CN1165479A - 肽从药物组合物中的持续释放 - Google Patents

肽从药物组合物中的持续释放 Download PDF

Info

Publication number
CN1165479A
CN1165479A CN95195473A CN95195473A CN1165479A CN 1165479 A CN1165479 A CN 1165479A CN 95195473 A CN95195473 A CN 95195473A CN 95195473 A CN95195473 A CN 95195473A CN 1165479 A CN1165479 A CN 1165479A
Authority
CN
China
Prior art keywords
peptide
solid
gel
semi
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95195473A
Other languages
English (en)
Inventor
R·彻里夫-奇克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27404704&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1165479(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/300,713 external-priority patent/US5582591A/en
Priority claimed from US08/300,138 external-priority patent/US5837276A/en
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of CN1165479A publication Critical patent/CN1165479A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF] (Somatoliberin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0069—Devices for implanting pellets, e.g. markers or solid medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/24—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic
    • A61M5/2448—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A61M5/284—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/2006—Piercing means
    • A61J1/201—Piercing means having one piercing end
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/2006—Piercing means
    • A61J1/2013—Piercing means having two piercing ends
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/2079—Filtering means
    • A61J1/2086—Filtering means for fluid filtration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2089—Containers or vials which are to be joined to each other in order to mix their contents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2096—Combination of a vial and a syringe for transferring or mixing their contents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/14—Infusion devices, e.g. infusing by gravity; Blood infusion; Accessories therefor
    • A61M5/142—Pressure infusion, e.g. using pumps
    • A61M5/14244—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body
    • A61M5/14248—Pressure infusion, e.g. using pumps adapted to be carried by the patient, e.g. portable on the body of the skin patch type
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31501—Means for blocking or restricting the movement of the rod or piston
    • A61M5/31505—Integral with the syringe barrel, i.e. connected to the barrel so as to make up a single complete piece or unit
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
    • A61M5/31525—Dosing
    • A61M5/31531—Microsyringes, e.g. having piston bore diameter close or equal to needle shaft diameter

Abstract

本发明涉及非肠道给予患者的固体、非颗粒持续释放的药物组合物。该组合物主要含有(1)可溶性、可成凝胶的肽盐及(2)重量最多占30％的可药用、单体可溶性载体，其复合成固体圆柱形，其中所述固体组合物与患者体液作用后可自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。

