CN1157817A - 用于消除超抗原或其毒性的物质 - Google Patents

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Abstract

一种对于超抗原具有极佳选择性吸附性的物质。所述物质含有脲键或硫脲键，在中性范围内，即使在较高蛋白质浓度的溶液中，它仍可保持活性，灭菌后仍可保持活性。本发明还提供了一种用于消除超抗原或解除其毒性的体液净化柱。除此之外，本发明还提供了一种具有超抗原吸附性质的伤口包扎材料。

Description

用于消除超抗原或其毒性的物质
本发明涉及消除超抗原或其毒性的物质，例如葡萄球菌肠毒素和链球菌外毒性。这些物质可与存在于高浓度蛋白质溶液中的超抗原结合，例如与人血液等中的超抗原结合，优选将其用作减轻或消除超抗原毒性的(解毒)药物，用作消除超抗原纯化柱或伤口包扎材料。
超抗原为一族蛋白质，它们可直接与带有抗原的细胞上的II类主组织相容抗原蛋白质(下文中在某些情况下将其称作“II类MHC”)相结合，而不必对带有抗原的细胞进行处理，这一点与传统的抗原不同，而且，它通过与这种II类MHC和T细胞形成复合物而激活T细胞在T细胞与传统抗原接合时有几个限制条件，因而与抗原反应的T细胞的数目一般至多为万分之一，但由于超抗原仅与T细胞受体β链的可变区接合，某种超抗原激活T细胞的比例为五分之一。结果，人们认为，超抗原可极大地激发免疫系统而在脓毒症时产生发烧，疹，和低血压，以及在食物中毒或自身免疫疾病时产生呕吐(D.L.Murray etal，American Society of Microbiology News，61(5)，P229(1995))。作为超抗原，葡萄球菌毒素，链球菌外毒素，耶尔辛外毒素，某些病毒蛋白和热休克蛋白已被确认，而且，有可能将来还会发现其它超抗原。
到目前为止，作为与这些超抗原有亲合力的物质，已知有这些超抗原的抗体(P.M.Rosten et.al.Journal of ClinicalMicrobiology 25(2)p327(1987))，II类主组织相容性抗原蛋白质和它们的片段(J.K.Russell et al.，Biochemical andBiophysical Research Communications，168，p696(1990))，离子交换树脂(H.Igarashi etc，Infection and Immunity 44(1)，p 175(1984))等，并且它们已被用作吸附血液和培养上清液中超抗原的键合物质。然而，这些键合物质中的多数均为蛋白质和肽，它们在灭菌时易被灭活，另外，离子交换树脂和超抗原间的亲合力在溶液PH的影响下很容易降低，在中性区域，选择性会降低。因此，在具有较高蛋白浓度且PH应保持中性溶液，如血液，食品等中，它们不是合适的与超抗原具有足够亲合力的物质。
本发明的目的是通过提供下述一种物质来解决传统技术中的不足，该物质即使在PH在中性范围的高蛋白浓度溶液中仍具有与超抗原的极佳的选择亲合力，在灭菌后它仍可保持活性并且价格较低。换句话说，本发明的物质具有与超抗原较高的亲合力，且它可与存在于体液如血液和尿，食品，饮料和药物中的超抗原结合。通过这些结合，可以将超抗原的类毒素活性消除(解毒)，这是由于结合改变了超抗原的性质，如结构，或者是掩盖了与II类MHC或/和T细胞相结合的位点。换句话说，当将本发明的物质用作药物时，可以有效地治疗食物中毒，脓毒症和自身免疫疾病或防止它们发生。另外，如果这种物质是非水溶性的，可以用这种物质消除体液，如血液和尿，食品，饮料和药物中的超抗原以治疗食物中毒，脓血症和自身免疫病及防止这些病的发生。尤其是，它适合用作体液净化柱以消除超抗原，或用作可吸附超抗原的伤口包扎材料。另外，它还可以用作定量检测物质可以诊断食物中毒，脓血症和自身免疫病。本发明提供了一种可以诊断并治疗这些疾病及防止这些疾病发生的物质。
我们发现，含有脲键或硫脲键的物质具有与葡萄球菌肠毒素和链球菌外毒素结合的亲合力。即，本发明的第一个方面是用于消除超抗原或其毒性的物质，其中，所述物质含有一个脲键或一个硫脲键。该物质优选含有一个可形成氢键的基团和一个芳香取代基。
本发明的第二个方面是具有下述结构式的脲或硫脲化合物：
该化合物含有一个可形成氢键的基团和一个芳香取代基，并且，
X为O或S；
k为0或正整数；
R1，R2，R3可相同或不同，可以是任一可形成氢键的基团或芳香取代基。
当k≥2时，优选地具有可形成氢键基团的部分与具有芳香取代基的部分是择一的。
作为可形成氢键的基团，优选氨基或羟基；尤其是仲氨基或叔氨基。
本发明的第三个方面是含有上述物质的体液净化柱。
本发明的第四个方面是含有上述物质的伤口包扎材料。
