CN1132756A - 抗病毒的天冬氨酸蛋白酶底物等排物的醚 - Google Patents

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S·C·卡纳
J·J·拉兹丁斯
J·梅斯坦
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Abstract

新的式I抗逆病毒化合物或其盐，其中
R1是酰基基团低级烷氧基-低级链烷酰基，其中的低级烷氧基基团是未取代的或被卤素，苯基、低级烷氧基或是取代或未取代的杂环基所取代；未取代的或由所述取代或未取代的杂环基之一取代的低级链烷酰基；被杂环基或杂环基-低级烷基取代的芳基羰基或杂环羰基；被羟基或低级烷基取代的苯基-低级链烷酰基；或芳基磺酰基；
氨基酸残基如说明书中定义；
R2和R3各自是未取代的或取代的环己基、环己烯基、苯基、萘基或四氢萘基；
R4是低级烷基、环己基或苯基；R5是低级烷基，以及n是1或2。

Description

抗病毒的天冬氨酸蛋白 酶底物等排物的醚
本发明涉及天冬氨酸蛋白酶底物等排物的醚及其盐，这些化合物及其盐的制备方法，包含这些化合物或其盐的药物制剂，以及这些化合物或其盐(单独或与其它能有效拮抗逆转录病毒的活性化合物的联合使用)在人或动物体疾病的治疗或诊断方面的用途或在制备药物制剂方面的用途。
据世界卫生组织(WHO)估计，目前约有大大超过一千五百万人被HIV-1或HIV-2感染。
逆转录酶，一种酶(一种能使逆转录病毒RNA转化成DNA的酶)抑制剂如3＇-叠氮基-3＇-脱氧胸苷(AZP)或双脱氧肌苷(DDI)，以及还有膦酰基甲酸三钠，21-钨-9-锑酸铵，1-[β-D-呋喃核糖氧基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺和双脱氧胞苷，以及亚德里亚霉素至今仍主要被用作治疗逆转病毒疾病，如AIDS。也还进行了以重组分子或分子片段的方式将T4细胞受体导入体内的尝试，T4细胞受体存在人体内免疫系统的某些细胞内并引起感染性病毒颗粒固着且导入它们进入这些细胞内，从而决定着它们被感染的能力，这将会对滴定病毒所在的连接位点产生效应，因此，病毒粒子不再能够连接到细胞上。用其它方法阻止病毒渗透过细胞膜的化合物，如polyman noacetate，也可使用。
除上述之外，还报道了在第一批临床试验中使用hydroxyethene等排物N-叔丁基十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-[[N-2-喹啉基羰基-L-天冬酰胺酰基]氨基]丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺(Ro 31-8959)作为HIV蛋白酶抑制剂。该化合物对HIV蛋白酶具有体外抑制作用且在细胞试验中抑制病毒复制，甚至在对啮齿动物口服给药下也能得到有用的血液水平(参见Roberts，N.A.等，Biochemical Soc.Transactions 20，513-516(1992))；也可在人体内得到有用的血液水平(参见，例如，G J.Muirhead等，Brit.J.Clin.Pharmacol.34，170P-171P(1992))。所谓的“替代标记基因”(血液中CD4淋巴细胞的效价，其在未处理患者体内的减退表示AIDS疾病发展程度的度量)证实了AIDS病人的第一例正效应(参见“Roche Statement on HIV ProteinaseInhibitor(Ro31-8959)European Trials Results”，在Berlin的第九届国际AIDS会议(June7-11，1993)上介绍给参加会议者)。
在AIDS病毒，HIV-1和HIV-2以及其它逆转病毒，例如相应的猫体内病毒(FIV)和猴体内病毒(SIV)，病毒的核心蛋白的蛋白水解成熟受天冬氨酸蛋白酶如HIV蛋白酶影响。缺少该蛋白水解成熟过程不会产生感染性病毒颗粒。根据所述天冬氨酸蛋白酶如HIV-1蛋白酶或HIV-2蛋白酶在病毒成熟过程中所起的中心作用以及根据感染细胞培养所得到的试验结果，可以假定体内有效阻止这种由这类蛋白酶引起的成熟过程将会避免成熟病毒体被集中。因此适当的抑制剂可被治疗上使用。
本发明的目的是制备一类新的具有特别有益的药学性质如良好的药效性质，生物利用率和/或良好的耐受性的化合物。
本发明新的天冬氨酸蛋白酶底物等排物的醚为下述式I化合物或其盐，其条件是至少存在一个成盐基团：
Figure A9512050600391
其中：R1表示酰残基，该酰基选自低级烷氧基-低级烷酰基(包括低级烷氧羰基)，其中低级烷氧基基团为未取代的或被一个或多个各自独立选自卤素，苯基和低级烷氧基的基团取代，或者被选自哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基，吲哚基或4H-1-苯并吡喃基，这些杂环基可以是未取代的或被一个或多个彼此独立选自氧代，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的基团所取代；低级烷酰基，该基团为未取代的或被哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基，吲哚基，4H-1-苯并吡喃基，哌啶氧基，吡咯烷氧基，四氢吡喃氧基，四氢呋喃氧基，噻唑烷氧基，噻唑氧基，吲哚氧基或4H-1-苯并吡喃氧基，在上述各杂环基团情况下，它们为未取代的或被一个或多个彼此独立选自氧代，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的基团取代；芳羰基或被杂环基或杂环低级烷基取代的杂环羰基；被羟基和低级烷基取代的苯基-低级烷酰基；以及芳磺酰基；通过羰基键合的氨基酸残基，所述氨基酸选自甘氨酸，氨基丙酸，3-氨基丙酸，2-氨基丁酸，3-氨基丁酸，4-氨基丁酸，3-氨基戊酸，4-氨基戊酸，5-氨基戊酸，3-氨基己酸，4-氨基己酸，5-氨基己酸，缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，丝氨酸，高丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基丝氨酸，苯甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己基丙氨酸，环己基甘氨酸，色氨酸，天冬氨酸，β-苯基-低基烷基天冬氨酸，天冬酰胺，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，谷氨酸，γ-苯基-低级烷基谷氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，精氨酸，赖氨酸，δ-羟基赖氨酸，鸟氨酸，α，γ-二氨基丁酸和α，β-二氨基丙酸；或表示通过羰基键合的在氨基氮原子被一种上述酰基N-酰化的上述氨基酸的残基，R2和R3彼此独立表示环己基，环己烯基，苯基，萘基或四氢化萘基，其中所述这些基团为未取代的或被一个或多个彼此独立选自低级烷基，苯基，氰基苯基，苯基-低级-烷基，卤素，卤代低级烷基，氰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级烷氧基，吡啶基-低级烷氧基，其中吡啶基通过环碳原子键合，低级烷氧基低级烷氧基，低级烷氧羰基-低级烷氧基，羧基-低级烷氧基，具有至少两个碳原子且其中羟基不键合在1位上的羟基-低级烷氧基，氨基甲酰基-低级烷氧基，氰基-低级烷氧基，低级亚烷基二氧基，以及苯基-低级烷磺酰基，其中苯基部分为未取代的或被一个或多个彼此独立选自卤素的基团取代，R4表示低级烷基，环己基或苯基，R5表示低级烷基，以及n为1或2。
在本申请范围内，除非另有说明，上文和下文中所用的一般术语优先具有下列含义：
词头“低级”或单词组成中的“低级”，例如在低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基或苯基-低级-烷基中的“烷基”均指基团含有不超过7个，尤其不超过4个碳原子，且该基团可以是直链或具有一个或多个支链。
当提及化合物，盐等时，这些术语也指一种化合物，盐等。
当存在不对称碳原子时，包括存在于取代基R1，R2，R3，R4和R5的不对称碳原子，它们可以为(R)，(S)或(R，S)构型，优选(R)构型或(S)构型。因此本发明化合物可以异构混合物或纯异构体形式存在，尤其以非对映异构混合物，对映体混合物形式或者优选以纯对映体形式存在。
附加用语“或者的或另外的”“alternativelly oradditionally”意指或者为相应的指定取代基含义与未被该附加用语指定的取代基含义的相应基团一同形成一组取代基，或者为相互的指定取代基含义它们本身形成一组取代基，或者为未被该附加用语指定的含义它们也本身形成一组取代基含义。
式I化合物优选具有下式I＇结构：其中各基团的定义同式I化合物
在低级烷氧基-低级-烷酰基中的R1是低级烷氧基优选甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基，而低级烷酰基优选为甲酰基(相应的基则为低级烷氧羰基，尤其为甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基)，乙酰基或丙酰基。
哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基，吲哚基或4H-1-苯并吡喃基为未取代的或被一个或多个彼此独立选自氧代，羟基，氨基，低级烷基，低级-烷氧羰基和苯基-低级-烷氧羰基的基团取代，尤其是未取代的或被一个或两个彼此独立选自所述基团的基团取代的。
卤素是指氟，氯，溴或碘，尤其是氟或氯。
哌啶基尤指哌啶-4-基，该基团可以是未取代的或优选氮原子上被低级烷基，如甲基，或低级-烷氧羰基如乙氧羰基取代的。
吡咯烷基尤指吡咯烷-2-基或-5-基，它们可以是未取代的，或优选为被氧代或羟基在碳原子上取代以及被苯基-低级-烷氧羰基在氮原子上取代的，或者为氮上未被取代的，并且优选结合碳原子上为(R)构型，(R，S)构型，或者尤其为(S)构型，且特别指2-氧代吡咯烷-5(S)-基，(L)-反-4-羟基脯氨酰基或(L)-N-苄氧羰基-反-4-羟基脯氨酰基。
四氢吡喃基尤指四氢吡喃-2-基或-4-基，优选为未取代的并且还优选以(R)型，(S)型，特别是(R，S)构型键合的，其条件是通过2位碳原子键合。
四氢呋喃基尤指四氢呋喃-3-基，优选为未取代的而且还优选为(R)型，(R，S)构型，特别是(S)构型键合的。
噻唑烷基尤指噻唑烷-4-基，优选未取代的并优选结合碳原子为(S)构型，(R，S)构型，特别是(R)构型(＝(L)构型)。噻唑基尤指噻唑-4-基，优选被氨基取代的，如2-氨基-4-噻唑基。
吲哚基尤指吲哚-2-基，优选未取代的。
4H-1-苯并吡喃基尤指4H-1-苯并吡喃-2-基，它可以是未取代的，或优选为被氧取代的，如4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基。
哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基或4H-1-苯并吡喃基中可能存在的氧代，羟基及氨基取代基优先与碳键合，而低级烷氧基，低级-烷氧羰基和苯基-低级-烷氧基羰基取代基优先与氮或碳键合。
R1定义内的低级-烷氧基-低级-烷酰基中的低级烷氧基为未取代的或被一个或多个，尤其是被1至3个且包括3个所述基团取代的，特别是被(优选1至3个，特别是3个)卤素，尤为氟)所取代的，或为被(优选一个)一种上述剩余基团所取代的；尤为被(优选一个)低级烷氧基，特别是甲氧基所取代的，或被(优选一个)吡咯烷基，尤为未取代的或特别是被氧代取代的吡咯烷-2-基或-5-基所取代的；或者，此外还有被苯基取代的，如在苄氧羰基内。
R1代表的低级烷酰基可以是未取代的或被哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基，吲哚基，4H-苯并吡喃基，哌啶氧基，吡咯烷氧基，四氢吡喃氧基，四氢呋喃氧基，噻唑烷氧基，噻唑氧基，吲哚氧基或4H-1-苯并吡喃氧基所取代，其中上述各杂环取代基可以为未取代的或被一或多个(优选一个)彼此独立选自氧代，羟基，低级烷基，低级-烷氧羰基以及苯基-低级-烷氧羰基的取代基所取代；低级烷酰基尤指甲酰基(在各种情况下利用一种所述基团可产生相应的取代羰基)，乙酰基或2-或3-丙酰基，且在当取代基键合在2位上，而其它剩余基团的定义同上时如存在手性碳，则优选(R)构型，(R，S)构型，或者尤其是(S)构型。即优选N-低级-烷氧羰基-哌啶基-低级烷酰基，例如-羰基，如N-乙氧羰基-哌啶-4-基羰基，吡咯烷基-低级烷酰基，如-羰基，该基团被羟基在碳原子上取代和/或被苯基-低级-烷氧羰基在氮上取代且在键合碳原子优选以(R)构型，(R，S)构型或者尤其以(S)构型存在，如(L)-反-4-羟基脯氨酰基或(L)-N-苄氧羰基-反-4-羟基脯氨酰基，氨基噻唑烷基-低级-烷酰基，例如-乙酰基，如2-氨基-4-噻唑基乙酰基，噻唑基-低级-烷酰基，例如-羰基，如噻唑-2-基羰基，吲哚基-低级-烷酰基，例如-羰基，如吲哚-2-基羰基，4H-1-苯并吡喃-低级-烷酰基，例如-羰基，该基团可被氧代取代，如4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基羰基，N-低级烷基哌啶氧基-低级烷酰基，例如-羰基，如N-甲基哌啶-4-基氧基羰基，四氢吡喃氧基-低级-烷酰基，例如-丙酰基或-羰基，如2(S)-(四氢吡喃-4-基氧基)丙酰基或四氢吡喃-2-(R，S)-基氧基羰基，或四氢呋喃氧基-低级-烷酰基，例如-羰基，如四氢呋喃-3(S)-基氧基羰基。
杂环基优选为未取代的或取代的具有5至7个，优选5或6个环原子，其中1或2个环碳原子被选自O，N和S的杂原子取代的杂环，并可以是不饱和的或完全或部分饱和的，而且可以是单环或为苯并-稠合的，环戊并-稠合的或环己并-稠合的，其中取代基彼此独立优先从一或多个(优选一或两个)选自氧代，羟基，氨基，低级烷基，低级-烷氧羰基和苯基-低级-烷氧羰基的取代基中选择；而且杂环基尤为选自吗啉基，哌嗪基，例如哌嗪-1-基，吡啶基，例如吡啶-3-基，哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基，吲哚基和4H-1-苯并吡喃基，其中在各种情况下上述基团为未取代的或一个或多个彼此独立选自氧代，羟基，氨基，低级烷基，低级-烷氧羰基和苯基-低级-烷氧羰基的基团取代，而且优选未取代的或被一个或两个所述基团取代的；并首选吗啉基，如吗啉-4-基，低级-烷基哌嗪基，尤为N-低级烷基-哌嗪基，例如4-低级-烷基-哌嗪-1-基，如4-甲基-哌嗪-1-基，或吡啶基，如吡啶-3-基。
芳基优选为C6-14芳基，例如苯基，萘基，如1-或2-萘基，或者，此外还有芴基如芴-9-基，且它们为未取代的或被一或多个(优选1至3个)彼此独立选自如下的基团所取代：低级烷基，苯基-低级-烷基，卤素，氰基，羟基，低级烷氧基，苯基-低级-烷氧基，低级-烷氧基-低级-烷氧基，低级-亚烷基二氧基(与各芳环的两个相邻碳原子键合)，吡啶基-低级-烷氧基和其中苯基部分为未取代的或被一个或多个彼此独立选自卤素，如氯取代的苯基-低级烷磺酰基；以及(替换的或另外的)被硝基取代；并且芳基尤指苯基。
在被杂环基或杂环基-低级烷基，如尤其是-甲基所取代的芳基羰基中，或者在被取代的(同样被一或多个这些基团所取代的)杂环基羰基中，芳基和杂环基具有如上所述的定义，且优选如上所优选的；优选仅存在一个杂环基或杂环基-低级烷基取代基。
在这些基团中，优选仅被一个杂环基-低级烷基所取代的芳羰基，以及仅被一个杂环基取代的杂环基基。
被杂环基-低级烷基取代的芳基羰基尤指吗啉基-低级-烷基-苯甲酰基，如4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基。
被杂环基取代的杂环基羰基尤为低级-烷基哌嗪基-吡啶基羰基，如N-低级-烷基哌嗪基-吡啶基羰基，特别是4-低级-烷基-哌嗪-1-基吡啶基羰基，例如，2-或3-(4-低级-烷基[如甲基]-哌嗪-1-基)吡啶-2-基羰基或-3-基羰基。
被羟基和低级烷基取代的苯基-低级-烷酰基(本文中，术语“苯基-低级-烷酰基”也包括苯甲酰基＝苯基羰基)在各种情况下优选羟基和低级烷基取代基，尤其是羟基和甲基或乙基位于苯环上的上述基团，而且尤指相应的取代苯甲酰基，如3-羟基-2-甲基苯甲酰基。
芳基磺酰基(＝芳基-SO2-)优选包括其中芳基定义如上，特别是为被氨基，硝基，氨基和低级烷基或硝基和低级烷基取代的苯基的芳基磺酰基，并首选4-硝基苯磺酰基，4-氨基苯磺酰基，2-低级-烷基(特别是2-甲基)-4-硝基苯磺酰基或4-氨基-2-低级烷基(尤其是2-甲基)-苯磺酰基
包括在R1的“被羟基和低级烷基取代的”“苯基-低级-烷酰基”和“芳基磺酰基”定义范围之内的各个基团在R1定义的所有范围之内可以是如上和如下所述的，还包括单独阵列的或被遗漏的。
氨基酸残基，该残基是通过羰基(其羧基部分的羰基，所述羧基存在于相应的游离氨基酸内)与所结合的氮键合，即通过移去羧基(-COOH)中的OH基得到，且残基选自甘氨酸(H-Gly-OH)，氨基丙酸(H-Ala-OH)，2-氨基丁酸，3-氨基丁酸，4-氨基丁酸，3-氨基戊酸，4-氨基戊酸，5-氨基戊酸，3-氨基己酸，4-氨基己酸或5-氨基己酸，缬氨酸(H-Val-OH)，正缬氨酸(α-氨基戊酸)，亮氨酸(H-Leu-OH)，异亮氨酸(H-Ile-OH)，正亮氨酸(α-氨基己酸，H-Nle-OH)，丝氨酸(H-Ser-OH)，高丝氨酸(α-氨基-γ-羟基-丁酸)，苏氨酸(H-Thr-OH)，蛋氨酸(H-Met-OH)，半胱氨酸(H-Cys-OH)，苯丙氨酸(H-Phe-OH)，酪氨酸(H-Tyr-OH)，4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基丝氨酸(β-羟基苯丙氨酸)，苯甘氨酸，α-萘丙氨酸(H-Nal-OH)，环己丙氨酸(H-Cha-OH)，环己甘氨酸，色氨酸(H-Trp-OH)，天冬氨酸(H-Asp-OH)，β-苯基-低级烷基天冬氨酸，如β-苄基天冬氨酸，天冬酰胺(H-Asn-OH)，氨基丙二酸，氨基丙二酸单酰胺，谷氨酸(H-Glu-OH)，谷氨酰胺(H-Gln-OH)，组氨酸(H-His-OH)，精氨酸(H-Arg-OH)，赖氨酸(H-Lys-OH)，δ-羟基赖氨酸，鸟氨酸(α，δ-二氨基戊酸)，3-氨基丙酸，α，γ-二氨基丁酸和α，β-二氨基丙酸，并且优先选自缬氨酸，正缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，此外还选自丝氨酸，高丝氨酸，苏氨酸，蛋氨酸，半胱氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，4-氨基苯丙氨酸，4-氯苯丙氨酸，4-羧基苯丙氨酸，β-苯基丝氨酸，苯甘氨酸，α-萘丙氨酸，环己丙氨酸，环己甘氨酸，色氨酸，天冬氨酸，β-苯基-低级烷基天冬氨酸，如β-苄基天冬氨酸，天冬酰胺，氨基丙二酸单酰胺，谷氨酸，γ-苯基-低级烷基谷氨酸如γ-苄基谷氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，精氨酸，赖氨酸，δ-羟基赖氨酸和鸟氨酸；且特别优选β-苄基天冬氨酸，天冬氨酸，天冬氨酰胺或者尤其是缬氨酸，各氨基基团和其它官能团为游离形式或者(如果可能)为盐形式，具有不对称碳原子的所述氨基酸残基为(D)型，(L)型或(D，L)型，优选为(L)型。
在通过羰基键合且氨基氮被一种前述酰基N-酰化的一种上述氨基酸的残基中，酰基选自低级烷氧基-低级-烷酰基，其中低级烷氧基为未取代的或被一个或多个彼此独立选自卤素和低级烷氧，另外还有苯基的基团取代的，或为被选自哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基，吲哚基或4H-1-苯并吡喃基所取代的，其中所述杂环基为未取代的或被一个或多个彼此独立选自氧代，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧羰基的基团所取代的；低级烷酰基，该基团为未取代的或被哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，噻唑烷基，噻唑基，吲哚基，4H-1-苯并吡喃基，哌啶氧基，吡咯烷氧基，四氢吡喃氧基，四氢呋喃氧基，噻唑烷氧基，噻唑氧基，吲哚氧基或4H-1-苯并吡喃氧基所取代的，其中在各种情况下所述杂环基为未取代的或被一个或多个彼此独立选自氧代，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧羰基和苯基-低级-烷氧羰基所取代的；被杂环基或杂环基-低级烷基取代的芳基羰基或杂环芳基；(或者的或附加的)被羟基和低级烷基取代的苯基-低级烷酰基；以及(或者的或附加的)芳基磺酰基；其中所述酰基优选如上所定义的；而氨基酸残基选自如上所述的通过羰基键合的氨基酸残基，特别是选自上述所优选的残基。特别优选的上述基团为低级-烷氧基-低级-烷酰基-缬氨酰，如低级-烷氧基羰基-缬氨酰，例如甲氧羰基-缬氨酰，或噻唑烷基-缬氨酰，特别是噻唑烷-4-基-缬氨酰，且在噻唑烷环的4位碳原子上优选以(S)构型，(R，S)构型，或特别是(R)构型(＝(L)构型)形式存在；在各种情况下缬氨酰残基优选为(L)型；或者，此外还有天冬氨酰基，N-苯基-低级-烷氧基羰基-(L)-β-(O-苯基-低级烷基)天冬氨酰基，如N-苄氧羰基-(L)-β-(O-苄基)天冬氨酰基，天冬酰胺酰基或N-苯基-低级-烷氧羰基-天冬酰胺酰基，如N-苄氧羰基-天冬酰胺酰基。
R1首先选自叔丁氧羰基，2，2，2-三氟乙氧基-羰基，2-(甲氧基)乙氧基-羰基，5(S)-2-氧代-吡咯烷基-甲氧羰基，1-乙氧羰基-哌啶-4-基羰基，反-(L)-4-羟基脯氨酰基，N-(苄氧羰基)-反-(L)-4-羟基脯氨酰基，(L)-噻唑烷-4-基羰基，吲哚-2-基羰基，4H-1-苯并吡喃-2-基羰基，N-甲基-哌啶氧基羰基，四氢吡喃-2(R，S)-基羰基，O-(四氢吡喃-4-基)-(L)-乳酰(＝2(S)-(四氢吡喃-4-基氧)丙酰基，3(S)-四氢呋喃氧基羰基，2-氨基-噻唑-4-基乙酰基，6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基羰基，4-(吗啉-4-基甲基)-苯甲酰基，N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰和N-[(L)-噻唑烷-4-基羰基]-(L)-缬氨酰基，此外还选自(L)-天冬酰胺酰基，N-苄氧基羰基-(L)-天冬酰胺酰基，(L)-天冬氨酰基和N-苄氧羰基-(L)-β-(O-苄基)-天冬氨酰基，或者(或者的或另外的)选自甲氧羰基，2-甲氧基-(R，S)-甲基-乙氧羰基，1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧基羰基和3-羟基-2-甲基苯甲酰基。
环己基、环己烯基、苯基、萘基(如1-或2-萘基)或者四氢化萘基的R2和R3各自独立的，如上所说是未被取代的或取代的，而取代基苯基或氰基苯基在提到的其它取代基的基团方面是或者的或另外的，而低级亚烷基二氧基是连接到相应环的2个，优选相邻的，碳原子上。优选的环己烯基和四氢化萘基为未取代的，而环己基以及特别是苯基和萘基为未取代的或被一，两或三个彼此独立选自如下的基团所取代：低级烷基，特别是甲基；苯基(或者的或另外的)；氰基苯基，尤其是2-氰基苯基(或者的或另外的)；苯基-低级-烷基，特别是2-苯基乙基，卤素，特别是氟，氰基，羟基，低级烷氧基，特别是甲氧基，或者，此外还有异丁氧基，低级-烷氧基-低级-烷氧基，尤其是2-甲氧基乙氧基，低级-亚烷基二氧基，特别是亚乙基-1，2-二氧基，或者，特别是亚甲基二氧基，该基团连结在相应环的2个相邻碳原子上，苯基-低级-烷氧基，尤其是苄氧基，吡啶基-低级-烷氧基，其中吡啶基通过环碳原子进行键合，如吡啶-2-，吡啶-3-，或者，此外还有吡啶-4-基甲氧基，以及苯基-低级-烷磺酰基(-苯基-低级-烷基-S(＝O)2-)，该基团为未取代的或被一或两个，特别是两个卤原子尤其是氯原子所取代的，尤其是在苯环上被取代的，该基团尤指二氯苯基-低级-烷磺酰基，如2，6-二氯苄基磺酰基(＝2，6-二氯苯基甲磺酰基)，此外还有被下述基团所取代：卤代-低级-烷基，优选含有不超过3个卤原子，特别是氟原子，例如三氟甲基，低级-烷氧羰基-低级烷氧基，如乙氧羰基甲氧基，羧基-低级烷氧基，如羧甲氧基，含有至少两个碳原子的羟基-低级烷氧基，其中羟基不键合在1位，如2-羟基乙氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，如氨基甲酰基甲氧基(H2N-C(＝O)-CH2-O-)，以及氰基-低级-烷氧基，如氰基甲氧基。
作为优选，R2和R3选自环己基，环己烯基，如环己烯-1-基，苯基，苯基-低级-烷氧基-苯基，特别是4-苯基-低级-烷氧基苯基，如4-(苄氧基)苯基，二氟苯基，特别是2，4-二氟苯基，氰基苯基，尤为4-氰基苯基，低级-烷氧基苯基，如2-，3-或4-低级-烷氧基苯基，例如4-异丁氧基苯基，以及特别是2-，3-和，尤其是，4-甲氧基苯基，三-低级-烷氧基-苯基，尤指三甲氧基苯基，例如上述基团的低级烷氧基取代基在3，4，5位上，如3，4，5-三甲氧基苯基，在2，4，5位上，如2，4，5-三甲氧基苯基，在2，4，6位上，如2，4，6-三甲氧基苯基，其中三-低级烷氧基或甲氧基优选不对称地键合在苯环上，首选2，3，4位，例如，2，3，4-三甲氧基苯基，低级-烷氧基-低级-烷氧基苯基，如4-(低级烷氧基低级烷氧基)苯基，尤其是4-(2-甲氧基-乙氧基)苯基，低级-亚烷基二氧基苯基，其中低级亚烷基二氧基通过其两个氧原子键合到苯环的两个邻位碳原子上，例如亚甲二氧基苯基，如3，4-亚甲二氧基苯基，以及吡啶基-低级-烷氧基-苯基，如4-(吡啶-2-或吡啶-3-基-低级-烷氧基)苯基，尤指吡啶-3-基-低级烷氧基苯基，例如吡啶-3-基-甲氧基苯基；此外还选自4-低级-烷氧基-2-氟苯基，如4-甲氧基-2-氟苯基，4-氟-2-低级烷氧基苯基，如4-氟-2-甲氧基苯基，4-低级-烷氧基-2-羟基苯基，如4-甲氧基-2-羟基苯基，被不超过三个选自低级烷基，如甲基和低级烷氧基，如甲氧基的基团取代的苯基，如4-低级-烷氧基-2，3-二-低级烷基苯基，例如4-甲氧基-2，3-二甲基苯基，苯基-低级烷基苯基，如4-苯基-低级烷基苯基，例如4-(2-苯乙基)苯基，氟代苯基，如2-氟苯基，羟基苯基，如4-羟基苯基，二-低级烷氧基苯基，尤指二甲氧基苯基，例如2，4-二-低级烷氧基苯基，如2，4-二甲氧基苯基，3，4-二-低级烷氧基苯基，如3，4-二甲氧基苯基，2，5-二-低级烷氧基苯基，如2，5-二甲氧基苯基，或2，6-二-低级烷氧基苯基，如2，6-二甲氧基苯基，四氢化萘基，尤为5，6，7，8-四氢化-1-萘基，卤代萘基，如氟代萘基，尤为4-氟萘基，氰基萘基，尤为4-氰基萘基，低级烷氧基萘基，尤其是4-低级烷氧基萘基，如4-甲氧基-1-萘基，以及二卤代萘基-低级烷磺酰基苯基，特别是二氯苯基-低级-烷磺酰基苯基，如4-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基；或者，可或者的或另外的，如前所述的基团，且选自联苯基，如4-联苯基，和(氰基苯基)苯基，如2＇-氰基联苯-4-基。
特别优选其中R3代表2，3，4-三-低级-烷氧基苯基，尤为2，3，4-三甲氧基苯基，而其它基团R1，R2，R4，R5和n的定义如上或如下所述的式I化合物。
优选其中R2和R3以下述组合形式存在的式I化合物：
R2基                       R3基1)4-(苯基-低级-烷氧基）-        4-(苯基-低级-烷氧基)-
苯基，尤为4-(苄氧基)          苯基，尤为
苯基                          4-(苄氧基)苯基2)苯基                        氰基苯基，尤为4-氰基苯基3)苯基                        2-氟苯基4)苯基                        2，4-二氟苯基5)苯基                        4-苯基-低级烷基苯基，
                          尤为4-(2-苯乙基)苯基6)苯基                        4-低级-烷氧基苯基，
                          尤为4-甲氧基苯基，或者，
                          另外还有4-异丁氧基苯基7)苯基                        二氯苯基-低级-烷磺酰基
                          苯基，尤为4-(2，6-二氯苄
                          磺酰基)苯基8)4-(低级烷氧基-低级烷氧      4-(苯基-低级烷氧基)
基)苯基，尤为4-(2-甲氧基    苯基，尤为4-(苄氧基)
乙氧基)苯基                 苯基9)4-(低级烷氧基-低级烷氧      羟基苯基，尤其是4-羟基
基)苯基，尤为4-(2-甲氧      苯基
基乙氧基)苯基10)4-(低级烷氧基-低级烷氧     4-(低级烷氧基)苯基尤其
基)苯基，尤其是4-(2-甲氧   是4-甲氧基苯基
基乙氧基)苯基11)4-(低级烷氧基-低级烷氧     4-(低级-烷氧基-低级烷氧
基)苯基，尤为4-(2-甲氧基   基)苯基，尤为4-(2-甲氧基
乙氧基)苯基                乙氧基)苯基12)4-(苯-低级烷氧基)苯基，    4-(低级烷氧基)苯基，尤
尤为4-(苄氧基)苯基         为4-甲氧基苯基13)4-羟基苯基                 4-(低级烷氧基)苯基，
                          尤为4-甲氧基苯基14)4-(低级烷氧基)苯基，尤     4-低级烷氧基苯基，尤为
为4-甲氧基苯基或4-异       4-甲氧基苯基
丁氧基苯基15)4-(低级烷氧基)苯基，       苯基
尤为4-甲氧基苯基16)环己基                     4-低级烷氧基苯基，
                          尤为4-甲氧基苯基17)苯基                   4-低级烷氧基-2-氟苯基，
                      尤为4-甲氧基-2-氟苯基18)苯基                   4-氟-2-低级烷氧基苯基，
                      尤为4-氟-2-甲氧基苯基19)苯基                   4-低级烷氧基-2-羟基-
                      苯基，尤为4-甲氧基-2-
                      羟基苯基20)4-低级烷氧基苯基，     环己基
尤为4-甲氧基苯基21)4-低级烷氧基苯基，     环己烯-1-基
尤为4-甲氧基苯基22)环己基                 4-(苯基-低级烷氧基)-
                      苯基，尤为4-(苄氧基)-
                      苯基23)环己基                 4-羟基苯基24)苯基                   苯基25)苯基                    4-(苯基-低级烷氧基)苯基，
                       尤为4-(苄氧基)苯基26)苯基                    4-((吡啶-2-基-或吡啶-3-
                       基)低级烷氧基)-苯基，尤
                       为4-(吡啶-2-基，或特别是
                       吡啶-3-基-)甲氧基苯基27)苯基                    3，4-低级-亚烷基二氧基苯
                       基，尤为3，4-亚甲二氧基-苯
                       基28)苯基                    3，4-二-低级烷氧基苯基，
                       尤为3，4-二甲氧基苯基29)苯基                    3-低级烷氧基苯基，尤为3-
                       甲氧基苯基30)苯基                    2，3，4-三-低级烷氧基苯基，
                       尤为2，3，4-三甲氧基苯基31)苯基                    3，4，5-三-低级烷氧基苯基，
                       尤为3，4，5-三甲氧基苯基32)苯基                      2，4-二-低级烷氧苯基，尤
                         为2，4-二甲氧基苯基33)苯基                      2-(低级烷氧基)苯基，尤为
                         2-甲氧基苯基34)苯基                      4-低级烷氧基-2，3-二-低级
                         烷基苯基，尤为4-甲氧基-2，3-
                         二甲基苯基35)苯基                      2，4，5-三-低级烷氧基苯基，
                         尤为2，45-三甲氧基苯基36)苯基                      2，4，6-三-低级烷氧基苯基，
                         尤为2，4，6-三甲氧基苯基37)苯基                      5，6，7，8-四氢-1-萘基-38)苯基                      2，5-二-低级烷氧基苯基，尤
                         为2，5-二甲氧基苯基39)苯基                      2，6-二低级烷氧基苯基，尤
                         为2，6-二甲氧基苯基40)苯基                      低级-烷氧基-萘基，尤为4-
                         甲氧基-1-萘基41)苯基                      氰基-萘基，特别是4-氰基-1-
                         萘基42)苯基                      氟代萘基，尤其是4-氟-1-萘基43)环己基                    2，3，4-三-低级烷氧基苯基，尤
                         为2，3，4-三甲氧基苯基44)环己基                    4-(低级-烷氧基-低级-烷氧
                         基)苯基，尤为4-(2-甲氧基乙
                         氧基)苯基45)环己基                    3，4-低级亚烷基二氧基苯基，
                         尤为3，4-亚甲-二氧基苯基46)环己基                    3，4-二-低级烷氧基苯基，尤
                         为3，4-二甲氧基苯基47)环己基                    3-低级烷氧基苯基，尤为3-甲
                         氧基苯基48)环己基                      3，4，5-三-低级烷氧基苯基，尤
                           为3，4，5-三甲氧基苯基49)环己基                      2，4-二-低级烷氧基苯基，尤为
                           2，4-二甲氧基苯基50)环己基                      2-(低级烷氧基)苯基，尤为2-
                           甲氧基苯基51)环己基                      4-低级烷氧基-2，3-二-低级-
                           烷基苯基，尤为4-甲氧基-2，3-
                           二甲基苯基52)环己基                      2，4，5-三-低级烷氧基苯基，
                           尤为2，4，5-三甲氧基苯基53)环己基                      2，4，6-三-低级烷氧基苯基，
                           尤为2，4，6-三甲氧基苯基54)环己基                      5，6，7，8-四氢-1-萘基-55)环己基                      2，5-二-低级烷氧基苯基，尤为
                           2，5-二甲氧基苯基56)环己基                     2，6-二-低级烷氧基苯基，尤为
                          2，6-二甲氧基苯基57)环己基                     低级烷氧基-萘基，尤为4-甲氧
                          基-1-萘基58)环己基                     氰基-萘基，尤为4-氰基-1-萘
                          基59)环己基                     氟代萘基，尤其为4-氟-1-萘基或者可替换的或加入的：60)苯基                       联苯基，尤为4-联苯基61)4-(苯基-低级烷氧基)-苯     联苯基，尤为4-联苯基
基，尤为4-苄氧基-苯基62)4-羟基苯基                 联苯基，尤为4-联苯基63)4-低级烷氧基苯基，尤为4-   联苯基，尤为4-联苯基
甲氧基苯基64)苯基                       (氰基苯基)苯基，尤为2＇-氰基
                          联苯基-4-基65)4-(苯基-低级烷氧基)-苯      (氰基苯基)苯基，尤为2＇-氰基
基，尤为4-苄氧基-苯基       联苯-4-基66)4-羟基苯基                  (氰基苯基)苯基，尤为2＇-氰基
                           联苯-4-基67)4-低级烷氧基苯基，尤为      (氰基苯基)苯基，尤为2＇-氰基
4-甲氧基苯基                联苯-4-基68)环己基                      (氰基苯基)苯基，尤为2＇-氰基
                           联苯-4-基69)环己基                      4-低级烷氧基苯基，尤为4-甲
                           氧基苯基70)苯基                        4-羟基苯基
特别优选的R2和R3组合为上述刚提及且编号为2)，4)，6)，8)，16)，24)，26)，27)，30)和44)的那些，尤其是编号为6)以及特别是编号为30)的那些。
R4优选为低级烷基，特别是甲基或异丙基，要么为仲丁基(＝1-甲基丙基)
低级烷基R5优选为甲基，要么为乙基。
变量n优选为1。
式I化合物的盐包括，特别是(当式I化合物中存在碱性基团时)的酸加成盐，与碱成的盐(当式I化合物中存在酸性基团时)或当存在数个成盐基团时的其它可能存在的混合盐或内盐。
所述盐主要可药用无毒的式I化合物的盐。
这些盐例如可由具有酸性基团的式I化合物形成，其中所述酸性基团例如为羧基，磺基或被一或两个羟基取代的磷酰基，并且为与适宜碱成的盐，如由元素周期表的Ia，Ib，IIa和IIb族金属派生得到的无毒金属盐，首选适宜的碱金属盐，例如，锂，钠或钾盐，或碱土金属盐，例如镁盐或钙盐，以及还有锌盐或铵盐，还包括与有机胺形成的盐，所述有机胺如单-，二-或三烷基胺，尤为单-，二-，或三-低级烷基胺，它们为未取代的或被羟基取代的，或者与季胺化合物成的盐，例如与下述化合物成的盐：N-甲基-N-乙基胺，二乙胺，三乙胺，单-，二-或三-(2-羟基-低级烷基)胺，如单-，二-，或三-(2-羟乙基)胺，2-羟基-叔丁胺或三-(羟乙基)甲胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级-烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺，N-甲基-D-葡糖胺或季铵盐，如四丁基铵盐。具有碱性基团如氨基的式I化合物可与无机酸形成酸加成盐，所述无机酸如氢卤酸，象氢氯酸，硫酸或磷酸，或与有机羧酸，磺酸，硫酸根合(-O-SO3H)或膦酸或N-取代氨基磺酸形成酸加成盐，所述酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，双羟萘酸烟酸，或异烟酸，并且此外还有与氨基酸成的盐，所述氨基酸例如上述α-氨基酸，尤为谷氨酸和天冬氨酸，还有与下述酸成的盐：甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡萄糖-6-磷酸盐或N-环己基氨基磺酸(形成环己烷氨基磺酸盐)，或其它酸性有机物，如抗坏血酸形成酸加成盐。具有酸性和碱性基团的式I化合物也可形成内盐。
出于分离或纯化目的，也可使用药学上不适合的盐，例如高氯酸盐或苦味酸盐。仅有可药用盐(当适当使用时无毒)适合治疗应用，因而也被优选。
式I化合物具有有价值的药学性质。它们具有抗病毒活性，尤为被认为是抗AIDS的成因因子的HIV-1和HIV-2病毒，当与其它具有抗逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶活性的另外化合物联合使用时具有惊奇的协同效应。式I化合物是逆转录病毒天氨酸蛋白酶的抑制剂，特别是HIV-1或HIV-2-的天冬氨酸蛋白酶抑制剂，因而它们适于治疗逆转录病毒疾病如AIDS或其初期病症(如ARDS)。式I化合物还具有拮抗相应动物逆转录病毒，如SIV(猴体内)或FIV(猫体内)的作用。
在本发明中，式I化合物具有特别优越的药效性质，例如良好的药效，如高生物利用率和/或高血液水平(尤其是口服给用时)，和/或良好的耐受性。
式I化合物对HIV-1蛋白酶的蛋白水解活性的抑制作用例如可通过的使用类似于A.D.Richards等，J.Biol.Chem.265(14)，7733-7736(1990)所述的方法加以证实。在该情况下，对HIV-1蛋白酶(根据S.Billich等，J.Biol.Chem.263(34)，17905-17908(1990)的方法制备)作用的抑制是在二十肽RRSNQVSQNYPIVQNIQGRR(HIV-1蛋白酶的人工酶作用物，使用已知方法经肽合成制得，参见J.Schneider等，Cell54，363-368(1988)存在下测量，其中上述酶作用物类似物二十肽RRSNQVSQYPIVQNIQGRR包含一个关闭(gag)前体蛋白质(HIV-1蛋白酶的天然酶作用物)的一个切开部位。该作用物和其切开产物由高效液相色谱(HPLC)分析。
被试验的活性化合物溶于二甲亚砜中。该酶试验通过向试验混合物内加入适当抑制剂在20mMβ-吗啉基乙磺酸(MES)缓冲液(pH6.0)中的稀释液进行。后者包括处于20mM MES缓冲液，pH6.0中的上述二十肽(122μM)。每次试验混合物用量为100μl。通过加入10μl HIV-1蛋白酶溶液开始反应，在37℃温育一小时后加入10μl 0.3M HClO4终止反应。样品以10,000xg离心5分钟之后，将20μl所产生的上清液置于125×4.6mm Nucleosil C18-5μ HPLC柱内(反相材料来自Macherey & Nagel Dren，FRG，基于被C18烷基链涂层的硅胶)。采用下列梯度洗脱在15分钟内将未被切的二十肽和其切开产物从柱内洗出：100％洗脱剂1-＞50％洗脱剂1＋50％洗脱剂2(洗脱剂1∶10％乙腈，90％H2O，0.1％三氟乙酸(TFA)；洗脱剂2∶75％乙腈，25％H2O，0.08％TFA)，流速1ml/min。通过在215nm测量切开产物的峰高确定洗脱的肽片段的量。
式I化合物在10-5至10-9M范围内具有抑制效应。在这个内容中优选得到5×10-5 -10-9M IC50值(IC50＝与无抑制剂的对照组的活性相比，降低50％HIV-1蛋白酶活性的浓度)。
另-试验表明式I化合物或能保护被HIV正常感染的细胞避免这种感染或者至少能延迟这样一种感染。该试验使用人T细胞性白血病细胞系MT-2(Science 229，563(1985))，该细胞系对HIV的细胞病变作用极其敏感，因为它能不断产生HTLV-1(一种能引起白血病的病毒)。MT-2细胞在补充有10％热失活胎儿腓肠血清，谷氨酰胺和常规抗菌素的RPMI 1640培养基中培育(Gibco，Scotland：RPMI包含缺少谷氨酰胺的氨基酸混合物)。该细胞总是无支原体目。HIV-1病毒(LAV株)在A3.01细胞(NIH，Bethesda，USA)中培育，用于培育HIV-1的细胞系并由CEM细胞系派生得到。通过逆转录酶(见下所述)试验测量表明病毒制剂的效价为2×107IU/ml。
为了测定试验化合物的感染抑制作用，将50μl处于培养基内的相应试验物和100μl处于培养基中的HIV-1(800 TCID 50/ml，TCID50＝组织培养感染剂量＝剂量，感染50％MT-2细胞的量)加到10×104指数生长的MT-2细胞中，该细胞最初被置在位于96孔微量滴定板中的50μl培养基中。培育4天后，从各孔中取出10μl上清液样品用于测量逆转录酶活性。逆转录酶(对逆转录病毒为特异性)的效价被用作测量病毒的效价。为测定该效价，将取出的样品先加到另一96孔微量滴定板内并在-20℃一直贮藏到测量时使用。
当进行测量时，将30μl逆转录酶鸡尾酒(Cocktail)加到各孔内。逆转录酶鸡尾酒组成如下：50mM三(α，α，α-三(羟甲基)甲胺(Ultra，pur，Merck，Germany)，pH7.8；75mM KCl，2mM二硫苏糖醇，5mM MgCl2；0.1％Nonidet p-40(去污剂，Sigma，Switzerland)，0.8mM EDTA，10μg/ml聚-A(Pharmacia，Uppsala，Sweden)和0.16μg/ml作为模板底料的oligo(T)(＝pdT(12-18)，Pharmacia，Uppsala，Sweden)。混合物通过0.45μm Acrodisc滤器(GelmanSciences Inc.，Ann Arbor，USA)过滤并在-20℃贮藏。试验前，将0.1％(V/V)[α-32P]dTTP加到溶液的可分量内，产生最终10μCi/ml放射性。
混合后，将滴定板在37℃温育2小时。然后将5μl反应混合物移至DE81纸上(Whatman，每孔一张滤纸)。干燥的滤纸用300mMNacl/25mM柠檬酸三钠在5分钟内洗涤三次，然后用乙醇洗涤一次，再空气风干一次。滤纸上的放射性用Packard MatriX 96-孔计数器(Packard，Zrich，Switzerland)测量。计算ED90值并被定义成与无试验化合物的对照组比较降低90％RT活性的试验化合物浓度。
本试验中，式I化合物抑制病毒复制的浓度优选5×10-5-10-8M。
因此，式I化合物能有效用于抑制细胞培养过程中HIV-1的复制。
测量式I化合物的血液水平也是可能的。
为实现该目的，将被研究的式I化合物例如以240mg/ml浓度溶于如二甲亚砜(DMSO)中。将形成的溶液用20％(W/V)羟丙基-β-环糊精(HPβCD)稀释以得到试验物为12mg/ml的浓度。通过管饲法人工喂养对老鼠口服给用剂量为120mg/kg上述溶液。给药后30，60，90和120分钟将动物处死，并放血。 在各时间点上取三至四只动物检查。将血液肝化并处理以进行下列分析：将内标加到肝素化血液内，得到4μM最终浓度。将血液离心。移0.25ml血浆并用等体积乙腈脱蛋白。离心后。真空干燥上层清液并将残余物悬浮于20μl 3M NaCl溶液和100μl pH3.0的0.05M邻苯二甲酸盐缓冲液内。悬浮液先用lml，然后用0.2ml二异丙醚提取。将二异丙醚溶液蒸发至于且将残余物溶于50％(V/V)乙腈水溶液内。此溶液用反相HPLC检验。
使用125×4.6mm NucleosilC18柱(反相材料来自Macherey-Nagel Dren，Federal Republic of Germany，基于被18碳原子烃残基衍生化的硅胶)进行反相HPLC分析，且柱用50％处于水/0.1％三氟乙酸内的乙腈流动相平衡。流速1ml/min。215nm检测。血液中化合物用的标准按类似于血样品方式进行处理并用于绘制标准曲线，该曲线然后被用于确定体内浓度。
这些以及相关试验，还有涉及肠胃外给药的试验均证明使用式I化合物可以得到大于上述细胞试验中的ED90值的血液水平。因此，这个性质的化合物也适于防止病毒的体内生长。
结合体外天冬氨酸蛋白酶的抑制，细胞培养中病毒复制的抑制以及测量啮齿动物如大鼠或小鼠的血液水平，可用于确定天冬氨酸蛋白酶的临床效力(例如参见Roberts，N.A.等，Biochemical Soc.Transactions 20，513-516(1992))。
上述细胞试验中大于ED90的血液水平也可以在对狗给用(例如口服)式I化合物情况下被观察到。因此，综合细胞试验的数据，啮齿动物的血液水平以及狗的血液水平也似乎提供了使用本发明化合物治疗其它哺乳动物如人的逆转录病毒疾病，特别是上述疾病的可能性。
式I化合物还可被用于预防，控制和治疗由哺乳动物的细胞培养，特别是淋巴细胞细胞系的细胞培养中的逆转录病毒，特别是HIV如HIV-1或HIV-2引起的感染，且在十分有价值的能产生如特异性抗体，疫苗或信使物如白介素等的细胞培养的情况下特别优越，因而它们具有极高的商业价值。
最后，式I化合物可以在有关不同的天冬氨酸蛋白酶抑制剂，试验中，例如在关于能够得到的血液水平的试验中用作标准，例如用作HPLC标准或用作对比动物模型的标准。
式I化合物或其盐(其条件是至少存在一个成盐基团)可以单独给用要么以与其它对逆转录病毒，特别是HIV，如HIV-1或HIV-2具有拮抗活性的物质联合给用(以适当制剂的固定结合方式或以按时间交错顺序给用单一活性化合物或单一制剂的结合施药方式)；特别是与逆转录酶抑制剂一同给药，该逆转录抑制剂尤指核苷类似物，特别是3＇-叠氮基-3＇-脱氧胸苷(＝叠氮胸苷＝RETROVIR，Burrouhgs-Wellcome)，2＇，3＇-二脱氧胞苷(＝zalcitabine＝HIVID，Hoffmann-Laroche)，2＇，3＇-二脱氧肌苷(＝didanosine＝VIDEXBristol-Myers-squibb)或(2R，Cis)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-(1H)-嘧啶-2-酮(＝lamivindine，Glaxo)或非核苷类似物，如11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-(6H)-二吡啶并[3，2-b；2＇，3＇-e]-[1，4]二氮杂-6-酮；且首选与一种或多种(特别是一种，要么为两种)逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶的其它抑制剂联合给用，该天冬氨酸蛋白酶尤为来自HIV，如HIV-1和HIV-2，特别是一或多种(优选一或两种)下述抑制剂或其盐，条件是存在形成盐的基团，尤为：
a)一种在EP 0346847(20.12.1989公开)和EP 0432695(1991.06.10公开，相应于1993.03.23公开的US 5,196,438)中所述的抑制剂，特别是药名为Ro 31-8959(＝Saquinavir；Hoffmann-LaRoche)的下式化合物：
b)一种EP 054168(1993.05.12公开，相应于US 5,413,999)中所述的抑制剂，特别是药名为L-735,524(＝indinavir＝CRIXIVAN；Merck & Co.，Inc.)的下式化合物：
Figure A9512050600682
c)一种EP 0486948(1992.05.27公开，相应于US 5,354,866)中所述的抑制剂，特别是药名为ABT-538(Abbott)的下式化合物
Figure A9512050600691
d)药名为KVX-478(或VX-478或141W94；Glaxo Wellcome，Vertex and kissei Pharmaceuticals)的下式化合物
e)药名为AG-1343(Agouron)的下式化合物
f)药名为KNI-272(Nippon Mining)的下式化合物
g)药名为U-96988(UpJohn)的下式化合物
Figure A9512050600703
和/或
h)药名为BILA-2011BS(＝palinavir；Boehringer-Ingelheim)的下式化合物
特别是当式I化合物与一种或多种所述逆转病毒天冬氨酸蛋白酶联合给用时，可以观察到明显的协同效应，这对于作用于相同酶的上述抑制剂而言是令人惊奇的。与给用单一活性化合物所得到的结果相比，这种联合用药的特殊优点在于降低所需要的剂量，而同时可得到更强的抗逆转病毒活性。联合用药与可能进行单独活性化合物相比，可以同时进行联合应用活性化合物，联合用药相对于单一化合物的可能副作用提供了优点并导致有机体内病毒的数量较少，因此可降低突变频率，从而可降低抵抗性发育的可能性。
联合用药的活性，特别是协同效应可被证实，例如，通过使用细胞系和外周单核血细胞(淋巴细胞和单核细胞的试验)。
例如CEM-SS细胞(参见Nara，P.L.，等，AIDS Res.HunanRetroviruses 3,283-302(1987)，或Nara，P.L.等，Nature332,469-70(1988))和Gallo的永久性感染细胞系(H9/HTLV-III BNIH1983(H9/HIV-1/IIIB细胞)参见Popovic，M.，等，Science 224，497-500(1984)；Popovic，M.等，Lancet(1984)ii，1472-3；或Ratner，L.等，Nature313，277-84(1985))，如可用于使用细胞系的试验。
对于使用外周单核血细胞的试验，可按照已知方法，结合使用白细胞除去法和逆流离心淘析法将细胞从HIV-血清阴性的健康人血中分离出来(参见，Alteri，E，等，Antimicrob.Agent Chemother.37(10)，2087-92(1993))。
淋巴细胞营养的分离物HIV-1/LAV(LAV.04/A.301)，例如，可用作病毒(参见，Science220，868-71(1983))。
被试化合物如式I化合物和一种上述的其它逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶抑制剂如Saquinavir或indinavir溶于二甲亚砜中(＝DMSO；2mM)，并用全组织培养基(参见下述)进一步稀释。游离DMSO的最终浓度少于0.5％。
按下所述进行测试抗病毒活性的试验：
使用细胞系时：
将细胞系维持在含下列组分的全培养基内：RPMI 1640(GIBCO，Paisley，Scotland)，补充有10％胎儿腓肠血清(SEROMED，Berlin，Germany)，10mM 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸(＝HEPES)和2mM L-谷氨酰胺(AMIMED，Muttenz，Switzerland)。化合物的抗病毒活性在采用CEM-SS细胞和永久性感染的H9/HIV-1/IIIB细胞的共培养系统中测试。测试化合物以单一物质形式或以固定浓度比的两种活性物质联合形式测试。
将被洗涤两次并悬浮在新制培养基中的H9/HIV-1/IIIB细胞与CEM-SS细胞以1∶50比率混合。将100μl上述细胞混合物分散在96-孔组织培养板的各孔内，在各种情况下使各孔含400 H9/HIV-1/IIIB细胞和2×104CEM-SS细胞。细胞分散后立即加入试验化合物的两倍连续稀释液(每孔100μl)，在所有情况下每六孔为一组。用100μl培养基代替上述化合物加到病毒对照组(VC)的各孔内；CEM-SS细胞本身(无H9/HIV-1/IIIB细胞)用作对照组(CC)。最终体积为200μl/孔。在37℃和5％CO2下温育24小时后，各孔移出150μl上层清液，而不移出任何细胞，并补充150μl新鲜培养基，该培养基含有(或在VC情况下不含)新制试验物质或多种新制试验物质。第4天收集10μl培养基上层清液样品并加到另一96孔微量滴定板内，如果需要，将其在-20℃贮藏。按照下述方法，该方法早已在上面被描述(参见Alteri，E.等，Antimicrob.Agent Chemother.37(10)，2087-92(1993))，以逆转录(RT)的病毒相关活性方式测定病毒产物：
当进行测量时，向各孔内加入30μl逆转录鸡尾酒。逆转录鸡尾酒组成如下：50mM三(α，α，α-三(羟甲基)甲胺(Ultra，Pur，Merck，Germany)，pH7.8；75mM KCl，2mM-硫苏糖醇，5mM MgCl2；0.1％Nonidet P-40(去污剂，Sigma，Switzerland)，0.8mM EDTA，10μg/ml聚-A(Pharmacia，Uppsala，Sweden)和作为模板底物的0.16μg/ml oligo(T)(＝PdT(12-18)，Pharmacia，Uppsala，Sweden)。混合物通过0.45μm Acrodisc滤膜(Gelman Science Inc.，AnnArbor，USA)过滤并于-20℃贮藏。试验前，将0.1％(V/V)[α-32P]dTTP加到溶液的可分量内，得到最终10μ Ci/ml放射性。
混合后，将滴定板在37℃温育1.5h，并将5μl反应混合物移至DE81滤纸上(Whatman，每孔一张滤纸)。干燥的滤纸用300mMNaCl/25mM柠檬三钠在5分钟内洗涤三次然后用乙醇洗涤一次，再次空气风干。滤纸上的放射性用Packard Matrix 96-孔计数器(Packard Zrich，Switzerland)测量。抗逆转病毒作用大小与VC值比较用RT活性的％降低率表示。
当使用外周单核血细胞时：
将按如上所述方式得到的单核细胞(淋巴和单核细胞)混合物在0.25μg/ml植物血细胞凝集素(Wellcome Diagnostics，TempleHill，Dartford，England)存在下于RPMI-1640(GIBCO，Paisley，Scotland)，50mU/ml青霉素，50μg/ml链霉素(ANIMED，Muttenz，Switzerland)，2mM L-谷氨酰胺(AMIMED，Muttenz，Switzerland)和10mM HEPES缓冲液(GIBCO，Paisley，Scotland)中培养两天。通过测量细胞体积的增加控制连续活化(点图，FCM分析)。将细胞再悬浮于含10％人AB血清(Sigma，St.Louis，USA)的全培养基中并用HIV-1感染6h。待病毒吸附后洗涤细胞并将其再悬浮于补充有100U/ml人重组体IL-2(Genzyme，Cambridge，USA)的全培养基中。在具有U-形孔底的96-孔滴定板的每孔内(0.3ml)沉积有9×104细胞。直接感染后在各种情况下将抗病毒化合物单独或联合加到每五孔细胞培养物为一组(五折扇体(Pentaplicates))的组内。每隔三天移去三分之二含有或不合抗病毒化合物的培养介质。感染后第13天终止试验。通过测定如上所述的RT活性细胞系的判断病毒感染进程。
在下述优选的式I化合物的基团中，按有意义的方式，用更具体的定义或特别是称为优选的定义代替上述一般定义中的取代基定义，在各种情况下，优选的定义为上述称为优选的或作为实例的那些定义。
优选式I(特别是式I’)化合物或其盐(其条件是存在至少一个成盐基团)，其中：
R1为酰基，该酰基选自低级烷氧基低级烷酰基例如特别是低级烷氧羰基，尤其是叔丁氧羰基、乙氧羰基或甲氧羰基；在低级烷氧基中被一个或多个卤素特别是氟、低级烷氧基或未取代的或被氧代取代的吡咯烷基取代的低级烷氧基低级烷酰基(特别是相应取代的低级烷氧羰基)例如2，2，2-三氟乙氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、2-甲氧基-1(R，S)-甲基乙氧羰基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧羰基或2-氧代吡咯烷-5(S)-基甲氧羰基；N-低级烷氧羰基哌啶基-低级烷酰基例如-羰基，如N-乙氧羰基哌啶-4-基羰基；吡咯烷基-低级烷酰基例如一羰基，该基团在碳原子上被羟基取代和或在氮原子上被苯基-低级烷氧羰基取代，并且在结合的碳原子上优选为(R)构型、(R，S)构型或特别是(S)构型，例如(L)-反-4-羟基脯氨酰基或(L)-N-苄氧羰基-反-4-羟基脯氨酰基；氨基噻唑烷基-低级烷酰基如-乙酰基，例如2-氨基-4-噻唑基-乙酰基；噻唑基-低级烷酰基如-羰基，例如噻唑-2-基羰基；吲哚基-低级烷酰基如-羰基，例如吲哚-2-基羰基；4H-1-苯并吡喃基-低级烷酰基如-羰基，该基团可被氧代取代，例如4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基羰基；N-低级烷基-哌啶氧基-低级烷酰基如-羰基，例如N-甲基-哌啶-4-基氧羰基；四氢吡喃氧基-低级烷酰基，如-丙酰基或-羰基，例如2(S)-(四氢吡喃-4-基氧)丙酰基或四氢吡喃-2(R，S)-基氧羰基；四氢呋喃氧基-低级烷酰基如-羰基，例如四氢呋喃-3(S)-基氧羰基；吗啉基-低级烷基-苯甲酰基，例如4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基；低级烷基哌嗪基吡啶基羰基，例如N-低级烷基哌嗪基-吡啶基羰基，特别是4-低级烷基-哌嗪-1-基吡啶基羰基，例如2-或3-(4-低级烷基[如甲基]哌嗪-1-基)吡啶-2-基羰基或-3-基羰基；苯基-低级烷酰基，该基团被羟基或低级烷基特别是甲基取代，在各种情况下优选在苯环上具有羟基取代基和低级烷基取代基，特别是羟基和甲基，尤其是相应取代的苯甲酰基，如3-羟基-2-甲基-苯甲酰基；以及被氨基硝基，氨基和低级烷基如甲基或硝基和低级烷基如甲基取代的苯磺酰基如4-硝基苯磺酰基、4-氨基苯磺酰基、2-低级烷基(特别是2-甲基)-4-硝基苯磺酰基或4-氨基-2-低级烷基(特别是2-甲基)苯磺酰基；
R1为通过羧基键连的氨基酸残基，氨基酸选自缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸，以及另外选自丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯甘氨酸、α-萘丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸-酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和鸟氨酸；特别优选的是缬氨酸；各个氨基和其它官能团是游离的或(如果可能的话)为盐形式；具有不对称碳原子的氨基酸残基为(D)构型、(L)构型或(D，L)构型，优选(L)构型；
或R1为通过羰基键连的上述氨基酸之一的残基，该残基的氨基氮原子上被上述酰基之一N-酰基化，特别是通过羰基键连并且被上述酰基之一N-酰基化的缬氨酸残基，尤其是低级烷氧基低级烷酰基缬氨酰基如低级烷氧羰基缬氨酰基，例如甲氧羰基缬氨酰基，或噻唑烷基缬氨酰基，特别优选在噻唑烷环的4位碳原子上为(S)构型、(R，S)构型或特别是(R)构型(＝(L)构型)的噻唑烷-4-基-缬氨酰基，在各种情况下缬氨酰基优选为(L)构型；