Description

肽从药物组合物中的持续释放
发明领域
本发明涉及持续释放肽组合物的胃肠外给药。
发明背景
肽通常是胃肠外给药，如皮下注射，因为它们常在胃肠道内被降解。
许多肽类药物(如胰岛素，LHRH和生长激素释放抑制因子)需要在一段时间内连续或重复给病人用药。但是这样连续注射给病人带来不便和不适。
持续释放制剂可以在较长的时间内释放肽而不必重复注射。固态多聚的微胶囊和基体，如利用生物可降解的聚乳酸类已有发展。参见，如Hutchinson的美国专利4,767,628及Keat等的美国专利4,675,189。水凝胶也被用作肽的持续释放制剂。这些水凝胶包括各种聚合物，如聚-N-异丙基酰胺(NIPA)，纤维素醚，透明质酸，卵磷脂和琼脂糖来控制释放。参见，如PCT申请WO94/08623。
已有报道一些肽加到溶液中时会形成可溶性的聚合体或不可溶的微粒。参见，Eckhardt等的Pharm.Res.8：1360(1991)。最近，有人研究了利用这些肽聚合体作为持续释放制剂的可能性。参见欧洲申请专利0510913A2(1992)；及Wan等Pharmaceutical Research Vol.1110 Suppl.摘要Ps291及Ps243(1993)然而，这些聚合体持续释放组合物要求肽溶解于盐水或生物学上相容的缓冲液中，然后培育直到形成液态晶体凝胶。
发明概述
本发明提供了给药后能在病人体内自动形成持续释放凝胶而不需临时溶解或培养的药物组合物。本发明基于一些可溶性的肽盐能配制成胃肠外持续释放的凝胶制剂而不需加入任何生物学上可降解的聚合体或其它载体基质，来控制肽的释放趋势。该新的肽组合物与病人体液相作用后，自动地成胶，然后在较长时间内连续释放。因此，这种新的肽组合物降低了已知持续释放聚合物肽的体积，耗资及生产时间。
总的说来，本发明的特征是以固体，非颗粒性，持续释放组合物通过胃肠外给药。该组合物主要包括：1)可溶性，可成胶的肽盐，及2)占重量30％的，可药用的单体形式的可溶性载体，复合成固体圆柱形，其中该固体组合物与病人体液相互作用后，可自动成胶，并且在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。
本发明还具有半固体，持续释放的药物悬浮液用于病人胃肠外给药的特征。这种悬浮液主要包括：1)可溶的，可成胶的肽盐及占重量30％的可药用的，可溶性载体，及2)低于用来溶解肽盐的所需溶剂量50％，优选20％或10％的溶剂以提供该悬浮液的半固体状态，其中半固体悬浮液与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。
本发明的特征还有将一种选择肽的可溶性且可成胶的肽盐用于生产固体制剂，后者可在至少长达三天的时间内，在病人体内连续释放肽。该药物包括可溶的、可成胶的肽盐，及占重量最多达30％的可药用的，可溶性单体载体。
此外，本发明的特征还有将一种选择肽的可溶性且可成胶的肽盐用于生产半固体悬浮液形式的制剂，后者可在至少长达三天的时间内，在病人体内连续释放肽。该药物包括1)可溶的，可成胶的肽盐及占重量最多达30％的可药用的，可溶性载体，及2)少于50％的用来溶解肽盐的所需溶剂量的溶剂以提供该悬浮液的半固体状态，其中半固体悬浮液与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。
另一方面，给病人肽类药物及使之在长达至少三天内持续释放肽的方法也是本发明的特征。这种长时间连续释放药物是通过固体药物组合物的胃肠外，如肌内，皮下，真皮内或腹膜内的一次性注射完成的，其中该固体药物组合物包括可溶的，可成胶的肽盐，及占重量最多达30％的可药用的，可溶性的，单体状态的载体(如甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖)，其中该固体组合物与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。
本文所用“可成胶肽盐”是指与体液接触后形成凝胶的肽盐。一种肽盐是否“可成胶”及是否有所需的生物活性，可通过以下所述的体外，体内试验中测得。术语“肽”指天然或合成的，包含两个或更多氨基酸的分子，彼此间通过一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基相连接。因此，该术语包括多肽和蛋白质。“可溶性”的肽盐是指PH7.0，25℃时，在水中具有0.1毫克/毫升，优选1.0毫克/毫升溶解度的肽盐。
术语“生物活性类似物”及“类似物”在本文可互换使用，包括天然存在、重组及合成的肽及其衍生物或肽片段，如N-或C-末端结构被修饰的肽，它们具有与天然存在的或未修饰的肽基本相同的激动或拮抗作用。
适用于本发明的肽包括生长激素(GH)，生长激素释放肽(GHRP)，生长激素释放因子，表皮生长因子，干扰素，胰岛素，生长激素释放抑制因子，韩蛙皮素，降血钙素，降血钙素基因相关肽(CGRP)，糊精，甲状旁腺激素(PTH)，甲状旁腺激素相关肽(PTHrp)，促胃液激素，促胃液激素释放肽(GRP)，促黑素细胞激素(MSH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促黄体生成激素(LH)，促黄体激素释放激素(LHRH)，细胞激酶，山梨糖(sorbine)，缩胆囊肽，高血糖素，高血糖素样蛋白(GLP)，促胃液激素，脑啡肽，神经调节肽，内皮素，P物质，神经肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，肠血管活性肽(VIP)，垂体腺苷酸环化酶激活寡肽(PACAP)。血管舒缓激肽，促甲状腺素释放激素(TRH)，β-细胞溴甲阿托品(ACTH的片段)或前所提及肽的生物活性类似物。
本发明优选的可溶性，可成胶的肽盐包括生长激素释放抑制因子的盐及其类似物，如SOMATULINE(BIM23014C)(Kinerton，Ltd.Dublin，Ireland，参见，如Johnson等，Eur.J.Endocrinol.130：229-34，1994)，降血钙素的盐及其类似物，LHRH类似物的盐如拮抗剂“GANIRELIX”(GRX；参见，如Nestor等，药物化学杂志，35(21)：3942-3948，1992)，及GH，GRF，PTH，PTHrp及它们的生物活性类似物的盐。
优选盐的例子为那些与可药用的有机酸(如乙酸，乳酸，马来酸，枸缘酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸)所成的盐及与无机酸如氢卤酸(盐酸)，硫酸或磷酸)所成的盐。
本发明的可成胶肽盐与可药用的单体形式的，可溶性载体复合以便于生产和/或给药。载体的例子包括多元醇类，如甘露糖醇和山梨糖醇，糖如葡萄糖和乳糖，表面活性剂，有机溶剂及多糖。
本发明的固体组合物可生产成直径小于3毫米，优选小于2毫米的圆柱形，以便于用标准套管给药。凝胶优选能连续释放肽14天以上，更优选至少30天。
本发明还包括半固体的悬浮液。术语“半固体悬浮液”和“半固体组合物”在本文通用于指粘稠，糊状的肽盐在液体溶剂如无菌水中的悬浮物。本发明的半固体悬浮液包括1)固体，可溶性可成胶的肽盐和占重量最多达30％的可药用的可溶性载体；及2)溶剂，如水溶性溶剂如无菌水，其用量少于溶解肽盐所需溶剂量的50％，优选20％或10％以提供半固体状态。悬浮液亦通过胃肠外一次性注射给药，与病人体液作用后自动成胶。悬浮物中溶剂，如(水)的量必须少于肽盐全部溶解所需的量，也就是说，肽与溶剂的比例必须大于肽的溶解度，如生长激素释放抑制因子的类似物SOMATULINE在水中，PH7.0及25℃时，为26.0毫克/毫升。
本发明另外还以在病人体内形成持续释放的凝胶为特征。肽药物组合物包括可溶性、可成胶的肽盐和占重量最多30％的可药用的、可溶性载体及一种或多种病人的体液。其中肽盐在病人体内与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。可形成凝胶的该药物组合物可以是固体的，或者可以包括溶剂，如无菌水，其用量少于溶解肽盐所需溶剂量的50％，以提供药物组合物的半固体状态。
另一方面，本发明的特征还在于制作固体药物组合物的方法，它是通过a)将可溶性且可成胶的肽盐和占重量最多达30％的可药用的可溶性载体混合，制成混合物；b)将该混合物与液态赋形剂组合形成半固体制剂；c)使半固体制剂挤压成拉长的丝；d)将长丝切成半固体柱形小棒及e)干燥半固体小棒，形成固体柱形小棒，其直径优选小于2或3毫米。
另外，本发明的特征还在于半固体、持续释放药物悬浮液给药的注射系统。该系统包括a)第一个注射器具有一个空心针，一端具喷嘴，另一端的开口处伸出一个可滑动的柱塞，空心针中喷嘴与柱塞间装着可溶性且可成胶的肽盐；b)另一个注射器也有一个空心针，一端为一出口喷嘴，另一端为可在针桶内滑动的柱塞，通过一个开口伸出针桶，在出口喷嘴与柱塞间装着可药用的液状载体；c)含有液体导管的一个连接器，连接器可将第一个注射器的喷嘴与第二个注射器的出口喷嘴连接起来，从而使液体由出口喷嘴向喷嘴进行传递；及d)位于第二个注射器中的暂时封口膜用于将液体载体和第一个注射器中可成凝胶肽盐分开，其中足够大的力作用于第二个注射器的柱塞，可使该膜破裂，第二个注射器中的液体载体通过连接器流入第一个注射器与可成凝胶肽盐混合，形成半固体，可持续释放的药物悬浮液。
除非另外说明，本文所用的所有技术和科学术语都与本发明所属技术领域的普通人员通常理解的含义相同。尽管与本文类似或相同的方法和材料也能用于实践或该发明的检测，仍优选下述方法和材料。本发明的其他特征和优点将在详细说明和权利要求书中予以阐述。
附图的简要说明
图1是固体和半固体药物组合物体外释放速率和转运曲线的比较。
图2是体外表面活性剂TWEEN 80和载体透明质酸对肽从固体药物组合物中出来的释放速率和转运曲线的影响。
图3是关于体外单糖对固体药物组合物的释放速率和转运曲线的影响。
图4是固体药物组合物的不同直径对其释放速率和转运曲线的影响。
图5是不同剂量的肽标准溶液在鼠体内随时间的血药浓度比较图。
图6是鼠体内不同剂量的固体肽组合物血药水平的转运曲线的比较。
图7是鼠体内两个不同剂量的固体药物组合物的血中转运曲线比较。
图8是鼠体内三个不同剂量的固体药物组合物的血中转运曲线比较。
图9是狗体内随时间不同标准肽溶液和固体组合物在血中肽的浓度比较。
图10是狗体内随时间不同标准肽溶液和固体组合物在血中肽的浓度比较。
图11是狗体内随时间不同标准肽溶液和固体组合物在血中肽的浓度比较。
图12是给狗以很高剂量的固体组合物(500微克/千克SOMATULINE)后，肽在血中转运曲线图。
图13是给狗以含载体的固体药物组合物后肽在血中转运曲线图。
图14是某一特定剂量的肽分别以标准溶液，固体组合物或半固体悬浮物形式给药后，狗体内血药浓度的比较。
图15是肽由半固体悬浮物的形式用于狗后5天内血中转运曲线的情况。
图16是肽以高剂量(6毫克/千克)转运曲线半固体悬浮物的形式用于狗后56天内血药水平转运曲线的情况。
图17是半固体悬浮物和聚actic-乙二醇微球分别给狗用药后，15天内血药水平转运曲线的情况比较。
图18是一种用于注射半固体药物悬浮液的注射器样装置的侧面截面图。
发明详述
本发明涉及药物组合物(如固状柱形物或半固体悬浮物)，及用于将组合物注入病人体内的新型注射器样装置，该药物组合物一旦进入病人体内就可自动形成可持续释放的凝胶。注射器样装置用于半固体悬浮液的给药，标准的套管用于固体组合物的给药。
新组合物的每个单元内至少包括该肽组分的每日剂量与其活性天数乘积的药量。其组分与体液相接触自动成凝胶后，该肽就依据血药水平曲线从可持续释放组合物的凝胶中释放出来，其血药水平曲线与已知持续释放组合物(例如聚合物肽制剂)或以稳定的转运模式运作的输注泵每日连续注射给药的肽血药水平曲线相当。适合于药物组合物的肽
当可用于本发明组合物中的肽盐给予病人时，在体液如淋巴液或血清中必须能成凝胶，成凝胶后，必须能控制肽在一适于作为药物治疗用的速率下释放。例如，如下实施例所述，生长激素释放抑制因子的类似物SOMATULINE的凝胶在足够的剂量下，能够保持至少1.0纳克/毫升的血中肽浓度达一个月，这是生长激素释放抑制因子用于治疗如肢端肥大症所需的水平。
优选用于该新组合物的肽包括生长激素释放抑制因子，降血钙素，甲状旁腺激素(PTH)，甲状旁腺激素相关肽(PTHrp)，LHRH的可溶性激动剂或拮抗剂，GRF及其它具这些蛋白的激动或拮抗作用的可溶性类似物。优选包含至少一个疏水性残基的肽，如非天然存在的残基萘基丙氨酸(Nal)，正亮氨酸(Nle)及卤代的苯丙氨酸，和天然存在的残基如Trp，Ile，Phe，Val，Leu，Met，Ala，GLy，或Cys，它们可使肽更好的成凝胶。氨基酸的疏水性可通过如下文献所述方法测得：Eisenberg Ann.Rev.Biochem.53：595-623(1984)。
肽的构型优选修饰的，如通过D-型氨基酸来减少酶降解，通过二硫键或两个氨基酸残基侧链间的内酰胺键来形成环肽。适当肽的这些特征被认为允许或促进了肽盐进入病人体内后自动成凝胶。
以下出版物公开了PTH肽及其类似物的序列：John P.Bilezikian(ed.)甲状旁腺基础及临床概念239-58页(Raven Press，NH 994)；Nissenson等“甲状旁腺激素和甲状旁腺激素释放激素受体的结构和功能”，受体，3：193-202(1993)；Bachem California 1992-1993目录(Torrance，CA)；及Sigma肽及氨基酸1994目录(St.Louis，MO)。
以下出版物公开了PTHrp肽及其类似物的序列：Yasuda等，生物化学杂志，264：7720-7725(1989)；及Burtis，W.J.，临床化学，38(11)：2171-2183(1992)。以下文献中可看到更多示例：PCT Application
94/01460(1994)；PCT Application 94/02510(1994)；PCT
Application 93/20203(1993)；PCT Application 92/11286
(1992)；PCT Application 93/06846(1993)；PCT Application
92/10515(1992)；PCT Application 92/00753(1992)；EP
Application 477885 A2(1992)；EP Application 561412 A1
(1993)；EP Application 451867A1(1991)；German
Application 4203040 A1(1993)；U.S.Patent No.4,771,124
(1988)；U.S.Patent No.4,656,250(1987)；U.S.Patent No.
5,229,489(1993)；and Bachem California 1993-94 Catalog，
30-34(1993).以下出版物公开了生长激素释放抑制因子类似物的序列：