对于所应用的脲键或硫脲键的取代基，脂肪族化合物，例如己基，辛基及十二烷基，和脂环族化合物，例如环己烷和环戊烷没有特殊的限制，但芳香族化合物，例如苯基，萘基和邻氮基苯甲酰基更优选，另外，衍生物类，例如己胺基，单甲基己胺基，二甲基己氨基，辛胺基，十二烷基胺基和甲苯基，氯苯基，硝苯基，二苯甲基和胺基二苯甲基的衍生物也是优选的。另外，含有一个可形成氢键基团，例如氨基，羟基，羧基和巯基的化合物也优选用作该取代基。例如，优选的这样的化合物可含有羟基，如丙醇，1，3-二胺基-2-羟基丙烷，羟基丁酮，羟基丁酸和羟基吡啶及糖类，例如单糖，低聚糖和多糖，
例如葡萄糖，氨基葡萄糖，半乳糖胺，麦芽糖，纤维素二糖，蔗糖，
琼脂糖，纤维素，壳多糖，脱乙酰壳多糖及它们的衍生物；这样的化合物也可含有氨基，如二亚乙基三胺，三亚乙基四胺，四亚乙基五胺，二亚丙基三胺，聚乙烯亚胺，N-甲基-2，2′-二胺基二乙胺。本发明的物质最优选同时含有一个芳香化合物和一个可形成氢键例如氨基或含有羟基的化合物(包括糖类或它们的衍生物)的基团，作为脲键或硫脲键的取代基。
另外，由于单体，低聚物或高聚物均可用作本发明的物质，如上文所述取代基的聚合物或其片段也包括于本发明的物质范围内。即作为上文所述的取代基或其片段，优选合成高聚物的重复单元。例如尼龙，聚甲基丙烯酸甲酯，聚砜，聚苯乙烯，聚乙烯，聚乙烯醇和聚四氟乙烯及天然高聚物，例如纤维素，胶原蛋白，壳多糖，脱乙酰壳多糖及它们的衍生物。即优选将脲键或硫脲键引入这些合成高聚物中以制成均聚物，共聚物，混合物和天然聚合物。另外，也优选以一种适当的高聚物涂布无机物例如金属，陶瓷和玻璃所制成的产品。
另外，在分子结构中存在多个脲键或硫脲键的聚脲类或聚硫脲类化合物也优选用作本发明的物质，这种情况下，上文所述取代基中的任一个均可用作脲键或硫脲键的取代基，最优选同时含有芳香化合物和具有一可形成氢键基团的化合物如含有氨基或羟基的化合物(包括糖类和它们的衍生物)。
本发明的物质，可通过公知的方法合成。例如，当需在脂族化合物和芳香族化合物中引入脲键或硫脲键时，可使用将异氰酸酯衍生物或异硫氰酸酯衍生物与氨基化合物反应的方法。可使用的异氰酸酯或异硫氰酸酯如脂族异氰酸酯或异硫氰酸酯如乙基异氰酸酯，十八烷基异氰酸酯，n-丁基异氰酸酯，异丁基异氰酸酯，正丙基异氰酸酯，甲基异硫氰酸酯，乙基异硫氰酸酯，正丁基异硫氰酸酯，苄基异硫氰酸酯，1，6-己二异氰酸酯，环己基异氰酸酯，环己基异硫氰酸酯和环己基二异氰酸酯，但更优选使用芳香族的异氰酸酯或异硫氰酸酯，例如苯基异氰酸酯，氯苯基异氰酸酯，氟苯基异氰酸酯，溴苯基异氰酸酯，硝基苯基异氰酸酯，甲苯基苯基异氰酸酯，甲氧基苯基异氰酸酯，1-萘基异氰酸酯，4，4′-二苯基甲基二异氰酸酯，3，3′，5，5′-四乙基-4，4′-二异氰酸酯基二苯基甲烷，苯基异硫氰酸酯，氯苯基异硫氰酸酯、氟苯基异硫氰酸酯、硝基苯基异硫氰酸酯，甲苯基异硫氰酸酯，甲氧基苯基异硫氰酸酯和1-苯基异硫氰酸酯。另外，用于本发明的氨基化合物的氨基可以是伯氨基，仲氨基或叔氨基，可使用的氨基化合物如下述化合物中的一种，仲辛胺，6-氨基-n-己酸，3-氨基-1-丙烯，2-氨基-异丁酸，氨基吡啶，氨基苯磺酸，二亚乙基三胺，三亚乙基四胺，四亚乙基五胺，二亚丙基三胺，N-甲基二氨基二乙基胺，聚乙烯亚胺等，然而，如果考虑到氨基的反应活性，优选在反应位点上至少有一个伯氨基。另外，更优选使用带有羟基的氨基化合物。换句话说，可使用脂肪胺，如2-乙醇胺，3-丙醇胺，6-己醇胺，1，3-二氨基-2-羟基丙烷和葡糖胺及N-甲基-1，3-二氨基丙醇或芳香胺的衍生物，例如4-氨基苯酚，二氨基苯酚，氨基羟基嘧啶，二氨基羟基嘧啶和二氨基羟基吡唑或氨基酸，例如丝氨酸和酪氨酸。另外，优选的带有羟基的氨基化合物是由仅带有羟基的化合物或仅带有氨基的化合物通过与表氯醇和氨基化合物或1，3-二溴-2-羟基丙烷等反应合成的。这时，氨基化合物与异氰酸酯衍生物或并硫氰酸酯衍生物的混合比是可任选的，而优选氨基的量与异氰酸酯基的量摩尔量相等或比后者多以抑制羟基与异氰酸酯或异硫氰酸酯基的反应。另外，当在糖类中引入脲键或硫脲键时，可使用如上文所述的相同方法。即，当使用带有氨基的糖类如脱乙酰壳多糖或葡糖胺时，可与上述异氰酸酯衍生物或异硫氰酸酯衍生物反应。在使用无氨基的糖类如纤维素时，在以表氯醇或trisilchloride将糖类的羟基激活后，通过将其与氨水或二氨基乙烷反应而引入氨基，并且可利用这个氨基将脲键或硫脲键引入进糖中。
