定量地将药物给药进入牙周袋是不方便的。
WO A192/07555和USP5,324,520已经报道了在给药前是液态的原位凝胶在给药后变成稍微坚硬的状态。因为在给药前的配方是液态的,需要注射器形式的特殊的给药工具,这些配方也具有缺点是定量地给药不方便。
为了安全,治疗牙周炎的最重要的事情,那就是,生物降解和连续的药物释放,已经流行的由生物可降解的聚合物组成的微球,当它在牙周袋中给药时是溶解的,并连续地释放药物。例如,据报道他们将含有四环素的PLGA微球悬浮在Pluronic F 127凝胶中,然后将制备好的配方药插入牙周袋中(EP A1 244118)。另外,据报道通过插入含有二甲四环素和PLGA,可以在牙周袋中维持有效浓度14天(Lawter J.R.等人,Int.Symp.Cont.Rel.Bioact.Mater.,230-231,1990),由此他们递交了一份专利申请。利用这样的生物可降解微球治疗牙周炎的配方药可以通过单个剂量在牙周袋中长时间维持有效的药物浓度,并且不存在有外来物质的感觉,因为配方药制备成微小颗粒,并且在治疗后不需要除去,因为配方是生物可降解的。但是,由于水解的特性,制成凝胶形式的微球不能长时间保持,所以应该在使用之前立即制备,而且为了将凝胶插入牙周袋需要特殊的给药工具,因此是不方便的。当我们将微球直接插入牙周袋中时,也难于定量而准确地给药。
所以,为了开发理想的治疗牙周炎的配方,最理想的办法是将生物可降解物质用于控制药物释放,连续地维持有效的药物浓度和方便地对病人给药。
发明内容
本发明人已经进行了治疗牙周炎的理想配方的连续研究,我们发现,如果含有治疗牙周炎的生理活性物质的生物可降解微球与可溶于水的聚合物的水凝胶混合,然后将混合物制成薄的膜片或条带的形式,并将这一膜片或条带插入牙周袋,它将显示长时间的连续的效果,因为可溶于水的聚合物在与唾液和牙龈裂隙液体接触后慢慢降解,随后在牙周袋中只留下微球,这些微球连续地释放活性物质。另外,本发明人发现,当用阳离子盐如Ca2+或Ba2+的水溶液喷涂膜片或条带时,可以有效地控制分解时间。
发明概述
本发明涉及可局部给药,可生物降解,和持续释放的药物组合物和其制备方法。
更具体地说,本发明提供了一种由微球组成的膜片或条带形式的组合物,微球是由生物可降解聚合物和可溶于水的聚合物如多糖组成的。
本发明提供了用阳离子盐水溶液涂覆的薄胶片或条带组成的组合物。
本发明提供了用于治疗牙周炎的可局部给药,可生物降解和持续释放的供药系统,由以下组成:
a)连续释放活性物质1到3星期的微球,该微球含有1)用于治疗牙周炎的活性物质大于20%重量和
2)选自,聚乳酸(PLA)或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的可生物降解的聚合物,其平均分子量范围是4,000到50,000,
b)选自果胶,角叉菜胶,gellan糖胶,或藻酸钠的多糖类,和
c)二价金属离子与多糖形成的复合物。
另外,本发明提供了制备该组合物的方法,包括步骤,1)制造含有生物活性物质的可生物降解的微球,2)将微球与可溶于水的聚合物如多糖混合,3)将混合物制成薄胶片或条带的形式。本发明提供了制备组合物的方法,包括用金属阳离子水溶液涂覆膜片或条带的步骤以及上面提到的工艺方法。
附图说明
在附图中:
图1比较对照组与实验组的牙菌斑指标;
图2比较对照组与实验组的牙龈的指标;
图3是对照组与实验组的牙周袋的深度的比较;
图4比较对照组与实验组的出血的指标;
图5表示了对照组中球菌,不移动的杆菌,移动的杆菌和螺旋体的比例的变化;
图6表示了实验组中球菌,不移动的杆菌,移动的杆菌和螺旋体的比例的变化;
图7是在对照与实验组中的黑色素类菌体的CFU;
图8是在有氧的血液琼脂平板上培养的对照和实验组的CFU;
图9是在缺氧的血液琼脂平板上培养的对照和实验组的CFU。
具体实施方式
可以治疗牙周炎的本发明的生理活性物质含有抗生素,局部麻醉剂,抗炎症止痛剂,和类固醇激素。可以用于本发明的抗生素含有氨苄青霉素,阿莫西林,红霉素,四环素,二甲四环素,土霉素,强力霉素,灭滴灵,杆菌肽,北里霉素,螺旋霉素,奥硝唑,和他们的盐,这些通常可以用于治疗牙周炎,可以用于本发明的局部麻醉剂含有利多卡因,普鲁卡因,待布卡因,和苯佐卡因,用于本发明的抗炎症的止痛剂含有双氯灭痛,氟二苯丙酸,异丁苯丙酸,酮基苯丙酸,阿斯匹林,甲灭酸和扑热息痛,和可以用于本发明的类固醇激素含有地塞米松,丙炎松,氢化可的松和表二氢可的松。
用于制备本发明的微球的生物可降解聚合物是α-羟基羧酸的衍生物的聚合物,例如,乙醇酸的聚合物(PGA),乳酸聚合物(PLA),和乳酸与乙醇酸的共聚体,他们可以水解成水和二氧化碳,对人体没有伤害。
这些聚合物的分子量在药物释放和微球的降解时期有重要的作用。
当我们使用聚合物组PLA,PGA和PLGA时,分子量增加越大,药物释放时间以及聚合物的降解时间越长。当使用PLGA共聚物时增加乳酸的比例,聚合物的释放时间和降解将推迟。
如果我们利用这一特性,我们可以控制微球的释放时间。所以,当确定治疗牙周炎的释放时间为两星期,需要的分子量的范围为4,000到50,000,更加符合需要的分子量范围为5,000到15,000。为了同时将各种药物给药,我们可以利用不同分子量的聚合物制造微球,并且每个微球将显示独立的释放方式。
为了向牙周袋中定量地给药活性物质,本发明人发明了由微球和可溶于水的聚合物水凝胶制成胶片或条带形式的药物组合物。用另一句话说,如果微球可以维持他们以微球和可溶于水的聚合物的混合物组成的胶片或条带的原始形式,胶片或条带中微球的量是可以计算的,由微球和可溶于水的聚合物的混合物比例可以确定给药进入牙周袋中的药物的量,定量地给药成为可能。
用于本发明的水溶性聚合物如药物组合物可应当是对人体无害的,并且在水溶液中是粘性的,在干燥后容易形成胶片或条带。它们含有多糖如果胶,角叉菜胶,gellan胶,藻酸钠或脱乙酰几丁质。