PCT Application WO 91/09056(1991)；EP Application 0505680A1(1992)；EPApplication 0363589A2(1990)；EP Application 0203031A2(1986)；U.S.Patent No.4,904,642(1990)；U.S.PatentNo.4,871,717(1989)；U.S.Patent No.4,853,371(1989)；U.S.Patent No.4,725,577(1988)；U.S.Patent No.4,684,620(1987)；U.S.Patent No.4,650,787(1987)；U.S.Patent No.4,603,120(1986)；U.S.Patent No.4,585,755(1986)；U.S.Patent No.4,522,813(1985)；U.S.Patent No.4,486,415(1984)；U.S.Patent No.4,485,101(1984)；U.S.Patent No.4,435,385(1984)；U.S.Patent No.4,395,403(1983)；U.S.Patent No.4,369,179(1983)；U.S.Patent No.4,360,516(1982)；U.S.Patent No.4,358,439(1982)；U.S.Patent No.4,328,214(1982)；U.S.Patent No.4,316,890(1982)；U.S.Patent No.4,310,518(1982)；U.S.Patent No.4,291,022(1981)；U.S.Patent No.4,238,481(1980)；U.S.Patent No.4,235,886(1980)；U.S.Patent No.4,224,190(1980)；U.S.Patent No.4,211,693(1980)；U.S.Patent No.4,190,648(1980)；U.S.Patent No.4,146,612(1979)；U.S.Patent No.4,133,782(1979)；Van Binst et al.，PeptideRes.，5：8(1992)；Prevost et al.，Cancer Res.，52：893(1992)；and Bachem California 1993-1994 Catalog 94-95(1993).以下出版物公开了GRF类似物的序列：
PCT Application WO 91/18998(1991)；PCT
Application WO 92/18537(1992)；PCT Application WO
92/00095(1992)；PCT Application WO 91/03053(1991)；EP
Application 314866 A2(1989)；EP Application 136475 B1
(1991)；EP Application 320785 A2(1989)；U.S.Patent No.
4,732,972(1988)；U.S.Patent No.4,627,312(1986)；EP
Patent Application 511003 A1(1992)；and Bachem
California 1993-1994Catalog 64-65(1993).
以下出版物公开了LHRH类似物的序列：
U.S.Patent No.4,307,083；U.S.Patent
No.4,292,313；U.S.Patent No.4,124,577；U.S.Patent No.
4,111,923；U.S.Patent No.4,101,538；U.S.Patent No.
4,101,537；U.S.Patent No.4,093,611；U.S.Patent No.
4,087,419；U.S.Patent No.4,087,418；U.S.Patent No.
4,087,417；U.S.Patent No.4,083,967；U.S.Patent No.
4,062,835；U.S.Patent No.4,031,072；U.S.Patent No.
4,031,070；U.S.Patent No.4,031,069；U.S.Patent No.
3,824,227；U.S.Patent No.3,824,065；Rivier et al.，J.
Med，Chem.，29：1846(1986)；Ljungquist et al.，Proc.
Natl.Acad.Sci..USA.85：8256(1988)；Coy et al.，Amer.
Clin.Res..10：139(1978)；Sundaram et al.，Life Sci.，
28：83(1981)；Rivjer et al.，Life Sci.，23：869(1978)；
Humphreyet al.，J.Med.Chem.，21：120(1978)；and Bachem
California 1993-1994 Catalog 67-68(1993).
以下出版物公开了降血钙素类似物的序列：
EP Application 464549A1(1992)
and Bachem California 1993-1994 Catalog 28(1993).可适用肽盐的体外试验
可通过简单的体外试验来检测所给肽盐在本发明中使用的可行性。粉末或悬浮液形式的肽盐，与体液如淋巴液，血浆，或血清在一容器中混合。将该容器在水浴或油浴上加热至30℃，肉眼观察是否形成凝胶。
体外光衍射试验也能用来检测体液能否适用于本发明。如粉末状的肽盐，与重量20-50％的水在显微镜的载玻片上混合，充分混匀，如5分钟后，在逆转显微镜如ZEISSAXIOVERT100上用极化光分析载玻片，如果极化光发生了衍射，通过存在很亮的光显示，说明肽盐形成了凝胶，且适用于本发明。
另一个体外试验用于研究本发明的固体和半固体组合物的释放特性。它利用MICROETTETM真皮下扩散细胞(Hanson Research，Palo Alto，CA)作为自动收样系统，包括六个恒温细胞，一个机械搅拌及一个样品收集器。在用于研究固体圆柱形的SOMATULINETM的转运曲线的试验条件中，自动收样系统如下：释放介质＝NaCl 0.9％，初始体积＝7毫升，棒重＝1.6至1.8毫克，温度＝37℃，搅拌速率＝60转/分，最终搅拌速率＝400转/分(持续15分钟)及替换体积＝481微升。分别在4，10，20，40，65，90，180及270分钟时取样。
自动收集器中收集的样品在高压液相色谱(HPLC)上分析，在具自动注射器的Hewlett Packard系列1090液相色谱(Teknokroma，Barcelona，Spain)上定量。紫外可见二极管分析仪用于分析。
使用25cm X4.0mm直径的NUCLEOSILTM C-18柱。HPLC的试验条件如下：组分A＝0.1％TFA于AcCN∶H2O(80∶20)；组分B＝0.1％TFA于水中，流速＝0.9毫升/分，注射体积＝20微升，温度＝室温，检测＝UV-280纳米及获得时间＝20分钟。SOMATULINETM的保留时间经计算为14分钟。用于HPLC的梯度系统列于表1。
               表I
  时间(分钟)     ％组分A   ％组分B
    0     25     75
    17     69.2     30.8
    19     25     75
    25     25     75
持续释放肽的体内试验
若一个特定的肽盐能在以上任一体外试验中形成凝胶，就可用体内试验来检测该肽盐用于动物和人治疗的可行性。肽盐的血水平转运曲线可通过给动物如Sprague Dawley大鼠或狗体内注射肽盐，在特定时间间隔，如1-5天以每小时为间隔，或5-45天以每12或24小时当间隔，取血样来测定其中的肽浓度而得到。由此可知一个肽的凝胶或肽/载体凝胶用于该肽治疗给药的可行性。
动物用戊巴比妥(对于大鼠为60毫克/千克i.p.)麻醉，颈静脉插管用于取血样。所测肽如SOMATULINETM的半固体悬浮液或固体组合物(或用于对比的标准溶液)以特定剂量如1.0，3.0或6.0毫克SOMATULINETM/千克皮下注射。肽组合物或溶液给入体内后，在设定的时间间隔通过插管取得肝素化的血样，离心分得血浆。血浆中肽的量通过标准的放射免疫试验得到。该技术不需从鼠血浆中提取肽，可直接测定肽的量。将所得的数据制图(血中浓度纳克/毫升对时间)来建立一个血水平释放曲线。
另外，动物体内肽的存在亦可通过动物对肽的任何生物反应间接测定。例如一个生长激素释放抑制因子的类似物，其作用及其存在可通过在标准试验中对GRF导致的生长激素释放的抑制作用而测得。在病人体内，亦可用这种间接的方法来检测肽。
若监测1-3天，该体内试验就可用于检测一个特定的肽在体内能否形成期望的可持续释放的凝胶。如果能在治疗水平，如至少3天提供肽的持续释放，该肽就可适用于本发明。本试验也可用来检测一个肽盐或肽与载体的复合物用于特定动物的特定治疗的有效性，及通过将一个肽与特定疾病的已知剂量要求与血药浓度释放曲线的对比，得到必要的给药剂量。例如，已知治疗肢端肥大症必须维持生长激素释放抑制因子的类似物的血药浓度1.0纳克/毫升。类似地，该试验可被用于估计肽盐用于具体人类疾病治疗的期望效果和剂量。
药物组合物适用的载体
尽管有一些可成凝胶的肽盐，如SOMATULINETM的盐，可直接制成固体组合物而不需任何载体，但本发明的组合物也可通过利用与肽均相复合的载体制得。载体应是水溶性的，单体形式的，并可直接为人体所消除。优选具有小于1000道尔顿分子量的载体。载体的选择要使组合物具其物理性质，但却不显著影响组合物持续释放的特征。事实上，如下所述，一些载体可用来降低或提高释放速率及组合物的转运时间。
可适用的载体包括表面活性剂如TWEEN80，多元醇类如甘露糖醇和山梨糖醇，单糖如乳糖和葡萄糖，有机溶剂及多糖。
制备固体药物组合物的方法
本发明的制备方法避免了许多肽的溶解问题，因为在注射前不必要溶解肽。本发明的固体组合物的另一个优越性在于其稳定性。无水的固体组合物避免了降解，结晶，堆聚与水化持续释放制剂如水凝胶相关的凝固等问题。
以下是肽和载体的混合，并将所得的固体药物组合物通过套管针装入注射器的方法。
将载体，如山梨糖醇，溶于制备用的液体赋形剂，如水或有机溶剂中，所得溶液与所需肽混合，形成均相半固体混合物。若最终的固体组合物不含载体，则将肽只与水或其它的液体赋形剂混合形成半固体混合物。然后将半固体混合物转移到带有柱塞或螺旋和内径为0.5-3毫米的挤压喷嘴的挤压室中，如不锈钢注射器或一进料挤压区。挤压出混合物，切成一定长度的小棒，然后收集起来，真空下彻底干燥，优选最终直径为2或3毫米的棒状物。可利用各种已有技术使非固体的材料通过筛板来制得干燥后具有期望截面的拉长的小棒。
制备用载体可通过蒸发，冷冻干燥或真空干燥除去，然后测出肽占小棒的准确质量百分比，也就是每单位长度圆柱形物所相当的剂量。每批取五个小棒，称重，然后经一定程序去掉所有的肽，如溶于适当的溶剂如0.1％的乙酸水溶液，提出的肽量用如上述体外试验中用到的标准HPLC方法测得。使用之前，还要通过计算小棒的重量/长度比来检测其均匀性。量五个圆柱形物的长度和重量，计算出比值。只要相对误差(RSD)小于5％即可通过。RSD＝[SD长度/重量比/平均长度/重量比]×100，因此，它也是长度重量比统一性的一个度量。
小棒被接收后，就可通过长度和重量的测量来决定剂量。根据计算出的肽浓度，将小棒切成期望剂量所对应的长度，在给药前，在天平上将小棒称重，然后，就可将其装入空心针，如套管中。
针头用盖封好后，将套管针从后面插入，针的后部优选采用漏斗状，以便于固体小棒的插入。然后金属柱塞推动小棒，将小棒从针头中推入病人体内。
优选的实施方案中，套管针的后部接于无菌的不锈钢、塑料或玻璃圆柱体，在这里半固体组合物被挤压，剪切，干燥。圆柱体的位置要使小棒干燥后，由重力而掉入针管中。然后事先装好的套针与其金属活塞系统和活化系统相连于标准的套管上。
制备半固体悬浮物和冷冻干燥组合物的方法
半固体悬浮物的制备可用与制备固体组合物相同的肽和载体，而与固体组合物相比，半固体的肽悬浮液要用重量10％～90％的水溶剂(如无菌水)来形成高粘稠或浆状组合物。水优选在组合物即将给病人使用前再加入。
半固体悬浮物可用上述的固体组合物制备的相同方法即挤压制得，但无最后除去赋形剂的步骤。半固体挤压小棒可用一注射器样的器械，如下所述直接注入病人体内或者干燥的固体小棒在注射前水化，形成半固体悬浮物。
半固体组合物也能通过冷冻干燥的方法制得，它简化了单元剂量控制过程，并使组合物装入针管前，可进行简单的灭菌。首先，将含载体或不含载体的肽，溶解于水中，所得溶液在加压下，通过0.22微米的过滤器如利用带有柱塞的注射器除菌。过滤完后，溶液必须在无菌条件下操作。利用如微量吸量管等准确控制体积，将无菌溶液装入一封口的注射器中冷冻干燥，真空下用活塞压紧冻千的固体。
然后将装有压紧的无菌固体的注射器，真空下打包，在此条件下，固体组合物可较长时间保持稳定，而不需冷冻或其它特殊的存储条件。在给药前，只需将固体组合物用水水化，如利用下述含有于分开的注射器样圆柱体中所需体积无菌水的两部分装置。冷冻干燥的固体再次水化来形成可用于给病人注射的粘稠的半固体悬浮物。
并不希望得到肽组合物的溶液，因为一旦注入体内，溶液就会分散开，而无法形成该发明所述的持续释放的凝胶。因此，应慎重选择加水量，使之少于溶解一定量的肽组合物的所需量，例如，25℃，PH7.0，为避免形成溶液，26毫克SOMATULINETM的乙酸盐只需1.0ml或更少的水。使用少于50％溶解肽盐的所需水量，优选少于20％或10％的水。可确保形成半固体或浆状悬浮物而不是溶液。
优选的实施方案中，针通过一漏斗状连接器，与注射器的圆柱体相连，漏斗状连接器可以是针或注射器的一部分。针可固定在注射器上或使用前再安上，根据不同的注射路径，如肌内、皮内或皮下，改选不同长度和外径的针。针的内表面优选光滑的，以有助于半固体组合物的注射。
注射器优选具较小柱塞直径(1～5毫米)，以便于很少量的半固体组合物(10～300微升)就能在注射器桶内形成一段很明显的长度，从而能更准确的进行视觉和剂量测量。
组合物实施例
实施例1：100％SOMATULINETM固体组合物
将140毫克水加入生长激素释放抑制因子类似物SOMATULINETM(Kinerton，Ltd.，Dublin，Ireland)的乙酸盐60毫克中。除非特殊说明，在以下列有SOMATULINETM的示例中，均用SOMATULINETM的乙酸盐。混合物在2毫升的塑料注射器中，用刮铲捏合后，加入到一个不锈钢注射器中，不锈钢注射器具有一个内径5毫米室和2.5毫米内径的挤压头部。混合物在注射器泵的作用下，通过注射器挤压成丝，得到的丝被切成3厘米的小棒并收集在载玻片上。真空干燥小棒24小时，所得的直径1.4毫米的小棒，含有10毫克SOMATULINETM/厘米。将小棒装入内径1.5毫米3厘米长的套针中。
实施例2：80％SOMATULINETM，20％甘露糖醇的固体组合物
参照实施例一的流程，首先将1克甘露糖醇(Roquette，Lestrein，France)与9克水混合形成溶液。将0.140克该溶液加入至0.060克SOMATULINETM中，挤压的细丝剪切后，收集于载玻片上，真空干燥24小时，所得的2.9厘米小棒含有40毫克SOMATULINETM(重量20％甘露糖醇和重量80％的SOMATULINETM)。
实施例3：100％SOMATULINETM半固体悬浮物
