CN1143679C - 治疗和预防粘膜组织炎症的方法和材料 - Google Patents

治疗和预防粘膜组织炎症的方法和材料 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗和预防非侵入性真菌所致粘膜炎的方法和材料。具体地说，本发明涉及给予抗真菌药使之与粘液接触，给予的量、频率和疗程应能有效预防、缓解或消除非侵入性真菌所致鼻窦炎。本发明还提供诊断非侵入性真菌所致鼻窦炎和用于由哺乳动物粘液样本培养非侵入性真菌的方法和材料，以及治疗和预防非侵入性真菌所致鼻窦炎的特殊抗真菌制剂和医用装置。此外，本发明还提供治疗和预防诸如慢性中耳炎、慢性结肠粘膜炎和Crohn’s病等非侵入性真菌所致粘膜炎的方法和材料。而且，本发明还包括治疗和预防慢性哮喘症状的方法和材料。

Description

治疗和预防粘膜组织炎症的方法和材料
                            背景
1.技术领域
本发明涉及用于治疗和预防由非侵入性真菌诱导的粘膜组织炎症以及哮喘的方法和材料。
2.背景信息
粘膜炎，即粘膜组织发炎，是一个困扰着全世界无数人的重要医学问题。例如，保守地估计，约2至4千万美国人患有鼻窦炎，即鼻腔和/或鼻旁窦发炎。
还不十分清楚慢性鼻窦炎的病因。但是，在少数患者中，粘膜中生存有非侵入性真菌可能与此相关。80年代初首次对这种(即目前所说的变应性真菌性鼻窦炎(AFS))患者进行了描述(Miller JW等，Prod.Scot.Thor.Soc.36：710(1981)和Katzenstein ALA等，J.Allergy Clin.Immunol.72：89-93(1983))。特别是，因息肉阻塞鼻腔而需要手术治疗的慢性鼻-鼻窦炎病例中约3-8％是AFS。简而言之，AFS通过看鼻旁窦腔内是否有增稠的粘液来诊断。通常，这种粘液中含有坏死嗜酸细胞群或碎片，Charcot-Leyden晶体和非侵入性真菌的菌丝。此外，AFS患者常有鼻-鼻旁窦息肉病史并接受过多次手术。炎症可能影响整个鼻-鼻侧腔，但也可能不对称地只影响一侧。对AFS患者的计算机体层(CT)扫描具有特征性表观，并常显示临近结构内的骨侵蚀。实际上，据报道，19-80％的患者发生鼻窦和鼻区域附近的骨破坏。
虽然真菌似乎是AFS的病原，但至今还没有成功的治疗方法。目前，AFS患者以及大多数慢性鼻窦炎患者接受结合或不结合甾体治疗的手术治疗。手术帮助清洁被息肉堵塞的鼻-鼻侧腔，甾体治疗帮助控制会造成组织和骨破坏的炎症反应。不幸的是，单接受手术治疗的患者几乎总是复发鼻窦炎，并再度生长息肉。此外，长期使用甾体则与严重的副作用相关，停用甾体还会造成鼻窦炎复发。所以，慢性鼻窦炎患者常经历着剧烈炎症，手术和甾体治疗，然后又复发剧烈炎症的循环。因此，手术和甾体治疗作为慢性鼻窦炎的长期治疗都不特别有效和理想。
                            概述
本发明主要涉及治疗和预防由非侵入性真菌引起的粘膜炎的方法和材料。“粘膜炎”在此指粘膜炎症而不是感染。本发明的基础是以下发现：用抗真菌剂能成功治疗AFS，其用量、使用频率和疗程应能有效缓解鼻-鼻侧粘膜内因真菌引起的炎症。此外，本发明的基础是：用抗真菌剂能预防AFS，其用量、使用频率和疗程应能有效地将鼻-鼻侧粘膜内的真菌维持在低水平。具体地说，本发明涉及，给予哺乳动物抗真菌剂，抗真菌剂因此接触哺乳动物的粘液，减少粘液中的真菌。使用抗真菌剂不仅是目前已知的成功治疗和预防AFS的唯一方法，而且，与目前手术和甾体治疗等其他AFS治疗方法相比，对患者特别有利。目前的治疗方法可能有副作用，可能很贵，还可能造成患者不适。
本发明的基础还在于，即便不是全部，大多数慢性鼻窦炎由真菌引起，而且，即便不是全部，大多数慢性鼻窦炎可用抗真菌剂来治疗，其用量、使用频率和疗程应能有效减少鼻-鼻侧粘膜内的真菌。此外，用抗真菌剂能预防AFS，其用量、使用频率和疗程应能有效地将鼻-鼻侧粘膜内的真菌维持在低水平。
这一发现与目前对慢性鼻窦炎的理解相反，在医疗上具有深远的意义。例如，大量医学研究论文报道，约3-8％需要手术的慢性鼻窦炎是AFS，即一种非侵入性真菌引起的鼻窦炎。实际上，在过去15年中，文献报道的AFS病例不到150例。需要指出的是，因为常发现患者被细菌感染(例如侵入性细菌)，所以缺少对非侵入性真菌引起慢性鼻窦炎的认识。据推测，非侵入性真菌所致炎症造成的组织损伤会造成受损区域内细菌感染的高发。因此，患者的细菌感染可能掩盖了真正病因，即粘液内的真菌。
就本发明目的而言，“非侵入性真菌引起的鼻窦炎”包括AFS及任何其他由非侵入性真菌引起的鼻-鼻侧粘膜炎。
用抗真菌剂治疗和预防非侵入性真菌引起的鼻窦炎(不论经诊断是AFS或是非侵入性真菌引起的任何其他鼻窦炎)不再需要造成患者重大痛苦的手术治疗和甾体治疗。而且，不同于手术治疗、甾体治疗和抗菌治疗，用抗真菌剂治疗和预防非侵入性真菌所致的鼻窦炎使治疗真正针对病原(即真菌)。
“慢性”在此指至少持续3个月的病痛。应该理解为：本发明治疗的，变成无症状的病痛可以认为是慢性的。因此，慢性病痛可以是有症状或无症状的。
作为本发明基础的另一个也很重要的发现是，用抗真菌剂可成功治疗和预防慢性哮喘症状，其用量、使用频率和疗程应能有效减少气路粘液中的真菌。根据目前的发现，显然可将抗真菌剂直接用于肺部气路来治疗慢性哮喘。同样，以上发现与目前对慢性哮喘的理解相反，对临床具有深远意义。总而言之，以上重大突破能使很多人过上更快乐、更健康、更有意义的日常生活。
具体地说，本发明提供了用抗真菌剂治疗和预防多种粘膜炎症的方法和材料。使用抗真菌剂是一种安全高效的治疗方法，它涉及粘膜给予抗真菌剂，其用量、频率和疗程应能有效缓解、预防或消除非侵入性真菌所致的粘膜炎。“粘膜给予”在此指使所给药物接触粘液的任何类型给药方式。本发明还提供可用于哺乳动物多处粘膜部位的具体的抗真菌制剂。此外，本发明还提供可用于使用抗真菌制剂的医疗装置。这些装置可由一个人将有效量的特定抗真菌制剂给到身体的适当部位，因此特别优越。而且，本发明提供采集和培养粘液样本中真菌的改良方法和材料。所述培养技术可用于在具体的抗真菌治疗中监测粘液内的真菌数。此外，所述真菌采集和培养方法及材料可用于鉴定引起非侵入性真菌所致粘膜炎的特定真菌的基因型和表型。对特定个体粘液内发现的非侵入性真菌进行鉴定和特征描述有助于医生确定正确的治疗和预防方案。例如，这一信息可协助确定具体的抗真菌剂，剂量，给药方式和给予次数，以及可能有的联合治疗，所述联合治疗可能包括诸如甾体、抗菌素和手术等其他药物和方法。
大体上说，本发明是一种治疗患非侵入性真菌所致鼻窦炎的哺乳动物(例如人)的方法。该方法涉及将制剂直接粘膜给予哺乳动物鼻-鼻侧结构的至少一个部位，给予的剂量、频率和疗程应能有效缓解或消除非侵入性真菌所致鼻窦炎。所述制剂含一种或多种抗真菌剂，其形式可以是固体、液体或气雾剂(例如粉末、晶体、凝胶、药贴、软膏、油膏、霜、溶液、悬浮液、半流体、喷雾剂、喷雾、雾、雾化蒸汽、气雾剂和酊剂)。此外，制剂可以是适合人自行粘膜给药的形式。
而且，制剂可含有药学上认可的水性载体(例如盐和水)。例如，液体形式的制剂可含约0.00001-20％(抗真菌剂重量/水性载体体积)抗真菌剂。此外，在本发明的某些实施例中，制剂可含每升约0.01ng至1000mg的某种抗真菌剂(例如两性霉素B)，或者，在本发明其他实施例中，含每升约1ng至500mg抗真菌剂，或者，本发明的另一些实施例中，每升制剂含100mg抗真菌剂。此外，上述水性制剂的有效量可以是本发明某些实施例中的每鼻孔给予约0.01ml至1L制剂，或另一些实施例中的每鼻孔约5ml至100ml，或其他实施例中的每鼻孔约40ml制剂。或者，制剂的有效量可以是本发明部分实施例中的约0.01ng至1000mg抗真菌剂/kg哺乳动物体重，或其他实施例中的约1ng至500mg抗真菌剂/kg哺乳动物体重。在有效疗程中，制剂的有效量可以改变或保持不变。直接粘膜给药的有效频率可以是本发明部分实施例中的约每日4次至隔周一次，或另一些实施例中的约每日两次至每周一次，或其他实施例中的每日两次。此外，直接粘膜给药的有效频率可以不止每日一次或每周一次。有效疗程可以超过约7、14、30、60或90天。
哺乳动物可以是特应性或非特应性的，免疫健全或免疫低下的。此外，非侵入性真菌所致鼻窦炎可以息肉形成或息肉状病变为特征。非侵入性真菌所致鼻窦炎还可能是慢性的。粘膜给药可以是液体制剂冲洗至少局部鼻-鼻侧结构。或者，粘膜给药可能涉及将气雾剂型制剂至少给予局部鼻-鼻侧结构。抗真菌剂的形式可以是固体、液体或气雾剂。此外，抗真菌剂可以是多烯大环内酯，四烯大环内酯，五烯大环内酯，氟嘧啶、咪唑、吡咯，三唑，卤代酚醚，硫代氨基甲酸酯，烯丙基胺，甾醇抑制剂和插入真菌细胞壁组分的物质。所述抗真菌剂包括两性霉素B，氟胞嘧啶，酮康唑，咪康唑，伊曲康唑，氟康唑，灰黄霉素，克霉唑，益康唑，特康唑，布康唑，奥昔康唑，硫康唑，saperconazole，伏立康唑(voriconazole)，环吡酮胺，卤普罗近，托萘酯，萘替芬，盐酸特比萘芬，吗啉类，制霉菌素，那他霉素，布替萘芬(butenafine)，十一烯酸，Whitefield’s软膏，丙酸和辛酸(caprylicacid)。除抗真菌剂之外，制剂还含药学上认可的水性载体，药学上认可的固体载体，甾体，溶粘液剂，抗菌素，消炎药，免疫抑制剂，扩张剂，血管收缩药，减充血剂，白三烯抑制剂，抗胆碱能药，抗组胺药，治疗化合物，以上所述的组合物，等等。
所述方法还可以包括给予第二种制剂，其中包含抗真菌剂，抗菌素，甾体，溶粘液剂，消炎药，免疫抑制剂，扩张剂，血管收缩药，减充血剂，白三烯抑制剂，抗胆碱能药，抗组胺药，治疗化合物，以上所述的组合物，等等。与此类似，所述方法可涉及直接粘膜给药后的另一步骤。所述的另一步骤可以是预防性粘膜给予哺乳动物预防制剂，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致鼻窦炎。所述预防制剂也含有抗真菌剂，其形式可以是固体，液体或气雾剂(例如粉末，晶体，凝胶，药贴，软膏，油膏，霜，溶液，悬浮液，半流体，喷雾剂，喷雾、雾，雾化蒸汽，气雾剂，酊剂、丸剂，胶囊，片剂和凝胶胶囊)。此外，预防性粘膜给药可以是直接或间接粘膜给药。例如，预防性粘膜给药可以是用液体预防制剂冲洗至少局部鼻-鼻侧结构，将气雾剂型预防制剂给予至少局部鼻-鼻侧结构，或给哺乳动物口服固体或液体形式的预防制剂。
需要理解的是，每一条以上本发明的附加特征都可映证于后文本发明的附加实施例和内容。例如，给非侵入性真菌所致鼻窦炎危发哺乳动物的预防方法和治疗哮喘的方法可用抗真菌剂含量约0.00001-20％(w/v)的制剂，等等。
在另一实施例中，本发明是对非侵入性真菌所致鼻窦炎危发哺乳动物的预防方法。所述方法包括对哺乳动物粘膜给予制剂，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致鼻窦炎。所述制剂含抗真菌剂。
本发明的另一实施例是治疗患非侵入性真菌所致鼻窦炎的哺乳动物的方法。所述方法包括鉴定(诊断)哺乳动物，直接粘膜给予制剂至哺乳动物的至少局部鼻-鼻侧结构，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除非侵入性真菌所致鼻窦炎。所述制剂含抗真菌剂。
本发明的另一实施例是对非侵入性真菌所致鼻窦炎危发哺乳动物的预防方法。所述方法包括鉴定(诊断)哺乳动物，粘膜给予制剂至哺乳动物的至少局部鼻-鼻侧结构，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致鼻窦炎。所述制剂含抗真菌剂。
另一方面，本发明是治疗患哮喘病的哺乳动物的方法。所述方法包括直接粘膜给予制剂至哺乳动物的至少局部气路(例如鼻-鼻侧气路和肺气路)，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除哮喘症状。所述制剂含抗真菌剂。直接粘膜给药可以是用液体制剂冲洗哺乳动物的鼻-鼻侧结构。或者，直接粘膜给药可以是通过哺乳动物的口或鼻吸入。此外，所述方法可以包括直接粘膜给药后的附加步骤。所述附加步骤可以是预防性粘膜给予哺乳动物以预防制剂，给予的量、频率和疗程应能有效预防哮喘症状。所述预防制剂含抗真菌剂。