R2和R3各自独立选自环己基、环己烯基如环己烯-1-基、苯基、联苯基如4-联苯基、(氰基苯基)苯基如2＇-氰基联苯-4-基、苯基低级烷氧基-苯基特别是4-苯基-低级烷氧基苯基如4-(苄氧基)苯基、二氟苯基特别是2，4-二氟苯基、氰基苯基特别是4-氰基苯基，低级烷氧基苯基如2-、3-或4-低级烷氧基苯基，例如4-异丁氧基苯基以及特别是2-、3-尤其是4-甲氧基苯基，三低级烷氧基苯基特别是三甲氧基苯基例如在3，4，5位上具有低级烷氧基的苯基，如3，4，5-三甲氧基苯基，在2，4，5位上具有低级烷氧基的苯基，如2，4，5-三甲氧基苯基，或在2，4，6位上具有低级烷氧基的苯基，如2，4，6-三甲氧基苯基，其中三低级烷氧基-或甲氧基优选不对称地与苯基环键连，主要是在2，3，4位上，例如在2，3，4-三甲氧基苯基中，低级烷氧基低级烷氧基苯基如4-低级烷氧基低级烷氧基苯基，尤其是4-(2-甲氧基乙氧基)苯基，低级亚烷二氧基苯基，其中低级亚烷二氧基通过本身的两个氧原子与苯基环的两个相邻碳原子键连，例如亚甲二氧基苯基如3，4-亚甲二氧基苯基以及吡啶基低级烷氧基苯基其中吡啶基通过环碳原子键连，如4-(吡啶-2-或吡啶-3-基低级烷氧基)苯基，特别是吡啶-3-基低级烷氧基苯基，例如吡啶-3-基甲氧基苯基；另外选自4-低级烷氧基-2-氟苯基如4-甲氧基-2-氟苯基，4-氟-2-低级烷氧基苯基如4-氟-2-甲氧基苯基，4-低级烷氧基-2-羟基苯基如4-甲氧基-2-羟基苯基，被低级烷基如甲基和低级烷氧基如甲氧基取代不超过三次的苯基，如4-低级烷氧基-2，3-二低级烷基苯基，例如4-甲氧基-2，3-二甲基苯基，苯基低级烷基苯基如4-苯基低级烷基苯基，例如4-(2-苯基乙基)苯基，氟苯基如2-氟苯基，羟基苯基，如4-羟基苯基，二低级烷氧基苯基特别是二甲氧基苯基，例如2，4-二低级烷氧基苯基，如2，4-二甲氧基苯基，3，4-二低级烷氧基苯基如3，4-二甲氧基苯基，2，5-二低级烷氧基苯基如2，5-二甲氧基苯基或2，6-二低级烷氧基苯基如2，6-二甲氧基苯基，四氢萘基特别是5，6，7，8-四氢-1-萘基，卤代萘基如氟萘基，特别是4-氟萘基，氰基萘基特别是4-氰基萘基，低级烷氧基萘基特别是4-低级烷氧基萘基如4-甲氧基-1-萘基以及二卤代苯基低级烷烃磺酰基苯基，特别是二氯苯基低级烷烃磺酰基苯基，如4-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基；相应的基团优选以上面特定的优选组合形式存在，特别是在上面编号2)，4)，6)，8)，16)，24)，26)，27)，30)和44)的特定组合之一中，即R2＝苯基和R3＝氰基苯基(特别是4-氰基苯基)；R2＝苯基和R3＝2，4-二氟苯基；R2＝苯基和R3＝4-低级烷氧基苯基，特别是4-甲氧基苯基；R2＝4-(低级烷氧基低级烷氧基)苯基，特别是4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-(苯基低级烷氧基)苯基，特别是4-(苄氧基)苯基；R2＝环己基和R3＝4-低级烷氧基苯基，特别是4-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝苯基；R2＝苯基和R3＝4-((吡啶-2-基或特别是吡啶-3-基)-低级烷氧基)苯基，如-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4-低级亚烷二氧基苯基，特别是3，4-亚甲二氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-(低级烷氧基低级烷氧基)苯基，特别是4-(2-甲氧基乙氧基)苯基；或按特别优选的方式，R2＝苯基和R3＝2，3，4-三低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基苯基；
R4为低级烷基、优选异丙基，或另外为环己基或苯基；
R5为低级烷基，特别是甲基，或另外为乙基或正丙基；以及
n为2或优选为1。
更优选的式I化合物或其盐(其条件是存在至少一个成盐基团)，其中：
R1为酰基，该酰基选自低级烷氧基低级烷酰基例如特别是低级烷氧羰基，尤其是叔丁氧羰基、乙氧羰基或甲氧羰基；在低级烷氧基中被一个或多个卤素特别是氟、低级烷氧基或未取代的或被氧代取代的吡咯烷基取代的低级烷氧基低级烷酰基(特别是相应取代的低级烷氧羰基)例如2，2，2-三氟乙氧羰基、2-甲氧基乙氧羰基、或2-氧代吡咯烷-5(S)-基甲氧羰基；N-低级烷氧羰基哌啶基-低级烷酰基例如-羰基，如N-乙氧羰基哌啶-4-基羰基；吡咯烷基-低级烷酰基例如一羰基，该基团在碳原子上被羟基取代和或在氮原子上被苯基-低级烷氧羰基取代，并且在结合的碳原子上优选为(R)构型、(R，S)构型或特别是(S)构型，例如(L)-反-4-羟基脯氨酰基或(L)-N-苄氧羰基-反-4-羟基脯氨酰基；氨基噻唑烷基-低级烷酰基如-乙酰基，例如2-氨基-4-噻唑基-乙酰基；噻唑基-低级烷酰基如-羰基，例如噻唑-2-基羰基；吲哚基-低级烷酰基如-羰基，例如吲哚-2-基羰基；4H-1-苯并吡喃基-低级烷酰基如-羰基，该基团可被氧代取代，例如4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基羰基；N-低级烷基-哌啶氧基-低级烷酰基如-羰基，例如N-甲基-哌啶-4-基氧羰基；四氢吡喃氧基-低级烷酰基，如-丙酰基或-羰基，例如2(S)-(四氢吡喃-4-基氧)丙酰基或四氢吡喃-2(R，S)-基氧羰基；四氢呋喃氧基-低级烷酰基如-羰基，例如四氢呋喃-3(S)-基氧羰基；吗啉基-低级烷基-苯甲酰基，例如4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基；低级烷基哌嗪基吡啶基羰基，例如N-低级烷基哌嗪基-吡啶基羰基，特别是4-低级烷基-哌嗪-1-基吡啶基羰基，例如2-或3-(4-低级烷基[如甲基]哌嗪-1-基)吡啶-2-基羰基或-3-基羰基；
R1为通过羧基键连的氨基酸残基，氨基酸选自缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸，以及另外选自丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯甘氨酸、α-萘丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸-酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和鸟氨酸；特别优选的是缬氨酸；各个氨基和其它官能团是游离的或(如果可能的话)为盐形式；具有不对称碳原子的氨基酸残基为(D)构型、(L)构型或(D，L)构型，优选(L)构型；
或R1为通过羰基键连的上述氨基酸之一的残基，该残基的氨基氮原子上被上述酰基之一N-酰基化，特别是通过羰基键连并且被上述酰基之一N-酰基化的缬氨酸残基，尤其是低级烷氧基低级烷酰基缬氨酰基如低级烷氧羰基缬氨酰基，例如甲氧羰基缬氨酰基，或噻唑烷基缬氨酰基，特别优选在噻唑烷环的4位碳原子上为(S)构型、(R，S)构型或特别是(R)构型(＝(L)构型)的噻唑烷-4-基-缬氨酰基，在各种情况下缬氨酰基优选为(L)构型；
R2和R3各自独立选自环己基、环己烯基如环己烯-1-基、苯基、苯基-低级烷氧基-苯基特别是4-苯基-低级烷氧基苯基如4-(苄氧基)苯基、二氟苯基特别是2，4-二氟苯基氰基苯基特别是4-氰基苯基，低级烷氧基苯基如2-、3-或4-低级烷氧基苯基，例如4-异丁氧基苯基以及特别是2-、3-尤其是4-甲氧基苯基，三低级烷氧基苯基特别是三甲氧基苯基例如在3，4，5位上具有低级烷氧基的苯基，如3，4，5-三甲氧基苯基，在2，4，5位上具有低级烷氧基的苯基，如2，4，5-三甲氧基苯基，或在2，4，6位上具有低级烷氧基的苯基，如2，4，6-三甲氧基苯基，其中三低级烷氧基-或甲氧基优选不对称地与苯基环键连，主要是在2，3，4位上，例如在2，3，4-三甲氧基苯基中，低级烷氧基低级烷氧基苯基如4-低级烷氧基低级烷氧基苯基，尤其是4-(2-甲氧基乙氧基)苯基，低级亚烷二氧基苯基，其中低级亚烷二氧基通过本身的两个氧原子与苯基环的两个相邻碳原子键连，例如亚甲二氧基苯基如3，4-亚甲二氧基苯基以及吡啶基低级烷氧基苯基其中吡啶基通过环碳原子键连，如4-(吡啶-2-或吡啶-3-基低级烷氧基)苯基，特别是吡啶-3-基低级烷氧基苯基，例如吡啶-3-基甲氧基苯基；另外选自4-低级烷氧基-2-氟苯基如4-甲氧基-2-氟苯基，4-氟-2-低级烷氧基苯基如4-氟-2-甲氧基苯基，4-低级烷氧基-2-羟基苯基如4-甲氧基-2-羟基苯基，被低级烷基如甲基和低级烷氧基如甲氧基取代不超过三次的苯基，如4-低级烷氧基-2，3-二低级烷基苯基，例如4-甲氧基-2，3-二甲基苯基，苯基低级烷基苯基如4-苯基低级烷基苯基，例如4-(2-苯基乙基)苯基，氟苯基如2-氟苯基，羟基苯基，如4-羟基苯基，二低级烷氧基苯基特别是二甲氧基苯基，例如2，4-二低级烷氧基苯基，如2，4-二甲氧基苯基，3，4-二低级烷氧基苯基如3，4-二甲氧基苯基，2，5-二低级烷氧基苯基如2，5-二甲氧基苯基或2，6-二低级烷氧基苯基如2，6-二甲氧基苯基，四氢萘基特别是5，6，7，8-四氢-1-萘基，卤代萘基如氟萘基，特别是4-氟萘基，氰基萘基特别是4-氰基萘基，低级烷氧基萘基特别是4-低级烷氧基萘基如4-甲氧基-1-萘基以及二卤代苯基低级烷烃磺酰基苯基，特别是二氯苯基低级烷烃磺酰基苯基，如4-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基；相应的基团优选以上面特定的优选组合形式存在，特别是在上面编号2)，4)，6)，8)，16)，24)，26)，27)，30)和44)的特定组合之一中，即R2＝苯基和R3＝氰基苯基(特别是4-氰基苯基)；R2＝苯基和R3＝2，4-二氟苯基；R2＝苯基和R3＝4-低级烷氧基苯基，特别是4-甲氧基苯基；R2＝4-(低级烷氧基低级烷氧基)苯基，特别是4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-(苯基低级烷氧基)苯基，特别是4-(苄氧基)苯基；R2＝环己基和R3＝4-低级烷氧基苯基，特别是4-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝苯基；R2＝苯基和R3＝4-((吡啶-2-基或特别是吡啶-3-基)-低级烷氧基)苯基，如-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4-低级亚烷二氧基苯基，特别是3，4-亚甲二氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-(低级烷氧基低级烷氧基)苯基，特别是4-(2-甲氧基乙氧基)苯基；或按特别优选的方式，R2＝苯基和R3＝2，3，4-三低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基苯基；
R4为低级烷基、优选异丙基，或另外为环己基或苯基；
R5为低级烷基，特别是甲基，
n为2或优选为1。
进一步优选的式I(特别是式I’)化合物或其盐(其条件是存在至少一个成盐基团)，其中：
R1选自乙氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-(甲氧基)乙氧羰基、2-甲氧基-1(R，S)-甲基乙氧羰基、1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧羰基、5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧羰基、1-乙氧羰基哌啶-4-基羰基、反-(L)-4-羟基脯氨酰基，N-(苄氧羰基)-反-(L)-4-羟基脯氨酰基、(L)-噻唑烷-4-基羰基、吲哚-2-基羰基、4H-1-苯并吡喃-2-基羰基、N-甲基哌啶基氧羰基、四氢吡喃-2(R，S)-基羰基、O-(四氢吡喃-4-基)-(L)-乳酰基(＝2(S)-(四氢吡喃-4-基氧)丙酰基)、3(S)-四氢呋喃基氧羰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基、4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基、N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基、N-[(L)-噻唑烷-4-基羰基]-(L)-缬氨酰基3-羟基-2-甲基苯甲酰基、4-硝基苯磺酰基、4-氨基苯磺酰基、2-甲基-4-硝基苯磺酰基和4-氨基-2-甲基磺酰基；特别优选叔丁氧羰基；
R2和R3选自环己基、环己烯-1-基、苯基、4-联苯基、2＇-氰基联苯-4-基、4-(苄氧基)苯基、2，4-二氟苯基、4-氰基苯基、2-，3-或4-甲氧基苯基、4-异丁氧基苯基、三甲氧基苯基，例如在3，4，5位上具有甲氧基取代基的苯基，如3，4，5-三甲氧基苯基，在2，4，5位上具有甲氧基取代基的苯基，如2，4，5-三甲氧基苯基，或在2，4，6位上具有甲氧基取代基的苯基，如2，4，6-三甲氧基苯基，其中甲氧基优选不对称地键连在苯基环上，主要在2，3，4位置，例如在2，3，4-三甲氧基苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)苯基3，4-亚甲二氧基苯基和4-(吡啶-2-或特别是吡啶-3-基甲氧基)苯基；以及另外选自4-甲氧基-2-氟苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-甲氧基-2-羟基苯基、4-甲氧苯-2，3-二甲基苯基、4-(2-苯基乙基)苯基、2-氟苯基、4-羟基苯基、二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基或2，6-二甲氧基苯基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、4-氟萘基、4-氰基萘基、4-低级烷氧基萘基和4-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基，
R2和R3优选以下列组合形式存在：R2＝4-苄氧基苯基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-氰基苯基；R2＝苯基和R3＝2-氟苯基；R2＝苯基和R3＝2，4-二氟苯基；R2＝苯基和R3＝4-(2-苯基乙基)苯基；R2＝苯基和R3＝4-(2，6-二氟苄基磺酰基)苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-羟基苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基；R2＝4-苄氧基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-羟基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-异丁氧基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝苯基；R2＝环己基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-甲氧基-2-氟苯基；R2＝苯基和R3＝4-氟-2-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-甲氧基-2-羟基苯基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝环己基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝环己烯-1-基；R2＝环己基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-羟基苯基；R2＝环己基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基；R2＝苯基和R3＝苯基；R2＝苯基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-羟基苯基；R2＝苯基和R3＝4-异丁氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基；R2＝苯基和R3＝4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基；R2＝苯基和R3＝4-(甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4-亚甲二氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4，5-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，3-二甲基-4-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，4，5-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，4，6-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝5，6，7，8-四氢-1-萘基；R2＝苯基和R3＝2，5-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，6-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-甲氧基-1-萘基；R2＝苯基和R3＝4-氰基-1-萘基；R2＝苯基和R3＝4-氟-1-萘基；R2＝环己基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝3，4-亚甲二氧基苯基；R2＝环己基和R3＝3，4-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝3-甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝3，4，5-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2-甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-甲氧基-2，3-二甲基苯基；R2＝环己基和R3＝2，4，5-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，4，6-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝5，6，7，8-四氢-1-萘基；R2＝环己基和R3＝2，5-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，6-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-甲氧基-1-萘基；R2＝环己基和R3＝4-氰基-1-萘基；R2＝环己基和R3＝4-氟-1-萘基；或(另外或者还有)R2＝苯基和R3＝4-联苯基；R2＝4-苄氧基苯基和R3＝4-联苯基；R2＝4-羟基苯基和R3＝4-联苯基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝4-联苯基；R2＝苯基和R3＝2′-氰基联苯-4-基；R2＝4-苄氧基苯基和R3＝2＇-氰基联苯-4-基；R2＝4-羟基苯基和R3＝2＇-氰基联苯-4-基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝2＇-氰基联苯-4-基；或R2＝环己基和R3＝2＇-氰基联苯-4-基；特别地优选下列组合：R2＝苯基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；R2二环己基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；以及另外，R2＝苯基和R3＝4-甲氧基苯基；或R2＝环己基和R3＝4-甲氧基苯基；
R4为异丙基或另外为环己基或苯基；
R5为甲基或另外为乙基或正丙基；以及
n为2或特别是1。
更加优选的式I化合物或其盐(其条件是存在至少一个成盐基团)，其中：
R1选自叔丁氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-(甲氧基)乙氧羰基、5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧羰基、1-乙氧羰基-哌啶-4-基羰基、反-(L)-4-羟基脯氨酰基、N-(苄氧羰基)-反-(L)-4-羟基脯氨酰基、(L)-噻唑烷-4-基羰基、吲哚-2-基羰基、4H-1-苯并吡喃-2-基羰基、N-甲基哌啶基氧羰基、四氢吡喃-2(R，S)-基羰基、O-(四氢吡喃-4-基)-(L)-乳酰基(＝2(S)-(四氢吡喃-4-基氧)丙酰基)、3(S)-四氢呋喃基氧羰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基、4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基、N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基和N-[(L)-噻唑烷-4-基羰基]-(L)-缬氨酰基，特别优选叔丁氧羰基；
R2和R3选自环己基、环己烯-1-基、苯基、4-(苄氧基)苯基、2，4-二氟苯基、4-氰基苯基、2-，3-或4-甲氧基苯基、4-异丁氧基苯基、三甲氧基苯基，例如在3，4，5位上具有甲氧基取代基的苯基，如3，4，5-三甲氧基苯基，在2，4，5位上具有甲氧基取代基的苯基，如2，4，5-三甲氧基苯基，或在2，4，6位上具有甲氧基取代基的苯基，如2，4，6-三甲氧基苯基，其中甲氧基优选不对称地键连在苯基环上，主要在2，3，4位置，例如在2，3，4-三甲氧基苯基，4-(2-甲氧基乙氧基)苯基、3，4-亚甲二氧基苯基和4-(吡啶-2-或特别是吡啶-3-基甲氧基)苯基；以及另外选自4-甲氧基-2-氟苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-甲氧基-2-羟基苯基、4-甲氧苯-2，3-二甲基苯基、4-(2-苯基乙基)苯基、2-氟苯基、4-羟基苯基、二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基或2，6-二甲氧基苯基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、4-氟萘基、4-氰基萘基、4-低级烷氧基萘基和4-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基，
R2和R3优选以下列组合形式存在：R2＝4-苄氧基苯基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-氰基苯基；R2＝苯基和R3＝2-氟苯基；R2＝苯基和R3＝2，4-二氟苯基；R2＝苯基和R3＝4-(2-苯基乙基)苯基；R2＝苯基和R3＝4-(2，6-二氟苄基磺酰基)苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-羟基苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基和R3＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基；R2＝4-苄氧基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-羟基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-异丁氧基苯基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝苯基；R2＝环己基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-甲氧基-2-氟苯基；R2＝苯基和R3＝4-氟-2-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-甲氧基-2-羟基苯基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝环己基；R2＝4-甲氧基苯基和R3＝环己烯-1-基；R2＝环己基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-羟基苯基；R2＝环己基和R3＝4-甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-(2-甲氧基乙氧基)苯基；R2＝苯基和R3＝苯基；R2＝苯基和R3＝4-苄氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-羟基苯基；R2＝苯基和R3＝4-异丁氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基；R2＝苯基和R3＝4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基；R2＝苯基和R3＝4-(甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4-亚甲二氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝3，4，5-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，3-二甲基-4-甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，4，5-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，4，6-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝5，6，7，8-四氢-1-萘基；R2＝苯基和R3＝2，5-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝2，6-二甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-甲氧基-1-萘基；R2＝苯基和R3＝4-氰基-1-萘基；R2＝苯基和R3＝4-氟-1-萘基；R2＝环己基和R3＝3，4-亚甲二氧基苯基；R2＝环己基和R3＝3，4-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝3-甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝3，4，5-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，4-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2-甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，4，6-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝5，6，7，8-四氢-1-萘基；R2＝环己基和R3＝2，5-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，6-二甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝4-甲氧基-1-萘基；R2＝环己基和R3＝4-氰基-1-萘基；R2＝环己基和R3＝4-氟-1-萘基；特别地优选下列组合：R2＝苯基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；R2＝环己基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；R2＝苯基和R3＝4-甲氧基苯基；或R2＝环己基和R3＝4-甲氧基苯基；尤其特别优选下列组合：R2＝苯基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基以及R2＝环己基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；
R4为异丙基，或另外为环己基或苯基；
R5为乙基，或特别是甲基；以及
n为2，或特别是1。
其条件是存在至少一个成盐基团。
非常优选式I(特别是式I＇)化合物，其中：
R1为低级烷氧羰基或被卤素特别是氟取代不超过三次的低级烷氧羰基，特别是叔丁氧羰基或2，2，2-三氟乙氧羰基；
R2和R3以下列组合形成存在：
R2＝苯基和R3＝氰基苯基，特别是4-氰基苯基；
R2＝苯基和R3＝二氟苯基，特别是2，4-二氟苯基；
R2＝苯基和R3＝4-低级烷氧基苯基，特别是4-甲氧基苯基；
R2＝4-(低级烷氧基低级烷氧基)苯基，特别是4(2-甲氧基乙氧基)苯基，以及R3＝4-苯基-低级烷氧基苯基，特别是4-苄氧基苯基；
R2＝环己基和R3＝4-低级烷氧基苯基；特别是4-甲氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝苯基；R2＝苯基和R3＝4-苯基低级烷氧基苯基，特别是4-苄氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝4-(吡啶-3-基低级烷氧基)苯基，特别是4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基；
R2＝苯基和R3＝3，4-低级亚烷二氧基苯基，特别是3，4-亚甲二氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝2，3，4-三-低级烷氧基苯基(特别优选)，特别是2，3，4-三甲氧基苯基(尤其特别优选)，或另外，
R2＝环己基和R3＝4-(低级烷氧基低级烷氧基)苯基，特别是4-(2-甲氧基乙氧基)苯基；
R4为异丙基；
R5为甲基；以及
n为1。
尤其特别优选式I＇化合物，其中：
R1为低级烷氧羰基，特别是叔丁氧羰基；
R2＝苯基和R3＝4-低级烷氧基苯基，特别是4-甲氧基苯基或优选2，3，4-三-低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基羰基
R4为异丙基；
R5为甲基；以及
n为1。
最优选实施例中所述的式I化合物或其可药用盐，其条件是存在至少一个成盐基团。
式I化合物或具有至少一个成盐基团的这些化合物的盐可用下列本身已知的方法制得：
a)使式(II)酸或其活性酸衍生物：
     R1-OH             (II)其中R1与式I化合物中R1定义相同，与式(III)(特别是式(III＇))氨基化合物或其活性衍生物缩合，
Figure A9512050600902
其中n和基团具有式I化合物中所给的定义，若必要的话，在式II和III(或III＇)原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后除去所存在的保护基；或者
b)制备式(Ia)(特别是式(Ia＇))化合物
Figure A9512050600904
其中B1为式I定义的氨基酸的二价基团，该基团通过羰基(连接于式Ia＇中所示的氮原子)和氨基(连接于R1＇)键连，R1＇为式I中R1定义的基团之一，但除了式I中定义的未酰化或N-酰化的氨基酸基团之外，这样B1和R1＇一起成为通过其本身的羰基键连的、式I中R1定义的N-酰化的氨基酸残基，以及n和其它基团为式I化合物定义，
使式(IV)的羧酸或其活性酸衍生物：
       R1＇-OH               (IV)其中R1＇为式I化合物中R1定义的基团，但除了通过其本身的羰基键连的未酰化的或N-酰化的氨基酸残基之外，与式(IIIa)(特别是式(IIIa＇))氨基化合物或其活性衍生物缩合，
Figure A9512050600911
Figure A9512050600912
其中B1具有上面所给的定义，n和其余基团其有式I化合物中所给的定义，若必要的话，在式IIIa(或IIIa＇)和IV原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后可除去所存在的保护基，或者
c)使式(V)(特别是式(V＇))羧酸或其活性衍生物：
Figure A9512050600922
其中基团具有式I化合物中所给的定义，与式(VI)(特别是式(VI＇))氨基化合物或其活性衍生物缩合，
Figure A9512050600923
其中n和各基团具有式I化合物中所给的定义，若必要的话，在式V(或V＇)和VI(或VI＇)原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后可除去所存在的保护基，或者，
d)使式(VII)(特别是式(VII＇))羧酸或其活性衍生物：
Figure A9512050600932
其中基团具有式I化合物中所给的定义，与式(VIII)氨基化合物或其活性衍生物缩合，
Figure A9512050600933
其中n和R5具有式I化合物中所给的定义，若必要的话，在式VII(或VII＇)和VIII原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后如果需要的话可除去所存在的保护基，或者
e)选择下述二种方法中的一种，
(i)用式(X)化合物：
   W1-R6               (X)其中R6具有式I化合物中所给的定义，W1为离去基团，醚化式(IX)(特别是式(IX＇))羟基化合物或其醇盐，
Figure A9512050600941
Figure A9512050600942
其中n和各基团具有式I化合物中所给的定义，或者
(ii)用式(Xa)化合物或其醇盐，
            HO-R6          (Xa)其中R6定义如上，醚化式IX(或IX＇)羟基化合物的活性衍生物，若必要的话，在式IX(或IX＇)、X和Xa原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后可除去所存在的保护基，或者
f)除去其中取代基定义如上的式I(特别是I＇)化合物中存在的保护基，其条件是在式I化合物中有至少一个官能团被保护基保护，
如果可能的话，在具体方法步骤a)至f)中也可以使用原料的盐形式，其条件是存在成盐基团，
和/或，如果需要的话，将上述方法a)至f)之一所得的且具有至少一个成盐基团的式I(或I＇)化合物转化为其盐，和/或将所得的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或拆分所得的式I(或I＇)化合物的异构体混合物，和/或将新的式I(或I＇)化合物转化为另一种新的式I(或I＇)化合物。
下面更详细地描述上面定义的方法：
在各方法步骤的描述中，除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4和R5和n具有上下文式I化合物中所给的定义。
在各种情况下，当制备式I化合物时优选制备式(I＇)化合物，其中n和各基团具有式I化合物中所给的定义。
在各方法中，有标有立体有择性的撇号标记的式I＇、Ia＇、III＇、IIIa＇、V＇、VI＇、VII＇和IX＇的化合物与相应的没有标有立体有择且具有式I、Ia、III、IIIa、V、VI、VII和IX的化合物相比是特别优选的；其中带有基团R2-CH2-、基团R3-CH2-和OH的碳原子)(给定的顺序为C(5)、C(2)和C(4))位于基团之间的相应的化合物混合物为(2R，4S，5S)构型和(2S，4R，5R)构型，且在各种情况下都不优越于有撇号标记的化合物但较优越于没有标有立体有择性的相应的化合物。
在下文中，具有(2R，4S，5S)构型和(2S，4R，5R)构型的相应的化合物混合物，或特别是在各种情况下相应的且有撇号标记的通式化合物在各种情况下均优选用于代替式I、Ia、III、IIIa、V、VI、VII和IX的化合物，其条件是这应具有化学意义，这也可用于其它工艺测定和原料等方面。
方法a)(酰胺键的制备)
在式II和III的原料中，除了参与反应或在反应条件下不反应的基团之外的官能团各自独立地被保护基保护。
在原料中避免发生反应的官能团特别是羧基、氨基、羟基和巯基的保护基包括特别是常用于肽化合物或头孢菌素和青霉素以及核酸衍生物和糖的合成的保护基(常规保护基)。这些保护基可以已经存在于前体中并用于保护所涉及的官能团避免不需要的副反应如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解等。在某些情况下，除了上述作用外，保护基还具有使反应过程有选择性如立体有择性的作用。保护基的特征在于它们应容易除去，即没有不需要的副反应，例如经溶剂分解、还原、光解或酶解例如在生理条件下除去，另一特征在于它们不存在于最终产物中。与具有游离基团的相应化合物相比，具有被保护的官能团(其保护基在生理条件下可被除去)的式I化合物具有较高的代谢稳定度或另有改善的药效性质。
用这些保护基保护官能团、保护基本身以及除去它们的反应被描述在下列权威著作中，例如J.F.W.McOmie，“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Plenum Press，London andNew York 1973，Th.W.Greene，“Protective Groupsin OrganicSynthesis”，Wiley，New York1981，“The Peptides”；Volume3(E.Gross and J.Meienhofer，editors)，Academic Press，London and New York1981，“Methoden der organischenChemie”(Methods of Organic Chemistry)，Houben Weyl，4thEdition，Volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke and H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(Amino Acids，Peptides and Proteins)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach and Basel1982，和Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of the Carbohydrates：Monosaccharides andDerivatives)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。
例如羧基可被保护为在温和反应下可选择性地被裂解的酯基。以酯化形式保护的羧基主要用低级烷基酯化，优选在低级烷基的1位上被支链化或在低级烷基的1或2位上的被合适的取代基取代的低级烷基。
用低级烷基酯化的被保护的羧基例如为甲氧羰基或乙氧羰基。
用在低级烷基的1位上被支链化的低级烷基酯化的被保护的羧基例如为叔低级烷氧羰基如叔丁氧羰基。
用在低级烷基的1或2位上被合适的取代基取代的低级烷基酯化的被保护的羧基是，例如具有一个或两个芳基的1-芳基低级烷氧羰基如芳基甲氧羰基，其中芳基为未取代的或被低级烷基例如叔低级烷基如叔丁基、低级烷氧基例如甲氧基、羟基、卤素例如氯和/或硝基取代一、二或三次的苯基，例如苄氧羰基，被上述取代基取代的苄氧羰基，例如4-硝基苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基，二苯基甲氧羰基或被上述取代基取代的二苯基甲氧羰基，例如二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，另外，用1或2位上被合适的取代基取代的低级烷基酯化的羧基如1-低级烷氧基低级烷氧羰基例如甲氧基甲氧羰基、1-甲氧基乙氧羰基或1-乙氧基乙氧羰基，1-低级烷硫基低级烷氧羰基例如1-甲硫基甲氧羰基或1-乙硫基乙氧羰基，其中芳酰基为未取代或被卤素如溴取代的苯甲酰基的芳酰基甲氧羰基例如苯基酰氧羰基，2-卤代低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，以及2-(三取代的甲硅烷基)低级烷氧羰基，其中取代基在各种情况下各自独立地为未取代或被低级烷基、低级烷氧基、芳基、卤素和/或硝基取代的脂族烃基、芳脂族烃基、环脂族烃基或芳族烃基，例如未取代的或如上取代的低级烷基、苯基低级烷基、环烷基或苯基，例如2-三低级烷基甲硅烷基低级烷氧羰基如2-三低级烷基甲硅烷基乙氧羰基，例如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基或2-三芳基甲硅烷基乙氧羰基如三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
羧基也可被保护为有机甲硅烷氧羰基，有机甲硅烷氧羰基例如为三低级烷基甲硅烷氧羰基如三甲基甲硅烷氧羰基。甲硅烷氧羰基的硅原子也可被两个低级烷基例如两个甲基和另一式I分子的氨基或羧基取代，具有这些保护基的化合物可使用相应的三低级烷基卤代硅烷如叔丁基二甲基氯硅烷作为甲硅烷基化试剂来制备。
用存在于分子中的、相对于羧基有合适距离例如γ位置上的羟基将羧基保护为内部酯形式即内酯形式，优选γ-内酯。
被保护的羧基优选为叔低级烷氧羰基例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二苯基甲氧羰基，或被保护的羧基为内酯形式特别是γ-内酯。
用氨基保护基保护被保护的氨基，例如采用酰氨基、芳基甲氨基、醚化的巯基氨基、2-酰基低级链-1-烯基氨基或甲硅烷基氨基或叠氮基形式。
在酰氨基中，酰基例如是最多具有18个碳原子的有机羧酸，特别是未取代或例如被卤素或芳基取代的低级链烷羧酸，或未取代或例如被卤素，低级烷氧基或硝基取代的苯甲酸，或优选碳酸半酯的酰基。这些酰基优选为低级烷酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基或新戊酰基、卤代低级烷酰基例如2-卤代乙酰基如2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙酰基，未取代的或例如被卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基，低级烷氧羰基，优选在低级烷基的1位上被支链化或在1或2位上被适当取代的低级烷氧羰基，例如叔低级烷氧羰基如叔丁氧羰基，具有一、二或三个芳基且芳基为未取代的或被一个或一个以上的低级烷基例如叔低级烷基如叔丁基、低级烷氧基例如甲氧基、羟基、卤素例如氯和/或硝基取代的苯基的1-芳基低级烷氧羰基如芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基4-硝基苄氧基、二苯基甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基或二(4-甲氧基苯基)甲氧羰基，其中芳酰基为未取代或优选例如被卤素如溴取代的苯甲酰基的芳酰基甲氧羰基例如苯酰氧羰基，2-卤代低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基，2-(三取代的甲硅烷基)低级烷氧羰基，例如2-三低级烷基甲硅烷基低级烷氧羰基如2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基或2-(二正丁基甲基甲硅烷基)乙氧羰基，或三芳基甲硅烷基低级烷氧羰基，例如2-三苯基甲硅烷基乙氧羰基。
在芳基甲基氨基例如一、二或特别是三-芳基甲基氨基中，芳基特别为未取代的或取代的苯基。这些基团的实例为苄基-、二苯基甲基-或特别是三苯基甲基-氨基。
在醚化的巯基氨基中，巯基主要以取代的芳硫基或芳基低级烷硫基形式存在，其中芳基例如为未取代的或例如被低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯和/或硝基取代的苯基，例如4-硝基苯硫基。
在可用作氨基保护基的2-酰基低级链-1-烯基中，酰基例如是低级链烷羧酸、未取代的或例如被低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基卤素如氯和/或硝基取代的苯甲酸，或特别是碳酸半酯如碳酸低级烷基半酯的相应的酰基。相应的保护基主要为1-低级烷酰基低级链-1-烯-2-基例如1-低级烷酰基丙-1-烯-2-基如1-乙酰基丙-1-烯-2-基，或低级烷氧基羰基低级链-1-烯-2-基，例如低级烷氧羰基丙-1-烯-2-基如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
甲硅烷基氨基例如为三低级烷基甲硅烷基氨基，例如三甲基甲硅烷基氨基或叔丁基二甲基甲硅烷基氨基。甲硅烷基氨基的硅原子也可被两个低级烷基例如甲基和另一式I分子的氨基或羧基取代，具有这些保护基的化合物例如可使用相应的氯硅烷如叔丁基二甲基氯硅烷作为甲硅烷基化试剂来制备。
氨基也可通过转化为质子化形式来保护，合适的相应的阴离子主要为强无机酸如硫酸、磷酸或氢卤酸的阴离子，例如氯或溴阴离子，或有机磺酸如对甲苯磺酸的阴离子。
优选的氨基保护基为低级烷氧羰基、苯基低级烷氧羰基、芴基低级烷氧羰基、2-低级烷酰基低级链-1-烯-2-基或低级烷氧羰基低级链-1-烯-2-基，特别是叔丁氧羰基或苄氧羰基。
羟基例如可用下列酰基保护，例如未取代的或被卤素如氯取代的低级烷酰基如乙酰基或2，2-二氯乙酰基，或特别是用于保护氨基所给的碳酸半酯的酰基。羟基也可用下列基团保护：三低级烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基，容易脱去的醚化基团，例如烷基如叔低级烷基例如叔丁基，氧杂-或硫杂-脂族或-环脂族烃基，特别是2-氧杂-或2-硫杂-脂族或-环脂族烃基，例如1-低级烷氧基低级烷基或1-低级烷硫基低级烷基如甲氧基甲基、1-甲氧基乙基、1-乙氧基甲基、甲硫基甲基、1-甲硫基乙基、或1-乙硫基乙基，或具有5-7个环原子的2-氧杂-或2-硫杂-环烷基，如2-四氢呋喃基或2-四氢吡喃基或相应的硫杂类似物，羟基还可用1-苯基低级烷基如苄基、二苯基甲基或三苯基甲基保护，其中苯基可例如被卤素如氯、低级烷氧基如甲氧基和/或硝基取代，优选的羟基保护基例如为2，2，2-三氯乙氧羰基、4-硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、苄基或三苯基甲基。
存在于分子中的两个羟基特别是相邻的羟基或相邻的羟基和氨基例如可被下列两价保护基保护：例如优选被一个或两个烷基或氧代取代的亚甲基，未取代的或取代的亚烷基，例如低级亚烷基，如亚异丙基、亚环烷基如亚环己基、羰基或亚苄基。
与羧基相邻的羟基可通过形成内部酯(内酯)特别是γ-内酯来保护。
被保护的羟基优选被三低级烷基甲硅烷基保护或作为内酯来保护，特别是被叔丁基二甲基甲硅烷基保护或作为γ-内酯来保护。
巯基例如半胱氨酸中的巯基可特别通过用未取代的或取代的烷基的S-烷基化，甲硅烷基化，硫缩醛的形成，S-酰化或不对称二硫化物基团的形成来保护。优选的巯基保护基例如为未取代的或其苯基例如被甲氧基或硝基取代的苄基如4-甲氧基苄基，未取代的或其苯基例如被甲氧基取代的二苯基甲基如二-(4-甲氧基苯基)甲基，三苯基甲基，吡啶基二苯基甲基，三甲基甲硅烷基，苄硫基甲基、四氢吡喃基，酰氨基甲基如乙酰氨基甲基、异丁酰基乙酰氨基甲基或2-氯乙酰氨基甲基，苯甲酰基、苄氧羰基或烷基-特别是低级烷基-氨基羰基如乙基氨基羰基以及低级烷硫基如S-乙硫基或S-叔丁硫基，或S-磺基。
在本申请的含义范围内，例如对于Merrifield合成来说是合适的且可以容易脱去的方式与被保护的官能团例如羧基键连的聚合物载体也显而易见可作为保护基例如羧基保护基。合适的这种聚合物载体特别是用二乙烯基苯共聚进行弱交联的、并且带有用于可逆结合的合适的桥数的聚苯乙烯树脂。
式II酸为羧酸或磺酸，或具有游离羧基或游离磺基或以其活性衍生物存在，例如由游离羧基或磺基化合物衍生的活性酯，活性酐或另外，活性环酰胺。活性衍生物也可现场制备。
具有羧基的式II化合物的活化酯特别为酯化基团连接的碳原子为不饱和的酯例如乙烯基酯类，如乙烯基酯(例如通过用乙酸乙烯酯使相应的酯进行酯交换制得；活性乙烯基酯法)，氨基甲酰基酯(例如用异噁鎓试剂处理相应的酸制得；1，2-噁唑鎓法或Woodward法)或1-低级烷氧基乙烯基酯(例如用低级烷氧基乙炔处理相应的酸制得；乙氧基乙炔法)，或脒基酯类，如N，N＇-二取代的脒基酯(例如用合适的N，N＇-二取代的碳化二亚胺例如N，N＇-二环己基碳化二亚胺处理相应的酸制得；碳化二亚胺法)，或N，N-二取代的脒基酯(例如用N，N-二取代的氨腈处理相应的酸制得，氨腈法)，合适的芳基酯，特别是被吸电子取代基取代的苯基酯(例如在缩合剂如N，N＇-二环己基碳化二亚胺存在下用合适取代的苯酚处理相应的酸制得，所述苯酚使用为4-硝基苯酚、4-甲基磺酰基苯酚、2，4，5-三氯苯酚、2，3，4，5，6-五氯苯酚或4-苯基偶氮基苯酚；活性芳基酯法)，氰基甲基酯(例如在碱存在下用氯乙腈处理相应的酸制得；氰基甲基酯方法)，硫酯，特别是未取代的或例如被硝基取代的苯基硫酯(例如尤其是使用酐方法或碳化二亚胺方法，用未取代的或例如用硝基取代的硫酚处理相应的酸制得；活性硫代酯法)，或特别是氨基酯或酰氨基酯(例如按照酐方法或碳化二亚胺方法，用下列N-羟基胺化合物或N-羟基酰胺化合物处理相应的酸制得：N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基哌啶、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、1-羟基苯并三唑或3-羟基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-4-酮；活性N-羟基酯法)。也可以使用内酯例如γ-内酯。
酸酐可以是对称的或优选为这些酸的混合酐，例如与无机酸，如酰卤特别是酰氯形成的酐(例如用亚硫酰氯、五氯化磷或草酰氯处理相应的酸制得；酰氯方法)，与叠氮化物形成酸酐(例如用亚硝酸处理相应的酸酯经相应的酰肼制得；叠氮化物方法)，与碳酸半酯例如碳酸低级烷基半酯形成的酐(例如用氯甲酸低级烷基酯例如氯甲酸异丁基酯或用1-低级烷氧羰基-2-低级烷氧基-1，2-二氢喹啉处理相应的酸制得；混合的O-烷基碳酸酐的方法)或碳酸三氯甲酯形成的酸酐(例如在乙醚/吡啶中用碳酸双(三氯甲基)酯处理相应的酸制得)；与二卤化特别是二氯化的磷酸形成的酐(例如用磷酰氯处理相应的酸制得；磷酰氯方法)，与其它磷酸衍生物形成的酐(例如用N-苯基磷酰氨基氯酸苯酯处理或在硫酸酐和/或降低外消旋作用的添加剂如N-羟基苯并三唑存在下或在氰基磷酸二乙酯存在下使烷基磷酰胺反应而制得)或与磷酸衍生物形成的酐，或与有机酸形成的酐如与有机羧酸形成的混合酐(例如用未取代的或取代的低级链烷-或苯基低级链烷羰基卤化物如苯基乙酰氯、新戊酰氯或三氟乙酰氯处理相应的酸制得；混合羧酸酐方法)或与有机磺酸形成的酐(例如，用合适的有机磺酰卤如低级烷烃-或芳基-例如甲-或对甲苯-磺酰氯处理相应的酸的盐如碱金属盐制得；混合磺酸酐方法)以及对称酐(例如，在碳化二亚胺或1-二乙基氨基丙炔存在下缩合相应的酸制得；对称酐方法)。
合适的环状酰胺特别为与有芳香特性的5元二氮杂环化合物形成的酰胺，如与咪唑类化合物例如咪唑形成的酰胺(例如用N，N＇-羰基二咪唑处理相应的酸制得；咪唑方法)，或与吡唑例如3，5-二甲基吡唑形成的酰胺(例如用乙酰丙酮处理经酰基肼制得；吡唑化物方法)。
如上所述，用作酰化剂的羧酸衍生物也可现场制备。例如，在合适的N，N＇-二取代的碳化二亚胺如N，N＇-二环己基碳化二亚胺存在下使式III原料和作为酰化剂的式II酸的混合物在合适的碱如三乙胺和/或降低外消旋作用的添加剂如N-羟基苯并三唑存在下反应可现场制导N，N＇-二取代的脒基酯。另外，在需要酰化的式III原料存在下通过使相应的酸和氨基原料的混合物在N，N＇-二取代的碳化二亚胺如N，N＇-二环己基碳化二亚胺和N-羟基胺或N-羟基酰胺如N-羟基琥珀酰亚胺存在下，在有或没有合适的碱如4-二甲基氨基吡啶存在下反应可制得用作酰化剂的酸的氨基酯或酰氨基酯。此外，可通过与N，N，N＇，N＇-四烷基脲鎓化合物如O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(优选在叔氮碱特别是N-甲基吗啉存在下)在现场反应达到活化。通过使烷基磷酰胺如六甲基磷酰三胺在磺酸酐如4-甲苯磺酸酐存在下与盐如四氟硼酸盐例如四氟硼酸钠反应或与六甲基磷酰三胺的其它衍生物如六氟化苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻优选在降低外消旋作用的添加剂如N-羟基苯并三唑存在下有或没有叔氮碱如N-甲基吗啉存在下反应也可现场制得式II羧酸的磷酸酐，也可以在叔氮碱如三乙胺存在下与氰基磷酸二低级烷基酯如氰基磷酸二乙酯进行反应。最后，在有或没有叔氮碱如三乙胺存在下使相应的醇与光气或其类似物如三光气(二碳酸双(三氯甲基)酯)反应可现场直接制得式II羧酸的氯碳酸衍生物，接着与式III化合物反应。
参与反应的式III化合物的氨基优选带有至少一个活性氢原子，特别是与之反应的羧基是活性形式时，然而它本身也可被衍生，例如通过与亚磷酸酯如氯亚磷酸二乙酯、氯亚磷酸1，2-亚苯基酯、二氯亚磷酸乙酯、氯亚磷酸亚乙基酯或焦亚磷酸四乙酯反应。具有氨基的这些化合物的衍生物也可为氨基甲酰基卤，即参与反应的氨基被卤代羰基例如氯羰基取代。
用于制备酰胺键的缩合反应可按本身已知的方法进行，例如在下列权威著作中描述的方法，如“Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry)，4thEdition Volume 15/II(1974)，Volume IX(1955)Volume E11(1985)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，“The Peptides”(E.Gross and J.Meienhofer，editors)，Volumes 1 and 2，AcademicPress，London and New York，1979/1980，or M.Bodansky，“Principles of Peptide Synthesis”，Springer-Verlag，Berlin 1984。
游离羧酸与相应的胺的缩合反应优先在一种常规缩合剂存在下进行。常规缩合剂的实例为碳化二亚胺如二乙基、二丙基-、N-乙基-N＇-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，或特别是二环己基碳化二亚胺，以及另外为合适的羰基化合物如羰基咪唑，1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3＇-磺酸盐和2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，或合适的酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，N，N，N＇，N＇-四烷基脲鎓化合物如O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，以及另外为活性磷酸衍生物如二苯基磷酰叠氮化物、二乙基磷酰氰化物(二氰基磷酸二乙酯)、N-苯基磷酰氨基氯酸苯基酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯或1-苯并三唑基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。
如果必要或需要的话，可加入有机碱，优选三取代的氮碱，例如三低级烷基胺，如具有较大基团的胺如乙基二异丙基胺，或具有无支链基团的胺如特别是三乙胺，和/或杂环碱，例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶或优选N-甲基吗啉。碱也可以键连在聚合物载体如聚苯乙烯上，例如“Polyhünig碱”(＝二异丙基氨基甲基聚苯乙烯)。
也可以加入降低外消旋作用试剂如N-羟基苯并三唑，并且也可以与上面定义的有机碱结合使用。
活性酯、活性酐或活性环状酰胺与相应的胺的缩合通常在有机碱如简单的三低级烷基胺例如三乙胺或三丁胺，Polyhünig碱或上述有机碱之一存在下进行。如果需要的话，也可以另外使用缩合剂，如用于游离羧酸中所述的缩合剂。
酸酐与胺的缩合也可在无机碳酸盐存在下进行，无机碳酸盐如铵或碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸钠或钾或碳酸氢钠或钾(通常与硫酸盐一起使用)。
羰基氯化物或碳酸4-硝基苯基酯以及由式II酸衍生的氯碳酸衍生物优选与相应的胺在有机胺如上述的三低级烷基胺或杂环碱存在下在有或没有硫酸氢盐存在下缩合。
缩合反应优选在惰性非质子，优选无水的溶剂或溶剂混合物中进行，溶剂例如为甲酰胺类如甲酰胺或二甲基甲酰胺，卤代烃如二氯甲烷、四氯化碳或氯苯，酮如丙酮；环醚如四氢呋喃，酯如乙酸乙酯或腈如乙腈或它们的混合物，如果需要的话，缩合反应可在降温或升温例如在约-40℃至约+100℃，优选约-20C至约+50℃的温度范围内且在没有惰性气体(保护气体)或有惰性气体例如氮气氛或氩气氛下进行。
也可以使用含水醇溶剂或溶剂混合物如乙醇或芳族溶剂如苯或甲苯。如果需要的话，在作为碱的碱金属氢氧化物存在下也可加入低级烷酮如丙酮。
缩合反应也可按称为固相合成的方法进行，固相合成方法可追溯至R.Merrifield，现被描述在Angew.Chem.97，801-812(1985)，Naturwissenschaften 71，252-258(1984)或R.A.Houghten，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82，5131-5135(1985)。
上面所列的式II羧酸和类似的活性磺酸衍生物以及具有连有磺基的式II化合物的许多反应类似均可按类似的方式用于制备式I特别是I’的磺酰胺化合物。
因此，也可使用活性磺酸酯，例如相应的特别是被硝基取代的芳基酯如4-硝基苯基酯，也可用式III的部分形成碱金属氨化物，例如碱金属芳基氨化物如苯氨基钠，或含氮杂环的碱金属盐例如吡咯化钾。
也可使用活性酐，例如相应的对称酐(例如使烷烃磺酸银与烷烃磺酰氯反应制得)或优选不对称酸酐例如与无机酸如磺酰卤特别是磺酰氯形成的酐(例如使相应的式II磺酸与无机酰氯例如亚酰氯或五氯化磷反应制得)，与有机羧酸形成的酐(例如按类似上述混合羧酸酐的方法，用羧酸盐如碱金属盐处理磺酰卤制得)，或叠氮化物形成的酐(例如由相应的磺酰氯和叠氮化钠制得或按类似上述叠氮化物方法用亚硝酸处理经相应的酰肼制得)。
使用方法f)所给的一种或多种方法，使在所得的具有被保护的官能团的式I化合物中的被保护基保护的官能团释放出保护基。
方法b)(酰胺键的制备)
在式IIIa和IV原料中，除了参与反应或在反应条件下不反应的基团之外的官能团可各自独立地被保护基保护。
如果用式IV的羧酸代替式II的羧酸并用式IIIa的氨基化合物的代替式III的氨基化合物，则保护基、游离羧酸及其活性衍生物、游离胺及其活性衍生物以及用于缩合的方法均完全类似于由式II和III化合物制备酰胺键的方法a)所述。
使用方法f)所给的一种或多种方法，使在所得的具有被保护的官能团的式I化合物中的被保护基保护的官能团释放出保护基。
方法c)(酰胺键的制备)
在式V和VI原料中，除了参与反应或在反应条件下不反应的基团之外的官能团可各自独立地被保护基保护。
如果用式V的羧酸代替式II的羧酸并用式VI的氨基化合物代替式III的氨基化合物，则保护基、游离羧酸及其活性衍生物，游离胺及其活性衍生物以及用于缩合的方法均完全类似于由式II和III化合物制备酰胺键的方法a)所述。
除了类似方法a)中的活性衍生物之外，式V羧酸的活性衍生物也可为相应的式XXA(特别是式XXA＇)的γ-内酯：
Figure A9512050601091
Figure A9512050601092
其中基团R1、R2和R3具有式I化合物中所给的定义。在有机酸(即使需要的话也是温和的)如取代或(优选)未取代的低级链烷酸如三卤代乙酸例如三氯乙酸或特别是乙酸或类似酸性的其它有机酸，例如2-羟基吡啶存在下，优选在10至100℃特别是60至100℃的温度下，在有或优选没有溶剂存在下优选同时隔绝空气如在弹管中直接进行反应得到最终产物。相对于式XXA特别是XXA＇的化合物来说，式VI特别是VI＇化合物的用量优选为稍微过量例如1.01倍至4倍摩尔过量；另一方面，相对于式VI特别是VI＇化合物来说，如果需要的话，温和的有机酸的用量优选为稍微过量、等摩尔量或稍微低于等摩尔量，例如0.3倍至2倍摩尔比。
使用方法f)所给的一种或多种方法，使在所得的具有被保护的官能团的式I化合物中的被保护基保护的官能团释放出保护基。
方法d)(酰胺键的制备)
在式VII和VIII原料中，除了参与反应或在反应条件下不反应的基团之外的官能团可各自独立地被保护基保护。
如果用式VII羧酸代替式II的那些化合物，及式VIII氨基化合物代替那些式III化合物，保护基，游离羧酸和其活性衍生物，游离胺类及其活性衍生物和缩合所使用的方法，是完全类似于由式II和III化合物制备酰胺键的方法a)所述。
使用方法f)所给的一种或多种方法，使在所得的具有被保护的官能团的式I化合物中的被保护基保护的官能团释放出保护基。方法e)(醚键-亲核取代的制备)
在式IX，X和Xa的起始原料中，除去在反应条件下参与反应或不参与反应的基团之外的官能团彼此独立地被保护基保护。
保护基团和导入保护基的方法，与方法a)所述的那些相类似。
在亲核取代中，或者在情况(i)中，式IX化合物有游离羟基，该羟基将被醚化，和式X化合物中的W1是离去基团，或者在情况(ii)中，式IX化合物是活性衍生物形式，并且与将被醚化的羟基反应。在本申请中，相应的羟基化合物的将参与反应的羟基或者就地，或者在前述的独立反应中转化成其醇化物盐。在醇化物盐中，羟基基团(-OH)以阴离子(如-O)形式存在，且附有主要是金属阳离子的适宜平衡离子，例如碱金属阳离子，如K、Cs或特别是Na。
离去基团W1，特别是选自被强无机酸或有机酸酯化的羟基的离核的离去基团，例如，被无机酸酯化的羟基，所述无机酸如氢卤酸，例如氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸，或者被强有机酸酯化的羟基，所述有机酸例如低级链烷磺酸，它可以是未取代的或被例如卤素，如氟所取代，或者芳基磺酸，例如苯磺酸，它可以是未取代，或被如甲基的低级烷基、如溴的卤素和/或硝基取代，如，甲磺酸，对-溴甲苯磺酸或对-甲苯磺酸，或被叠氮基酯化的羟基。制备相关的化合物也是可能的，它是通过在原地用另一个基团W1，例如I(优选用碱金属碘化物，例如NaI)取代另一个相应基团W1，例如Cl，并且在所得的反应混合物中接着继续反应。
在式IX化合物的活性衍生物中，离去基团例如刚刚上面所述的W1可以代替羟基存在。
醚化作用优选发生在相对弱碱，例如，碱金属碳酸盐，例碳酸钠或碳酸钾，强碱存在下，例如，含氢氧化物的碱，如金属氢氧化物，如碱金属氢氧化物，氢氧化钠或氢氧化钾存在下，或者，特别是用相应羟基化合物的金属醇化物或其制备是在下述条件下就在进行，在强碱存在下，如碱金属氢化物，例如氢化钠，或在碱金属存在下，例如钠，在无或有适宜溶剂或溶剂混合物存在下，特别是非质子传送溶剂，如DMPU，醚，如二乙醚，二噁烷或四氢呋喃，酰胺，如二甲基甲酰胺，或这二种或多种这些溶剂的混合物，温度在0℃和回流温度之间，特别是在20℃和回流温度之间，如果需要，在保护气体，如氮气或氩气下进行。
取决于反应条件，以亲核取代第一顺序或第二顺序进行取代。
由于方法e)的反应中可能有一系列的付反应(例如负碳离子等的生成引起的外消旋作用)，这个方法有时只能在很严格控制的反应条件下进行(例如仔细计量所用的碱量或相应的醇化物的量等)。可能干扰反应和适合反应条件对本技术领域熟练人员来讲是很明显的。在根据本发明制备式I化合物优选的各种方法中，由于这个原因排除方法e)
使用上述方法f)所给的一种或多种方法，使在所得的具有被护官能团的式I化合物中的被保护基保护的官能团的释放出保护基。方法f)(保护基团的除去)
不是所要最终式I产物成分的保护基团的除去，例如，羧基，氨基、羟基和/或巯基保护基，是以人们所熟知的方式进行，例如，用溶剂分解，特别是水解，醇解或酸解，或通过还原方式，特别是氢解，或利用其它还原剂，以及光解，根据需要逐步或同时进行，用酶方法也是可能的。例如用在上面“保护基”的章节中提到的标准著作中已描述的方法除去保护基。