向300毫克SOMATULINETM中加100毫克水来制备半固体悬浮物。所得混合物在5毫升塑料注射器中用刮铲捏和。每个注射器中装200毫克半固体组合物(60毫克肽)。
实施例4：80％SOMATULINETM，20％半固体悬浮物
混合0.1125毫克甘露糖醇和14.8875克水形成载体溶液。400毫克SOMATULINETM溶于14.60克该载体溶液中。然后每个塑料注射器中装入2.0毫升所得溶液并冷冻干燥。所得固体用柱塞压至体积100微升。给药前，用133.33微升水水化固体组合物，使之形成半固体悬浮物。
实施例5：90％SOMATULINETM，10％山梨糖醇固体组合物
按照实施例2的方法将0.5克山梨糖醇(Roquette，Lestrein，France)与9.5克水混合形成溶液。将0.140克该溶液加入至0.060克SOMATULINETM中，混合物称重，捏和，挤压。所压成的丝剪切后，收集于玻片上，真空干燥24小时，所得的2.5厘米小棒含有3.5毫克SOMATULINETM(重量10％山梨糖醇和重量90％的SOMATULINETM)。
实施例6：84％SOMATULINETM16％吐温80固体组合物
依照实施例2的方法将0.8克吐温80(Sigma，St.Louis Mo)和9.2克水混合，制成8％的吐温80载体水溶液。将0.140克该载体溶液加入至0.060克SOMATULINETM中，混合物称重，捏和，挤压。所压成的丝剪切后，收集于玻片上，真空干燥24小时，所得的2.5厘米小棒含有3.5毫克SOMATULINETM。
体外比较实施例
以下实施例论证了本发明的固体的半固体组合物的各种修饰的效用及无效。
实施例7：固体和半固体组合物的比较
用以上所述的体外试验来检测100％SOMATULINETM固体组合物与30％SOMATULINETM-70％水的半固体悬浮物的转运曲线是否有别。每个组合物中含有相同剂量SOMATULINETM。结果如附图1所示。两种组合物间无显著差别。
实施例8：载体对肽释放速率的影响
同样用上述体外试验来观测不同的载体对不同的SOMATULINETM固体组合物的转运曲线和释放速率的影响。包括(1)100％SOMATULINETM，(2)86％SOMATULINETM和14％的吐温80，(3)85％SOMATULINETM及15％的透明质酸，(4)90％SOMATULINETM和10％山梨糖醇及(5)80％SOMATULINETM和20％的甘露糖醇。试验结果如附图2、3所示。图2表明，与100％SOMATULINETM相比，透明质酸使转运曲线降低，但吐温80使之升高。图3表明，与100％SOMATULINETM相比，单体可溶性载体甘露糖醇和山梨糖醇仅使释放速率稍稍提高。
实施例9：固体药物组合物的直径对肽释放速率的影响
同样也用上述体外试验来检测小棒直径对SOMATULINETM固体组合物转运曲线和释放速率的影响。固体组合物由SOMATULINETM和甘露糖醇(80∶20)混合物组成。分别研究了直径为0.26和0.43毫米的情况。该试验的结果如附图4所示。较小的直径0.26毫米与较大直径0.43毫米相比，体内释放速率较快。另外，较小直径小棒在较大直径小棒完全释放所用时间不足一半的时间内就完全释放了。
体内实施例
以下的动物试验论证了生长激素释放抑制因子类似物SOMATULINETM乙酸盐的各种不同固体、半固体组合物的药物释放转运曲线与标准药液的对比。
实施例10：肽溶液与固体肽组合物所形成的凝胶之间在体内的比较
用上述的体内试验来研究注射SOMATULINETM的标准溶液和按本发明使用的100％SOMATULINETM固体组合物时，血药浓度曲线的不同。溶液由肽溶解于生理血清中制得，然后分别以1.0毫克/千克和0.5毫克/千克的剂量皮下注射。大鼠用戊巴比妥(60毫克/千克，i.p.)麻醉且右颈静脉插管用于取血样。手术后，在开始试验前，使大鼠恢复两天，将动物放在可自由活动的笼子中。给药液后，从插管中得到肝素化的血样，离心分离血清，通过放射免疫试验(RIA)测得血清中SOMATULINETM的量。RIA不需从大鼠的血浆中提取肽，从而可进行直接测量。
然后以1.5毫克/千克及3毫克SOMATULINETM/千克的剂量重复以上试验。结果(6只大鼠的平均数据)列于表II及附图5，从中显示了随剂量及最大释放速率增加，体内存在时间增加。不出所料，标准溶液首先达到一个肽释放的顶峰，即所谓的“峰效应”，之后随时间稳定下降。
                              表II
    SOMATULINETM的血浆浓度(ng/ml)
  时间(小时)     0.5mg/kg     1.5mg/kg     3mg/kg
    0.00     0.05     0.14     0.89
    0.25     26.38     44.03     53.84
    0.50     30.02     55.52     70.20
    1.00     38.21     78.71     95.65
    2.00     45.39     68.07     112.32
    4.00     36.37     66.22     126.61
    8.00     10.07     41.72     91.70
    12.00     3.38     20.52     74.10
    24.00     0.32     3.88     12.34
0.5毫克/千克溶液中肽的最大浓度Cmax为45纳克/毫升，1.5毫克/千克溶液中Cmax为78纳克/毫升，3毫克/千克溶液中为126纳克/毫升。
接下来固体形式的100％SOMATULINETM(0.5毫克/千克，1.5毫克/千克，及3毫克/千克)给药于大鼠。结果(5只鼠的平均数据)列于表III和图6。表明即便在最小剂量0.5毫克/千克也具有持续释放的作用。固体组合物避免了溶液的初始“爆炸效应”，如3.0毫克/千克固体组合物的Cmax为39纳克/毫升，而3.0毫克/千克溶液的Cmax为126纳克/毫升。
                              表III
    SOMATULINETM的血浆浓度(ng/ml)
  时间(小时)     0.5mg/kg     1.5mg/kg     3mg/kg
    0.00     0.00      0.00     0.00
    0.08     1.89      2.60     3.38
    0.25     3.49      4.23     7.24
    0.50     3.97      5.43     11.85
    1.00     6.05      7.04     17.01
    2.00     9.09      17.51     22.49
    3.00     11.85      18.75     33.08
    4.00     11.44      17.55     39.64
实施例11：固体组合物的肌内注射
用四只大鼠以0.5毫克/千克及3毫克/千克剂量的100％SOMATULINETM固体组合物重复以上试验，肌内给药。结果如附图7所示。在72小时以上均显示出持续的释放，且伴有预料的剂量效应，而无溶液产生的爆炸效应。
实施例12：固体组合物的皮下注射
用六只大鼠以0.5，1.5及3毫克/千克剂量的100％SOMATULINETM固体组合物重复以上体内试验，皮下给药。所得结果如附图8.正如所料，随药物量的增加相应地，血浆中肽浓度也增加(0.5毫克/千克时，Cmax为8.15纳克/毫升，1.5毫克/千克时，Cmax为11.170纳克/毫升，3毫克/千克时，Cmax为33.59纳克/毫升)。另外如上实施例10中的标准溶液爆炸效应亦消失。
实施例13：狗中的比较
重复以上试验来研究肽溶液和固体组合物在狗体内的药代动力学。给五只狗皮下注射84.8微克/千克的SOMATULINETM的标准溶液后，研究了其转运曲线和释放速率。为进行对比，在同样的五只狗身上，以相当剂量100微克/千克皮下注射100％SOMATULINETM固体组合物，进行了同样的试验。
如附图9所示，血浆浓度对时间作图表明了肽溶液(O)的典型转运曲线，即释放时间短(10小时)，Cmax为46.28纳克/毫升(20分钟时)。另一方面，固体组合物(●)的药代动力学却显示了很大的不同。如附图9所示，Cmax降至3.56纳克/毫升(1小时时)，肽的释放，维持在至少0.1纳克/毫升的时间延长十倍多，长达120小时之多。
类似地，标准SOMATULINETM溶液(O)静脉内以100微克/千克的剂量给药，很快地，约1分钟就达到Cmax，即血浆浓度约807纳克/毫升。(附图10)。另一方面，含100％肽的固体组合物(●)以100微克/千克的剂量肌内给药，则得到很不相同的结果。2小时时，固体组合物达到了一个很低的Cmax(1.69纳克/毫升)，且在96小时以上形成持续释放曲线。(附图10)
在另一对比研究中，以200微克/千克的剂量给另外的六只狗皮下注射SOMATULINETM标准溶液。结果显示Cmax为125.96纳克/毫升(20分钟时)，持续时间不足24小时(图11，O＝溶液)。在同一群狗身上，以相同剂量(200微克/千克)的固体组合物(100％SOMATULINETM)通过相同的皮下给药方法，重复了与以上相同的体内试验。与前一对比试验相同，固体组合物显示了完全不同的释放曲线，Cmax为13.26纳克/毫升(1小时时)，至少0.1纳克/毫升肽浓度的释放维持了120小时以上。(附图11，●＝固体组合物)
实施例14：体内增加剂量的影响
用同一群狗，相同的固体组合物(100％SOMATULINETM)皮下给药，重复上述体内试验，但剂量比实施例13高5倍(500μg/kg)。与上实施例13相同，爆炸效应得以控制，血浆Cmax为10.62纳克/毫升(4小时时)。另外，持续释放的时间延长至144小时(附图12)。
实施例15：体内表面活性剂的影响
用含SOMATULINETM和表面活性剂吐温80(84％SOMATULINETM，16％吐温80)的固体组合物在同一群狗身上重复上述体内试验。以100微克/千克的剂量皮下给药。如附图13所示(与附图9相比)，表面活性剂或多或少加速了SOMATULINETM的转运曲线，即提高了释放速率及加快了初始峰的达到，并或多或少降低了持续释放的时间。
实施例16：皮下注射半固体悬浮液
给同样的动物皮下注射半固体悬浮物30％SOMATULINETM及70％水，和15％SOMATULINETM及85％水，剂量同为为200微克/千克，重复上述体内试验。结果表明与实施例13中等剂量的固体组合物所得结果无明显不同。如在24小时时，半固体组合物SOMATULINETM的血浆水平分别为1.76纳克/毫升和1.61毫克/毫升，固体组合物为1.51毫克/毫升(附图14)。半固体组合物2天后亦比固体组合物具有较高的释放速率。分别为前者0.9及0.87/毫升，后者为0.34纳克/毫升。固体和半固体组合物释放肽的时间均维持了至少120小时，而且标准误差很小。
实施例17：注射高剂量
在第三组的六只狗身上重复上述体内试验。高剂量(3毫克/千克)的SOMATULINETM制成水化的半固体悬浮物(30％SOMATULINETM及70％水)进行试验，肌内给药。如附图15所示，结果表明，即使在这么高的剂量下，亦有肽的持续释放。Cmax仍小于10毫克/毫升(925纳克/毫升)，血浆中高于2.4纳克/毫升的药物浓度所持续时间大大延长，至15天以上。
以很高剂量(6毫克/千克)的上述相同半固体悬浮物(30％SOMATULINETM和70％水)在四只狗身上重复上述体内试验。进行该高剂量试验是为了估测释放速率控制的极限，如观测一个可能的所谓“逃跑现象”，即在高剂量下失去药物释放的控制。传统的持续释放制剂有一个制剂中可含药物的最多百分比，如对聚乳酸-乙醇酸(PLA)微球通常为15％。一旦达到这个最高限，该制剂就失去了持续释放特征并立即释放药物。本试验表明剂量为6.0毫克/千克的血浆中SOMATULINETM的Cmax很高，但仍在约为52纳克/毫升的治疗界限以内。另外，如附图16所示，肽的释放仍能控制而没有逃跑现象，即持续地，在较高水平释放，1-7天，高于10纳克/毫升；8-33天，约1-10/毫升；且在至少56天内高于0.1/毫升。剂量为3毫克/千克时，高于7纳克/毫升血浆水平仅维持了1天(附图15)，与之相比，剂量为6纳克/千克时，同一水平维持了12天。
实施例18：PLGA微球与半固体药物组合物的对比。
用6只狗进行上述体内试验来比较本发明的半固体SOMATULINETM组合物及含剂量为30毫克SOMATULINETM的PLGA微球(InsenBiotech.Paris，法国)的转运曲线及释放速率将微球的剂量与实施例17中第一个半固体组合物的剂量即均为3.0毫克/千克进行比较。附图17显示半固体组合物(●)及微球(○)的血药浓度曲线均超过了15天。
如图所示，与载荷的微球相比，半固体组合物对爆炸效应显示了更好的时间和剂量控制(微球在30分钟后为156纳克/毫升，半固体组合物4小时后为2.6纳克/毫升)。另外，半固体组合物多少显示出较长的维持时间，第15天时释放速率为2.48纳克/毫升，而微球在第15天时，释放速率为1.09纳克/毫升。
注射器装置
用现有技术很容易制造出半固体悬浮物给药用的注射器装置。该装置与标准的注射器相同，包括圆柱形管，针及活塞的组合。针为空心的，具有最大的孔隙及一光滑的内表面，优选至少6号的内表面。针的外径和长度根据皮下和肌内使用来选择。用于将半固体组合物从针中推出针管，注入病人体内的活塞，与目前的一次性注射器一样，可以是橡皮或塑料的。用于推动塞子的活塞小棒是便宜且简单的塑料部件。
附图18为注射装置10，可用来记制和注射半固体组合物。注射器械10包括空针1，它接在第一个注射器3上。如冻干的粉状固体组合物2被装入第一注射器3并优选在第一活塞6插入第一注射器3后真空下保存。连接器4包括第一末端11，第二末端12及第一末端11和第二末端12间的纵向孔13。第一末端11连在第一注射器3上，第二末端12与第二注射器7相连。针1装于纵向孔13内，连接器4优选塑料或金属制成。无菌水15装入第二注射器7中，位于其中的阻片20防止了水由第二注射器7向第一注射器3的流动。阻片20优选由可打孔材料，如薄金属箔或塑料膜制成。阻片20被活塞9下压的力打破，阻片20一打破，柱塞9可以进一步下压，从而迫使水15从第二注射器7通过针1进入第一注射器3。避免阻片与注射器壁的分离很关键，以便它不进入第一注射器。水15和固体药物组合物的相互作用导致在第一注射器3中形成半固体组合物。然后将针1和第一注射器3从连接器4上分离，用于以标准方法给病人注射半固体组合物。塞锁14防止第一活塞6的下降，从而避免干燥的固体组合物2进入第二注射器7。
在另一种装置中，使用了标准注射器，其通过中央有孔的连接器与一塑料管相连。第一注射器上起初没连接针，但在水和其它载体通过连接器的孔从第二注射器流入后，针被连接到第一注射器上，其中含有肽。在这一装置中，阻片可装在孔内或第一注射器内。
其它内容前面对本发明及其具体事项给予了很详尽的描述，主要是为了说明问题，而无意限制本发明的范围。附加的权利要求书阐述了本发明的范围。其它方面，优点和修饰均在权利要求书内。