另外，当本发明的物质是低聚物或高聚物时，优选使用的方法例如以带有异氰酸酯基，羧基或羧酸的活化酯基(如琥珀酰亚胺基)的低聚物或高聚物与脲类衍生物或硫脲衍生物的氨基反应。作为在反应中使用的氨基，由于脲键或硫脲键末端氨基的活性较低，优选使用位于其它位置的氨基。另外，优选使用的方法为带有氨基的低聚物或高聚物或以氨水，二氨基乙烷，1，3-二氨基丙烷，1，3-二氨基-2-羟基引入了氨基的低聚物或高聚物与异氰酸酯衍生物或异氰酸酯衍生物反应。如果必要，可在低聚物或高聚物中引入这样的官能团，如氨基，异氰酸酯基，羟基，羧酸的活性酯基，例如琥珀酰亚胺基。
另外，当本发明的物质是聚脲或聚硫脲时，优选使用的方法例如以聚异氰酸酯衍生物或聚异硫氰酸酯衍生物与聚氨基化合物反应。通常，所使用的试剂的量优选使用0.1-5摩尔聚胺类与1摩尔聚异氰酸酯或聚异硫氰酸酯反应。作为所使用的聚异氰酸酯或聚异硫氰酸酯，优选1，6-己二异氰酸酯，环己基二异氰酸酯，甲苯二异氰酸酯，4，4′-二苯基-甲基二异氰酸酯，3，3，5，5′-四乙基-4，4′-异氰酸酯-二苯基甲烷，亚二甲苯基二异氰酸酯，亚甲基-二(4-苯基异硫氰酸酯)等。另外，作为所应用的聚氨化合物，所选二氨基乙烷，二氨基丙烷，1，3-二氨基-2-羟基丙烷，N-甲基-1，3-二氨基-2-丙醇，二氨基苯酚，N，N′-二氨基哌嗪。二亚乙基三胺，三亚乙基四胺，四亚乙基五胺，聚乙烯亚胺，二亚丙基三胺，N-甲基二氨基乙胺等。
所有的上述反应均作为标准反应进行，反应温度为0-150℃，反应时间为0.1-24小时。另外，尽管反应的溶剂并不总是必需的，但反应通常在溶剂存在的条件下进行。可使用的溶剂有，脂肪烃类，例如甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，己烷，丙酮，N，N′-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，芳香烃类，例如苯，甲苯和二甲苯，卤代烃类，例如二氯甲烷，氯仿和氯苯，醚类，例如乙醚，四氢呋喃和二恶烷等。在反应液以通常的后处理过程如过滤和浓缩处理后，可以通过柱色谱法和重结晶法将产物纯化。另外，当产物为非水溶性物质时，以玻璃滤斗对其进行洗涤也是一个优选的方法。
本发明的非水溶性物质优选用于超抗原消除柱，伤口包扎材料，定量测定材料等。对于它们的外形没有特殊的限制，当它们用于消除柱时，优选的外形如珠形，纤维形，中空纤维形，纱，网，辫子，粗结构的编织的或针织的织物(用其碎片随意地塞满，螺旋状地缠绕或塞满)等，当它们用作定量测定材料时，优选的外形如珠形，板形，纱，网，辫子，粗结构的编织的或针织的织物(用其碎片随意地塞满，螺旋状地缠绕或塞满)等，当用作伤口包扎材料时，优选的外形如织物状，膜状等。作为带脲键的材料，多孔脱乙酰壳多糖珠类，“CHITOPEARL BCW-3001”和“CHITOPEARL BCW-3501”(Fuji Spinning Co.Ltd)已成为商品。然而，这些脱乙酰壳多糖珠现在被用作酶固定载体，还不知道它对于超抗原具有亲合力。另一方面，聚醚聚氨酯脲带有脲键并已被用作医用材料，可是它不具有对超抗原的亲合力。
图1给出了以对-氯苯异氰酸酯修饰的脱乙酰壳多糖珠的红外光谱；
图2给出了循环法得出的对于超抗原的吸附试验的结果；及
图3给出了聚脲衍生物的红外光谱。
本发明在下文中通过实施例进行详细阐述，但本发明的内容并不受实施例的限制。实施例1在脱乙酰壳多糖珠中引入脲键并使用所述珠子进行超抗原吸附试验
将12ml(为沉淀体积，于重为1.0g)结构式(1)颗粒直径为0.1mm的脱乙酰壳多糖珠(“CHITOPEAL AL-01”，由Fuji Spinning Co.，Ltd.制造)在20ml N，N-二甲基-甲酰胺中搅拌5分钟。然而，以玻璃滤器将该珠和溶液分离。
Figure A9611070600141
将这一每次需5分钟的操作过程重复20次，以用N，N-二甲基甲酰胺取代出水分。将这些珠子逐渐添加入溶有1g对-氯苯异氰酸酯的100ml N，N-二甲基甲酰胺中，混合物在室温下搅拌反应1小时。然后以玻璃滤器将珠子和溶液分离，并通过将这些珠子在20ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌5分钟以洗涤它们。这一洗涤操作重复20次以完全除去未反应的对一氯苯基异氰酸酯。然后，以相同的方法用蒸馏水进行洗涤操作以用蒸馏水替代N，N-二甲基甲酰胺，这样，结构式为(2)的脱乙酰壳多糖珠就得到了。在图1中给出了修饰的脱乙酰壳多糖珠的红外光谱。
Figure A9611070600151
通过使用这些修饰的脱乙酰壳多糖珠(2)和未修饰的脱乙酰壳多糖珠(1)作对照，在兔血浆中进行了四种超抗原的吸附试验，它们是，葡萄球菌肠毒素A(SEA)，葡萄珠菌肠毒素B(SEB)，葡萄球菌肠毒素C(SEC)和毒性休克综合症毒素-1(TSST-1)。这些超抗原的初始浓度为1ng/ml，将1ml上述脱乙酰壳多糖珠经120℃高压自动分裂20分钟后加入到10ml血浆中，混合物在37℃震摇60分钟。反应60分钟后兔血浆中四种超抗原的浓度通过酶免疫分析来测定，结果在表1中给出。如这一实验结果所示，通过引入脲键使得脱乙酰壳多糖珠具有了超抗原吸附能力。