因此，保护的羧基，例如，低级烷氧羰基(它优选的是1位上支链化的，如叔-低级烷氧羰基，2位上被三-取代的甲硅烷基取代的低级烷氧羰基或1位上被低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷氧基羰基，或二苯基甲氧羰基，它是未取代或取代的，可以用适当酸的处理转化成游离羧基，例如甲酸，乙酸，氢氯酸或三氟乙酸，如果需要，当同时加入亲核化合物，例如苯酚或茴香醚。未取代或取代的苄氧基羰基，例如也可以通过氢解方式被游离，是在金属氢化催化剂，如在钯催化剂，存在下用氢处理。另外，适宜的取代苄氧基羰基，例如4-硝基苄氧基羰基，可以通过还原转化成游离羧基，例如，用碱金属连二亚硫酸盐处理，例如连二亚硫酸钠，或者用还原性金属，例如锌，或者用还原性金属盐，如铬(II)盐，如氯化铬(II)，通常在与金属在一起可以产生新生氢的释氢剂存在下，所述释氢剂如酸，基本上是适宜的羧酸，如未取代或取代的低级-链烷羧酸，例如，通过羟基，如乙酸，甲酸，乙醇酸，乳酸，扁桃酸、4-氯扁桃酸或酒石酸，或醇或硫醇，与水一起优选地加入·通过用还原性金属或金属盐按如上所述方式处理，2-卤代-低级-烷氧羰基(如果需要在2-溴-低级-烷氧羰基转化成相应的2-碘-低级-烷氧羰基这后)或芳酰基甲氧基羰基也可以转成游离羧基。芳酰基甲氧羰基可以通过用亲核试剂，优选成盐剂，如硫代苯酚钠或碘化钠处理裂解。羧基基团也可以从1-芳基-低级-烷氧羰基，例如，芳基甲氧基羰基，如苄氧基羰基，通过在碱存在下，如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾存在下水解释放。2-(三-取代甲硅烷基)-低级-烷氧羰基，如2-三-低级-烷基甲硅烷基-低级-烷氧羰基也可以通过用能提供氟化物阴离子的氢氟酸的盐，例如碱金属氟化物如氟化钠或氟化钾，在无或有大环聚醚(“冠醚”)存在下处理转化成游离羧基，或与有机季铵碱的氟化物，例如，氟化四-低级-烷基铵或氟化三-低级-烷芳基-低级烷基铵，例如氟化四乙铵或氟化四丁铵，在非质子极性溶剂存在下，例如在二甲亚砚，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中处理得到游离羧基。以有机甲硅烷氧基羰基形式保护的羧羧例如三-低级-烷基甲硅烷氧基羰基，如三甲基甲硅烷氧基羰基用常规溶剂分解方式释放，例如用水，醇或酸，或另外如上所述的氟化物处理释放。酯化羧基也可以用酶化方式加以释放，例如，用酯酶或适宜的肽酶，如酯化的精氨酸或赖氨酸，例如，赖氨酸甲酯，用胰蛋白酶酶解。以内酯形式保护的羧基，如γ-内酯，通过在含氢氧化物的碱存在下，例如在碱土金属氢氧化物，或特别在碱金属氢氧化物，如NaOH，KOH或LiOH，特别是LiOH，存在下水解，与此同时相应的保护的羧基基团一起被释放。
被护氨基基团用人们已知方式并根据保护基性质采用不同方式释放，优选使用溶剂分解或还原方式。低级烷氧羰基氨基，例如叔-丁氧羰基氨基，可以在酸，例如无机酸，如氢卤酸例如，氢氯酸或氢溴酸，特别是氢溴酸，或硫酸，或磷酸，优选是氢氯酸，或相对较强的有机酸，如甲酸，三氯乙酸或三氟乙酸存在下，在极性溶剂中，所述溶剂如水或羧酸，如乙酸或甲酸，卤代烃，如氯化的低级-烷烃，如三氯甲烷或氯仿，或醚，优选环醚，如二噁烷，或在反应温度下为液体的，不用溶剂的有机羧酸中，如在甲酸中解离。2-卤代-低级-烷氧羰基氨基(如果需要，把2-溴代-低级-烷氧羰氨基转成2-碘代-低级-烷氧羰氨基基团之后)，芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基苄氧羰氨基，例如通过用适宜的还原剂，例如锌在适宜的羧酸，例如含水乙酸存在下处理被裂解。芳酰基甲氧羰基氨基也可以用亲核试剂，优选盐形式亲核试剂，如硫代苯酚钠处理裂解，而且4-硝基苄氧羰基氨基，也可以用碱金属连二亚硫酸盐，如连二亚硫酸钠处理裂解。取代或未取代的二苯基甲氧羰基氨基，叔-低级-烷氧羰基氨基或2-(三取代甲硅烷基)-低级-烷氧羰基氨基，例如2-三-低级-烷基甲硅烷基-低级-烷氧羰基氨基，可以用合适的酸，例如甲酸或三氟乙酸，例如在卤代烃中，如二氯甲烷或氯仿处理被裂解(尤其是，如果被苄基同时保护的羟基则不会被解离)。1-芳基-低级-烷氧羰基氨基，例如取代或未取代的苄氧基羰基氨基也可以例如通过氢解方法裂解，即在合适的氢化催化剂存在下，所述催化剂如钯催化剂，例如键连在载体如碳上的钯催化剂，优选在极性溶剂中，如在二-低级-烷基-低级烷酰胺，例如二甲基甲酰胺，醚类，如环醚，如二噁烷，酯类，如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯，或醇，如甲醇，乙醇或丙醇，用甲醇特别优选，优选地例如在室温用氢处理进行裂解。取代或未取代三芳甲基氨基或甲酰基氨基可以用酸，例如无机酸，如氢氯酸，或有机酸如甲酸，乙酸或三氟乙酸处理，如果需要在水存在下处理进行裂解，三苯氨基甲基可以，特别是用贵金属或贵金属氧化物作催化剂，例如铂，钯或特别是氢氧化钯，且催化剂优选键连在载体材料，例如碳、硅胶或氧化铝上，在惰性溶剂，例如酯，或优选低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯，在20至80℃温度，特别50-70℃之间，如果需要在升高压力下，如约1-10巴下氢解解离，并且以甲硅烷基氨基形式保护的氨基基团可以被释放，例如通过水解或醇解方式进行。被2-卤代乙酰基例如2-氯乙酰基保护的氨基，可以通过在碱存在下与硫脲，或者用硫醇盐，例如碱金属硫醇盐处理，接着溶剂分解。例如，醇解或水解，所得取代产物进行。被2-(三取代甲硅烷基)-低级-烷氧羰基，例如2-三-低级-烷基甲硅烷基-低级-烷氧羰基保护的氨基基团，也可以采用下述方式转成游离氨基基团：用能提供氟化物阴离子的氢氟酸盐处理，如上所述的与相应的被护羧基的释放有关的内容。直接键连到杂原子，例如氮上的甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基或叔-丁基-二甲基甲硅烷基，同样可以用氟离子除去，优选用有机氟化物，季氮碱，例如，氟化四-低级-烷基铵或氟化三-低级-烷芳基-低级-烷基铵，如氟化四乙胺或氟化四丁铵，在非质子极性溶剂中，例如，二甲亚砜，或N，N-二甲基乙酰胺，或特别是醚，如四氢呋喃，在0-50℃温度之间，特别，如室温下进行。
以叠氮基形式保护的氨基可以转成游离氨基，例如，通过还原方式，例如，在加氢催化剂存在下，例如，氧化铂，钯或阮内镍存在下用氢进行催化氢化，或用巯基化合物还原方式，例如，二硫苏糖醇或巯基乙醇，或在酸例如乙酸存在下用锌处理。催化氢化优选在惰性溶剂中，例如，卤代烃，如二氯甲烷，要么在水中或水和有机溶剂如乙醇或二噁烷的混合物中，在约20-25℃，要么在冷却或加热条件下进行。
被合适的酰基、三-低级-烷基甲硅烷基，或被取代或未取代1-芳基(如1-苯基)-低级-烷基取代的羟基或巯基，用类似于相应保护的氨基基团裂解的方式释放。被2，2-二氯乙酰基保护的羟基或巯基可通过例如用碱水解被释放，而被叔-低级-烷基或被2-氧杂-或-2-硫杂-脂族烃残基或-环状脂族烃残基保护的羟基或巯基，可以通过酸解释放，例如，用无机酸或强羧酸，如三氟乙酸处理解离。被苄氧基保护的羟基，例如，通过氢解被解离，即通过在合适加氢催化剂存在下，例如在钯催化剂，如键连在载体如活性碳上的钯催化剂存在下，优选在极性溶剂中，例如二-低级-烷基-低级-烷酰胺，例如二甲基甲酰胺，醚类，如环状醚，例如二噁烷，酯类，如链烷酸低级-烷基酯，如乙酸乙酯，氯化烃，如，二氯甲烷，或醇类，如，甲醇、乙醇或丙醇，用甲醇是被优选的，或二种或多种这种溶剂的混合物，优选，例如在室温下用氢进行处理。吡啶二苯基甲基保护的巯基可按下述方式被解离：例如在pH2-6用汞(11)盐处理，或用锌/乙酸或电解还原、乙酰氨基甲基和异-丁酰氨基甲基保护的巯基，例如通过与汞(II)盐于pH2-6反应被解离，2-氯乙酰氨甲基，例如通过1-哌啶子基硫代甲酰胺、S-乙基硫代，S-叔-丁基硫代和S-磺基保护的巯基，例如，通过用苯硫酚、巯基乙酸，硫代苯酚钠(Sodiumthiophenoxide)或1，4-二硫苏糖醇硫解方式解离。二个羟基基团，或相邻的氨基和羟基，它们用二价保护基同时保护，所述保护基优选，例如，被一个或二个低级烷基取代的亚甲基，低级亚烷基，如异亚丙基，环亚烷基，例如环亚己基，或亚苄基，它们可以通过酸性溶剂分解解离，特别是在无机酸或强有机酸存在下进行。三-低级-烷基甲硅烷基同样被酸解除去，例被无机酸，优选氟氢酸，或强羧酸。羟基也可以优选由三-低级-烷基甲硅烷氧基通过下述处理被释放得到，用能提供氟阴离子的氢氟酸盐，如碱金属氟化物，如氟化钠或氟化钾，在无或有大环聚醚(“冠醚”)中处理，或与有机季碱的氟化物，如氟化四叔-低级-烷基铵或氟化三-低级-烷芳基-低级-烷基铵，如氟化四乙铵或氟化四丁铵，在非质子极性溶剂存在下，如在二甲基亚砜，或N，N-二甲基乙酰胺存在下处理。利用上面提到的还原剂除去2-卤代-烷氧羰基，所述还原剂，如还原性金属，例如，锌，还原性金属盐，如铬(II)盐，或硫化合物，如连二亚硫酸钠，或优选硫化钠和二硫化碳。酯化羟基，例如，低级-链烷酰氧基，如乙酰氧基，也可以被酯酶解离，而乙酰化氨基，例如可以被合适的肽酶释放。
被护官能团的释放温度优选在-80℃和反应混合物沸腾温度之间，优选在-80℃和110℃之间，特别优选在-20和50℃之间，如10和35℃之间，例如室温，或从80℃高达有关反应混合物沸腾温度，但接近100℃。
当有数个保护基团存在时，如果需要，选择保护基团，以便同时去除大于一个这种基团，方法例如酸解，如用三氟乙酸处理的方法，或用氢和加氢催化剂例如钯活性炭催化剂处理。相反也可选择多基团，使得它们不会同时全部除去，而代替的是以希望的顺序脱除，并得到相应的中间体。另外的方法步骤
在另外如果需要进行的方法步骤中，不参与反应的起始原料的官能团可以是未保护的或以保护形式存在，例如由方法a)中所述的一种或多种保护基加以保护。使用方法f中所述的任一方法可以全部或部分脱除保护基。
具有至少一个成盐基团式1化合物的盐可以用人们熟知方法进行制备。例如，具有酸性基团的式I化合物的盐可以形成，方法是例如，通过用金属化合物处理，例如，合适有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐，用无机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾，或碳酸氢钠和碳酸氢钾，与相应的钙化合物或氨，或用合适的有机胺处理，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。式I化合物的酸加成盐用常规方式可以得到，例如，用酸或合适阴离子交换剂处理的方式。含酸性和碱性成盐基团例如，游离羧酸基团和游离氨基基团的式I化合物物的内盐，可以通过用弱碱中和盐如酸加盐至等电点形成，或者通过用离子交换剂处理来形成。
用常规方式，把盐可以转成游离化合物，例如金属，盐和铵盐可以通过用合适的酸或酸性离子交换剂处理被转换，及酸加成盐可以，通过用合适的碱性剂处理被转化，特别用无机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐，如钠和钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与相应的钙化合物或与氨或合适的的有机胺，优选的是使用等当量或仅稍过量的成盐剂，在合适的溶剂中，例如，烃类，如，二氯甲烷，在有或无水存在下，或通过与碱性离子交换剂处理进行的。
式I化合物的立体异构体混合物，即非对映异构体和/或对映体的混合物，例如，外消旋混合物，可以拆分成相应的异构体，它是用人们熟知方法，采用合适分离方法进行的。因此，非对映异构体混合物，例如，通过分级结晶、色谱分析、溶剂分配或其它合适的方法。可以折分成单一的非对映异构体，外消旋物在通过将旋光对映体与光活性化合物如旋光性酸或碱反应转化成非对映异构体之后，利用装有被旋光化合物涂层的材料的柱层析或酶的方法，例如通过两个对映体的唯一一个选择性反应的方法彼此分离。这种分离可以对原料或对式I化合物进行分离。
在式I化合物中，其中，残基R1，R2或R3之一或数个这些残基，是被1-苯基-低级-烷氧基，例如，苄氧基，所取代，用方法f)所述的方法可以除去1-苯基-低级-烷氧基残基。得到相应的式I化合物，其中，羟基代替1-苯基-低级-烷氧基。
在可获得的式I化合物中，以游离形式或活性形式存在的羧基可以被酯化，或酯化的羧基可转化成游离羧基。
为了酯化式I化合物中的羧基，如果需要，可以使用游离酸，或将游离酸可以转成方法a)中所述的活性衍生物之一并与相应醇反应，或者为了酯化作用，游离酸或活性盐，例如，铯盐，可以与醇的活性衍生物进行反应。例如，羧酸的铯盐可以与与相应于醇的卤化物或有机磺酸酯(用卤素或有机磺酸如甲苯磺酸的残基，代替羟基)反应。羧基的酯化作用也可以用其它常用烷基化剂进行，所述烷基化剂，例如重叠甲烷，低级烷基卤化物，磺酸酯，米尔文盐或1-取代3-芳基三氮烯。
为了把酯化羧酸转成游离羧基，用与羧基保护基的除去相联系的上面所述的一种方法可以制备，或者，如果需要，在常规条件下，进行碱性水解，如方法f)所说明的那些条件，优选在碱金属氢氧化物存在下，如LiOH，在合适的溶剂中，如，醇，例如，甲醇或乙醇，水或它们的混合物中进行。
作为如苯基或萘基R2和/或R3的取代基存在的低级-烷氧羰基-低级-烷氧基基团，可以按下述方式还原转化成羰基-低级-烷氧基基团(其中，低级烷基基团至少有2个碳原子)：例如，用在合适的反应条件下能选择还原羰基酯基的复合氢化物还原，例如，用LiBH4在1，2-二甲氧基乙烷中于0℃上升到回流温度，优选从15到30℃下进行还原。
在式I化合物中，所存在的游离氨基或亚氨基可以被酰化，例如，把低级-烷氧基羰基引入到哌啶基羰基R1的氮上。酰化作用是用上面方法a所述的类似方法，或用保护基所述的多种方法之一的类似方法进行。
在可获得式I化合物中，其中，取代基具有上述定义且至少存在一个游离羟基，及附加的官能团，如果需要，是以保护形式存在，游离羟基，例如，在苯基或萘基R2和/或苯基或萘基R3上的羟基可以醚化，羟基可以用下述链烷醇的残基醚化：低级链烷醇，苯基-低级-链烷醇，低级烷氧羰基低级链烷醇，氨基甲酰基低级链烷醇，吡啶基低级链烷醇，氰基低级链烷醇，或低级烷氧基低级链烷醇，其中所述醇优选以其中用亲核离去基团，如式X化合物中W1所定义的代替羟基存在的形式使用。
醚化可以按类似于方法e)所述的条件进行，并优选用重叠甲烷或低级-烷基-，苯基-低级-烷基-，低级-烷氧基-低级-烷基-，氨基甲酰基-低级烷基-，吡啶基-低级烷基-，氨基甲酰基-低级烷基，吡啶基-低级烷基-，氰基-低级烷基-或低级-烷氧基-低级-烷基-卤化物或-磺酸酯来完成。该反应优选用合适的低级烷基-，苯基-低级烷基-，低级烷氧基-低级烷基-，氨基甲酰基-低级烷基-，吡啶基-低级烷基，氰基-低级烷基-或低级-烷氧基-低级烷基-卤化物，如-碘化物、-溴化物或-氯化物，在碱存在下，优选羟基碱，特别是碱性金属氢氧化物，如，钠或钾的氢氧化物，或，特别是金属碳酸盐或金属碳酸氢盐，如，钠、钾、或首推铯的碳酸盐于适合的溶剂或溶剂混合物中，例如，在N，N-二-低级烷基-链烷酰胺中，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，酮类，如低级-链烷酮，如，丙酮，或醚，如二噁烷，或其混合物，温度在-10高至回流温度之间，优选从0至60℃，例如从约0至50℃下进行。
在式I化合物中，存在并对应保护基团，或另外，除氢以外的合适R1基团的那些基团，可以用方法f)所述的方法之一除去，特别通过例如，在碱存在下，如碱金属或碱土金属氢氧化物，如，氢氧化钠，或酸，如有机酸或无机酸，例如氢卤酸，如氢氯酸中水解除去。水解在常规条件下进行，例如，在水溶液中或无水溶剂中，特别在醚中，如二噁烷，温度在-50℃和相应反应混合物的回流温度之间，例如在0℃和50℃之间，优选在保护气体存在下，如，氩气或氮气，或通过氢解方式(如在苄氧羰基的情况中)，优选在极性溶剂中，如，醇类，例如，甲醇或乙醇，或酯，例如，低级链烷羧酸低级烷基酯，如乙酸乙酯，在上面提到的温度，并在合适的加氢催化剂存在下，如，钯催化剂，优选键连在载体如活性炭上的钯催化剂进行。
在式I化合物中，其中至少R2或R3基团中的至少一个是苯基，和/或一个或多个附加苯基环是存在，同时有可能苯基在所有情况下被取代，正如上述相应的苯基可以选择性氢化生成对应的环己基。加氢优选在催化剂存在下进行，它允许于酰胺键存在下选择双键加氢，特别是由重金属氧化物组成的催化剂，如Rh(III)/Pt(VI)氧化物催化剂，如Nishimura(S.Nishimura，Bull，Chem.SOC.Japan33566(1960))所述，在适合溶剂中，特别是水，醇，如甲醇或乙醇，酯，如，乙酸乙，或醚，如二噁烷，例如，甲醇，温度从0至150℃，优选从10到50℃，例如，在室温，氢气压力从0.01到50巴，如在标准压力或低的压力下进行。
在式I化合物中，其中，至少一个R2或R3基团是环己烯基，相应的环己烯基可以选择加氢生成相应的环己基，该反应于适合溶剂或溶剂混合物中，优选溶于醇，如，甲醇或乙醇，酯类，如低级-链烷酸低级烷基酯，例如，乙酸乙酯，或这些溶剂的混合物，在催化剂存在下，如，钯，钯优选键连在载体如碳优选活性碳上，在优选温度从10到50℃之间，优选在室温，于缓慢升压或减压，或优选标准压力下进行。
在式I化合物中，其中，硝基连在芳基上(芳基)，特别是如果R1是具有一个或多个硝基取代基的芳基磺酰基，例如，4-硝基苯磺酰基时，硝基可以还原成氨基，特别是通过在适合溶剂或溶剂混合物中，优选溶于醇，例如，甲醇或乙醇，酯，如，低级-链烷酸低级-烷基酯，如，乙酸乙酯，或这些溶剂的混合物，在催化剂存在下，如，骨架催化剂，例如，阮内镍，优选温度在10至50℃之间，特别在室温，在缓慢提高或减压下，或优选标准压力下进行氢化还原。药物制剂和方法：
本发明也涉及药物制剂，它包含式I化合物，特别是式I＇化合物。
本发明药理上可利用的化合物，可以用于例如生产药物制剂，它是由有效量的活性化合物，或与大量无机或有机，固体或液体，药物上有用的载体基质混合在一起组成。
本发明的药物制剂是用于哺乳动物(人和动物)肠内给药，如经鼻、颊、直肠或口给药，或肠胃外，如肌内或静脉内注入给药的制剂，药物制剂是由本身有效量的药物活性化合物或与大量药物上有用的载体物质一起组成。
活性化合物的剂量取决于哺乳动物种类，体重、年龄和个体条件，特定药物动力情况，被治疗的疾病和施药方式。
本发明也涉及药物制剂和治疗逆转录病毒所引起的疾病方法，例如，AIDS或其早期阶段，尤其是当HIV-2或特别是HIV-1引起的疾病，或者，此外，用于治疗在非人的哺乳动物体内，由如在猴体内的SIV或在猫体内的FIV引起的类似疾病，或它们的早期症状，优选是其中能有效地治疗抗逆转录病毒疾病，如AIDS或其早期阶段，或者非人哺乳动物的类似疾病的一定量的新的式I特别是I＇化合物，包括在药物制剂中，该制剂适于对哺乳动物，尤其是人施药，以治疗逆转录病毒疾病，如，优选AIDS或者，此外，非人哺乳动物体的类似疾病，或者，其中，治疗有效量的式I或者尤其I＇的新化合物与治疗方法相结合的哺乳动物，如人施药。由于所述的一种疾病，尤其是AIDS或其早期阶段，或者，此外，非人的哺乳动物体内的相应疾病，这些哺乳动物需要这种性质的治疗，用量为对抗逆转录病毒疾病，如AIDS或其早期阶段，或者，此外，在非人哺乳动物体内类似的疾病治疗有效的量。对哺乳动物如约70公斤体重的人用药的剂量约在3mg和约10g之间，优选约20mg和约4g之间，例如接近100mg到2.5g/人/日，分成最好等量的1-3个单剂量。按常规，儿童是成人剂量的一半。“治疗有效的”意思指，尤其是：具体疾病的发病与未治疗病人相比可以受到阻碍，指至少一种病症可以延缓或减轻，至少一种细胞型(如人的CDA细胞)能够全部或部分地受到保护，不受疾病伤害，或者，这种疾病甚至可以全部治愈。
药物制剂包含约1％至约95％，优选从约20％至约90％的活性化合物。本发明的药物制剂，例如，可以单位剂量形式存在，例如，安瓿、栓剂、包衣片剂(Coated tables)、片剂或胶囊。
用人们已知方法，例如，采用常规加溶、冻干、混合、颗粒或包衣方法制备本发明药物制剂。
优选使用活性化合物的溶液，及另外，也可以是悬浮液或分散液，具体讲特别是等渗水溶液，分散液或悬浮液，同时这些剂型有可能在使用前制成冻干制剂，冻干制剂包含单独的活性物质或者还有载体物质，例如，甘露醇。药物制剂可以灭菌和/或包含赋形剂物质，例如，防腐剂、稳定剂、交联剂和或乳化剂、加溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且它用人们已知方法制备，例如，用常规加溶或冻干方法进行。上述溶液或悬浮液可以包含增粘剂，例如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油悬浮液含有作为油性成分的植物油，合成或半合成油，这些油是注射惯用的。可提及的这种油有，特别是液态脂肪酸酯，这些酯包含作为酸部分的具有8-22个，特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如，十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸、廿碳四烯酸、二十二酸，或相应的不饱和酸，添加有或不添加抗氧剂，例如，维生素E，β-胡萝卜素或3，5-二-叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分有最多6个碳原子，并且是单羟的或多羟的，例如，一元、二元羟基或三元羟基醇，如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或其异构体，而且特别是甘醇和丙三醇。因此，通过实施例要提到的脂肪酸酯是：油酸乙酯、十四酸异丙酯、十六酸异丙酯，“Labrafil M2375”(巴黎Gattefosse，生产的聚氧乙烯丙三醇三油酸酯)，“Miglyol 812”(德国Hls AG制备的C8到C12长链的饱和脂肪酸的甘油三酯)，因此特别是植物油，例如，棉子油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和特别是花生油。
制备注射制剂在无菌条件下用常规方法进行，制剂是装填在安瓿或小管中，并且密封容器。
用于口服的药物制剂可以通过活性化合物与固体载体物质的混合得到，如果需要，颗粒化所得的混合物，并且，如果需要或必要在加入赋形剂物质之后，加工成片剂、糖衣片剂芯或胶囊，要么通过制备分散液，优选与磷脂一起，它被装填入玻璃管中。同时，活性化合物也可以掺合到活性化合物能以计量方式放出要么能够渗出的合成支撑物内。
合适的载体物质，特别是填料，如糖，例如，乳酸、蔗糖、甘露糖醇山梨糖醇、纤维素制剂，和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙，及另外，粘合剂，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或土豆淀粉的淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要崩解剂，例如，上面提到的淀粉，和另外羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、藻酸或其盐，如，藻酸钠。辅助剂主要是流动的调节剂和润滑剂，例如，硅酸，滑石、硬脂酸或其盐，如，硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚二乙二醇。包衣片剂芯涂渍有对胃液有抵抗作用或无抵抗作用的适宜涂渍液，尤其是涂渍有浓糖溶液，此糖溶液含有或不含阿拉伯树脂，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛。涂渍有在适宜有机溶剂中的漆用溶液或用作制备抗胃液涂渍液的适当的纤维素制剂溶液，所述纤维素制剂可使用乙基纤维素邻苯二甲酸酯，或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
胶囊是硬明胶胶囊以及还有由明胶和软化剂制得的软的，紧密胶囊，软化剂如，丙三醇或山梨糖醇。硬胶囊可以含活性化合物以颗粒状形式存在，颗粒中例如，含填料，如乳糖、粘接剂，如，淀粉，和/或glidants，如滑石或硬脂酸镁，和，如果需要，含稳定剂。在胶囊中，活性化合物优选悬浮或溶于合适油性赋形剂物质中，例如，常规的植物油，合成或半合成的油。上面提到的这种性质的油，特别是液体脂肪酯，这些酯含有作酸成分的具有如8-22，特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸，例如，十二酸、十三酸、十四酸、十五酸、十六酸、十七酸、十八酸、二十碳四烯酸、二十二酸，或对应的不饱和酸，如，油酸，反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，与有或没有添加抗氧化剂，如，维生素E，β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇成分至多六个碳原子，并且是单羟基或多羟基的，例如，一元，二元，三元醇，如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，特别是乙二醇或丙二醇和丙三醇。因此，用举例方法提到的脂肪酸酯是油酸乙酯，十四酸异丙酯，十六酸异丙酯，″LabrafilM 2375″(由Gattefosse，Paris制的，聚氧乙烯丙三醇三油酸酯)，″Miglyol 812″(由德国制Hüls AG的C8-C12长链的饱和脂肪酸三甘油酯)，因此，特别是植物油，如，棉子油，杏仁油，橄缆油、蓖麻油、花生油、豆油和特别是芝麻油。石蜡油也是可能的。稳定剂，如，乳化剂，润湿剂或表面活性剂，粘接剂，如淀粉糊，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉或土豆淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(优选)，羧甲基纤维素钠、环糊精和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或抗菌剂可以加入。合适的乳化剂，特别是油酸，脂肪酸多羟基醇酯类型的非离子表面活性剂，例如，上述酯为单月桂酸脱水山梨糖醇酯、一油酸酯、一硬脂酸酯或-十六酸酯、-三硬脂酸酯或-三油酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，如，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙二醇(300或400)硬脂酸酯。聚乙二醇-2000-硬脂酸酯，特别是Pluronic(Wyandotte Chem.Corp.，商标BASF，FRG)环氧乙烷-环氧丙烷嵌段聚合物，或Synperonic(ICI)类型。如果它不溶于上述油，活性物质优选以其颗粒大小例如在1和100μm之间的悬浮形式存在。
染料或颜料可以加到片剂或包衣片剂和胶囊外壳中用于识别或标记不同活性化合物的剂量。
式1化合物或者单独存在，或者与有抗逆转录病毒疾病的其它化合物结合在一起，并按上述方法使用。
本发明也相应地涉及方法或治疗由逆转录病毒引起的疾病的方法，例如AIDS或其早期病症，特别在HIV-2，或特别HIV-1引起的疾病的期间，或者此外非人类哺乳动物体中类似的疾病，或其早期阶段，在非人类哺乳动物体中，例如，在猴体中SIV或猫体中的FIV引起的那些疾病，该方法包括a)式1新化合物，或特别1＇(要么，几个这些化合物)和b)其它化合物，或其二个或多个化合物结合进行施药，这些其它化合物能有效抗逆转录病毒疾病，如AIDS或其初期阶段，或类似疾病于非人体的哺乳动物体中，特别几种逆转录酶，或优选上面提到优选的一种抑制剂，或者，特别是逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶(例如它也包括在适于对哺乳动物，特别是人给药的药物产品或制剂中，这些哺乳动物需要这样治疗逆转录病毒的疾病，如优选AIDS，要么是类似疾病于非人体的哺乳动物体中)于治疗有效量抗逆转录病毒的疾病中，如AIDS或其初期阶段，要么是类似疾病于非人体的哺乳动物体中。施入哺乳动物中，例如人体中结合单一活性化合物的剂量，约体重70kg，每人每天约3mg-约10g之间，优选约20mg和约4g之间，例如，从接近50mg到2.5g，优选分成1-3个剂量相同的单剂量。通常，儿童是成人的一半剂量。″治疗上有效″意指：特别是指与未治疗病人相比相应疾病的发作可以受到阻碍，至少一种症状可以延缓或减弱，至少一种细胞类型(如，人CD4细胞)可以全部或部分地受到保护免于疾病，或者，该疾病甚至可以愈合。
本发明也涉及产品，该产品包含至少并优选式1化合物或其盐，条件是存在成盐基团，和b)一种，两种(优选)或多种其它活性化合物，该活性化合物有效对抗逆转录病毒，特别是HIV，如HIV-1或HIV-2，特别选自上面提到的逆转录酶抑制剂，或者，特别选自上面提到的逆转录病毒天冬氨酸蛋白酶(特别是上面所有情况所述的作为优选的抑制剂)，在有或没有一种或多种药用载体物质，作为结合制剂在一段时间内，同时或按时间顺序交错使用，制剂以足够小的量把活性化合物成分a)和成分b)都同时在于病人体中(例如血液中)，以治疗逆转录病毒疾病，病毒与这个类型的活性化合物起反应。潜在的原则是这种方式能产生协合作用。
本发明也涉及药物制剂，该制剂包括(优选结合)抗逆转录病毒活性量的a)至少(和优选)一种式1化合物和b)一种或多种上述有效的抗逆转录病毒的活性化合物，包含或没有一种或多种药用载体物质，上面所有情况所述的作为优选的活性化合物被优选。
本发明进一步涉及式1化合物a)和一种或多种上面提到有效抗逆转录病毒(特别是HIV，如HIV-1或HIV-2)活性化合物b)结合制备药物制剂的用途，该制剂被用于作组合物抗逆转录病毒感染，特别是由HIV，如HIV-1或HIV-2引起的感染，每种情况所提到的作为优选的化合物予以优选。
本发明也涉及提供上述产品或化合物的混合物用于治疗人或动物体方法。
在本申请中，可间隔或同时给用的产物的单一组成的药物制剂，或化合物混合物的药物制剂的组成和制备类似于上述式I化合物的药物制剂。
在所有情况下，结合a)具有5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2-(R)-[(2，3，4-三甲氧苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧乙基)酰胺命名的式1化合物和b)一种或二种活性化合物，Saquinavir或indinavir特别是被优选的。
式1的活性化合物和/或有效抗逆转录病毒的其它活性化合物在所有情况下可以被其药用盐代替。起始原料：
新的起始原料和/或中间体及其制备方法，同样是本发明的所述目的。优选地使用那些起始化合物，并选择反应条件，因此得到所列的优选化合物。
全部起始原料可以优选用类似实施例所述方法，或用EP0532466(1993，3，17公开)或EP0618222(1994，10，5公开)所述实施例的方法进行制备；这些申请的内容可并入本申请内作为参考。
在所有的起始原料制备中，在有关反应中不参与反应的游离官能团可以不加以保护，或者，如果必要，是用上面方法a)所提到的保护基团保护成保护的形式，保护基可通过类似上述的方法在适当阶段被导入。用方法f)所述的类似方法，保护基团，或被保护基团可以于合适时间可以放出。和具有成盐基团的起始原料和中间体在所有情况下可以用作游离化合物或盐，以及在每个阶段，可以制得盐，或盐再一次转成游离化合物。
类似于上述附加方法步骤中所述的方法步骤，中间体中的羟基-取代苯基R2和/或苯基R3于合适反应阶段，用低级链烷醇，苯基-低级-链烷醇、低级-烷氧基-羰基-低级-链烷醇、氨基甲酰基-低级-链烷醇、吡啶-低级-链烷醇、氰基-低级-链烷醇或低级-烷氧基-低级-链烷醇的残基进行醚化。醚化作用优选进行采用重氮甲烷、或低级-烷基-，苯基-低级-烷基-，低级-烷氧羰基-低级-烷基-，氨基甲酰基-低级烷基，吡啶基-低级-烷基，氰基-低级-烷基-或低级-烷氧基-低级-烷基-卤化物或-磺酸酯。优选与相应低级-烷基-，苯基-低级-烷基-，低级-烷氧羰基-低级-烷基-，氨基甲酰基-低级-烷基-，吡啶基-低级-烷基，氰基-低级-烷基-或低级-烷氧基-低级-烷基-卤化物，例如，-碘化物、-溴化物或-氯化物于碱存在下，优选羟基碱，特别是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾，或者，特别是金属碳酸盐或碳酸氢盐，如，钠，钾或主要是铯的碳酸盐于合适溶剂或溶剂混合物中，如在N，N-二-低级-烷基-低级-烷酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，酮类，如低级链烷酮，如，丙酮，或醚类，如二噁烷或其混合物在从-10℃高到回流温度，优选从0-60℃，例如从0到50℃进行反应。
在中间体中，其中，至少一个基R2或R3是苯基，和/或一个或多个另外的苯环存在，同时也可能在如上所述的使苯基团在所有情况下被取代，在适合的反应阶段，按类似于上面所述附加方法步骤的方法步骤，适当的苯基可以选择地还原，即加氢生成相应的环己基。加氢作用优选进行在催化剂存在，催化剂允许在肽键存在下选择双键加氢，特别是催化剂由重金属氧化物，如Rh(III)/Pt(VI)氧化物催化剂组成，这依据Nishimura提出催化剂(S，Nishimura，Bull.Chem.Soc.Japan 33566(1960)于适合溶剂中，特别是水、醇、如甲醇或乙醇、酯、如乙酸乙酯，或醚类，如二噁烷，例如在甲醇中，温度从0到150℃，优选从10到50℃，例如室温，并且在0.01到50巴氢气压力下，例如在标准压力或低压下进行。
在中间体中，其中，至少一个基团R2或R3是环己烯基，一个适宜的环己烯基于适当的反应阶段，用类似于上述附加方法步骤的方法步骤，可以选择性地氢化成相应的环己基，例如在适合的溶剂或溶剂混合物中，优选溶在乙醇中，如，甲醇或乙醇，酯，如，低级-链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯，或这些溶剂的混合物，在催化剂存在下，如钯，该钯优选键连在载体，如，碳，优选活性炭上，于优选温度在10和50℃之间，优选在室温下缓慢升压或减压下，或者，特别是在标准压力下进行。
如果用相应键的符号的选择不能直接定义主体化学的不对称碳原子的话，在所有情况下优选的不对称碳原子的构型，是通过选自(S)、(R)和(S，R)的构型定义来定义通式的，所有情况下的构型均在括号中。另外，其它异构体或异构体混合物也可以替代它们存在。
式II和IV的羧酸，或其活性衍生物是已知，是市场上可买到的，或可以通过人们已知方法进行制备。
式III和III＇化合物是已知的，或者用人们已知方法可以制备，例如，它们可以由通式(XI)化合物
Figure A9512050601321
其中，R2是式1化合物所给的定义，Pa是氨基保护基团，特别是低级-烷氧羰基，如叔-丁氧羰基，或1-苯基-低级-烷氧羰基，例如，苄氧羰基(或为其其中氢替换Pa的类似物，该类似物随后加以保护)在第一步把通式还原转为成相应的下面通式化合物。(或者氢代替Pa的类似物)，其中，各基团如上所述。
式XI的氨甚酸衍生物的还原，生成相应的醛XII，例如，是通过还原式XI得到相应的醇，然后，氧化所得醇得到式XII的醛形式进行的。
上述还原成醇是通过，特别是通过氢化相应酰基卤或其它如方法a)中所述的活化羧酸衍生物进行的，或者通过将式XI的活化羧酸衍生物，特别是与有机羧酸形成的酐，优选那些与卤代甲酸酯如氯代甲酸异丁酯反应得到的酐(优选通过与式XI化合物在碱性胺如三-低级烷基胺，象三乙胺存在下在有机溶剂如环状醚，象二噁烷中于-50至80℃，优选0至50℃的温度下反应得到)与复合氢化物如碱金属硼氢化物，象硼氢化钠，在有或无被使用的最后有机溶剂存在的水溶剂中，于-50至80℃，优选0℃至50℃下反应进行。接着所得醇的氧化优选下述情况下进行：使用能选择性将羟基转化或醛基的氧化剂，如铬酸或其衍生物，如铬酸吡啶鎓或叔丁基铬酸盐，重铬酸盐/硫酸，于杂环碱存在下的三氧化硫，例如，吡啶/SO3(优选溶于二-低级-烷基亚砜，如二甲基亚砜，芳族溶剂，如甲苯，或这些溶剂的混合物)及硝酸、二氧化锰或二氧化硒于水、水溶性或有机溶剂，如卤化溶剂，例如，二氯甲烷，酰胺类，如二甲基甲酰胺，和/或环醚，如四氢呋喃在有或无碱性胺存在下，如三-低级-烷基胺，例如，三乙胺，在温度从-70到100℃，优选从-70到50℃，或从-10到50℃，例如，如欧洲专利申请EP-A-0236734所述，或者，与二羰基卤化物反应，如草酰氯，及二-低级烷基亚砜，例如，二甲基亚砜，于卤化烃中，如二氯甲烷，于在叔氮碱存在下，如三乙胺，于优选温度从约-70到0℃，例如在约-60℃进行。
把式XI化合物直接还原成醛也是可能的，例如，通过部分毒化的钯催化剂存在下氢化，或者，通过还原相应氨基酸酯，例如，低级烷基酯，如乙基酯，还原剂为复合氢化物，如硼氢化物，硼氢化钠，或优选氢化铝，如，氢化铝锂，三-(叔-丁氧基)氢化铝锂，或特别是氢化二异丁基铝，于非极性溶剂中，例如，在烃中或芳香族溶剂中，如甲苯，在-100到0℃，优选从-70到-30℃进行，并且首先接着把产品转成相应的缩氨基脲，例如，采用相应的缩氨基脲的酸盐，如，缩氨基脲氢氯酸盐于水溶性的溶剂系统中，例如，醇/水，如乙醇/水，在温度-20和60℃之间，优选10到30℃之间，然后把所得缩氨基脲与活性醛，例如，甲醛在惰性溶剂中，如，极性有机溶剂，例如甲酰胺，如，二甲基甲酰胺，温度在-30和60℃之间，优选0到30℃反应，然后，与酸，例如，强无机酸，如，氢卤酸于水溶液中，在无或有上面所用的溶剂存在下，温度在-40和50℃之间，优选-10和30℃之间进行，用类似方法b)缩合所用条件，把氨基酸与相应的醇，优选乙醇，进行反应可以得到相应的酯，例如，通过与无机酰基卤，例如，亚硫酰(二)氯，于有机溶剂混合物中，例如，芳族溶剂和醇溶剂的混合物，例如甲苯和乙醇于温度-50和50℃之间，优选-10和20℃之间反应得到。
为了合成式III或III＇化合物，然后，把式XII化合物与活性四烷基甲硅烷，优选是卤代甲基三-低级-烷基甲硅烷，如，氯甲基三甲基甲硅烷，于惰性溶剂中，如醚，例如，二乙醚，环醚，如二恶烷，或酯类如乙酸乙酯，温度在-100和50℃之间，优选在-65和40℃之间反应，得到下式化合物
Figure A9512050601351
其中R6，R7和R8是低级烷基，例如甲基，其它的基团定义同上，将所得化合物于Lewis酸存在下，例如乙基醚合三氟化硼(borontrifluoride ethyl etherate)在惰性溶剂中，特别在卤代烃溶剂中，如二氯甲烷或氯仿，接着与水溶液碱处理之后，例如，氢氧化钠水溶液，温度在-30和80℃之间，特别在0和50℃之间，进行消去作用和保护基的除去，转化式(XIV)化合物：其中，R2同式1化合物中所述的定义，氨基保护基Pa，例如，叔丁氧基羰基，如方法a)所述的导入氨基保护基的方法再次导入相应的烯烃中，特别是采用酸酐与卤化烃中，如，二氯甲烷或氯仿，温度在-50到和80℃之间，特别在0和35℃之间，得到下式保护的氨基-烯烃其中各基团定义如上。上述产物中的双键可以转化或环氧乙烷，优选使用具有立体选择性的过氧化物，特别是过氧羧酸，例如，卤代过苯甲酸，如邻-氯过苯甲酸在惰性有机溶剂中，优选在卤代烃，如二氯甲烷或氯仿中，于-50至60℃，尤其是-10至25℃下进行，如果需要，折分非对映异构体，得到下式(XVI)环氧化物：
Figure A9512050601371
其中各基团定义如上，将适宜的丙二酸二酯如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯加到上述烯烃中，例如通过用碱金属如钠在极性无水溶剂如醇象甲醇或乙醇中，于-50至80℃，尤其是0至35℃活化丙二酸二酯的亚甲基，所得溶液用酸如羧酸，象柠檬酸处理，得到其中R9代表低级烷氧基如甲氧基或乙氧基，其它基团定义如上的式(XVII)内酯：
Figure A9512050601372
如果需要，将其中R2为如式I化合物所述的未取代或取代的苯基的化合物中的R2还原成环己基，特别通过加氢，优选在催化剂存在下，催化剂如前面的金属氧化物，例如，Rh(III)/Pt(VI)氧化物的混合物(按照Nishimura所述)，优选在极性溶剂中，如，乙醇，甲醇于标准压力或高达5巴，优选在标准压力下，温度从-20到50℃，优选从10到35℃，直接氢化得到的或加氢之后的式XVII化合物，与导入R3-CH2-基团的一种试剂反应，例如式XVIII
                R3-CH2-W      (XVIII)，其中，R3是式1化合物中所述定义，W是离核的离去基团，优选选自被强无机或有机酸酯化的羟基，如与无机酸酯化的羟基，例如，氢卤酸，例如，氢氯酸，氢溴酸或氢碘酸，与强有机磺酸，如，未取代或例如卤素如氟取代的低级链烷烃磺酸，或芳族磺酸，如未取代或由低级烷基，如甲基、卤，如溴和/或硝基取代的苯磺酸，如甲磺酸，三甲苯磺酸或对-甲苯磺酸，以及用叠氮酸特别是溴化物基酯化的羟基，于无水极性溶剂中，如醇，例如，乙醇，在碱金属存在下，如，钠，温度在-50和80℃之间，优选在0和35℃之间，生成下面通式化合物：
Figure A9512050601391
其中各基团定义同上，将式XIX化合物水解和脱去羧基，例如，通过碱如，碱金属氢氧化物，如，氢氧化锂或NaOH，于温度在-50和80℃之间，优选在约0和35℃之间，于有机溶剂中，例如，醚，如1，2-二甲氧基乙烷，或醇，如乙醇中进行水解，并接着在惰性溶剂中，优选是在烃类，如，芳香烃，例如，甲苯中，温度在40和120℃之间，优选在70和120℃之间加热脱羧，得到下式(XX)化合物其中各基团定义如上，生成的(R，S，S)和(S，S，S)异构体被柱层析折分，(R，S，S)异构体被使用，以使打开内酯环，该异构体与碱反应，如，碱金属氢氧化物，例如，氢氧化锂或氢氧化钠，于惰性溶剂中，如醚，例如二甲氧乙烷，或醇，例如乙醇，得下式化合物
Figure A9512050601401
其中，各基团定义同上，羟基保护基Py，例如在方法a)所说明的羟基保护基之一，特别是三-低级烷基甲硅烷基在方法a)所述的条件下，采用相应卤-三-低级烷基硅烷，如叔-丁基-二甲基氯硅烷，在极性溶剂中，如，二-低级-烷基-低级-链烷酰胺，如二甲基甲酰胺，于位阻氨基化合物存在下，如，环状胺，例如，咪唑，于从-50-80℃之间，优选从0到35℃之间的温度下被导入到上述式(XXI)化合物中同时也被甲硅烷基化的羧基通过与碱性金属盐，特别是碱金属氢氧化物或碱金属碳酸氢盐，或优选碱金属碳酸盐，如，碳酸钾，优选在醇中，如，甲醇或乙醇，环醚，如四氢呋喃，在水中或特别是这些溶剂中的两种或三种的混合物，优选温度0和50℃之间，特别从10到35℃反应再次被释放，得到下式化合物其中，各基团定义同上，具有方法a)给定的各基团定义的式III或III＇化合物的制备，例如，通过式XXII化合物与式VI化合物，其中，式VI中各基团的定义同方法c)所述，于方法a)给定的类似条件下，特别通过在缩合剂存在下就地反应缩合制备，上述缩合剂如N，N二环己基碳二亚酰胺，氰基磷酸乙酯，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓或六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-四甲基尿鎓，位阻胺，如三乙胺或N-甲基吗啉，及如果需要加入防止外消旋的化合物，如1-羟基苯并三唑，反应溶剂为极性溶剂，优选是酰胺，如，二-低级-烷氨基-低级烷酰胺，例如，二甲基甲酰胺，环醚，例如，四氢呋喃或腈，例如，乙腈，反应温度优选-50到80℃之间，特别在0和35℃之间，如果需要在保护气体下，例如氩气或氮气下，接着在方法f)所述的类似条件下把保护基团Pa除去(条件是Pa不是上面式1化合物定义的相应R1基团，它们将不会直接形成式I化合物。)并且最后，如果需要在方法f)所述的类似那些条件下的去除Py和/或其它保护基团。为了制备式III或III＇化合物，也可能连续将式XXII化合物与产生-HN-(CHR4)-CO-基团的化合物(起始原料：相应的氨基酸H2N-(CHR4)-COOH)和-NH-CH2-(CH2)n-O-R5(起始原料：相应氨基化合物H2N-CH2-(CH2)n-OR5)的式III或III＇化合物，在类似于方法a)所述的那些条件下连续缩合，优选类似于化合物式(i)V或V＇，(ii)VII或VII＇或(iii)IX或IX＇，其中氢代替R1的化合物与下面化合物进行反应，(i)VI或VI＇(相应式XXII化合物，其中Pa＝氢)，(ii)VIII或(iii)X，这儿在所有情况下的剩余基团具有所定义的含义，并且起始原料也可以活性衍生物存在，并在类似于方法c)，(ii)方法d)或(iii)方法e)所述的条件，同采用方法f)所述的方法之一由式III或III＇化合物中除去保护基Py也是可能的。
下面路线也可以从上面所提的式XVII化合物中来制备XX化合物。
在类似于式XIX化合物的水解和脱羧的条件下，水解外消旋式XVII化合物(由外消旋的式XV化合物通过相应的式XVI化合物的外消旋体制备)并脱羧生成类似于式XIX化合物的化合物，其中式XIX化合物中，基R3-CH2-和R9-(C＝O)-不存在(在这两种情况下，氢原子代替存在)并以外消旋体形式存在(或以非对异体混合物存在，当R3和/或R9中存在另外的不对称中心时)；后一化合物随后与如上定义的式XVII化合物反应，其中式XVII中的W为一种上述亲核离去基团，特别是卤素，如碘或者，优选溴或氯，首先在强碱如碱金属双(三-低级烷基-甲硅烷基)氨化物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂存在下脱质子，然后用式R3-CH2-W化合物将其烷基化(优选得到[1＇(S)，3(R)-(R3-CH2-)，5(S)]-和[1＇(R)，3(S)-(R3-CH2-)，5(R)]式XX化合物，即相对于所述不对称碳为外消旋体)。
上面提到的式XIV化合物也可以在载有-NH2的碳原子上以替代(S)构型存在，而式XI，XII和XIII的化合物，以及特别是式XV，XVI，XVII，XIX，XX，XXI和/或XXII的那些化合物也可以在载有Pa-NH2基团的碳原子上以(R，S)构型代替(S)构型存在。上面提到的式XV，XVI和XVII化合物也可以外消旋存在。所指明通式的光学异构体的其它混合物也是有可能的。相应式V化合物，例如，也可以从这些外消旋或混合物中得到(如外消旋式对映体混合物，当R1不含任何不对称中心时)以至这样，式1或1＇化合物是可得到的，其中，或者带有R2-CH2-的碳原子是(S)构型，带有HO-的碳原子是(S)构型及带有R3-CH2-的碳原子是(R)构型(2R，4S，5S)，或者所述碳原子具有相反构型(2S，4R，5R)；要么式V或1化合物是以二种构型存在的混合物。相应外消旋混合物或非对映异构体混合物在适当阶段(优选)可以分离成单一异构体。
其中，各基团定义同上的式XX化合物可以从其中基团定义同上的式XII化合物制备，通过式XII醛类与2-卤代丙酸酯，特别是2-碘代丙酸低级烷基酯，如2-碘代丙酸乙酯反应，得到式化合物
Figure A9512050601441
其中，各基团定义如上，及其中带有Pa-NH-基团的碳原子或者以(R，S)构型存在。
反应初期于Zn/Cu的二-低级烷基-低级-链烷酰胺的混合物存在中，如二甲基甲酰胺，或芳香烃存在下，如，甲苯或其混合物，温度在0和100℃之间，特别在20和80℃之间，如果需要也可以在保护气体下，如氩气或N2反应生成2-卤丙酸-低级烷基(如乙基)酯的高烯醇化物。在接着反应的混合物中，适当的原钛酸四级烷基酯，如原钛酸四异丙酯，优选在保护气体中，如氮气或氩气下用四卤化钛，如四氯化钛在-50至50℃，优选-40至25℃下处理，并于芳香溶剂中，如甲苯或二甲苯，在卤代烃类存在下，如，二氯甲烷，从-50到50℃，优选-40到25℃，并搅拌混合物，生成相应的二卤-钛-二-低级烷基酯，或优选三卤-钛-低级烷基酯，特别是二异丙酸三氯钛。Zn-高烯醇化物溶液以滴状加入后者内，反应温度-50到0℃，特别从-40到-25℃之间，接着滴加入溶在卤代烃如二氯甲烷中的式XII醛，反应发生在-50到30℃之间，优选约-40到5℃，生成式XXIII化合物的低级烷基(特别乙基)酯前体，特别是乙基酯。这个酯然后水解和环化生成如上定义式XXIII化合物，反应优选在有机溶剂中，如芳族化合物，例如在甲苯或二甲苯中，在酸存在下，如羧酸例如，乙酸，温度在20℃和反应混合物的沸点之间，特别在70和100℃之间进行。如果需要分离非对映异构体，例如，用有机溶剂混合物，如烷烃和酯的混合物例如，低级烷烃和低级烷基低级链烷酸酯，如己烷/乙酸乙酯进行硅胶柱层析。
相应的式XX化合物然后由式XXIII化合物通过下述方法得到：用强碱将式XXIII化合物脱质子，在邻近内酯的α-碳原子上形成阴碳离子，随后用其中R3和W的定义同上的式XVIII化合物的W基按与式XIX化合物制备的类似方法(W尤为溴)进行亲核取代，该反应优先在式XX化合物中载有R3-CH2-基团的碳原子上立体选择生成(R)构型。与强碱的反应，特别是与下述碱的反应：有机硅化物金属氨化物如双(三-低级烷基甲硅烷)金属氨化物，如双(三甲基甲硅烷基)氨化锂，或者其它的二-低低级烷基金属氨化物，如二异丙基氨化锂优选在惰性有机溶剂中，特别是在醚如环醚，象四氢呋喃，或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(H)-嘧啶酮(DMPU)，或在这些溶剂的混合物中，于-100至0℃，优选-78至-50℃之间进行，而亲核取代是在原地通过加入式R3-CH2-W化合物于同一溶剂中及-100至0℃，优选-60至-40℃之间的温度下进行。
一种式XIV的化合物，其中的基团具有所述的定义，且连有-NH2基团的碳原子优选为(R，S)构型，可按如下方法制得：使甲酸酯，例如甲酸低级烷基酯，如甲酸乙酯在20-70℃，特别是50-60℃的温度下与烯丙胺反应，将其转化成甲酸烯丙酰胺。然后将该酰胺在保护气体，如氮或氩下，及有碱，如三-低级烷基胺，如三乙胺或特别是单-或双-环胺，如吡啶或喹啉存在，温度介于50-100℃，特别是约80-约100℃条件下，优选使用酰基卤，如磷酰氯，碳酰氯或特别是有机磺酰基卤化物，如芳基磺酰氯，如甲苯磺酰氯进行脱水。其结果是生成烯丙胩，该烯丙胩与有机锂盐，例如低级烷基锂，如正丁基锂反应，转化成相应的锂盐，该反应优选在有情性有机溶剂，特别是醚，如二噁烷或乙醚或链烷烃，如己烷或这些溶剂的混合物存在，温度介于-120～-50℃，特别是约-100～-70℃的条件下进行。然后，形成的锂盐就地与式R2-CH2-W化合物反应，其中R2与式I化合物中的定义相同，W与上面式XVIII化合物中的定义相同，特别是溴，优选在上述温度下向有机溶剂，例如醚，如四氢呋喃中滴加R2-CH2-W，然后加热至0-50℃，优选20～30℃。其结果是形成下式的胩：
Figure A9512050601461
其中的基团具有所述的定义。随后，在-20～30℃，特别是约0～10℃之间，将式XXIV化合物水解，优选在加入了酸的水溶液中，例如在氢卤酸水溶液，如盐酸中，特别是在浓盐酸中水解，得到式XIV化合物，其中基团的定义如上所述，联有-NH2基团的碳原子优选为(R，S)构型。
式IIIa或IIIa＇的氨基化合物或其活性衍生物为已知或能用已知方法制备，例如，将式H-B1-OH氨基酸或其活性衍生物，其中B1与式III或III＇化合物中定义相同，与式III或III＇氨基化合物或其活性衍生物缩合，所用活性衍生物及缩合条件与过程a)下的描述类似。
只要式XXI或XXII中的保护基团Pa不直接与R1基团相对应，就能从式XXI或XXII氨基化合物制备出式V或式V’化合物，例如通过引入羧基保护基团，如过程a)下的描述，除去保护基团Pa，如过程f)所述，通过与式R1-OH羧酸或其反应衍生物缩合，其中的基团具有用于式I化合物的定义，条件与过程a)的缩合条件类似。
只要式XX中的保护基团Pa不直接与R1基团相对应，就能从式XX的γ内酯化合物(优选从(R，S，S)异构体)制备式XXA或式XXA＇化合物，例如通过除去保护基团Pa，如过程f)所述，通过与式R1-OH羧酸或其反应衍生物缩合，其中的基团具有用于式I化合物的定义，条件与过程a)的缩合条件类似。
从下式氨基酸(特别是式XXV＇)，其中的基团具有所述的定义，或其活性酸性衍生物，以及式VIII氨基化合物，其中的基团如上所述，或其活性衍生物通过与过程a)类似的缩合方法，如果需要，用类似的活性衍生物制备式VI(或VI＇)化合物。
Figure A9512050601482
制备式VII(或VII＇)化合物。例如从式V(或V＇)化合物，通过与如上所定义的式XXV(或XXV＇)氨基酸缩合引入-NH-CH(R4)-COOH基团而制得。反应在与过程a)所述的条件类似的条件下进行，使用的是相应的游离化合物或其活性衍生物；或者，从式XXA(或XXA＇)化合物，通过与上文定义的式XXV(或XXV＇)氨基酸缩合引入-NH-CH(R4)-COOH基团制备式VII(或VII＇)化合物。反应在与过程(a)所述的条件类似的条件下进行，使用的是式XXA，特别是XXA＇的相应的γ内酯。
式VIII氨基化合物是已知的，或是用已知方法制备的。
式IX(或IX＇)化合物是已知的，或是能用已知方法制备的，例如，缩合式VII(或式VII＇)化合物，其中的基团其有所述的含义，和下式的胺或其活性衍生物(如果需要，为羟基保护的)，n的含义同式I化合物的，反应条件与过程a)所述的类似，
         H2N-CH2-(CH2)n-OH    (XXVI)。
式X或Xa化合物为已知的，或可商购的，或是能用已知方法制备的。
式XVIII和式R2-CH2-W化合物为已知的，或是能用已知方法制备的，或可以商购得到的。作为例子，式XVIII或R2-CH2-W化合物，其中W是Br或I，可制备如下，在0-50℃，特别是室温下，在酮，例如低级烷基酮，如丙酮中，令相应的前体，其中W是Cl，与碱金属碘化物或溴化物，如NaI反应，或者，在优选0～40℃，例如室温下，在例如烃，如芳香烃，例如甲苯中，令上述前体与磷的三-或五-碘化物或溴化物，如PBr3反应。所说的前体(W＝Cl)是可以商购的，已知的，或是能用已知的方法制备的。
例如，一种羟基存在可Cl(＝W)位置上的前体可由以下方式转变成相应的氯化物：在优选-10～30℃，更优选0～25℃温度下，在合适的溶剂中，如醚，例如乙醚，或卤代烃，如二氯甲烷或氯仿中，在有叔氮碱，例如polyhunig碱或吡啶存在下，与PCl3，PCl5或特别是SOCl2反应。羟在存在于W位置的前体是已知的，能用已知方法制备，或可商购的。
其余的起始化合物是已知的，能用已知方法制备的，和/或可商购的。
下面的中间体，即在(i)～(iV)中定义的，或其盐(如果成盐基团存在的话)也是本发明优选的主题。
(i)式XIXA化合物，
Figure A9512050601501
(特别是式XIXA＇)
Figure A9512050601502
其中，
Q是氢；氨基保护基团，优选氨基保护基团Pa，如式XI化合物中所定义的(特别是过程a)所述的一种氨基保护基团)；或基团R1，如式I化合物所定义的，除了保护基团Pa中所定义的那些基团；
R2具有式I化合物所限定的含义之一；
R3是被选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的基团三元取代的苯基，或者是低级亚烷基二氧基苯基，特别是2，3，4-三-低级烷氧基苯基，尤其是2，3，4-三甲氧基苯基；和
R9是低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
一种式XIXA，特别是XIXA＇化合物或其盐，如果成盐基团存在的话，其中特别优选Q是氢，或者1-苯基-低级烷氧基羰基，特别是苄氧基羰基，1-苯基-低级烷基，尤其是苄基，或者主要是低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基；
R2是环己基，特别是苯基；
R3是2，3，4-三-低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基苯基；
R9是低级烷氧基，如甲氧基或乙氧基。
当Q是氨基保护基团Pa时，式XIXA或XIXA＇化合物直接相当于式XIX化合物，或者它们可从这些化合物制备，方法是在类似于过程f)所述的条件下除去保护基团(形成Q＝H的XIXA或XIXA＇化合物)，如果需要，在类似于过程a)所述的条件下，用式II酸引入R1基团。(ii)一种式XXA化合物，如果成盐基团存在的话，或其盐，
                       (特别是式XXA＇
Figure A9512050601522
                        尤其是式XXA″
Figure A9512050601523
其中，
Q是氢；氨基保护基团，优选氨基保护基团Pa，如对式XI化合物所定义的(特别是过程a)所述的一种氨基保护基团)；或R1基团，如对式I化合物所定义的，除了保护基团Pa定义中的那些基团；
R2为对式I化合物定义的含义的一种；
R3是被选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的基团三元取代的苯苯或低级亚烷基二氧基苯基，特别是2，3，4-三-低级烷氧基苯基，尤其是2，3，4-三甲氧基苯基。
一种式XXA，式XXA＇，特别是XXA″化合物，或它们的盐，只要成盐基团存在的话，其中优选Q是氢，或，1-苯基-低级烷氧基羰基，特别是苄氧基羰基，1-苯基-低级烷基，特别是苄基，或者首选低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基；
R2是环己基或，特别是苯基；
R3是2，3，4-三-低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基苯基。
式XXA″化合物优选5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮。
式XXA″化合物特别优选的是5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮。
从式XIX或XIXA化合物能制备出式XXA或XXA＇或XXA″化合物，方法与上述由XIX化合物转化成式XX化合物的方法类似；或者，当Q是氨基保护基团Pa时，式XXA或XXA＇或XXA″化合物与式XX化合物直接对应，或者，它们可用这些化合物直接制备出来，方法是在类似于过程f)所述的条件下脱保护(形成Q＝H的式XIXA或XIXA＇化合物)和，如果需要的话，在类似于过程a)所述的条件下，用式II的酸，如上文过程a)所定义的，引入R1基团。
(iii)一种式VA化合物，如果成盐基团存在的话，或其盐，
Figure A9512050601541
              (特别是VA＇
其中
Q是氢，氨基保护基团，优选氨基保护基团Pa，如对式XI化合物所定义的(特别是在过程a)中定义的一种氨基保护基团)；或者R1基团，如对式I化合物所定义的，除了那些在保护基团Pa中所定义的基团；
R2为对式I化合物的定义中的一种；
R3是被选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的基团三元取代的苯基，或者是低级-亚烷基二氧基苯基，特别是2，3，4-三-低级-烷氧基苯基，尤其是2，3，4-三甲氧基苯基；
P* y是氢或羟基保护基团，优选过程a)定义的一种保护基团，特别是三-低级烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基；和
E是羟基或是羧基保护基团，优选过程a)所定义的，特别是低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，或是三-低级烷基甲硅烷氧基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷氧基，或者，-(C＝O)-E基团是羧基的活性衍生物，特别是活性酯形式的羧基，活性酐或其他的活性环酰胺形式的羧基，优选按照类似于过程a)对式II化合物的活性衍生物所述的方式。
优选的式XXA，特别是XXA＇，尤其是XXA″化合物，如果成盐基团存在的话，或它们的盐，其中，
Q是氢，或是1-苯基-低级烷氧基羰基，特别是苄氧基羰基，1-苯基-低级烷基，特别是苄基，或首选低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基；
R2是环己基，或特别是苯基；
R3是2，3，4-三-低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基苯基；
P* y是氢或羟基保护基团，优选过程a)定义的保护基团的一种，特别是三-低级烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基；和
E是羟基，或是羧基保护基团，优选如过程a)所定义的，特别是低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，或三-低级烷基甲硅烷氧基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷氧基，或者，-(C＝O)-E是羧基的活性衍生物，特别是活性酯形式的羧基，活性酐或其他的活性环酰胺形式的羧基，优选类似于过程a)对式II化合物的活性衍生物所述的方式；特别是羟基和低级烷氧基。
式VA＇化合物优选为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-己酸，或其盐。
式VA＇化合物还优选5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
特别优选的式VA＇化合物为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐(特别是碱金属盐，如钠盐，它能非常有效地结晶)。
同样特别优选的式VA＇化合物还有：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
式VA和VA＇化合物分别对应于式V和V’化合物，其制备方法上文已有描述。
当Q是氨基保护基团Pa，P* y是氢，E是羟基时，式VA和VA＇化合物分别与式V和V＇化合物直接对应；其中基团P* y或E中至少一个具有式VA和VA＇化合物定义中的不同于上述那些含义的其余式VA和VA＇化合物可以用后一化合物按如下方法制备，如按照有关的引入式XXI化合物中的Py从而制备式XXII化合物的描述中所述的方法，或过程a)所述的方法引入保护基团，或者，通过如过程a)所述的方法制备活性羧酸衍生物。其中Q的含义不是Pa时的相应化合物可以从式VA和VA＇化合物或式V和V＇化合物制备，方法如下，在类似于过程f)定义的条件下脱保护基团(产生Q＝H的式VA和VA＇化合物)，如果需要，在类似于过程a)定义的条件下用如过程a)所定义的式II酸，引入R1基团。
和/或
(iv)一种式VIIA化合物，如果成盐基团存在的话，或其盐，
Figure A9512050601571
                    (特别是式VIIA＇
Figure A9512050601572
其中，
R1具有式I化合物中的定义；
R2具有式I化合物中的定义中的一种；
R3是被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团三元取代的苯基，或者低级亚烷基二氧基苯基，特别是2，3，4-三-低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基苯基；
P* y是氢或羟基保护基团，优选过程a)中定义的一种，特别是三-低级烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基；和
E是羟基，或羧基保护基团，优选过程a)所定义的，特别是低级烷氧基，如甲氧基乙氧基或叔丁氧基，或三-低级烷基甲硅烷氧基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷氧基，或者，-(C＝O)-E基团是羧基的活性衍生物，特别是活性酯形式的羧基，活性酐或其他的活性环酰胺形式的羧基，优选类似于过程a)对式II化合物的活性衍生物所述方式。
式VIIA，特别是式VIIA＇化合物，如果成盐基团存在的话，它们的盐特别优选其中
R1是苯基-低级烷氧基羰基，特别是低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基；
R2是环己基，或特别是苯基；
R3是2，3，4-三-低级烷氧基苯基，特别是2，3，4-三甲氧基苯基；
P* y是氢，或羟基保护基团，优选过程a)中定义的一种，特别是三-低级烷基甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，和
E是羟基或羧基保护基团，优选过程a)所定义的，特别是低级烷氧基，如甲氧基，乙氧基或叔丁氧基，或三-低级烷基甲硅烷氧基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷氧基，或者，-(C＝O)-E基团是羧基的活性衍生物，特别是活性酯形式的羧基，活性酐或其他的活性环酰胺的形式的羧基，优选类似于过程a)对式II化合物的活性衍生物所述的方式；特别是优选羟基和低级烷氧基。
特别优选的式VIIA＇化合物为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三-甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
式VIIA和VIIA＇化合物分别与式VII和VII＇化合物对应，可用上述方法制备(当P* y＝H，E＝OH)，或者分别从式VII和VII＇化合物制备(当P* y为除了氢外的含义中的一种，和/或E为除了羟基外的一种所述含义)，方法是，例如按照有关的引入式XXI化合物中Py从而制备式XXII化合物的描述中所述的方法或按过程a)所述的方法引入保护基团，或者制备活性羧酸衍生物，如过程a)所述。
下面叙述适用于上文和下文提到的所有过程：
作为式I化合物及其盐和游离态及其盐形式的起始物料(起始化合物和中间体)之间的重要的密切联系，在上文和下文中，游离化合物和/或其盐在适当的时候应类似地和适宜的被理解为相应的盐和/或游离化合物。
所有上面列出的步骤过程可以在已知的反应条件下进行，优选在本文特别规定的条件下，在没有或习惯上有溶剂或稀释剂存在下，优选对所用反应物为惰性并能将其溶解的溶剂或稀释剂，在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，如H+形式的阳离子交换剂，在每种情况下取决于反应性质和/或反应物，在降低的、正常的或升高的温度下，如约-100℃～约190℃，优选约-80℃-约150℃如-80℃～-60℃，室温，-20℃～40℃，或在回流温度下，在大气压下或在密闭容器内，在一定的减压或升压下，在惰性气氛下，如氩或氮气环境下，和/或避光条件下进行。