Claims (19)

1.一种用于胃肠外给药于患者的，固体非颗粒的，持续释放的药物组合物，所述组合物主要含有(1)可溶性，可成凝胶的肽盐及(2)重量最多占30％的可药用的，单体的，可溶性载体，该组合物复合成固体柱形，其中所述固体组合物与病人体液作用后可自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。
2.一种用于胃肠外给药于患者的半固体持续释放的药物悬浮液形式组合物，所述悬浮液主要包括(1)可溶性，可成凝胶的肽盐及重量最多占30％的可药用的，可溶性载体，及(2)少于溶解肽盐溶剂量50％的溶剂来维持所述悬浮物的半固体状态。其中所述半固体悬浮液与患者体液作用后，自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。
3.权利要求1或2的组合物，其中所述肽选自生长激素释放抑制因子或其类似物；可溶性疏水促黄体生成激素释放因子(LHRH)的类似物；生长激素释放因子(GRF)；甲状旁腺激素(PTH)；甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrp)；降血钙素或可溶的GRF，PTH，PTHrp及降血钙素的生物活性类似物。
4.权利要求1或2的组合物，其中所述肽是生长激素释放抑制因子或其类似物。
5.权利要求1或2组合物，其中所述肽是可溶性促黄体生成释放激素(CHRH)的类似物。
6.权利要求1的组合物，其中所述载体选自甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖。
7.权利要求1的组合物，其中所述固体组合物采用直径小于3毫米的圆柱形。
8.权利要求2的组合物，其中所述溶剂量少于溶解所述肽盐所需溶剂量的10％。
9.生产权利要求1的固体药物组合物的方法，所述方法包括：a)将可溶的，可成凝胶肽盐与重量最多占30％的可药用的可溶性载体混合，形成混合物；b)将所述混合物与一液体赋形剂复合成一半固体制剂；c)挤压所述半固体制剂形成拉长的丝；d)将所述长丝切成半固体圆柱形小棒；e)干燥半固体小棒成固体圆柱形小棒。
10.选择肽的可溶性、可成凝胶肽盐在生产固体药物中的用途，该药物可将肽在患者体内持续释放至少三天，所述药物包括所述肽的所述可溶性，可成胶凝肽盐和最多占重量30％的可药用、可溶性单体形式的载体，其中所述药物与患者体液作用后可自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。
11.选择肽的可溶性、可成凝胶的肽盐在生产半固体悬浮液形式药物中的用途，该悬浮液可在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽，所述悬浮液包括所述肽的所述可溶性、可成凝胶的肽盐和最多占重量30％的可药用、可溶性载体，及少于溶解肽盐溶剂量50％的溶剂以维持所述悬浮物的半固体状态，其中所述悬浮液与患者体液作用后可自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。
12.权利要求10或11的药物，其中所述肽是生长激素释放抑制因子或其类似物。
13.权利要求10或11的药物，其中所述肽是可溶性促黄体生成释放激素(LHRH)的类似物。
14.权利要求10或11的药物，其中所述肽为生长激素释放因子(GRF)；甲状旁腺激素(PTH)；甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrp)；降血钙素或可溶的具生物活性的GRF，PTH，PTHrp及降血钙柱类似物。
15.权利要求10的药物，其中所述制剂不包括载体。
16.权利要求10或11的药物，其中所述载体选自甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖。
17.权利要求10的药物，其中所述制剂采用直径小于3毫米的圆柱形状态。
18.权利要求10或11的药物，其中所述凝胶持续释放所述肽至少14天。
19.权利要求1的药物，其中所述溶剂量少于溶解所述肽盐溶剂量的10％。
CN95195473A 1994-09-02 1995-08-31 肽从药物组合物中的持续释放 Pending CN1165479A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/300,713 US5582591A (en) 1994-09-02 1994-09-02 Delivery of solid drug compositions
US08/300,713 1994-09-02
US08/300,138 US5837276A (en) 1994-09-02 1994-09-02 Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions
US08/300,138 1994-09-02
US08/400,610 US5595760A (en) 1994-09-02 1995-03-08 Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions
US08/400,610 1995-03-08