另一实施例中，本发明是对哮喘危发哺乳动物的预防方法。所述方法包括粘膜给予制剂至哺乳动物的至少局部气路(例如鼻-鼻侧气路和肺气路)，给予的量、频率和疗程应能有效预防哮喘症状。所述制剂含抗真菌剂。
本发明的另一实施例是对哮喘危发哺乳动物的预防方法。所述方法包括鉴定(诊断)哺乳动物和直接粘膜给予制剂至哺乳动物的至少局部气路(例如鼻-鼻侧气路和肺气路)，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除哮喘症状。所述制剂含抗真菌剂。
本分明的另一方面内容是对哮喘危发哺乳动物的预防方法。包括鉴定(诊断)哺乳动物和粘膜给予制剂至哺乳动物的至少局部气路(例如鼻-鼻侧气路和肺气路)，给予的量、频率和疗程应能有效预防哮喘症状。所述制剂含抗真菌剂。
另一方面，本发明是治疗哺乳动物非侵入性真菌所致肠道粘膜炎(例如慢性结肠粘膜炎和Crohn’s病)的方法。所述方法包括粘膜给予哺乳动物以制剂，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除非侵入性真菌所致肠道粘膜炎症状。所述制剂含抗真菌剂，其形式可以是控释胶囊(例如pH或时间控释胶囊)。粘膜给药可以是口服制剂至哺乳动物的消化道内。或者，粘膜给药可以是靠灌肠剂将制剂给到哺乳动物的消耗道内。
另一实施例中，本发明是对非侵入性真菌所致肠道粘膜炎(例如慢性结肠粘膜炎和Crohn’s病)危发哺乳动物的预防方法。所述方法包括粘膜给予哺乳动物以制剂，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致肠道粘膜炎。所述制剂含抗真菌剂。
另一方面，本发明是治疗哺乳动物非侵入性真菌所致中耳炎的方法。所述方法包括粘膜给予哺乳动物以制剂，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除非侵入性真菌所致中耳炎。所述制剂含抗真菌剂。粘膜给药可以是将制剂给到哺乳动物的中耳内。例如，如果鼓膜隆肿或破损，可用液体制剂冲洗中耳。或者，可将制剂注射到中耳，或用鼓膜切开术来穿透鼓膜。此外，可用鼓室导管绕过鼓膜。而且，可通过鼻管和咽鼓管将制剂粘膜给药至中耳。
另一实施例中，本发明是对非侵入性真菌所致中耳炎危发哺乳动物的预防方法。所述方法包括粘膜给予哺乳动物以制剂，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致中耳炎。所述制剂含抗真菌剂。
另一方面，本发明是一种制品，它包括包装材料(例如盒子，包装纸，管形瓶及其他容器)和包装材料内的制剂。所述制剂含抗真菌剂。所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可直接粘膜给予患非侵入性真菌所致鼻窦炎的哺乳动物的至少局部鼻-鼻侧结构，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除非侵入性真菌所致鼻窦炎。
另一实施例中，本发明是包括包装材料和包装材料内的制剂的制品。所述制剂含抗真菌剂，所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可直接粘膜给予非侵入性真菌所致鼻窦炎危发哺乳动物的至少局部鼻-鼻侧结构，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致鼻窦炎。
本发明的另一实施例是包括包装材料和包装材料内的制剂的制品。所述制剂含抗真菌剂，所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可直接粘膜给予患哮喘哺乳动物气路的至少部分区域，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除哮喘症状。
本发明的另一实施例是包括包装材料和包装材料内的制剂的制品。所述制剂含抗真菌剂，所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可直接粘膜给予哮喘危发哺乳动物气路的至少部分区域，给予的量、频率和疗程应能有效预防哮喘症状。
本发明的另一实施例是包括包装材料和包装材料内的制剂的制品。所述制剂含抗真菌剂，所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可粘膜给予患非侵入性真菌所致肠道粘膜炎的哺乳动物，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除非侵入性真菌所致肠道粘膜炎症状。
本发明的另一实施例是包括包装材料和包装材料内的制剂的制品。所述制剂含抗真菌剂，所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可粘膜给予非侵入性真菌所致肠道粘膜炎危发哺乳动物，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致肠道粘膜炎症状。
本发明的另一实施例是包括包装材料和包装材料内的制剂的制品。所述制剂含抗真菌剂，所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可粘膜给予患非侵入性真菌所致中耳炎的哺乳动物，给予的量、频率和疗程应能有效缓解或消除非侵入性真菌所致中耳炎症状。
本发明的另一实施例是包括包装材料和包装材料内的制剂的制品。所述制剂含抗真菌剂，所述包装材料具有标签或包装内的说明书，上面说明制剂可粘膜给予非侵入性真菌所致中耳炎危发哺乳动物，给予的量、频率和疗程应能有效预防非侵入性真菌所致中耳炎症状。
另一方面，本发明是抗真菌剂在制造治疗或预防非侵入性真菌所致鼻窦炎的药物中的用途。
另一实施例中，本发明是抗真菌剂在制造治疗或预防哮喘症状的药物中的用途。
另一实施例中，本发明是抗真菌剂在制造治疗或预防非侵入性真菌所致肠道粘膜炎的药物中的用途。
另一实施例中，本发明是抗真菌剂在制造治疗或预防非侵入性真菌所致中耳炎的药物中的用途。
另一方面，本发明是一种抗真菌制剂，包含抗真菌剂，调味剂和水。水至少占制剂的约50％。例如，水可以至少占制剂的约55，60，65，70，75，80，85，90，95或99。
另一实施例中，本发明是一种含伊曲康唑和水的抗真菌制剂。伊曲康唑溶于制剂的浓度高于约25μg/ml。例如，伊曲康唑溶于制剂的浓度可高于约30，40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170或180μg/ml。此外，水至少占制剂的约50％。例如，水可以至少占制剂的约55，60，65，70，75，80，85，90，95或99。制剂还可以含聚乙二醇(例如PEG-200，PEG-400，PEG-800等)。制剂还可以含调味剂(例如薄荷油，浆果香料，糖浆等)。
另一实施例中，本发明是含伊曲康唑、调味剂和水的抗真菌制剂。伊曲康唑悬浮于制剂的浓度高于约25μg/ml。例如，伊曲康唑悬浮于制剂的浓度可高于约30，40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170或180μg/ml。此外，水至少占制剂的约50％。例如，水可以至少占制剂的约55，60，65，70，75，80，85，90，95或99。制剂还可以含聚乙二醇(例如PEG-200，PEG-400，PEG-800等)。制剂还可以含调味剂(例如薄荷油，浆果香料，糖浆等)。
另一实施例中，本发明是含抗真菌剂，调味剂和水的抗真菌制剂。水至少占制剂的约50％。例如，水可以至少占制剂的约55，60，65，70，75，80，85，90，95或99。此外，抗真菌剂可以是两性霉素B，氟胞嘧啶，酮康唑，saperconagole，伏立康唑，咪康唑，氟康唑，灰黄霉素，克霉唑，益康唑，特康唑，布康唑，奥昔康唑，硫康唑，环吡酮胺，卤普罗近，托萘酯，萘替芬，盐酸特比萘芬，吗啉类，制霉菌素，那他霉素，布替萘芬(butenafine)，十一烯酸，Whitefield’s软膏，丙酸和辛酸(caprylic acid)。
另一方面，本发明是一种制造抗真菌制剂的方法。所述制剂含伊曲康唑和水。伊曲康唑溶于制剂的浓度高于25μg/ml。例如，伊曲康唑溶于制剂的浓度可高于30，40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170或180μg/ml。水占制剂的至少50％。例如，水可至少占制剂的约55，60，65，70，75，80，85，90，95或99％。所述方法包括将水加入伊曲康唑储备液。
另一方面，本发明是培养哺乳动物粘液内真菌的方法。所述方法包括：1)将粘液与溶粘液剂接触以降低粘液粘度，2)从粘度降低的粘液中分离出真菌，3)分离出的真菌与真菌生长培养基接触，形成真菌培养物，4)培养，使分离出的真菌生长。
另一方面，本发明是获取真菌抗原的方法。所述方法包括：1)将哺乳动物的粘液与溶粘液剂接触以降低粘液粘度，2)从粘度降低的粘液中分离出真菌，3)分离出的真菌与真菌生长培养基接触，形成真菌培养物，4)培养，使分离出的真菌生长，5)从培养的真菌中分离出抗原。
另一方面，本发明是产生真菌特异性抗体的方法。所述方法包括：1)将哺乳动物的粘液与溶粘液剂接触以降低粘液粘度，2)从粘度降低的粘液中分离出真菌，3)分离出的真菌与真菌生长培养基接触，形成真菌培养物，4)培养，使分离出的真菌生长，5)从培养的真菌中分离出抗原，6)用真菌抗原免疫动物获取抗体。
另一方面，本发明是一种鼻粘液采集装置。所述装置具有收集容器，采集管和连接部分。收集容器适合保存粘液。采集管从收集容器伸出，有一个末端和一个腔，这样，粘液从采集管的末端流经腔体到达收集容器。采集管通常至少有一段是柔性的，这样，操作者可以在采集时将采集管按具体需要进行变形。而且，采集管一般具有顺从性，这样，在操作者将其变为另外的形状之前，它保持这所需的形状。连接部分从收集容器开始，是与收集容器内部连通的第二腔。连接部分做成可与抽真空装置相接。此外，所述装置还可以有一个调节第二腔开度的阀。收集容器可与采集管和连接部分分离。
另一方面，本发明是一种含抗真菌剂的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和溶粘液剂的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和甾体的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和减充血剂的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和抗菌素的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和消炎药的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和抗组胺药的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和抗胆碱能药的药物组合物。
另一实施例中，本发明是一种含抗真菌剂和白三烯抑制剂的药物组合物。
另一方面，本发明是一种用于解决哺乳动物对真菌免疫应答的组合物，其特征在于适合给哺乳动物直接粘膜给药并具有抗真菌性的药物，所述药物用以消除或减少真菌至阈值以下，使真菌停止激发嗜酸细胞向受损区域的迁移。
另一方面，本发明是一种用于治疗患病哺乳动物鼻窦内，肺内，耳内或肠道内真菌相关性病症的药物组合物，所述组合物含有有效量的本发明所述抗真菌剂。
另一方面，本发明是一种用于治疗患病哺乳动物鼻窦内，肺内，耳内或肠道内真菌相关性病症的药物组合物，所述组合物含有有效量的本发明所述抗真菌剂和至少一种其他药物或抑制剂。
另一方面，本发明是一种用于治疗患病哺乳动物鼻窦内，肺内，耳内或肠道内真菌相关性病症的药物组合物，所述组合物含有有效量的适合长期鼻窦内使用的抗真菌剂。
另一方面，本发明是一种用于治疗患者鼻窦炎，哮喘，中耳炎或结肠粘膜炎的药物，它包含本文所述溶粘液剂和抗真菌化合物。
另一方面，本发明是一种用于治疗患者鼻、肺、耳或肠内因存在真菌而发炎的洗剂，所述药物含有有效量的本文所述抗真菌化合物和甾体。
另一方面，本发明是一种用于治疗患者鼻、肺、耳或肠内因存在真菌而发炎的洗剂，所述药物含有有效量的本文所述抗真菌化合物和溶粘液剂。
另一方面，本发明是一种用于治疗患者鼻、肺、耳或肠内因存在真菌而发炎的洗剂，所述药物含有有效量的本文所述甾体和溶粘液剂。
另一方面，本发明是一种用于治疗患者鼻、肺、耳或肠内因存在真菌而发炎的洗剂，所述药物含有有效量的本文所述抗真菌化合物，甾体和溶粘液剂。
另一方面，本发明是一种用于治疗患者鼻、肺、耳或肠内因存在真菌而发炎的洗剂，所述药物含有有效量的至少一种以下药物：抗真菌化合物，甾体，溶粘液剂，以及上述药物的组合。
除非另外说明，本文所用科技术语的意义与本发明所属领域一般技术人员所理解的相同。虽然在实施或试验本发明时可以使用与本文所述相同或相当的方法与材料，但以下描述了合适的方法与材料。本文全面参考了在此提及的所有出版物，专利申请，专利及其他参考文献。如有出入，以本发明的说明，包括定义，为准。此外，本文中的材料，方法和实施例仅用于说明，不进行限定。
通过以下详细说明和权利要求，本发明的其他特征和优点将进一步显现。
                         附图说明
图1是双侧慢性鼻窦炎患者的CT扫描。
图2是图1患者接受抗真菌冲洗治疗4个月后的CT扫描。
图3是粘液采集装置的图解。
图4是粘液采集装置的图解。
                           详细说明
本发明涉及治疗和预防非侵入性真菌所致粘膜炎的方法和材料。具体地说，本发明涉及粘膜给予抗真菌剂，给予的量、频率和疗程应能有效预防、缓解或消除慢性非侵入性真菌所致粘膜炎。本发明还提供，用于诊断慢性非侵入性真菌所致鼻窦炎和培养来自哺乳动物粘液样本的非侵入性真菌的方法与材料，以及用于治疗和预防非侵入性真菌所致鼻窦炎的具体抗真菌制剂和医疗装置。此外，本发明还提供用于治疗和预防诸如慢性中耳炎，慢性结肠粘膜炎和Crohn’s病等其他非侵入性真菌所致粘膜炎的方法和材料。而且，本发明还涉及用于治疗和预防慢性哮喘症状的方法和材料。
虽然不限于任何一种特定的作用方式，用抗真菌剂治疗和预防非侵入性真菌所致粘膜炎症的本发明以根据本文所报道发现提出的疾病进行机制为基础。一般说来，即使不是全部，大多数个体的粘液中生活有真菌。一般，大多数个体耐受这些非侵入性真菌，过着正常的健康生活。不知何故，有些个体不能耐受这些真菌，发生针对它们的免疫应答。随着免疫应答的进行，嗜酸细胞在局部组织内累积。嗜酸细胞的累积可能造成阻塞组织(例如息肉和息肉状结构)形成，以及活性嗜酸细胞从组织(体内)向粘液(体外)迁移。这些阻塞组织阻碍了正常的腔体清洁，因而促进更多真菌生长。一旦嗜酸细胞到达粘液内，它们可能在表面Fc受体激活后释放出粒内成分。嗜酸粒含有许多有毒分子，例如嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)，嗜酸粒细胞过氧化物酶(EPO)和大碱性蛋白(MBP)。释放后，这些有毒分子会损伤所针对的外源微生物(例如真菌)和自身组织。嗜酸细胞累积和嗜酸细胞脱粒造成的损伤程度大不相同，从轻微炎性疼痛和不适到诸如组织和骨破坏、息肉或息肉状结构以及其他瘤体形成等严重的结构异常。一旦自身组织受损，个体就更容易受细菌感染。所以，造成损伤和大多数(如果不是全部)慢性鼻窦炎患者中看到的细菌感染的特征性炎症反应实际上是由非侵入性真菌引起的。
需要指出的是，可以在组织粘膜炎和骨破坏的极端情况下观察到组织内有真菌，只因为机体的内外屏障(即上皮)遭到破坏或损伤。此时，即使在组织损伤局部区域内只看到少量真菌，也不能否认该病症是非侵入性真菌所致的粘膜炎而非感染这一事实。
大多数(如果不是全部)慢性鼻窦炎是由非侵入性真菌引起的这一发现提示：例如慢性中耳炎、慢性结肠粘膜炎和Crohn’s病的其他慢性炎症也很可能是生活在粘液内的非侵入性真菌所致。此外，粘膜给予抗真菌剂可成功治疗和预防非侵入性真菌所致鼻窦炎，给予的量、频率和疗程应能有效治疗后预防非侵入性真菌所致鼻窦炎，这一发现提示：如本文所述适当使用抗真菌剂还可以治疗和预防其他非侵入性真菌所致粘膜炎。此外，通过鼻-鼻侧冲洗将抗真菌剂直接粘膜给予气路可治疗和预防慢性哮喘症状，这一发现提示：当通过鼻或口吸入直接粘膜给予气路时，抗真菌剂也可能有效。所以，本文所述的方法与材料可能用于治疗无数慢性鼻窦炎、慢性中耳炎、慢性结肠粘膜炎、Crohn’s病，及任何其他非侵入性真菌所致粘膜炎和慢性哮喘患者。
如前所述，非侵入性真菌所致粘膜炎是炎症而不是感染。总的说来，炎症从机理和临床上都不同于感染。感染定义为微生物在组织内的生长。此外，感染的特征是一种侵入性疾病，即感染性生物进入宿主组织，然后激发免疫应答和/或造成损伤。所以，感染性生物通常起着侵入性病原的作用。此外，被感染个体可能是免疫健全或免疫低下的。当被感染个体免疫低下时，该感染常被称为“机会性”感染。此外，根据诸如被感染个体免疫系统的活性、侵入性病原的性质和所用药物治疗等诸多因素，感染可以是急性或慢性的。
相比之下，炎症的特征是一种局部保护性应答，其作用是破坏、稀释和/或掩蔽损伤性物质或刺激。此外，炎性应答通常造成红肿、隆肿、发热和疼痛。如果是非侵入性真菌所致粘膜炎，该局部保护性应答所针对的是生活在组织外(例如生活在粘液中)的非侵入性真菌。通常，有些非侵入性真菌所致粘膜炎患者是特应性和/或免疫健全的。而且，损伤原(例如真菌)的作用与非侵入性变应原相同。所以，非侵入性真菌所致粘膜炎是一种个体免疫系统抵抗生活在个体组织外的真菌所引发的变应反应。
如本文所述，本发明提供在一段时间内减少粘液内真菌至一定水平的方法与材料，这样，与粘膜炎相关的特征性炎性反应及所造成的损伤得以终止、治愈或预防。为了说明清楚，减少粘液中的真菌以治疗或预防粘膜炎类似于清除变应反应(例如花粉热)患者体内的变应原(例如花粉)。同样，对(例如)花粉的变应反应不是感染而是炎症。此外，本发明的简明性强调了以上发现深远的临床意义。例如，一旦医生们懂得大多数(如果不是全部)慢性鼻窦炎是由非侵入性真菌引起的，而且，这种炎症可通过用本发明所述方法和材料减少鼻-鼻侧粘液内的非侵入性真菌来治疗和预防，则无数人将能过上健康、快乐和更有意义的生活。鉴定非侵入性真菌所致粘膜炎
非侵入性真菌所致粘膜炎定义为各种粘膜组织因非侵入性真菌引起的炎症。所述粘膜组织例如但不限于口、肠、鼻、鼻旁窦、肺气路、支气管气路、中耳、咽鼓管、阴道和尿道的粘膜。一般说来，粘膜组织炎症可用常用已知方法来确定。例如，因为各种发炎粘膜都会表现出观察得到的异常特征，可通过活组织检查目测检查，内窥镜分析和图象分析技术(例如X光、CT扫描和磁共振成像(MRI)扫描)后，认定某个体含有粘膜组织炎症。
可用许多诊断方法来确定某特定粘膜炎是否非侵入性真菌所致粘膜炎。一般说来，这样的诊断方法包括但不限于回顾患者的病史和医疗史，患者门诊和测评，采集和分析患者样本。
回顾患者的医疗史可帮助确定特定的粘膜炎是非侵入性真菌所致粘膜炎，因为这类炎症常是复发性和慢性的。这样，过去的侵入性真菌所致粘膜炎发作体征将提示当前的粘膜炎也是非侵入性真菌所致粘膜炎。个人病历中的其他有用信息还包括但不限于变应反应、手术，和诸如囊性纤维化和纤毛运动失能综合征等其他疾病。
患者门诊和测评也可帮助鉴定非侵入性真菌所致粘膜炎。例如，具有慢性粘膜炎症状(例如气路阻塞、嗅觉失灵、失聪、哮喘、呼吸困难、咳嗽、头痛和面部压痛)的个体可能患有非侵入性真菌所致粘膜炎。此外，在表现出诸如高烧、真菌传播、真菌血症、多形核白细胞增多和急性发作等感染症状的个体中则可认定所患的不是非侵入性真菌所致粘膜炎。要指出的是，复发性细菌感染可能意味着潜在有非侵入性真菌所致粘膜炎，因为慢性炎症会造成上皮破坏，从而增加患者对细菌感染的易感性。此外，可进行多次诊断试验来帮助鉴定非侵入性真菌所致粘膜炎。例如，用一组真菌和非真菌抗原进行的普通变应性筛选可用来确定某个体是否为变应性，因为有些非侵入性真菌所致粘膜炎会影响变应反应。而且，可用检测抗真菌抗原抗体的免疫试验，用或不用乙酰甲胆碱的肺功能异常试验，听力图和鼓室压图来鉴定非侵入性真菌所致粘膜炎。
采集和分析患者的生物样本可帮助鉴定非侵入性真菌所致粘膜炎。一般说来，可采集诸如粘液、大便、尿液、痰液和血液等生物样本，分析指示与非侵入性真菌相关的表征。所述表征包括但不限于存在各种非侵入性真菌所致粘膜炎的抗原性标记；粘液、大便、尿液或痰液样本内存在嗜酸细胞，嗜酸细胞产物(例如MBP和ECP)，抗体，真菌抗原或真菌；和血液样本中没有真菌。例如，鉴定为变应性粘液(即，具有存在嗜酸细胞证据的粘液)可能说明是非侵入性真菌所致粘膜炎。所述存在嗜酸细胞的证据包括但不限于存在完整的嗜酸细胞，坏死嗜酸细胞和嗜酸细胞产物。在生物样本内检测这些不同表征和标记的许多方法是本领域已知的，可以使用。例如，可用苏木精/曙红染色，然后显微镜检来确定变应性粘液中存在嗜酸细胞。
此外，可以采集活组织样本，分析是否有侵入性真菌。如前所述，在组织和骨破坏的粘膜炎极端情况下，可在组织内观察到真菌，这只是因为内外屏障(即上皮)被破坏或损伤。此时，虽然受损组织局部区域内只有少量真菌，也不一定说明病症不是非侵入性真菌所致粘膜炎。
此外，可用免疫试验检测生物样本中的非侵入性真菌所致粘膜炎表征。许多免疫试验为本领域所熟知，包括但不限于酶联免疫吸附试验(ELISA)和放射性变应原吸附试验(RAST)。用RAST的方法可参见例如McRury J.等(C1in Exp Immunol65：631-638(1986))，Mabry RL和Manning S(Otolaryngol Head Neck Surg.113：721-723(1995))，和Lynch NR等(Int Arch Allergy Immunol 114：59-67(1997))。免疫试验可使用针对某抗原特异性的多克隆抗体，单克隆抗体或它们的片段，所述抗原可用作非侵入性真菌所致粘膜炎的诊断标记。例如，可生产针对已知引起非侵入性真菌所致粘膜炎的真菌具有特异性的单克隆抗体，用于筛选生物样本。所述抗体可用其他文献中的方法来制备(Zeidan等，Experimental Approaches inBiochemistry and Molecular Biology，William C.Brown Publisher(1996)和Seaver，Commercial Production of Monoclonal Antibodies：A Guide for Scale-up，MarcelDekker Inc.，NewYork，NY(1987))。简而言之，可用真菌分离株样本免疫小鼠。数周后，回收免疫小鼠的脾淋巴细胞，与骨髓瘤细胞融合，产生杂交瘤细胞。然后，分离出针对免疫用真菌分离株表现出特异性的杂交瘤细胞，生产单克隆抗体制剂。
由于用于鉴定非侵入性真菌所致粘膜炎的具体方法与材料可能因粘膜炎的具体部位而不同，以下详细举例描述了几种粘膜组织。
1.鼻-鼻侧腔
鼻外部骨架主要由两根长鼻骨构成。中线两侧各有一根鼻骨，这两根鼻骨形成一个弧形横切面。鼻中隔将鼻腔分成两半。鼻侧壁有三根鼻甲骨，增加了鼻腔或鼻前庭的粘膜表面积。鼻前庭以鼻中隔和侧壁为边界。鼻甲和鼻中隔的大表面积促进与吸入空气充分接触，从而协助润湿吸入空气，去除其中颗粒，和调节温度。
鼻旁窦是通过开口与鼻腔相通的充气空间。鼻旁窦虽然成对，但其形状和位置通常不对称，包括上颌窦、额窦、筛窦和蝶窦。鼻旁窦的功能被认为包括减少颅骨重量，为鼻腔提供粘液，和作为发声的共振腔。上颌窦是最大的鼻旁窦。各上颌窦位于上颌骨内，与中鼻道内部相通。额窦位于额骨内，在眼眶之间上部。额窦也与中鼻道相通。筛窦是许多不规则形状的充气空间，与中鼻道和上鼻道相通。蝶窦位于蝶骨内，在两眼后方，位于鼻腔上部。蝶窦通向上鼻道。
鼻腔和鼻旁窦内都有粘膜组织(粘膜)，粘膜组织主要包括上皮层，结缔组织和粘液腺。通常有一层粘液覆盖着粘膜。粘膜分泌的粘液起着捕捉颗粒和防止鼻窦和鼻旁窦不致因暴露于空气而干燥的作用。粘液常由纤毛运向鼻咽，然后咽下。
可用本领域已知方法来鉴定鼻窦炎患者。鼻窦炎的症状包括但不限于鼻气路阻塞，嗅觉失灵，面部疼痛，头痛，后鼻滴涕和流涕。检查时，存在粘稠的粘液或目测发现粘液或息肉造成鼻阻塞或鼻旁阻塞常说明是鼻窦炎。鼻息肉由鼻-鼻侧粘膜长出，通常，光滑、呈胶状、半透明、呈圆形或珠形，浅色。通常，鼻息肉位于鼻侧壁上，通常在中鼻道内，或沿着中鼻甲或上鼻甲。大多数鼻息肉来自筛窦，有些则来自颌窦和蝶窦。鼻息肉块主要由含少量纤维细胞的水肿液和少量粘膜腺体构成。鼻息肉和鼻旁息肉的上皮表面常发生鳞状化生。息肉中常含有中等数量或大量嗜酸细胞，而且，已知鼻息肉液体含有超过正常浓度的IgA，IgE，IgG和IgM抗体，以及浓度异常高的IL-5，这是一种作用于嗜酸细胞激活和存活的细胞因子。如上所述，有鼻息肉不是鼻窦炎的诱因，而是慢性炎症的最终阶段。
以下方法和材料可用来鉴定患非侵入性真菌所致鼻窦炎的患者。如上所述，AFS是一种非侵入性真菌所致鼻窦炎。这样，本领域任何用来鉴定AFS的已知方法都可用来鉴定非侵入性真菌所致鼻窦炎(Cody DT等，Laryngoscope 104：1074-1079(1994)和Kupferberg SB等，Otolaryngol.Head Neck Surg 117：35-41(1997))。例如，可以根据存在含坏死嗜酸细胞块或碎片、Charcot-Leyden晶体和非侵入性真菌菌丝的增稠粘液来确定是非侵入性真菌所致鼻窦炎。此外，因为非侵入性真菌所致鼻窦炎之类常具有特征性表观，并常造成临近结构的骨侵蚀，可用MRI和CT扫描等影象分析技术来鉴定(Quraishi等，Otolaryngol.Head Neck Surg.117：29-34(1997)；Manning等，Laryngoscope 107：170-176(1997)；Kinsella等，Head&Neck 18：211-217(1996)；Allbery等，RadioGraphics 15：1311-1327(1995)；RothMR，Ear，Nose&Throat J.73：928-930(1994)；和Bartynski等，Otolaryngol.HeadNeck Surg.103：32-39(1990))。此外，非侵入性真菌所致鼻窦炎患者可能有鼻-鼻侧息肉病史，许多曾接受过多次手术。
目前诊断技术的结果显示：需要手术的慢性鼻窦炎患者中约3-8％是AFS。通常，目前的AFS诊断方法包括的标准例如：CT扫描图显示特征性表观，有变应性粘液，经组织检查或真菌培养确认粘液样本内有真菌。根据对慢性鼻窦炎的进一步理解，诊断方法的改良，本发明抗真菌疗法突出的成功率，本发明证实：约90％以上慢性鼻窦炎是因真菌所致。此外，本发明证明：能够由粘液样本中培养出真菌并不能作为诊断诸如AFS的非侵入性真菌所致鼻窦炎的指标，因为大多数(如果不是全部)人的鼻-鼻侧粘液内都有真菌(参见实施例1)。但是，需要指出的是，采集、分析和/培养鼻-鼻侧粘液样本中的真菌可提供有用的诊断信息。这类信息包括但不限于有关特定粘液样本中真菌含量和种类数量的信息。
不知道非侵入性真菌是慢性鼻窦炎的病因看来有几个原因。首先，依赖于不完备的粘液采集和真菌培养技术造成了对阴性真菌生长结果的错误解释。如本文所述，这类阴性结果可能是假阴性结果，因为从收集自大多数(如果不是全部)人的鼻-鼻侧粘液中都能够培养出真菌。所以，能够从鼻-鼻侧粘液样本培养出真菌作为包括AFS在内的非侵入性真菌所致鼻窦炎的诊断指标毫无意义。其次，医生在手术过程中常在去除和检查息肉是否具有变应性粘液前洗去或弃除鼻-鼻侧粘液。这样，未测得变应性粘液很可能是因为没有采集到适合检查的培养物。由此得出被广泛认可并在医学上被接受的理论即是息肉引起了鼻-鼻侧内的某些炎症。如上所述，息肉可被认为是慢性炎症的最终结果。再者，如本文所述，慢性炎症可能造成细菌感染复发，细菌感染掩盖了根本的非侵入性真菌所致鼻窦炎。此外，任何抗菌治疗后观察到的暂时缓解使得非侵入性真菌所致病症的诊断更复杂。
不论如何，本发明提出：必需特别注意保存粘液以供分析之用，而且，存在变应性粘液可用来鉴定非侵入性真菌所致鼻窦炎。此外，鼻-鼻侧内的细菌感染复发也可能说明是非侵入性真菌所致鼻窦炎。
任何曾发生过鼻窦炎的个体都可能发生非侵入性真菌所致鼻窦炎。此外，老人和患有囊性纤维化、哮喘和具有鼻病或变应反应家族史的个体也可能发生非侵入性真菌所致鼻窦炎。此外，接触大量变应原(例如真菌孢子、花粉和化学物质)的个体也可能发生非侵入性真菌所致鼻窦炎。
2.中耳
耳可分成三部分：外耳，中耳和内耳。内耳是一个通过咽鼓管与鼻咽相通的腔体。另外，中耳通过鼓膜与开放的外耳隔开，中耳内有串联的三块小骨，它们将鼓膜与内耳相连。中耳内的大部分衬有粘膜组织。
可根据中耳疾病医疗史，目测检查，活组织检查和失聪、耳液溢和中耳渗漏等症状确定中耳粘膜组织发炎(中耳炎)患者。
一般说来，可如下所述鉴定非侵入性真菌所致中耳炎：1)采集中耳的液体或粘液，分析真菌或嗜酸细胞的存在；2)活组织检查分析有否非侵入性真菌；3)反映传导性失聪的听力图和4)平面鼓室压图。不同于鼻-鼻侧粘液，鉴定中耳样本内存在着真菌可以说明是非侵入性真菌所致炎症，因为中耳一般是无菌的。
任何曾发作过中耳炎的个体都可能发生非侵入性真菌所致中耳炎。此外，年幼者(例如婴儿或幼儿)以及有耳病或变应反应家族史的个体也可能发生非侵入性真菌所致中耳炎。
3.肠道
小肠和大肠内侧都是粘膜组织。肠道炎症(溃疡性结肠粘膜炎和Crohn’s病)患者可用本领域常用方法和材料来诊断。例如，可用活组织检查和内窥镜分析来诊断诸如肠道息肉等肠粘膜炎情况。此外，诸如腹泻、腹部痉挛、胀气和呕吐等症状都可能指示肠道炎症。
通常，根据粪便样本中有真菌、嗜酸细胞或嗜酸细胞产物可诊断非侵入性真菌所致肠道粘膜炎。此外，活组织检查显示有非侵入性真菌指示可能是非侵入性真菌所致肠道粘膜炎。
任何曾经发生过肠道炎症的个体都可能发生非侵入性真菌所致肠粘膜炎。此外，老人和有消化系统疾病、肠息肉或变应反应家族史的个体液可能发生非侵入性真菌所致肠粘膜炎。
真菌
任何生活在哺乳动物粘液中的真菌都可能是会诱发粘膜炎的非侵入性真菌，因为它是非耐受性个体粘液存在的导致炎症的微生物。例如先前在AFS患者粘液中鉴定到的所有真菌都可能是会诱发非侵入性真菌所致粘膜炎的非侵入性真菌，包括但不限于：犁头霉、黄曲霉、烟曲霉、灰绿曲霉、构巢曲霉、杂色曲霉、链格孢、蛙粪霉、离蠕孢霉、白色念珠菌、溶脂念珠菌、半光念珠菌、分支孢子菌、耳霉、小克银汉霉、弯孢霉、Dreschlera、Exserohilum、镰刀菌、Malbranchia、拟青霉、青霉、Pseudallescheria、根霉菌、裂褶菌和分支孢菌。此外，目前尚未在AFS诊断阳性患者粘液样本中鉴定到的真菌可能是能够引起非侵入性真菌所致粘膜炎的非侵入性真菌，包括但不限于支顶孢菌、桔蛛网霉、短柄霉、白僵菌、毛克霉、金孢子菌、附球真菌、乔安塞尔墨氏外瓶柄霉、地丝菌、树粉孢、胞霉、髓霉、鼻毛癣菌、红类酵母菌、Sagrahamala、厚垣担子、帚霉、黑粉菌、木霉和接合菌。在多数分类真菌学教科书中可以找到会引起非侵入性真菌所致粘膜炎的其他非侵入性真菌一览表。
采集粘液样本
通常，可通过用采集液冲洗含粘液腔从各类粘膜组织表面采集粘液。正确的粘液采集技术应该通过令采集液充分进入所述腔体并尽可能避免采集液被个体吸收，从而回收到尽可能多的含粘液采集液。可用血管收缩剂来采集尽可能多的粘液，可用溶粘液剂溶解阻塞性粘液以增强采集液的渗透。
这样，在采集粘液样本前，个体可接受血管收缩剂和/或溶粘液剂，从而在相应区域诱导充分的血管收缩和/或溶粘液作用。合适的血管收缩剂包括但不限于盐酸苯福林(NEO-SYNEPHRINE；Sanofi Pharmaceuticals)，可卡因和肾上腺素。溶粘液剂即任何液化粘液从而使之可被回收的药物。合适的溶粘液剂包括但不限于N-乙酰-L-半胱氨酸(MUCOSILTM；Dey Laboratories)和重组人DNase(PULMOZYME；Genentech，Inc.)。给予血管收缩剂和/或溶粘液剂后，都必须等足够的时间，例如约2-5分钟，使之生效。
可用以下方法和材料来采集鼻-鼻侧粘液样本。首先，个体准备至少在一个鼻孔或鼻-鼻侧腔接受采集液，指导个体吸入，降低下颌，或者用其他方式限制液体从口中流出或流下食管。个体垂直端坐或站立时，上述姿态流失或咽下的采集液最少。只要能达到以上目的，其他姿势也可以。第二，形成注射和采集系统。通常，系统的结构为：采集液能够给到个体的鼻孔，然后有效回收到容器中。注射系统可以是，但不限于，配有弯曲钝头针或管的针筒。容器可以是各种能装液体的容器。此外，容器可以是，但不限于，适合用于运输或可以密封的储备容器，这样，样本可以被处理或运输。根据粘液样本的用途，容器中可含有诸如防腐剂或抗菌剂等药物。第三，将采集液给到个体鼻孔内，然后收集。给予前，可指导个体在感到采集液进入到鼻-鼻侧时排出采集液。或者，可指导个体在给予的同时排出采集液。给予过程中，可将采集液强制注入至少一个鼻孔或一侧鼻-鼻侧。采集液的体积取决于个体和粘膜炎状态。例如，液体体积可以是但不限于约0.1-100ml以上，特别是0.1-25ml。采集液可以是但不限于盐溶液，水和任何可与粘膜组织接触的其他适宜溶液。此外，采集液可含有有助于采集粘液的其他药物，例如溶粘液剂。
采集液的目的之一是排出含粘液腔中的粘液。除了采集液作为天然冲洗剂起作用之外，采集液内溶粘液剂的渗透作用还帮助液化粘稠的阻塞性粘液。而且，给药施加的力加上个体几乎同时施加的喷力，有助于粘液的排除和收集。通常，采集液的给予每侧不超过约5秒。此外，采集液的给予可以不超过3秒。或者，根据诸如炎症程度、是否阻塞和个体体形等具体因素，采集液给予时间可延长至5秒以上。此外，如果需要使用很少量采集液时，给予时间可以超过5秒。
也可以用其他采集方法来采集粘液样本，特别是当个体不能配合进行液体采集过程时。所述其他方法是本领域所熟知的，包括但不限于手术取粘液，擦拭或机械抽取方法，和抽取粘液的压力或真空系统。此外，可对上述其他采集过程以及方法和材料加以修改，从而适合从诸如中耳和肠道等身体其他部位获取生物液体。
采集到粘液样本后，分析样本中是否存在指示与非侵入性真菌所致粘膜炎相关的标志。例如，可以检查粘液样本中是否存在变应性粘液。此外，可用本文所述技术和本领域已知的其他技术由粘液样本培养和分析真菌。
图3和图4例举了用于抽吸和采集粘液及其他液体的装置10。装置10包括上部12，收集容器14和采集管16。上部12包括中部22，螺纹部分24，连接部分26和管接元件28。中部22通常决定了其中的开口29。阀30操作性地位于开口29内。螺纹部分24从中部22向下延伸。连接部分26从中部22径向伸出，其横切面在该实施方式中一般是圆的，这部分形成管口32。管口32将装置10的外部与内部连通。管接元件28从中部22径向伸出。在该实施方式中，管接元件28大致位于连接部分26的对面。管接元件28形成管口34。和管口32一样，管口34将装置10的外部与内部连通。
该实施方式中，容器14与螺纹部分24螺纹配合。然而，容器14也可以通过其他方式与中部22密合。虽然图中所示为锥形底，容器14可以是多种形状，这些都属于本发明范围之内。采集管16从管口34内伸出。管16可部分位于容器14内，协助放置收集到的材料。采集管16形成腔36，采集到的粘液从中流过。实施方式之一中，管16具有柔性记忆装置，协助适配不同患者的解剖结构。即，管16继续保持所需柔性形状，如图3中的虚线所示。促进粘液流经采集管和装置10的其他设置包括管或装置的内衬，其材料的特性尽可能减少粘液粘附于其上。
实施方式之一中，装置10被设计成一次性使用。装置10可用多种材料制成，可以使用例如聚乙烯等合成树脂。连接部分26将装置10与真空管38连接。这样，连接部分26的外形可以是与真空管38形成气密配合。阀30调节接通腔36的真空量。通过调节阀30，可以向其施加逐步增高或逐步降低的真空。该实施例中，阀30有一条长缝，由一个滑动元件来界定。滑动元件可由使用者调节，使得长缝完全、部分打开或完全关闭，从而调节接通腔36的真空量。然而，用于调节真空度的其他调节装置也属于本发明范围之内。另一实施例包括一个“IV”型阀，它用一个滚珠阀调节吸管即采集管。
与其他装置不同，管接元件28和采集管16的延伸方向与容器14的长轴基本垂直。这使得使用者能够在回收粘液或其他液体时更好地放置采集管16。公认的是，与患者面部结构配合舒适，而且可由患者或医疗人员手持到位的其他收集容器也属于本发明范围之内。所述的实施方式可能以真空、比重或其他采集机制为基础，但条件是它们便于给患者注射液体，同时能够从患者抽取粘液。
该实施方式中，腔36的直径约1mm至10mm，总长约5cm至50cm。例举的容器14直径约1至3英寸，长度约3至6英寸，但也可使用多种其他大小。
装置10适用于从患者的鼻、鼻侧或肺部获取粘液或液体样本。在获取粘液或液体样本时，装置10与真空源连接，按需要调节阀30。调节管16到所需位置。然后将管16插入患者某结构部位，从该部位获取粘液或液体。根据获取样本的需要进一步调节阀30，但需确保患者安全。所得粘液或液体收集在容器14内。一旦采集完毕，将容器14与上部元件12拆开，以便保存或运输所得粘液或液体样本。
由粘液样本培养真菌
用诸如N-乙酰-L-半胱氨酸或二硫苏糖醇(DTT)之类溶粘液剂处理粘液样本，增强或促进粘液的进一步液化，用粘液样本培养真菌。加入溶粘液剂后，可在室温下混合和孵育样本。所述液化释放出粘液中的真菌。液化后，就可以用离心或其他方法分离粘液，因为粘液通常与其他溶液(即采集液)分离另成一层。分离后，混合粘液，取一份与合适的真菌培养基例如琼脂板接触。真菌培养基可以是任何能够支持真菌生长的培养基，例如但不限于RPMI-1649，Delbecco’s改良Eagles培养基(DMEM)，限制性霉菌培养基(IMA)和Bay琼脂。真菌生长培养基可包含抑制细菌生长的抗菌素(例如氯霉素和环丙沙星)。
液化粘液与合适的真菌培养基接触后，可在适宜温度进行培养，例如约20-37℃，有时在25-35℃。将相同的培养物放置于不同的温度，比较生长速度，即可估测出最适温度。通常，培养物在约30℃培养约2-35天。观察到真菌生长后，用已知方法鉴定真菌种类，特征描述每个真菌分离株的表型和基因型。例如，可检测某真菌分离株是否具有某种药物抗性或药物敏感性。
治疗和预防非侵入性真菌所致粘膜炎
可以粘膜给予哺乳动物抗真菌药，给予的量、频率和疗程应能有效治疗或预防非侵入性真菌所致粘膜炎。“抗真菌药”是任何抗真菌的药物。例如，抗真菌药可以是任何防止真菌生长或杀灭真菌的药物，例如抗真菌的多烯大环内酯、四烯大环内酯、五烯大环内酯、氟嘧啶、咪唑、三唑、吡咯、卤代酚醚、硫代氨基甲酸酯和烯丙基胺。此外，抗真菌药可以是插入真菌细胞壁组分或起甾醇抑制剂作用的药物。本发明范围内特定的抗真菌药包括但不限于两性霉素B、氟胞嘧啶、酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黄霉素、克霉唑、益康唑、特康唑、布康唑、奥昔康唑、硫康唑、Saperconazole、伏立康唑、环吡酮胺、卤普罗近、托萘酯、萘替芬、制霉菌素、那他霉素、盐酸特比萘芬、吗啡、布替萘芬十一碳烯酸、Whitefield软膏、丙酸和辛酸，以及经已知方法鉴定为抗真菌药的其他药物。要指出的是，某患者可能具有对某种抗真菌药具有抗性的致病真菌。此时，本发明的一个重要方面是用有效量的抗真菌药(例如抑制致病真菌生长或杀灭真菌的抗真菌药)治疗患者。所述致病真菌可用在此所述采集和培养方法来鉴定。
“粘膜给予”在此指放置所给药物与粘液接触的各类给药方式。所以，静脉给予的未离开血液的药物都不能认为是粘膜给予的药物，因为这些药物没有接触粘液。此外，“粘膜给予”可分为“直接”和“间接”粘膜给予。“直接粘膜给予”在此指使药物在穿过上皮之前与靶粘液直接接触的各种给药方式。就本发明目的而言，应该认为：即使使用了注射方法(例如针、管或导管)穿越上皮，如果药物接触粘液，向含粘液腔内注射药物仍然是直接粘膜给予。所以，用针绕过鼓膜将药物注射到中耳可认为是以中耳粘膜为目标的直接粘膜给予。
所以，静脉给药后离开血流，透过上皮，然后接触粘液的药物不是直接粘膜给予药物，因为它先穿过上皮然后接触粘液。然而，此时，静脉给予的药物被认为是“间接粘膜给予”的药物，因为“间接粘膜给予”指穿过上皮后接触粘液的给药方式。同样，用针、管或导管等注射装置穿过上皮使药物直接接触粘液不表示该给药方式是间接粘膜给药。
而且，根据靶粘液，口服可能是直接粘膜给予，也可能是间接粘膜给予。例如，药物可能被吞服，然后经食管、胃和小肠，不穿过上皮而与大肠内粘液直接接触(即，直接粘膜给予)。同时，口服药物可能被肠绒毛吸收，全身性积累，透过鼻上皮接触鼻粘液(即，间接粘膜给予)。所以，是直接还是间接粘膜给予取决于具体的给药途径和具体的靶粘液位置。以下叙述了向哺乳动物各种粘液位置直接和间接粘膜给药的常规途径。
有效量的抗真菌药或含抗真菌药的制剂可以是任何粘膜给予哺乳动物后缓解、预防或消除非侵入性真菌所致粘膜炎，但不对该动物产生显著毒性的量。通常，有效量可以是任何大于或等于粘膜给予后不对个体产生显著毒性的特定个体粘液内真菌或分离株的最小抑制浓度(MIC)的量。有些抗真菌药可能具有较大的有效浓度范围，有些则较窄。此外，有效量应具体的真菌或分离株而不同，因为特定真菌或分离株会对特定抗真菌药具有较高或较低的易感性。可用常规可得或易于验证的信息来确定各种抗真菌药的上述有效量，所述信息涉及抗真菌有效浓度、动物毒性浓度、和组织渗透速度。例如，非毒性抗真菌药常可以在粘液中表现出抗真菌活性的任意量直接或间接粘膜给予。此外，不渗透粘膜上皮的抗真菌药常可以在粘液中表现出抗真菌活性的任意量直接或间接粘膜给予。利用本文中的信息，还可以通过常规体外或体内实验来确定所述有效量。例如，非侵入性真菌所致粘膜炎患者可接受直接粘膜给予的，接近体外分析算得MIC量的抗真菌药。如果患者没有反应，就增加药量，例如增加10倍。接受上述较高浓度后，可同时监测患者的治疗反应和毒性症状，并进行相应调整。
就两性霉素B而言，直接粘膜给予时的有效量可以是每次给予每kg哺乳动物体重约0.01ng至约1000mg。用作鼻冲洗液时，有效量可以是每次给予每个鼻孔约0.01ml至约1L溶液，其中每L含约0.01-1000mg两性霉素B。或者，有效量可以是每次(例如每日2-4次)给予每个鼻孔20ml鼻冲洗液，其中每升盐溶液或水含约100mg两性霉素B。通常，所述盐溶液或水是无菌的。有效量可以保持不变，也可以根据患者对治疗的反应增减。其他抗真菌药的有效量可由本领域一般技术人员根据以上所述用常规实验来确定。
通常，任何抗真菌药(例如伊曲康唑，酮康唑和伏立康唑)直接粘膜给予有效量可以是约每次给予每kg哺乳动物体重0.01ng至约1000mg。根据被测真菌或分离株，伏立康唑的MIC范围是约0.003μg/ml至约4μg/ml。氟康唑的MIC范围是约0.25μg/ml至约64μg/ml以上。
为了协助确定不同抗真菌药的有效量，可利用基于常用抗真菌药有效量的有效当量。例如，如前所述，每次直接粘膜给予(每日2次)每鼻孔20ml约100mg/L两性霉素B溶液是有效量。可以该有效量产生的效果作为参照点来比较其他抗真菌药在不同浓度所得效果。一旦观察到相当的效果，就可确定特定抗真菌药具体的有效量。此时，该特定量称为两性霉素B有效当量。
多种因素会影响具体使用时的实际有效量。例如，粘膜给予频率，疗程，与其他抗真菌药的组合，给予部位，炎症程度，治疗部位的解剖结构可能要求粘膜给予实际有效量有所增加或减少。
粘膜给予频率可以是任何缓解、预防或消除哺乳动物非侵入性真菌所致粘膜炎且不产生显著毒性的频率。例如，粘膜给予的频率可以是每日4次至每月1次，或每日2次至每周1次。此外，整个疗程中，粘膜给予频率可以恒定也可以改变。和有效量一样，许多因素会影响具体使用时的实际粘膜给予频率。例如，有效量，疗程，与其他抗真菌药的组合，给予部位，炎症程度，治疗部位的解剖结构可能要求粘膜给予频率有所增加或减少。
粘膜给予有效疗程可以是任何缓解、预防或消除哺乳动物非侵入性真菌所致粘膜炎且不产生显著毒性的疗程。所以，疗程可以从数日到数周、数月或数年。通常，治疗非侵入性真菌所致粘膜炎的有效疗程为数日到数月。然而，一旦停用抗真菌药，非侵入性真菌所致粘膜炎可能复发。所以，有些情况下，预防非侵入性真菌所致粘膜炎的有效疗程可能持续个体一生。
对于不易生长真菌的部位(例如具有完好鼓膜的中耳)而言，有效疗程可以是约10天至30天。然而，对较易生长微生物的环境(例如鼻-鼻侧)来说，有效疗程可以是约30天至80天以上。在呼吸道和消化道内，有效疗程可以是约10天至30天以上，甚至超过90天。同样，预防疗程一般较长，可能持续个体一生。
许多因素会影响具体使用时的实际有效疗程。例如，有效疗程可能因抗真菌药给予频率、抗真菌药有效量、多种抗真菌药的组合、给予部位、炎症程度和治疗部位的解剖结构而变。而且，具体使用的抗真菌药也会影响实际有效疗程。例如，治疗非侵入性真菌所致鼻窦炎的有效疗程就两性霉素B而言约为30天，就伊曲康唑而言则约为7天。
要指出的是，可以设计出确定或反映出合适的有效剂量、疗程和频率的诊断性计算方法。
含至少一种抗真菌药的制剂
含抗真菌药的制剂可以是任何形式，只要该制剂能够被粘膜给予哺乳动物，给予的量、频率和疗程应能有效预防、缓解或消除非侵入性真菌所致粘膜炎。例如，本发明范围内制剂的形式可以是固体、液体和/或气雾剂，包括但不限于粉末、晶体、凝胶、药贴、软膏、油膏、霜、溶液、悬浮液、半流体、气雾剂、喷雾剂、雾、雾化蒸汽、酊剂、丸剂、胶囊、片剂和凝胶胶囊。此外，制剂可包含抗真菌药混合物。例如，本发明范围内的制剂可含(不限于)一种、两种、三种、四种、五种或更多种不同抗真菌药。而且，本发明范围内的制剂还可含有其他成分，包括但不限于药学上认可的水性载体，药学上认可的固体载体，甾体，溶粘液剂，抗菌素，消炎药，免疫抑制剂，扩张药，血管收缩药，减充血剂，白三烯抑制剂，抗胆碱能药，抗组胺药，治疗化合物，及以上所述的组合。此外，制剂可含有任意一种或多种已知有效抑制哺乳动物呕吐反射的化合物。
药学上认可的水性载体可以是例如任何能够溶解某种抗真菌药且对接受该制剂的动物无毒的液体溶液。例如但不限于盐溶液，水和乙酸。通常，药学上认可的水性载体是无菌的。药学上认可的固体载体可以配制成适合将抗真菌药口服。例如，胶囊或片剂可以肠溶形式包含抗真菌药。每粒胶囊或片剂提供的剂量不同，因为可以通过给以一粒或多粒胶囊或片剂达到有效量。任何熟知的药学上认可的材料，诸如明胶和纤维素衍生物等，都可作为药学上认可的固体载体。此外，药学上认可的固体载体可以是固体赋形剂，包括但不限于淀粉、糖或皂土。而且，抗真菌药的片剂或丸剂制剂可遵循使用固体载体、润滑剂等的常规方法来制备。
甾体可以是具有氢化环戊并菲环结构的化合物。甾体的例子包括但不限于泼尼松、地塞米松和氢可的松。溶粘液剂可以是任何液化粘液的化合物。合适的溶粘液剂包括但不限于N-乙酰-L-半胱氨酸(MUCOSILTM；Dey Laboratories)和重组人DNase(PULMOZYME；Genentech，Inc.)。抗菌素可以是任何具有抗菌活性的化合物，例如青霉素、红霉素、新霉素、庆大霉素和氯洁霉素。消炎药可以是任何抵消炎症的化合物，例如布洛芬和水杨酸。免疫抑制剂可以是任何抑制或干扰正常免疫功能的化合物，例如环孢素。扩张药可以是任何使孔口扩张的化合物，例如沙丁胺醇。血管收缩药可以是任何收缩血管的化合物，例如盐酸苯福林(NEO-SYNEPHRINE；Sanofi Pharmaceuticals)，可卡因和肾上腺素。减充血药可以是任何减轻鼻-鼻侧充血或肿胀的化合物，例如盐酸伪麻黄碱、苯丙醇胺和羟甲唑啉。白三烯抑制剂可以是任何抑制白三烯功能或其合成的化合物，例如氮斯汀。抗胆碱能药可以是任何阻滞副交感神经冲动的化合物，例如异丙托溴胺。抗组胺药可以是任何抵消组胺作用或抑制其由细胞(例如肥大细胞)释放的化合物，例如特非那定和阿司咪唑。
治疗化合物可以是任何给予后具有治疗效果的化合物。例如，治疗化合物可以是各种以Fc受体或S型凝集素因子受体(例如galectin-3)相互作用为目标阻断或干扰嗜酸细胞与结合真菌抗原的免疫球蛋白之间相互作用的化合物。所述化合物包括但不限于抗体，例如IgE，IgA，IgG，IgM和IgD，以及抗体片段，例如Fab，F(ab’)2，FcγRI，FcγRII，FcαR，FcαRII和FcεRI。
粘膜给予鼻-鼻侧
将药物粘膜给予鼻-鼻侧可以是任何令药物接触鼻-鼻侧粘液的给药途径。鼻-鼻侧直接粘膜给予包括但不限于鼻冲洗、鼻喷雾、鼻吸入和用透气饱和纱布塞鼻，条件是所给药物在穿过上皮前与鼻-鼻侧粘液直接接触。此外，用针或导管的鼻-鼻侧腔内注射，如果所给药物离开针或导管后在穿过上皮之前接触鼻-鼻侧粘液，则认为是直接粘膜给予。可用各种装置将药物直接粘膜给予鼻-鼻侧，包括但不限于针筒、吸球、吸服器、发烟罐、喷雾罐、喷雾器和面罩。例如，可用20ml的吸球用含抗真菌药的液体制剂冲洗鼻-鼻侧。所述液体制剂可保存于-20℃，0℃或室温。如果室温以下保存，在将制剂用于鼻-鼻侧腔前一般需要温热制剂。
鼻-鼻侧间接粘膜给药包括但不限于口服、静脉、透皮和腹膜内给药，条件是所给药物与鼻-鼻侧粘液接触。此外，可用各种装置将药物间接粘膜给予鼻-鼻侧，包括但不限于针筒和控释胶囊。
要指出的是，具体的给药途径会影响抗真菌药治疗的有效量和疗程以及粘膜给予频率。例如，与鼻冲洗直接粘膜给药相比，口服粘膜给予抗真菌药可能需要更高的浓度将有效量传递到鼻-鼻侧粘液。
粘膜给予肺气路
气路即哺乳动物呼吸时气体经过的各结构部分，包括口、鼻道、气管、支气管和细支气管。肺气路是肺部衬有粘液的各段气路，包括支气管和细支气管。肺气路粘膜给药可以是任意将药物与肺气路粘液接触的给药方式。肺气路直接粘膜给药可以包括但不限于吸入、鼻喷雾和鼻冲洗，条件是所给药物在穿过上皮之前接触肺气路粘液。此外，用例如针或导管进行肺气路注射，如果所给药物离开针或导管后在穿过上皮之前接触肺气路粘液，则认为直接粘膜给予。可用各种装置进行肺气路粘膜给药，包括但不限于针筒、吸球、吸服器、气溶胶发烟罐、喷雾罐、喷雾器和面罩。
肺气路间接粘膜给药包括但不限于口服、静脉、皮内和腹膜内给药，条件是所给药物在穿过上皮后接触粘液。此外，可用各种装置对肺气路间接粘膜给药，包括但不限于针筒和控释胶囊。
要指出的是，具体的给药途径会影响抗真菌药治疗的有效量、疗程和粘膜给药频率。例如，与口鼻吸入直接粘膜给药相比，肠粘膜给予抗真菌药可能需要更高的浓度将有效量传递到肺气路粘液。
要知道，对包括气管、鼻道和口在内的气路直接和间接粘膜给药可用本文就肺气路所言的方法和材料。
中耳粘膜给药
中耳粘膜给药可以是任何将药物与中耳粘液接触的给药方式。直接中耳粘膜给药包括但不限于滴耳和洗耳，条件是所给药物穿过上皮之前接触中耳粘液。例如，如果鼓膜受损或破裂，可将洗耳认为是直接粘膜给予，如果所给药物接触中耳粘液。此外，用针或通过鼓膜切开进行的中耳注射可认为是直接粘膜给予，如果所给药物在离开针或导管后在穿过上皮之前接触中耳粘液。可用各种装置直接中耳粘膜给药，包括但不限于针筒和吸球。
间接中耳粘膜给药包括但不限于口服、静脉、皮内和腹膜内给药，如果所给药物在穿过上皮后接触中耳粘液。此外，可用各种装置间接中耳粘膜给药，包括但不限于针筒和控释胶囊。
要指出的是，具体的给药途径会影响抗真菌药治疗的有效量、疗程和粘膜给药频率。例如，与中耳注射直接粘膜给药相比，口服抗真菌药可能需要更高的浓度将有效量传递到中耳粘液。
肠粘膜给药
肠粘膜给药可以是任何将药物与肠粘液接触的给药方式。直接肠粘膜给药包括但不限于口服和灌肠，条件是所给药物在穿过上皮之前接触肠粘液。此外，用针或导管进行消化道注射，如果所给药物在离开针或导管之后穿过上皮之前接触肠粘液，则认为是直接肠粘膜给药。可用各种装置直接肠粘膜给药，包括但不限于针筒和控释胶囊。例如，可将抗真菌药配制成控释胶囊(例如pH控释胶囊和时间控释胶囊)，这样，抗真菌药就可以在经过例如胃以后释放。
间接肠粘膜给药包括但不限于静脉、皮内和腹膜内给药，条件是所给药物接触肠粘液。此外，可用任何装置间接肠粘膜给药，包括但不限于针筒。
要指出的是，具体的给药途径会影响抗真菌药治疗的有效量、疗程和粘膜给药频率。例如，与灌肠直接粘膜给药相比，静脉粘膜给予抗真菌药可能需要更高的浓度将有效量传递到肠粘液。
其他治疗
可结合包括抗真菌药的其他制剂等治疗来增强对非侵入性真菌所致粘膜炎的治疗或预防。所述其他治疗包括但不限于手术和服用第二制剂。手术包括但不限于取出息肉或其他肿块，某腔体的物理性打开，和插入导管等。第二制剂包括但不限于抗真菌药，溶粘液剂，抗菌素，消炎药，免疫抑制剂，扩张药，血管收缩药，减充血剂，甾体，抗胆碱能药，白三烯抑制剂，抗组胺药，治疗化合物，及以上所述的组合。此外，所述第二制剂可以任意途径给予哺乳动物。例如，可通过口服、腹膜内、皮内、静脉内、皮下、肌内、局部、鼻内和支气管内将第二制剂给予哺乳动物。
治疗和预防哮喘
哮喘可描述成异常的支气管(肺通道)狭窄造成呼吸困难。哮喘患者的症状表现为喘鸣，呼吸(特别是呼气)困难，气喘和胸闷。可能加重哮喘的因素包括温度或湿度骤变，变应性，上呼吸道感染，运动，应激和吸烟。哮喘患者可用各种本领域已知技术进行诊断。通常，可用刺激或不刺激气路的肺功能(气路阻力增强)测试(例如乙酰甲胆碱刺激试验)，胸部X光和胸部听诊进行哮喘的客观诊断。
可能发生哮喘的个体包括但不限于有哮喘发作史的个体。此外，老人；患囊性纤维化、有或没有鼻-鼻侧息肉的慢性鼻窦炎、阿司匹林过敏或具有呼吸系统病或变应反应家族史的个体；接触大量变应原(例如真菌孢子、花粉、和化学物质)或刺激因素的个体可能发生哮喘。
慢性哮喘患者可通过对至少部分气路直接粘膜给予抗真菌药来治疗，所给的量、频率和疗程应能有效缓解或消除哮喘症状。所述直接粘膜给药与本文就治疗和预防非侵入性真菌所致鼻窦炎所述方法和材料相似，因为鼻-鼻侧也是气路。例如，可用鼻喷雾和鼻冲洗将抗真菌药直接粘膜给予气路粘液。此外，慢性哮喘患者可通过将抗真菌药直接粘膜给予至少部分肺气路来治疗，给予量、频率和疗程应能有效缓解或消除哮喘症状。例如，可通过口鼻吸入将气雾剂或粉末型抗真菌药直接粘膜给予肺气路粘液。
而且，可能发生慢性哮喘的个体可接受粘膜给予抗真菌药至至少部分气路的预防，给予量、频率和疗程应能有效预防哮喘症状。同样，所述预防可类似于本文就预防非侵入性真菌所致鼻窦炎所述方法和材料。
以下将用实施例进一步描述本发明，这些实施例不限定权利要求所述的范围。
                           实施例
                  实施例1-采集和分析粘液样本
用以下方法和材料采集202名患者的粘液进行分析。采集粘液前，指导各患者练习吸入并向其胸部降低下颌，从而尽可能减少或避免采集液正常地从喉后流下而流出鼻-鼻侧通道。采集液是无菌盐溶液或无菌水。此外，患者所取姿势应尽可能减少或避免采集液流出鼻通道。部分患者被给予血管收缩药，例如盐酸苯福林(每鼻孔1-2滴)或可卡因(外用溶液或粉末；少于4mg/kg体重)。部分患者被给予约3ml N-乙酰-L-半胱氨酸20％溶液喷雾。接受以上两种药物的患者先接受血管收缩药，约2分钟后接受3ml N-乙酰-L-半胱氨酸。
患者准备好后，将收集容器放在鼻孔下，采集其中的粘液样本。将注射装置(例如具有管件或钝弯曲针头的针筒样装置)部分放入患者鼻孔或鼻侧部分，压迫采集液通过患者的鼻-鼻侧部分。有时，接着用约0.5至5秒的时间向鼻孔内注入约5-30ml采集液。大多数情况下，用约0.5-3秒时间向鼻孔内注入约10-20ml采集液。
通常，患者在被注射采集液的同时或在感到采集液进入鼻孔后，擤出采集液。擤出采集液明显具有使患者鼻和鼻侧腔内粘液通畅的作用。同样，必须特别注意减少或避免采集液的损失。擤出后，含患者鼻孔粘液的采集液被收集在置于鼻孔下放的收集容器中。采集鼻-鼻侧粘液后，用以下两种方法之一培养粘液。第一种方法中，将1ml 20％N-乙酰-L-半胱氨酸溶液加入约10ml回收的含粘液采集液中。混合物涡流搅拌30秒，室温培养15分钟。然后在15ml试管中4800rpm离心5分钟。分离后，弃去上清液，留下的粘液涡流搅拌30秒。然后取0.5ml一份的分离粘液加入各培养板，一块IMA培养板含氯霉素，一块IMA培养板含环丙沙星。培养板然后30℃培养，按常规真菌培养读数。观察各分离株约第2天至约35天的生长。
第二种方法中，用90ml无菌蒸馏水稀释10mlDTT。将等体积刚稀释的DTT溶液加入回收到的含粘液采集液，混合物涡流搅拌30秒。混合物然后室温培养15分钟。然后在50ml试管中3000xg离心10分钟。分离后，弃去上清液，留下的粘液涡流搅拌30秒。取0.5ml一份的分离粘液加入各培养板，一块IMA培养板含氯霉素，一块Bay琼脂板含环丙沙星。培养板然后30℃培养，按常规真菌培养读数。观察各分离株约第2天至约35天的生长。
观察到真菌生长后，用标准真菌学技术鉴定，所述技术包括目测、组织学和免疫学技术。鉴定到的真菌属和种包括许多过去从AFS患者分离到的真菌，例如犁头霉、黄曲霉、烟曲霉、灰绿曲霉、构巢曲霉、杂色曲霉、链格孢、蛙粪霉、离蠕孢霉、白色念珠菌、溶脂念珠菌、半光念珠菌、分支孢子菌、耳霉、小克银汉霉、弯孢霉、Dreschlera、Exserohilum、镰刀菌、Malbranchia、拟青霉、青霉、Pseudallescheria、根霉菌、裂褶菌和分支孢菌。此外，鉴定到一些过去AFS诊断阳性患者粘液样本中没有的真菌，包括支顶孢菌、桔蛛网霉、短柄霉、白僵菌、毛克霉、金孢子菌、附球真菌、乔安塞尔墨氏外瓶柄霉、地丝菌、树粉孢、胞霉、髓霉、鼻毛癣菌、红类酵母菌、Sagrahamala、厚垣担子、帚霉、黑粉菌、木霉和接合菌。
为了确定培养引起非侵入性真菌所致粘膜炎的真菌的最适温度，在含氯霉素或环丙沙星的两块IMA培养板上培养采集自两名患者的液化粘液样本。各样本的两个培养皿(一个含氯霉素，一个含环丙沙星)于25℃、28℃、30℃、32℃、33℃、35℃和37℃培养。从培养第2天至第35天隔天目测并评定各培养板的真菌生长和发育。将各温度下的分数平均，估计出孢子萌发，然后真菌生长和发育的最适温度。结果显示：真菌生长的最适温度视真菌具体种类和分离株而不同。通常，30℃适合最多真菌种类和分离株的生长。
用以下方法确定有效抗真菌药和抗真菌药的有效浓度，从而防止分离自患者的真菌的生长或将其杀灭。
从8名鼻窦炎患者采集到17株真菌分离株，测试它们对两性霉素B，酮康唑和伊曲康唑的易感性。用National Committee on Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)方案所述大量发酵液稀释技术用每种抗真菌药对所述真菌分离株试验。记录48小时的MIC读数，用NCCLS准则解释，评定各培养物对被测浓度抗真菌药易感，一般，或有抗性。由该方法的结果可估计抗真菌药在体外对特定真菌分离株的效力。通常，所述抗真菌药对各分离株的MIC值约为0.03-100μg/ml(表I)。
表I.所研究的自66名鼻窦炎患者中64名分离到的真菌分离株，包括选定的分离自8名鼻窦炎患者的17种分离株的两性霉素B、酮康唑和伊曲康唑的MIC值。
真菌  种/分离株数量   两性霉素B      酮康唑         伊曲康唑
                      MIC(μg/ml)    MIC(μg/ml)    MIC(μg/ml)
支顶孢菌    1
链格孢      40               0.2           1.56            阴性*
                             0.8           3.13            阴性
                             ＞5           12.5            阴性
桔蛛网霉    2
曲霉        21
短柄霉      2
念珠菌      13               0.2           50 0.03
                             0.4           1.56            阴性
                             0.1           0.39            阴性
                             0.2           ＞100           阴性
分支孢子菌  21               3             1.56            阴性
                   0.4       0.05     阴性
                   0.1       0.05     0.125
金孢子菌       1
附球真菌       6
乔安塞尔墨氏   2
外瓶柄霉
镰刀菌         18      ＞5       ＞100    37℃**
                       2         100      1
                       ＞5       12.5     ＞16
地丝菌         5       0.1       0.05     37℃
毛霉           2
粉孢           1
拟青霉菌       2
阜孢           1
青霉菌         30      0.4       3.13     0.5
                       1         1.56     0.25
胞霉           1
Pithomyces     2
红类酵母菌     1
厚垣担子       1
木霉           3       4         50       37℃
黑粉菌         2
未鉴定(2株念   7
珠菌，3株皮炎
性)
*阴性表示真菌在测试培养基中不生长(PEG 400)；**37℃表示真菌在37℃不生长。
以下研究是为了确定非侵入性真菌所致鼻窦炎的发病频率。所述研究用以下标准判断患者是否患非侵入性真菌所致鼻窦炎：1)可观察到鼻-鼻侧部位内有病症；2)有变应性粘液；和3)鼻-鼻侧粘液内有真菌。用标准方法对每位患者进行CT扫描，确定鼻-鼻侧内有否观察得到的疾病。为了确定有否变应性粘液，手术采集各患者的样本，进行组织学评价。要指出的是，手术采集各患者样本需特别小心，确保粘液样本不被洗掉。为了确定鼻-鼻侧粘液内有否真菌，用本文所述采集和培养患者粘液中真菌的方法和材料。
73名鼻窦炎患者参加了该研究。患者年龄在13至73岁之间，平均50.1岁。73人中39名女性，34名男性。各患者过去与鼻窦炎相关的手术次数为0至25次，平均每人3.41次。73人中70人曾复发息肉和鼻窦炎。
此后，7名患者因没有得到的合格粘液样本而退出研究。留下的66人中，66人(100％)CT扫描诊断阳性，62人(94％)有变应性粘液，64人(97％)真菌培养呈阳性。66人中总共60人(91％)同时符合3项标准。换言之，接受评估的66名鼻窦炎患者中91％根据上述标准患有非侵入性真菌所致鼻窦炎。91％的比例反映非侵入性真菌所致鼻窦炎病例数显著增加。例如，大量医学研究论文报导：约3-8％需要手术的慢性鼻窦炎患者是AFS，即非侵入性真菌所致鼻窦炎。这样，本文的结果显示：在鼻窦炎中，非侵入性真菌比过去已知的更为普遍。
动这些非侵入性真菌所致鼻窦炎患者共分离到25种不同的真菌。在表现出真菌生长的64份粘液样本中鉴定到16种未曾报导存在于AFS中的真菌。范围是每位患者有1-7种真菌，平均每人约2.9种。63％的培养物有链格孢，47％有青霉菌，33％有分支孢子菌，33％有曲霉，28％有镰刀菌，20％有念珠菌。
另一项研究中，如本文所述采集12名对照(即没有慢性鼻窦炎)的个体的粘液样本进行分析。12人全部(100％)呈真菌培养物阳性。具体地说，总共培养了7种不同的真菌，平均每位患者有约2.25种不同真菌，范围为每人1至4种。50％培养物包括分支孢子菌，42％有链格孢，33％有地丝菌，33％有曲霉，25％有青霉菌，8％有支顶孢菌，8％有念珠菌。以上结果显示：多数(如果不是全部)人的鼻-鼻侧粘液中有真菌生活。
           实施例2-治疗和预防非侵入性真菌所致鼻窦炎
132名鼻窦炎患者入选一项评价用抗真菌药治疗非侵入性真菌所致鼻窦炎的研究。经诊断，132人中125人(95％)符合以下标准：1)CT扫描显示鼻-鼻侧内有观察得到的疾病，2)对手术样本的组织学分析显示有变应性粘液，和3)由粘液样本能够培养出真菌证明鼻-鼻侧粘液内有真菌。125名非侵入性真菌所致鼻窦炎患者接受抗真菌治疗最初为每鼻孔约20ml两性霉素B溶液，每日2至4次，至少3个月。两性霉素B溶液的浓度约为100mg/L盐溶液或水。患者用一个20ml的吸球将两性霉素B粘膜给予患者的鼻-鼻侧。对53名患者返回的3个月跟踪分析信息进行整理。
除患者门诊，CT扫描分析，目测检查和真菌培养分析之外，还用以下两种评价来评定治疗成功程度：内窥镜评价和患者症状评价。上述评价的评分标准为：
内窥镜评价
0期：没有疾病表现
1期：息肉状病变/只有用内窥镜才可看到的息肉
2期：中鼻道内的息肉
3期：息肉封闭鼻腔
患者症状评价
-2期：很差
-1期：差
0期：基线/无变化
1期：好/有改善
2期：很好/无症状
内窥镜评价显示：3个月后，53名患者中有33人从2期或3期变成0期。据CT扫描，这33例中有6例没有疾病证据。例如，一患者近期没有接受过手术和甾体，CT扫描诊断为双侧鼻窦炎(图1)。该患者于是接受每日2次，每鼻孔20ml两性霉素B溶液(100mg/L)。连续4个月的抗真菌治疗后，CT扫描显示鼻窦炎特有的浑浊等症状完全消失(图2)。
3个月后，53名患者中有11人从内窥镜评价的2期或3期变成1期。另有9人对治疗没有反应。9名无反应患者中有5人曾收集过粘液样本接受检查。对这5份样本的分析显示：他们的粘液中都有对治疗所用抗真菌药两性霉素B具有抗性的真菌。
患者症状评价显示，治疗后，53名患者中有44人自我评价为2期，3人自我评价为1期，6人自我评价为0期。自我评价为1期或0期的9人正是内窥镜评价为无反应的9人，其中5人显示有抗两性霉素B的真菌。对另一组患者的评价中发现，几名无反应患者没有两性霉素B抗性真菌。
此外，有几名患者在抗真菌治疗前与后采集粘液样本进行了分析。抗真菌治疗前后样本评价结果比较显示：经真菌培养技术测定，这些患者内真菌种数在抗真菌治疗后显著减少。这样，用抗真菌药治疗后，鼻窦炎患者的症状消失，粘液所带真菌减少。
在另一项研究中，一患者因CT扫描显示左侧鼻窦以鼻窦炎相关性浑浊为特征的炎症，所以诊断为左鼻窦鼻窦炎。链格孢RAST试验显示每升6.23千单位(KU/L)，两侧真菌培养确认两鼻孔都有链格孢生长。仅左鼻侧接受手术和手术中和手术后两性霉素B治疗，每日2-4次，每次20ml两性霉素B溶液(100mg/L)。每次术后查访，患者的左侧鼻窦都没有疾病。然而，患者左鼻窦鼻窦炎症状消失后8-10周的RAST读数为7.16KU/L。这显示比第一次RAST读数有所增高。术后第6个月，根据CT扫描和10.0KU/L的链格孢RAST读数，诊断患者右侧鼻窦有鼻窦炎。患者右侧鼻窦手术并两侧接受7周每日2-4次每鼻孔20ml两性霉素B溶液(100mg/L)的抗真菌治疗后，患者症状再度消失，RAST读数4.47KU/L。最后一次手术后6个月，患者仍然没有症状，CT扫描也显示没有疾病。
综合以上结果显示：抗真菌药适当单侧冲洗可防止该侧的炎性症状。此外，先前测得位于起先未处理侧(右侧)的真菌足以最终在未处理侧造成明显的鼻窦炎症状。而且，据RAST试验的IgE读数显示，尽管此时左侧的抗真菌治疗减少了真菌，起先未处理侧(右侧)的真菌仍诱导高IgE效价。此时，只有在用抗真菌药冲洗两侧后才观察到RAST IgE读数下降。所以，IgE下降和预防症状是与双侧抗真菌药治疗同时发生的。
为了进一步评价抗真菌药治疗非侵入性真菌所致鼻窦炎的用途，收集每位1周内回到医生诊所的患者的信息。只有先前曾处方使用两性霉素B鼻冲洗的患者参加该项研究。
1周内，20名患者回到诊所(表II)。返回患者的平均年龄为47岁(16-74岁)。患者使用两性霉素B冲洗的平均时间约6个月(1-16个月)。部分患者在最近1个月接受过鼻手术，其他则从未接受过此类手术。此外，部分患者接受局部或全身性甾体治疗。而且，部分患者除抗真菌冲洗之外还使用抗生素洗鼻。抗生素溶液含80mg庆大霉素/L盐溶液(Wilson’s溶液)。部分患者将抗生素与抗真菌溶液混合后洗鼻，其他则分开先后使用。部分患者还有其他疾病，例如哮喘(20名患者中有15名)和结肠粘膜炎(20名患者中有2名)。
根据内窥镜评价，大多数患者的非侵入性真菌所致鼻窦炎有观察得到的改善。这些观察得到的改善与各患者的症状改善分值相关。一名患者在2个月后停止了两性霉素B鼻冲洗。8个月后，该患者复发非侵入性真菌所致鼻窦炎。另2名患者由两性霉素B溶液(疗程：3个月；频率：每日2次)改为伊曲康唑溶液(疗程：1个月；频率：每日2次)。其中一人在使用仅7天后就称感觉好转。综合以上结果显示：抗真菌药可有效治疗非侵入性真菌所致鼻窦炎。
表II.一周内采集的患者信息
年龄 疗程(Ampho) 频率   最后一次手术 甾体治疗 其他疾病 内窥镜评分 症状评价
B   A   B   A
 59  3个月 2×日   2个月 非 哮喘 NA   NA     -1     1
 40  1个月 2×日   无 是8 哮喘结肠粘膜炎 2     1     -1     +2
 63  4个月 1×日   4个月 非 结肠粘膜炎 1     0     -1     +1
 16  12个月2 1×日   26个月 局部 哮喘 2     0     -1     +2
 44  12个月2 2×日   9个月 非 哮喘 3     0     -1     +1
 40  2个月3 2×日   12个月 非 无 3     3     -1     0
 23  16个月 2×日   10个月 非 哮喘 3     0     -1     +1
 48  4个月 2×日   ＞10年 局部 无 2     0     -1     0
 50  4个月 2×日   4个月 非 哮喘 1     0     -1     +1
 45  2个月 2×日   无 局部 哮喘 1     NA     -1     0
 74  2个月 2×日   ＞4年 局部 无 2     NA     -1     +1
 57  2个月 2×日   1个月 全身局部 哮喘 2     0     -1     +2
 16  12个月4 1×日   12个月 非 哮喘12 3     0     -1     +2
 71  7个月 2×日   ＞6年 非 哮喘 3     3     -2     -2
 38  12个月 2×日   ＞6年 是9 哮喘 3     3     -1     0
 38  5个月 2×日   28个月 非 哮喘 0     0     -2     +2
 66  13个月 2×日   ＞4年 局部 无 3     3     -2     0
 70  3个月5 2×日   ＞2年 全身10局部 哮喘 3     3     -2     +1
 32  3个月6 2×日   5个月 非 哮喘 3     1     -2     +2
 47  2个月7 2×日   ＞3年 全身11局部 哮喘 3     0     -2     0
B：抗真菌治疗前；A：抗真菌治疗后
1：还用Wilson’s溶液(80mg庆大霉素/L盐溶液)冲洗，每日2次
2：间或，还用Wilson’s溶液冲洗
3：8个月前停止鼻冲洗，疾病复发
4：还用Wilson’s溶液(80mg庆大霉素/L盐溶液)冲洗，每日1次
5：由两性霉素B溶液洗鼻(疗程：3个月；频率：每日2次)改为伊曲康唑溶液(疗程：1个月；频率：每日2次)洗鼻后7天感到好转
6：两性霉素B洗鼻3个月后改用伊曲康唑溶液(疗程：1个月；频率：每日2次)洗鼻
7：还用Wilson’s溶液冲洗(为期1年)
8：1个月前接受Kenalog 40 IM Medval Dose Pack
9：6个月前注射Kenalog
10：接受1周的泼尼松
11：接受3年的全身性甾体治疗
12：因为抗真菌冲洗而停止接受茶碱和tylade
实施例3-治疗和预防无鼻手术经历患者的非侵入性真菌所致鼻窦炎
以下3名非侵入性真菌所致鼻窦炎患者从未接受过鼻手术。
一名61岁男性诊断为非侵入性真菌所致鼻窦炎，建议每日2次两性霉素B冲洗。治疗开始前，内窥镜评估检查发现其鼻腔内有息肉(内窥镜评估级别为3)，患者症状自评为-1。两性霉素B冲洗14个月后，内窥镜评估为无疾病证据(内窥镜评估级别为0)，患者症状自评为+2。
一名64岁女性诊断为非侵入性真菌所致鼻窦炎，建议每日2次两性霉素B冲洗，以后增加至每日4次。治疗开始前，内窥镜评估检查发现息肉状病变(内窥镜评估级别为1)，患者症状自评为-1。两性霉素B冲洗16个月后，内窥镜评估为无疾病证据(内窥镜评估级别为0)，患者症状自评为+2。
一名54岁男性诊断为非侵入性真菌所致鼻窦炎，建议每日2次两性霉素B冲洗。该患者曾接受每3至8个月一次的甾体肌内注射，最近的一次注射是在两性霉素B冲洗开始的7个月之前。抗真菌治疗开始前，内窥镜评估为无疾病证据(内窥镜评估级别为0)，但患者症状自评为-1。两性霉素B冲洗4个月后，内窥镜评估为无疾病证据(内窥镜评估级别为0)，患者症状自评为+1。
             实施例4-通过抗真菌治疗减少嗜酸细胞
一名67岁女性诊断为非侵入性真菌所致鼻窦炎，建议每日2次两性霉素B冲洗。9个月后，患者接受进一步的鼻窦手术治疗。手术中，收集了粘膜组织样本，计数嗜酸细胞，与抗真菌治疗前手术中收集的组织样本中的嗜酸细胞数比较。
抗真菌治疗后，所有鼻窦所有粘膜组织样本内的嗜酸细胞数都减少(＜5％)，额窦除外。额窦组织活检的嗜酸细胞数为10％。此外，额窦中似乎有变应性粘液，这可能是因为两性霉素B冲洗由于额窦阻塞而没有到达额窦。所以，在全部接受治疗的区域，先前观察到的嗜酸细胞增多消失，恢复到正常水平。
               实施例5-治疗和预防慢性哮喘症状
实施例2研究中的53名患者中有37人曾被诊断为慢性哮喘。在3个月的抗真菌治疗后，37名患者中的28人在被问及时都称哮喘症状改善或完全消失。在抗真菌治疗后用肺功能试验对这28人中的4人进行了分析，因为他们在抗真菌治疗前接受过相同的试验。抗真菌治疗前后结果的比较显示：这4名哮喘患者的肺功能都改善了。此外，28人中26名不再表现出哮喘症状的患者停止使用其哮喘药物。这26人中的23人在抗真菌治疗前一直接受对哮喘的全身性甾体治疗，但他们在开始抗真菌治疗后都不再使用甾体。
在另一项研究中，采集了7名哮喘患者的肺内痰样本。样本培养分析显示每份样本中都有真菌。具体地说是白色念珠菌、青霉菌、镰刀菌、帚霉菌、隐球菌、分支孢子菌、曲霉菌、烟曲霉、构巢曲霉和酵母。每份痰样本培养出的不同真菌种数为1至5。
                     实施例6-伊曲康唑制剂
将伊曲康唑溶于聚乙二醇(PEG)制成伊曲康唑储备液，得到伊曲康唑制剂。伊曲康唑来自100mg伊曲康唑胶囊(Janssen Pharmaceutica，Inc.)。通常用PEG-400溶解伊曲康唑。溶解后，过滤储备液去除所有不溶物。然后，可用无菌水稀释待用。
具体地说，打开20粒100mg伊曲康唑胶囊，将含伊曲康唑的小球置于量筒内。在有伊曲康唑的量筒内加入1L热的(70℃)PEG-400。然后将混合物置于搅拌加热板上，70℃保温30分钟。30分钟后，热的悬浮液经尿石(urine stone)滤器过滤到一个玻璃容器内，冷却至室温。冷却后，取100ml滤液装入一个空塑料瓶。然后加入900ml无菌水混合。混合后，加入一滴调味剂(薄荷油)。以上过程一般得到98.8-111μg/ml伊曲康唑溶液。
以下是HPLC测定的各溶液的伊曲康唑浓度(表III)。
表III.溶液中的伊曲康唑浓度
溶液   可溶伊曲康唑浓度(μg/ml)
2000mg胶囊中的伊曲康唑加入1L PEG-400(储备液)以900ml无菌水稀释100ml储备液     1839113
500mg伊曲康唑粉末“AS”加入250ml PEG-400(储备液)以900ml无菌水稀释100ml储备液     195185
2000mg胶囊中的伊曲康唑加入1L PEG-400(储备液)100ml储备液加150ml PEG-400，以750ml无菌水稀释 179
2000mg胶囊中的伊曲康唑加入1L PEG-400(储备液)100ml储备液加25ml PEG-400，以875ml无菌水稀释 155
还制备了含甾体的伊曲康唑制剂。具体地说，将2个PULMICORT 200μg吸服器(约91μg布地奈德)的内含物加入70℃达到伊曲康唑PEG-400储备液中，约15分钟。布地奈德在伊曲康唑粉末溶于PEG-400后约5分钟加入。冷却至室温后，出现沉淀。真空细孔滤纸过滤分离出这些不溶物。干燥滤纸，称量滤得沉淀(36-40μg)。这样，约54-50μg甾体留在溶液/精致悬浮液中。
      实施例7-用伊曲康唑治疗和预防非侵入性真菌所致鼻窦炎
3名非侵入性真菌所致鼻窦炎患者(33岁男性，70岁男性和57岁女性)被建议进行伊曲康唑溶液鼻冲洗。所用伊曲康唑溶液含100mg伊曲康唑/L溶液(无菌水中含10％PEG-400)，按本发明所述制备。建议2名患者进行伊曲康唑冲洗是因为他们对两性霉素B冲洗没有反应。伊曲康唑冲洗开始后2周内，患者都称症状明显改善(症状评分：-1到+2，-1到+1)。伊曲康唑冲洗开始后16天，2名患者中有1人表现出的改善正如内窥镜分析所示(内窥镜评分：右侧从1至0，左侧从1至1)。此外，该患者的哮喘症状明显改善，其哮喘用药(Flovent和Servent)从每日2次减至每日1次。
建议第3名患者进行伊曲康唑冲洗是因为两性霉素B的局部副作用(灼烧感)。伊曲康唑治疗后，患者称症状改善(症状评分：从-1到0)。此外，该患者使用伊曲康唑无任何副作用或问题。
          实施例8-用伊曲康唑治疗和预防慢性哮喘症状
一名32岁白人男性患者没有慢性鼻窦炎病史或症状，虽然接受全身性和局部的甾体药物治疗而且经常使用支气管扩张药，但仍表现出严重的哮喘症状。采集并分析了痰样本和鼻-鼻侧粘液样本。培养分析显示在痰中有白色念珠菌，在鼻-鼻侧粘液中有青霉菌、地丝菌、链格孢和分支孢子菌。
该患者开始采用抗真菌治疗：每鼻孔约20ml伊曲康唑溶液，每日2次。伊曲康唑溶液的浓度约100mg/L。数周后，患者接受最后一个全身性甾体疗程。全身性甾体治疗结束约2个月后，患者再度停止局部甾体和支气管扩张药治疗。自从停止全部甾体治疗，患者的症状显著改善。具体地说，患者称：在停止全部甾体治疗的4至5个月内，没有气短发作，没有喘鸣。
客观分析也显示显著改善。在抗真菌治疗前的一项研究中，该患者表现出肺功能异常。连续7个月的本文所述抗真菌治疗后，其中后4至5个月中没有任何甾体治疗，患者的肺功能改善了。具体地说，肺用力肺活量(FVC)由治疗前的3.99L增至治疗后的4.80L，增加了20.30％；作为下呼吸道阻力指标的1秒内用力呼气量(FEV1)从治疗前的3.34L升至治疗后的4.27L，增加了27.84％；最大用力呼气量(FEFmax)由治疗前的9.1L/秒增至治疗后的12.6L/秒，增加了38.46％；最大随意通气量(MVV)由治疗前的119L/min增至156L/min，增加了31.90％。
总之，客观指标显示：尽管在前4、5个月内，除抗真菌鼻冲洗之外没有任何其他药物治疗，肺功能改善了20.3％至38.46％。这一结果说明：慢性哮喘症状可以通过粘膜给予气路抗真菌药来治疗和预防。
在哮喘症状改善后的某天，上述患者停止伊曲康唑冲洗。不用伊曲康唑冲洗后4至6周，患者的哮喘症状复发。此时，患者只吸服甾体来控制哮喘症状。约4至6周后，患者从吸服甾体改为吸服伊曲康唑粉剂。具体地说，患者每日用粉末吸服器吸服约400μg纯伊曲康唑。所用伊曲康唑粉末是可靠物质“AS”(JanseenPharmaceitica，Inc.)。所用吸服器是Pulmicort 200μg TURBOHALER，ASTRAPharmaceiticals生产。该吸服器是设计用于定量所吸服布地奈德粉末的，但被改用于给予伊曲康唑。患者已经有4周没有症状，继之以伊曲康唑粉末治疗。开始时，患者还有至少一处鼻息肉。第2周的治疗显著降低了该息肉的活性。
另一名哮喘患者也被建议用改进型Pulmicort 200μg TURBOHALER每日吸服约200μg纯伊曲康唑。约2周后，患者情况显著好转。患者继续接受治疗。
一名患非侵入性真菌所致鼻窦炎的哮喘患者接受伊曲康唑喷雾治疗。具体地说是每日用喷雾器给予约2ml伊曲康唑溶液(约10mg伊曲康唑/ml PEG-400)。所述喷雾器是DeVillbis生产的PULMO-MATE牌气压式。约2周后，患者反映哮喘和非侵入性真菌所致鼻窦炎都好转，正如症状评分的总体改善所显示的那样。在增加1周的治疗中，有进一步的改善。
            实施例9-鉴定非侵入性真菌所致中耳炎
用抽吸器采集3名诊断为慢性中耳炎患者的中耳粘液样本。样本培养分析显示有真菌。具体地说，第一名患者的粘液样本为念珠菌和红色发癣菌阳性，第二名患者的粘液样本为青霉菌阳性，第三名患者的粘液样本为曲霉阳性。此外，显微镜检查发现每份粘液样本中都有大量变性嗜酸细胞。所以，以上结果显示：慢性中耳炎很可能是非侵入性真菌所致。而且，中耳炎似乎是一种可用本文所述抗真菌治疗和预防方法治疗和预防的非侵入性真菌所致粘膜炎。
             实施例10-治疗非侵入性真菌所致肠粘膜炎
5名慢性鼻窦炎患者中3人有结肠炎病史。两名患者开始每日一粒伊曲康唑胶囊(Janssen Pharmaceutica，Inc.)的抗真菌治疗。胶囊含100mg伊曲康唑。每位患者都被要求在晚饭后至少2小时后的睡前服用，不得饮用可乐。食物和可乐类饮料将增加药物的吸收。如上所述服药时，约50％的伊曲康唑应留在肠腔以治疗非侵入性真菌所致的肠粘膜炎症状。
                         其他实施例
要知道，虽然对本发明进行了详细的描述，但以上描述只是为了说明本发明，而不是限定本发明的范围，本发明的范围只由后文权利要求的范围来限定。以下权利要求的范围还包括其他内容、优点和修改。

Claims (19)

1.抗真菌药在制造用于治疗或预防非侵入性真菌所致鼻窦炎的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述用途，所述药物为直接粘膜给予剂型。
3.根据权利要求2所述用途，所述粘膜为鼻-鼻侧粘膜。
4.根据权利要求1所述用途，所述药物的给药剂量为哺乳动物每鼻孔0.01ml-1L。
5.根据权利要求1所述用途，所述药物的给药频率为每日4次至隔周1次。
6.根据权利要求1所述用途，所述药物的用药效疗程为至少7天。
7.根据权利要求1所述用途，所述非侵入性真菌所致鼻窦炎的特征在于息肉形成或息肉状病变。
8.根据权利要求1所述用途，所述非侵入性真菌所致鼻窦炎是慢性的。
9.根据权利要求1所述用途，所述药物的形式是固体、液体或气雾剂。
10.根据权利要求1所述用途，所述药物的形式选自粉末、晶体、凝胶、糊剂、软膏、油膏、霜、溶液、悬浮液、半流体、气雾剂、喷雾剂、雾、雾化蒸汽、气溶胶或酊。
11.根据权利要求1所述用途，所述抗真菌药含大环内酯。
12.根据权利要求1所述用途，所述抗真菌药含吡咯。
13.根据权利要求1所述用途，所述抗真菌药选自两性霉素B，酮康唑，伊曲康唑，saperconazole，伏立康唑，氟胞嘧啶，咪康唑，氟康唑，灰黄霉素，克霉唑，益康唑，特康唑，布康唑，奥昔康唑，硫康唑，环吡酮胺，卤普罗近，托萘酯，萘替芬，盐酸特比萘芬，吗啡，制霉菌素，那他霉素，布替萘芬，十一烯酸，Whitefield′s软膏，丙酸和辛酸。
14.根据权利要求1所述用途，所述药物含药学上认可的水性载体。
15.根据权利要求14所述用途，所述药物含1ng-500mg/L所述抗真菌药。
16.根据权利要求14所述用途，所述药物含100mg/L所述抗真菌药。
17.根据权利要求1所述用途，所述药物含0.01ng-1000mg/L所述抗真菌药。
18.根据权利要求1所述用途，所述药物含多种抗真菌药。
19.根据权利要求1所述用途，所述药物含选自以下的化合物：药学上认可的水性载体，药学上认可的固体载体，溶粘液剂，抗菌素，消炎药，免疫抑制剂，扩张药，血管收缩药和治疗化合物。
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