如果需要，例如用类似于″附加的方法″中所述的方法，将任一反应步骤产生的异构混合物转化为单一的异构体，如非对映异构体或对映体，或转化成异构体的任意混合物，例如外消旋或非对映的混合物。
在某些情况下，例如氢化作用下，有可能得到立体选择的反应，从而如促进各异构体的分离。
下面的溶剂可被选择用于每个反应：如水，酯，如低级烷基-低级链烷酸酯，如二乙基乙酸酯，醚，如脂族醚，如乙醚或1，2-二甲氧基乙烷，或环醚，如四氢呋喃，液体芳香烃，如苯，甲苯或邻-，间-，或对-二甲苯，液体无环烃，如己烷或庚烷，醇，如甲醇，乙醇或1-或2-丙醇，腈，如乙腈，卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，酮，如低级链烷酮，如丙酮，杂环溶剂，如碱，如氮杂环碱，如吡啶，或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，羧酸，如乙酸或甲酸，羧酸酐，如低级链烷酸酐，如乙酸酐，环状、直链、或支链烃，如环己烷，己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，如水溶液，除非在方法中特别指明。上述性质的混合溶剂也可以例如通过色谱法分配法以逐步形成的方式而使用。
化合物，包括它们的盐也可以以水合物的形式得到，或者它们的结晶含有例如结晶时所用的溶剂。
反应后的处理可用已知的方法进行，优选类似于实施例中所述的方法。
本发明还涉及方法的一些实施方案，在这些方案中，采用在任意步操作中作为中间体得到的化合物为起始物料，然后进行尚未进行的步骤，或者使用在反应条件下形成或以衍生物形式，如被保护的形式或盐的形式的起始物料，或者，在操作条件和进行进一步就地反应生产用新方法得到的化合物。在本发明方法中，开头叙述的导致化合物的起始物料被作为特别有价值的而优选使用。反应条件首选类似于实施例中所述的条件。
作为必须和需要，在所有的操作步骤中可使用被保护的起始物料，保护基团可在适宜的步骤中除去。
保护基团及其引入和脱除如过程a)和过程f)所述。
实施例：
下面的实施例用于说明本发明，而不是对发明范围的限制。
温度以摄氏度(℃)给出。
如果未给出温度，则下述反应在接近室温下进行。特定物质迁移的距离与洗脱剂迁移距离的比值Rf值是用薄层色谱(TLC)在硅胶薄层板(Merck，Darmstadt，FRG)上测定的，使用的溶剂体系为：TLC         洗脱剂体系：
A          乙酸乙酯
B          二氯甲烷/甲醇           9∶1
C          己烷/乙酸乙酯           1∶1
D          己烷/乙酸乙酯           2∶1
E          己烷/乙酸乙酯           3∶1
F          氯甲烷/甲醇            12∶1
G         烷/乙酸乙酯             6∶1
H         二氯甲烷/THF            2∶1
I         二氯甲烷/乙醚          25∶1
J         烷/乙酸乙酯             1∶2
K         氯仿/甲醇/水/乙酸  85∶13∶1.5∶0.5
L         二氯甲烷/甲醇          10∶1
M         二氯甲烷/甲醇          15∶1
N         乙酸乙酯/甲醇           9∶1
O         氯甲烷/乙醇            10∶1
P         氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇   30∶20∶1
Q         甲苯/乙酸乙酯           9∶1
R         二氯甲烷/THF            4∶1
缩写″Rf(A)″的意思是，例如，在溶剂系统A中测定的Rf值。溶剂彼此之间量的比例总是以体积份(V/V)给出。当限定柱色谱的流动溶剂体系的数量之比时，也以体积份给出。
上述TLC洗脱剂的部分符号也用来表示柱色谱中的洗脱剂。
中压色谱：
相：LichroprepSi60(Merck，Dietikon/Switzerland)；压力：10～15bar。
HPLC       梯度：
I          35分钟       20％→100％      a) 至 b)
II         20分钟       20％→100％      a) 至 b)
III    15分钟    5％→40％    a) 至 b)
洗脱剂a)：乙腈+0.05％TFA；洗脱剂b)：水+0.05％TFA。柱(250×4.6mm)中填有C18-Nucleosil反相材料(硅胶，平均粒径5μm，与十八烷基硅烷共价衍生，Macherey & Nagel，Duren，FRG)。在215nm用Uv吸收监测。保留时间(tRet)以分钟给出。流速，1ml/min。
照例用快速原子轰击法得到质谱测量值。除非特别指明，质量值是指质子化分子离子(M＋H)+。
IR光谱值以cm-1给出，有关的溶剂在圆形括号中给出。
用肽化学中常用的缩写来表示天然α-氨基酸的二价基，用字头(L)-或(D)-表示α-碳原子的构型。通过氨基氮和羧基碳连在分子其余部分上的甘氨酸，当α-碳原子上有环己基取代基时，用-[(环己基)Gly]-表示，当α-碳原子上有苯基取代基时，用-[(苯基)Gly]-表示。
缩写：
abs.                 无水的(表示溶剂无水)
anal.calc.           元素分析的计算值(理论值)
anal.found           元素分析的实验值(实际值)
atm                  大气压(1atm等于1.013bar)
Boc                  叔丁氧基羰基
BOP                  氟磷酸苯并三唑-1-基氧代三(二甲基
                     氨基)磷鎓
TLC            薄层色谱
DCC            二环己基碳化二亚胺
二甲氧基乙烷   1，2-二甲氧基乙烷
DIPE           异丙醚
DMF            二甲基甲酰胺
DMPU           1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧
               啶酮
EDC            N-乙基-N＇-(3-二甲基氨基丙基)-碳
               化二亚胺盐酸化物
醚             乙醚
sat            饱和的
h              小时
HBTU           氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N＇，N＇-
               四甲基尿鎓
HOBT           1-羟基苯并三唑
HV             高真空
min            分钟
MS             质谱
硫酸钠         表示硫酸二钠(Na2SO4)
NMM            N-甲基吗啉
RT             室温
RE             旋转蒸发器
盐水           氯化钠饱和溶液
THF            四氢呋喃
TBAF               三水合氟化四丁铵
Z                  苄氧基羰基
实施例1
5-(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基]-2(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2环境下，向于1.3ml DMF中的135mg(0.151mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]-己酰-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的溶液中加入95mg(0.301mmol)TBAF，在RT下搅拌此混合物16h。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取此混合物4次。用饱和NaHCO3溶液，水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发。用DIPE消化两次得到纯的标题化合物：tRet(II)＝18.5min；FAB-MS(M＋H)+＝782。
起始物料制备如下：
1a)Z-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在保护气下，用7.5ml(87.3mmol)2-甲氧基-乙胺(Fluka；Buchs/Switzerland)处理于720ml 0.25M NMM/CH3CN中的19.8g(78.8mmol)z-(L)-缬氨酸。向该白色的粘稠的悬浮液中添加32.3g(85.2mmol)HBTU，在RT下充分搅拌此混合物24h。在高真空下蒸发此混合物，所得剩余物在乙酸乙酯中溶解；用水，2×10％柠檬酸溶液，水，2X饱和NaHCO3溶液和盐水萃取该溶液。水相再用乙酸乙酯萃取两遍，有机相用Na2SO4干燥并蒸发。从1∶1乙酸乙酯/己烷中结晶得到标题化合物：TLC Rf(G)＝0.6；tRet(II)＝11.5min。
1b)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在室温下，低压、有2.3g 10％Pd/c存在下氢化于496ml甲醇中的22.8g(74mmol)Z-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，滤除催化剂，蒸发滤液并用柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷，用2.5→5→7.5→10％甲醇)后得到油状纯的标题化合物：TLC Rf(B)＝0.3；FAB－MS(M+H)+＝175；1H＝NMR(360MHz，CD3OD))：0.90和0.95(2d，J＝7Hz，(H3C)2C)，1.9(m，HC-Me2)，3.05(d，J＝6Hz，HCα)，3.32(s，H3-C-O)，3.37(m，H2C)，3.44(m，H2C)。
1c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]-己酰-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，将100mg(0.135mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]己酸[制备见实施例1j)]和26mg(0.148mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶解在1.2ml 0.25M NMM/CH3CN中，用56.3mg(0.148mmol)HBTU处理此溶液。RT下18h后，将反应混合物蒸发，残余物用乙酸乙酯溶解；用水，2份10％柠檬酸溶液，水，2份饱和NaHCO3溶液和最后，盐水充分洗涤该溶液。无机相再用乙酸乙酯萃取两遍以上，有机相用Na2SO4干燥并蒸发，得到标题化合物：tRet(II)，＝24.4min；FAB-MS(M+H)+＝896。
1d)对-苄氧基苄基碘化物
在RT下搅拌于8ml丙酮中的1.0g(4.3mmol)4-苄氧基苄基氯化物(Fluka；Buchs/Switzerland)溶液和3.13g(20.9mmol)碘化钠。90min后，反应混合物的气相色谱表明反应完成；将反应混合物倒入乙醚中，用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤该混合物。用Na2SO4干燥有机相，蒸发，得到标题化合物：1H-NMR(200MHz，CDCl3：4.48(s，2H)，5.06(s，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.25～7.48(m，7H)。
1e)(S)-N-Boc-(对-苄氧基苯基丙氨醇)
在-5℃～-10℃下用15.33ml(110mmol)三乙胺处理于116mlTHF中的37.1g(100mmol)Boc-(L)-(对-苄氧基)苯基丙氨酸(Bachem；Bubendorf/Switzerland)，向此混合物中加入4.36ml(110mmol)氯甲酸异丁酯的70ml THF溶液。在RT下搅拌0.5h后所形成的沉淀经抽吸过滤去除。过滤后的反应混合物滴入7.57g(200mmol)氢硼化钠和44ml H2O中(约10-15℃)，在RT下充分搅拌此混合物3.5h。通过加入10％柠檬酸溶液将混合物的pH值调整至2，在RE中将混合物部分蒸发。残余物用乙酸乙酯萃取3次，有机相用2×2NNaOH、盐水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发；粗产物在己烷中消化；得到标题化合物：TLC Rf(C)＝0.50；FAB-MS(M+H)+＝358。
1f)(S)-N-Boc-(对-苄氧基苯基丙氨醛)
在-60℃，N2气氛下，滴加3.5ml(49mmol)DMSO于60ml二氯甲烷中的溶液处理于33.6ml二氯甲烷中的4.76g(37.5mmol)草酰氯。混合物被搅拌15min后，加入于150ml二氯甲烷中的8.94g(25mmol)(S)-N-Boc-(对-苄氧基苯基丙氨醇)，随即搅拌约25min。然后加入14ml(100mmol)三乙胺的30ml二氯甲烷溶液，搅拌30min。加入222ml 20％ KHSO4溶液和187ml己烷，将混合物加热至0℃。分离出水相并用2X乙酸乙酯萃取。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物：TLC Rf(C)＝0.71；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：1.44(s，9H)，3.06(d，J＝6Hz，2H)，4.39(m，1H)，5，03(s+sb，H2C-O+HN)，6.86-6.98和7.03-7.15(2m，每个2H)，7.30-7.48(m，5H)，9.62(s，1H)。
1g)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
(见A.E.DeCamp等，Tetrahedron Lett.32，1867(1991))。
在N2气氛下，将6.0g(91.8mmol)Zn/Cu(制备，见R.D.Smith，H.E.Simmons，W.E.Parham，M.D.Bhavsar，Org.Synth，Coll，Vol5，855(1973))和9.69ml二甲基乙酰胺加入到7.7ml(57.1mmol)2-碘丙酸乙酯(实施例1K)的100ml甲苯溶液中，在RT下剧烈搅拌此混合物1h，在80℃下搅拌4h(→高烯醇化Zn容液)。在另一装置中，于N2气氛，同时稍微冷却下，用4.41ml(40.2mmol)TiCl4处理4.17ml(14.2mmol)原钛酸四异丙酯的12ml甲苯溶液和69ml二氯甲烷；RT下搅拌此混合物15min(得到黄色溶液)，冷却至-40℃，得到异丙氧基三氯钛鎓。高烯醇化Zn溶液被从金属固体滗析出去，用套管移至已被冷至-40℃的异丙氧基三氯钛鎓中，并保持温度在-40～-30℃(深红溶液)溶液被加热至-25℃5min，然后再次冷却到-40℃。然后滴加9.7g(27mmol)(S)-N-Boc(对-苄氧基苯基)丙氨醛的24.5ml二氯甲烷溶液，随后在约-20℃下搅拌此混合物15h，最后在0℃搅拌1h。将反应混合物倒入0.4kg冰水和0.51乙醚中，剧烈搅拌10min。分离出水相并用乙醚萃取2次；用水，饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥并蒸发(→5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基)己酸乙酯结晶)。
上述中间体在220ml甲苯和6.73ml乙酸中于100℃下加热2.5h。用0.5升水处理冷却了的反应混合物，分离出水相并用乙醚萃取2次；有机相用饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。从乙醚/己烷中结晶残余物，得到纯的标题化合物：TLC Rf(E)＝0.28；tRet(I)＝23.5min；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：1.40(s，9H)，2.03-2.2和2.44-2.64和2.73-2.98(3m，each2H)，3.95和4.48(2m，each 1H)，4.62(d，J＝9Hz，1H)，6.87-6.97和7.09-7.21(2m，each 2H)，7.27-7.48(m，5H)。
1h)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧基苯基)乙基]-3(R)-(对-苄氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在-70℃、保护气体下，用11.73ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液处理溶解于12ml THF中的2.47g(6.0mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2(3H)-酮和1.2ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，搅拌此混合物15min；然后用于3ml THF中的1.946g(6.0mmol)对-苄氧基苄基碘化物(实施例1d)进行烷基化(60min)。加入2.23ml丙酸和2.23ml水将混合物加热至0℃进行水解。将反应混合物倒入30ml 10％柠檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取此混合物两遍；有机相用饱和NaHCO3洗涤两次，最后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，并蒸发，用柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯4∶1)残余物，然后从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到纯的标题化合物：TLCRf(D)＝0.45；tRet(I)＝19.9min；FAB-MS(M+H)+608。
1i)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]己酸
隔绝空气，用14.8ml 1M氢氧化锂溶液处理2.7g(4.43mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧基苯基)乙基]-3(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮的59ml二甲氧基乙烷和31.8ml水。然后在RT下搅拌此混合物3h，并部分蒸发。残余物被倒入冰、181ml饱和NH4Cl溶液，16.2ml 10％柠檬酸溶液和400ml乙酸乙酯的混合物中，加入THF直至沉淀的固体溶解。分出的水相用乙酸乙酯萃取2次，用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，在己烷中消化：TLCRf(C)＝0.07。
1j)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]乙酸
在N2气氛，RT搅拌于14ml DMF中的2.44g(3.90mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-苄氧基苯基)甲基]-己酸和2.70g(17.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和2.18g(32mmol)咪唑18h。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取此混合物3次；用10％柠檬酸，H2O和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发。所得的油用3∶1∶1的甲醇/THF/H2O溶解，此溶液用3.2g K2CO3处理，在RT下搅拌1h。反应混合物部分蒸发，将含水残余物倒入10％柠檬酸溶液和冰中，用3×乙酸乙酯萃取此混合物；用H2O洗涤有机相两次，最后用盐水洗，用Na2SO4干燥，蒸发。粗产物用柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1→1∶1)得到标题化合物。TLC Rf(C)＝0.53；FAB-MS(M+H)+＝740。
1K)2-碘丙酸乙酯
在60℃下，搅拌170ml 2-溴丙酸乙酯(Fluka；Buchs/switzerlad)和950g碘化钠于1.81丙酮中的悬浮液20h。过滤反应混合物，将滤液不完全蒸发，残余物倒入约2.51乙醚中；用1.01 1％硫代硫酸钠溶液洗涤混合物，最后用盐水洗，用硫酸钠干燥并蒸发。蒸馏(83℃，20mbar)得到纯的标题化合物：MS(M)+＝228；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：4.17(q，7Hz，2H)，3.34和2.97(2t，7Hz，2×2H)，1.28(t，7Hz，3H)。
实施例2
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对-氰基苯基)甲基]-己酰-(L)-Vol-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
类似于实施例1)，用3.65g(11.6mmol)TBAF对于90.4ml DMF中的2.73g(3.85mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(对-氰基苯基)甲基]-己酰-(L)-Val-N-(2-甲氧乙基)酰胺进行脱甲硅基化，并进行处理。从二氯甲烷/己烷中结晶得到标题化合物；tRet(II)＝14.0min；FAB-MS(M+H)+＝595。
起始物料制备如下：
2a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(对-氰基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
隔绝空气，向753.2mg(4.32mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)的47mlTHF溶液中加入2. 173g(3.93mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(对-氰基苯基)甲基]己酸[制备，见实施例2e)]，839mg(4.07mmol)DCC和596mg(4.41mmol)HOBT。RT下24h后，过滤反应混合物并蒸发滤液。残余物分配于乙酸乙酯，10％柠檬酸溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水中3次。用Na2SO4干燥有机相，蒸发，搅拌DIPE中的残余物，得到标题化合物：tRet(II)＝20.8min。
2b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
(见，A.E.Decamp，A.T.kawaguchi，R.P.Volante，和I.Shinkai，Tetrahedron Lett.32，1867(1991))。在N2气氛下，向17.4g 2-碘丙酸乙酯(实施例1K)的130ml甲苯溶液中加入8.03g zn/Cu(制备，R.D.Smith，H.E.Simmons，W.E.Parham，M.D.Bhavsar，Org.Synth.，Coll.Vol5,855(1973))和12.96ml二甲基乙酰胺，在RT下剧烈搅拌此混合物1h，80℃下搅拌4h(→高烯醇化锌溶液)。在另一装置中(N2气氛)，在稍微冷却的同时用5.90ml(53.8mmol)四氢化钛处理5.58ml(18.9mmol)原钛酸四异丙酯于16.4ml甲苯和91.8ml二氯甲烷中的溶液，在室温下搅拌此混合物15min(→黄色溶液)，冷却至-40℃(→异丙氧基三氯钛部分结晶)。用套管将已经冷却至RT的高烯醇化Zn从含金属的固体中滗析出去，滴加到异丙氧基三氯钛中，温度保持在-40℃～-30℃(→深红溶液)；加热该混合物至-25℃5min，再次冷却至-40℃。随后滴加9.0g(S)-N-Boc-苯基丙氨醛(制备，见D.J.Kempf，J.Org.Chem.51，3921(1986))的32.8ml二氯甲烷溶液，在约-20℃搅拌此混合物15h，在0℃下搅拌1h。反应混合物被倒入0.5kg冰水和0.5l乙醚中，剧烈搅拌10min。分出水相并用乙醚萃取2次；有机相用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤2次，用硫酸钠干燥并蒸发，得到中间体5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基乙酸乙酯。此中间体在295ml甲苯和9ml乙酸中，80℃下被加热2.5h。用0.5l水处理反应混合物，分出水相并用2份乙醚萃取；有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。部分蒸发有机相，用己烷处理，得到的结晶标题化合物据分析，其中约10％由(5R)差向异构体(TLC Rf(E)＝0.08)组成。柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1)得到纯的标题化合物：TLC Rf(E)＝0.14；[α]D＝17.7(C＝1；乙醇)。
2c)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(对-氰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-3(H)-酮
类似于实施例1h)，将溶于32ml THF的1.5g 5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮用9.8ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液脱质子，并用溶于3ml THF的1.0g 4-溴甲基苄腈(Fluka；Buchs/Switzerland)烷基化。柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到纯的标题化合物：TLC Rf(D)＝0.33。
2d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对-氰基苯基)甲基]己酸
类似于实施例1i)，0.50g 5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(对-氰基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮的19ml二甲氧基乙烷和10ml水的溶液用4.8ml 1M氢氧化锂溶液水解，形成标题化合物：TLC Rf(B)＝0.3。
2e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(对-氰基苯基)甲基]己酸
类似于实施例1j)，用0.98g叔丁基二甲基氯硅烷和0.79g咪唑将于6.2ml DMF中的0.62g 5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对-氰基苯基)甲基]己酸甲硅烷基化。用31ml 3∶1∶1的甲醇/THF/水中的1.2g碳酸钾将甲硅烷酯官能团水解，用柠檬酸酸化、乙酸乙酯萃取后，得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.29；FAB-MS(M+H)+＝553。
实施例3
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
类似于实施例1)，用249.3mg(0.79mmol)TBAF对5ml DMF-中的184.9mg(0.263mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]-己酰基(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱甲硅烷基化并进行后处理。与DIPE一起搅拌，得到标题化合物：tRet(II)＝14.8min；FAB-MS(M+H)+＝588。
起始物料制备如下：
3a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]己酰-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在保护气下，将168.9mg(0.309mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]-己酸[制备，见实施例3d)]，77.1mg(0.374mmol)DCC和45.5mg(0.337mmol)HOBT加入到59.3mg(0.34mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)的3.5ml THF溶液中。RT下24h后，过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物被分配在乙酸乙酯，10％柠檬酸溶液，饱和NaHCO3溶液和盐水中3次，用Na2SO4干燥有机相，蒸发，得到标题化合物：tRet(II)＝22.3min。
3b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基)-3(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)酮
类似于实施例1h)，-75℃下，将溶于75ml THF的5.0g(16.37mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例2b)]用32.7ml的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液脱质子，并用2.1ml(18.0mmol)邻-氟代苄基溴化物(Fluka；Buchs/Switzerland)在初始-75℃(在60分钟内加热至最高温度-60℃)进行烷基化。柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯，3∶1)得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.61。
3c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]己酸
类似于实施例1i)，用43.5ml 1M氢氧化锂溶液水解于170ml二甲氧基乙烷中的4.5g(10.8mmol)5(S)[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基-乙基]-3(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮。将反应混合物的蒸发残余物倒入冰、120ml饱和氯化铵溶液和240ml 10％柠檬酸溶液的混合物中，用二氯甲烷萃取3次。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发：tRet(II)＝14.5min。
3d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]己酸
类似于实施例1j)，用2.4g(16mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和1.95g(28.5mmol)咪唑将于15ml DMF中的1.5g(3.47mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代苯基)甲基]己酸甲硅烷基化。用2.8g碳酸钾的50ml 4∶1∶1甲醇/THF/水水解甲硅烷基酯官能团，柱色谱纯化后(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.33；tRet(II)＝20.7min。
实施例4
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
类似于实施例1)，用173mg(0.548mmol)TBAF对5ml DMF中的197mg(0.274mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱甲硅烷基化，并进行后处理。用DIPE从二氯甲烷的浓溶液中沉淀得到标题化合物：TLC Rf(A)＝0.71；tRet(II)＝14.9min；FAB-MS(M+H)+＝606。
起始物料制备如下
4a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，将68mg(0.39mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)，80.5mg(0.39mmol)DCC和57.5mg(0.426mmol)HOBT加入到200mg(0.354mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]己酸[制备，见实施例4d)]的4.6ml THF中。RT下19h后，类似于实施例3a)处理混合物，得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.14；tRet(II)＝21.7min。
4b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
类似于实施例1h)，在-75℃下，用32.7ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液对溶于100ml THF的5.0g(16.37mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基-乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例2b)]进行脱质子，用2.51ml(19.6mmol)2，4-二氟代苄基溴化物(Aldrich；Milwaukee/USA)在初始-75℃(2h内升温至最高-60℃)下进行烷基化。柱色谱提纯后(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.5；tRet(II)＝17.2min。
4c)5(S)-(Boc)-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟代苯基(甲基]己酸
类似于实施例1i)，用28.7ml 1M氢氧化锂溶液水解于77ml-二甲氧基乙烷和19ml水中的3.1g(7.18mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基-乙基]-3(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮(RT下19h)，得到标题化合物：tRet(II)＝14.7min。
4d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]己酸
类似于实施例1j)，用4.93g(32.7mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和3.97g(58.4mmol)咪唑对67ml DMF中的3.2g(7.12mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟代苯基)甲基]己酸进行甲硅烷基化。用于77ml甲醇，20ml THF和20ml水中的5.9g碳酸钾水解甲硅烷基酯官能团，柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)后得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.22；tRet(II)＝20.8min。
实施例5
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{(对-(2-苯基-乙基)苯基]甲基}-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
类似于实施例1)，用92mg(0.292mmol)TBAF对2.1ml DMF中的115mg(0.146mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[对-(2-苯基乙基)苯基]甲基}己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱甲硅烷基化，提取：TLC Rf(A)＝0.58：tRet(II)＝18.1min。
起始物料制备如下：
5a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[对-(2-苯基乙基)苯基]甲基}己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，将100mg(0.158mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[对-(2-苯基乙基)苯基]甲基}己酸(实施例5f)和30mg(0.174mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)溶解在1.52ml 0.25M NMM/CH3CN中，用66mg(0.174mmol)HBTU处理此溶液。RT下18h后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取此混合物3次。用10％柠檬酸溶液、水、饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发：tRet(II)＝24.4min。
5b)对-(2-苯基乙基)苄醇
在低压和RT下，有0.5g 5％Pd/C存在下，将100ml THF中的10g(48mmol)4-芪甲醇(Aldrich；Milwaukee/USA)氢化，用Celite(硅藻土基过滤助剂；Johns-Manville Corp.，得自Fluka，Buchs，Switzerland)过滤，蒸发滤液得到标题化合物，根据1H-NMR谱，其中约15％由对-(2-苯基乙基)甲苯组成：TLCRf(A)＝0.62；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：2.92(s，4H)，4.68(s，2H)，7.15-7.35(m，9H)。
5c)对-(2-苯基乙基)苄基溴
在N2气氛和冷却下，向8.36g(85％；33.4mmol)对-(2-苯基乙基)苄醇的100ml甲苯中滴加3.14ml(33.4mmol)三溴化磷的11ml甲苯。RT下2h后，将混合物倒入冰水中，分出有机相；用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。水相用2X乙醚洗涤，合并的有机相用Na2SO4干燥并蒸发：TLCRf(A)＝0.77；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：2.92(s，4H)，4.50(s，2H)，7.15-7.35(m，9H)；附加的信号为约20％对-(2-苯基乙基)甲苯。
5d)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-{[对-(2-苯基乙基)苯基]甲基}二氢呋喃-2-(3H)-酮
在-75℃，N2气氛下，用28ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(Aldrich，Steinheim，FRG)处理于21.4ml无水THF和2.4ml DMPU中的4.4g(14.53mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[制备，见实施例2b)]的溶液，随即在此温度下搅拌此混合物15min。然后滴加于5.4ml无水THF中的6.0g(约80％，17.5mmol)对-(2-苯基乙基)苄基溴的溶液，于-70℃充分搅拌此混合物30min。于-75℃加入5.4ml丙酸接着再加m5.4ml水。此混合物加热至0℃，用150ml乙酸乙酯稀释；然后用80ml 10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。再用乙酸乙酯萃取水相2次，用Na2SO4干燥有机相并蒸发。柱色谱纯化后(SiO2，己烷/乙酸乙酯，3∶1)得到纯的标题化合物：TLC Rf(E)＝0.27，tRet(II)＝20.8min；FAB-MS(M-Buten+H)+＝444。
5e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{[对-(2-苯基乙基)苯基]甲基}己酸
在保护气体下，用41ml 1M氢氧化锂溶液水解于166ml二甲氧基乙烷和85ml水中的5.15mg(10.31mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-{[P-(2-苯基乙基)苯基]甲基}二氢呋喃-2-(3H)-酮。3h后，在RE中蒸去二甲氧基乙烷，残留物用506ml饱和NH4Cl溶液，42ml 10％柠檬酸溶液和207ml二氯甲烷溶液的冰冷混合物处理。加入甲醇充分溶解此混合物。分出水相并用10∶1的二氯甲烷/甲醇萃取2次。有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发：tRet(II)＝17.8min。
5f)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[对-(2-苯基乙基)苯基]甲基}己酸
在保护气、RT下，用6.80g(45.1mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和5.48g(80.4mmol)咪唑对22ml DMF中的5.08g(9.81mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{[对-(2-苯基乙基)苯基]甲基}己酸进行甲硅烷基化处理20h。反应混合物倒入500ml冰水中，用乙酸乙酯萃取此混合物3次。有机相用10％柠檬酸溶液、2×水和盐水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。残留物溶解在119ml甲醇和46mlTHF中，此溶液用8.1g碳 酸钾和46ml水处理，然后在RT下搅拌17h。随即反应混合物倒入冰冷的10％柠檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。有机相用水和盐水洗涤2遍，用Na2SO4干燥，蒸发。柱色谱纯化后(SiO2，己烷/乙酸乙酯2∶1→1∶1→乙酸乙酯)得到纯的标题化合物：TLC Rf(D)＝0.22；tRet(II)＝23.3min。
实施例6
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{[对-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基]甲基}己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
类似于实施例1)，在17h时间里用170mg(0.54mmol)TBAF的3.6mlDMF对241mg(0.27mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[对-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基]甲基}己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱保护。在少量乙酸乙酯中搅拌，加入DIPE，过滤，得到纯的标题化合物：TLC Rf(B)＝0.67；tRet(II)＝16.1min；FAB-MS(M+H)+＝792。
起始物料制备如下：
6a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-{[对-(2，6-二氯苄基磺酰基)-苯基]甲基}二氢呋喃-2-(3H)-酮
类似于实施例5d)在-75℃下，用THF中的32.7ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液对溶于24ml无水THF和2.7ml DMPU中的5.0g(16.34mmol)5(S)-[1(S)-Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮进行脱质子处理，在-75℃下用于50ml无水THF中的9.67g(24.5mmol)对-(2，6-二氯苄基磺酰基)苄基溴(Maybridge；Tintagel/UK)进行烷基化，在-75℃下，用6.1ml(81.7mmol)丙酸和6.1ml水进行质子化，萃取，柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)粗产物，从DIPE中结晶，得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.30；tRet(II)＝17.3min。
6b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{[对-2，6-二氯苄基磺酰基)-苯基]甲基}己酸
类似于实施例5e)，用43.31 1M氢氧化锂溶液水解于170ml二甲氧基乙烷中的6.7g(10.83mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-{[对-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基]甲基}二氢呋喃-2-(3H)酮(RT，17h)。在3X二氯甲烷，NH4Cl溶液/柠檬酸溶液和盐水中分配，在乙醚中搅拌粗产物，得到标题化合物：tRet(II)＝15.5min。
6c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[P-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基]甲基}己酸
类似于实施例5f)，用5.4g(36.1mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和4.4g(64.4mmol)咪唑对于74ml DMF中的5.0g(7.85mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{[对-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基]甲基}己酸进行甲硅烷基化。用于85ml甲醇，22mlTHF和22ml水的6.5g碳酸钾水解甲硅烷酯官能团，柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯，1∶1)并在DEPE中搅拌后得到标题化合物：TLC Rf(C)＝0.5；tRet(II)＝21.0min。
6d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[对-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基]甲基}己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
RT-氮气气氛下，溶于2.6ml 0.25M NMM的CH3CN溶液中200mg(0.27mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-{[对-(2，6-二氯苄基磺酰基)苯基]甲基}己酸和51.7mg(0.297mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)与112.6mg(0.297mmol)HBTU反应18h，随即按类似于实施例5a)处理，得到标题化合物：TLC tRet(D)＝0.21；tRet(II)＝21.9min。
实施例7
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，用0.85g(2.70mmol)TBAF对15ml DMF中的1.11g(1.35mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行甲硅烷基化。RT下18h后，反应混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取此混合物。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。在DIPE中搅拌得到标题化合物：TLC Rf(B)＝0.6；tRet(II)＝16.6min；FAB-MS(M+H)+＝706。
7a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧基苯基)乙基]-3(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
类似于实施例5d)，-70℃下，用THF中的14.1ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液对溶于10.3ml THF和1.2ml DMPU中的2.9g(7.04mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[制备，见实施例1g)]进行脱质子处理，用10ml THF中的2.6g(10.57mmol)对-甲氧基苄基碘[制备，见实施例7e)]进行烷基化(-75℃～-50℃)。在-75℃下用2.6ml(35.2mmol)丙酸和2.6ml水进行质子化，萃取，柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.48；tRet(II)＝18.8min。
7b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)-甲基]己酸
在N2气氛下，用19.6ml 1M氢氧化锂水溶液水解于50ml二甲氧基乙烷中的2.6g(4.89mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧苯基)-乙基]-3(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮。RT下25h后，在RE中蒸出二甲氧基乙烷，残留物用150ml饱和NH4Cl溶液，25ml 10％柠檬酸溶液和二氯甲烷的冰冷混合物处理，分出水相并用二氯甲烷萃取2次。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并蒸发，得到标题化合物：TLC Rf(B)＝0.28；tRet(II)＝16.4min。
7c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酸
在保护气体，RT下，用3.15g(20.9mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和2.53g(37.3mmol)咪唑对42ml DMF中的2.5g(4.54mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酸进行甲硅烷基化处理20h。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤此混合物。用2X乙酸乙酯萃取水相，有机相用Na2SO4干燥，蒸发。残留物溶于50ml甲醇和13mlTHF中，此溶液用3.8g碳酸钾和13ml水处理，在RT下搅拌1h。随即，将反应混合物部分蒸发，残留物用冰冷的10％柠檬酸溶液稀释；然后用乙酸乙酯萃取此混合物3次。有机相用水和盐水洗涤两遍，Na2SO4干燥，蒸发。柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)得到纯的标题化合物：TLC Rf(C)＝0.13；tRet(II)＝21.7min。
7d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在RT下，N2气氛中，使14.5ml 0.25M NMM/CH3CN中的960mg(1.44mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酸和290mg(1.66mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)与630mg(1.66mmol)HBTU反应20h。蒸发此混合物，残留物用乙酸乙酯溶解；顺序用水、2×10％柠檬酸溶液、水、2×饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤此溶液。水相用乙酸乙酯再萃取两遍，有机相用Na2SO4干燥，蒸发。在己烷中消化粗产物，得到标题化合物：TLC Rf(B)＝0.70；tRet(II)＝22.5min。
7e)对-甲氧基苄基碘
在RT下，将于25ml丙酮中的1.7ml(12.8mmol)4-甲氧基苄基氯(Fluka；Buchs/Switzerland)溶液与9.4g(62.6mmol)碘化钠一起搅拌。对反应混合物做气相色谱90min后，表明反应完全，将反应混合物倒入乙醚中，用10％硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤此混合物。用Na2SO4干燥有机相，蒸发，得到标题化合物：1H-NMR(200MHz，CD3OD：3.78(s，3H)，4.54(s，2H)，6.8-6.95，7.2-7.4(2m，每个2H)。
实施例8
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-羟基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在低压下于有0.11g 10％Pd/C存在的33ml甲醇中氢化500mg(0.708mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-苄氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例7)，在过滤、蒸发滤液和用DIPE消化后得到标题化合物：TLC Rf(B)＝0.53；tRet(II)＝12.2min；FAB-MS(M+H)+＝616。
实施例9
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在0℃，N2气氛下，用105mg(0.324mmol)Cs2CO3和10.1μl(0.162mmol)甲基碘处理于3ml 1∶1DMF/二噁烷中的100mg(0.162mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-羟基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例8)，在RT下搅拌此混合物20h。为了处理，将反应混合物倒入水中，用3遍二氯甲烷萃取此混合物。有机相用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，蒸发。在超声浴中，在DIPE中搅拌，得到标题化合物：TLC Rf(B)＝0.62；tRet(II)＝14.2min；FAB-MS(M+H)+＝630。
实施例10
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-(异丁氧基)-苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在0℃，保护气体下，用105mg(0.324mmol)Cs2CO3和18.7μl(0.162mmol)异丁基碘处理于3ml 1∶1DMF/二噁烷中的100mg(0.162mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-羟基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例8)，在50℃下搅拌此混合物16h。由于HPLC表明起始物料仍然存在，一份份地加入5当量异丁基碘和10当量Cs2CO3。加入每份后在50℃搅拌混合物1天，直至HPLC表明所有的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-羟基苯基)-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺都反应了。按类似于实施例9进行处理，得到标题化合物：TLC Rf(B)＝0.76；tRet(II)＝16.8min；FAB-MS(M+H)+＝672。
实施例11
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，用1.83g(5.80mmol)TBAF对50ml DMF中的2.07g(2.90mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱甲硅基化处理。18h后，反应混合物倒入水中，用4遍乙酸乙酯萃取此混合物。有机相用饱和NaHCO3液，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。用DIPE消化两次。得到标题化合物：tRet(II)＝14.2min；FAB-MS(M+H)+＝600。
起始物料制备如下：
11a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-甲氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)酮
N2气氛下，于240ml DMF/二噁烷(1∶1)中的4.00g(12.44mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-羟基苯基)-乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮(实施例11f))的悬浮液与8.1g(24.88mmol)Cs2CO3和0.77ml(12.44mmol)甲基碘反应。18h后，反应混合物倒入190ml冰水中，用3遍二氯甲烷萃取此混合物。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。在超声浴下于己烷中搅拌得到标题化合物：TLC Rf(C)＝0.43；tRet(II)＝13.5min；FAB-MS(M+H)+＝336。
11b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-甲氧基苯基)乙基]-3(R)-(苯基甲基)-二氢呋喃-2-(3H)-酮
类似于实施例5d)，在-70C，用24ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF液将溶于22.4ml THF和2.5ml DMPU的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-甲氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮脱质子化，用1.5ml(12.44mmol)的苄基溴进行烷基化(-75℃，1h)。-75℃下，用4.6ml丙酸和4.6ml水进行质子化，萃取、柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/乙醚25∶1)得到标题化合物：TLC Rf(C)＝0.74；tRet(II)＝16.6min；FAB-MS(M+H)+＝426。
11c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酸
在保护气体下，用28ml 1M氢氧化锂溶液水解于112ml二甲氧基乙烷和57ml水中的3.00g(7.05mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-甲氧基苯基)-乙基]-3(R)-(苯基甲基)二氢呋喃-2-(3H)-酮。RT下20h后，将反应混合物倒入340ml饱和NH4Cl溶液，28ml 10％柠檬酸溶液和140ml二氯甲烷的冰冷混合物中。加入甲醇从而完全溶解该产物。分出水相用2X二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物：tRet(II)＝14.0min；FAB-MS(M+H)+＝444。
11d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酸
在RT下，N2气氛中，用4.5g(30mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和3.65g(53.6mmol)咪唑对7ml DMF中的2.9g(6.54mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酸进行甲硅烷基化处理。反应混合物被倒入500ml冰水中，用乙酸乙酯萃取此混合物3次。有机相用10％柠檬酸溶液，2X水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥和蒸发。在80ml甲醇和30ml THF中用5.4g碳酸钾和30ml水水解残留物，3h后按类似于实施例7c)进行处理，柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)，得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.13；tRet(II)＝20.3min。
11e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在RT，N2气氛下，使1.56g(2.8mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)己酸和538mg(3.09mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)的27ml 0.25M NMM/CH3CN与1.17g(3.09mmol)HBTU反应。按类似于实施例5a)进行处理，得到标题化合物：tRet(II)＝21.1min；FAB-MS(M+H)+＝714
11f)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-羟基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
用0.6g 10％Pd/c氢化于100ml甲醇中的3.0g(7.29mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-苄氧基苯基)-乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[制备，见实施倒1g)]，滤除催化剂，蒸发滤液后得到标题化合物：tRet(II)-10.6min。
实施例12
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-(2-甲氧基乙基)酰胺