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006100093904A Division CN1846669A (zh) 1994-09-02 1995-08-31 肽从药物组合物中的持续释放
CNA2009101491974A Division CN101590011A (zh) 1994-09-02 1995-08-31 肽从药物组合物中的持续释放

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1165479A true CN1165479A (zh) 1997-11-19

Family

ID=27404704

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006100093904A Pending CN1846669A (zh) 1994-09-02 1995-08-31 肽从药物组合物中的持续释放
CN95195473A Pending CN1165479A (zh) 1994-09-02 1995-08-31 肽从药物组合物中的持续释放

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006100093904A Pending CN1846669A (zh) 1994-09-02 1995-08-31 肽从药物组合物中的持续释放

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5595760A (zh)
EP (4) EP1475114B1 (zh)
JP (1) JP4489186B2 (zh)
KR (2) KR100446924B1 (zh)
CN (2) CN1846669A (zh)
AT (3) ATE346628T1 (zh)
AU (1) AU713066B2 (zh)
BR (1) BR9508687B8 (zh)
CA (1) CA2198917C (zh)
DE (3) DE69524609T2 (zh)
DK (2) DK0779805T3 (zh)
ES (3) ES2274348T3 (zh)
HK (1) HK1040631B (zh)
LU (1) LU91037I2 (zh)
PT (1) PT779805E (zh)
WO (1) WO1996007398A2 (zh)
ZA (1) ZA961904B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112040974A (zh) * 2018-03-28 2020-12-04 艾迪克斯股份公司 具有缓释和/或控释的兰瑞肽的可注射剂型、注射器和组合物

