CN1157254C - 生产稳定的细粒粉末的方法和设备 - Google Patents

Abstract

本发明涉及生产稳定的细粒粉末的方法和设备。本发明起始于一种生产稳定的细粒粉末的方法，该方法中，一种或多种物质A和一种或多种物质B被溶解在超临界流体中，并且该溶液沿着滞留区被减压。该方法中，物质A和B各自溶解在独立的超临界可压缩流体中，而且滞留区互相贯穿，超出适当流体中A的溶解度极限的时间早于超出适当流体中B的溶解度极限的时间。

Description

生产稳定的细粒粉末的方法和设备

本发明涉及生产稳定的细粒粉末的方法和设备。

由工业化学方法得到的产品通常不具备理想的粒径和粒径分布。对于药品、人类和动物的食品以及作用于植物的物质而言，粗的产品晶体结构会导致不良的生物利用率。改变粒径和粒径分布的一般方法是研磨、喷雾干燥、从溶液凝华和结晶。对于机械方法而言，对经过处理的物质进行加热有时是重要的，对于热不稳定生的物质或物质混合物而言，这种加热会导致成分被破坏或被损耗。诸如升华干燥或冷冻干燥的热处理只能用于少数物质。结晶法所用的溶剂只能困难地从固体中除去，而且常常形成废料。采用一般方法有时可将活性物质的粒径降低到亚微米范围内。但是，起初已成形的颗粒再次聚结产生了较大的结构，或熔结，或经历奥氏熟化(粒径分布向标准尺寸变化)。

产生尺寸明显小于一微米的稳定微细颗粒的一种可能方法是在水相中沉积，该水相中溶有稳定剂(例如保护胶体)。该稳定剂包裹着刚成形的颗粒，从而保护其免于聚结和其它的增大历程。沉积可由一般溶剂实现，否则就通过超临界流体实现(DE-A 44 45 341)。上述方法的缺点在于它产生一种分散体，为了获得作为最终产品的干燥粉末，不得不以很大的费用来干燥该分散体。C.J.Chang和A.D.Randolph出版了：从超临界流体沉积出微型有机物颗粒，AICh.E J.(1989)Volume35，No.11，Pages 1876-1882，公开了通过超临界流体产生微细颗粒的方法。除了以明胶作为保护胶体在水相中沉积外，还阐述了在不存在液体的情况下将载有活性物质的超临界流体减压至大气压。在这种情况下，稳定剂被省去。这种情况下的平均粒径约为一微米。

DE-A 37 44 329和US-A 5 043 280中公开了通过超临界流体产生干粉状的活性物质/载体混合物的方法。该方法中，活性物质与载体一起溶于或悬浮于有机溶剂中，该溶液或悬浮液被喷射成超临界流体相，随后该新相被减压。这就产生了其中包有活性物质的载体颗粒和被气体分离的溶剂微滴。该方法的缺点在于颗粒中含有残余的溶剂，它促进了再结晶，并且与之相随的是活性物质颗粒的增大(奥氏熟化)。此外，该方法可能仅能产生几微米以下的平均粒径。

EP-B0 744 992公开了一种方法，该方法中，活性物质(活性物质也可以以混合物的形式加入)在高压下浸透了气体以形成溶液。在随后的减压过程中，该气体从活性物质或活性物质混合物中逸出。由此实现的冷却导致活性物质凝固，然后这种活性物质可沉积成粉末。这种方法特有的缺点在于其平均粒径大于8μm。

本发明的目的是提供一种粉末生产方法，该粉末非常稳定，以致于使颗粒与颗粒间基本上不聚结、不熔结以及不存在扩散和结晶过程成为可能，而且该粉末的平均粒径在亚微米范围内。

本发明的另一个目的是提供一种实现本发明方法的设备。

本发明起始于一种生产稳定的细粒粉末的方法，该方法中，一种或多种物质A和一种或多种物质B被溶解在超临界流体中，并且该溶液沿着滞留区(hold upsection)被减压。

该方法中，物质A和B各自溶解在独立的超临界可压缩流体中，而且滞留区互相贯穿，适当流体中A的溶解度极限的超出时间早于适当流体中B的溶解度极限的超出时间。

术语“溶解度极限”是指特定条件下的最大溶解度。

物质A优选为活性物质，而物质B为辅助物质。

对于本发明来说，“超临界流体”是指至少其压力或温度分别接近其临界压力或临界温度的流体。压力和/或温度必须非常接近相应的临界值，从而使相应流体对物质A和B的溶解性与当该流体的压力和温度均在相应的临界值以上时所具有的性能相似。因此，对于本发明来说，术语“超临界流体”也包括其压力和/或温度低于相应临界值的流体。然而，较好的是压力或温度、特别是压力和温度在相应的临界值以上。

在该方法的一个实施方案中，物质B或至少一种物质B是稳定剂。

该方法的基础是人们公认对于产生稳定的干燥活性物质颗粒而言，将稳定的干燥的活性物质和稳定剂一起在超临界流体中溶解成活性物质是不必要的，并且是不方便的，而且将它们分别溶解在独立的超临界流体流中并通过滞留区的共同交叉点将这些溶液分别减压在技术上是可行的，并且具有决定生的优点。对这种方法的参数必须进行选择，从而使超出滞留区中存在的流体成分中活性物质溶解度极限的时间早于超出相邻流体成分中存在的稳定剂溶解度极限的时间，从而产生出平均粒径在亚微米范围内的活性物质颗粒，并成为稳定剂物质的结晶核，从而使活性物质颗粒被稳定剂物质所包裹。

可以通过对以下参数进行适当的选择来影响滞留区中存在的流体成分中A或B分离出来的时间：

1.选择B。

2.这择溶解A和B的流体。

3.选择含有A和B的流体所受的压力。

4.选择沿着滞留区通行的压力。

5.选择含A流体和含B流体的温度。

6.选择滞留区的长度，该滞留区必须被含有A和B的流体成分所覆盖，直至它们达到滞留区的交叉点。

可以对稳定剂物质进行选择以产生稳定的细粒粉末，这种颗粒相互间既不聚结，也不熔结，也不经历从一种颗粒到另一种颗粒中的扩散和结晶过程。

对流体、压力和温度的选择对于物质A和B而言可以是相同或是不同的，它们相互独立。对滞留区长度的选择与此相同。沿着滞留区通行的压力也可以无限制地进行选择。

在该方法的另一个实施方案中，滞留区是喷雾锥。

在该方法的另一个实施方案中，物质A和/或B溶解在采用了压力容器的特殊流体中。

在该方法的另一个实施方案中，减压是通过减压装置进行的，该减压装置可以是相互独立的喷嘴，特别是单物质喷嘴或是同轴双物质喷嘴，阀门，扩散器，毛细管或小孔。

在该方法的另一个实施方案中，流体在减压后返回溶解区，并作为压缩的流体再次被用于溶解一种或多种物质A或者一种或多种物质B。

在该方法的另一个实施方案中，颗粒流被合适的分离装置分离，这种分离装置如旋风分离器、织物过滤器、洗涤器或电过滤器。

在该方法的另一个实施方案中，至少一种物质B是聚合物、类脂、碳水化合物或肽。嵌段共聚物和氟化聚合物特别优选作为这种聚合物。氟化聚合物优选是带有氟化端基的接枝共聚物或嵌段共聚物，例如-(CF₂)₆-CF₃类型的。这些端基对CO₂具有较高的亲和力。这就产生了可以与非极性物质互相配合的聚合物，它对CO₂具有较大的溶解度，并且在有些情况下可分散在水中。

在该方法的另一个实施方案中，至少一种物质A是染料、维生素、类胡萝卜素、脂质体、药物活性物质、作用于植物的物质、香料或调味剂。

在该方法的另一个实施方案中，用作流体的是C₁-C₆烃、C₁-C₄醇、六氟化硫、氮、稀有气体、气态氧化物、酮、卤代烃、氨或水或是这类物质的混合物。优选作为C₁-C₆烃的是甲烷、乙烷、乙烯、丙烷、丙烯、正丁烷、异丁烷、正戊烷、异戊烷、正己烷或异己烷。优选作为C₁-C₄醇的是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丁醇。气态氧化物优选为二氧化碳、一氧化二氮或二氧化硫。

本发明还涉及一种设备，该设备有一个用于将物质A溶解在超临界流体中的高压压热器2，和一个用于将物质B溶解在超临界流体中的第二高压压热器6，该设备有两个独立的进料管3和7，分别载着A和B的流体通过这两根进料管分别与减压装置4和8连接，这两个减压装置使上述两种流体分别减压，而且减压装置被布置得使从其中选出的料流至少有一部分互相交叉。

本发明具体涉及以下技术方案：

1、一种生产稳定的细粒粉末的方法，其中一种或多种物质A和一种或多种物质B被溶解在超临界流体中，并且该溶液沿着滞留区被减压，所述至少一种物质A是染料、维生素、类胡萝卜素、脂质体、药物活性物质、作用于植物的物质、香料或调味剂，所述至少一种物质B是聚合物、类脂、碳水化合物或肽，所述至少一种流体是C₁-C₆烃、C₁-C₄醇、六氟化硫、氮、稀有气体、气态氧化物、丙酮、卤代烃、氨或水或是上述这些物质的混合物，该方法中

-物质A和物质B各自溶解在独立的超临界可压缩流体中；

-滞留区互相贯穿，超出适当流体中A的溶解度极限的时间早于超出适当流体中B的溶解度极限的时间。

2、以上1的方法，其中至少一种物质B是稳定剂。

3、以上1的方法，其中滞留区是喷雾锥。

4、以上1的方法，其中将物质A和/或物质B溶解在特定流体中是用压力容器实现的。

5、以上1的方法，其中减压是通过减压装置进行的。

6、以上1的方法，其中流体在减压后返回溶解区，并作为压缩的流体再次被用于溶解物质A和/或物质B。

7、以上1的方法，其中颗粒流被分离装置分离，这种分离装置选自旋风分离器、织物过滤器、洗涤器和电过滤器。

8、一种实现以上1的方法的设备，该设备有一个用于将物质A溶解在超临界流体中的高压压热器2，和一个用于将物质B溶解在超临界流体中的第二高压压热器6，该设备有两个独立的进料管3和7，分别载着A和B的流体通过这两根进料管分别与减压装置4和8连接，这两个减压装置使上述两种流体分别减压，而且减压装置被布置得使从其中逸出的料流至少有一部分互相交叉。

以下通过图1至3阐述本发明。

图1是本发明设备的构造，

图2是两个喷嘴的布置，以及

图3是两个单喷嘴的布置。

图1中，流体通过进料管1流入存在有物质A的高压压热器2中，并溶解物质A。另一流体通过进料管5流入存在有物质B的高压压热器6中，并溶解物质B。存在于高压压热器2和6中的流体可以是同一种物质或是不同的物质。这两种流体也可以具有相同的压力和相同的温度，或是这两个参数均不同；但是，它们应当是如以上所定义的超临界的。进料管3和7使高压压热器2和6与相应的减压装置4和8连接，从而防止了两种流体在减压前混合。减压装置被设计成高压喷嘴。减压装置4和8被布置得使它们产生互相贯穿的喷雾锥。

通过对装置的工作参数进行适当的选择，最初形成的是由物质A构成的颗粒10。环绕着这些颗粒形成了由B构成的外壳。所得的颗粒流11可以用合适的装置分离，这种装置如旋风分离器、织物过滤器、膜滤器、洗涤器或电过滤器。

图2描述了两个喷嘴的几何布置。该例中，a表示喷嘴的孔径，b表示喷嘴上游近端进料管的直径。角α表示由喷嘴的轴线相互形成的角。角α₁表示第一喷嘴的轴线与喷嘴1和2的开口中心点间的连线之间的角。角β表示喷嘴的开口角度。两个喷嘴开口的中心点间的距离记作C。所有涉及第一喷嘴的几何数据都具有标记1，而涉及第二喷嘴的那些则具有标记2。

图3描述了在a＝b的特殊情况下两个单物质喷嘴的几何布置。其标记数字的含义与图2中的那些相似。

实施例1

将约5gβ-胡萝卜素加入到一个容积为250ml的保持在50℃的压热器中。将CO₂气流(0.8kg/h)压缩到250巴并预热至50℃，并进入压热器内。然后，载有胡萝卜素的超临界CO₂气流被传送到第一喷嘴。将10g基于马来酐的嵌段共聚物和C₂₀-C₂₄烯烃混合物加入到容积为250ml的保持在恒温下的第二压热器中。也使CO₂气流(0.8kg/h)在250巴和50℃下通过该压热器，然后传送到第二喷嘴。两个喷嘴都是单喷嘴，其直径a₁和a₂各自为50μm。它们被布置成距离c为20mm的等腰三角形(α₁＝α₂)的形式。由两个喷嘴的轴线形成的角α为30°。因此，两个喷嘴的喷雾锥相交。

在两种流体流的减压过程中，平均粒径为400nm的细粒粉末沉积下来。透射式电子显微镜显示出活性成分颗粒出现了奇异的情况：活性物质β-胡萝卜素呈球形核的形状，聚合物环绕着它形成均匀的外壳。

实施例2

保持实施例1的试验条件，但加入第二压热器中的不是嵌段共聚物，而是10g棕榈酸甲酯。透射式电子显微镜显示出活性物质核再次出现奇异的情况：β-胡萝卜素呈被棕榈酸甲酯包裹着的核的形状。这种颗粒的平均粒径约为300nm，但是，与实施例1所述的那些颗粒相比，它们表现出聚结的趋势，不过只是微弱的。

实施例3

再次选择实施例1的试验条件。但是，为了溶解活性物质(β-胡萝卜素)的目的所采用的流体流是处于100巴和50℃(0.8kg/h)下的N₂O。该流体流进入存在有β-胡萝卜素的第一压热器。CO₂(0.8kg/h)在50巴和50℃下通过存在有嵌段共聚物的第二压热器。减压后，在相交的喷雾锥中形成细粒粉末，并且其平均粒径为500mn。透射式电子显微镜再次显示出这种颗粒具有β-胡萝卜素核和均匀的聚合物外壳的奇异情况。

Claims (8)

1、一种生产稳定的细粒粉末的方法，其中一种或多种物质A和一种或多种物质B被溶解在超临界流体中，并且该溶液沿着滞留区被减压，所述至少一种物质A是染料、维生素、类胡萝卜素、脂质体、药物活性物质、作用于植物的物质、香料或调味剂，所述至少一种物质B是聚合物、类脂、碳水化合物或肽，所述至少一种流体是C₁-C₆烃、C₁-C₄醇、六氟化硫、氮、稀有气体、气态氧化物、丙酮、卤代烃、氨或水或是上述这些物质的混合物，该方法中

-物质A和物质B各自溶解在独立的超临界可压缩流体中；

-滞留区互相贯穿，超出适当流体中A的溶解度极限的时间早于超出适当流体中B的溶解度极限的时间。

2、权利要求1的方法，其中至少一种物质B是稳定剂。

3、权利要求1的方法，其中滞留区是喷雾锥。

4、权利要求1的方法，其中将物质A和/或物质B溶解在特定流体中是用压力容器实现的。

5、权利要求1的方法，其中减压是通过减压装置进行的。

6、权利要求1的方法，其中流体在减压后返回溶解区，并作为压缩的流体再次被用于溶解物质A和/或物质B。

7、权利要求1的方法，其中颗粒流被分离装置分离，这种分离装置选自旋风分离器、织物过滤器、洗涤器和电过滤器。

8、一种实现权利要求1的方法的设备，该设备有一个用于将物质A溶解在超临界流体中的高压压热器(2)，和一个用于将物质B溶解在超临界流体中的第二高压压热器(6)，该设备有两个独立的进料管(3)和(7)，分别载着A和B的流体通过这两根进料管分别与减压装置(4)和(8)连接，这两个减压装置使上述两种流体分别减压，而且减压装置被布置得使从其中逸出的料流至少有一部分互相交叉。

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