                         表1
应用修饰的脱乙酰壳多糖珠在兔血浆中进行的四种超抗原的超抗原吸附试验。
                     SEA    SEB    SEC    TSST-1
                    pg/ml  pg/ml   pg/ml   pg/ml修饰的脱乙酰壳多糖       513    393     453     288未修饰的脱乙酰壳多糖    1163    1120    960     939实施例2以修饰的脱乙酯壳多糖珠循环法进行的超抗原吸附试验。
使用未修饰的脱乙酰壳多糖珠(1)和实施例1中修饰的脱乙酰壳多糖珠(2)以循环法进行了超抗原的吸附试验，将1ml上文所述的珠子填充入柱内、将10ml结合有1ng/ml超抗原(TSST-1)的兔血浆在柱中37℃下循环60分钟，5，15，30，45和60分钟后兔血浆中的浓度以酶免疫分析法来测定，结果如图2所示。通过以相似方法引入脲键的脱乙酰壳多糖珠在流动条件下产生与体外循环相似的超抗原吸附性。实施例3以引入了脲键或硫脲键的七种脱乙酰壳多糖珠进行的超抗原吸附试验
苯基异氰酸酯，对-甲苯基异氰酸酯，1-萘基异氰酸酯，苯基异硫氰酸酯和对-氯苯基异硫氰酸酯以与实施例1相同的方法分别与脱乙酰壳多糖珠反应。另外，以与实施例1相同的方法将4，4′-二苯基甲基二异氰酸酯和1，6-己二异氰酸酯与脱乙酰壳多糖珠反应。然后，通过将其与蒸馏水在室温下反应12小时将末端异氰酸酯基水解。然后，以蒸馏水将珠子彻底洗涤。通过上述方法就得到了具有结构式(3)-(9)的各个修饰的脱乙酰壳多糖珠。结构式(8)和(9)分别对应于“CHITOPEARL BCW-3501”和CHITOPEARL BCW-3501”。
通过使用这七种修饰的脱乙酰壳多糖珠及以未修饰的脱乙酰壳多糖作为对照，以与实施例1相同的方法在兔血浆中吸附超抗原(TSST-1)。TSST-1的初始浓度为1ng/ml，将1ml上述脱乙酰壳多糖珠加入10ml血浆中，混合物在37℃下振摇60分钟，通过酶免疫分析测定反应后兔血浆中TSST-1的浓度。60分钟TSST-1的浓度在表2中给出。
                        表2
使用七种修饰的脱乙酰壳多糖珠在兔血浆中进行的TSST-1的吸附试验
结构式                 TSST-1浓度(pg/ml)
  1                          923
  3                          335
  4                          415
  5                          343
  6                          632
  7                          290
  8                          292
  9                          807
结构式(1)为未修饰的脱乙酰壳多糖珠。如这些结果所示，通过引入脲键或硫脲键可使脱乙酰壳多糖珠具有超抗原吸附性。实施例4  在纤维素珠中引入脲键并使用所述珠子进行超抗原吸附试验
将12ml(为沉积体积)结构式(10)，颗粒直径约为0.2mm的氨基化纤维素珠(Chisso Co，Ltd公司制造的“Amino-Collulofine”，东京，日本)在20ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌5分钟。然后以玻璃滤器将珠子和溶液分离。
Figure A9611070600201
将这一操作重复20次以用N，N-二甲基甲酰胺完全取代水分。
将这些珠子逐渐加入溶有0.1g 4，4′-二苯基甲基二异氰酸酯的100ml N，N-二甲基甲酰胺中，并将混合物在室温搅拌下反应1小时。然后，以玻璃滤器将珠子和溶液分离，通过在20ml N，N-二甲基甲酰胺中搅拌5分钟对其进行洗涤。这一洗涤操作重复20次以彻底除去未反应的4，4′-二苯基甲基二异氰酸酯。然后，在室温下将其与蒸馏水反应12小时并将末端异氰酸酯基水解以制成氨基。然后，以蒸馏水彻底洗涤这些珠子得到结构式为(11)的纤维素珠。
Figure A9611070600202
通过使用这些的纤维素珠(11)及以未修饰的纤维素珠(10)作参照，以与实施例1相同的方法对兔血浆中的超抗原(TSST-1)进行吸附。TSST-1的初始浓度为1ng/ml，将1ml上述纤维素珠加入10ml血浆中并将混合物在37℃振摇60分钟，反应后的TSST-1的浓度以酶免疫分析法测定，60分钟后TSST-1的浓度在表3中给出。
                    表3
使用修饰的纤维素珠在兔血浆中进行的TSST-1的吸附
                           TSST-1的浓度(pg/ml)修饰的纤维素                          485未修饰的纤维素                        946
如这一结果所示，通过引入脲键使得纤维素珠具有了超抗原吸附性。实施例5(对比实施例1)带有酰胺键和氨基甲酸乙酯键的珠子与带脲键的珠子对TSST-1吸附性能的对比试验
通过将脱乙酰壳多糖珠(“CHITOPEARL AL-1”结构式为(1))与对-氯苯甲酰氯反应制备带有酰胺键的脱乙酰壳多糖珠(结构式(12))。这是一个实施例(1)中制备的结构式为(2)的脱乙酰壳多糖珠中的脲键被酰胺键取代的产物。
另外，以与实施例(1)相同的方法，通过将实施例4中使用的胺化的纤维素珠(“Amino-Cellulofine”)与对-氯苯基异氰酸酯反应制备结构式(13)的带有脲键的纤维素珠。另一方面，通过在三乙胺存在的条件下将纤维素珠(“Cellulofine GCL 2000”)与对-氯苯基异氰酸酯反应12小时制备引入了氨基甲酸乙酯基键的纤维素珠(结构式(14))
Figure A9611070600222
Figure A9611070600223
通过使用这些珠子，可在兔血浆中进行超抗原(TSST-1)吸附。TSST-1的初始浓度为1ng/ml，将上述珠子加入10ml血浆中，混合物在37℃振摇60分钟。反应后兔血浆中TSST-1的浓度以酶免疫分析法来测定，60分钟后的结果在表4中给出。
                      表4
带有酰胺键或氨基甲酸乙酯键的珠子和带有脲键的珠子之间对于TSST-1吸附功能的对比试验(兔血浆中)结构式           键合方式           TSST-1浓度(pg/ml)
(2)            脲键                  310
(12)          酰胺键                 947
(13)           脲键                  398
(14)       氨基甲酸乙酯键            972
如这一结果所示，通过引入酰胺键和氨基甲酸乙酯键不能产生超抗原的吸附能力，仅在引入了脲键时产生了吸附超抗原的能力。实施例6超抗原特异性的确定
通过使用实施例1中制备的修饰的脱乙酰壳多糖珠(结构式(2))，考查了对超抗原TSST-1的吸附能力，还考查了对非超抗原牛血清白蛋白(BSA)和人免疫珠蛋白G(IgG)的吸附能力。每种蛋白均溶于兔血浆中以使其浓度为1ng/ml。将1ml上述珠加入到10ml血浆中，将混合物在37℃振摇60分钟，以酶免疫分析法测定反应血浆中的蛋白浓度。60分钟后蛋白的浓度在表5中给出。如这些结果所示，通过引入脲键可产生超抗原吸附性，但仅表现出对超抗原的高选择吸附性而对其它蛋白无吸附性。
                   表5
使用修饰的脱乙酰壳多糖珠对不同蛋白的吸附特性
                                蛋白浓度TSST-1                              345pg/ml牛血清蛋白                          946pg/ml免疫球蛋白G                         946pg/ml实施例7聚脲衍生物的制备
将0.32g 1，3-二氨基-2-羟基丙烷(下文缩写为DAHP)溶于40ml二甲基亚砜中(下文缩写为DMSO)，将溶有0.63g 4，4′-二苯基甲基二异氰酸酯(下文缩写为MDI)的10ml DMSO溶液在搅拌下滴入此溶液中。在全部10ml溶液滴入之后，在25℃反应1小时。然后在搅拌下向反应液中加入50ml蒸馏水。将这时产生的白色沉淀通过离心分离回收并以50ml甲醇清洗所回收的沉淀5次。然后将沉淀在真空下干燥，得到0.88g聚脲类衍生物(以下缩写为DAHP聚脲)，在图3中给出了聚脲衍生物的红外光谱。如图3所示，羟基和脲键的存在得到了证实。相似地，以1.3-二氨基丙烷(以下缩写为DAP)代替DAHP得到了另一聚脲衍生物(以下缩写为DAP聚脲)。实施例8
使用实施例1相同的方法用实施例7中制备的聚脲衍生物进行超抗原的吸附试验。作为对照品，以与实施例7相同的方法制备聚氨基甲酸乙酯衍生物，其中只是以1，3-丙二醇代替DAHP。在反应混合物中加入三乙胺，并反应12小时。
SEA，SEB，SEC和TSST-1的初始浓度均为1ng/ml在10ml，血浆中各加入1ml DAHP聚脲，DAP聚脲聚氨基甲酸乙酯并将混合物在37℃振摇60分钟。在高压蒸汽121℃灭菌20分钟后，DAHP聚脲，DAP聚脲和聚氨基甲酸乙酯均用于试验。反应60分钟后以酶免疫分析法测定兔血浆中4种超抗原的浓度，结果在表6中给出。如这些结果所示，虽然聚氨基甲酸乙酯不吸附超抗原，很明显聚脲类吸附超抗原，通过在聚脲中引入羟基，吸附性能得到了改善。
                      表6
     以聚脲在兔血浆中对四种超抗原进行的吸附试验
             SEA      SEB      SEC     TSST-1
             pg/ml   pg/ml    pg/ml    pg/mlDAHP聚脲          320     357      333      435DAP聚脲           728     810      735      749聚氨基甲酸乙酯    925     880      956      890实施例9以侧链上含有羟基的脲衍生物制备聚苯乙烯纤维
在20℃温度下，将美国专利NO4,661,260中所述的含有50重量份海成分(46重量份的聚苯乙烯和4重量份的聚丙烯混合物)和50重量份岛成分(聚丙烯)的海中岛型复合纤维(厚度：2.6旦；岛数：16)在50g N-羟甲基-α-氯乙酰胺，400g硝基苯，400g 98％硫酸和0.85g仲甲醛的混合溶液中反应1小时。然后以硝基苯洗涤纤维，并将纤维扔于水中以停止反应。此后，再以温水洗涤纤维。这样就得到了氯丙酮酰胺甲基化的交联聚苯乙烯纤维(下文缩写为AMPSt纤维)。
将10g DAHP溶于500ml DMSO中，在搅拌下将20g AMPSt纤维(相当于20mmol氯成分)加入这一溶液中。25℃反应6小时。然后，将AMPSt纤维在玻璃滤器上以500ml DMSO洗涤，再以50ml N，N-二甲基甲酰胺洗涤，洗涤后，向50ml溶有一种下述异氰酸酯或异硫氰酸酯DMF中各加入1g AMPSt纤维。
                表7
  用于与聚苯乙烯纤维反在的异氰酸酯和异硫氰酸酯反应产物            用于反应的异氰酸酯或异硫氰酸酯(a)                  0.23g苯基异氰酸酯(b)                  0.30g对-氯苯基异氰酸酯(c)                  0.30g间-氯苯基异氰酸酯(d)                  0.30g邻-氯苯基异氰酸酯(e)                  0.27g对-氟苯基异氰酸酯(f)                  0.32g对-甲氧基苯基异氰酸酯(g)                  0.26g对-甲苯基异氰酸酯(h)                  0.32g对-硝基苯基异氰酸酯(i)                  0.33g 1-萘基异氰酸酯(j)                  0.48g 4，4′-二苯基甲基二异氰酸酯(k)                  0.70g 3，3′，5，5′-四乙基-4，4′-二异
                   氰酸酯基-二苯基甲烷(l)                  0.24g环己基异氰酸酯(m)                  0.33g 1，6-己二氰酸酯(n)                  0.19g正-丁基异氰酸酯(o)                  0.26g苯基异硫氰酸酯(p)                  0.33g对-氯苯基异硫氰酸酯(q)                  0.27g环己基异硫氰酸酯(r)                  0.22g正-丁基异硫氰酸酯
反应在25℃进行1小时，然后，将反应产物在玻璃滤器上以200ml DMSO和500ml蒸馏水清洗。与各异氰酸酯或异硫氰酸酯反应所得的化合物命名为(a)-(r)。
另外，将通过与对-硝基苯基异氰酸酯反应而引入了对-硝基苯基的部分AMPSt加入100ml亚硫酸钠水溶液(0.1g/ml)中，将其在60℃还原4小时转化成对-氨基苯基(将其称作化合物(S))。实施例10以侧链上带有脲衍生物的聚苯乙烯纤维进行超抗原的吸附
使用实施例1相同的方法以实施例9中制备的修饰聚苯乙烯纤维进行超抗原的吸附试验。SEA，SEB，SEC和TSST-1的初始浓度为1ng/ml，将1g各种修饰的AMPSt纤维加入10ml血浆中，并将混合物在37℃下振摇60分钟。修饰的AMPSt纤维在高压蒸汽120℃灭菌20分钟后使用。以酶免疫分析法测定反应60分钟后兔血浆中四种超抗原的浓度，结果如表8所示。
作为对照，使用了通过在相同条件下与苯甲酰氯而不是异氰酸酯反应引入了酰胺键而不是脲键的AMPSt纤维(t)。另外，还评估了AMPSt纤维(u)，它的苯基异氰酸酯基在DAP反应而不是DAMP反应后进行反应。
如这些结果所示，很明显，无脲键的聚苯乙烯纤维未表现出对于超抗原的吸附性；通过引入脲键表现出了对超抗原的吸附性。另外，以芳香族异氰酸酯修饰比以脂族异氰酸酯修饰表现出对于超抗源更高的吸附能力。另外，对于超抗原的吸附可通过引入羟基增强。
                     表8
使用各个在侧链上带有脲衍生物的聚苯乙烯纤维进行的超抗原吸附修饰的AMPSt    SEA     SEB     SEC     TSST-1
          pg/ml   pg/ml    pg/ml    pg/ml
(a)        450     382      360      462
(b)        330     382      365      399
(c)        332     381      362      352
(d)        450     462      475      488
(e)        400     412      386      428
(f)        723     733      584      669
(g)        448     285      363      433
(h)        621     588      589      603
(i)        425     335      385      418
(j)        352     350      330      320
(k)        768     812      750      796
(l)        766     801      789      732
(m)        682     762      787      698
(m)        702     785      788      776
(o)        463     355      354      477
(p)        336     375      358      401
(q)        770     798      774      762
(r)        777     774      793      802
(s)        822     852      885      856
(t)        975     985      1022     1005
(u)        802     798      822      785实施例11以侧链上带有含氨基的脲衍生物来制备聚苯乙烯纤维
将0.8g三亚乙基四胺溶于500ml DMSO中。在搅拌下将1.0gAMPSt(相当于2mmol氯成分)加入这一溶液中。反应在25℃下进行12小时。然后在玻璃滤器上以500ml DMSO洗涤AMPSt纤维，然后继续以50ml N，N-二甲基酰胺洗涤。洗涤后，将AMPSt纤维加入50ml溶有0.3g对-氯苯基异氰酸酯的DMF中。然后，在玻璃滤器上以200mlDMSO洗涤AMPSt纤维，然后，继续以200ml蒸馏水洗涤，得到AMPSt纤维(V)。实施例12以侧链上带有含氨基脲衍生物的聚苯乙烯纤维进行的超抗源吸附
通过使用实施例11中制得的AMPSt纤维(V)，以与实施例1相同的方法进行超抗原的吸附。对照品采用实施例10中所用的AMPSt纤维(t)。SEA，SEB，SEC和TSST-1的初始浓度为1ng/ml，将1g上述AMPSt(v)纤维混到10ml血浆中并将混合物在37℃下振摇60分钟。在高压蒸汽121℃灭菌20分钟后，使用各AMPSt(V)纤维进行试验。以酶免疫法测定反应60分钟兔血浆中四种超抗原的浓度，结果如表9所示，如这些结果所示，很明显，含有氨基的脲衍生物具有超抗原吸附性。
                       表9
以侧链上带有含氨基脲衍生物的聚苯乙烯纤维进行的超抗原的吸附修饰AMPSt      SEA      SEB     SEC    TSST-1
          pg/ml    pg/ml   pg/ml    pg/ml
(V)        241      287     302      197
(T)        956      1001    981      975
                  本发明效果
本发明提供了一种含有脲键或硫脲键的物质，在中性范围内，即使在蛋白质浓度较高的溶液中仍对超抗原具有极佳的选择结合特性，即便在灭菌后它仍可保持活性，并且价格低廉。通过使用本发明的物质，可以去掉(解毒)存在于体液，例如血液和尿液，食品，饮料及药物中的超抗原的活性，可以治疗食物中毒，脓血症和自身免疫疾病及防止它们的发生。另外，由于可以通过超抗原消除柱和伤口包扎材料的形式用非水溶性物质有效地消除体液，例如血液和尿液，食品，饮料和药物中的超抗原，因此，可以治疗食物中毒、脓血症和自身免疫病及防止它们的发生。另外，由于本发明的物质可以用作测定材料，因此可以诊断食物中毒，脓血症和自身免疫病。

Claims (40)

1.一种用于消除超抗原或解除其毒性的物质，其中所述物质含有脲基或硫脲基。
2.按照权利要求1的物质，其中所述物质含有芳香环。
3.按照权利要求1的物质，其中所述物质含有可形成氢键的基团。
4.按照权利要求3的物质，其中所述可形成氢键的基团为氨基。
5.按照权利要求4的物质，其中所述氨基为仲氨基或叔氨基。
6.按照权利要求3的物质，其中所述可形成氢键的基团为羟基。
7.按照权利要求6的物质，其中所述羟基为糖类的羟基。
8.按照权利要求7的物质，其中所述糖类选自脱乙酰壳多糖，纤维素或它们的衍生物。
9.按照权利要求1的物质，其中所述物质含有一种基质。
10.按照权利要求9的物质，其中所述基质含有至少一种选自聚苯乙烯，聚砜，聚甲基丙烯酸甲酯和它们的衍生物的物质。
11.按照权利要求9的物质，其中所述基质为一种纤维。
12.按照权利要求11的物质，其中所述纤维为一种‘海中岛’型纤维。
13.按照权利要求1的物质，其中所述物质为非水溶性的。
14.含有权利要求1物质的体液净化柱。
15.含有权利要求1物质的伤口包扎材料。
16.结构式为(I)的化合物
Figure A9611070600031
其中所述化合物含有一个可形成氢键的基团和一个芳香取代基，且，
x为O或S；
k为0或正整数；
R1，R2，R3，均为任可形成氢键的基团或芳香取代基。
17.按照权利要求16的化合物，其中交换排列可形成氢键基团的单位和含有芳香取代基的单位。
18.按照权利要求16-17的化合物，其中可形成氢键的基团为氨基。
19.按照权利要求19的化合物，其中所述氨基为伸氨基或叔氨基。
20.按照权利要求16-17的化合物，其中所述可形成氢键的基团为羟基。
21.按照权利要求21的化合物，其中所述羟基为糖类或其衍生物的羟基。
22.按照权利要求16-18的化合物，其中所述芳香取代基为至少一个氢原子被F，Cl，Br，CH3，C2H5，NO2，OCH3或CH2phNH2取代的苯基、萘基或它们的衍生物。
23.按照权利要求16的化合物，其中R1和/或R3含有结构式(II)
     -(CH2)nCHOH(CH2)m-    (II)其中n和m选自0-10的整数。
24.按照权利要求16的化合物，其中R1，R2和/或R3含有结构式(III)
其中R4为氢或含有1-10个碳原子的烷基，n和m选自0-10的整数。
25.按照权利要求16的化合物，其中k为1至200的正整数。
26.一种通过将含有超抗原的液体通过一填充有可消除超抗原或解除其毒性的柱子而除去液体中超抗原的方法，其中所述物质含有脲键或硫脲键。
27.按照权利要求26的除去超抗原的方法，其中所述液体为血液，血浆，或血清。
28.一种由血液或血浆中除去超抗原的方法，它含有下述连续的步骤：
(a)在抗凝的条件下从哺乳动物中取出血液或血浆；
(b)将该血液或血浆与含有脲键或硫脲键的消除超抗原或其毒性的物质接触；
(c)将血液或血浆与该物质分离；以及
(d)将血液或血浆转移回哺乳动物中。
29.按照权利要求26的方法，其中所述物质含有芳香环。
30.按照权利要求26的方法，其中所述物质含有可形成氢键的基团。
31.按照权利要求26的方法，其中所述可形成氢键的基团为氨基。
32.按照权利要求31的方法，其中所述氨基为仲氨基或叔氨基。
33.按照权利要求30的方法，其中所述可形成氢键的基团为羟基。
34.按照权利要求33的方法，其中所述羟基为糖的羟基。
35.按照权利要求34的方法，其中所述糖选自脱乙酰壳多糖，纤维素或它们的衍生物。
36.按照权利要求26的方法，其中所述物质含有基质。
37.按照权利要求36的方法，其中所述基质含有至少一种选自聚苯乙烯，聚砜，聚甲基丙烯酸甲酯和它们的衍生物的物质。
38.按照权利要求37的方法，其中所述基质为纤维。
39.按照权利要求38的方法，其中所述纤维为一种‘海中岛’型纤维。
40.按照权利要求26的方法，其中所述物质为非水溶性的。
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