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5916582A (en) * 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
KR100517091B1 (ko) * 1996-07-03 2005-11-25 앨자 코포레이션 펩티드의수성제제
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20070185032A1 (en) * 1996-12-11 2007-08-09 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
DK0996426T3 (da) 1997-06-05 2007-07-02 Bertex Pharma Gmbh Multifasesystem
FR2776520B1 (fr) * 1998-03-25 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
FR2783433B1 (fr) 1998-09-18 2001-02-16 Delab Seringues pour l'administration de formulations pateuses ou semi-solides
US6722054B2 (en) 1998-11-12 2004-04-20 Atrix Laboratories, Inc. Process and delivery container for lyophilizing active agent
US6907679B2 (en) * 1998-11-12 2005-06-21 Qlt Usa, Inc. Method for lyophilizing an active agent
CA2352573C (en) 1998-12-07 2012-04-10 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Glp-1 analogues
CZ295891B6 (cs) 1998-12-07 2005-11-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, substituované na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
US6156349A (en) * 1998-12-14 2000-12-05 Steinbach, Pylant And Herman, L.L.C. Method of treating HIV infection with suppository containing mammalian liver extract
US6350472B1 (en) 1998-12-14 2002-02-26 Steinbach, Pylant, And Hermann, L.L.C. Method of treating HIV infection with transdermal gel containing mammalian liver extract
WO2000054797A2 (en) 1999-03-17 2000-09-21 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising tgf-beta
EP1173151B1 (en) * 1999-04-16 2003-07-09 Novo Nordisk A/S Dry, mouldable drug formulation
AU6517900A (en) * 1999-08-03 2001-02-19 Smith & Nephew, Inc. Controlled release implantable devices
US6458387B1 (en) * 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
DK1248596T3 (da) * 2000-01-11 2007-07-02 Bertex Pharma Gmbh Implantater, partikler
US6566144B1 (en) * 2000-03-27 2003-05-20 Atrix Laboratories Cover plate for use in lyophilization
US7358330B2 (en) * 2001-03-29 2008-04-15 Biotempt B.V. Immunoregulatory compositions
DE10024451A1 (de) 2000-05-18 2001-11-29 Asta Medica Ag Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung
DE60127139T2 (de) * 2000-07-14 2007-12-13 Novo Nordisk A/S Verfahren zum formen einer pharmazeutischen zusammensetzung in einem verpackungsmaterial
ES2326209T3 (es) 2000-10-27 2009-10-05 Baxter Healthcare S.A. Produccion de microesferas.
PL361879A1 (en) * 2001-01-12 2004-10-04 Societe De Conseil De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Pharmaceutical compositions which inhibit vascular proliferation and method of use thereof
GB0117057D0 (en) * 2001-07-12 2001-09-05 Ferring Bv Pharmaceutical composition
US20030064033A1 (en) * 2001-08-16 2003-04-03 Brown Larry R. Propellant-based microparticle formulations
US8454997B2 (en) 2001-12-18 2013-06-04 Novo Nordisk A/S Solid dose micro implant
CA2472472A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Osteotrophin Llc Treatment of bone disorders with skeletal anabolic drugs
DE60327843D1 (de) * 2002-03-04 2009-07-16 Ipsen Pharma Arzneimittelformulierungen mit verzögerter freisetzung mit einem trägerpeptid
US7737264B2 (en) 2002-04-05 2010-06-15 Enzon Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds for the modulation HIF-1α expression
JP3867009B2 (ja) * 2002-04-24 2007-01-10 三菱電機株式会社 周波数特性同定方法および駆動制御装置
WO2004013299A2 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 The General Hospital Corporation Methods for the production of cells and mammals with desired genetic modifications
ES2457019T3 (es) * 2002-09-27 2014-04-24 Aeterna Zentaris Gmbh Forma de administración para péptidos farmacéuticamente activos con liberación sostenida del principio activo y procedimiento para su preparación
WO2004057959A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Generipharm, Inc. Intracutaneous injection
DE602004025205D1 (de) 2003-02-19 2010-03-11 Ipsen Pharma Glp-1-analoga
US20060193825A1 (en) * 2003-04-29 2006-08-31 Praecis Phamaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
US20050112087A1 (en) * 2003-04-29 2005-05-26 Musso Gary F. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
CA2551039C (en) 2003-12-16 2013-01-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R Analogues of glp-1
AR047776A1 (es) * 2003-12-16 2006-02-22 Sod Conseils Rech Applic Composiciones farmaceuticas glp - 1
WO2005079888A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Aditech Pharma Ab Delivery device for delivering pyy
EP1735009A4 (en) 2004-03-12 2011-03-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc RNAI AGENTS TARGETING THE VASCULAR ENDOTHELIUM GROWTH FACTOR (VEGF)
US20060063208A1 (en) 2004-08-02 2006-03-23 Woolf Clifford J DRG11-responsive (DRAGON) gene and uses thereof
AU2005271242B9 (en) * 2004-08-12 2012-04-12 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical compositions for controlled release delivery of biologically active compounds
US20060039890A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Renshaw Perry F Treatment of psychological and cognitive disorders using a cholesterol -lowering agent in combination with an antidepressant
DE602005022768D1 (de) * 2004-11-09 2010-09-16 Santaris Pharma As Wirksame lna-oligonukleotide zur inhibierung von hif-1a
US9447138B2 (en) 2004-11-09 2016-09-20 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Potent LNA oligonucleotides for the inhibition of HIF-1a expression
GB0428151D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0511269D0 (en) * 2005-06-02 2005-07-13 Creative Peptides Sweden Ab Sustained release preparation of pro-insulin C-peptide
WO2007002718A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai modulation of hif-1 and theraputic uses thereof
HUE037147T2 (hu) 2005-07-08 2018-08-28 Ipsen Pharma Melanokortin-receptor ligandumai
EP1909812A4 (en) 2005-07-27 2009-11-25 Univ Florida SMALL CONNECTIONS FOR THE CORRECTION OF PROTEIN MISFAIRINGS AND USES THEREOF
US20070213292A1 (en) * 2005-08-10 2007-09-13 The Rockefeller University Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
AU2006279906B2 (en) * 2005-08-10 2012-05-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chemically modified oligonucleotides for use in modulating micro RNA and uses thereof
US7846908B2 (en) * 2006-03-16 2010-12-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi modulation of TGF-beta and therapeutic uses thereof
US20070219811A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Kim John S Method for using an internet-based CRM application to create an on-line leads marketplace
EP2527354A1 (en) * 2006-03-31 2012-11-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of Eg5 gene
US8598333B2 (en) * 2006-05-26 2013-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. SiRNA silencing of genes expressed in cancer
EP1917971A1 (en) 2006-10-27 2008-05-07 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) Substained release formulations comprising very low molecular weight polymers
ES2447516T3 (es) * 2006-12-21 2014-03-12 Stryker Corporation Formulaciones de liberación sostenida que comprenden cristales BMP-7
WO2008112701A2 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 The Mclean Hospital Corporation G-substrate for the treatment and prevention of parkinson's disease
EP2139447A2 (en) * 2007-03-20 2010-01-06 Harold Brem Gm-csf cosmeceutical compositions and methods of use thereof
EP2136778A2 (en) * 2007-03-20 2009-12-30 Harold Brem Growth factor mediated cosmeceuticals and use thereof to enhance skin quality
DE102007025858A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer Arzneimitteldarreichungsform
WO2009035540A2 (en) 2007-09-07 2009-03-19 Ipsen Pharma S.A.S. Analogues of exendin-4 and exendin-3
CN103316345B (zh) 2007-11-05 2016-05-18 益普生制药股份有限公司 黑皮质素治疗胰岛素敏感的应用
TWI539959B (zh) * 2008-02-11 2016-07-01 菲瑞茵國際中心股份有限公司 治療轉移階段攝護腺癌的方法
EA019531B1 (ru) * 2008-03-05 2014-04-30 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ Eg5 И VEGF
EP2297322A1 (en) 2008-06-04 2011-03-23 The Board of Regents of The University of Texas System Modulation of gene expression through endogenous small rna targeting of gene promoters
RU2509809C2 (ru) 2008-07-04 2014-03-20 Транслэшионал Кэнсэр Драгз Фарма, С.Л. Способы лечения и диагностики рака
MX339137B (es) 2008-08-07 2016-05-13 Ipsen Pharma Sas Analogos de polipeptidos insulinotropicos dependientes de glucosa (gip) modificados en n terminal.
KR20110043686A (ko) 2008-08-07 2011-04-27 입센 파마 에스.에이.에스 포도당 의존적인 인슐린 분비 자극성 폴리펩타이드의 유사체
CA2733005C (en) 2008-08-07 2016-09-27 Ipsen Pharma S.A.S. Truncated analogues of glucose-dependent insulinotropic polypeptide
US8252228B1 (en) * 2008-10-13 2012-08-28 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods for sterilizing carriers for treatment of a kidney
MX2011008562A (es) 2009-02-12 2011-09-09 Proyecto Biomedicina Cima Sl Uso de la cardiotrofina-1 para el tratamiento de enfermedades metabolicas.
EP2421972A2 (en) 2009-04-24 2012-02-29 The Board of Regents of The University of Texas System Modulation of gene expression using oligomers that target gene regions downstream of 3' untranslated regions
EP2424503B1 (en) * 2009-05-01 2017-07-05 Ferring BV Composition for the treatment of prostate cancer
TW201043221A (en) * 2009-05-06 2010-12-16 Ferring Int Ct Sa Kit and method for preparation of a Degarelix solution
IN2012DN00352A (zh) 2009-06-16 2015-08-21 Bikam Pharmaceuticals Inc
US20110039787A1 (en) * 2009-07-06 2011-02-17 Ferring International Center S.A. Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia
CN102510757B (zh) 2009-07-22 2015-03-18 益普生制药股份有限公司 在第59位置处具有氨基酸替换的胰岛素样生长因子-1(igf-1)类似物
WO2011053994A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modulation of ldl receptor gene expression with double-stranded rnas targeting the ldl receptor gene promoter
EP3378468A1 (en) * 2010-01-13 2018-09-26 Ipsen Pharma S.A.S. Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the sustained release of somatostatin analogs
WO2011133948A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Longevity Biotech, Inc. Highly active polypeptides and methods of making and using the same
WO2011133658A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for targeting and delivering therapeutics into cells
EP2563393B1 (en) 2010-04-26 2016-06-08 Abraxis BioScience, LLC Sparc binding antibodies and uses thereof
WO2012018628A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for inducing an immune response via buccal and/or sublingual administration of a vaccine
DE102010046218A1 (de) * 2010-09-21 2012-03-22 Livlmplant Gmbh Zell-basiertes Injektionssystem zur Behandlung von Verletzungen
HUE031113T2 (en) 2010-10-27 2017-06-28 Ferring Bv Procedure for the preparation of Degarelix and its intermediates
EP2447276A1 (en) 2010-10-27 2012-05-02 Ferring B.V. Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates
JO3755B1 (ar) 2011-01-26 2021-01-31 Ferring Bv تركيبات تستوستيرون
US9790262B2 (en) 2011-04-05 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Compositions comprising glucagon analogs and methods of making and using the same
US9133082B2 (en) 2011-06-14 2015-09-15 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
JP6126118B2 (ja) 2011-11-30 2017-05-10 ビカム ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド オプシン結合性リガンド、組成物、及び使用方法
WO2013081642A1 (en) 2011-12-01 2013-06-06 Bikam Pharmaceuticals, Inc. Opsin-binding ligands, compositions and methods of use
SG11201407679PA (en) 2012-06-01 2014-12-30 Ferring Bv Manufacture of degarelix
US9974850B2 (en) 2013-01-25 2018-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunogenic compositions and uses thereof
US9789164B2 (en) 2013-03-15 2017-10-17 Longevity Biotech, Inc. Peptides comprising non-natural amino acids and methods of making and using the same
EP2823808A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical composition for a sustained release of lanreotide
TW201605488A (zh) 2013-10-15 2016-02-16 大塚製藥股份有限公司 用以預防及／或治療多囊腎病之藥物
WO2016022831A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US20200405364A1 (en) * 2014-11-14 2020-12-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Hydratable bone material and methods of use
EP3411647A4 (en) 2016-02-05 2019-09-25 Tolmar Therapeutics, Inc. VENTED COVER PLATE FOR AN ARRANGEMENT OF SPRAY
WO2018085495A2 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Dissolvable films and methods of their use
BR112020015074A2 (pt) 2018-01-26 2020-12-08 The Regents Of The University Of California Métodos e composições para tratamento de transtornos angiogênicos com uso de agentes anti-vegf
USD908916S1 (en) 2018-06-19 2021-01-26 Tolmar Therapeutics, Inc. Syringe restrictor plate
GR1009814B (el) * 2019-07-29 2020-09-11 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ενα πεπτιδιο αναλογο σωματοστατινης
KR20220104756A (ko) 2019-11-25 2022-07-26 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 안구내 신생혈관형성을 위한 장기지속형 vegf 억제제
GR1010059B (el) * 2020-08-10 2021-08-13 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Διαδικασια και συσκευη για την παρασκευη παχυρευστων φαρμακοτεχνικων μορφων
WO2022028739A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Pharmathen S.A. Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations
LU101974B1 (en) 2020-08-07 2022-02-07 Pharmathen Sa Process and apparatus for preparing viscous pharmaceutical formulations