在本发明中,如果我们用阳离子如钙和钡的水溶液涂覆上面提到的胶片或条带,延长分解时间是可能的。
那是因为,如果将没有包衣的胶片和条带给药进入牙周袋,它接触唾液或牙龈裂隙液体后迅速膨胀以致部分胶片或条带到牙周袋的外面,这样将存在很大的机率丢失部分胶片或条带,减少了牙周袋中活性物质的量,因此达不到所需的治疗效果,因为实际的剂量比传送到牙周袋的量少。为了解决这一问题,本发明人发明了利用多糖和金属离子的复合物的药物组合物。
当水溶性聚合物如多糖与金属离子形成复合物时,它在水中的可溶性下降,膨胀的速度减慢。所以,在给药的早期,丢失胶片和条带的可能性消失,给药的药物更安全地保留在牙周袋中。
因为由多糖和金属组成的复合物在水中的可溶性和膨胀速度取决于金属离子的种类,考虑治疗期等等,我们可以选择适当的金属离子。
需要的阳离子盐可以含有阳离子氯化物,如氯化钙,氯化镁,氯化钡,和氯化铵。
氯化钙特别适于在短时间,3到6小时内由唾液或牙龈裂隙液体水解的配方,氯化钡适于长时间,一星期到两星期的药物配方。
当使用多糖时,利用简单的步骤如喷涂包衣,将胶片或条带用阳离子水溶液涂布包衣是可能的。
已经发现不同的配方有自己的分解时间。没有结合金属离子的配方在牙周袋中维持它的原始形态只有2小时,钙-多糖维持3到6小时,钡-多糖维持一星期以上。当配方组成分解时,只有微球保留在牙周袋中,连续地释放活性物质。所以,在本发明中,通过使用由多糖和微球组成的胶片或条带将活性物质定量地给药进入牙周袋是可能的,通过用阳离子的水溶液涂覆包衣胶片或条带控制分解时间控制胶片或条带保留在牙周袋中是可能的。
下面说明了用于制备可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的药物组合物的方法:
1)制造微球的步骤,方法是将生物可降解聚合物如PLA或PLGA溶解于二氯甲烷中,将活性物质的细微粉末悬浮,并在含有表面活性剂的水溶液中使悬浮溶液乳化,
2)制造水凝胶的步骤,方法是将微球和多糖混合,并加入蒸馏水,
3)形成胶片或条带的步骤。
另外,制备可局部给药,可生物降解和持续释放的药物组合物的另一个工艺过程包括步骤:
4)用阳离子的水溶液涂覆胶片或条带,除了上面提到的步骤1),步骤2),和步骤3)之外。
下面的详细步骤将解释制备可局部给药,可生物降解的用于治疗牙周炎的药物组合物的工艺方法。
I.步骤1
用于本发明的微球是通过本发明人申请专利的工艺方法制备的(韩国专利号95-10671),该方法是本发明的优先权的基础。
如下制造含有超过20%重量的活性物质并以有效浓度,在2星期内释放活性物质的微球。
首先,在活性物质是可溶于水的情况下,将该物质用Jet-研磨器粉碎成平均直径低于5微米的颗粒。在溶于有机溶剂的物质的情况下,不需要该过程。
将可生物降解的聚合物PLA或PLGA与活性物质以适当的比例混合。在其中加入二氯甲烷,将混合物混合好,冷却到20℃以下。
在加入预冷到5℃以下的水状聚乙烯醇乳化聚合物溶液后,用蒸馏水稀释乳化剂。最后蒸发二氯甲烷达到上面提到的目的。利用分子量为6,500到8,000的D,L-PLA,根据上面方法制造微球时,活性物质的释放时间在2星期内完成。
当利用分子量为8,000到10,000的PLGA时,物质的释放也在2星期内完成。包含在微球中的活性物质的需要量约为10到30%重量。特别是20到25%重量更加符合需要。
另外微球的颗粒大小对药物含量和药物释放速度有重要影响。可以使用的平均颗粒大小是1到500微米,10到200微米是符合需要的,20到150微米更加符合需要。
微球连续释放活性物质超过7天,少于20天是符合需要的。
II.步骤2
如下说明混合多糖和微球的过程。
首先,混合含有活性物质和多糖的持续释放的微球。这时,不仅对于配方的给药体积,而且对于从牙周袋中丢失微球的量,混合比例是重要因素,因为多糖膨胀导致体积增加。所以需要使用尽可能少的多糖,多糖对总的混合的药物组合物的需要的比例是5到50%重量,5到30%重量更加符合需要。
然后在上面的混合物中加入蒸馏水,制造微球悬浮于其中的多糖的水凝胶。当制造胶片或条带时,多糖的浓度,也就是加入的蒸馏水的量是非常重要的因素。如果加入蒸馏水的量太大,难于形成胶片或条带,如果加入蒸馏水的量太小,难于制造含有均一的活性物质的胶片或条带,因为难于在水凝胶中均一地分散微球。所以,考虑上面的因素,需要加入足够的蒸馏水制造含有低于50%重量的多糖的水凝胶,制造含有1到20%重量比例的多糖的水凝胶更加符合需要。
III.步骤3
为了在牙周袋中插入上面的水凝胶,如下形成胶片或条带。
首先,将水凝胶放置于丙烯酸酯板或金属板上铺平,然后用二氧化硅涂覆的聚酯薄膜覆盖,用滚筒压平,使厚度平均。然后除去聚酯薄膜,在空气中干燥。将得到的胶片切成适当大小插入牙周袋。通过另一个方法也可以制造条带,其中将上面的可溶于水的聚合物水凝胶放置于框架中,压平,在制造胶片或条带时,考虑牙周袋的大小决定胶片或条带的厚度。需要的胶片或条带的厚度低于2毫米,更加符合需要的厚度是0.1到1.0毫米。符合需要的药物组合物的例子是宽度6毫米02毫米,厚度0.1毫米到2毫米,锲形。
IV.步骤4
为了提高维持配方药在牙周袋中,需要在水合后降低粘度,对于增加分解时间,可以通过用阳离子盐水溶液包衣胶片或条带。符合需要的阳离子盐包括氯化钙,氯化镁,氯化钡和氯化铵,氯化钙特别适于在3到6小时中被唾液或牙龈裂隙液体水合的本发明的药物组合物,氯化钡适于能够维持1到2星期的组合物。
二价或三价阳离子水溶液需要的浓度是1到10%,2到5%更加符合需要。
有两种涂覆方法,一种是将胶片或条带浸入阳离子的水溶液中涂覆,另一种是通过喷涂阳离子水溶液包衣胶片或条带。后者更加符合需要。
将用于治疗牙周炎的本发明的药物组合物插入牙周袋,多糖与唾液水合,溶解,只有可生物降解的微球保留在牙周袋中,释放活性物质1到2星期。
因为本发明是用于局部给药,我们配制了对于牙周袋的最小剂量。结果是当为了延长时间给药过量时伴随的副作用最小。
因为药物组合物含有持续释放的微球,单一剂量的给药效果可以持续两星期。另外,因为药物组合物的形式是胶片或条带,可以方便地用镊子给药药物,因为该组合物中含有可生物降解物质,在活性物质完成释放后,不需要除去残留物。
用2(II)阳离子氯化物水溶液包衣药物,本发明的药物组合物可以更安全地保留在牙周袋中。
所以,具有的很大优点是可以使药物释放效果最大,使用非常方便。通过实施例将更详细地解释本发明。
下面的实施例不仅展示了本发明的应用,而且本发明的权利要求不限于这些实施例。
制备实施例1:制备含有抗生素的可生物降解的微球
通过修饰的O/W乳化技术制备加载二甲四环素的微球。在含有1.4克分子量为7,500的聚乳酸的2毫升二氯甲烷中加入0.6克微米化的二甲四环素盐酸盐(颗粒大小低于5微米)。将得到的悬浮液在5℃时注入含有200毫升5%聚乙烯醇水溶液的烧杯中,机械搅拌。搅拌继续1小时,允许蒸发溶剂。收集微球,用水洗涤,用冷冻干燥器冻干。平均颗粒大小是100微米,药物含量是24%重量。
制备实施例2到制备实施例7
用与制备实施例1所述相同的方法,制备微球。其中使用了各种聚合物和活性物质。表1显示了他们的颗粒大小和活性物质的含量。
表1含有活性物质的微球
实施例1:制备含有微球的果胶胶片
聚合物(平均分子量) | 活性物质 | 平均大小(微米) | 药物含量(重量%) | |
制备实施例2 | PLA(8,000) | 二甲四环素HCl | 120 | 22 |
制备实施例3 | pLA(10,000 ) | 四环素HCl | 75 | 20 |
制备实施例4 | PLGA(8,500) | 二甲胺四环素HCl | 100 | 23 |
制备实施例5 | PLA(14,000) | 甲硝唑 | 110 | 25 |
制备实施例6 | PLGA(8,500) | 氟二苯丙酸 | 100 | 27 |
制备实施例7 | PLA(7,500) | 待布卡因(Dibucaine) | 120 | 21 |
在将0.8克实施例1制备的微球与0.2克果胶混合后,在混合物中加入2.0克蒸馏水得到含有微球的水凝胶。
在宽度为10厘米010厘米的丙烯酸模型盒中放入上面的水凝胶,铺平,盒子的厚度为0.5毫米,底是封闭的。用二氧化硅包衣的聚酯薄膜覆盖,用滚筒压平,除去聚酯薄膜,在室温下干燥。将得到的胶片切成6毫米×02毫米的大小。
实施例2:制备含有微球的果胶条带。
在用如实施例1所述的同样方法制备含有微球的水凝胶后,将它放入锲形模子中,模子的宽度为6毫米,长度为2毫米,深度为0.1到0.5毫米。用二氧化硅包衣的聚酯薄膜,用滚筒压平,除去聚酯薄膜,在室温下干燥,从模子中脱离条带。
实施例3;制备含有微球的藻酸钠胶片
在将0.1克藻酸钠和0.85克上面实施例2制备的微球混合后,在混合物中加入1.5克蒸馏水,得到含有微球的水凝胶。用与实施例1所述同样的方法制备含有水凝胶的胶片。
实施例4:制备含有微球的藻酸钙胶片
通过在实施例3制备的藻酸钠胶片上喷涂2%的氯化钙水溶液制备藻酸钙胶片并干燥。
实施例5到实施例16
利用通过制备实施例2到7所述的同样方法制备的微球,通过实施例1到4所述的同样方法制备条带或胶片。结果显示在表2。
表2含有微球的胶片或条带
测试1:体外释放试验
微球 | 多糖 | 微球/多糖 | 形状 | 包衣涂层 | |
实施例5 | 制备实施例2 | 藻酸钠 | 80/20 | 条带 | - |
实施例6 | 制备实施例3 | 藻酸钠 | 85/15 | 条带 | 氯化钙 |
实施例7 | 制备实施例3 | 藻酸钠 | 85/15 | 条带 | 氯化钡 |
实施例8 | 制备实施例4 | 果胶 | 90/10 | 胶片 | 氯化钙 |
实施例9 | 制备实施例4 | 果胶 | 90/10 | 胶片 | 氯化钡 |
实施例10 | 制备实施例5 | 角叉菜胶 | 90/10 | 胶片 | 氯化钙 |
实施例11 | 制备实施例3 | 角叉菜胶 | 80/20 | 胶片 | 氯化钡 |
实施例12 | 制备实施例4 | 角叉菜胶 | 80/20 | 条带 | - |
实施例13 | 制备实施例4 | gelan | 80/20 | 条带 | - |
实施例14 | 制备实施例6 | gelan | 70/30 | 胶片 | 氯化钙 |
实施例15 | 制备实施例6 | gelan | 80/20 | 胶片 | 氯化钡 |
实施例16 | 制备实施例7 | gelan | 75/25 | 胶片 | 氯化钡 |
在振摇水浴中,在37℃,pH7.4的10毫升10毫摩尔的磷酸缓冲液测试上面实施例的胶片或条带。根据时间,通过测量UV吸收分析释放药物的量。表3显示了结果。
表3药物释放测试
测试2:药物组合物的分解测试
小时(天) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | |
累计释放量 | 例1 | 20 | 30 | 39 | 47 | 55 | 51 | 69 | 77 | 84 | 90 | 94 | 97 | 99 | 100 | - | - |
例3 | 18 | 25 | 33 | 42 | 48 | 56 | 63 | 70 | 76 | 80 | 85 | 89 | 93 | 95 | 97 | 99 | |
例4 | 19 | 26 | 34 | 43 | 49 | 57 | 64 | 70 | 76 | 81 | 86 | 89 | 93 | 95 | 98 | 100 | |
例6 | 22 | 28 | 34 | 40 | 46 | 52 | 59 | 65 | 71 | 77 | 83 | 88 | 92 | 95 | 97 | 99 | |
例7 | 21 | 27 | 33 | 39 | 45 | 51 | 57 | 63 | 69 | 75 | 80 | 85 | 90 | 94 | 97 | 99 | |
例8 | 16 | 25 | 34 | 42 | 50 | 58 | 66 | 74 | 81 | 88 | 94 | 98 | 100 | - | - | - | |
例11 | 22 | 28 | 34 | 40 | 46 | 52 | 58 | 64 | 70 | 76 | 82 | 87 | 91 | 94 | 97 | 100 | |
例12 | 17 | 26 | 35 | 433 | 51 | 58 | 66 | 74 | 80 | 87 | 93 | 97 | 100 | - | - | - | |
例13 | 18 | 28 | 34 | 42 | 502 | 58 | 66 | 74 | 80 | 87 | 93 | 97 | 100 | - | - | - | |
例14 | 20 | 28 | 36 | 44 | 52 | 60 | 67 | 75 | 82 | 89 | 96 | 99 | 100 | - | - | - | |
例15 | 20 | 28 | 36 | 44 | 52 | 60 | 67 | 75 | 82 | 89 | 96 | 99 | 100 | - | - | - | |
例16 | 21 | 28 | 36 | 44 | 52 | 60 | 67 | 75 | 82 | 89 | 94 | 97 | 99 | 100 | - | - |
在上面的实施例中,在37℃,将藻酸钠或果胶制备的药物,在药物上包衣氯化钙水溶液的药物,在药物包衣氯化钡水溶液的药物加入到pH7.4的磷酸盐缓冲液中。并测量配方药完全分解的时间。结果表示在表4。
表4药物溶解试验的结果
测试3:对动物给药的药物效果测试
样品 | 多糖 | 包衣涂层 | 药物溶解需要的时间 |
实施例3 | 藻酸钠 | - | 1小时 |
实施例6 | 藻酸钠 | Ca2+ | 4小时 |
实施例7 | 藻酸钠 | Ba2+ | 11天 |
实施例1 | 果胶 | - | 1.5小时 |
实施例8 | 果胶 | Ca2+ | 5小时 |
实施例9 | 果胶 | Ba2+ | 12天 |
为了证实实施例3所述的方法制备的用于治疗牙周炎的药物组合物(含有二甲四环素的藻酸钠和聚乳酸微球组成的组合物)的生理效应,进行这项试验。
将上面的配方(切成6×2毫米的胶片)对狗的牙周袋给药,在0,1,2和4星期后,测量各个临床指标。用显微镜观察细菌的形态,测量培养的细菌的菌落数目。
为了证实给药前和给药后之间的明显差异,通过ANOVA方法统计地分析这样的数据。
用Loe和Silness方法测量临床指标如菌斑指标,牙龈指标,和出血指标,用William’s探针测量牙周袋的深度。关于细菌的形态,每星期用显微镜测量球菌,非移动杆菌,移动杆菌和螺旋体的比例。关于微生物的培养,每星期测量与时间相关的比例变化。得到下面结果。
1.与对照组相比,在给药后,临床指标如菌斑指标,牙龈指标,牙周袋深度和出血指标显示明显不同(表5-8,图1-4)。
2.在给药后,球菌和非移动杆菌的比例增加,移动杆菌和螺旋体减少(表9-12,图5-6)。
3.当在有氧或缺氧血液琼脂培养基中培养细菌时每个培养基的菌落形成单位(CFU)明显减少(表13-15,图7-9)。
根据上面测试的结果,证明当局部给药时,临床指标,牙周袋中细菌的变化和药物浓度显示本发明的用于治疗牙周炎的药物组合物非常有效,有效时间超过2星期。
表5比较菌斑指标
注意:*与基准的明显差异(0星期)
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 3.00±0.00 | 3.00±0.00 |
1 | 3.00±0.00 | 2.71±0.46*# |
2 | 2.42±0.50* | 1.47±0.61*# |
4 | 1.66±0.48* | 1.33±0.48*# |
#与对照组的明显差异
表6比较牙龈指标
注意:*与基准(0星期)的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 3.00±0.00 | 3.00±0.00 |
1 | 2.71±0.46* | 2.23±0.43*# |
2 | 2.28±0.46* | 1.47±0.51*# |
4 | 2.00±0.59* | 1.33±0.48*# |
#与对照的明显差异
表7比较牙周袋深度
注意:*与基准(0星期)明显的差异
星期组 | 对照 | 试验 |
0 | 5.85±1.15 | 5.80±1.12 |
1 | 5.42±1.43 | 4.61±0.58*# |
2 | 5.00±0.00* | 4.19±0.67*# |
4 | 4.50±0.78* | 3.44±0.85*# |
#与对照的明显差异
表8出血指标的比较
注意:*与基准(0星期)的明显差异#与对照的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 3.00±0.00 | 2.87±0.32 |
1 | 2.85±0.35 | 2.42±0.50*# |
2 | 2.42±0.50* | 1.90±0.43*# |
4 | 1.50±0.51* | 1.22±0.42*# |
表9每星期球菌对总的微生物的比例(特定细菌/总细菌×100,平均%±SD)
注意:*与基准(0星期)的明显不同
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 33.51±11.86 | 32.92±9.14 |
1 | 54.49±12.08* | 59.25±12.14* |
2 | 60.76±9.81* | 60.11±11.62* |
4 | 66.35±8.42* | 65.01±10.07* |
表10每星期非移动杆菌对总的微生物的比例(平均%±SD)
注意:*与基准(0星期)的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 20.47±4.33 | 20.00±6.41 |
1 | 19.65±8.75 | 21.45±9.13 |
2 | 21.68±8.93 | 23.20±11.24 |
4 | 22.96±9.61 | 25.68±9.90 |
表11每星期移动杆菌对总的微生物的比例(平均%±SD)
注意:*与基准(0星期)的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 27.99±6.49 | 28.02±6.43 |
1 | 20.01±5.28 | 10.11±7.01* |
2 | 15.21±8.90 | 11.87±7.03* |
4 | 6.61±4.11* | 6.20±4.43* |
表12每星期螺旋体对总微生物的比例
注意:*与基准(0星期)的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 17.94±8.12 | 19.50±7.19 |
1 | 7.51±7.20* | 9.16±5.37* |
2 | 5.86±6.46* | 4.25±3.77* |
4 | 4.32±2.60* | 3.13±3.19* |
表13比较黑色素类菌体(平均CFU%±SD)
注意:*与基准(0星期)的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 100.00±0.00 | 100.00±0.00 |
1 | 94.31±37.08 | 71.80±16.53*# |
2 | 122.30±48.34* | 71.07±24.50*# |
4 | 136.72±38.04* | 90.98±26.02# |
#与对照的明显差异
表14比较有氧血液琼脂平板(平均CFU%±SD)
注意:*与基准(0星期)的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 100.00±0.00 | 100.00±0.00 |
1 | 109.21±13.64 | 63.31±43.11*# |
2 | 101.41±19.48 | 29.18±17.91*# |
4 | 113.75±23.66 | 38.34±18.69*# |
#与对照的明显差异
表15比较厌氧血液琼脂平板(平均CFU%±SD)
注意:*与基准(0星期)的明显差异
星期组 | 对照 | 实验 |
0 | 100.00±0.00 | 100.00±0.00 |
1 | 100.40±20.34 | 73.17±6.84*# |
2 | 92.85±13.13 | 65.12±15.17*# |
4 | 108.41±13.47 | 67.48±16.65*# |
#与对照的明显差异
Claims (5)
1.用于治疗牙周炎的可局部给药,可生物降解和持续释放的供药系统,由以下组成:
a)连续释放活性物质1到3星期的微球,该微球含有1)用于治疗牙周炎的活性物质大于20%重量和
2)选自聚乳酸(PLA)或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)的可生物降解的聚合物,其平均分子量范围是4,000到50,000,
b)选自果胶,角叉菜胶,gellan糖胶,或藻酸钠的多糖类,和
c)二价金属离子与多糖形成的复合物。
2.根据权利要求1所述的可局部给药,可生物降解和持续释放的供药系统,特征是该活性物质选自下面物质的组;作为抗生素的氨苄青霉素,阿莫西林,红霉素,四环素,二甲四环素,土霉素,强力霉素,灭滴灵,杆菌肽,北里霉素,螺旋霉素,奥硝唑,和他们的盐,作为局部麻醉剂的利多卡因,普鲁卡因,得布卡因,和苯佐卡因,作为抗炎症的止痛剂的双氯灭痛,氟二苯丙酸,异丁苯丙酸,酮基苯丙酸,阿斯匹林,甲灭酸和扑热息痛,和作为类固醇激素的地塞米松,丙炎松,氢化可的松和表二氢可的松。
3.根据权利要求1所述的可局部给药,可生物降解和持续释放的供药系统,特征是金属离子盐是二价阳离子氯化物,选自氯化钙,氯化镁和氯化钡的组。
4.制备可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的供药系统的方法,特征是包括:
1)制造含有生理活性物质的微球的步骤,方法是将可生物降解的聚合物溶解于溶剂中,将研磨成直径1-5微米的活性物质的粉末悬浮于溶液中,接着在水溶液中乳化悬浮溶液,该水溶液含有1到15%重量的聚乙烯醇,并蒸发溶剂,
2)制造水凝胶的步骤,方法是将微球与多糖以95∶5到50∶50的比例混合,然后加入蒸馏水,使多糖的浓度为1到20%重量,
3)从水凝胶制造胶片或条带的步骤,和
4)利用喷涂包衣方法,利用金属离子盐的水溶液包衣和干燥胶片或条带的步骤。
5.制备根据权利要求4所述的可局部给药,可生物降解和持续释放的用于治疗牙周炎的供药系统的方法,特征是金属离子盐的水溶液的浓度是2到5%重量。
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Families Citing this family (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7122615B1 (en) | 1998-09-10 | 2006-10-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products |
FR2778847A1 (fr) * | 1998-05-20 | 1999-11-26 | Jean Pierre Perraud | Implant injectable en sous gingival resorbable, constitue de microspheres a liberation prolongee et chargees en principes actifs et en suspension dans un gel vecteur |
US6552024B1 (en) * | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
WO2000062759A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Dry, mouldable drug formulation |
US20040038948A1 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-26 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic compositions and methods |
WO2002005744A1 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Novo Nordisk A/S | Method of moulding a pharmaceutical composition in a packaging material |
US6576226B1 (en) * | 2000-11-17 | 2003-06-10 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
US6726898B2 (en) | 2000-11-17 | 2004-04-27 | Gary R. Jernberg | Local delivery of agents for disruption and inhibition of bacterial biofilm for treatment of periodontal disease |
US6610274B1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-26 | Wallace J. Gardner | Anti-inflammatory composition comprising tetracycline |
WO2002082907A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-10-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Novel antiseptic derivatives with broad spectrum antimicrobial activity for the impregnation of surfaces |
CA2451187C (en) * | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
BR0206984A (pt) * | 2001-11-14 | 2004-02-03 | Alza Corp | Composições de depósito injetáveis e uso destas |
DE60239556D1 (de) | 2001-11-14 | 2011-05-05 | Durect Corp | Katheterinjizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung |
US8454997B2 (en) | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
US20040029842A1 (en) * | 2001-12-18 | 2004-02-12 | Gardner Wallace J. | Triglyceride lowering, common cold and pneumonia prevention composition comprising tetracycline, and methods of treating or preventing diseases using same |
US20040001889A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
DK1539101T3 (da) * | 2002-07-31 | 2009-04-27 | Alza Corp | Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf |
CA2494342A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-12 | Alza Corporation | Injectable depot compositions and uses thereof |
US7164005B2 (en) | 2002-10-17 | 2007-01-16 | Alkermes, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides |
US20040121009A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-06-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method of modifying the release profile of sustained release compositions |
CA2526079C (en) * | 2003-06-19 | 2012-01-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminosulfonyl substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5ht4-antagonists |
US20050079187A1 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-14 | Gardner Wallace J. | Composition, kit and method for reducing plaque formation, tooth decay and incidence of caries |
EP1706216A4 (en) * | 2004-01-20 | 2009-07-08 | Univ Texas | METHOD FOR COATING AND IMPREGNATING MEDICAL EQUIPMENT WITH ANTISEPTIC COMPOSITIONS |
CN1319525C (zh) * | 2004-09-16 | 2007-06-06 | 北京圣医耀科技发展有限责任公司 | 紫杉醇-海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备 |
US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
US8882747B2 (en) * | 2005-11-09 | 2014-11-11 | The Invention Science Fund I, Llc | Substance delivery system |
EP1960013B1 (en) | 2005-11-18 | 2016-12-21 | The Board of Regents of The University of Texas System | Methods for coating surfaces with antimicrobial agents |
WO2008034019A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Polymerix Corporation | Active agents and their oligomers and polymers |
US20080102123A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-05-01 | Schachter Deborah M | Self-gelling tunable drug delivery system |
JP4568335B2 (ja) * | 2008-02-04 | 2010-10-27 | 三洋化成工業株式会社 | 抗体含有溶液コントロール試薬 |
US9216234B2 (en) | 2009-06-01 | 2015-12-22 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Sealants, manufacturing thereof, and application thereof |
CN106913902A (zh) | 2009-11-09 | 2017-07-04 | 聚光灯技术合伙有限责任公司 | 多糖基水凝胶 |
US8795727B2 (en) | 2009-11-09 | 2014-08-05 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
EP3135289B1 (en) | 2010-05-12 | 2018-12-12 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compositions |
US20110293690A1 (en) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | Tyco Healthcare Group Lp | Biodegradable Polymer Encapsulated Microsphere Particulate Film and Method of Making Thereof |
US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
US9662274B2 (en) * | 2014-04-11 | 2017-05-30 | Innovative Products, Inc. | Method of orally administering a treating agent over an extended period |
US9119793B1 (en) | 2011-06-28 | 2015-09-01 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for doxycycline |
ES2642312T3 (es) * | 2011-08-04 | 2017-11-16 | Flexion Therapeutics, Inc. | Corticosteroides para el tratamiento del dolor de articulaciones |
US9144579B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-09-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyesters and methods of use thereof |
JP5996990B2 (ja) * | 2012-09-26 | 2016-09-21 | ホソカワミクロン株式会社 | 薬剤溶出型フィルム製剤及びその製造方法 |
US20140120057A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymers and methods thereof for wound healing |
US10842802B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-24 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Controlled release pharmaceutical dosage forms |
US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
US9862672B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-01-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antioxidant-based poly(anhydride-esters) |
CN105764491A (zh) | 2013-12-09 | 2016-07-13 | 度瑞公司 | 药物活性剂复合物、聚合物复合物,以及包括其的组合物和方法 |
WO2015191742A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters) |
WO2016164898A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Kojic acid polymers |
US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
CA3022840A1 (en) | 2016-05-05 | 2017-11-09 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
CN115666621A (zh) | 2020-01-13 | 2023-01-31 | 度勒科特公司 | 具有减少的杂质的持续释放药物递送系统及相关方法 |
CN112791070B (zh) * | 2021-04-15 | 2021-07-09 | 山东省千佛山医院 | 一种麻醉敷料及其制备方法 |
CN114504556A (zh) * | 2022-01-12 | 2022-05-17 | 深圳高性能医疗器械国家研究院有限公司 | Plga载药微球的制备方法以及plga载药微球 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62223112A (ja) * | 1986-03-25 | 1987-10-01 | Rooto Seiyaku Kk | 歯周病治療剤 |
US4780320A (en) * | 1986-04-29 | 1988-10-25 | Pharmetrix Corp. | Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket |
US4917892A (en) * | 1988-06-28 | 1990-04-17 | Temple University | Encapsulated topical delivery system |
SE465950B (sv) * | 1989-10-23 | 1991-11-25 | Medinvent Sa | Kombination av ett aggregat partikelformat, kristallint eller frystorkat laekemedel med en pseudoplastisk gel foer beredning av ett injicerbart preparat samt foerfarande foer dess framstaellning |
US5185152A (en) * | 1990-01-10 | 1993-02-09 | Peyman Gholam A | Method and apparatus for controlled release drug delivery to the cornea and anterior chamber of the eye |
AU629316B2 (en) * | 1990-04-11 | 1992-10-01 | Flora Inc. | Periodontal disease treatment system |
US5801116A (en) * | 1995-04-07 | 1998-09-01 | Rhodia Inc. | Process for producing polysaccharides and their use as absorbent materials |
US5827937A (en) * | 1995-07-17 | 1998-10-27 | Q Med Ab | Polysaccharide gel composition |
US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
US5854382A (en) * | 1997-08-18 | 1998-12-29 | Meadox Medicals, Inc. | Bioresorbable compositions for implantable prostheses |
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