在氩气环境下，115.6g(160.5mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶解于650ml DMF中，用101.3g(321mmol)TBAF处理此溶液。RT下20h后，将反应混合物倒入1kg冰和500ml乙酸乙酯中，分出水相进一步用2×500ml乙酸乙酯萃取。有机相用2×500ml水，500ml饱和NaHCO3溶液，500ml水和500ml盐水洗涤。用Na2SO4干燥，蒸发，在2l乙醚/己烷(1∶1)中搅拌，过滤，得到标题化合物：TLC Rf(A)＝0.35；tRet(II)＝17.1min；FAB-MS(M+H)+＝606；IR(KBr)：inter alia，3328s，2922s，1685s，1650s，1622s，1531s，1512s，1448m，1390m，1365m，1246s，1174s。
起始物料制备如下：
12a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在RT和低压下，1500ml甲醇中的122.29(400mmol)5(S)-1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[制备，见实施例2b)]在有4.0gNishimura催化剂[单水合Rh(III)-和Pt(IV)-氧化物，Degussa]存在下氢化。滤去催化剂，蒸发滤液，得到标题化合物：TLCRf(D)＝0.54；FAB-MS(M+H)+＝312。
12b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-[(对-甲氧基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)酮
在-70C，氩气气氛和20min内，将880ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液滴入溶于1000ml无水THF和108ml DMPU中的130g(400mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮中。20min后，滴加110g(443mmol)对-甲氧基苄基碘[制备，见实施例7e)]的60ml无水THF溶液，-75℃下充分搅拌此混合物2h。随即在-70C下用152ml丙酸，再用250ml水对混合物进行质子化处理(温度升至-20℃)；然后加入11乙酸乙酯，反应混合物被倒入21 15％NaHCO3溶液中。分出水相用11乙酸乙酯萃取。有机相用2X饱和NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。柱色谱提纯(SiO2，己烷/乙酸乙酯，9∶1)，从己烷中结晶得到纯的标题化合物：TLC Rf(E)＝0.45；tRet(II)＝18.6min；FAB-MS(M+H)+＝432。
12c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酸
在保护气体下，将1000ml 1M LiOH水溶液加入到103g(239mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮的800ml 1，2-二甲氧基乙烷溶液中。RT下3h后，反应混合物倒入1.5ml饱和NH4Cl溶液，11 10％柠檬酸溶液，和21乙醚的冰冷混合物中。分出水相用2×11乙醚萃取。有机相用4X冰水最后是盐水洗涤。用硫酸钠干燥，蒸发，从有机相得到标题化合物：tRet(II)＝16.0min；FAB-MS(M+H)+＝450。
12d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酸
在氩气气氛下，将133g(1.95mol)咪唑和164g(1.09mol)的叔丁基二甲基氯硅烷加入到124g(238mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酸的800ml DMF冰冷溶液中。RT下17h后，将反应混合物倒入1.91冰水中，用3×0.81乙酸乙酯萃取。有机相用水、饱和NaHCO3溶液，水，10％柠檬酸溶液，水和最后盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。残留物溶于700ml甲醇和175ml THF中，加入175g K2CO3的820ml水溶液，然后在RT下搅拌1h。所得乳化物在RE中部分蒸发，残留物用冰水稀释，边用力搅拌边用10％柠檬酸溶液将混合物酸化调至pH＝4。用3X乙酸乙酯萃取该混合物，有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。柱色谱纯化(SiO2，己烷→己烷/乙酸乙酯95∶5→9∶1→2∶1→1∶1)，得到标题化合物：TLC Rf(E)＝0.15；tRet(II)＝22.7min。
12e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
将于100ml DMF中的33.2g(190mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)加入到97.6g(173.1mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酸的600ml DMF溶液中，此混合物被冷至10℃。然后加入31.1ml(93％纯，190mmol)氰基磷酸二乙酯(Aldrich，milwaukee/USA)和60.4ml(432mmol)三乙胺。RT下1h后，将反应混合物倒入1.5升冰水中，用3×0.51乙酸乙酯萃取混合物。乙酸乙酯相用2×水，10％柠檬酸溶液，水，饱和NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。50℃下在21己烷中搅拌，冷却至5℃，过滤，得到纯的标题化合物：TLC Rf(A)＝0.7；TLC Rf(J)＝0.2；tRet(II)＝23.8min；FAB-MS(M+H)+＝720。
实施例13
5(S)-{[(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)羰基]氨基}-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，用212μl(1.15mmol)三乙胺和101mg(0.461mmol)(1-乙氧基羰基哌啶-4-基)碳酰氯(见实施例13b)处理于3.5mlTHF中的250mg(0.461mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(盐酸盐)冰冷溶液，将此混合物加热至RT。 2h后，反应混合物倒入水中，用3X乙酸乙酯萃取该混合物。有机相用水，饱和NaHCO3溶液，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，残留物在DIPE中消化，得到标题化合物：TLC Rf(B)＝0.39；tRet(II)＝14.4min；FAB-MS(M+H)+＝689。
起始物料制备如下：
13a)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(盐酸盐)
用250ml 3.8M HCl/二噁烷处理43.8g(72.3mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例12)，同时隔绝湿气、用冰冷却，搅拌此混合物2h。随即反应混合物在RE中蒸发，残留物用600ml二噁烷溶解，将此溶液冷冻干燥。在11乙醚中搅拌冷冻干燥物，过滤，再于0.71乙酸乙酯中搅拌，过滤，得到标题化合物：tRet(II)＝10.1min；FAB-MS(M+H)+＝506；元素分析计算值：C60.94％，H8.96％，N7.61％，Cl6.42％，H2O 1.76％；实验值：C60.7％，H9.0％，N7.7％，Cl6.8％，H2O1.76％。蒸发第二次滤液(乙酸乙酯)，残留物用乙酸乙酯溶解；此溶液用饱和NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。柱色谱纯化残留物(SiO2，乙酸乙酯)得到5(S)-[1(S)-氨基-2-环己基乙基]-3(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮：tRet(II)＝11.3min；FAB-MS(M+H)+＝332；IR(CH2Cl2)：特别是3390wb，2930s，2855s，1763s，1612m，1515s，1245s，1180s，1037m。
13b)4-氯羰基-1-乙氧基羰基哌啶
首先用1.0g N，N-二甲基甲酰胺处理578.2g 4-羧基-1-乙氧基羰基哌啶的1200ml甲苯溶液，然后在68～70℃之间，2h内，用369.0g亚硫酰氯处理。随后在70℃进一步搅拌30min，尔后甲苯被真空蒸馏，在HV、RT下将残留物脱气约30min。得到浅黄色油状标题化合物[IR(薄膜)：2960，1870，1790，1695，1470，1435，1300，1230，1130，960，765cm-1]。在96-98℃(0.08-0.08Torr)m.p.下蒸馏产物而未分解。
13c)4-羧基-1-乙氧基羰基哌啶
从哌啶-4-羧酸(Aldrich，Steinheim，FRG)按下述方法制备4-羧基-1-乙氧基羰基哌啶，例如让哌啶-4-羧酸在0～5℃于氢氧化钠水溶液中与氯甲酸乙酯反应2h。与甲苯一起摇动从水相中萃取标题化合物。用Na2SO4干燥甲苯相中溶解的标题化合物，直接留待使用。
实施例14
下面化合物用类似于上文或下文给出的实施例之一的方法制备
I)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(邻-氟代-对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
II)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对-氟代-邻-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
III)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(邻-羟基-对-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
IV)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-(环己基甲基)己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
将4ml 3∶1乙醇/乙酸乙酯中的80mg(0.132mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-[(环己烯-1-基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例14V))在有40mg 5％Pd/c存在、标准大气压下氢化。滤去催化剂，用二氯甲烷/甲醇洗涤残留物，蒸发滤液得到相当大量的结晶粗产物。它被溶于二氯甲烷/甲醇中，用硅胶处理并干燥。将粉末装入硅胶柱中用30∶20∶1二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇洗脱，得到标题化合物：TLC Rf(P)＝0.28；tRet(II)＝15.9min；FAB-MS(M+H)+＝606。
V)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2(R)-[环己烯-1-基甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在保护气体下，将344mg(0.479mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对-甲氧基苯基)-2(R)-[(环己烯-1-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶于9.9mlDMF中，用302mg(0.958mmol)TBAF处理此溶液。RT下15h后，反应混合物倒入160ml水中，用乙酸乙酯萃取此混合物3遍。有机相用2X饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。用DIPE消化得到标题化合物：TLC Rf(O)＝0.56；TLC Rf(P)＝0.28；tRet(II)＝15.4min；FAB-MS＝(M+H)+＝604。
起始物料制备如下：
14 Va)环己烯-1-基甲醇
在保护气体下，将8.0g(55.3mmol)1-环己烯基碳酰氯(Praltz & Bauer，Waterbury/USA)的168ml乙醚溶液冷却至-20℃，用2.35g(62mmol)氢化锂铝处理。在-16℃搅拌此混合物1h后，滴加256ml乙酸乙酯(放热)，再加76ml 2N NaOH溶液。混合物在RT下搅拌30min，加入160g Na2SO4，然后过滤。再次向滤液中加入Na2SO4，然后过滤。在温和条件下(20mbar，35℃)下蒸发滤液，得到标题化合物：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：1.60(m，5H)，2.00(m，2H2C烯丙基)，3.97(s，H2C-OH)，5.66(m，HC链烯)。
14 Vb)环己烯-1-基-甲基溴
0℃下，用27.5g(83mmol)四溴甲烷和21.7g(83mmol)三苯膦处理6.2g(55.3mmol)环己烯-1-基甲醇的800ml二氯甲烷溶液。35分钟在温和条件下在RE中蒸发此混合物。残留物用每遍40ml戊烷洗涤5遍。合并后的戊烷相在蒸发和kugelrohr蒸馏后得到标题化合物：(140-160)℃，≈20mbar)；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：1.6(m，2H2C)，2.1(m，2H2C烯丙基)，3.93(s，H2C-Br)，5.88(m，HC链烯)；13C-NMR(CDCl3)：22.3，22.9，25.9，26.8(4CH2)，40.4(CH2-Br)，128.6，135.1(2C链烯)。
14VC)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-甲氧基苯基)乙基]-3(R)-[(环己烯-1-基)-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在-75℃、N2气氛下，用36.5ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF(Aldrich)溶液处理于34ml无水THF和3.8ml DMPU中的6.36g(18.9mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对-甲氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮(制备，见实施例11a)溶液。15min后，滴加于少量无水THF中的3.3g(18.9mmol)环己烯-1-基甲基溴溶液，然后在-70℃充分搅拌此混合物1h。随即在-75℃加入7ml丙酸，再加7ml水。反应混合物加热至0℃，倒入190ml乙酸乙酯和100ml 10％柠檬酸溶液中，搅拌此混合物5min；分出有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。水相再用2X乙酸乙酯反萃取，有机相用硫酸钠干燥、蒸发。柱色谱法(SiO2己烷/乙酸乙酯4∶1→3∶1)提纯后得到纯的标题化合物：TLC Rf(D)＝0.54；tRet(II)＝18.7min；FAB-MS(M+H)+(M-buten+H)+＝430。
14 Vd)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(环己烯-1-基)甲基]己酸
在保护性气体存在下，用10.8ml的1M的氢氧化锂溶液使在43.4ml的二甲氧基乙烷和22.1ml水中的1.25g(2.91mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对甲氧基苯基)乙基]-3(R)-[(环己烯-1-基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮进行水解。15小时后，将反应混合物倒入140ml饱和NH4Cl溶液、12ml的10％柠檬酸溶液和58ml的二氯甲烷的冰冷却混合物中。分离出水相，用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发：tRet(II)＝15.6min；FAB-MS(M-buten+H)+＝448。
14 Ve)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(环己烯-1-基)-甲基]己酸
在保护性气体存在下，将1.19g(2.66mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(环己烯-1-基)甲基]己酸溶解于2.9ml的DMF中，用1.84g(12.2mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷和1.48g(21.8mmol)的咪唑处理该溶液。室温下16小时后，将反应混合物倒入200ml的冰水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机相用10％的柠檬酸溶液洗涤，用水和盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发。残余物溶解在32ml的甲醇及12ml的THF，再用12ml水中的2.2g的碳酸钾溶液进行处理，混合物在室温下搅拌3小时。随后，经RE使反应混合物部分蒸发，将残余物倒入冰冷却下的10％的柠檬酸溶液中，该混合物用乙酸乙酯萃取3次。用2份水和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，蒸发，得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.37；tRet(II)＝22.8min。
14 Vf)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(环己烯-1-基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在氮气氛下，将300mg(0.613mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(环己烯-1-基)-甲基]己酸117mg(0.674mmol)的H-(L)Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b))溶解于6，0ml的0.25M NMM/CH3CN中，向该溶液中加入255.5mg(0.674mmol)的HBTU。在室温下17小时后，在HV下蒸发反应混合物，残余物用乙酸乙酯溶解，该溶液用水、10％的柠檬酸溶液(2次)、饱和NaHCO3溶液(2次)及盐水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取2次，合并的有机相用Na2SO4干燥，得到标题化合物：tRet(II)＝23.3min。
实施例15：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，于3ml DMF中的0.35g(0.44mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺与0.278g(0.88mmol)的TBAF三水合物反应得到标题化合物。用二乙醚搅拌，过滤，得到纯标题化合物。TLC Rf(B)＝0.52；tRet(II)＝18.06min；FAB-MS(M+H)+＝682。
15a 3(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]-5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-酮
与实施例5d)类似，将溶解于50ml THF中的5.2g(16.7mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-酮[(制备见实施例12a)]在-70℃下用于THF中的33.4ml的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂溶液进行去质子处理，在-75℃下用于15ml THF中的5.2g(16.07mmol)的4-苄氧基苄基碘[(制备见实施例1d)]进行烷基化处理1小时。在-75℃下用6.2ml(83.02mmol)的丙酸和水进行处理，进一步处理后经柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯：4/1)提纯得到标题化合物。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯：4/1)＝0.27；tRet(II)＝20.41min。
15b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸
在保护性气体存在下，用9.45ml的1M的氢氧化锂溶液水解在10ml的二甲氧基乙烷中的2.4g(4.728mmol)3(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]-5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-酮。在室温17小时后，用324ml的饱和NH4Cl溶液、27ml的10％的柠檬酸溶液和134ml的二氯甲烷冰冷却混合物处理反应混合物。加入甲醇以使产物完全溶解。分离出水相，用二氯甲烷萃取2次。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。粗产物经柱色谱(SiO2，洗脱液C)提纯，得到标题化合物：TLC Rf(C)＝0.35；tRet(II)＝17.88min；FAB-MS(M+H)+＝526。
15c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸
与实施例5f)类似，使用35.8g(237.6mmol)的叔丁基二甲基氯硅烷和30g(440mmol)的咪唑将288ml DMF中的28.8g(54.8mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸转化为标题化合物。经柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯：4/1-1/1)提纯标题化合物，TLC Rf(E)＝0.34；tRet(在20分钟内，梯度洗脱(a)在(b)中75-100％)＝25.06min；FAB-MS(M+H)+＝526。
15d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例12e类似，在冰浴中，将50ml DMF中3g(18.7mmol)的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺和10g(15.6mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸的溶液冷却至5℃，用2.9ml(17.2mmol)的氰基膦酸二乙酯处理，再用5.5ml的三乙胺处理。在室温下搅拌后，将混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，用水、饱和碳酸氢钠(2次)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后减压浓缩。用柱色谱(SiO2，C)提纯标题化合物；TLC Rf(A)＝0.56；tRet(B)＝24.82min；FAB-MS(M+H)+796。
实施例16：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(羟基)-6-环己基-2(R)-[(4-羟基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，使5ml DMF中的0.547g(0.775mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-羟基-苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺与0.488g(1.549mmol)的TBAF三水合物反应得到标题化合物。处理后并用二乙醚搅拌并过滤后得到纯的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.37；tRet(II)＝14.44min；FAB-MS(M+H)+＝592。
起始化合物按下述方法得到：
16a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-羟基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在0.32g的10％Pd/C存在下对20ml甲醇中的0.64g(0.804mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[4-(苄氧基)苯基甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行加氢处理。经过滤除去催化剂及蒸发滤液后得到标题化合物，将标题化合物无需进一步提纯即可进行下一步反应；TLCRf(C)＝0.18；tRet(II)＝21.81min；FAB-MS(M+H)+＝706。
实施例17：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(羟基)-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，5ml DMF中的0.6g(0.833mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[4-甲氧基苯基甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺与0.526g(1.67mmol)的TBAF三水合物反应得到标题化合物。处理后，用二乙醚搅拌并过滤后得到纯的标题化合物。TLC Rf(A)＝0.45；tRet(II)＝16.14min；FAB-MS(M+H)+＝606。
起始化合物按下述方法得到：
17a 5(S)-Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
25ml二噁烷中的0.75g(1.06mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-羟基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶液用1.384g(4.25mmol)的碳酸铯处理，1小时后，再用2.07ml(21.24mmol)的甲基碘处理。在室温下搅拌16小时后，滤出固体并用乙酸乙酯洗涤。滤液连续用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥后，经减压蒸发，残余物用己烷搅拌并滤出，得到标题化合物。TLC Rf(J)＝0.6；tRet(II)＝23.65min；FAB-MS(M＋H)+＝720。
实施例18：5(S)-(2，2，2-三氟乙氧羰基氨基)-4(S)-(羟基)-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在0℃下，依次用0.276ml(1.97mmol)的三乙胺和0.193g(1.186mmol)的氯甲酸三氟乙酯(美国专利3,852,464)处理5ml DMF中的400mg(0.791mmol)的5(S)-氨基-4(S)-(羟基)-6-环己基-2(R)-[4-甲氧基苯基甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。搅拌10分钟后，将反应混合物倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取3次。合并后的萃取物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后，减压浓缩。残余物由乙酸乙酯/二乙醚结晶，得到标题化合物。TLC Rf(B)＝0.78；tRet(II)＝15.36min；FAB-MS(M＋H)+＝632。
起始化合物按下述方法制备：
18a)5(S)-氨基-4(S)-(羟基)-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)甲基]己酰基)-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在0℃下，用20ml三氟乙酸处理在20ml二氯甲烷中的2.27g(3.747mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(羟基)-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例17)。在室温下搅拌2小时后，蒸发反应混合物，并使其在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯间分层。有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，蒸发至干。残余物用醚浸提，随后经色谱(SiO2，二氯甲烷/甲醇：9/1-1/1)提纯，提到标题化合物。TLC Rf(B)＝0.43；tRet(II)＝10.23min；FAB-MS(M＋H)+＝506。
实施例19：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，12ml DMF中的0.82g(1.19mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺与0.756g(2.38mmol)的TBAF三水合物反应得到标题化合物。处理后，用二乙醚搅拌并过滤后得到纯的标题化合物。TLC Rf(A)＝0.37；tRet(II)＝14.58min；FAB-MS(M＋H)+＝570。
起始化合物按照下述方法制备：
19a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮(见实施例2C))(另参见A.E.DeCamp，A.T.Kawaguchi；，R.P.Volante，和I.Shinkai，Tetrahedron.Lett.32，1867(1991))。
在N2气氛下，将173g的Zn/Cu(制备见R.D.Smith，H.E.Simmons，W.E.Parham，M.D.Bhavsar，Org.Synth.，Coll.Vol，5，855(1973))和280ml的二甲基乙酰胺加至1700ml甲苯中的375g(1.65mol)2-碘丙酸乙酯(实施例1k))的溶液中，连续在室温下剧烈搅拌混合物1小时，在80℃下剧烈搅拌4小时(→Zn-高烯醇化物溶液)。在第二个设备(N2气氛下)中，350ml甲苯和1900ml二氯甲烷中的122ml(0.40mol)的原钛酸四异丙酯的溶液在15-25℃的内部温度下，伴随轻微冷却，用127ml(1.14mol)的四氯化钛处理，混合物在室温下搅拌15分钟(→黄色溶液)，冷却至-40℃(→异丙氧化三氯钛(trichlorotitanium isopropoxide)部分结晶)。在氩气氛下通过G3玻璃料过滤已冷却至室温的Zn-高烯醇化物溶液，将其滴加至异丙氧化三氯钛中，温度维持在-30℃～-25℃(→深红色溶液)，以后，在-25℃下搅拌混合物5分钟，然后冷却至-40。随后，向其中滴加1500ml二氯甲烷中的233g(0.85mol)的(S)-N-Boc-苯基丙氨醛[(alaninal)制备见D.J.Kempf，J.Org.Chem.51，3921(1986)，由己烷结晶(0℃，约18小时)，用冷的己烷洗涤，干燥]的溶液，混合物在-22℃～-18℃下搅拌15小时，再在0℃下搅拌1小时。将反应混合物溶解在10l的冰水及12l的叔丁基·甲基醚中，剧烈搅拌混合物7-10分钟。分离出水相，用10l的醚萃取2次；有机相用8l的水、8l的饱和碳酸氢钠水溶液、8l的水和5l的盐水洗涤；用硫酸钠干燥并蒸发(→5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基己酸乙酯结晶)。
在氩气氛下将6500ml甲苯和230ml乙酸中的上述中间体于100℃下加热2.5小时。将其冷却后，边搅拌边将反应混合物倒至6l的冰水中，分离出水相后用2000ml的甲苯萃取2次；有机相依次用5l的饱和碳酸氢钠水溶液、5l的40％的亚硫酸氢钠溶液、4l的水和4l的盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发有机相至残余物约为300g，用800ml己烷(在几个小时内一直搅拌)处理得到的残余物得到内酯结晶，其HPLC表明包含约10％的(5R)差向异构体(TLC Rf(E)＝0.08；tRet(II)＝18.8min)。该产物用于下一步骤中。经柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)提纯得到的标题化合物：TLC Rf(E)＝0.14；tRet(II)＝19.2min；[α]D＝17.7℃(C＝1；乙醇)。
19b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-苯基甲基二氢-呋喃-2-(3H)-酮
(参见A.K.Ghosh，S.P.Mckee，和W.J.Thompson，J.Org.Chem.56，6500(1991))。
在N2气氛下，将12.0l THF和1.9l 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中的1943g(6.32mol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基-二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液冷却至-75℃，在内部温度低于-70℃下，用在THF(Aldrich)中的14000ml的1M的双(三甲基甲硅烷基]氨基化锂溶液进行处理，随后混合物在-75℃下搅拌20分钟。在1小时内向其中滴加835ml(7.00mol)的苄基溴，期间内部温度不应超过-70℃，在-75℃下将混合物充分搅拌30分钟。随后，向澄清的溶液中加入2320ml的丙酸(90分钟)再加入2320ml的水(1小时)，期间温度不应升高至-10℃。将反应混合物倒入30l乙酸乙酯和35l的10％柠檬酸溶液中，分离出水相，用10l的乙酸乙酯萃取2次。有机相用12l的饱和碳酸氢钠溶液(3次)、20l的盐水和20l的水(2次)洗涤，然后浓缩。油状残余物溶解于10l的甲苯中，将该混合物蒸发至残余物体积为约5l。通过4kg的Merck硅胶(0.063-0.200mm)过滤蒸发的残余物，用甲苯洗涤，由己烷(4l己烷/kg粗产物)结晶粗产物得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.54；FAB-MS(M＋H)+＝414。
19c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酸
在20℃及10分钟内，用176ml的1M的氢氧化锂溶液滴加处理于710ml乙二醇二甲醚和352ml水中的17.6g的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-苯基甲基二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液。然后，在室温下将反应混合物搅拌1.5小时，蒸发溶剂。残余物倒至1l的冷的10％柠檬酸中，酸性溶液每次用800ml的乙酸乙酯萃取3次。合并后的萃取液先用800ml的水洗涤，再用800ml的盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂。粗产物无需提纯即可用于下面的步骤中。FAB-MS(M＋H)+414。
19d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-苯基-甲基己酸
搅拌下，用8g的咪唑和10g的叔丁基二甲基氯代硅烷处理90mlDMF中的6.35g的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-苯基甲基己酸的溶液。在室温下搅拌18小时后，将黄色的澄清溶液倒至冰水中，分别用250ml的乙酸乙酯萃取3次。合并后的萃取液依次用10％的柠檬酸(3次)、水(1次)、饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、水(1次)及盐水(1次)洗涤。经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，将所得的叔丁基二甲基甲硅烷基醚(13.5g)溶于53mlTHF中，并用53ml乙酸和20ml水进行处理。在室温下搅拌3小时后，将混合物倒入水中，用醚萃取该混合物3次。合并的醚萃取液用水洗涤2次，用盐水洗涤1次，用硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物经柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯：3.5/1.5)提纯，得到标题化合物。TLC Rf(D)＝0.37；FAB-MS(M＋H)+＝528。
19e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
1.25g(2mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酸、0.98g(2.21mmol)的BOP、0.3g(2.21mmol)的HOBT和0.55ml(4.98mmol)的N-甲基吗啉在15ml DMF中的溶液在室温下搅拌30分钟后，用0.208ml(2.42mmol)的(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺处理。在室温下搅拌5.5小时后，将混合物倒至300ml水中，混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并后的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液(2次)和盐水洗涤，并且硫酸钠干燥，减压浓缩。经柱色谱(SiO2，D至A)提纯得到标题化合物；TLC Rf(C)＝0.23。
实施例20：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，33ml DMF中的0.96g(1.33mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-(环己基)Gly-N-(2-甲氧基乙基)酰胺与0.836g(2.66mmol)的TBAF三水合物反应得到标题化合物。经处理及柱色谱(SiO2，D至A)提纯得到纯的标题化合物。TLC Rf(A)＝0.5；tRet(II)＝15.92min；FAB-MS(M＋H+)＝610。
起始化合物按照下述方法制备：
20a)N-Boc-(L)-(环己基)甘氨酸
在室温及标准大气压下，在250mg的Nishimura催化剂存在下，使2.51g(10mmol)的Boc-(L)-苯基甘氨酸(Fluka，Buchs，瑞士)在50ml甲醇中进行加氢处理1小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。蒸发滤液，无需进一步提纯的标题化合物即可用于下一步骤。TLC Rf(A)＝0.41。
20b)Boc-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
将10ml二氯甲烷中的0.515g(2mmol)的N-Boc-(L)-(环己基)甘氨酸溶液冷却至0℃后，依次用0.413g(2mmol)的DCC和0.297g(2.2mmol)的HOBT处理。20分钟后，在15分钟内用0.172ml(2mmol)的2-甲氧基乙基胺(Aldrich，Buchs，瑞士)在8ml二氯甲烷中的溶液处理混合物。在室温下将混合物充分搅拌19.5小时，将固体滤出。滤液依次用水、盐水洗涤，用硫酸钠于燥。减压浓缩后，经柱色谱(SiO2，洗脱液J)提纯，得到标题化合物。TLC Rf(A)＝0.56。
20c)H-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
将0.52g(1.65mmol)的Boc-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺在8.7ml甲酸中搅拌2小时。随后，用旋转蒸发器蒸发混合物，残余的甲酸由真空除去。将残余物吸收于饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物用二氯甲烷萃取4次。合并后的有机萃取液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并浓缩。经柱色谱(SiO2，洗脱液B)提纯得到标题化合物。TLC Rf(A)＝0.6。
20d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在室温下，0.817g(1.55mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)]己酸(实施例19e))、0.365g(1.7mmol)的H-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺、0.645g(1.7mmol)的HBTU和0.4ml(3.72mmol)的N-甲基吗啉在15ml乙腈中搅拌16小时。浓缩反应混合物，残余物吸收在乙酸乙酯中。此溶液用水、10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗后，经硫酸钠干燥。浓缩后，粗产物经柱色谱(SiO2，C)提纯得到标题化合物。TLC Rf(A)＝0.53。
实施例21：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)-己酰基-L-[(苯基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，使37ml DMF的1.15g(1.6mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-[(苯基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺与1.01g(3.2mmol)的TBAF三水合物反应得到标题化合物。处理后，经柱色谱(SiO2，D至A)提纯得到纯标题化合物。TLC Rf(A)＝0.47；tRet(II)＝15.15min；FAB-MS(M＋H+)＝604。
起始化合物按照下述方法制备：
21a)Boc-(L)-(苯基)Gly-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例20b)类似，将10ml二氯甲烷中的0.503g(2mmol)的N-Boc-(L)-(苯基)甘氨酸的溶液冷却至0℃后，依次用0.413g(2mmol)的DCC和0.297g(2.2mmol)的HOBT处理。20分钟后，在15分钟内用0.172ml(2mmol)的2-甲氧基乙基胺在8ml二氯甲烷中的溶液处理。在室温下充分搅拌处理后，在醚中搅拌纯化粗产物，TLC Rf(A)＝0.5。
21b)H-(L)-[(苯基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例20c)类似，将0.61g(1.98mmol)的Boc-(L)-[(苯基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺在10.4ml的甲酸中搅拌2小时。处理后得到标题化合物，该化合物无需进一步提纯即可进一步使用。TLC Rf(B)＝0.3。21c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酰基-(L)-[(苯基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例20d)类似，在室温下，将0.921g(1.75mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)己酸、0.4g(1.92mmol)的H-(L)-[(苯基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺、0.728g(1.92mmol)的HBTU和17.4ml(4.2mmol)的0.25M的N-甲基吗啉的乙腈溶液搅拌22小时。处理后，经柱色谱(SiO2)，乙酸乙酯/己烷：1∶1-3/1)提纯得到标题化合物。TLC Rf(A)＝0.63。
实施例22：5(S)-[(1-甲基-4-哌啶基氧基羰基)氨基]-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
将2ml THF中346mg(3mmol)的1-甲基-4-哌啶醇(Fluka，Buchs，瑞士)的溶液注入20ml THF中217mg(0.73mmol)三光气的溶液中。形成的悬浮液在冰浴上冷却，然后用1.16ml(8.3mmol)的三乙胺处理，形成的混合物在室温下搅拌30分钟。将该悬浮液加到20ml THF中的500mg(0.92mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的浆液中，在氩气氛下搅拌液混合物2小时。将反应混合物倒至冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物2次，有机萃取液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，蒸发。用乙醚消化粗产物，以吸力滤除不溶性成分，用乙醚洗涤残余物，得到标题化合物。TLC Rf(K)＝0.60；tRet(I)＝10.8min；FAB-MS(M＋H)+＝647。
起始化合物按照下述方法制备：
22a)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在冰浴中使40ml 4N盐酸中的5g(8.25mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例12)的溶液在二噁烷中搅拌2小时。随后真空蒸发反应混合物，残余物从二噁烷中冻干，得到标题化合物。TLC Rf(B)＝0.18；tRet(I)＝11.3min；FAB MS(M＋H)+＝506。
实施例23：5(S)-(3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在-5℃下，用1.28ml三乙胺、再用694mg(4.61mmol)的3(S)-四氢呋喃基氧基羰基氯(见J.Chromatography.506,598(1990))处理30ml THF中的1.0g(1.84mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)的浆液，在氩气氛及室温下搅拌该混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物3次。有机萃取液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并蒸发。用乙酸乙酯消化粗产物，以吸滤除去不溶性成分，用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得到标题化合物，TLC Rf(B)＝0.74；tRet(I)＝14.0min；FAB MS(M＋H)+＝620。
实施例24：5(S)-(2(R，S)-四氢吡喃基甲氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例23类似，由1.0g(1.84mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、660mg(3.68mmol)的外消旋体(rac.)四氢吡喃基甲氧羰基氯(见Carbohydrate Res.4(4)，343(1967))和0.909ml(6.45mmol)的三乙胺制备得到为两种差向异构体混合物的标题化合物，该异构体不能由HPLC解析。TLC Rf(B)＝0.69；tRet(I)＝15.5min；FAB MS(M＋H)+＝648。
实施例25：5(S)-(5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例22类似，由542mg(1.0mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、345mg(3mmol)的5(S)-羟基甲基-2-吡咯烷酮(＝(L)-pyroglutaminol-Fluka，Buchs，瑞士)、297mg(1mmol)三光气和1.25ml(9mmol)三乙胺制备标题化合物，使用洗脱液体系K经硅胶进行色谱提纯。TLC Rf(K)＝0.50；tRet(I)＝12.6min；FAB MS(M＋H)+＝647。
实施例26：5(S)-(2-甲氧基乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例23类似，由1.0g(1.84mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、511mg(3.70mmol)的2-甲氧基乙氧羰基氯和0.909ml(6.45mmol)三乙胺制备标题化合物。TLC Rf(B)＝0.63；tRet(I)＝13.9min；FAB MS(M＋H)+＝608。
起始化合物胺照下述方法制备：
26a)2-甲氧基乙氧羰基氯(＝氯甲酸2-甲氧基乙酯)
在0～5℃及氮气氛下将13.3ml(168mmol)的2-甲氧基乙醇(Fluka，Buchs，瑞士)滴加至100ml(202mmol)的20％的光气的甲苯溶液中，在0℃下充分搅拌该混合物90min，在室温下搅拌18h。反应混合物用水萃取，有机相用填塞过滤器过滤，蒸发：IR(CH2Cl2)：inter alia 3055w，2995w，2935w，2895w，2825w，1775s，1167s，1127s；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：3.38(s，2H)，3.64和4.44(2t，J＝5Hz，each 2H)。
实施例27：5(S)-[(L)-噻唑烷-4-基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
室温下，依次用270mg(2.02mmol)的(L)-噻唑烷-4-羧酸(＝(L)-硫代脯氨酸(thiaproline)；Sigma，Buchs，瑞士)、0.33ml(2.02mmol)的氰基膦酸二乙酯和0.91ml(6.52mmol)三乙胺处理12mlDMF中的1.0g(1.84mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)的溶液，形成的悬浮液在氩气氛下搅拌1小时。将悬浮液用40ml乙酸乙酯稀释，过滤。残余物溶解于9∶1的二氯甲烷和甲醇的混合物中，然后将混合物蒸发至干。用乙酸乙酯消化残余物后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.72；tRet(I)＝10.5min；FAB MS(M＋H)+＝621。
实施例28：5(S)-(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在室温下，依次用470mg(2.40mmol)的4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸(Aldrich，Steinheim，FRG)、0.59ml(3.90mmol)的氰基膦酸二乙酯和0.90ml(6.45mmol)的三乙胺处理18ml DMF中的1.0g(1.84mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a))的溶液，在氩气氛下搅拌该混合物5h。处理后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取该混合物2次。有机萃取液依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，然后蒸发至干。经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇为98∶2)提纯并用乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物，TLC Rf(B)＝0.63；tRet(I)＝15.4min；FAB MS(M＋H)+＝678。
实施例29：5(S)-(吲哚基-2-羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由1.0g(1.84mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、331mg(2.03mmol)吲哚-2-羧酸(Fluka，Buchs，瑞士)、0.331ml(2.03mmol)的氰基膦酸二乙酯和0.90ml(6.45mmol)三乙胺经乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.75；tRet(I)＝14.4min；FAB MS(M＋H)+＝651。
实施例30：5(S)-(甲氧羰基)-(L)-Val-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由1.0g(1.84mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、462mg(2.63mmol)的甲氧羰基-(L)-缬氨酸、0.43ml(2.83mmol)的氰基膦酸二乙酯和1.34ml(9.61mmol)的三乙胺制备，经乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.61；tRet(I)＝14.2min；FAB-MS(M＋H)+＝663。
起始化合物按照下述方法制备：
30a)N-(甲氧羰基)-(L)-缬氨酸
将5.67g(60mmol)的氯甲酸甲酯(Fluka，Buchs，瑞士)加至于100ml的2N NaOH和30ml的二噁烷中的7.0g(60mmol)的L-缬氨酸中(→放热反应)，该反应混合物在室温下搅拌18h。反应混合物用二氯甲烷萃取，水相用27ml的4N的HCl酸化，再用二氯甲烷进行萃取。干燥并蒸发二氯甲烷相得到标题化合物：tRet(I)＝7.2min；1H-NMR(200MHz，CD3OD)：0.96(t，J＝7Hz，6H)，2.16(m，1H)，3.67(s，3H)，4.06(m，1H)，7.07(d，J＝8Hz，HN部分交换)。
实施例31：5(S)-([N-((L)-噻唑烷-4-基羰基)-(L)-Val]-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由0.60g(1.11mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、311mg(1.33mmol)的N-[(L)-噻唑烷-4-基羰基]-(L)-缬氨酸(＝(L)-硫代脯氨酰基-(L)-缬氨酸)、0.25ml(1.63mmol)的氰基膦酸二乙酯和0.55ml(3.91mmol)的三乙胺制备，经乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(K)＝0.54；tRet(I)＝11.0min；FAB-MS(M＋H)+＝720。
起始化合物按照下述方法制备：
31a)H-(L)-硫代脯氨酰基-(L)-缬氨酸
与实施例28类似，由3.99g(10.5mmol)的4-甲苯磺酸(L)-缬氨酸苄基酯(Fluka，Buchs，瑞士)、1.33g(10.0mmol)的(L)-噻唑烷-4-羧酸(＝(L)-硫代脯氨酸；Sigma，Buchs，瑞士)、1.8ml(11mmol)的氰基膦酸二乙酯和5.6ml(40.0mmol)的三乙胺制备(L)-硫代脯氨酰基-(L)-缬氨酸苄基酯。于15ml甲醇中的1.37g的该粗产物的溶液，用8.5ml的1N的氢氧化钠溶液处理，该混合物在室温下搅拌2h。真空蒸发反应溶液至其体积的一半，用乙酸乙酯洗涤。水相用1N的盐酸酸化，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取4次。在蒸发有机萃取液并用乙醚消化残余物后得到标题化合物。TLC Rf(K)＝0.54；tRet(III)＝12.2min；FAB-MS(M＋H)+＝233。
实施例32：5(S)-(苄氧羰基-(L)-4-[反-羟基脯氨酰基]氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基]-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由0.84g(1.55mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、412mg(1.55mmol)的反-苄氧羰基-(L)-4-羟基脯氨酸(Bachem，Bubendorf，瑞士)、0.26ml(1.63mmol)的氰基膦酸二乙酯和0.5ml(3.6mmol)的三乙胺制备，在硅胶柱上用体系K色谱提纯并经乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(K)＝0.50；tRet(I)＝13.8min；FAB-MS(M＋H+)＝753。
实施例33：5(S)-((L)-[反-4-羟基脯氨酰基]氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在1个大气压的氢气氛下及140mg的10％的钯/炭存在下，将90ml甲醇中的700mg(0.93mmol)的5(S)-(苄氧羰基-(L)-4-[反-羟基脯氨酰基]氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶液(实施例32)在RT下氢化2.5h。滤出催化剂，将滤液蒸发至干，用乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(K)＝0.18；tRet(I)＝9.9min；FAB-MS(M＋H)+＝619。
实施例34：5(S)-(2-氨基-4-噻唑基乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由0.60g(1.11mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、211mg(1.33mmol)的2-氨基-4-噻唑乙酸(Aldrich，Steinheim，FRG)、0.25ml(1.63mmol)的氰基膦酸二乙酯和0.55ml(3.91mmol)的三乙胺制备，经乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.50；tRet(I)＝10.8min；FAB-MS(M＋H)+＝646。
实施例35：5(S)-(6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由0.60g(1.11mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、246mg(1.12mmol)的6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶羧酸(制备见EP385351A1)、0.2ml(1.22mmol)的氰基膦酸二乙酯和0.55ml(3.91mmol)的三乙胺制备，经乙酸乙酯消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.28；tRet(I)＝10.7min；FAB-MS(M＋H)+＝709。
实施例36：5(S)-(4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由1.0g(1.84mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a)、523mg(2.03mmol)的4-(4-吗啉基甲基)苯甲酸盐酸化物(制备见Tet.Lett.32，7385(1991))、0.33ml(2.02mmol)的氰基膦酸二乙酯和1.29ml(9.22mmol)的三乙胺制备，经乙醚消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.60；tRet(I)＝11.1min；FAB-MS(M＋H)+＝709。
实施例37：5(S)-(O-[4-四氢吡喃基]-(L)-乳酰氨基)-4(S)基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例28类似，由1.0g(1.84mmol)的5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例22a))、321mg(1.88mmol)的O-[4-四氢吡喃基]-(L)-乳酸、0.33ml(2.02mmo1)的氰基膦酸二乙酯和1.03ml(7.38mmol)的三乙胺制备，经乙酸乙酯消化后得到白色固体状的标题化合物。TLC Rf(B)＝0.72；tRet(I)＝14.0min；FAB-MS(M＋H)+＝662。
起始化合物按照下述的方法制备：
37a)O-[4-四氢吡喃基]-(L)-乳酸(＝2(S)-(四氢呋喃-4-基氧基)丙酸)
在65℃下，用1.6g(40mmol)的60％的氢化钠的油溶液(Fluka，Buchs，瑞士)处理于无水1，4-二噁烷中的1.021g(0.951ml，d＝1.074；10mmol)的四氢-2H-吡喃-4-醇溶液(fluka，Buchs，瑞士)。回流下搅拌形成的灰色的悬浮液2h，再使冷却至65℃，以后在约8min内将无水1，4-二噁烷中的1.08g(0.863ml，d-1.258；10mmol)的R(+)-2-氯丙酸(Fluka，Buchs，瑞士；puriss)的溶液滴加在其中。形成的褐色悬浮液用二噁烷稀释以使最终反应混合物包含55ml的二恶烷，然后搅拌下将该混合物回流加热3小时。再在室温下将混合物搅拌14小时。得到的褐色悬浮液再在2min内滴加入40ml水进行处理，经HV将形成的黄色溶液蒸发至干。残余物溶解于200ml水中，水相溶液分别用250ml及150ml的乙酸乙酯各萃取1次。有机相用100ml水洗涤。合并所有的水相，再用4N的盐酸进行酸化(pH＝1)。得到的溶液用氯化钠饱和并分别用300ml乙酸乙酯萃取2次。有机相分别用150ml的饱和氯化钠溶液洗涤3次。随后，合并所有的乙酸乙酯萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并在30℃下经HV蒸发至干。残余物(黄色油)经kugelrohr蒸馏(0.8mmHg时b.p.约160℃)提纯。得到无色油状的标题化合物，放置后，固化得到无色结晶，该结晶在33.7-67.6℃间熔化且仍含0.13mol(1.30％)的水，[α]20＝-46.7±1.0°(C＝1.035；CHCl3)。
实施例38：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，由1.29g(1.63mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺和1.03g(3.26mmol)的TBAF三水合物制备得到标题化合物。TLC Rf(M)＝0.58；tRet(I)＝16.9min。
起始化合物按照下述方法制备：
38a)5(S)-(Boc-氨基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1c)类似，由1.14g(1.8mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酸、313mg(1.8mmol)的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(制备，实施例1b)和在18ml的0.25M的NMM的乙腈溶液中的751mg(1.98mmol)HBTU制备，经色谱提纯[硅胶，己烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱液)得到无色树脂状的标题化合物。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯(1∶1))＝0.19；tRet(I)＝23.3min；FAB-MS(M＋H)+＝790。
38b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(对苄氧基苯基-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
与实施例1h)类似，将1.13g(3.70mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮(实施例2b)溶于4.8ml THF和0.75ml的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中，在-75℃下用7.25ml的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液对其进行去质子处理，用2ml THF中的1.2g(3.7mmol)的对苄氧基苄基碘(实施例1d))进行烷基化处理(15min)。经柱色谱(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1)提纯得到的标题化合物：TLC Rf(D)＝0.30；tRet(I)＝28.2min；FAB-MS(M＋H)+＝502。
38c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酸
与实施例1i)类似，用11ml的1M氢氧化锂溶液对45ml二甲氧基乙烷和23ml水中的1.4g(2.79mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮进行水解。经部分蒸发的反应混合物倒入冰、137ml的饱和NH4Cl溶液、11ml的10％的柠檬酸溶液和56ml二氯甲烷的混合物中，向其中加入甲醇直至沉淀出的固体溶解。水相用二氯甲烷/甲醇(约10∶1)萃取2次，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发：tRet(I)＝24.0min；FAB-MS(M＋H)+＝520。
38d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酸
在室温下使2.9ml DMF中的1.4g(2.69mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4-羟基-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酸与1.87g(12.4mmol)的叔丁基二甲基氯代硅烷和1.5g(22mmol)的咪唑一起搅拌18h。将反应混合物倒入冰水中，该混合物用乙酸乙酯萃取3次；合并后的有机相用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到一种油。随后，使用2.2g的碳酸钾(63ml的甲醇/水/THF，3∶1∶1中)在RT下水解这种油的甲硅烷基酯官能团，在RT下部分蒸发。水相残余物倒至10％柠檬酸和冰中，该混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机相用水和盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥，蒸发。经柱色谱提纯粗产物(SiO2，D)得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.17；tRet(I)＝33.7min；FAB-MS(M＋H)+＝634。
实施例39：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对羟基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在RT及1atm的氢气压下，在150mg的10％钯/炭存在下，将50ml甲醇中的实施例38得到的718mg(1.06mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶液进行氢化处理3h。滤除催化剂，蒸发滤液后得到无定形固体状的标题化合物。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯(2∶1))＝0.29；tRet(I)＝12.8min；FAB MS(M＋H)+＝586。
实施例40：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对异丁氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在室温及氮气氛下对由585mg(1mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对羟基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(来自实施例39)和1.22g的碳酸铯(50ml二噁烷中)组成的悬浮液搅拌16h；然后用2.7ml的异丁基碘(Fluka，Buchs，瑞士)处理并在80℃下加热3h直至TLC检测不出起始化合物。最后，该混合物用二氯甲烷稀释，滤除沉淀。蒸发滤液，经色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱液)及从乙酸乙酯/己烷中结晶得到标题化合物。TLC Rf(L)＝0.5；tRet(I)＝17.1min；FAB-MS(M＋H)+＝642。
实施例41：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对-(2-吡啶基甲氧基)苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例40类似，由来自实施例39的65mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对羟基苯基-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺、137mg的碳酸铯和3ml的2-吡啶甲基氯[用NaHCO3溶液由盐酸盐(Fluka，Bachs，瑞士)释放]制备，经色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇(97∶3)为洗脱液)及从乙酸乙酯结晶得到标题化合物。TLC Rf(L)＝0.4；tRet(I)＝11.7min；FAB MS(M＋H)+＝677。
实施例42：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对-(3-吡啶基甲氧基)苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在RT及氮气氛下过夜搅拌实施例39得到的585mg(1mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对羟基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺和1.22g碳酸铯组成悬浮液；然后用4.0g的3-吡啶甲基氯用[NaHCO3溶液由盐酸盐(Fluka，Buchs，瑞士释出]处理并在85℃下加热6h。加入100mg的碘化钠和500mg的碳酸铯后，对其加热18h。此后，混合物用二氯甲烷洗脱，滤除沉淀。蒸发滤液，经色谱提纯(二氯甲烷/THF(2∶1))及由二噁烷冷冻干燥后得到无定形固体状的标题化合物。TLC Rf(L)＝0.5；tRet(I)＝11.5min；FAB-MS(M＋H)+＝677。
实施例43：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在0℃下，依次用100mg(0.31mmol)的碳酸铯和0.01ml(0.15mmol)的甲基碘处理5ml二噁烷/DMF(1∶1)中的实施例39的90mg(0.154mmol)5(S)(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对羟基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶液。在RT及氮气氛下搅拌14h后，将反应混合物倒至冰水中，该混合物用二氯甲烷萃取。有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过填塞过滤器过滤并蒸发。经色谱提纯(硅胶，二氯甲烷/甲醇(19∶1))并由二噁烷冷冻干燥得到标题化合物。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇(19∶1))＝0.27；tRet(I)＝14.6min；FAB MS(M＋H)+＝600。
实施例44：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
用127.4mg TBAF处理于4.04ml无水DMF中的165mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶液，在RT下搅拌反应混合物21h。将轻微混浊的黄色溶液倒至30ml水中，该混合物用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相使真呈中性，洗涤液依次为饱和碳酸氢钠溶液和盐水，用硫酸钠干燥。标题化合物溶于二氯甲烷中并用己烷沉淀。TLC Rf(A)＝0.42；FAB-MS(M＋H)+＝614。
起始化合物按照下述方法制备：
44a)3，4-亚甲基二氧基苄基氯
在0℃及氩气氛下，在25min内，将15.04ml的亚硫酰氯滴加至于200ml无水乙醚中的10.82g的3，4-亚甲基二氧基苄基醇(Fluka，Buchs，瑞士)和48g的二异丙基氨基甲基聚苯乙烯(Polyhünigbase：聚苯乙烯与2％二乙烯基苯交联，二异丙基氨基甲基化；Fluka，Buchs，瑞士)中。在0℃下搅拌1.5h后，抽吸过滤混合物，滤液在RE上浓缩，再经HV处理。残余物经色谱提纯(硅胶，洗脱液：C)，得到标题化合物。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯，4∶1)＝0.47；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：6.95-6.7(m，3H)，5.97(s，2H)，4.53(s，2H)。
44b)3，4-亚甲基二氧基苄基碘
用49.7g的碘化钠处理于128ml无水丙酮中的11.65g 3，4-亚甲基二氧基苄基氯，避光与氩气氛下并在RT下搅拌该混合物2.5h。反应混合物用1.5l的乙醚稀释，用10％的硫代硫酸钠溶液(600ml)和盐水洗涤混合物。经Na2SO4干燥并除去溶剂后得到标题化合物，再用乙醚/己烷重结晶，m.p.：51℃。TLC Rf(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)＝0.43。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：6.93-6.77(m，2H)，6.77-6.64(m，1H)，5.95(s，2H)，4.44(s，2H)。
44c)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在N2气氛下，将2ml无水THF和0.33ml的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中的500mg的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液(实施例2b)冷却至-75℃，在内部温度低于-70℃下用3.21ml的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(Aldrich，Steinheim，FRG)处理，该混合物在-75℃下搅拌20min。在10min内使用注射器将1ml无水THF中的429mg的3，4-亚甲基二氧基苄基碘滴加至反应溶液中，在此期间，内部温度应不超过-70℃，然后在-75℃将该混合物充分搅拌1h。随后，在-75℃至-70℃下使用注射器向澄清溶液中加入0.611ml的丙酸，再加入0.611ml的水。在该过程中，温度升至-30℃。以后，用35ml的乙酸乙酯稀释反应混合物，再于冷却条件(冰/水冷却)下使其与10ml的10％柠檬酸溶液搅拌5min。分离出水相后，有机相依次用盐水，饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。合并后的水相再用乙酸乙酯萃取2次。合并后的有机相用Na2SO4干燥，浓缩，得到褐色油状的标题化合物，经色谱(硅胶，洗脱液D)提纯。TLC Rf(D)＝0.38；FAB-MS(M＋H)+＝440。
44d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基]己酸
在RT下，用2.53ml的1M氢氧化锂溶液滴加处理10.25ml乙二醇二甲基醚和5.15ml水中的278mg的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2(3H)-酮的溶液。以后，在RT下搅拌反应混合物3h，用乙酸乙酯和THF稀释，在分液漏斗中用31ml饱和氯化铵溶液与2.6ml 10％的柠檬酸溶液组成的混合物洗至中性，再用盐水和水洗涤。经Na2SO4于燥及除去溶剂后，得到标题化合物，无需进一步提纯即可用于下面的步骤。FAB-MS(M＋H)+＝458。
44e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基]己酸
在搅拌下，用338mg的咪唑和415mg的叔丁基二甲基氯代硅烷对在2.13ml DMF中的271mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基]己酸的溶液进行处理。RT下搅拌20h后，将反应混合物倒入冰水中，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用10％的柠檬酸溶液和盐水洗涤。得到粗产物溶于7.13ml的甲醇和2.75ml的THF中，在RT下用2.75ml水中的碳酸钾的485mg溶液处理上述得到的溶液。在RT下搅拌混合物2h，将其浓缩至体积的约一半，倒入10％的柠檬酸溶液和冰中；混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用(冷)盐水洗涤。经Na2SO4干燥，蒸发溶剂，色谱提纯(硅胶，洗脱液C)，得到标题化合物。TLC Rf(C)＝0.27；FAB-MS(M＋H)+＝572。
44f)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在氩气氛及RT下对在1.97ml 0.25M NMM的乙腈溶液中的120mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)-甲基]己酸、87.6mg的HBTU和40.2mg的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(制备，见实施例1b)]的混合物搅拌19h。在RE上将溶液浓缩至其一半体积，用冷乙酸乙酯稀释，再依次用10％的柠檬酸、水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，除去溶剂后得到标题化合物，该化合物无需纯化即可用于以后的步骤中。TLC Rf(D)＝0.21；FAB-MS(M＋H)+＝728。
实施例45：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，用113.6mg的TBAF对3.38ml无水DMF中的136mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱甲硅基得到标题化合物。色谱提纯2次(硅胶，洗脱液为A、THF和甲醇)。标题化合物再由二氯甲烷/己烷重结晶。TLC Rf(A)＝0.37，FAB-MS(M＋H)+＝630。
45a)3，4-二甲氧基苄基氯
与实施例44a)类似，由在200ml无水乙醚中的10g的3，4-二甲氧基苄基醇(Fluka，Buchs，瑞士)，46.2g的二异丙基氨基甲基聚苯乙烯(Polyhünigbase)和4.62ml的亚硫酰氯得到标题化合物。TLC Rf(己烷∶乙酸乙酯4∶1)＝0.31.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.0-6.87(m，2H)；6.82(d，1H)；4.56(s，2H)；3.9(s，3H)；3.87(s，3H)。
45b)3，4-二甲氧基苄基碘
与实施例44b)类似，由在62ml无水丙酮中的6.185g的3，4-二甲氧基苄基氯和24.19g的碘化钠制得标题化合物。TCL Rf(己烷∶乙酸乙酯4∶1)＝0.40.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：6.95(dxd，1H)；6.88(d，1H)；6.75(d，1H)；4.47(s，2H)；3.87(s，3H)；3.86(s，3H)。
45c)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
与实施例44c)类似，用6.42ml的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液对4ml无水THF中的1g的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基]-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮(实施例2b)进行去质子化处理(-75℃)，同时添加0.66ml的DMPU，用911mg的3，4-二甲氧基苄基碘进行烷基化处理。经色谱提纯(硅胶，洗脱液D，C和J)得到纯的标题化合物。TLC Rf(C)＝0.42。MS-M+＝455。
45d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)-甲基]己酸
与实施例44d)类似，用6.83ml的1M氢氧化锂溶液对27.67ml二甲氧基乙烷和13.91ml水中的778mg的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2(3H)-酮进行水解处理，得到标题化合物，该化合物可直接用于以后的步骤。TLC Rf(C)＝0.07。
45e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)-甲基]己酸
与实施例44e)类似，用1.162g的叔丁基二甲基氯代硅烷和946，6mg的咪唑对5.94ml DMF中的804mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)-甲基]己酸进行甲硅烷基化处理。粗产物中的甲硅烷基酯在RT下用由19.61ml甲醇、7.56mlTHF、7.56ml水和1.334g碳酸钾组成的混合物进行2h脱去。经色谱提纯2次(硅胶，洗脱液D、C、J和B)得到标题化合物。TLC Rf(C)＝0.27.MS-M+＝557。
45f)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44f)类似，使1.75ml的0.25M NMM/CH3CN中的109.9ml的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)-甲基]己酸、78.1mg的HBTU和35.9mg的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施实施1b))反应得到标题化合物，TLC Rf(A)＝0.39。FAB-MS(M＋H)+＝744。
实施例46：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，用217.7mg的TBAF对6.63ml无水DMF中的300mg5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱甲硅基化处理，得到标题化合物。经色谱提纯(硅胶，洗脱液A和甲醇)或从冷乙酸乙酯中沉淀该物质。TLC Rf(A)＝0.32。FAB-MS(M＋H)+＝600。
46a)3-甲氧基苄基碘
与实施例44b)类似，由在23ml无水丙酮中的2ml的3-甲氧基苄基氯(Fluka、Buchs，瑞士)和9.72g的碘化钠得到标题化合物。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯，2.5∶1)＝0.71.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.20(m，1H)；7.0-6.87(m，2H)；6.78(dxd，1H)；4.42(s，2H)；3.8(s，3H)。
46b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(3-甲氧基苯基)-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
与实施例44c)类似，用9.62ml的lM双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液对3ml无水THF中的1.5g的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例(2b)]进行去质子处理(-75℃)，同时添加0.998ml DMPU，用1.22g的3-甲氧基苄基碘进行烷基化处理。经色谱提纯(硅胶，洗脱液E)得到纯的标题化合物。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯，2.5∶1)＝0.32，FAB-MS-(M＋H)+＝426。
46c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)-甲基]己酸
与实施例44d)类似，用12.36ml的1M的氢氧化锂溶液对于49.9ml二甲氧基乙烷和25.16ml水中的1.315g的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基-2苯基乙基]-3(R)-[(3-甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮进行水解处理得到标题化合物，它可直接用于以后的步骤。TLCRf(C)＝0.09。FAB-MS(M＋H)+＝444。
46d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)-甲基]己酸
与实施例44e)类似，用1.987g的叔丁基二甲基氯代硅烷和1.646g的咪唑对13ml DMF中的1.3g的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)-甲基]己酸进行甲硅烷基化处理。粗产物中的甲硅烷基酯基团在RT下面用由38.94ml甲醇、13.34mlTHF、13.34ml水和2.35g的碳酸钾组成的混合物进行脱去处理2h。经色谱提纯(硅胶，洗脱液：E，D和C)得到纯的标题化合物。TLC Rf(D)＝0.06。FAB-MS(M＋H)+＝558。
46e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44f)类似，在3.36ml 0.25M NMM/CH3CN中的200mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)-甲基]己酸和68.6mg的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[实施例(1b)]与149.4mg的HBTU反应得到标题化合物。TLC Rf(C)＝0.20。FAB-MS(M＋H)+＝714。
实施例47：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(式：
采用244mg(0.758mmol)的TBAF处理7.28ml无水DMF中的337mg(0.379mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，在氩气氛及RT下，将该混合物搅拌20h。用大约50ml的乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该混合物。合并后的水相再用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并在约30℃下浓缩。将残余物溶解于少量乙酸乙酯中。向其中加入己烷使所希望的标题化合物结晶出来。由硅胶(洗脱液，乙酸乙酯∶甲醇，9∶1)对母液提纯得到附加的产物。m.p.：141-143℃.TLCRf(乙酸乙酯)＝0.16.FAB-MS(M+H)+＝660.HPLC tRet＝14.59min(梯度II)。IR(KBr)＝inter alia，1687，1651，1622，1525，1495和1172cm-1.1H-NMR(CD3OD)＝inter alita，7.30-7.10/m(5H)；6.78and6.63/each d(each 1H)；4.03/d(1H)；3.85，3.81and3.80/each s(each 3H)；1，32and 1.26/each s(in all，9H from Boc)；0.82/pseudo t(6H).起始化合物按照下述方法制备：
47a)2，3，4-三甲氧基苄基氯
在氩气氛下，将5g(24.47mmol)的2，3，4-三甲氧基苄基醇(Aldrich，Steinheim，FRG)溶解于13.9ml无水二氯甲烷中，该溶液用0.278ml的吡啶进行处理。在20min内及轻微冷却下(冰/水)，向该溶液中滴加6.94ml无水二氯甲烷中的3.05ml的亚硫酰氯。在该过程中，内部温度升到约18-23℃。使混合物再反应45min，再将浅黄色的溶液倒入冰/水中。相分离后，有机相分别用1N的硫酸和水洗涤一次。经硫酸钠干燥后，除去溶剂，经HV(b.p.：93-95℃/0.07托)蒸馏油状残余物，得到标题化合物。
1H-NMR(220MHz，CDCl3)：7.05(d，1H)；6.65(d，1H)；4.61(s，2H)；3.97(s，3H)；3.85(s，3H).HPLC：tRet＝8.1min(梯度II)。
47b)2，3，4-三甲氧基苄基碘
用156.7g(4.86当量)的碘化钠处理466ml无水丙酮中的46.64g(215.2mmol)的2，3，4-三甲氧基苄基氯。在避光下及在RT下，搅拌该混合物2.75h。用大约31的(冷)乙醚处理反应混合物，有机相用10％的硫化磷酸钠溶液洗涤1次，用盐水洗涤2次(两种溶液均为冷的)。合并后的水相用乙醚反萃取。合并后的有机相经硫酸钠干燥并在约30℃下于RE中进行蒸发。残余物为所需要的标题化合物再经HV干燥及作为粗产物用于下一步骤。1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.03and6.59(each d；each 1H)；4.47(s，2H)；4.05，3.85和3.84(each s，each 3H).
47c)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在氩气氛下，将于5ml无水THF和0.91ml(1.67当量)的DMPU中的1.368g(4.48mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例(2b)]冷却至-75℃，随后在内部温度低于-70℃下，在约20min内，用8.78ml的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液(Aldrich)进行滴加处理。15min后，在15min内，向混合物中滴加2.5ml无水THF中的1.38g(1当量)的2，3，4-三甲氧基苄基碘的溶液，使混合物在-75℃下进一步反应2.25h。处理后，使反应混合物再与1.67ml的丙酸及1.67ml的水反应，使反应温度升到0℃。将混合物倒入20ml的(冷的)10％的柠檬酸中，向混合物中加入约50ml(冷)的乙酸乙酯。搅拌5min后，进行相分离。有机相依次用盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯反萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩。除去溶剂后的残余物经色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1)，得到标题化合物。
HPLCtRet＝16.49min(梯度II).FAB-MS(M+H)+＝486and M+＝485.IR(KBr)＝inter alia，3312，1759，1686，1603，1537，1165and1104cm-1.1H-NMR(CD3OD)＝inter alia，7.30-7.10(m，5H)；6.84and6.66(each d，each1H)；3.85，3.82and3.87(each s，each 3H)；1.30(s，9H).
47d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸
在RT下，用10.74ml的1M的氢氧化锂水溶液处理于43.36ml二甲氧基乙烷和21.86ml水中的1.354g(2.685mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液，将该反应混合物搅拌2h。将其转移至分液漏斗中，用132ml的饱和氯化铵溶液和11ml的10％柠檬酸溶液(均为冷的)稀释，然后用乙酸乙酯及少量的THF对该混合物进行萃取。经用(冷)盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥，得到标题化合物，经HV干燥后，无需进行提纯即可用于下一步骤。TLC Rf(C)＝0.03。MS(M-H2O)+＝485。
47e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸
在氩气氛及RT下，将1.308g(2.597mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸、1.443g(20.776mmol)的咪唑和1.816g(11.686mmol)的叔丁基二甲基氯代硅烷在13ml无水DMF中的溶液搅拌17h。以后，将反应混合物倒入冰-水中，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用冷的10％的柠檬酸溶液和盐水洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯进行反萃取。合并后的有机相经硫酸钠干燥，并在约30℃下于RE上蒸发。将形成的产物溶解于34.51ml的甲醇和11.82ml的THF中，在RT下，用11.82ml水中的2.08g的碳酸钾处理该溶液，搅拌2.5h后，在约30℃下将反应混合物浓缩至其一半体积，再用乙酸乙酯及10％的(冷)柠檬酸溶液处理，进行相分离。有机相再用(冷的)盐水洗涤2次。合并后的水相用乙酸乙酯反萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，浓缩。残余物用色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶1，然后1∶1.5)，得到标题化合物。
TLC Rf(J)＝0.02.FAB-MS(M＋H)+＝618IR(KBr)inter alia：1712，1495，1366，1101and836cm-1.1H-NMR(CD3OD)inter alia：7.30-7.10(m，5H)；6.84and6.67(each d，each 1H)；6.23and5.55(each d，in all 1H fromNH)；3.86，3.81and3.80(each s，each 3H)；1.31and1.20(each s，in all 9H from Boc)；0.93(s，9H)；0.14and0.11(each s，each 3H).
47f)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在氩气氛及RT下，将在3.8ml 0.25M的NMM的乙腈溶液(2.35当量)中的250mg(0.405mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸、168.8mg(0.445mmol)的HBTU和77.55mg(0.445mmol)的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[实施例(1b)]的混合物搅拌21h。以后，在约30℃下于RE上将反应混合物浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中；将该溶液依次用10％的柠檬酸溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(均为冷的)洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯反萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，浓缩。粗产物(标题化合物)无需提纯即可用于下一步骤。
TLC Rf(A)＝0.57.FAB-MS(M＋H)+＝774.
HPLC tRet＝21.68min(梯度II)IR(KBr)＝inter alia 1711，1653，1495，1468，1100and836cm-1.1H-NMR(CD3OD)＝inter alia，7.3-7.1(m，5H)；6.79and6.65(each d，each 1H)；5.93and5.57(each d，in all 1H fromNH)；3.87，3.83and3.80(each s，each 3H)；3.35(s，2H)；1.30and1.20(each s，in all 9Hfrom Boc)；0.96(s，9H)；0.90and0.87(each 3H)；0.18and0.16(each s，each 3H).
另外，实施例47的化合物也可容易地通过下述方法制备[本文中参见J.Med.Chem.37，2991(1994)]：
47g)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在70℃下使1g(2.06mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc0-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮[按照实施例(47c)制备]和2.51g(7当量)的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[按照实施例(1b)制备]与0.354ml(3当量)的乙酸在弹管中反应。将混合物冷却，残余物用乙酸乙酯吸收；将该有机相依次用1N的盐酸、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥及除去溶剂后，残余物由乙醇/水重结晶。形成的化合物与实施例47的化合物相同。
以下是制备实施例47的化合物的另一种制备方法：
47h)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在90℃下使500mg(1.03mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮[按照实施例47c)制备]和538.5mg(3当量)的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[按照实施例1b)制备]与101mg(1当量)的2-羟基吡啶在弹管中反应。残余物和4ml乙醇吸收并将其倒入50ml的水中，将该混合物搅拌2h。通过吸滤滤除结晶沉淀，水洗并干燥。形成的化合物与实施例47的化合物相同。
此外，以与实施例47c)相类似的方法，也可使用2，3，4-三甲氧基苄基溴(而非2，3，4-三甲氧基苄基碘)来制备该实施例的标题化合物。2，3，4-三甲氧基苄基溴可按照下述方法制备：
47i)2，3，4-三甲氧基苄基溴
用0.258ml(0.32当量)的吡啶处理30ml无水甲苯中的2.04g(10mmol)的2，3，4-三甲氧基苄基醇，使用冰-水将该溶液冷却至大约4℃。在该温度下，在30min内，向该溶液中滴加5ml无水甲苯中的0.951ml的三溴化磷，在该温度下将溶液搅拌45min。用乙醚稀释反应混合物，将其全部倒入冰-水中，然后将混合物搅拌5min。相分离后，有机相依次用水、盐水、碳酸氢钠溶液及盐水(均为冷的)进行洗涤。合并后的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，于高真空下在1h内除去残余物中残余的溶剂。形成的标题化合物无需提纯即可进一步加工。1H-NMR(200MHz；CDCl3)＝7.05/d(1H)；6.65/d(1H)；4.55/s(2H)；4.07，3.88and3.85/each s(each 3H).
实施例48：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，用159mg的TBAF对4.6ml无水DMF中的191mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺进行脱甲硅基化处理得到标题化合物。粗产物经色谱提纯(硅胶，洗脱液A)，溶解于二噁烷并冷冻干燥。TLC Rf(A)＝0.26。FAB-MS(M＋H)+＝660。
起始化合物按照下述方法制备：
48a)3，4，5-三甲氧基苄基碘
与实施例44b)类似，由40ml无水丙酮中的5g的3，4，5-三甲氧基苄基氯(Fluka，Buchs，瑞士)和16.89g的碘化钠得到标题化合物。TLCRf(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)＝0.27.1H-NMR(360MHz，CDCl3)：6.60(s，2H)；4.44(s，2H)；3.86(s，6H)；3.83(s，3H).
48b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
与实施例44c)类似，用6.42ml的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液对4ml无水THF中的1g的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例2b)]进行去质子化处理(-75℃)同时添加0.66ml的DMPU，用1.008g的3，4，5-三甲氧基苄基碘进行烷基化处理。经色谱提纯(硅胶，洗脱液，己烷/丙酮3∶1)得到标题化合物。TCR Rf(己烷/丙酮，3∶1)＝0.22。FAB-MS M+＝485。
48c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酸
与实施例44d)类似，用9.03ml的1M的氢氧化锂溶液对36.48ml二甲氧基乙烷和18.39ml水中的1.097g的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮进行水解处理得到标题化合物，该化合物无需提纯即可用于下一步骤中。
48d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酸
与实施例44e)类似，用2.11g的叔丁基二甲基氯代硅烷和1.683g的咪唑对15.16ml DMF中的1.526g的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酸进行甲硅烷基化处理。在RT下，以由40.3ml的甲醇、13.8ml的THF、13.8ml的水和2.42g的碳酸钾组成的混合物对粗产物中的甲硅烷基酯基团进行脱去处理2.5h。色谱提纯(硅胶，溶剂∶己烷，C和J)标题化合物2次。TLC Rf(A)＝0.39。FAB-MS(M＋H)+＝618。
48e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己醚基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44f)相似，使3.07ml的0.25M NMM/CH3CN中的202mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酸和62.6mg的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[按照实施例1b)制备]与136.4mg的HBTU反应，再与24.8mg的HBTU反应，反应20h后形成标题化合物，该化合物无需提纯即可进行下一步骤。TLC Rf(A)＝0.32。FAB-MS(M＋H)+＝774。
实施例49：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
采用508mg(1.61mmol)的TBAF处理15.5ml无水DMF中的599mg(0.805mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，在氩气氛及RT下，将该混合物搅拌20h。用大约80ml的乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该混合物。合并后的水相再用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并在RE上进行浓缩至大约30ml。在该过程中，标题化合物以纯形式沉淀。通过抽滤对该沉淀过滤，用己烷洗涤，干燥至恒重。TLC Rf(A)＝0.28.-FAB-MS(M＋H)+＝630.-HPLCtRet＝14.79min(梯度).-IR(KBr)＝inter alia 3463，3340，3305，1685，1648，1620 und1524cm-1.-1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.29-7.09/m(5H)；6.90/d(1H)；6.46/d(1H)；6.35/dxd(1H)；4.01/d(1H)；3.80and3.75/each s(each 3H)；3.30/s(3H)；1.35/s(9H)；0.83/pseudo t(6H).-起始化合物按照下述方法制备：
49a)2，4-二甲氧基苄基溴
将2g(11.77mmol)的2，4-二甲氧基苄基醇(Aldrich，Steinheim，FRG)溶解于30ml无水甲苯中，该溶液用0.3ml的吡啶进行处理。将该澄清的溶液冷却至约4℃。在30min内向其中滴加6ml无水甲苯中的1.12(0.992当量)的PBr3。45min后，将反应溶液倒入冰-水中，用乙醚对该溶液进行萃取。有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(均为冷的)洗涤。合并后的水相用乙醚进行反萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，在约30℃下在RE上除去乙醚。包含有标题化合物的甲苯溶液可立即用于下一步骤。TLC Rf(己烷∶乙酸乙酯，1；1)：分解。
49b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在氩气氛下，将于12ml无水THF和2.35ml(1.65当量)的DMPU中的3.57g(11.7mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例2b)]冷却-75℃，随后在内部温度不超过-70℃下，在30min内，用22.9ml(1.96当量)的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(Aldrich，Steinheim，FRG)的THF溶液进行滴加处理。15min后，在20min内，向混合物中滴加包含约1当量的2，4-二甲氧基苄基溴的25ml的甲苯溶液，使混合物在-70℃下进一步反应2h。向该溶液中加入4.36ml的丙酸及4.36ml的水，使反应温度升至0℃。用200ml(冷)的乙酸乙酯稀释反应混合物，再与60ml的10％(冷)的柠檬酸搅拌5min。以后进行相分离。有机相依次用盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。经快速色谱提纯(硅胶，洗脱液E)分离出标题化合物。
TLC Rf(E)＝0.24.-FAB-MS(M＋H)+＝455.-HPLC tRet＝16.85min(gradientII).IR(CH2Cl2)＝inter alia3429，1769，1712，1613and1506cm-1.-1H-NMR(CDCl3)＝inter alia 7.34-7.10/m(5H)；6.98/d(1H)；6.45-6.29/m(2H)；4.31/txd(1H)；3.78and3.71/each s(each 3H)；3.08and2.66/each dxd(each 1H)；1.35/s(9H).
49c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酸
在RT下，用13.87ml的1M的氢氧化锂水溶液处理于56ml乙二醇二甲醚和28.2ml水中的1.58g(3.47mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[2，4-二甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液，将该反应混合物搅拌1.75h。以后，用乙酸乙酯和少量的THF稀释反应混合物，先用由170.6ml的饱和氯化铵溶液和14.25ml的10％的柠檬酸溶液(均为冷的)组成的混合物对其进行洗涤，再用盐水洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯进行反萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，并在约30℃下在RE上蒸发。作为标题化合物的残余物和己烷研制并通过抽滤过滤。
M.p.：144-145C.-TLC Rf(D)＝at the start.-FAB-MS(M＋H)+
＝474.-HPLCtRet＝14.34min(梯度II).-IR(KBr)＝u.a.3420，3350，2818，1686，1518and1508cm-1.-1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.30-7.09/m(5H)；6.94/d(1H)；6.47/d(1H)；6.37/dxd(1H)；3，78and3.75/each s(each 3H)；1.33/s(9H).-
49d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酸
在氩气氛及RT下，将1.5g(3.17mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酸、1.76g(25.36mmol)的咪唑和2.22g(14.26mmol)的叔丁基二甲基氯代硅烷在16ml无水DMF中的溶液搅拌20h。以后，将反应混合物倒入冰-水中，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用冷的10％的柠檬酸溶液和盐水洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯进行反萃取。合并后的有机相经硫酸钠干燥，并在约30℃下于RE上去除溶液。将形成的油溶解于42.1ml的甲醇和14.4ml的THF中，在RT下，用14.4ml水中的2.5g的碳酸钾处理该溶液。RT下搅拌2h后，在约30℃下将反应混合物浓缩至其一半体积，残余物再用乙酸乙酯稀释，然后用10％的柠檬酸溶液和盐水(均为冷的)进行洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯反萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。用色谱提纯(硅胶，洗脱液D)，得到纯的标题化合物。TLC Rf(C)＝0.34.-FAB-MS(M＋H)+＝588.-HPLCtRet＝20.24min(梯度II).-IR(KBr)＝inter alia 1712，1654，1614，1588und1507cm-1.-1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.30-7.10/m(5H)；6.98/d(1H)；6.50/d(1H)；6.40/dxd(1H)；3.80and3.76/each s(each 3H)；1.31/s(9H)；0.93/s(9H)；0.14and0.11/each s(each 3H).-
49e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在氩气氛及RT下，将在7.94ml 0.25M的NMM的乙腈溶液(2.35当量)中的497mg(0.845mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酸、352mg(0.929mmol)的HBTU和162mg(0.929mmol)的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[实施例1b)]的混合物搅拌20h。以后，在约30℃下于RE上将反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯吸收；将该溶液依次用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯反萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，在RE上除去溶液。残余物由实际上纯的标题化合物组成。
                                                           TLC
Rf(J)＝0.25.-FAB-MS(M＋H)+＝744.-HPLCtRet＝21.55min(梯度II).-IR(CH2Cl2)＝inter alia 3434，1703，1667，1506and838cm-1.-1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.31-7.11/m(5H)；6.91/d(1H)；6.50/d(1H)；6.37/dxd(1H)；3.84and3.76/each s(each 3H)；3.31/s(3H)；1.30/s(9H)；0.94/s(9H)；0.85and0.83/each d(each 3H)；0.16and0.15/each s(each 3H).-
实施例50：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
采用275mg(0.871mmol)的TBAF处理8.4ml无水DMF中的311mg(0.436mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[2-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，在氩气氛及RT下，将该混合物搅拌21h。用大约60ml的乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该混合物。合并后的水相再用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并在约30℃下在RE上浓缩至10ml。在该过程中，标题化合物以纯的形成沉淀。将其经抽滤过滤，用己烷洗涤，在HV上过夜干燥。TLC Rf(乙酸乙酯)＝0.38.-FAB-MS(M＋H)+＝600.-HPLCtRet＝14.78min(gradient II).-IR(KBr)＝inter alia 3335，1685，1653，1619，and1526cm-1.-1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.28-7.06/m(6H)；7.00/d(1H)；6.88/d(1H)；6.76/t(1H)；3.81/s(3H)；3.48/s(3H)；1.33/s(9H)；0.81/pseudo t(6H).-起始化合物按照下述方法制备：
50a)2-甲氧基苄基氯
在约30min内，将16.8ml的亚硫酰氯滴加至200ml无水乙醚甲的10ml的2-甲氧基苄基醇(Fluka，Buchs，瑞士)和53.76g的二异丙基氨基甲基聚苯乙烯[polyhunigbase，见实施例44a)]中。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h后，通过抽滤进行过滤，在RE上及在HV下将滤液浓缩。残余物用色谱提纯(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯，6∶1)。TLCRf(己烷，乙酸乙酯＝4∶1)＝0.5.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.42-7.24(m，2H)；7.0-6.84(m，2H)；4.68(s，2H)；3.9(s.3H).
50b)2-甲氧基苄基碘
用9.3g的碘化钠处理22ml无水丙酮中的2g的2-甲氧基苄基氯，在RT下，过夜搅拌该混合物。用250ml的乙醚稀释反应混合物，再用10％的硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥并除去溶剂后，得到标题化合物，该化合物无需提纯即可用于下一步骤。
TLCRf(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)＝0.46.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.36-7.2(m，2H)；6.92-6.8(m，2H)；4.48(s，2H)；3.91(s，3H).
50c)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在氩气氛下，将于4ml无水THF和0.66ml(1.67当量)的DMPU中的1g(3.275mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例2b)]溶液冷却至-75℃，随后在内部温度低于-70℃下，在30min内，用6.42ml(1.96当量)的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(Aldrich，Steinheim，FRG)的THF溶液进行滴加处理。15min后，在10min内，向混合物中滴加溶解于2mlTHF中的812mg(3.275mmol)的2-甲氧基苄基碘的溶液，使混合物在-70℃下进一步反应2h。然后，向溶液中加入1.22ml的丙酸及1.22ml的水，使反应温度升至0℃。用50ml(冷)的乙酸乙酯稀释反应混合物，并与20ml冷的10％的柠檬酸搅拌5min，以后，进行相分离。有机相依次用盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，浓缩。标题化合物经快速色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3∶1)而得以分离。
TLCRf(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)＝0.54.-MSM+＝455.-HPLCtRet＝17.09min(gradientII).-IR(CH2Cl2)＝inter alia 3429，1769，1712，and1495cm-1.-1H-NMR(CDCl3)＝inter alia 7.38-7.13/m(5H)；7.20/d(1H)；7.08/d(1H)；6.87/t(1H)；6.81/d(1H)；3.74/s(3H)；1.34/s(9H).-
50d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酸
在RT下，用4.45ml的1M的氢氧化锂溶液滴加处理于18ml中的二甲氧基乙烷和9.07ml水中的474mg的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液，而后，在RT下将该反应混合物搅拌3h，用乙酸乙酯和THF稀释，然后在分液漏斗中用由54.78ml的饱和氯化铵溶液和4.58ml的10％的柠檬酸溶液洗涤直至中性，再用盐水和水洗涤。经用硫酸钠干燥并除去溶剂后，得到标题化合物，该化合物无需进行提纯即可用于下一步骤。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯，2.5∶1)＝0.15。
50e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酸
在搅拌下，用614mg的咪唑和796mg的叔丁基二甲基氯代硅烷处理于5ml DMF中的500mg的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酸的溶液。在RT下搅拌20h后，将反应混合物倒入冰-水中，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用10％的柠檬酸溶液和盐水洗涤。在RT下，以13.29ml的甲醇、5.13ml的THF、5.13ml的水和904mg的碳酸钾组成的混合物对粗产物中的甲硅烷基酯基团进行脱去处理2h。在约30℃下于RE上浓缩该混合物至其一半体积，残余物用乙酸乙酯稀释。有机相用10％的柠檬酸溶液和盐水(均为冷的)洗涤，合并后的水相用乙酸乙酯进行反萃取。合并后的有机相经硫酸钠干燥，残余物用色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3∶1和1∶1)，得到标题化合物。TLC Rf(己烷/乙酸乙酯，2.5∶1)＝0.12。FAB-MS(M＋H)+＝558。
50f)5(S)-(Boc-氨基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在氩气氛及RT下，将在4.2ml 0.25M的NMM的乙腈溶液(2.35当量)中的250mg(0.448mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酸、187mg(0.493mmol)的HBTU和86mg(0.493mmol)的H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[实施例1b)]的混合物搅拌20h。以后，在约30℃下于RE上将反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯吸收；将该溶液依次用10％的柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(均为冷的)洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯反萃取。合并后的有机相用硫酸钠干燥，在RE上除去溶液。粗产物实际上由纯的标题化合物组成。TLCRf(己烷∶乙酸乙酯1∶2)＝0.29。FAB-MS(M＋H)+＝714。HPLCtRet＝21.66min(梯度II).-IR(CH2Cl2)＝inter alia 3435，1704，1667，1495和836cm-1.-1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.29-7.10/m(6H)；7.02/d(1H)；6.91/d(1H)；6.80/t(1H)；3.86/s(3H)；3.30/s(3H)；1.31/s(9H)；0.93/s(9H)；0.85/d(6H)；0.16and0.15/each s(each3H).-
实施例51：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氢基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
采用280.7mg(0.872mmol)的TBAF处理8.4ml无水DMF中的323.5mg(0.436mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，在氩气氛及RT下，将该混合物搅拌20h。用大约80ml的乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该混合物。合并后的水相再用乙酸乙酯反萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并浓缩。形成的胶体状产物用色谱提纯(硅胶，洗脱液∶己烷/乙酸乙酯，1∶2)。将包含产物的馏分合并并浓缩。将残余物溶解于二噁烷中并冷冻干燥，得到标题化合物。TLCRf(己烷∶乙酸乙酯1∶2)＝0.18.FAB-MS(M＋H)+＝628.HPLCtRet＝15.52min(梯度II).IR(KBr)＝inter alia 1688，1650，1619，1519and1261cm-1.1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.31-7.10(m，5H)；6.87and6.63(each d，each 1H)；4.03(d，1H)；3.75，2.20and 2.11(each s，each3H)；1.35(s，3H)；0.83(pseudo t，6H).起始化合物按照下述方法制备：
51a)2，3-二甲基-4-甲氧基苄基氯
在约25min内，在0℃-5℃下，用0.482ml的亚硫酰氯滴加处理于21ml无水乙醚中的1g(6.016mmol)的的2，3-二甲基-4-甲氧基苄基醇(Aldrich，Steinheim，FRG)和4.8g的二异丙基氨基甲基聚苯乙烯[polyhunig base，见实施例44a)]。反应结束后，通过抽滤进行过滤，将溶剂和过量的反应试剂除去。作为标题化合物的残余物无需提纯即可用于下一步骤。TLCRf(己烷∶乙酸乙酯4∶1)
         ＝0.59.IR(CH2Cl2)inter alia：1599，1485，1466und1107cm-1.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.14(d，1H)；6.69(d，1H)；4.64(s，2H)；3.82，2.34and2.18(each s，each 3H).
51b)2，3-二甲基-4-甲氢基苄基碘
用3.328g(22.1mmol)的碘化钠处理8.5ml无水丙酮中的836.6mg(4.54mmol)的2，3-二甲基-4-甲氧基苄基氯。在RT及避光下，搅拌该混合物15h。将得到的黑褐色的悬浮液吸收于100ml乙醚中，溶液用10％的硫代硫酸钠溶液洗涤。经硫酸钠干燥并除去溶剂后，得到黄色固体状的标题化合物，该化合物无需提纯即可用于下一步骤。
                   TLCRf(己烷∶乙酸乙酯4∶1)＝0.63IR(CH2Cl2)inter alia：1610，1495，1120和820cm-1.1H-NMR(200MHz，CDCl3)：7.17and6.65(each d，each 1H)；4.52(s，2H)；3.82，2.23and2.18(each s，each 3H).
51c)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基]二氢呋喃-2(3H)-酮
在氩气氛下，将于5ml无水THF和0.823ml(6.825mmol)的DMPU中的1.248g(4.087mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[实施例2b)]溶液冷却至-75℃，随后在内部温度低于-70℃下，在约17min内，用8ml的1M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(Aldrich)的THF溶液进行滴加处理。15min后，在10min内，向混合物中滴加3ml无水THF中的1.128g(4.087mmol)的2，3-二甲基-4-甲氧基苄基碘的溶液，使混合物在-75℃下进一步反应2h。处理后，用1.5ml的丙酸及1.5ml的水处理反应混合物，使反应温度升至0℃。混合物倒入35ml(冷)的10％柠檬酸溶液中，将约70ml(冷)的乙酸乙酯加至反应混合物中。搅拌5min后，进行相分离。有机相依次用盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。除去溶剂后使残余物经色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)，得到无色泡沫状的标题化合物。TLCRf(己烷∶乙酸乙酯2∶1)＝0.37.HPLCtRet＝17.83min(梯度II)FAB-MS(M＋H)+_453.IR(CH2Cl2)＝inter alia 3428，1769，1712and1495cm-1.1H-NMR(CDCl3)＝inter alia 7.38-7，08(m，5H)；6.86and6.62(each d，each 1H)；3.78(3H)；3.21and2.16(each dxd，each 1H)；2.19and2.13(each s，each 3H)；and 1.35(s，9H).
51d)5(S)-(Boc-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酸
在RT下，用8.8ml的1M的氢氧化锂水溶液处理在35.8ml二甲氧基乙烷和18ml水中的1.001g(2.2mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮的溶液，将该反应混合物搅拌2.5h。然后转移到分液漏斗中，用108.5ml的饱和氯化铵溶液和9ml的10％的柠檬酸溶液(均为冷的)稀释；然后用乙酸乙酯及少量的THF进行萃取。有机相用(冷)盐水洗涤，用硫酸钠干燥后，得到标题化合物，该化合物无需进行提纯即可用于下一步骤。
TLCRf(己烷∶乙酸乙酯1∶1)＝at the start.FAB-MS(M＋H)+＝472；IR(KBr)inter alia：1724，1666，1527and1169cm-1.1H-NMR(CD3OD)inter alia：7.31-7.11(m，5H)；6.93and6.68(each d，each 1H)；3.76(s，3H)；3.23and2.59(each dxd，each 1H)；2.21and2.12(each s，each 3H)；1.27(s，9H).
51e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酸
在RT及氩气氛下，将于8.7ml无水DMF中的1.153g(2.445mmol)的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酸、1.372g(20.05mmol)的咪唑和1.709g(11.0mmol)的叔丁基二甲基氯代硅烷的溶液搅拌18h。以后，将反应混合物倒入冰-水中，该混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用冷的10％的柠檬酸溶液和盐水洗涤。合并后的水相用乙酸乙酯进行反萃取。合并后的有机相经硫酸钠干燥，在约30℃下于RE上蒸发。将形成的产物溶解于28.8ml的甲醇和11.2ml的THF中。在RT下，用在11.2ml水中的1.962g的碳酸钾处理该溶液。搅拌2.25h后，在约30℃下将反应混合物浓缩至其一半体积，残余物用乙酸乙酯及10％的柠檬酸溶液(冷的)处理，进行相分离。有机相再用盐水洗涤2次。合并后的水相用乙酸乙酯进行反萃取，合并后的有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物用色谱提纯(硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶1和3∶1)，得到标题化合物。TCR Rf(己烷/乙酸乙酯，1∶1)＝0.42。FAB-MS(M＋H)+＝586。IR(KBr)interalia：1711，1485，1260and1107cm-1.1H-NMR(CD3OD)inter alia：7.30-7.06(m，5H)；6.91and6.65(each d，each 1H)；6.00and5.41(each d，in all 1H from NH)；3.75(s，3H)；2.21and2.12(each s，each 3H)；1.31and1.21(each s，in all 9H from Boc)；0.89(s，9H)；0.12and0.08(each s，each 3H).
51f)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在5.3ml0.25M的NMM乙腈(2.4当量)溶液中将下述混合物于室温(RT)和氩气存在下搅拌2.25小时(h)：319.6mg(0.546mmol)5(S)-(Boc-氨基)--4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酸、232.5mg(0.613mmol)HBTU和106.8mg(0.613mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(其制备见实施例1b)。之后，反应混合物在RE上于约30℃下进行浓缩，残余物用乙酸乙酯吸收，该溶液连续用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(都是冷的)进行洗涤。混合的水相再用乙酸乙酯反萃取，混合的有机相用Na2SO4干燥并浓缩，粗产品在硅胶上进行两次色谱分离(己烷∶乙酸乙酯，1∶2和1∶1)，得到标题化合物。TLCRf(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)＝0.16。FAB-MS(M＋H)+＝742。HPLCtRet＝22.41min(梯度II)。IR(CH2Cl2)＝inter alia 3434，1701，1667，1499和1165cm-1。1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.3-7.1(m，5H)；6.85和6.64(each d，each 1H)；5.59和5.61(each d，in all 1H From NH)；3.75(S，3H)；2.16和2.02(each S，each 3H)；1.31和1.20(each S；in all9H from Boc)；0.95(S，9H)；0.68和0.66(each d，each 3H)；0.17和0.16(each S，each 3H)。
实施例52；5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4，5-三甲氧苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理无水(abs.)DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4，5-三甲氧苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[2，4，5-三甲氧苄基取代基的原料化合物可按2，4，5-三甲氧基苯甲醛购自Fluka，Buchs，瑞士，该化合物用氢硼化钠还原可得到相应的醇作为中间体。]
实施例53：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲基]己酰基)-CL)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理无水DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[2，4，6-三甲氧基苄基取代基的原料化合物可按2，4，6-三甲氧基苯甲醛从Fluka，Buchs，瑞士购得，该化合物用氢硼化钠还原可得到相应的醇作为中间体。]
实施例54：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(5，6，7，8-四氢-1-萘基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理无水DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(5，6，7，8-四氢-1-萘基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[制备四氢萘基取代基的原料化合物是由1，2，3，4-四氢化萘进行氯甲基化而得到的。同时参见J.Org.Chem.43，2167(1978)作指导。]
实施例55：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，5-二甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理无水DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[2，5-二甲氧基苄基取代基的原料化合物可按2，5-二甲氧基苄基醇从Fluka，Buchs，瑞士购得]。
实施例56：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，6-二甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理无水DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[2，6-二甲氧基苄基取代基2，6-二甲氧基苄基醇的原料化合物是在无水THF中用氢化锂铝还原2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯来制备的。2，6-二甲氧基苯甲酸甲酯是这样得到的：在碳酸钾存在下将2，6-二甲氧基苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)与硫酸二甲酯在丙酮中反应(参看Chem.Letters，1990，389上的说明)]。
实施例57：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-甲氧基-1-奈基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理无水DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(4-甲氧基-1-萘基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[制备萘基甲基取代基、1-溴甲基-4-甲氧基萘的原料化合物是这样获得的：1-甲氧基萘(fluka，Buchs，瑞士)在CHCl3中用I2/Br2进行溴化，借助格利雅(Grignard)反应使生成的溴化物反应并用CO2处理，从而形成相应的酸；后者与氢化锂铝反应生成1-羟甲基-4-甲氧基萘(还原)；后者与PBr3反应即生成所需的原料(参看Can.J.Chem.59，2629(1981))]。
实施例58：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-氰基-1-萘基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理在无水DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(4-氰基-1-萘基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[4-氰基萘基甲基侧链的原料化合物，1-溴甲基-4-氰基萘是这样得到的：1-溴萘(Fluka，Buchs，瑞士)进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰化反应，生成的溴代乙酰苯再进行次氯酸盐氧化反应得到溴代萘甲酸，其还原后形成甲醇，用氰化铜(I)由此制备出相应的氰化合物，按常规方法用PBr3从该氰化合物制得1-溴甲基-4-氰基萘侧链前体(参见Can.J.Chem.59，2629(1981))]。
实施例59：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-氟-1-奈基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与例44类似，标题化合物是这样获得的：使用TBAF处理在无水DMF中的5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(4-氟-1-萘基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
[制备4-氟萘基甲基侧链的原料化合物，1-溴甲基-4-氟萘是这样制备的：用氢化锂铝还原4-氟-1-萘甲酸(Aldrich，Steinheim，FRG)，再与PBr3反应(参见Can.J.Chem.59，2629(1981))]。
实施例60：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
178mg(0.204mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的4ml无水DMF溶液用131mg(0.408mmol)TBAF处理，反应混合物于RT搅拌21h。处理后，该溶液用约30ml乙酸乙酯稀释，且都顺次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水进行洗涤。混合的水相用乙酸乙酯反萃取，混合的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。残余物在硅胶(乙酸乙酯)上色谱分离。含产品的各部分混合、浓缩、并用少量二噁烷溶解、冻干，得到标题化合物。IR(CH2Cl2)inter alia：3432，1708，1681，1670，1495，1167和1099cm-1。FAB-MS(M＋H)+＝666。HPLCtRet＝16.49min(梯度II)。1H-NMR(CD30D)inter alia：6.80和6.63(each d，each 1H)；4.09(d，1H)；3.86(S，3H)；3.80(2Xs，6H)；3.31(S，3H)；1.42(S，9H)；0.90(d，6H)。原料制备如下：
60a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
15g(49.12mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮(实施例2b)溶解于150ml甲醇中，该溶液用0.75gNishimura催化剂处理并氢化(RT，标准压力)直到不再吸收氢。过滤除去催化剂，并除去溶剂，残余物在硅胶(甲苯/乙酸乙酯，5∶1)上用色谱分离。所得标题化合物是粘稠状的油。IR(CH2Cl2)inter alia：3431，1774，1711，1501和1170cm-1。FAB-MS(M＋1)+＝312。1H-NMR(DMSO-d6)inter alia：6.80(d，1H)；4.40(m，H)；3.66(m，1H)；2.58-2.43(m，2H)；2.37(dxq，1H)；2.14(m，1H)和1.39(S，9H)。
60b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
1.47g(4.72mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2(3H)-酮的6ml无水THF和1ml(1.65当量)DMPU的溶液冷却至-75℃，在氩存在下，保持内部温度低于-70℃，在约20min内滴加9.44ml的1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF(Aldrich)溶液，再在-75℃保持20min，向该混合物中滴加1.45g(4.72mmol)2，3，4-三甲氧基苄基碘(实施例47b)的3ml无水THF溶液，历时约10min。混合物再于-75℃下反应2.5h。处理后，反应混合物用1.76ml丙酸、1.76ml水处理并使温度升至0℃，该反应混合物用约70ml乙酸乙酯稀释、加30ml(冷的)10％柠檬酸搅拌。分离掉水相，有机相顺次用盐水、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，合并的水相用乙酸乙酯反萃取两次，混合的有机相用硫酸钠干燥并浓缩，除去溶剂后的残留物在硅胶(甲苯∶乙酸乙酯，5∶1)上进行色谱分析。HPLCtRet＝19.13min(梯度II)。FAB-MS(M＋H)+＝491。IR(CH2Cl2)＝inter alia 3429，1766，1711，1602，1495，1165和1100cm-1。1H-NMR(CD3OD)＝inter alia6.86(d，1H)；6.70(d，1H)；4.37(m，1H)；3.87；3.82和3.81(each S，each 3H)；3.37(m，1H)；3.13(dxd，1H)；2.94(m，1H)；2.59(dxd，1H)和1.40(S，9H)。
60c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)-甲基]己酸
600mg(1.22mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮的20ml二甲氧基乙烷和9.9ml水的溶液在室温(RT)下，用4.9ml1M氢氧化锂水溶液处理，该反应混合物搅拌2h，然后将其转移到一分液漏斗中，用60ml饱和氯化铵溶液和5ml10％柠檬酸溶液(均为冷溶液)稀释；混合物用乙酸乙酯和少量THF进行萃取，提纯，用(冷)盐水洗涤有机相并用硫酸钠干燥后得到标题化合物，然后标题化合物在HV下干燥，无需提纯就可进行下一步处理。IR(CH2Cl2)inter alia：3431，1710，1602，1495，1165和1100cm-1。FAB-MS(M＋H)+＝510。HPLCtRet＝16.13min(梯度II)。
60d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸
598mg(1.175mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸的6ml DMF溶液在搅拌下用653mg(9.4mmol)咪唑和822mg(5.287mmol)叔丁基二甲基氯硅烷处理。氩气和室温下搅拌17h后，反应混合物倾倒在冰水上并一起用乙酸乙酯萃取。有机相用10％柠檬酸溶液和盐水(冷)洗涤，混合的水相再用乙酸乙酯反萃取，混合的有机相用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物在HV下干燥约2h后溶解于15.6ml甲醇和5.3ml THF之中，THF之中，该溶液用941mg碳酸钾的5.3ml水溶液处理，反应混合物于室温搅拌约3h，约30℃下浓缩至原体积的一半，用乙酸乙酯稀释；有机相用10％柠檬酸和盐水(均为冷的)洗涤，混合的水相再用乙酸乙酯反萃取，混合的有机相用Na2SO4干燥并蒸发。粗产品在硅胶(己烷∶乙酸乙酯2∶1)上色谱分离，得到标题化合物。IR(CH2Cl2)inter alia：3436，1708，1603，1494，1166，1100和837)cm-1。FAB-MS(M＋H)+＝624，HPLCtRet＝23.14min(梯度II)。1H-NMR(CD3OD)inter alia：6.76(d，1H)；6.59(d，1H)；6.07)和5.50(eachd，in all 1H，NH旋转异构体)，3.86，3.82和3.81(each S，each 3H)；3.75-3.57(m，2H)；2.93-2.75(m，2H)；2.70(m，1H)；1.42(S.9H)；0.87(S，6H)；0.11和0.08(each S，each 3H)。
60e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在2.5ml 0.25M NMM的乙腈溶液中将下述混合物于室温和氩存在下搅拌21h：135mg(0.265mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧苯基)甲基]己酸，100mg(0.265mmol)HBTU和51mg(0.291mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(其制备见实施例1b)。该溶液在RE和约30℃条件下浓缩至一半体积后用冷乙酸乙酯稀释；该溶液顺次用10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并除去溶剂，得到标题化合物，其不需提纯可用于下一步反应。IR(CH2Cl2)inter alia：3434，1667，1495，1166，1097和838cm-1。FAB-MS(M＋H)+＝780。HPLCtRet＝24.79min(梯度II)。1H-NMR(CD3OD)inter alia：6.80和6.64(each d，each 1H)；5.85(d，1H)，3.88，3.83和3.81(each S，each3H)；3.32(S，3H)；1.43(S，9H)；0.90(S，9H)；0.13(d，6H)。
实施例61：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1)类似，115mg(0.17mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的5ml DMF溶液用114mg(0.36mmol)TBAF进行脱甲硅基反应并进行后处理。经柱色谱提纯(SiO2，乙酸乙酯/己烷，2∶1→3∶1→100％乙酸乙酯)得到标题化合物：TLCRf(A)＝0.42；tRet(II)＝15.4min；FAB-MS(M＋H)+＝578。原料制备如下：
6la)Z-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在保护气体下，5.0g(28.5mmol)Z-(L)-丙氨酸的125ml二氯甲烷冰冷溶液用6.48g(31.4mmol)DCC和4.24g(31.4mmol)HOBT活化，然后向该生成的悬浊液中滴加2.45ml(28.5mmol)2-甲氧基乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)，反应混合物于室温下充分搅拌60h，然后过滤，滤液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，Na2SO4干燥并蒸发。用DIPE消化粗产品，中压色谱法[(RLichroprep Si60：中压色谱硅胶；Merck，Darmstadt，FRG)，作为溶液负载二氯甲烷/甲醇中；用二氯甲烷洗脱→二氯甲烷/甲醇19∶1→92∶8)]得到标题化合物：TLCRf(B)＝0.56；tRet(II)＝9.5min。
61b)H-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在100ml甲醇中将4.6g(16.4mmol)Z-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺在室温、低压和1g 10％Pd/C存在下进行氢化处理，过滤掉催化剂，蒸发滤液，经硅胶用10％甲醇的二氯甲烷溶液过滤粗产品的二氯甲烷溶液，得到标题化合物；FAB-MS(M＋H)+＝147；1H-NMR(200MHz，CD3OD)：1.25(d，J＝7Hz，H3C)，3.33(S，H3C-O)，3.3-3.5(m，HCα，H2C-CH2)。
61c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
N2气氛下，150mg(0.27mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对甲氧苯基)甲基]己酸(实施例12d)和42.8mg(0.29mmol)H-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺溶于2.6ml 0.25M NMM/CH3CN中，该溶液用111mg(0.29mmol)HBTU处理。HPLC表明室温经18h后原料仍存在，故再加入1.1当量的HBTU。共48h后，反应混合物进行蒸发，残余物用乙酸乙酯吸收；该溶液用水、2份10％柠檬酸溶液、水、2份饱和NaHCO3溶液、及最后用盐水洗涤。无机相再用乙酸乙酯萃取2次(2x)，有机相用Na2SO4干燥并蒸发。柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯，2∶1→1∶1)得到标题化合物：TLCRf(C)＝0.14；tRet(II)＝22.6min。
实施例62：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，1.21g(1.41mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例62f))的31ml DMF溶液用890mg(2.82mmol)TBAF进行脱甲硅基处理，室温18h后，混合物倾倒在430ml水上，并将其用3份乙酸乙酯/甲醇，～10∶1萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤两次，用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物：TLCRf(F)＝0.38；tRet(II)＝16.4min；FAB-MS(M＋H)+＝750。原料制备如下：
62a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对羟基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在100ml甲醇中用0.6g 10％Pd/C氢化3.0g(7.29mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对苄氧基苯基)-乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[制备见实施例1g)]，过滤除去催化剂，蒸发滤液得到标题化合物：tRet(II)＝10.6min。
62b)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基](乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在N2气氛下，3.17g(9.86mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对羟基苯基)乙基]二氢呋喃-2-)3H)-酮的190ml DMF/二噁烷(1∶1)溶液用6.4g(19.7mmol)Cs2CO3和2.0g(9.86mmol)2-甲氧基乙基碘进行处理。HPLC表明室温经18h后仍存在未反应的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对羟基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮，故再分批加入1.2g 2-甲氧基乙基碘，一旦HPLC表明反应完全，就将反应混合物倾倒入190ml冰水中，将其用二氯甲烷萃取3次(3x)。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。在超声处理浴中和己烷搅拌残余物，得到标题化合物：TLCRf(D)＝0.08；FAB-MS(M＋H)+＝380。
62b′)2-甲氧基乙基碘
10ml(109mmol)2-氯乙基甲醚的205ml丙酮溶液按份额用80.1g(534mmol)NaI处理，该混合物沸腾回流20h，将反应混合物分成醚和盐水2部分，用Na2SO4干燥有机相并蒸发(RT，300mbar)得到标题化合物：1H-NMR(200MHz，COCl3)：3.25(t，J＝7Hz，2H)，3.39(S，3H)，3.65(t，J＝7Hz，2H)。
62c)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-3(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
在N2气氛下，3.6g(9.48mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮溶于17.3mlTHF和1.9ml DMPU中，于-70℃用18.58ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液进行脱质子化处理，经15min后，用3.07g(9.48mmol)的对苄氧基苄基碘(实施例1d))的6ml THF溶液进行烷基化处理。于-75℃经30min后，该混合物和3.53ml(47.4mmol)丙酸和3.53ml水进行质子化处理，再升温至0℃。反应混合物用95ml乙酸乙酯稀释并用10％柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。水相用2份乙酸乙酯萃取。有机相用Na2SO4干燥并蒸发。柱色谱法提纯(SiO2，己烷/乙酸乙酯，1∶1)和由乙酸乙酯/己烷结晶得到纯标题化合物：TLCRf(C)＝0.38；tRet(II)＝18.0min；FAB-MS(M＋H)+＝576。
62d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酸
在保护气体存在下，3.85g(6.68mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙基]-3(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮的107ml二甲氧基乙烷和54ml水溶液用26.5ml 1M氢氧化锂溶液进行水解。室温经17h后，反应混合物用324ml饱和NH4Cl溶液、27ml 10％柠檬酸溶液和134ml二氯甲烷的冰冷却混合物进行处理，加入甲醇使产物完全溶解，分离去除水相并用二氯甲烷萃取2次(2x)。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发：tRet(II)＝15.8min；FAB-MS(M＋H)+＝594。
62e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酸
在室温和保护气体下，3.85g(6.48mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)-苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酸的11mlDMF溶液用4.49g(29.8mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和3.6g(53.1mmol)咪唑进行甲硅烷基化反应16h。反应混合物倾倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取3次，有机相用10％柠檬酸溶液，水两次，及盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，残余物溶于79ml甲醇和30ml THF中，该溶液用5.37g碳酸钾和30ml水处理后室温下搅拌3h。随后将反应混合物倒入冰冷却的10％柠檬酸溶液中，该混合物用乙酸乙酯萃取3次。有机相用2份水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。柱色谱法提纯(SiO2，己烷/乙酸乙酯，1∶1)得到该标题化合物：TLCRf(C)＝0.28；tRet(II)＝20.9min。
62f)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在保护性气体存在下，13.5ml 0.25M NMM/CH3CN中的1.00g(1.41mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酸和270mg(1.55mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)与588mg(1.55mmol)HBTU反应。室温经18h后，最后混合物进行蒸发，残余物用乙酸乙酯吸收，该溶液用水，2分10％柠檬酸溶液、水、2份饱和NaHCO3溶液、1份水和1份盐水洗涤，水相再用2份乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物：tRet(II)＝22.7min；FAB-MS(M＋H)+＝864。
实施例63：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
在200mg 10％Pd/c存在下，将600mg(0.80mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基)己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例62)的20ml甲醇溶液进行氢化，将混合物过滤并蒸发，得到标题化合物：TLCRf(F)＝0.19；tRet(II)＝12.3min；FAB-MS(M＋H)+)＝660。
实施例64：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛和0℃下，3ml DMF/二噁烷(1∶1)中的100mg(0.152mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[对羟苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例63)用98.7mg(0.303mmol)Cs2CO3和9.4μl(0.152mmol)甲基碘处理，混合物于室温下搅拌24h。因HPLC表明仍有原料存在，故再加6μl甲基碘，室温下再过20h，将反应混合物倒入水中并用3份二氯甲烷萃取。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。由二氯甲烷、少量甲醇和DIPE重结晶得到标题化合物：TLCRf(H)＝0.47；tRET(II)＝14.0min；FAB-MS(M＋H)+＝674。
实施例65：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-{[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛和0℃下，3ml DMF/二噁烷(1∶1)中的100mg(0.152mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对羟苯基)甲苯]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例63)用98.7mg(0.303mmol)Cs2CO3和40mg(0.152mmol)2-甲氧基乙基碘(实施例62b′)处理，混合物于室温下搅拌24h。因HPLC表明仍残留有原料，故再分3份加入60mg2-甲氧基乙基碘，每次加入时混合物都在室温下搅拌几小时。用4ml冰水使反应混合物沉淀，过滤、柱色谱法提纯处理(SiO2，二氯甲烷/THF，3∶1)，用己烷消化，得到纯净的标题化合物：TLCRf(H)＝0.59；tRet(II)＝13.9min；FAB-MS(M＋H)+＝718。
实施例66：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[4-{2-(甲氧基)乙氧基}苯基甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例1类似，15ml DMF中的3.7g(4.84mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[4-{2-(甲氧基)乙氧基}苯基甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例66f)与3.09g(9.78mmol)TBAF三水合物反应得到标题化合物。反应混合物入水中并用4份乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，用乙醚搅拌和过滤后最后得到纯净的标题化合物。TLCRf(A)＝0.4；tRet(II)＝15.97min；FAB-MS(M＋H)+＝650。原料化合物按下述方法制备：
66a)3(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]-5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-二氢呋喃-2-酮
与实施例1h)类似，5.2g(16.7mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-酮(实施例12a))溶于50ml THF中，于-70℃用33.4ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液进行脱质子化处理，再用5.2g(16.07mmol)对苄氧基苄基碘[其制备见实施例1d)]的15ml THF溶液进行烷基化处理(-75℃，1h)。于-75℃下加入6.2ml(83.02mmol)丙酸和水并进一步处理，经柱色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯：4∶1)提纯后得到标题化合物。TLCRf(己烷/乙酸乙酯4∶1)＝0.27；tRet(II)＝20.41min。
66b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸
在保护气体下，用9.45ml 1M氢氧化锂溶液对10ml二甲氧基乙烷中的2.4g(4.728mmol)3(R)-[(4-苄氧基苯基)-甲基]-5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]二氢呋喃-2-酮进行水解，室温经17h后，反应混合物用324ml饱和NH4Cl溶液、27ml 10％柠檬酸溶液和134ml二氯甲烷的冰冷却混合物处理，加入甲醇使产物完全溶解。分离出水相并用二氯甲烷萃取2次。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。粗产物用柱色谱法(SiO2，洗脱液C)纯化得到标题化合物。TLCRf(C)＝0.35；tRet(II)＝17.88min，FAB-MS(M＋H+)＝526。
66c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)--[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸
与实施例1j)类似，288ml DMF中的28.8g(54.8mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸用35.8g(237.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和30g(440mmol)咪唑处理而转化成标题化合物。该标题化合物用柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯：4∶1→1∶1)；TLCRf(E)＝0.34；tRet(20分钟内(a)在(b)中梯度从75-100％)＝25.06min；FAB-MS(M＋H)+＝526。
66d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
3g(18.7mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺和10g(15.6mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酸的50ml DMF溶液在冰浴中冷至5℃，然后用2.9ml(17.2ml)氰基膦酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，USA)处理，之后用5.5ml三乙胺处理。混合物在室温下搅拌后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取3次。混合的有机相用水、饱和碳酸氢钠溶液(2次)和盐水洗涤，经硫酸钠进行干燥后，再减压浓缩。标题化合物用柱色谱法纯化(SiO2，洗脱液c)；TLCRf(A)＝0.56；tRet(B)＝24.82min。FAB-MS(M＋H)+)＝796。
66e)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-羟基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
20ml甲醇中的0.64g(0.804mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺在0.32g 10％Pd/C存在下进行氢化。过滤除去催化剂并蒸发掉滤液后，得到标题化合物，其无需提纯就可进行下一步反应。TLCRf(C)＝0.18；tRet(II)＝21.81min；FAB-MS(M＋H)+＝706。
66f)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)--[(4-{2-(甲氧基)乙氧基}苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
0.75g(1.06mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-羟苯基)甲基]己酰基(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的10ml二噁烷溶液用1.384g(4.25mmol)Cs2CO3处理，4h以后，用0.79g(4.25mmol)2-甲氧基乙基碘(实施例62b′)处理。于80℃下搅拌24h后，反应混合物倒入水和乙酸乙酯中。分离掉有机相以后，水溶液用乙酸乙酯洗3次，混合的萃取物依次用水、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后进行减压蒸发，形成的残余物和己烷搅拌并过滤。经柱色谱法(SiO2，己烷/丙酮：2∶1)得到纯的标题化合物。TLCRf(C)＝0.2；tRet(II)＝21.9min；FAB-MS(M＋H)+＝764。
实施例67：5(S)-(2，2，2-三氟乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-{2-(甲氧基)乙氧基}甲基]用基己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)-酰胺
5ml DMF中的500mg(0.909mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-{2-甲氧基)-乙氧基}-苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺于0℃依次用0.51ml(3.65mmol)三乙胺和0.34g(2.09mmol)氯甲酸三氟乙基酯(US 3,852,464)处理。搅拌10min后，反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。混合的萃取液顺次用水、饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯处理得到标题化合物。TLCRf(B)＝0.77；tRet(II)＝15.26min；FAB-MS(M＋H)+＝676。原料化合物按下述方法制备：
67a)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-{2-(甲氧基)乙氧基}苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
25ml二氯甲烷中的2.3g(3.54mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-{2-(甲氧基)乙氧基}苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例66)于0℃用25ml三氟乙酸处理，RT下搅拌2h后，将反应混合物蒸发，残余物分配在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，蒸发至干。干的残余物在超声处理浴内消化在100ml乙醚中，之后抽吸过滤并洗涤，RT下高真空干燥过滤残余物得到标题化合物：TLCRf(B)＝0.4；tRet(II)＝10.2min；FAB-MS(M＋H)+＝550。
实施例68：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(3，4-亚甲基-二氧基苯基)甲基]己酰基(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基)-2(R)-[(3，4-亚甲基二氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例69：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例70：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例71：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例72：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)羟基-6-环己基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例73：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水THF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例74：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例75：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水THF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，4，5-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例76：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲基]己酰基]-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例77：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(5，6，7，8-四氢-1-甲基)萘基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(5，6，7，8-四氢-1-甲基)萘基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例78：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是在无水DMF中用TBAF处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例79：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是在无水DMF中用TBAF处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例80：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-{(4-甲氧基-1-萘基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例81：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-氰基-1-萘基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-氰基-1-萘基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例82：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-氟-1-萘基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例60类似，标题化合物是使用TBAF的无水DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(4-氟-1-萘基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。
实施例83：5(S)-(3-羟基-2-甲基苯基羰基氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
150mg(0.251mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(盐酸盐)溶于二氯甲烷中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。已释放出的胺于RT下在2.36ml(0.25M)NMM乙腈溶液中和105mg HBTU(1.1当量)和42mg(1.1当量)3-羟基-2-甲基苯甲酸[根据F.Fringuelli，V.Mancini和A.Taticchi，Tetrahedron25，4249(1969)制备]一起搅拌16h。反应混合物用冷乙酸乙酯/THF混合物吸收，并顺次用10％柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。该混合物用硫酸钠干燥后，除去溶剂，残余物用乙醚消化2次，吸滤除去固体沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物：FAB-MS(M＋H)+＝694；tRet(II)＝9.08min。原料化合物制备如下：
83a)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(盐酸盐)
在氩存在下，向10ml冰冷却的4N氯化氢的二噁烷溶液中，分批加入1.5g(2.27mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例47)，该混合物在冰冷却下搅拌3.5h，反应溶液直接抽真空以除去多余的氯化氢，然后进行冷冻并冻干。冻干物在丙酮中再搅拌1h，抽吸过滤后用己烷洗涤并干燥，从而得到标题化合物。FAB-MS(M＋H)+＝560；tRet(II)＝7.30min。
实施例84：5(S)-(2-甲氧基-1(R，S)-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
30ml THF中的1g(1.84mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[按实施例22a)制备]用冰水冷却至约7℃，用0.909ml(3.5当量)三乙胺处理后再用563mg(2当量)的氯甲酸2-甲氧基-1(R，S)-甲基乙基酯处理。移除冷却浴，该混合物在RT下继续搅拌1h。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机相顺次用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥后除去溶剂，残余物用醚消化，过滤除去沉淀并干燥，从而得到标题化合物：FAB-MS(M＋H)+＝622；tRet(I)-14.55和14.70min(非对映的混合物)。原料按下述方法制备：
84a)氯甲酸2-甲氧基-1(R，S)-甲基乙基酯
1ml(10.2mmol)1-甲氧基-2-丙醇(Fluka，Buchs，瑞士)用注射器缓慢地注入到916mg(1.1当量)双(三氯甲基)碳酸酯(三光气；Fluka，Buchs，瑞士)的35ml乙醚的冰冷溶液中。同时，1ml(1.2当量)吡啶的5ml乙醚溶液从滴液漏斗滴加。添加完毕后，混合物在RT下再搅拌60min。反应混合物经填塞过滤器过滤并小心蒸发溶剂(35℃水浴)，得到油状残余物(标题化合物)无需提纯即可进行下一步骤。1H-NMR(200MHz；CDCl3)＝inter alia 5.05/(1H)；3.30/S(3H)；1.27/d(3H)。
实施例85：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例12类似，标题化合物是采用TBAF的DMF溶液处理5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺而得到的。FAB-MS(M＋H)+＝646；tRet(I)＝17.46min。原料按下述方式制备：
85a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例12e)类似，标题化合物是从1.128g(2mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酸[按实施例12d)制备)，472mg(1.1当量)-H-(L)-[环己基]Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[按实施例20c)制备]，0.36ml(1.1当量)氰基膦酸二乙基酯(Aldrich，Milwaukee/USA)和0.7ml(2.5当量)三乙胺的10ml DMF溶液而制得的。FAB-MS(M＋H)+＝760；tRet(I)＝24.73min。
实施例86：5(S)-(乙氧基羰基)-(L)-Val-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例27类似，标题化合物是这样获得的：由1g(1.844mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[按实施例22a)制备]，500mg(1.4当量)乙氧基羰基-(L)-缬氨酸，0.43ml(1.5当量)氰基膦酸二乙基酯和1.34ml(9.61mmol)三乙胺的40ml DMF溶液制备，用乙醚消化后得到无色固体状的标题化合物。FAB-MS(M＋H)+＝677；tRet(I)＝14.68min。原料接下述方法制备：
86a)N-(乙氧基羰基)-(L)-缬氨酸
与实施例30a)类似，标题化合物这样制备：在2N NaOH和二噁烷中的L-缬氨酸用氯甲酸乙基酯处理，无需提纯即可用于下一步反应。
实施例87：5(S)-(1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
与实施例26类似，标题化合物是由813mg(1.5mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺[按实施例22a)制备]，490mg(2当量)(氯甲酸1，1-二甲基-2-甲氧基)乙酯和0.6ml(2.9当量)三乙胺制得的。纯化步骤由硅胶色谱法完成(洗脱液∶己烷/丙酮，2∶1)。FAB-MS(M＋H)+＝636；tRet(I)＝15.45min。原料制备如下：
87a)1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇
30ml甲醇中的10.8g(0.1mol)1-氯-2-甲基-2-丙醇(LancasterSynthesis，Bischheim，France)在氩气下用20.4ml甲醇钠(110mmol；1.1当量)的甲醇溶液处理，该混合物沸腾下回流2.5h。反应结束后，过滤除去沉淀后，溶剂通过维格罗分馏柱(Vigreux column)蒸馏掉，残余物在标准压力下蒸馏，得到标题化合物：1H-NMR(200MHz；CDCl3)＝3.33/S(3H)；3.15/S(2H)；1.13/S(6H)。FAB-MS(M＋H)+＝105。(参见Amer.Soc.75，155(1953)]。
87b)氯甲酸(1，1-二甲基-2-甲氧基)乙酯
在RT下，770mg(2.59mmol)双(三氯甲基)碳酸酯(三光气；Fluka，Buchs，瑞士)溶于25ml乙醚中，用溶于少量乙醚中的737mg(7.07mmol)1-甲氧基-2-甲基-2-丙醇处理此溶液，该溶液在冰浴中冷却，并用0.67ml(8.48mmol)吡啶的3ml乙醚溶液缓慢处理。添加完毕后，移开冰浴，混合物随后在RT下搅拌1h。反应混合物用填塞过滤器过滤，溶剂在RT下蒸馏除去，粗产品(标题化合物)不需纯化即可进行下一步的反应。IR(CH2Cl2)：inter alia：1780，1210，1198，1145和1120cm-1。
实施例88：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-联苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在氮气氛下，4ml DMF中的0.21g(0.276mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺用0.174g(0.55mmol)TBAF进行脱甲硅基处理。在RT下18h后，反应混合物倒入水中并用3份乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。于DIPE中搅拌得到标题化合物：TLCRf(B)＝0.55；tRet(II)＝16.5min；FAB-MS(M＋H)+＝646。原料按下述方式制备：
88a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(4-联苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
和实施例5d)类似，在-70℃，用32.7ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液对溶解在24ml THF和2.8ml DMPU中的5.0g(16.37mmol)的5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮进行去质子化作用，并在20ml THF中和6.07g(24.6mmol)的4-联苯基甲基溴(Salor；Milwaukee/usA)进行烷基化反应(从-75℃～-50℃)。在-75℃下，与6.1ml(81.9mmol)的丙酸和6.1ml的水进行质子化，经萃取和中压色谱提纯(梯度∶甲苯中乙酸乙酯0-1％)得到标题化合物：TLC Rf(D)＝0.57；tRet(II)＝18.8min。
88b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-二苯基)甲基]己酸
在28ml二甲氧基乙烷中，1.3g(2.76mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-[(4-联苯基)甲基]-二氢呋喃-2-(3H)-酮用11ml 1M氢氧化锂水溶液进行水解。在RT下16h后，二甲氧基乙烷在RE上被蒸发除去，残余物用15ml饱和NH4Cl、80ml 10％柠檬酸溶液和二氯甲烷的冰冷却混合物加以处理。水相被分离除去并用二氯甲烷萃取2次，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物：TLCRf(B)＝0.4；tRet(II)＝16.4min。
88c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酸
在RT和保护性气体存在下，1.23g(2.51mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酸的25ml DMF溶液用1.74g(11.5mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和1.40g(20.6mmol)咪唑进行甲硅烷基化处理20h。该反应混合物进行蒸发，其残余物用乙酸乙酯吸收，该溶液用饱和NaHCO3溶液，水和盐水洗涤，水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相用Na2SO4干燥并蒸发。残余物溶于30ml甲醇和7mlTHF中，此溶液用2.0g碳酸钾和7ml水处理并在RT下搅拌1h，反应混合物再部分蒸发，残余物用冰冷却的10％柠檬酸溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。有机相用2份水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥后蒸发。用中压色谱法(梯度：0-50％乙酸乙酯的己烷液)提纯得到标题化合物：TLCRf(C)＝0.56；tRet(II)＝22.1min。
88d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，4.44ml 0.25M NMM/CH3CN中的280mg(0.46mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酸用193mg(0.51mmol)HBTU活化。5分钟后，加入90mg(0.51mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)，该混合物在RT下充分搅拌20h，按实施例1c)类似的加工方法处理，粗产品在己烷中消化，得到标题化合物：TLCRf(D)＝0.2；tRet(II)＝22.7min。
实施例89：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在保护气体下，30ml DMF中的1.4g(1.6mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺用1.0g(3.2mmol)TBAF进行脱甲硅基处理，20h后，按实施例88同样的方法处理。经柱色谱法(硅胶，二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇9∶1)提纯和在DIPE中搅拌处理得到标题化合物：tRet(II)＝18.0min；FA-MS(M＋H)+＝752。原料按下述方法制备：
89a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对苄氧基苯基)-乙基]-3(R)-[(4-联苯基)-甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
与实施例5d)类似，在-70℃下，5.55g(13.5mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对苄氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[制备参见实施例1g)]溶于20mlTHF和2.3ml DMPU中，用27ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液进行脱质子化处理，并用5.0g(20.2mmol)的4-联苯甲基溴(Salor；Milwaukee，USA)的16mlTHF溶液进行烷基化处理(1h)。然后于-75℃下用5ml(67.4mmol)丙酸和5ml水使之质子化，经萃取和中压色谱处理(梯度：30-50％乙酸乙酯的甲苯液)后得到标题化合物：TLCRf(Q)＝0.15；tRet(II)＝20.0min。
89b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酸
在80ml二甲氧基乙烷中，4.56g(7.9mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对苄氧基苯基)乙基-3(R)-[(4-联苯基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮用31.6ml 1M的氢氧化锂水溶液进行水解。RT下18h后，在RE上蒸发除去二甲氧基乙烷，残余物用43ml饱和NH4Cl溶液、229ml10％柠檬酸溶液和二氯甲烷的冰冷却混合物处理。水相被分离除去并用二氯甲烷萃取2次。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，由DIPE结晶得到标题化合物：tRet(II)＝17.9min。
89c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酸
55ml DMF中的3.19g(5.4mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酸于RT和保护气体下，用3.71g(24.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和3.0g(44mmol)咪唑进行甲硅烷基化处理20h。蒸发反应混合物并将残余物用乙酸乙酯溶解；该溶液用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤。水相用乙酸乙酯萃取2次，有机相用Na2SO4干燥并蒸发。残余物溶于64ml甲醇和15ml THF中，其溶液用4.5g碳酸钾和15ml水处理，同时在RT下搅拌1h，按实施例88c)类似方法进行处理，经中压色谱(梯度：0-10％二氯甲烷中的甲醇)处理后得到标题化合物：TLCRf(B)＝0.7；tRet(II)＝22.7min。
89d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，13.8ml 0.25M NMM/CH3CN中的1000mg(1.44mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酸用601mg(1.58mmol)HBTU活化处理。5分钟后，加入276mg(1.58mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)，该混合物在RT下充分搅拌20h，按实施例1c)类似的方法进行处理，中压色谱(梯度：40-60％乙酸乙酯的己烷液)提纯后得到标题化合物：TLCRf(C)＝0.33；tRet(II)＝23.5min。
实施例90：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对羟基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在20ml甲醇/二氯甲烷(1∶1)中，于0.1g 10％Pd/C存在下，200mg(0.265mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例89)进行氢化处理，过滤除去催化剂并蒸发得到标题化合物：tret(II)＝14.5min；FAB-MS(M＋H)+＝662。
实施例91：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛和冰冷却条件下，173mg(0.26mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对羟基苯基)-2(R)-[{4-联苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例90)的5ml DMF/二噁烷(1∶1)溶液用170mg(0.52mmol)的Cs2CO3和16μl(0.26mmol)甲基碘处理。该混合物在RT下搅拌20h后，加入4.5ml冰水，然后将混合物用水和二氯甲烷稀释。水相被分离除去并用二氯甲烷萃取2次。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。残余物在己烷中搅拌得到标题化合物：tRet(II)＝16.2min；FAB-MS(M＋H)+＝676。
实施例92：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
在N2气氛下，49ml DMF中的2.1lg(2.36mmol)5(S)-(Boc-氨基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对苄氧基苯基)-2(R)[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺用1.49g(4.7mmol)TBAF进行脱甲硅基处理，20h后，按实施例88)类似的方法处理，于己烷中搅拌得到标题化合物：tRet(II)＝17.4min；FAB-MS(M＋H)+＝777。原料接下述方法制备：
92a)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对苄氧基苯基)乙基]-3(R)-[({2′-氰基联基}-4-基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮
与实施例5d)类似，5.00g(12.1mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对苄氧基苯基)乙基]二氢呋喃-2-(3H)-酮[制备见实施例1g)]，溶于22ml THF和2.4ml DMPU中，于-70℃下用23.5ml 1M双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂的THF溶液进行脱质子处理，再用3.43g(12.1mmol)4-(溴甲基)-2′-氰基联苯[96％；制备参见：J.Med.Chem.34，2525(1991)]进行烷基化反应(2h)。用4.5ml丙酸和4.5ml水于-75℃下进行质子化处理，经萃取、柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯，2∶1)处理，从热的乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物：TLCRf(D)＝0.3；tRet(II)＝19.0min；FAB-MS(M＋H)+＝603。
92b)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酸(锂盐)
120ml二甲氧基乙烷和61ml水中的4.59g(7.6mmol)5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-(对苄氧基苯基)乙基]-3(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]二氢呋喃-2-(3H)-酮与30ml 1M氢氧化锂水溶液一起搅拌，形成白色悬浊液。室温(RT)16h后，抽滤得到结晶，用二甲氧基乙烷洗涤(→标题化合物的锂盐)：
C38H39N2O6Li×2H2O的分析计算值：C68.87％，H6.54％，N4.23％，H2O5.44；实际值：C68.4％，H6.5％，N4.2％，H2O5.23；tRet(II)＝17.2min；FAB-MS(M＋H)+＝627。其母液部分蒸发，残余物用340ml饱和NH4Cl溶液、30ml 10％柠檬酸溶液和二氯甲烷的冰冷却混合物处理。水相被分离除去并用二氯甲烷萃取2次。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，得到游离酸形式的标题化合物。
92c)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酸
8.1ml DMF中4.7g(7.5mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酸(锂盐)于RT下与5.2g(34.6mmol)叔丁基二甲基氯硅烷和4.18g(61.4mmol)咪唑一起搅拌20h，同时除去水分。由于HPLC显示仍有原料存在，再加入1.02g咪唑和1.13g叔丁基二甲基氯硅烷。2天后，反应混合物倒在冰水上，用乙酸乙酯萃取3次。有机相用10％柠檬酸溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。残余物用91ml甲醇和34ml THF吸收，其溶液用6.2g碳酸钾和34ml水处理，RT下搅拌1.5h。随后反应混合物部分被蒸发，残余物用10％柠檬酸的冰冷却溶液稀释，再全部用乙酸乙酯萃取3次。有机相用2份水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。柱色谱处理(硅胶，己烷/乙酸乙酯，1∶1)得到标题化合物：TLCRf(C)＝0.21；tRet＝22.0min。
92d)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
2.00g(2.72mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯基}-4-基)甲基]己酸，652mg(4.83mmol)HOBT，1.54g(8.05mmol)DEC和1.17ml(8.37mmol)三乙胺在N2气氛下先引入到24ml DMF中。向该混合物中加入674mg((3.87mmol)H-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例1b)，然后在室温下充分搅拌过夜。反应混合物在HV下蒸发，残余物在3份二氯甲烷、10％柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水间分离，用Na2SO4干燥有机相，蒸发，残余物由热的乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物：tRet(II)＝22.7min；FAB-MS(M＋H)+＝891。
实施例93：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对羟基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
40ml甲醇和15ml THF中，在0.24g 10％Pd/C存在下，将1.20g(1.54mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例92)进行氢化处理，过滤除去催化剂并蒸发，用DIPE将其从浓缩的甲醇溶液中沉淀出，得到标题化合物：tRet(II)＝13.7min；FAB-MS(M＋H)+＝687。
实施例94：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基]甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
100mg(0.145mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对羟基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例93)的3ml DMF/二恶烷(1∶1)溶液在N2气氛和冰冷却下用94.6mg(0.29mmol)Cs2CO3和9μl(0.145mmol)甲基碘处理。RT下搅拌20h后，HPLC显示仍有原料存在；再加入相同量的Cs2CO3和甲基碘，该混合物继续搅拌一夜，向反应混合物中加入2.5ml冰水，然后用水和二氯甲烷稀释该悬浮液。水相被分离除去并用二氯甲烷萃取2次。有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发。柱色谱处理(硅胶，二氯甲烷/THF15∶1→4∶1)，残余物在己烷中搅拌得到标题化合物：TLCRf(R)＝0.1；tRet(II)＝15.5min；FAB-MS(M＋H)+＝701。
实施例95：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-乙氧乙基)酰胺
14ml无水DMF中的1120mg(1.42mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-乙氧基乙基)酰胺用920mg(2.84mmol)TBAF处理，反应混合物在氩气和RT下搅拌21h。然后将其倒在冷盐水上并过滤固体，该固体溶于乙酸乙酯中，其溶液顺次用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。混合的水相用乙酸乙酯反萃取，混合的有机相用硫酸钠干燥并在约30℃下浓缩。残余物用二异丙醚消化并过滤，过滤完毕后，标题化合物用己烷洗涤，随后减压干燥。m.p.117℃。TLCRf(A)＝0.28。FAB-MS(M＋H)+＝674。HPLC tRet＝15.19min(梯度II)；IR(二氯甲烷)＝inter alia 3431，2967，1680，1494，1467，1367，1275和1166cm-1；1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.30-7.10m(5H)；6.78和6.61/each d(each 1H)；4.03/d(1H)；3.85，3.81和3.80/each S(each 3H)；3.46/q(2H)，1.32和1.26/each S(从Boc的所有9H)，1.15/t(3H)；0.82/Pseudo t(6H)。原料按下述方式制备：
95a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-乙氧基乙基)酰胺
与实施例1c)类似，19.2ml 0.25M NMM/CH3CN中1.27g(2.05mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸(实施例47e))和460mg H-(L)-Val-N-(2-乙氧基乙基)酰胺与860mg HBTU反应20h得到标题化合物。后者溶于乙酸乙酯中，该溶液顺次用10％冷的柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(2次)洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。标题化合物借助中压柱色谱法(8bar，二氯甲烷/甲醇)进行提纯。TLCRf(A)＝0.5；FAB-MS(M＋H)+＝788；IR(二氯甲烷)＝inter alia 3436，2932，1666，1602，1495，1467，1367，1249和1164cm-1。
95b)H-(L)-Val-N-(2-乙氧基乙基)酰胺
与实施例1b)类似，120ml甲醇中6.12g(19.59mmol)Z-(L)-Val-N-(2-乙氧基乙基)酰胺在RT、低压及0.61g 10％Pd/C存在下进行氢化处理，滤除催化剂并将滤液蒸发后，得到油状的纯标题化合物：1H-NMR(200MHz CDCl3)：0.80和0.95(2d，6H)，1.2(t，3H)，1.35(b，2H)，2.25(m，1H)，3.2(d，1H)，3.45(t，2H)，3.47(m，4H)，7.5(b，1H)。
95c)Z-(L)-Val-N-(2-乙氧基乙基)酰胺
5.025g(20mmol)Z-(L)-缬氨酸溶于20ml二氯甲烷中，该溶液于-10～-15℃用2.68ml(20.4mmol)氯甲酸异丁基酯(Fluka，Buchs，瑞士)和22.2ml(20mmol)NMM处理。混合物搅拌15min后，在保护气体下加入2.064g(23.2mmol)2-乙氧基乙胺(Pfaltz&Bauer，Waterbury，USA)。将米色的悬浮液温度升至室温(RT)并用100ml乙酸乙酯和40ml水处理。分离出有机相后，将有机相用40ml 1N氢氧化钠溶液和盐水(3次)进行洗涤，其浴液用硫酸钠干燥后在HV下蒸发。残余物用己烷消化并抽滤，由此所得的标题化合物再进一步反应而不再进行提纯。TLCRf(A)＝0.4；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：0.95(2d，6H)，1.2(t，3H)，2.1(m，1H)，3.4-3.55(M，6H)，3.97(dd，1H)，5.2(S，2H)，5.4(b，1H)，6.2(b.1H)，7.35(S，5H)。
实施例96：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-甲氧基丙基)酰胺
14.5ml无水DMF中1.19g(1.51mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-][(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-甲氧基丙基)酰胺用980mg(3.02mmol)TBAF处理，反应混合物于RT和氩气下搅拌22h，然后将其倒在冷盐水上，过滤固体。该固体溶于乙酸乙酯中，其溶液顺次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。混合的水相用乙酸乙酯反萃取。混合的有机相用硫酸钠干燥并在约30℃下浓缩。残余物在二异丙醚中消化后过滤，过滤完毕再减压干燥得到标题化合物。m.p.131-132℃；TLCRf(A)＝0.23；FAB-MS(M＋H)+＝674。HPLCtRet＝14.88min(梯度II)。IR(二氯甲烷)＝inter alia 3430，2966，1665，1494，1467，1367，1275和1167cm-1；1H-NMR(CD3OD)＝inter.alia 7.30-7.20/m(5H)；6.78 6.61/each d(each H)；4.03/d(1H)；3.85，3.81和3.80/each S(each 3H)；3.7(m，1H)，3.53(m，1H)，3.39(t，2H)，3.29(S，3H)，1.32和1.26/each S(从Boc的each 9H)，0.85/Pseudo t(6H)。原料按下述方法制备：
96a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-甲氧基丙基)酰胺
与实施例1c)类似，37.6ml 0.25M NMM/CH3CN中2.47g(4mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸(实施例47e))和830mg(4.4mmol)H-(L)-Val-N-(3-甲氧基丙基)酰胺与1.67gHBTU反应22h，得到标题化合物。后者溶于乙酸乙酯中，其溶液顺次用10％冷的柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(2次)洗涤，有机相用硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩。标题化合物借助中压柱色谱法提纯(8bar，二氯甲烷/甲醇)。TLCRf(A)＝0.35；FAB-MS(M＋H)+＝788；IR(二氯甲烷)＝inter alia3436，2932，1665，1602，1494，1468，1390，1367，1250和1165cm-1。
96b)H-(L)-Val-N-(3-甲氧基丙基)酰胺
与实施例1b)类似，463.3ml甲醇中22.26g(69.044mmol)Z-(L)-Val-N-(3-甲氧基丙基)酰胺在RT、低压和2.226g 10％Pd/C存在下进行氢化处理，滤除催化剂并将滤液蒸发得到油状的纯标题化合物。FAB-MS(M＋H)+＝189；1H-NMR(360MHz，DMSO-D6)：0.76和0.87(2d，6H)，1.6(b，2H)，1.63(m，2H)，1.84(m，1H)，2.9(m，1H)，3.1(m；2H)，3.22(S，3H)，3.31(m，2H)，7.82(b，1H)。
96c)Z-(L)-Val-N-(3-甲氧基丙基)酰胺
与实施例1a)类似，20g(79.6mmol)Z-(L)-缬氨酸的250ml CH3CN和20.5ml 95％NMM(175.1mmol)溶液用9ml(87.55mmol)3-甲氧基丙胺(Fluka，Buchs，瑞士)进行处理，而该稠悬浮液中加入33.2g(87.55mmol)HBTU并在RT下充分搅拌22h。反应混合物在HV下蒸发，残余物用乙酸乙酯吸收，该溶液用水，2次10％柠檬酸溶液，水，2次饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，其水相用乙酸乙酯再萃取2次，有机相用Na2SO4干燥并蒸发。从乙酸乙酯/己烷中结晶得到该标题化合物：TLCRf(G)＝0.41；tRet(II)＝11.86min；FAB-MS(M＋H)+＝323.
实施例97：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺
11ml无水DMF中0.97g(1.57mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺用814mg TBAF处理，该反应混合物在RT和氩气下搅拌18h，然后溶于乙酸乙酯中，其溶液顺次用水，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。混合的水相用乙酸乙酯反萃取。混合的有机相用硫酸钠干燥并在约30℃下浓缩。残余物借助柱色谱法提纯(硅胶，C)。TLCRf(A)＝0.44；FAB-MS(M＋H)+＝688；HPLCtRet＝15.43min(梯度II)；1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.30-7.10/m(5H)；6.78和6.61/each d(each 1H)；4.0(d，1H)；3.85，3.81和3.80/each S(each 3H)；3.7(m，1H)，3.53(m，1H)，3.45(q，2H)和(m，2H)，3.17(m，2H)，2.85-2.7(2m，5H)，1.93-1.6(m，5H)，1.32和1.26/each(in all 9H from Boc)，0.85/Pseudo-t(6H)。原料按下述方法制备：
97a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺
与实施例1c)类似，1.235g(2mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸(实施例47e))和445mg(2.2mmol)H-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺在18.8ml 0.25M NMM/CH3CN中与0.835g HBTU反应22h以得到标题化合物。该悬浮液被浓缩后，溶于乙酸乙酯中，并将其溶液顺次用10％冷的柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(2次)洗涤，有机相用硫酸钠干燥后，过滤并减压浓缩，经柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇：99/1)提纯得到标题化合物。TLCRf(C)＝0.32；tRet(II)＝22.58min；FAB-MS(M＋H)+＝802。
97b)H-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺
与实施例1b)类似，纯的标题化合物是这样得到的：120ml甲醇中的6.2g(18.4mmol)Z-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺在Rt，低压和0.62g 10％Pd/C存在下进行氢化处理，过滤除去催化剂并将滤液蒸发得到油状物：1H-NMR(200MHz，CDCl3)：0.8和0.97(2d，6H)，1.2(t，3H)，1.3(b，2H)，1.8(m，2H)，2.25(m，1H)，3.2(d，1H)，3.38(m，2H)，3.45(m，4H)，7.55(b，1H)。97c)Z-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺
5.025g(20mmol)Z-(L)-缬氨酸溶于20ml二氯甲烷中，其溶液在-10～-15℃下，用2.68ml(20.4mmol)氯甲酸异丁基酯和2.2ml(20mmol)NMM处理。该混合物搅拌15分钟后，在保护气存在下，加入2.78ml(23.2mmol)3-乙氧基丙胺。该beige悬浮液的温度升至RT，用100ml乙酸乙酯和40ml水处理。分离掉有机相后，将其用40ml1N氢氧化钠溶液和盐水(3次)洗涤，该溶液经硫酸钠干燥再在HV下蒸发。残余物在己烷中消化并抽滤。由此得到的标题化合物继续进行反应但无需提纯。TLCRf(C)＝0.35；1H-NMR(200MHz，CDCl3)：0.95(2d，6H)，1.2(t，3H)，1.75(m，2H)，2.1(m，1H)，3.3-3.55(m，7H)，3.93(dd，1H)，5.1(S，2h)，5.4(b，1H)，6.55(b，1H)，7.35(s，5H)。
实施例98：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-(正丙氧基)丙基)酰胺
16ml无水DMF中的1.4g(1.71mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-(正丙氧基)丙基)酰胺用1.17g TBAF处理，该反应混合物在RT和氩气下搅拌18h，然后倒在盐水/冰上，过滤掉不溶物。残余物溶于乙酸乙酯中并顺次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。混合的水相用乙酸乙酯反萃取。混合的有机相用硫酸钠干燥，于约30℃进行浓缩。残余物由二异丙醚、少量乙酸乙酯和己烷结晶。TLCRf(A)＝0.53：FAB-MS(M＋H)+＝702，HPCLTRet＝16.31min(梯度II)；1H-NMR(CD3OD)＝inter alia 7.30-7.10/(m，5H)；6.78和6.61/each d(each 1H)；4.0(d，1H)，3.85，3.81和3.80(each S，each 3H)；3.7(m，1H)，3.54(m，1H)，3.43(t，2H)，3.37(t，2H)，3.15(m，2H)，2.9-2.63(2m，5H)，1.93(m，1H)，1.82-1.5(m，6H)，1.32和1.26/each s(in all 9H form Boc)，0.85/Pseudo-(6H)。原料按下述方法制备：
98a)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(3-(正丙氧基)-丙基)酰胺
与实施例1c)类似，18.8ml 0.25M NMM/CH3CN中1.235g(2mmol)5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸(实施例47e)和497mg(2.3mmol)H-(L)-Val-N-(3-(正丙氧基)丙基)酰胺与0.835g HBTU反应22h以生成标题化合物。该悬浮液浓缩后溶于冷的乙酸乙酯中，其溶液顺次用10％冷的柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水(2次)洗涤，有机相用硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩，经柱色谱(硅胶、二氯甲烷/甲醇：99/1)提纯得到标题化合物。TLCRf(C)＝0.27；tRet(II)＝23.09min；FAB-MS(M＋H)+＝816。
98b)H-(L)-Val-N-(3-(正丙氧基)丙基)酰胺
与实施例1b)类似，纯的标题化合物是这样得到的：120ml甲醇中6.3g(17.48mmol)Z-(L)-Val-N-(3-正丙氧基)丙基)酰胺在RT，低压和0.63g 10％Pd/C存在下进行氢化处理，滤除催化剂后将滤液蒸发得到油状物：1H-NMR(200MHz，CDCl3H)，0.8(d)3H)，0.9和0.97(2d，6H)，1.25(b，2H)，1.4(m，2H)，1.78(m，2H)，2.25(m，1H)，3.2(d，1H)，3.38(m，4H)，3.5(m，2H)，7.5(b，1H)。
98c)Z-(L)-Val-N-(3-(正丙氧基)丙基)酰胺
5.025g(20mmol)Z-(L)-缬氨酸溶于20ml-二氯甲烷中，该溶液于-10～-15℃用2.68ml(20.4mmol)氯甲酸异丁基酯和2.2ml(20mmol)NMM处理。该反应混合物搅拌15min后，在保护性气体下，加入2.72ml(23.2mmol)3-(正丙氧基)丙胺(Tokyo kasei OrganicChemicals，Tokyo，Japan)。将该Beige悬浮液的温度升至RT，并用100ml乙酸乙酯和40ml水处理。有机相被分离后，用40ml 1N氢氧化钠溶液和盐水(3次)洗涤，该溶液用硫酸钠干燥后在HV下蒸发。残余物在己烷中消化并抽滤。由此所得的标题化合物作进一步反应但不再提纯。TLCRf(C)＝0.6，1H-NMR(200MHz，CDCl3)：0.92(m，9H)，1.6(m，2H)，1.75(m，2H)，2.1(m，1H)，3.35(m，4H)，3.5(m，2H)，3.93(dd，1H)，5.1(s，2H)，5.4(b，1H)，6.5(b，1H)，7.35(s，5H)。
实施例99：5(S)-3-羟基-2-甲基苯基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
标题化合物按类似于前面实施例所述之一方法进行制备。
实施例100：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[({2′-氰苯联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
标题化合物按类似于前述实施例所述方法之一进行制备。
实施例101：5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[({2′-氰基联苯}-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
标题化合物按类似于前述实施例所述方法之一进行制备。
实施例102：5(S)-(对硝基苯磺酰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲苯]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
1.00g(1.67mmol)5(S)-氨基-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(盐酸盐)(实施例83a))溶于二氯甲烷中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在25ml吡啶中，所释放的胺与475mg(1.25当量)4-硝基苯磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)于0℃一起搅拌17h。再加入285mg(0.75当量)4-硝基苯磺酰氯后，使该混合物在RT下继续反应3h，浓缩反应混合物。油状残余物溶解在冷的乙酸乙酯中，并依次用10％柠檬酸溶液、盐水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后除去溶剂。生成的结晶残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶并经抽滤，用己烷洗涤并干燥，得到标题化合物：FAB-MS(M＋H)+＝745；m.p.：195-198℃；tRet(II)＝10.45min。
实施例103：5(S)-(对氨基苯磺酰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
200mg(0.268mmol)5(S)-(对硝基苯磺酰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例102)溶于6ml甲醇和1当量乙酸中。加入50mg阮内镍(Raney nickel)(在乙醇中)后，其混合物在RT和标准压力下进行氢化处理。氢化完毕后，反应溶液借助Hyflo SuperCel(以kieselguhr(硅藻土)为基础的过滤助剂；Fluka，Buchs，瑞士]进行分离。再将溶液浓缩，形成的晶体残余物是从甲醇/己烷中重结晶的。过滤残余物并用己烷洗涤后得到标题化合物：FAB-MS(M＋H)+＝715；m.p.：200-206℃；tRet(II)＝9.14min。
实施例104：5(S)-[(邻甲基对硝基苯磺酰基)氨基]-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
标题化合物按类似于前述实施例所述方法之一进行制备。
实施例105：5(S)-[(邻甲基对氨基苯磺酰基)氨基]-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
标题化合物按类似于前述实施例所述方法之一进行制备。
实施例106：胶囊(I)
结晶5(S)-(Boc-氨基)-4(s)-羟基-6-苯基-2(R)-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(活性物质)用常规刀式混合器(例如Turmix)进行细粉碎(颗粒大小约为1-100μm)。Pluronic F68(由聚乙烯和聚丙二醇组成的嵌段共聚物；Wyandotte Chem.Corp.，Michigan，USA；也可购自Emkalyx，法国；BASF商标)类似地用常规混合器细粉碎，并借助筛(0.5mm)筛分出细组分，将其按下述方式使用。先在烧杯中装入16.00g芝麻油，在搅拌器(IKA-Werk，FRG)搅拌下加入1.20g细粉碎的活性物质，1.20gPluronic F68细组分和1.20g羟丙基甲基纤维素(HP-M-603纤维素，Shin-Etsu Chemicals Ltd.Tokyo，Japan)，该搅拌器设有齿形搅棒(直径46mm)(搅拌速度2000rpm)。在一定搅拌速度下搅拌20min得到糊状稠度的悬浮物，用它填充硬式明胶胶囊(20×40mm；R.P.Scherer AG，Eberbach，FRG)。
实施例107：胶囊(II)：
以下组分按下述方法加工以制备10,000粒胶囊，其中每粒胶囊含100mg活性化合物[例如5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺]：
活性化合物         1000g
RPluronic F68      1000g
羟丙基甲基纤维素   1000g
芝麻油             1000g
(组分来源：参见实施例106)
在可加热容器(Fryma)中先装入芝麻油，喷洒入Pluronic F68。容器被加热至60℃，通过搅拌该混合物将Pluronic F68分散(约2h)，将该混合物冷却至约30℃，同时进行搅拌并均质。在搅拌和均质下喷洒羟丙基甲基纤维素和活性成分，让其分散于油料中(约1h)。具有糊状粘稠的悬浮物借助常规设备用来填充硬式明胶胶囊[型号O：购自Elanco或Parke-Davies(Caprogel)]或填充软式明胶囊(20mm oblong，R.P.Scherer AG，berbach，FRG)。
实施例108：明胶溶液：
过滤灭菌的水溶液且其中含有一种前述实施例所述分子式I的化合物作为活性化合物，与作为增溶剂的20％环糊精，在无菌和加热条件下和无菌明胶溶液(其中含酚作防腐剂)一起混合，使得1.0ml溶液中具有下述组分：
活性化合物          3mg
明胶                150.0mg
酚                  4.7mg
含20％环糊精的蒸馏水
作为增溶剂          1.0ml
实施例108：注射用无菌干物质：
5mg前述实施例所述分子式I的一种化合物作为活性化合物，溶于含20mg甘露醇和20％环糊精(作增溶剂)的1ml水溶液中。该溶液经过滤灭菌后，在无菌条件下用来填充2ml针药管，将其冷冻并冻干。使用前把冻干物溶于1ml蒸馏水或1ml生理盐水中，该溶液用于肌内或静脉给药。这种配制物还能用来装入双室一次性注射器中。
实施例109：鼻用喷剂
500mg前面实施例所述分子式I的一种化合物的细粉碎粉末(＜5.0μm)作为活性化合物，悬浮于3.5ml Myglyol 812和0.08g苄醇的混合物中。该悬浮液注入到具有一剂量给药阀的容器中，由于阀门，在压力下5.0gFreon12引入该容器中。经摇振将＂Freon＂溶于Myglyol/苄醇混合物中。该喷雾容器含有约100单独剂量，可单独给药。
实施例110：漆状的片剂(Lacquered tablets)
下述组分进行加工制备出10,000药片，每片含100mg活性化合物：
活性化合物      1000g
玉米淀粉        680g
胶态硅酸        200g
硬脂酸镁        20g
硬脂酸          50g
羧甲基钠淀粉    250g
水              适量
前面实施例所述分子式I的一种化合物(作为活性化合物)、50g玉米淀粉和胶态硅酸的混合物与由250g玉米淀粉和2.2kg去矿水一起加工形成湿的料团，使之通过3mm筛目大小的筛子并在流化床干燥器中于45℃干燥30min。干颗粒压过1mm筛目大小的筛子，然后与预先过筛的330g玉米淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸和羧甲基钠淀粉的混合物(1mm筛目)进行混合，压制成稍拱曲的圆片。
实施例111：狗的药物动力学
配制物：实施例106的胶囊
实验的操作：用2只雌性良种小猎犬(Ciba Geigy，Sisseln)。实验中，母狗可自由饮水，开始实验前约16h给它们最后一次进食。开始实验后8h再进行喂食。每只母狗喂2颗专门配制的胶囊，该胶囊共含1.2g 5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)-酰胺(活性物质)，相当于平均剂量是约100mg/kg体重。将隐静脉的静脉血在给药后的不同时间收集在肝素化试管(heparinized tube)中。
为了分析血浆浓度，肝素化血液离心分离(4000Xg，20min)并除去血浆，将其与等体积乙腈混合。该混合物在冰上保持30min，蛋白质沉淀被离心分离除去(10,000Xg，5min)，上层清液再次离心分离。最后获得的上清液中的活性物质的浓度借助反相HPLC确定：HPLC分析是在125×4.6mm Nucleosil C18(5μm)分析柱上(Macherey&Nagel，Düren，FRG)进行的，该柱用50％乙腈和0.1％三氟乙酸水溶液的流动相平衡，流动速率是1ml/min。在这些条件下，检测极限为0.1μm。活性物质在215nm下通过UV吸收来检测，浓度用外部标准方法确定；通过与标准曲线比较所用峰的高度来确定浓度。标准曲线是对含有己知活性物质加入浓度的狗血浆进行HPLC分析得来的，该血浆采用类似于样品的处理方法通过上述步骤进行处理。
结果：
数值表
                  数值单位是ng/ml
      时间(h)     母狗1    母狗2
        2          7592    13947
        4          4688     4570
        6           616      192
        8            44       18
       12            11    ＜0.1
       24            14    ＜0.1
0-24h期间         26101    37473
曲线下面积(AUC)
(ngxh/ml)
实施例112：将5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例47的化合物)使用的细胞系在实验中与indinavir或Saquinavir混合所产生的协同作用：
将上述方法与描述的药理性能相结合应用，测定在CEM-SS细胞系和永久感染的H9/HIV-I/IIIB细胞系的共培养物中单个化合物和标题所述的混合物的活性。测定结果以逆转录酶(RT)活性的减少％量表示，结果列于下表中；证明有协同作用的测定结果由下划线加以强调：
a)Saquinavir混合
     活性化合物浓度               ％RT活性抑制
 实施例47的标题化合物(nM)  Saquinavir(nM)  单一实施例47标题化合物     单一Saquinavir  实施例47与Saquinavir混合
    3.125- - - - -- - - - -6.25     0.781.563.125- - - - -- - - - -1.563.1256.26      2.7％--- - - - -- - - - -1.3％--     66％14.7％39.3％- - - - -- - - - -14.7％39.3％93.8％     24.2％23.7％83.7％- - - -- - - - -58.0％90.5％96.6％
b)与indinavir混合
    活性化合物的浓度             ％RT活性的抑制
  实施例47的标题化合物(nM)  Indinavir(nM)  单一的实施例47的标题化合物    单一的Indinavir  实施例47和Indinavir的混合
     6.25- - -- - - - -12.5     12.5- - - - -- - - - -12.525    1.3％- - - - -- - - - -52.0％    3.2％- - - - -- - - - -3.2％59.7％     39.1％- - - -- - - - -76.6％90.7％
结果，在共培养物中能发现协同作用增加。
实施例113：将5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺(实施例47的化合物)在实验使用的周围单核血细胞中与indinavir或Saquinavir混合所产生的协同作用：
将上述方法与药理性能描述相结合，测定在周围单核血细胞培养物中单一化合物和标题所指的混合物的活性。测定的结果以逆转录酶(RT)的累积活性表示，测定感染后17天的cpm/1.25μl(每1.25μl试验混合物和每分钟测定的32P分裂数目。结果列于下表中；证明有协同作用的测定结果由下划线加以强调。再加入的试验化合物与培养基的每一变化相关(在0，3，6，10和13天)：
Figure A9512050603121
结果，在实验中使用人体周围单核血细胞也能检测到协同作用。

Claims (57)

1.式(I)化合物或其盐，其条件是存在至少一个成盐基团，
Figure A9512050600021
其中
R1是选自下述的酰基基团：低级烷氧基-低级链烷酰基(包括低级烷氧羰基)，其中的低级烷氧基基团是未取代的或是被一个或多个各自独立地选自卤素、苯基和低级烷氧基的取代基所取代，或是被选自未取代的或被一个或多个各自独立地选自氧代、羟基、氨基低级烷基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的基团所取代的哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑烷基、噻唑基、吲哚基或4H-1-苯并吡喃基；低级链烷酰基，它是未取代的或是被哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑烷基、噻唑基、吲哚基、4H-1-苯并吡喃基、哌啶氧基、吡咯烷氧基、四氢吡喃氧基、四氢呋喃氧基、噻唑烷氧基、噻唑氧基、吲哚氧基或4H-1-苯并吡喃氧基取代，在各种情况下上述取代基团是未取代的或是由一个或多个各自独立地选自氧代、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的取代基所取代；芳基羰基或由杂环基或杂环基-低级烷基取代的杂环基羰基；被羟基或低级烷基取代的苯基-低级链烷酰基；以及芳基磺酰基；
通过羰基键链的氨基酸残基，氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、3-氨基丙酸、2-氨基丁酸、3-氨基丁酸、4-氨基丁酸、3-氨基戊酸、4-氨基戊酸、5-氨基戊酸、3-氨基己酸、4-氨基己酸、5-氨基己酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-氨基苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、天冬氨酸、β-苯基-低级烷基天冬氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、谷氨酸、γ-苯基-低级烷基谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、鸟氨酸、α、γ-二氨基丁酸和α、β-二氨基丙酸；
或者，通过羰基连接的后提及的氨基酸之一的残基，该残基在氨基的氮原子被前文提及的酰基基团之一N-酰化，
R2和R3各自独立地是环己基、环己烯基、苯基、萘基或四氢萘基，这些基团是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的基团所取代：低级烷基、苯基、氰基苯基、苯基-低级烷基、卤素、卤代-低级烷基、氰基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、其中吡啶基通过环碳原子键连的吡啶基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、至少含有两个碳原子，且羟基不连在1-位的羟基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、低级亚烷基二氧基，以及未取代的或在其苯基上有一个或多个各自独立地选自卤素的取代基取代的苯基-低级烷磺酰基，
R4是低级烷基、环己基或苯基，
R5是低级烷基，和
n是1或2。
2按照权利要求1的式(I)化合物或其盐，其条件是存在至少一个成盐基团，其中
R1是选自下述的酰基基团：低级烷氧基-低级链烷酰基(包括低级烷氧羰基)，其中的低级烷氧基基团是未取代的或是被一个或多个各自独立地选自卤素、苯基和低级烷氧基的取代基所取代，或是被选自未取代的或被一个或多个各自独立地选自氧代、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的基团所取代的哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑烷基、噻唑基、吲哚基或4H-1-苯并吡喃基；低级链烷酰基，它是未取代的或是被哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、噻唑烷基、噻唑基、吲哚基、4H-1-苯并吡喃基、哌啶氧基、吡咯烷氧、四氢吡喃氧基、四氢呋喃氧基、噻唑烷氧基、噻唑氧基、吲哚氧基或4H-1-苯并吡喃氧基取代，在各种情况下上述取代基团是未取代的或是由一个或多个各自独立地选自氧代、羟基、氨基、低级烷基、低级烷氧羰基和苯基-低级烷氧羰基的取代基所取代；芳基羰基或由杂环基或杂环基-低级烷基取代的杂环基羰基；
通过羰基键连的氨基酸残基，氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、3-氨基丙酸、2-氨基丁酸、3-氨基丁酸、4-氨基丁酸、3-氨基戊酸、4-氨基戊酸、5-氨基戊酸、3-氨基己酸、4-氨基己酸、5-氨基己酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-氨基苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸、氨基丙二酸单酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、鸟氨酸、α、γ-二氨基丁酸和α、β-二氨基丙酸；
或者，通过羰基连接的上文刚刚提及的氨基酸之一的残基，该残基在氨基的氮原子被前文提及的酰基基团之一N-酰化，
R2和R3各自独立地是环己基、环己烯基、苯基、萘基或四氢萘基，这些基团是未取代的或被一个或多个各自独立地选自下述的基团所取代：低级烷基、苯基-低级烷基、卤素、卤代-低级烷基、氰基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、吡啶基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、至少含有两个碳原子，且羟基不连在1-位的羟基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、氰基-低级烷氧基、低级亚烷基二氧基，以及未取代的或在其苄基上有一个或多个各自独立地选自卤素的取代基取代的苯基-低级烷磺酰基，
R4是低级烷基、环己基或苯基，
R5是低级烷基，和
n是1或2。
3.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中：
R1是选自下述的酰基基团：低级烷氧基-低级链烷酰基，该基团的低级烷基基团是由一个或一个以上的卤素，低级烷氧基或未取代或由氧代基取代的吡咯烷基所取代的，N-低级烷氧羰基-哌啶基-低级链烷酰基，其碳原子被羟基取代和/或其氮原子由苯基-低级烷氧基取代的吡咯烷基-低级链烷酰基，氨基噻唑烷基-低级链烷酰基，噻唑基低级链烷酰基，吲哚基-低级链烷酰基，被氧代基团取代的4H-1-苯并吡喃基-低级链烷酰基，N-低级烷基哌啶氧基-低级链烷酰基，四氢吡喃氧基-低级链烷酰基，四氢呋喃氧基-低级链烷酰基，吗啉基-低级烷基-苯甲酰基，低级烷基哌嗪基吡啶基羰基，被羟基和低级烷基取代的，并且在各种情况下苯环上有一个羟基取代基和一个低级烷基取代基的苯基-低级链烷酰基，以及被氨基、硝基、氨基和低基烷基或硝基和低级烷基取代的苯磺酰基；
通过羧基键连的氨基酸残基，氨基酸选自缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸，以及另外还选自丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-氨基苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸单酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸、鸟氨酸；
或者，通过羰基连的上述刚提及的氨基酸之一的残基，该残基在氨基的氮原子上被一个上述酰基基团N-酰化；
R2和R3各自独立地是环己基、环己烯基、苯基、联苯基、(氰基苯基)苯基、苯基-低级烷氧基苯基、二氟苯基、氰基苯基、低级烷氧基-苯基、三低级烷氧基苯基、低级烷氧基-低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧基苯基，其中低级亚烷基二氧基是通过二个氧原子键连于苯环的两个相邻碳原子上，其中的吡啶基通过环碳原子键连的吡啶基-低级烷氧基苯基，还选自于4-低级烷氧基-2-氟代苯基4-氟-2-低级烷氧基苯基、4-低级烷氧基-2-羟基苯基、最多有三个低级烷基和低级烷氧基取代基的苯基、苯基-低级烷基苯基、氟代苯基、羟基苯基、二低级烷氧基苯基、四氢萘基、卤代萘基、氰基萘基、低级烷氧基萘基和二卤代苯基-低级烷基磺酰基苯基；
R4是低级烷基、环己基或苯基，
R5是低级烷基；和
n是2或1，
条件是存在至少一个成盐基团。
4.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中：
R1是选自下述酰基基团：低级烷氧基-低级链烷酰基(包括低级烷氧羰基)，在低级烷氧基基团中被一个或一个以上的卤素，低级烷氧基或未取代或由氧代基取代的吡咯烷基所取代的低级烷氧基-低级链烷酰基(包括低级烷氧羰基)；N-低级烷氧羰基-哌啶基-低级链烷酰基；其碳原子被羟基取代和/或其氮原子由苯基-低级烷氧基取代的吡咯烷基-低级链烷酰基，氨基噻唑烷基-低级链烷酰基，噻唑基低级链烷酰基；引哚基-低级链烷酰基，被氧代基团取代的4H-1-苯并吡喃基-低级链烷酰基，N-低级烷基哌啶氧基-低级链烷酰基，四氢吡喃氧基-低级链烷酰基，四氢呋喃氧基-低级链烷酰基；吗啉基-低级烷基-苯甲酰基；低级烷基哌嗪基吡啶基羰基；
通过羧基键连的氨基酸残基，氨基酸选自缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸，以及另外还选自丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-氨基苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸、4-羧基苯基丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸单酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和鸟氨酸；缬氨酸是特别优选的；
或者，通过羰基键连的上述刚提及的氨基酸之一的残基，该残基在其氨基的氮原子上被一个上述酰基基团N-酰化；
R2和R3各自独立地是环己基、环己烯基、苯基、苯基-低级烷氧基苯基、二氟苯基、氰基苯基、低级烷氧基-苯基、三低级烷氧基苯基、低级烷氧基-低级烷氧基苯基、低级亚烷基二氧基苯基，其中低级亚烷基二氧基是通过二个氧原子键连于苯环的两个相邻碳原子上，其中的吡啶基通过环碳原子键连的吡啶基-低级烷氧基苯基，4-低级烷氧基-2-氟代苯基、4-氟-2-低级烷氧基苯基、4-低级烷氧基-2-羟基苯基、最多有三个低级烷基和低级烷氧基取代基的苯基、苯基-低级烷基苯基、氟代苯基、羟基苯基、二低级烷氧基苯基、四氢萘基、卤代萘基、氰基萘基、低级烷氧基萘基和二卤代苯基-低级烷基磺酰基苯基；
R4是低级烷基、环己基或苯基，
R5是低级烷基；和
n是2或1，
条件是存在至少一个成盐基团。
5.按照权利要求1-4任意一项的I化合物或其盐，其中R1、R2、R4、R5、R6和n具有权利要求1-4之一的定义，以及R3是2，3，4-低级烷氧基苯基，条件是存在至少一个成盐基团。
6.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1是选自下述的酰基基团：低级烷氧基-低级链烷酰基(包括低级烷氧羰基)，在低级烷氧基基团中被一个或一个以上的卤素，低级烷氧基或未取代或由氧代基取代的吡咯烷基所取代的低级烷氧基-低级链烷酰基(包括低级烷氧羰基)；N-低级烷氧羰基-哌啶基-低级链烷酰基；其碳原子被羟基取代和/或其氮原子被苯基-低级烷氧基取代的吡咯烷基-低级链烷酰基，氨基噻唑烷基-低级链烷酰基，噻唑基低级链烷酰基；吲哚基-低级链烷酰基，被氧代基团取代的4H-1-苯并吡喃基-低级链烷酰基，N-低级烷基哌啶氧基-低级链烷酰基，四氢吡喃氧基-低级链烷酰基，四氢呋喃氧基-低级链烷酰基；吗啉基-低级烷基-苯甲酰基；低级烷基哌嗪基吡啶基羰基；
通过羧基键连的氨基酸残基，氨基酸选自缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和正亮氨酸，以及另外还选自丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、4-氨基苯丙氨酸、4-氯苯丙氨酸、4-羧基苯丙氨酸、β-苯基丝氨酸、苯基甘氨酸、α-萘基丙氨酸、环己基丙氨酸、环己基甘氨酸、色氨酸、天冬酰胺、氨基丙二酸单酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和鸟氨酸酸；缬氨酸是特别优选的；
或者，通过羰基键连的上述刚提及的氨基酸之一的残基，该残基在其氨基的氮原子上被一个上述酰基基团N-酰化；
R2和R2表示下述各种组合：
R2＝苯基和R3＝氰基苯基；
R2＝苯基和R3＝2，4-二氟苯基；
R2＝苯基和R3＝4-低级烷氧基苯基；
R2＝4-(低级烷氧基-低级烷氧基)苯基和R3＝4-(苯基-低级烷氧基)苯基；
R2＝环己基和R3＝4-低级烷氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝苯基；
R2＝苯基和R3＝4-((吡啶-2-基或吡啶-3-基)-低级烷氧基)苯基；
R2＝苯基和R3＝3，4-低级亚烷基二氧基苯基；
R2＝环己基和R3＝4-(低级烷氧基-低级烷氧基)苯基；或
R2＝苯基和R3＝2，3，4-三低级烷氧基苯基；
R4是低级烷基、环己基或苯基；
R5是低级烷基；以及
n是2或1，
条件上存在至少一个成盐基团。
7.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1选自乙氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-(甲氧基)乙氧羰基、2-甲氧基-1-(R，S)-甲基乙氧基羰基、1，1-二甲氧基-2-甲氧乙氧基羰基、5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧羰基、1-乙氧羰基哌啶-4-基羰基、反式一(L)一4-羟基脯氨酰基、N-(苄氧羰基)-反式-(L)-4-羟基脯氨酰基、(L)-噻唑烷基羰基、吲哚-2-基羰基、4H-1-苯并吡喃-2-基羰基、N-甲基哌啶氧基羰基、四氢吡喃-2(R，S)-基羰基、0-(四氢吡喃-4-基)-(L)-乳酰基(＝2(S)-(四氢吡喃-4-基氧基)丙酰基)、3(S)-四氢呋喃氧基羰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基、4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基、N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基和N-[(b)-噻唑烷-4-基羰基]-(L)-缬氨酰基、3-羟基-2-甲基苯甲酰基、4-硝基苯磺酰基、4-氨基苯磺酰基、2-甲基-4-硝基苯磺酰基和4-氨基-2-甲基苯磺酰基；
R2和R3选自环己基、环己烯-1-基、苯基、4-联苯基、2＇-氰基联苯-4-基、4-(苄氧基)苯基、2，4-二氟苯基、4-氰基苯基、2-，3-或4-甲氧基苯基、4-异丁氧基苯基、三甲氧基苯基、4-(2-甲氧乙氧基)苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-(吡啶-2-或比啶-3-基甲氧基)苯基；4-甲氧基-2-氟苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-甲氧基-2-羟基苯基、4-甲氧基-2，3-二甲基苯基、4-(2-苯乙基)苯基、2-氟苯基、4-羟基苯基、二甲氧基苯基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、4-氟萘基、4-氰基萘基、4-低级烷氧基萘基和4-(2，6-二氯苯甲磺酰基)苯基；
R4是异丙基、环己基或苯基；
R5是甲基、乙基或正丙基；以及
n是2或1；
条件是存在至少一个成盐基团。
8.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1选自叔丁氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-(甲氧基)乙氧羰基，5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧羰基、1-乙氧羰基哌啶-4-基羰基、反式(L)-4-羟基脯氨酰基、N-(苄氧羰基)-反式-(L)-4-羟基脯氨酰基、(L)-噻唑烷基羰基、吲哚-2-基羰基、4H-1-苯并吡喃-2-基羰基、N-甲基哌啶氧基羰基、四氢吡喃-2(R，S)-基羰基、0-(四氢吡喃-4-基)-(L)-乳酰基(＝2(S)-(四氢吡喃-4-基氧基)丙酰基)、3(S)-四氢呋喃氧基羰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基、4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基、N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基和N-[(b)-噻唑烷-4-基羰基]-(b)-缬氨酰基；
R2和R3选自环己基、环己烯-1-基、苯基、4-(苄氧基)苯基、2，4-二氟苯基、4-氰基苯基、2-，3-或4-甲氧基苯基、4-异丁氧基苯基、三甲氧基苯基、4-(2-甲氧乙氧基)苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、4-(吡啶-2-或吡啶-3-基甲氧基)苯基；4-甲氧基-2-氟苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-甲氧基-2-羟基苯基、4-甲氧基-2，3-二甲基苯基、4-(2-苯乙基)苯基、2-氟苯基、4-羟基苯基、二甲氧基苯基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、4-氟萘基、4-氰基萘基、4-低级烷氧基萘基和4-(2，6-二氯苯甲磺酰基)苯基；
R4是异丙基、环己基或苯基；
R5是乙基或甲基；以及
n是2或1；
条件是存在至少一个成盐基团。
9.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1选自叔丁氧羰基2，2，2-三氟乙氧羰基、2-(甲氧基)乙氧羰基，5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧羰基、1-乙氧羰基哌啶-4-基羰基、反式(L)-4-羟基脯氨酰基、N-(苄氧羰基)-反式-(L)-4-羟基脯氨酰基、(L)-噻唑烷基羰基、吲哚-2-基羰基、4H-1-苯并吡喃-2-基羰基、N-甲基哌啶氧基羰基、四氢吡喃-2(R，S)-基羰基、O-(四氢吡喃-4-基)-(L)-乳酰基(＝2(S)-(四氢吡喃-4-基氧基)丙酰基)、3(S)-四氢呋喃氧基羰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基、4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基、N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基和N-[(b)-噻唑烷-4-基羰基]-(L)-缬氨酰基；
R2和R3表示下述组合：
R2＝苯基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；
R2＝环己基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝4-甲氧基苯基；或
R2＝环己基和R3＝4-甲氧基苯基；
R4是异丙基、环己基或苯基；
R5是乙基或甲基；以及
n是2或1；
条件是存在至少一个成盐基团。
10.按照权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1选自叔丁氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-(甲氧基)乙氧羰基，5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧羰基、1-乙氧羰基哌啶-4-基羰基、反式(L)-4-羟基脯氨酰基、N-(苄氧羰基)-反式-(L)-4-羟基脯氨酰基、(L)-噻唑烷基羰基、吲哚-2-基羰基、4H-1-并吡喃-2-基羰基、N-甲基哌啶氧基羰基、四氢吡喃-2(R，S)-基羰基、0-(四氢吡喃-4-基)-(L)-乳酰基(＝2(S)-(四氢吡喃-4-基氧基)丙酰基)、3(S)-四氢呋喃氧基羰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基羰基、4-(吗啉-4-基甲基)苯甲酰基、N-甲氧羰基-(L)-缬氨酰基和N-[(b)-噻唑烷-4-基羰基]-(L)-缬氨酰基；
R2和R3表示下列组合：
R2＝苯基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；
R2＝环己基和R3＝2，3，4-三甲氧基苯基；
R4是异丙基、环己基或苯基；
R5是乙基或丙基；以及
n是2或1；
条件是存在至少一个成盐基团。
11.按照权利要求1的式I化合物，其中
R1是低级烷氧羰基或最多有三个卤素取代基的低级烷氧羰基；
R2和R3为下述组合：
R2＝苯基和R3＝氰基苯基；
R2＝苯基和R3＝二氟苯基；
R2＝苯基和R3＝4-低级烷氧基苯基；
R2＝4-(低级烷氧基-低级烷氧基)苯基和R3＝4-苯基-低级烷氧基苯基；
R2＝环己基和R3＝4-低级烷氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝苯基；
R2＝苯基和R3＝4-苯基-低级烷氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝4-(吡啶-3-基-低级烷氧基)苯基；
R2＝苯基和R3＝3，4-低级亚烷基二氧基苯基；
R2＝苯基和R3＝2，3，4-三低级烷氧基苯基；或
R2＝环己基和R3＝4-(低级烷氧基-低级烷氧基)苯基；
R4是异丙基；
R5是甲基；以及
n是1。
12.按照权要求1-11的任一项的化合物，该化合物是在式I之内的式I’化合物，
Figure A9512050600151
其中各基团定义在各种情况下与式I化合物中的定义相同。
13.按照权利要求12的式I＇化合物，其中：
R1是低级烷氧羰基；
R2是苯基，和R3是4-低级烷氧基苯基或2，3，4-三低烷氧基苯基；
R4是异丙基；
R5是甲基；以及
n是1。
14.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对氰基基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
15.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二氟苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
16.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
17.权利要求l的式I化合物，其命名为5(S)-(2，2，2-三氟乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
18.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
19.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对(3-吡啶基甲氧基)苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺或其盐。
20.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
21.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-亚甲二氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
22.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
23.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
24.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对(2-甲氧基乙氧基)苯基-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
25.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-{2-(甲氧基)乙氧基}苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
26.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(2，2，2-三氟乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-{2-(甲氧基)乙氧基}苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
27.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(3-羟基-2-甲基苯基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
28.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-乙氧基乙基)酰胺。
29.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
30.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(3-乙氧基丙基)酰胺。
31.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(3-正丙氧基)丙基)酰胺。
32.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(对硝基苯磺酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
33.权利要求1的式I化合物，其命名为5(S)-(对氨基苯磺酰氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺。
34.权利要求1的式I化合物或其盐，选自下述化合物：
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(对苄氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对氰基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(邻氟苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{[对(2-苯乙基)苯基]甲基)-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-{[对(2，6-二氯苯磺酰基)苯基]甲基}-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对羟基苯基)-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对(异丁基)苯基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-(苯基甲基)-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-{[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰基]氨基}-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-(环己基甲基)-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-2(R)-[环己烯-1-基甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-苄氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-羟基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(4-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)-己酰基-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(苯基甲基)-己酰基-(L)-[(苯基)-Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-[(1-甲基-4-哌啶氧基羰基)氨基]-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(3(S)四氢呋喃氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(2(R，S)-四氢吡喃甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(5(S)-2-氧代吡咯烷基甲氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(2-甲氧基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-((L)-噻唑烷-4-基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(吲哚-2-基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(甲氧羰基-(L)-Val-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，5(S)-([N-(L)-噻唑烷-4-基羰基-(L)-Val]氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(苄氧基羰基-(L)-[反式-羟基脯酰基]氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-((L)-[反式-4-羟基脯酰基]氨基-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
5(S)-(2-氨基-4-噻唑基乙酰氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(4-(4-吗啉基甲基)苯甲酰氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(O-[四氢吡喃基]-(L)-乳酰氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对苯甲酰氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对羟基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对异丁氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(对(2-吡啶甲氧基)苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3-二甲基-4-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，4，6-三甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(5，6，7，8-四氢-1-萘基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，5-二甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，6-二甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-甲氧基-1-萘基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-氰基-1-萘基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-氟-1-萘基)甲基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Ala-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对-羟基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-[对(2-甲氧基乙氧基)苯基]-2(R)-{[对-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲基}-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
条件是存在至少有一个成盐基团。
35.权利要求1的式I化合物或其盐，选自下述化合物：
5(S)-(2-甲氧基-1(R，S)-甲基乙氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基甲基)-己酰基-(L)-[(环己基)Gly]-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(乙氧羰基-(L)-Val-(氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(1，1-二甲基-2-甲氧基乙氧羰基氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(对-甲氧基苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(4-联苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对羟基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[(4-联苯基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对苄氧基苯基)-2(R)-[({2＇-氰基联苯}-4-基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-(对羟基苯基)-2(R)-[({2＇-氰基联苯-4-基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-60(对甲氧基苯基)-2(R)-[({2＇-氰基联苯]-4-基)甲基]-己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
5(S)-(3-羟基-2-甲基苯基羧基氨基]-4(S)-羟基-6-(对甲氧基苯基)-2(R)-[((2＇-氰基联苯)-4-基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺，
条件是至少有一个成盐基团。
36.权利要求1-35中任意一项的化合物在人体或动物体的诊断或治疗过程中的应用。
37.药物制剂，含有权利要求1-35中任意一项所述的式I化合物或其药学上可用的盐，同时还含有可药用的载体物质。
38.权利要求1-35中任意一项的化合物或其药学上可用的盐的应用，用于制备预防或治疗逆病毒疾病的药物制剂。
39.一种产品，其中含有
a)至少一种权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，条件是存在有成盐基团，和
b)一种、二种或多种对抗逆病毒有效的活性化合物，
没有或有一种或多种药学上可接受的载体物质，为一种在一段时间内同时使用或交替使用的结合用制剂，在治疗与这些活性化合物相对应的逆病毒疾病时，它使患者体内同时存在组分a)和组分b)两种活性化合物的量尽可能少。
40.药物制剂，其中含有结合起来为抗逆病毒有效量的a)至少一种权利要求1的式I化合物或其药物活性盐，和b)一种或多种所述能有效抗逆病毒的活性化合物，没有或含有一种或多种药学上可接受的载体物质。
41.将a)权利要求1的式I化合物或其药学上可接受的盐，和b)一种或多种抗逆病毒有效的活性化合物或其药学上可接受的盐相结合，用于制备用作抗逆病毒感染组分的药物制剂的应用。
42.权利要求39的产品，该产品为下述a)和b)的结合在一起：
a)命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧苯基)-甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的式I化合物，和
b)活性化合物Sapuinavir和indinavir中的一种或二种。
43.权利要求40的药物制剂，该制剂是下述a)和b)结合在一起。
a)命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-甲氧基乙基)酰胺的式I化合物，和
b)活性化合物Saquinavir和indinavir中的一种或二种。
44.权利要求41的应用，是将下述a)和b)结合在一起：
a)命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酰基-(L)-Val-N-(2-(甲氧基乙基)酰胺的式I化合物，和
b)活性化合物Sapuinavir和indinavir中的一种或二种。
45.权利要求1式I化合物的制备方法，该方法包括：
a)使式(II)酸或其活性酸衍生物：
          R1-OH                               (II)其中R1与式I化合物中R1定义相同，与式(III)的氨基化合物或其活性衍生物缩合，
Figure A9512050600261
其中n和各基团具有式I化合物中所给的定义，若必要的话，在式II和III原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后除去所存在的保护基；或者b)为制备式(Ia)化合物，其中B1为式I定义的氨基酸的二价残基，该基团通过羰基和氨基键连，R1＇为式I中R1定义的基团之一，但除了式I中定义的未酰化或N-酰化的氨基酸基团之外，这样B1和R1＇一起为通过其本身的羰基键连的式I中R1定义的N-酰化的氨基酸基团，n和其它基团同式I化合物所定义，使式(IV)的羧酸或其活性酸衍生物：
          R1＇-OH                  (IV)其中R1＇为式I化合物中R1定义的基团，但除了通过其本身的羰基键连的未酰化的或N-酰化的氨基酸基团之外，与式(IIIa)的氨基化合物或其活性衍生物缩合，其中B1具有上面所给的定义，n和其余基团具有式I化合物中所给的定义，若必要的话，在式IIIa和IV原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后可除去所存在的保护基，或者
c)使式(V)的羧酸或其活性衍生物：其中基团具有式I化合物中所给的定义，与式(VI)的氨基化合物或其活性衍生物缩合。其中n和基团具有式I化合物中所给的定义，若必要话，在式V和式VI原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后可除去所存在的保护基，或者，
d)使式(VII)的羧酸或其活性衍生物：其中基团具有式I化合物中所给的定义，与式(VIII)氨基化合物或其活性衍生物缩合，
Figure A9512050600301
其中n和R5具有式I化合物中所给的定义，若必要的话，在式VII和VIII原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后如果需要的话可除去所存在的保护基，或者
e)下面两种方法之一：
(i)用式(X)化合物：
          W1-R6                  (X)其中R6具有式I化合物中所给的定义，W1为离去基团，醚化式(IX)的羟基化合物或其醇盐，其中n和基团具有式I化合物中所给的定义，或者
(ii)用式(Xa)化合物或其醇盐，
            HO-R6            (Xa)其中R6定义如上，醚化式IX的羟基化合物的活性衍生物，若必需的话，在式IX、X和Xa原料中除了参与反应之外的游离官能团可以被保护的形式存在，然后可除去所存在的保护基，或者
f)除去其中取代基定义如上的式I化合物中存在的保护基，其条件是在式I化合物中有至少一个官能团被保护基保护，
如果没有具体提到的话，在具体方法步骤a)至f)中也可以使用原料的盐形式，其条件是存在成盐基团，和/或，如果需要的话，将上述方法a)至f)之一所得的且具有至少一个成盐基团的式I化合物转化为其盐，和/或将所得的盐转化为转化为游离化合物或另一种盐，和/或拆分可得的式I化合物的异构体混合物，和/或将新的式I化合物转化为另一种新的式I化合物。
46.式(XIXA)化合物或其盐，
Figure A9512050600321
其中
Q是氢、氨基保护基或如权利要求1中式I化合物定义的R1基团，只是要排除保护基团Pa定义之内的基团；
R2是与权利要求1式I化合物定义相关的特定含义之一
R3是被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团三取代的苯基，或是低级亚烷基二氧基苯基，以及
R9是低级烷氧基，
条件是存在有成盐基团。
47.式(XXA)化合物或其盐，
Figure A9512050600331
其中
Q是氢、氨基保护基或如权利要求1中式I化合物定义的R1基团，只是要排除保护基团Pa定义范围以内的基团；
R2是与权利要求1式I化合物相关的特定含义之一，
R3是被选自低级烷基、低级烷氧基和卤素的基团三取代的苯基，或是低级亚烷基二氧基苯基，
条件是存在有成盐基团。
48.按照权利要求47的化合物，其命名为5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-环己基乙基]-3(R)-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-二氢呋喃-2(3H)-酮。
49.按照权利要求47的化合物，其命名为5(S)-[1(S)-(Boc-氨基)-2-苯基乙基]-3(R)-(2，3，4-三甲氧基苯基甲基)-二氢呋喃-2(3H)-酮。
50.式VA化合物其中
Q是氢；氨基保护基或如权利要求1式I化合物定义的R1基团，只是要排除保护基团Pa定义范围之内的基团；
R2是与权利要求1式I化合物定义相应的特定含义之一；
R3是被选自低级烷基，低级烷氧基和卤素的基团三取代的苯基，或是低级亚烷基二氧基苯基；
Py*是氢或羟基保护基；以及
E是羟基或羧基保护基，或
基团-(C＝O)-E是羧基的活性衍生物基团，
条件是存在有成盐基团。
51.按照权利要求50的化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
52.按照权利要求50的化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅氧基)-6-环己基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
53.按照权利要求50的化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
54.按照权利要求50的化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S_-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
55.式VIIA化合物或其盐其中
R1具有权利要求1中式I化合物所给定义，
R2是与权利要求1中式I化合物相关的定义之一，
R3是被选自低级烷基低级烷氧基和卤素的基团三取代的苯基，或低级亚烷基二氧基苯基，
Py*是氢或羟基保护基；和
E是羟基或羧基保护基，或基团-(C＝0)-E是羧基的活性衍生基团，
条件是存在有成盐基团。
56.按照权利要求55的化合物，其命名为5(S)-(Boc-氨基)-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-苯基-2(R)-[(2，3，4-三甲氧基苯基)甲基]己酸，或其盐。
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