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3451393A (en) * 1966-02-07 1969-06-24 Stanley J Sarnoff Automatic infusion device
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
EP0139286B1 (en) * 1983-10-14 1991-08-21 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Prolonged sustained-release preparations
ATE87469T1 (de) * 1985-12-27 1993-04-15 Sumitomo Pharma Verfahren zur herstellung einer formulierung mit verzoegerter freisetzung.
US4863736A (en) * 1987-03-16 1989-09-05 Monsanto Company Somatotropin prolonged release
AT388503B (de) * 1987-05-21 1989-07-25 Immuno Ag Set zur bereitstellung und applikation eines gewebeklebstoffes
CH679207A5 (zh) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
US5225205A (en) * 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
KR930001079B1 (ko) * 1990-07-18 1993-02-15 한국과학기술연구원 자가 방출 조절형 인슐린 제형
GB9027422D0 (en) * 1990-12-18 1991-02-06 Scras Osmotically driven infusion device
GB9108634D0 (en) * 1991-04-23 1991-06-12 Ciba Geigy Pharmaceutical compositions
SI9300468A (en) * 1992-10-14 1994-06-30 Hoffmann La Roche Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds
DK42093D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Bukh Meditec Administrationsmetode
EP0744937B1 (en) * 1994-02-18 2002-10-02 Solidose, L.L.C. Inoculation of animals with dried, pelleted biological materials

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112040974A (zh) * 2018-03-28 2020-12-04 艾迪克斯股份公司 具有缓释和/或控释的兰瑞肽的可注射剂型、注射器和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996007398A2 (en) 1996-03-14
EP1475114A2 (en) 2004-11-10
DE69534538T2 (de) 2006-07-20
LU91037I2 (fr) 2003-10-22
EP0779805A2 (en) 1997-06-25
HK1040631B (zh) 2005-12-16
DE69535322T2 (de) 2007-07-05
CA2198917A1 (en) 1996-03-14
CN1846669A (zh) 2006-10-18
CA2198917C (en) 2009-06-30
DK0779805T3 (da) 2002-02-25
ATE346628T1 (de) 2006-12-15
BR9508687A (pt) 1998-06-02
EP1475114A3 (en) 2004-11-24
ATE306906T1 (de) 2005-11-15
DK1157703T3 (da) 2006-01-16
EP1475114B1 (en) 2006-11-29
ES2274348T3 (es) 2007-05-16
EP1595532A2 (en) 2005-11-16
ES2248206T3 (es) 2006-03-16
JP4489186B2 (ja) 2010-06-23
PT779805E (pt) 2002-04-29
ATE210424T1 (de) 2001-12-15
ZA961904B (en) 1997-02-07
DE69534538D1 (de) 2006-03-02
DE69524609T2 (de) 2002-11-21
US5595760A (en) 1997-01-21
WO1996007398A3 (en) 1996-05-17
JPH10508294A (ja) 1998-08-18
DE69535322D1 (de) 2007-01-11
EP1157703A3 (en) 2002-01-30
BR9508687B8 (pt) 2014-10-21
KR100446924B1 (ko) 2004-09-01
ES2169762T3 (es) 2002-07-16
EP1595532A3 (en) 2007-05-30
AU3398595A (en) 1996-03-27
EP0779805B1 (en) 2001-12-12
DE69524609D1 (de) 2002-01-24
HK1040631A1 (en) 2002-06-21
EP1157703B1 (en) 2005-10-19
BR9508687B1 (pt) 2009-05-05
KR20030096433A (ko) 2003-12-31
AU713066B2 (en) 1999-11-25
KR100297168B1 (ko) 2001-11-22
EP1157703A2 (en) 2001-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1165479A (zh) 肽从药物组合物中的持续释放
JP7187592B2 (ja) 実質的な定常状態薬物送達の迅速な確立及び／又は停止
JP5643762B2 (ja) 高濃度薬物粒子、製剤、懸濁液、及びこれらの使用
CN1638732A (zh) 含载体肽的缓释药物制剂
CN1212830C (zh) 固体药物组合物的给药
US8840915B2 (en) Pharmaceutical compositions for sustained release delivery of peptides
CN103222963A (zh) 生长抑素冻干粉针剂
CN101590011A (zh) 肽从药物组合物中的持续释放

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent of invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Applicant after: DELAB

Applicant before: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D'APPLICATIONS SCIENTIFIQUES (S.C.R.A.S.)

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATIONS SCIENTIFIQUES S.A. TO: DELAB CO.,LTD.

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication