CN1169141A - 新的胺衍生物，制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用 - Google Patents

新的胺衍生物，制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用 Download PDF

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Abstract

一种新的下列通式(I)的胺衍生物或其盐：其中A可以表示-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-或-(CH2)2-NH-；B可以表示-(CH2)2-；R1可以表示氢原子，卤原子，硝基，1-吡咯基，乙酰氨基，氨基或二甲氨基；R2可以表示氢原子或硝基；R3和R4可以表示氢原子；R8a和R8b相同，可以表示氯原子或甲氧基；R9可以表示氢原子或氨基；R可以表示甲基；和X可以表示甲磺酰氨基，1-咪唑基或硝基，这种胺衍生物可以用作抗心律失常药。

Description

新的胺衍生物，制备它们的方法和它们作为抗心律失常药的应用
技术领域
本发明涉及用作抗心律失常药的胺衍生物。具体而言，本发明涉及具有下列通式(I)的胺衍生物及其盐，它们具有钾通道阻断作用，可以用作，例如，抗心律失常药。其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被一个或多个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，硝基，氨基，卤原子，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；和
n表示0-3的整数。
本发明还包括制备上面陈述的通式(I)的胺衍生物及其盐的方法，以及它们作为抗心律失常药的应用。
技术背景
作为一种控制全身生理活动机理的钾通道分布在全身细胞系统包括胰腺β-细胞和心肌中，因此，具有控制钾通道药理作用的药物目前被用于治疗各种循环疾病，例如，抗糖尿病药，抗心律失常药等。现有技术中许多化合物如钾通道阻断剂是已知的。例如，在胰腺β-细胞中阻断钾通道的口服抗糖尿病药优降糖已经被报道在胰腺β-细胞中阻断依赖ATP的钾通道并由此诱导胰岛素释放，由此具有降血糖作用；该作用被认为是具有磺酰脲基本结构作为骨架的口服抗糖尿病药的普通作用机理。在这方面，4-取代的苯甲酸衍生物已知具有与下面两份参考文献中报道的相同的作用，《欧洲药学杂志》(European Journal of Pharmacology)，141，243-251(1987)和《英国药学杂志》(British Journal Pharmacology)，93，61-68(1988)。另一方面，在心肌中阻断钾通道的化合物具有抗心律失常作用，根据Vaughan Williams，它们被分类成第1II类抗心律失常药(参见Anti-Arrhythmic Action，E.M.Vaughan Williams，Academic Press，1980)。这种化合物的实例最近在日本专利公开说明书Hei3-60814和EP0245997中作为抗心律失常药被提出，它们是用下列通式(A)表示的化合物：
Ra是-NO2，-NH2或-NHSO2R1，其中R1是C1-C4烷基；
Rb是-NO2，-NH2或R3，其中R3是-NHSO2(C1-C4烷基)或-CONR4R5；
R4和R5各自分别表示C1-C4烷基或，当与它们键连的氮原子连在一起时，表示1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代或N-甲基哌嗪-1-基，只要当Ra和Rb中的一个是-NO2时，另一个不是-NH2；
X不是O，S或一键；
Y是被甲基选择性取代的1，2-亚乙基；
“Alk”是被甲基选择性取代的1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或1，4-亚丁基；
R是C1-C4烷基；和
R2是H，卤素，CF3或C1-C4烷基。
但是，到目前为止现有技术中的钾通道阻断抗心律失常药包括上面描述的化合物的作用未必令人满意，甚至那些具有一定程度活性的化合物具有如严重副作用表现的问题，由此，现在强烈需要开发出具有突出的钾通道阻断作用的强有效和安全的抗心律失常药，该药基本上没有副作用，因此可以安全地使用。
在这种情况下，本发明人研究了钾通道阻断作用的各种化合物种类和它们作为抗心律失常药的应用，结果证实，上面定义确定的通式(I)的新的胺化合物和它们的盐的副作用小，同时又具有强有效的钾通道阻断作用。本发明基于该发现得以完成。
发明描述
因此，本发明涉及通式(I)的新的胺衍生物及其盐：
Figure A9519513500201
其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被一个或多个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(只要当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；和
n表示0-3的整数。实施本发明的最佳方式
除非另有说明，本发明中的各种取代基具有下列含义。
卤原子表示氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
低级烷基表示具有1-6，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基，其实例为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
低级烷氧基表示具有1-6，优选1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，其实例为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
低级烷酰基是指在烷基部分具有1-6，优选1-4个碳原子的烷基羰基，其实例为乙酰基，丙酰基，正丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基和新戊酰基。
低级烷基磺酰氧基指具有1-6，优选1-4个碳原子的烷基磺酰氧基，其实例为甲磺酰氧基，乙基磺酰氧基，正丙基磺酰氧基，异丙基磺酰氧基，正丁基磺酰氧基，异丁基磺酰氧基，仲丁基磺酰氧基和叔丁基磺酰氧基。
杂环基指饱和或不饱和的含有选择性可稠合的其中至少有一个是氮原子、氧原子或硫原子的3至6员环的基团，其实例为吡咯基，噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，呋咱基，氮杂环丙烯基，氮杂环丁烷，吡咯烷基和哌啶基。
低级烷酰基氨基指具有氨基与之相键连的低级烷酰基，其实例为乙酰氨基，丙酰氨基，正丁酰氨基，异丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基和新戊酰氨基。
低级烷基氨基指具有氨基与之相键连的低级烷基，其实例为甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基和叔丁基氨基。
芳基指除去一个氢原子的芳烃，其实例为苯基，甲苯基，二甲苯基，联苯基，萘基，蒽基和菲基，其中优选苯基。
正如已经提到的那样，上面陈述的通式(I)的本发明化合物具有象第III类抗心律失常药那样的强有效的钾通道阻断作用，延长了在心肌和传导组织中动作电位的持续时间，因此使得它们对过早刺激更具有不应性。这些化合物在所有体内和体外试验中对心房、心室和传导组织都是有效的，因此，它们可以用于各种室性和室上性节律障碍包括心房和心室纤维性颤动的预防和治疗。这些化合物不改变搏动的传导速度，因此，与其他目前通常使用的抗心律失常药(主要是第I类)相比，它们很少倾向于加速或加重节律障碍，此外，它们很少引起神经副作用。还应注意的是，某些该类化合物具有一定程度的增强收缩力活性，因此特别适用于心泵功能受损的患者。
在通式(I)的本发明化合物中，需要的是这些化合物，其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，具有1-6个碳原子的低级烷基，具有1-6个碳原子的低级烷氧基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基，硝基，羟基，具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，5-元杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基，具有1-6个碳原子的低级烷基或5-或6-元杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或具有1-6个碳原子的低级烷氧基或；
R表示具有1-6个碳原子的低级烷基或苯基；
R7表示氢原子或具有1-6个碳原子的低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或咪唑基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰基；
m表示0-2的整数；和
n表示0-2的整数。
在这些优选的化合物中，特别优选的化合物是那些通式(I)化合物，其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，氰基，甲基，甲氧基，乙酰基，硝基，羟基，甲磺酰氧基，苯氧基甲基，吡咯基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，乙酰基或甲基；
R9表示氢原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基氨基；
R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；
R表示具有1-3个碳原子的低级烷基或苯基；
R7表示氢原子或甲基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或1-咪唑基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或甲磺酰基；
m表示0-2的整数；和
n表示0-2的整数。
在这些特别优选的化合物中，更优选的化合物是那些通式(I)的化合物，其中
A表示-(CH2)2-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-CH2-NH-或-(CH2)2-SO2-的基团；
B表示-(CH2)2-，-CONH-(CH2)2-或-NH-(CH2)2-的基团；
R1表示氢原子，卤原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基，二甲氨基，氰基，具有1-3个碳原子的低级烷基，羟基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基；
R2表示氢原子，硝基或卤原子；
R3表示氢原子或硝基；
R4表示氢原子，具有1-3个碳原子的低级烷基或卤原子；
R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；
R9表示氢原子，具有1-3个碳原子的低级烷基，氨基或硝基；
R表示具有1-3个碳原子的低级烷基或苯基；和
X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基，硝基或氰基。
通式(I)的最优选的化合物是那些其中
A表示-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-或-(CH2)2-NH-；
B表示-(CH2)2-；
R1表示氢原子，卤原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基或二甲氨基；
R2表示氢原子或硝基；
R3和R4表示氢原子；
R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；
R9表示氢原子，甲基，乙基或氨基；
R表示甲基；和
X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基或硝基。
通式(I)的本发明化合物可以再形成可药用盐。这种可药用盐包括酸加成盐，由通式(I)的化合物与可药用的、含阴离子的非毒性酸加成盐形成酸形成，其实例为无机酸如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，氢溴酸和发汗酸，有机羧酸如酒石酸，甲酸，柠檬酸，乙酸，三氯乙酸或三氟乙酸，葡糖酸，苯甲酸，乳酸，富马酸和马来酸，和磺酸如甲基磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸和萘磺酸。这种盐的具体实例包括盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡糖酸盐，苯甲酸盐，甲基磺酸盐，苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明还涉及制备上面陈述的通式(I)新的胺衍生物或其盐的方法。根据本发明，通式(I)的胺衍生物或其盐可以根据下列方法制备，其特征在于：
(A)将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(IU)的化合物或其盐反应；
(B)还原下列通式(Ia)的化合物或其盐制备通式(Ib)的化合物或其盐；
(C)将下列通式(Ic)的化合物或其盐与烷基磺酰卤反应制备下列通式(Id)的化合物或其盐；
(D)将下列通式(II)的化合物或其盐与通式(IV)的化合物或其盐反应制备通式(V)的化合物或其盐，将由此制备的化合物(V)与通式(VI)的化合物或其盐反应制备通式(Ie)的化合物或其盐；或
(E)将下列通式(VII)的化合物或其盐与通式(VIII)的化合物或其盐反应制备通式(If)的化合物或其盐。
本发明的这些方法可以用下列反应路线表示。方法A
Figure A9519513500261
方法B
Figure A9519513500262
方法C方法D
Figure A9519513500272
方法E
Figure A9519513500281
在这些反应路线中，
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-(NR7)-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基，卤原子或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(只要当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；和
n表示0-3的整数。
L表示反应离去基团，其实例为卤原子如氯，溴或碘，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；
A’除了不是-(CH2)m-之外与A具有相同的含义；
R10a和R11a中的一个是氢原子，而另一个是低级烷基磺酰基；
R1a，R2a，R3a，R4a，R9a和Xa相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是硝基；和
R1b，R2b，R3b，R4b，R9b和Xb相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是氨基。
下面更具体地逐一描述制备本发明通式(I)的化合物的方法A至方法E。方法A
根据本发明的方法A，将通式(II)的苯胺衍生物或其盐与通式(III)的化合物或其盐反应制备通式(I)的化合物或其盐。
方法A中的反应通常可以在有或没有酸受体存在下，优选在有机溶剂中进行。在反应中，可以使用任何不影响反应的有机溶剂，该反应优选使用醇溶剂如甲醇或乙醇，卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亚砜，二甲基甲酰胺，丙酮等进行。该反应也可以在酸受体存在下进行，特别是在当反应离去基团L是卤素，即，氯，溴或碘的情况下，有时在酸受体存在下进行该反应是有利的。如果该反应是在酸受体存在下进行，可以优选使用普通的酸受体，其实例为吡啶，三乙胺，碳酸钾，碳酸氢钾，甲醇钠，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，等。
方法A中的反应可以在相对宽的温度范围内进行；该反应通常可以在室温或在升温下进行，优选在使用的溶剂的回流温度或在50-150℃的温度下进行。反应通常进行0.5-24小时，优选1-15小时。
反应完全后，任选地通过本行业技术领域通常的后处理方法，例如柱色谱和重结晶，将反应产物分离和纯化。方法B
根据本发明的方法B，通式(Ia)的化合物(其是当R1，R2，R3，R4，R9和X中的至少一个是硝基时的通式(I)的化合物)或其盐被还原以制备通式(Ib)的化合物或其盐。
还原反应可以根据本领域通常采用的还原方法进行以便将硝基还原成氨基。这种还原方法包括在催化剂如铂、钯、碳载钯、碳载铂或阮内镍存在下使用氢进行还原的间接还原方法，和使用化学还原剂如SnCl2，Zn，Na2S，铝汞齐，氯化亚铬(chromos chloride)，硫代硫酸钠，硼氢化钠或氢化铝锂进行还原的直接还原方法。
在还原反应中，1mol化合物(Ia)通常使用0.1-10mol，优选1-5mol比率的催化剂。反应通常在常压下进行，但也可以在稍微加压下进行。反应时间通常为0.5-24小时，优选1-15小时。
反应完全后，任选地通过本行业技术领域通常的后处理方法，例如柱色谱和重结晶，将反应产物分离和纯化。方法C
根据本发明的方法C，将通式(Ic)的化合物或其盐与烷基磺酰卤反应以制备通式(Id)的化合物或其盐。
在方法C的反应中可以使用的烷基磺酰卤是烷基磺酰氯或烷基磺酰溴，优选使用甲磺酰氯。
方法C中的反应通常可以在酸受体存在下，优选在有机溶剂中进行。在反应中，可以使用任何不影响反应的有机溶剂，该反应优选使用醇溶剂如甲醇或乙醇，卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亚砜，二甲基甲酰胺，丙酮等进行。该反应在酸受体存在下进行更有利。适合该用途的酸受体是普通的酸受体如碱金属氢氧化物，碱金属碳酸盐，碱金属碳酸氢盐或碱金属烷氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾和甲醇钠，以及吡啶，三乙胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，特别优选使用吡啶。
反应温度不受任何特别地限制，反应通常在室温下进行。反应通常进行1-15小时，优选2-5小时。
反应完全后，任选地通过本行业技术领域通常的后处理方法，例如柱色谱和重结晶，将反应产物分离和纯化。方法D
根据本发明的方法(D)，将通式(II)的化合物或其盐与通式(IV)的化合物或其盐反应以制备通式(V)的化合物或其盐，然后，在第二步中，将通式(V)的化合物或其盐与通式(VI)的化合物或其盐反应以制备通式(Ie)的化合物或其盐。
该方法的第一步反应通常可以在有或没有酸受体存在下，优选在有机溶剂中进行。在反应中，可以使用任何不影响反应的有机溶剂，该反应优选使用醇溶剂如甲醇或乙醇，卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亚砜，二甲基甲酰胺等进行。该反应也可以在酸受体存在下进行，特别是在当反应离去基团L是卤素，即，氯，溴或碘的情况下，有时在酸受体存在下进行该反应是有利的。如果该反应是在酸受体存在下进行，可以优选使用普通的酸受体，其实例为吡啶，三乙胺，碘化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，甲醇钠，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等。
该反应可以在相对宽的温度范围内进行；该反应通常可以在室温或在升温下进行，优选在使用的溶剂的回流温度或在50-150℃的温度下进行。反应通常进行0.5-24小时，优选1-5小时。
反应完全后，任选地通过本行业技术领域通常的后处理方法，例如柱色谱和重结晶，将反应产物分离和纯化。
在第一步反应结束后，将制备的通式(V)的化合物或其盐进行第二步的反应，即，将其与通式(VI)的化合物或其盐反应以制备通式(Ie)的化合物或其盐。
方法D中的第二步反应通常可以在有或没有酸受体存在下，优选在有机溶剂中进行。在反应中，可以使用任何不影响反应的有机溶剂，该反应优选使用醇溶剂如甲醇或乙醇，卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亚砜，二甲基甲酰胺等进行。该反应也可以在酸受体存在下进行，特别是在当反应离去基团L是卤素，即，氯，溴或碘的情况下，有时在酸受体存在下进行该反应是有利的。如果该反应是在酸受体存在下进行，可以优选使用普通的酸受体，其实例为吡啶，三乙胺，碘化钾，碳酸钾，碳酸氢钾，氢化钠，甲醇钠，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等。
该反应可以在相对宽的温度范围内进行；该反应通常可以在室温或在升温下进行，优选在室温下进行。反应通常进行1-24小时，优选3-5小时。
反应完全后，任选地通过本行业技术领域通常的后处理方法，例如柱色谱和重结晶，将反应产物分离和纯化。方法E
根据本发明的方法E，将通式(VII)的苯胺衍生物或其盐与通式(VIII)的化合物或其盐反应制备通式(If)的化合物或其盐。
方法E中的反应通常可以在有或没有酸受体存在下，优选在有机溶剂中进行。在反应中，可以使用任何不影响反应的有机溶剂，该反应优选使用醇溶剂如甲醇或乙醇，卤代烃溶剂如氯仿或二氯甲烷，以及二甲亚砜，二甲基甲酰胺，丙酮等进行。该反应也可以在酸受体存在下进行，特别是在当反应离去基团L是卤素，即，氯，溴或碘的情况下，有时在酸受体存在下进行该反应是有利的。如果该反应是在酸受体存在下进行，可以优选使用普通的酸受体，其实例为吡啶，三乙胺，碳酸钾，碳酸氢钾，甲醇钠，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等。
方法E中的反应可以在相对宽的温度范围内进行；该反应通常可以在室温或在升温下进行，优选在使用的溶剂的回流温度或在50-150℃的温度下进行。反应通常进行0.5-24小时，优选1-15小时。
反应完全后，任选地通过本行业技术领域通常的后处理方法，例如柱色谱和重结晶，将反应产物分离和纯化。
如上所述，本发明通式(I)的胺衍生物或其可药用盐具有强有效的钾通道阻断作用，因此，它们可以在临床上用作抗心律失常药。当这些化合物在临床上使用时，它们可以以药学领域中的常规的制剂剂量形式使用。因此，本发明也提供了含有通式(I)的新的胺衍生物或其可药用盐作为活性组分的抗心律失常药组合物。
本发明的药物组合物可以进一步通过常规的方法使用通常的可药用载体配制，以制备药学领域的常规制剂，其实例为口服给药制剂如片剂，胶囊，锭剂，液体剂和悬浮剂，注射用的溶液剂或悬浮剂，或用于注射的备用干粉形式的注射剂，该制剂在用于注射之前通过使用蒸馏水调节成注射剂。
用于这些用途的载体是在药学领域中常见的，在口服给药制剂的情况中，它们包括粘合剂，润滑剂，崩解剂，赋形剂，增溶剂，分散剂，稳定剂，悬浮剂，颜料和食用香料和，在注射剂的情况中，它们包括防腐剂，疼痛减轻剂，增溶剂，稳定剂和等渗剂。由此制备的药物制剂可以经口服或者非肠道给药，例如，通过静脉内注射，肌内注射或皮下注射途径给药。
在将根据本发明的通式(I)的胺衍生物给药以治疗或预防节律障碍的情况中，给药的剂量可以根据症状、体重、患者年龄等等而变化；成年人(平均体重70公斤)通常每天1-60mg一次性给药或分成三部分给药。
本发明参考下列实施例和实验被更具体地描述，但是，应该注意的是这绝不是对本发明的限制。[实施例1]1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-N-甲基氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将1，2-二溴乙烷(24.4g，0.13mol)和4-硝基苯(6g，0.044mol)溶于乙醇(60ml)中，向溶液中加入氢氧化钠(2g)。将反应混合物回流24小时，然后真空浓缩，接着通过使用3∶1的正己烷和乙酸乙酯的溶剂系统作为洗脱剂的柱色谱得到目的化合物1-(4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(5.5g)。
1H-NMR(CDCl3)：8.2(dd，2H)，6.99(dd，2H)，4.39(t，2H)，
     3.67(t，2H).(2)将2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙基胺(4.76g，0.024mol)和3g(0.012mol)在上面的(1)中制备的1-(4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷加入到40ml2∶1的乙腈和乙醇的溶剂系统中，将得到的混合物回流4小时，接着真空浓缩。将剩余物经过使用4∶1的乙酸乙酯和正己烷的溶剂系统作为洗脱剂的柱色谱得到目的化合物1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(5.5g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(d，2H)，6.95(d，2H)，6.78(m，3H)，
     4.13(m，2H)，3.85(s，6H)，2.89(m，2H)，2.74(s，4H)，
     2.43(s，3H)(3)将5.5g(0.015mol)在上面(2)中制备的1-(4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于甲醇(200ml)和乙酸乙酯(200ml)中，然后，向得到的反应溶液中加入10％Pd/C(2g)，将反应混合物在氢气中搅拌8小时，接着在真空下过滤和浓缩得到目的化合物1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(5g)。(4)将5g(15.1mmol)在上面(3)中制备的1-(4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于吡啶(30ml)中，冷却至0℃之后，用30分钟向该溶液中滴加甲磺酰氯(3.5g，30.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后，加入乙醇，蒸发溶剂吡啶，接着向剩余物中加入10％的氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后将有机层用硫酸镁干燥，接着蒸发溶剂。剩余物经过使用环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇为7∶3∶1的溶剂系统作为洗脱剂的柱色谱得到终产物(2g)。
将得到的产物溶于甲醇(50ml)并在0℃冷却；向得到的溶液中加入用1MHCl饱和的醚溶液(7ml)，将该混合物搅拌30分钟，接着在真空下浓缩得到标题化合物1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯基乙基)-N-甲基氨基]乙烷盐酸盐(1.4g)。m.p.：154.4-155.7℃.1H-NMR(CD3OD)：δ7.14(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，
  6.90(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)＜6.80(m，3H，ArH)，
  4.27(t，J＝5.1Hz，2H，OCH2CH2)，3.71(s，6H，CH3OX2)，
  3.56(bs，2H，OCH2CH2)，3.38(t，J＝7.9Hz，2H，N-CH2CH2Ar)，
  2.95(m，5H，N-CH2CH2-Ar，CH3SO2NH)，2.8(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)：1240(CH3O)，1160 and 1340(S＝O)MS：409(M++1)[实施例2]1-(4-咪唑基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷的制备(1)将4-(咪唑-1-基)苯酚(5g，31.3mmol)，1，2-二溴乙烷(8.09g，93.9mmol)和氢氧化钠(1.25g，31.3mmol)在乙醇中回流24小时。然后，蒸发溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，接着用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，接着蒸发溶剂。剩余物通过使用含30％乙酸乙酯的二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将含有产物的馏分蒸发得到固体形式的目的化合物1-溴-2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙烷(3.58g)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.8(s，1H)，7.35(dd，2H)，7.2(t，2H)，
    7.0(dd，2H)，4.35(t，2H)，3.65(t，2H)(2)将部分(1g，3.8mmol)在上面(1)中制备的1-溴-2-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]乙烷，2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(1.05ml，5.7mmol)，碘化钾(1.81g，11.4mmol)和碳酸氢钠(0.94g，11.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中在80-90℃加热24小时。然后，反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，接着蒸发；剩余物通过使用含甲醇(5％)的氯仿作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。将含有产物的馏分合并和蒸发得到固体形式的标题化合物1-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(1.1g)。m.p.：57-58℃1H-NMR(CDCl3)：δ7.7(s，1H，imidazol H)，
  7.25(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，
  7.15(d，J＝3.7Hz，2H，imidazol H)，6.9(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，
  6.7(m，3H，ArH)，4.0(t，J＝5.5Hz，2H，CH2O)，
  3.70(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，
  2.8(t，J＝5.5Hz，2H，CH2Ar)，2.71(m，4H，N-CH2X2)，
  2.35(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)：1660(C＝N)MS：382(M++1)[实施例3]1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)在室温下将氢化铝锂(LAH)(0.57g，0.015mol)溶于四氢呋喃(30ml)中，接着搅拌30分钟。向得到的溶液中慢慢滴加具有溶于四氢呋喃(20ml)中的3，4-二氯苯基乙酸(3g，0.015mol)和三乙胺(2.1ml，0.015mol)的溶液，在回流温度下搅拌3小时之后，将混合物冷却，加入水。混合物用氢氧化钠水溶液中和，经过乙酸乙酯萃取得到目的化合物3，4-二氯苯乙基醇(2.53g)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.36(m，2H)，7.1(dd，1H)，3.87(m，2H)，
   2.84(m，2H)(2)将一部分(1g，5.23mmol)在上面(1)中制备的3，4-二氯苯乙基醇溶于吡啶(10ml)中，慢慢滴入甲磺酰氯(0.61ml，7.85mmol)，接着在室温下搅拌1小时并倒入水中。混合物用乙酸乙酯萃取，真空浓缩；将剩余物溶于50ml含40％甲胺的甲醇溶液中，将溶液在室温下搅拌过夜，接着在真空下浓缩。剩余物经过使用9∶1的氯仿和甲醇的溶剂系统作为洗脱剂的柱色谱得到目的化合物3，4-二氯苯乙基-N-甲胺(0.76g)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.16(m，2H)，6.89(dd，1H)，2.68-2.58(m，4H)，
   2.29(s，3H)(3)将2-(4-硝基苯氧基)乙基溴(0.5g，2.03mmol)溶于甲醇(30ml)中，然后加入10％Pd/C(0.2g)，将溶液在氢气中搅拌1小时，接着过滤。滤液在真空中浓缩，将剩余物溶于吡啶(20ml)。向得到的溶液中慢慢滴加甲磺酰氯(0.25ml，3.2mmol)，接着搅拌过夜。将水倒入反应混合物中，接着用乙酸乙酯萃取并真空浓缩。将剩余物经过使用1∶1的乙酸乙酯和己烷的溶剂系统作为洗脱剂的柱色谱得到目的化合物2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴(0.22g)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.19(m，2H)，6.91(m，2H)，4.26(t，2H)，3.64(t.2H)，2.96(s，3H)(4)将一部分(0.2g，0.68mmol)在上面(3)中制备的2-(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基溴，0.28g(0.00136mol)在上面(2)中制备的3，4-二氯苯乙基-N-甲胺，碘化钾(0.17g，1.02mmol)和碳酸氢钠(0.086g，1.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，将得到的溶液在油浴中加热至85-90℃并搅拌3小时。将水倒入反应混合物中，用乙酸乙酯进行萃取，接着用硫酸镁干燥，真空浓缩。剩余物经过使用9；1的氯仿和甲醇的溶剂系统作为洗脱剂的柱色谱纯化得到产物(0.11g)。将产物再溶于甲醇(10ml)，向得到的溶液中通过HCl气体得到泡沫状的标题化合物1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷盐酸盐(0.11g)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.46-7.39(m，2H，Ar-Cl2H)，
  7.18-7.14(m，3H，2Ar-H+Ar-Cl2H)，6.92(d，J＝7Hz，2H，ArH)，
  4.29(t，J＝5.1Hz，2H，-CH2-O-Ar)，3.71-
  3.27(m，4H，-CH2-N-CH2-)，
  3.04(t，J＝9.1Hz，2H，Ar-CH2-CH2-N)，2.96(s，3H，SO2CH3)，
  2.8(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)：780(C-Cl)MS：417(M+)[实施例4]1-(3，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(2.77ml，0.015mol)和2-溴乙醇(1.13ml，0.015mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向得到的溶液中加入碘化钾(2.45g，0.015mol)，接着在80  搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发溶剂；加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物经过使用9∶1的氯仿和甲醇溶剂系统作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，收集含有终产物的馏分，真空蒸发溶剂，接着干燥得到目的化合物2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙醇(1.35g)油状物。1H-NMR(CDCl3)：δ6.80(d，1H)，6.72(m，2H)，3.87(s，3H)，
     3.85(s，3H)，3.57(m，2H)，2.70(m，4H)，2.58(t，2H)，
     2.33(s，3H)(2)将一部分(0.50g，2.1mmol)在上面(1)中制备的2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙醇溶于二甲亚砜(6ml)中，向得到的溶液中加入60％氢化钠(0.12g，3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，在水浴上向其中加入1-氯-3，4-二硝基苯(0.48ml，4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，用氯仿萃取3次。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩。剩余物经过使用15∶1的氯仿和甲醇溶剂系统作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化，收集含有目的化合物的馏分，真空蒸发溶剂，将剩余物从乙醇重结晶得到标题化合物1-(3，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷盐酸盐(0.31g)。m.p.：186-188℃1H-NMR(CDCl3)：δ7.81(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，7.08(s，1H，ArH)，
  7.01(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.74-6.77(m，3H，ArH)，
  4.17(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2CH2)，3.86(s，3H，OCH3)，
  3.85(s，3H，OCH3)，2.93(t，J＝5.7Hz，2H，OCH2CH2N)，
  2.74(s，4H，Ar-CH2CH2N)，2.43(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)：1520，1335(NO2)MS：208(M+-197)，197(M+-208)[实施例5]1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4--二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将二溴乙烷(14.9ml，0.1728mol)和2-氯-4-硝基苯酚(10g，0.0576mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中，向得到的溶液中加入碳酸钾(9.55g)，接着在85℃搅拌30分钟。然后，反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂；然后，将剩余物经过使用1∶1的正己烷和乙酸乙酯溶剂系统作为洗脱剂的柱色谱纯化，收集含有终产物的馏分并蒸发得到目的化合物1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(14.0g)黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.21(d，1H)，7.42(d，1H)，
    4.61(t，2H)，3.89(t，2H)(2)将2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(18.4ml，0.0998mol)和14g(0.0499mol)在上面(1)中制备的1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷溶于1∶ 2的乙醇和乙腈的溶剂系统中，将得到的溶液在回流温度下加热15小时。然后，蒸发溶剂，剩余物用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取。水相用碳酸钠水溶液变成碱性至约pH9，接着用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂；然后，将剩余物经过使用含有甲醇(5-10％)的乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。合并含有终产物的馏分并蒸发溶剂得到目的化合物1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(15.7g)黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)：δ8.28(d，1H)，8.14(m，1H)，6.97(d，1H)，
    6.78(m，3H)，4.23(t，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，
    2.99(t，2H)，2.78(s，4H)，2.48(s，3H)(3)将一部分(15.63g，0.040mol)在上面(2)中制备的1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于热乙醇(500ml)中，然后，向得到的溶液中加入由Na2S2O4(27.56g)和水(125ml)组成的混合物，由此形成沉淀。将混合物在回流温度下加热20分钟。然后，蒸发溶剂，剩余物用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取。将碳酸钠水溶液加入水相中以使其变成碱性至约pH9，接着用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂；然后，将剩余物经过使用含有甲醇(10％)的乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。合并含有目的化合物的馏分并蒸发溶剂得到目的化合物1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(4.78g)黄色油状物。1H-NMR(CD3OD)：δ6.96(m，2H)，6.90(m，2H)，6.73(d，1H)，
  4.20(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，3.03(m，2H)，
  2.90(s，4H)，2.58(s，3H)(4)将4.78g(0.013mol)在上面(3)中制备的1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷溶于吡啶(25ml)中，然后，在室温下慢慢加入甲磺酰氯(1.22ml)。然后，在常温下搅拌反应混合物约16小时，接着加入乙醇并蒸发溶剂吡啶；然后，向剩余物中加入10％氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗两次，然后，将有机萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂。将剩余物经过使用含有甲醇(10％)的乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化。合并含有终产物的馏分并蒸发溶剂得到目的化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷(3.5g)浅黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，7.26(s，1H)，7.14(s，2H)，
  6.82(m，2H)，6.73(d，1H)，4.10(t，2H)，3.73(s，3H)，
  3.69(s，3H)，2.94(s，3H)，2.81(t，2H)，2.65(s，4H)，
  2.34(s，3H)(5)将部分上面(4)中制备的1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.6g，3.6mmol)溶解于乙酸乙酯(50ml)；之后，常温搅拌的同时向所得溶液通入HCl气体(H2SO4+NH4Cl)，形成沉淀。当不再产生沉淀后蒸发溶剂，得到标题化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(1.7g)为淡黄色固体。m.p.：81.4-83.2℃1H-NMR(CDCl3)：δ8.57(s，1H，NHSO2)，7.46(s，1H，ArH)，
  7.20(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，6.79(s，4H，ArH)，
  4.65(brs，1H，CH2CH2O)，4.52(brs，1H，CH2CH2O)，
  3.87(s，3H，CH3O)，3.86(s，3H，CH3O)，3.07(s，3H，NHSO2CH3)，
  2.98(s，3H，CH2NCH3)IR(KBr，cm-1)：3450(NH)，1160(S＝O)MS：443(M+)[实施例6]1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将二溴乙烷(5.25g，0.049mol)和2，4-二硝基苯酚(3g，0.016mol)加到二甲基甲酰胺(20ml)中，再加入碳酸钾细粉(2.24g)，然后将该混合物在85℃加热1.5小时。之后，蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液并用硫酸钠干燥，将剩余物经过硅胶柱色谱，用二氯甲烷作洗脱剂。收集含终产物的馏分并蒸发除去溶剂，得到目的化合物2，4-二硝基苯氧基溴乙烷(1.64g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.74(s，1H)，8.44(d，1H)，7.20(d，1H)，
    4.55(t，2H)，3.71(t，2H)(2)将2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(0.31g，1.9mmol)加到二甲基甲酰胺(10ml)中，之后，加入碳酸氢钠(0.4g，5.7mmol)，碘化钾(0.53g，3.8mmol)和一部分上面(1)中的2，4-二硝基苯氧基溴乙烷(0.7g，2.4mmol)，接着在85℃搅拌2小时；之后，将该混合物倒入水(50ml)中并用二氯甲烷萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂，然后将剩余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷作洗脱剂。收集含终产物的馏分，得到目的化合物1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(330mg)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.72(s，1H)，8.38(d，1H)，7.17(d，1H)，
    6.76(m，3H)，4.27(t，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，
    2.94(t，2H)，2.73(s，4H)，2.43(s，3H)(3)将上面(2)中制备的330mg(0.8mmol)1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷加到乙酸乙酯(5ml)中，之后，在室温搅拌混合物的同时通入HCl气体。过滤所得沉淀并干燥，得到标题化合物1-(2，4-二硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(312mg)。m.p.＞182℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.99(bs，1H，N+H)，8.79(s，1H，ArH)，
     8.56(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.65(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，
     6.89(m，2H，ArH)，6.80(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，
     4.80(bs，2H，CH2CH2O)，3.76(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)
     3.64(bs，2H，NCH2CH2O)，3.20-3.45(m，2H，Ar-CH2CH2N)，
     3.00(t，J＝8.2Hz，2H，Ar-CH2CH22-N)，2.91(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)：1520，1350(NO2)MS：405(M+)[实施例7]1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将3，4-二甲氧基苯乙酸(3g，0.0153mol)溶解在甲醇(50ml)中，之后，将浓硫酸(0.05ml)加到所得溶液中，接着在回流温度加热2小时。然后蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液中和剩余物，随后用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机萃取液，然后蒸发溶剂并真空干燥，得到油状化合物3，4-二甲氧基苯基乙酸甲酯(3.2g)为无色油。
1H-NMR(CDCl3)：δ6.82(s，3H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，
      3.70(s，3H)，3.57(s，2H)(2)将上面(1)中制备的3.2g(0.015mol)的3，4-二甲氧基苯基乙酸甲酯溶解在乙酐(50ml)中并加入乙酸(5ml)，之后，将所得溶液冷却至-20℃。在1小时内向该溶液中滴加溶解在乙酸(20ml)中的86％的硝酸(1.49ml，0.030mol)，然后将反应溶液再搅拌1小时直到其温度达到15℃。将甲醇(70ml)加到反应混合物中之后，将其搅拌1小时以便蒸发溶剂。用2N NaOH水溶液中和剩余物，之后用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机剩余物，随后蒸发溶剂；用水和乙醚洗涤所得固体，接着干燥，得到目的化合物2-硝基-4，5-二甲氧基苯基乙酸甲酯(3.5g)为淡黄色固体。m.p.：110-111℃1H-NMR(CDCl3)：δ7.75(s，1H)，6.73(s，1H)，3.99(s，2H)，
    3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，3.73(s，3H)(3)将部分在上面(2)中制备的2-硝基-4，5-二甲氧基苯基乙酸甲酯(3.5g，0.013mol)和硼氢化钠(2.52g，0.067mol)溶解在四氢呋喃(100ml)中，随后在回流温度加热30分钟。在30分钟内将甲醇(10ml)滴加到反应混合物中，接着加热1小时。将混合物冷却至室温并用1N HCl水溶液分解剩余试剂，之后，用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥有机萃取液并蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含正-己烷(33％)的乙酸乙酯作洗脱剂。收集含终产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙醇(3.0g)为淡黄色固体。
m.p.：103-105℃
1H-NMR(CDCl3)：δ7.61(s，1H)，6.81(s，1H)，3.94-3.97(m，8H)，
      3.21(t，J＝6.4Hz，2H)(4)将上面(3)中制备的3.0g(0.013mol)的2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙醇溶解在吡啶(15ml)中，随后冷却至0℃并加入甲磺酰氯(2.05ml，0.026mol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并蒸发溶剂，然后用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机萃取液并蒸发溶剂，接着真空干燥，得到目的化合物2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基甲磺酸酯(2.6g)为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)，6.89(s，1H)，4.56(t，J＝6.4Hz，2H)，
      3.99(s，3H)，3.95(s，3H)，3.39(t，J＝6.4Hz，2H)，
      2.97(s，3H)(5)将上面(4)中制备的2.6g(8.52mmol)的2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基甲磺酸酯溶解在40ml 40％甲胺的甲醇溶液中，并将该溶液在50℃加热并搅拌1小时，随后在室温搅拌12小时。然后蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液稀释，接着用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂并用3N HCl酸化剩余物，然后用乙酸乙酯萃取。收集水相并用2N NaOH水溶液碱化，接着用氯仿萃取2次。收集有机相并用硫酸钠干燥，然后真空蒸发，得到目的化合物2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(1.35g)为棕色焦糖状物质。1H-NMR(CDCl3)：δ7.62(s，1H)，6.78(s，1H)，3.97(s，3H)，
    3.93(s，3H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(t，J＝7.3Hz，2H)，
    2.48(s，3H)(6)向实施例5-(1)中制备的11g(0.040mol)1-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷中加入乙醇(170ml)并使其溶解；向所得溶液中滴加溶解在水(50ml)中的Na2S2O4(27.6g，0.158mol)，然后在室温搅拌20分钟。蒸发溶剂，用碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥有机萃取液并蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含乙酸乙酯(25％)的正-己烷作洗脱剂，得到目的化合物1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-溴乙烷(2.35g)为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ6.83(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝2.8Hz，1H)，
     6.53(dd，J＝2.7Hz，8.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.5Hz，2H)，
     3.62(t，J＝6.5Hz，2H)(7)将上面(6)中制备的一部分1-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-溴乙烷(2.3g，9.18mmol)溶解在吡啶(10ml)中，并将所得溶液冷却至0℃，随后滴加甲磺酰氯(1.43ml，0.018mol)并在室温搅拌2小时。之后，蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液稀释剩余物，接着用氯仿萃取。用硫酸钠干燥萃取液并蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(6.6％)的氯仿作洗脱剂，得到目的化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-溴乙烷(2.78g)为淡黄色固体。m.p.：96-98℃1H-NMR(CDCl3)：δ7.33(d，J＝2.6Hz，1H)，
    7.16(dd，J＝2.6Hz，8.8Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，
    6.57(brs，1H)，4.34(t，J＝6.4Hz，2H)，3.67(t，J＝6.4Hz，2H)，
    3.00(s，3H)(8)将上面(5)制备的1.35g(5.62mmol)2-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺和上面(7)中制备的923mg(2.81mmol)1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-溴乙烷溶解在含有乙腈(30ml)和乙醇(15ml)的溶剂系统中，并将所得溶液在回流温度加热12小时。之后，蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液稀释剩余物，接着用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机萃取液并蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(6.6％)的乙酸乙酯作洗脱剂，得到目的化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(830mg)为棕色焦糖状物质。1H-NMR(CDCl3)：δ7.58(s，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，
     7.12(dd，J＝2.6Hz，8.7Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，
     6.79(s，1H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.94(s，3H)，
     3.92(s，3H)，3.13-3.16(m，2H)，2.99(s，3H)，2.96-
     2.98(m，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.51(s，3H)(9)将部分上面(8)中制备的1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(700mg，1.44mmol)溶解在乙醇(50ml)中，之后，滴加溶解在水(15ml)中的Na2S2O4(1.0g，5.74mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。然后蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液稀释剩余物，再蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(25％)的氯仿作洗脱剂。将所得产物溶解在甲醇(5ml)中，然后向该溶液中通入HCl气体(由浓硫酸加到氯化铵中产生)以形成盐酸盐，因此得到标题化合物1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(31mg)为淡黄色泡沫。1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.37(brs，3H)，9.73(s，1H，NHSO2)，
   7.32(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，7.27(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，
   7.21(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.06(s，1H，ArH)，
   7.02(s，1H，ArH)，4.52(brs，2H，-CH2O)，3.77(s，3H，CH3O)，
   3.75(s，3H，CH3O)，3.67(br s，2H)，3.52(br s，2H)，3.11-
   3.17(m，2H)，3.01(s，3H，CH3SO2)，2.96(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)：3440(NH2)，1160(SO2)MS：458(M+)[实施例8]1-(4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将2-氨基-4-硝基苯酚(5g，0.032mol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(5.03ml，0.034mol)溶解在冰醋酸(100ml)中，随后在回流温度搅拌10分钟。之后，将反应溶液冷却至常温并用碳酸钠中和，随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用2∶1正-己烷和乙酸乙酯溶剂系统洗脱。合并含有终产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯酚(3.81g)为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ8.15(m，2H)，7.13(d，1H)，6.92(dd，2H)，
     6.42(dd，2H)(2)将上面(1)中制备的3.81g(0.019mol)4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯酚和1，2-二溴乙烷(4.83ml，0.056mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(70ml)中，加入碳酸钠(3.1g)后在70℃搅拌1小时。之后，用水稀释反应溶液并用10％氢氧化钠水溶液碱化至pH约为9，接着用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用3∶1正-己烷和乙酸乙酯溶剂系统作洗脱剂。合并含有终产物的馏分，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-溴乙烷(1.7g)为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(m，2H)，7.13(m，3H)，6.36(dd，2H)，
     4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.67(t，J＝5.8Hz，2H)(3)将3，4-二甲氧基-N-甲基乙胺(0.852ml，4.6mmol)和0.72g(2.3mmol)上面(2)中制备的1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-溴乙烷溶解在1∶2乙醇和乙腈的溶剂系统中，随后在回流温度加热15小时。之后，蒸发溶剂并用水稀释，接着用乙酸乙酯萃取。用碳酸钠水溶液碱化水相至pH约为9，接着用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(10％)的乙酸乙酯溶剂作洗脱剂。合并含有终产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.72g)为黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ8.18(m，2H)，7.08(m，3H)，6.72(m，3H)，
     6.32(dd，2H)，4.19(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，
     3.85(s，3H)，2.88(t，J＝5.8Hz，2H)，2.69(m，4H)，
     2.37(s，3H)(4)将部分(0.53g，1.25mmol)上面(3)中制备的1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在50ml1∶1乙酸乙酯和甲醇的溶剂系统中，并慢慢将10％Pd/C(0.15g)加到溶液中，然后在常温搅拌10分钟同时通入氢气。之后，用硅藻土过滤反应混合物并蒸发滤液，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(10％)的乙酸乙酯溶剂作洗脱剂。合并含有终产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.49g)为黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ7.01(dd，2H)，6.86(d，1H)，6.70(m，4H)，
     6.58(d，1H)，6.25(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，
3.49(m，2H)，2.69(m，6H)，2.33(s，3H)(5)将上面(4)中制备的0.5g(1.27mmol)1-[4-氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在吡啶(20ml)中，并在0℃慢慢加入甲磺酰氯(0.12ml)。之后，将反应混合物在常温搅拌5小时，然后加入乙醇并蒸发吡啶，将10％的氢氧化钠水溶液加到剩余物中以使其碱化至pH约10，接着用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相2次并用硫酸镁干燥，接着蒸发，剩余物用硅胶柱色谱纯化，用15∶1的甲醇和氯仿的溶剂系统作洗脱剂。合并含有终产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.4g)为黄色油。1H-NMR(CDCl3)：δ7.20(d，1H)，7.12(m，1H)，7.04(dd，2H)，
     7.00(s，1H)，6.77(m，1H)，6.70(m，2H)，6.28(m，2H)，
     4.05(t，J＝5.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，
     3.00(s，3H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，2.67(m，4H)，
     2.35(s，3H)(6)将上面(5)中制备的0.4g(0.85mmol)1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在乙酸乙酯(20ml)中，然后通入HCl气(硫酸+氯化铵)同时搅拌，因此形成沉淀。在没有更多的沉淀形成时蒸发溶剂，得到标题化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(0.45g)为淡黄色固体。m.p.：88.6℃(分解)1H-NMR(CDCl3)：δ8.61(s，1H，NHSO2CH3)，7.40(s，1H，ArH)，
  7.28(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，6.9 5(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，
  6.81(m，5H，ArH+pyrroleH)，6.22(s，2H，ArH)，4.52(br d，
  2H，NCH2CH2O)，3.88(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，
  3.58(br，1H，NCHCH2O)，3.25(br，2H，CH2NCH3)，
  3.11(m，3H，CH2CH2NCH3+NCHCH2O)，3.02(s，3H，NHSO2CH3)，
  2.73(s，3H，CH2NCH3)
IR(KBr，cm-1)：3150(NH)，1340 and 1180(S＝O)
MS：474(M++1)[实施例9]1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将2-氨基-4-硝基苯酚(10g，0.065mol)溶解在四氢呋喃(100ml)中，冷却至0℃后，滴加乙酐(12.24ml，0.130mol)，接着在室温搅拌2小时。然后将甲醇(10ml)加到反应混合物中，在室温搅拌30分钟，蒸发溶剂，用乙醚稀释所得剩余物并过滤。从滤液中蒸发溶剂并干燥所得固体，得到目的化合物2-乙酰氨基-4-硝基苯酚(12.21g)为淡棕色固体。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.46(s，1H)，8.93(d，J＝2.8Hz，1H)，
    7.89(dd，J＝2.9Hz，8.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.9Hz，1H)，
    2.14(s，3H)(2)将部分(9.6g，0.049mol)上面(1)中制备的2-乙酰氨基-4-硝基苯酚和碳酸钾(33.86g，0.245mol)溶解在二甲基甲酰胺(100ml)中，接着加热至70℃，加入二溴乙烷(21ml，0.245mol)并搅拌20分钟。然后过滤反应溶液以除去不溶物质，蒸发溶剂，剩余物用碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取2次。用硫酸钠干燥有机萃取液并蒸发溶剂，所得剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含正-己烷的乙酸乙酯(50％)溶剂作洗脱剂，得到目的化合物1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(8.2g)为淡黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ9.32(d，J＝2.7Hz，1H)，
   7.98(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，7.89(br s，1H)，
   6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，4.47(t，J＝5.6Hz，2H)，
   3.76(t，J＝5.6Hz，2H)，2.26(s，3H)(3)将部分(440mg，1.46mmol)上面(2)中制备的1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷溶解在二甲基甲酰胺(5ml)中，然后将碘化钾(267mg，1.608mmol)和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(0.81ml，4.36mmol)加到该溶液中，并在70℃搅拌1.5小时。之后，从反应混合物中蒸发溶剂并用乙酸乙酯萃取剩余物。用水洗涤有机相4次并用硫酸钠干燥，接着蒸发溶剂，所得剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(6％)的氯仿溶剂作洗脱剂，得到目的化合物1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(590mg)为黄色焦糖状物质。1H-NMR(CDCl3)：δ9.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.54(s，1H)，
   7.93(dd，J＝2.7Hz，9.0Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72-
   6.82(m，3H)，4.23(t，J＝5.4Hz，2H)，3.85(s，6H)，
   2.94(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，4H)，2.45(s，3H)，
   2.15(s，3H)(4)将上面(3)中制备的590mg(1.41mmol)1-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在乙酸乙酯(15ml)中，然后将10％Pd/C(100mg)和甲醇(15ml)加到该溶液中，并在室温和氢气中搅拌12小时。之后，用硅藻土过滤反应溶液并蒸发所得有机相，干燥后得到目的化合物1-(2-乙酰氨基-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(530mg)为棕色泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ9.11(s，1H)，7.77(d，J＝2.9Hz，1H)，
     6.70-6.81(m，4H)，6.33(d，J＝8.5Hz，1H)，
     4.04(t，J＝5.2Hz，2H)，3.85(s，6H)，2.71-2.76(m，6H)，
     2.44(s，3H)，2.07(s，3H)(5)将部分(510mg，1.32mmol)上面(4)中制备的1-(2-乙酰氨基-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷溶解在吡啶(5ml)中，然后将溶液冷却至0℃并加入甲磺酰氯(0.21ml，2.63mmol)，接着在室温搅拌2小时。之后，从反应混合物中蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液稀释所得剩余物，接着用氯仿萃取。用硫酸钠干燥有机相并蒸发溶剂，所得剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(6％)的氯仿溶剂作洗脱剂。将所得产物溶解在甲醇(10ml)并将HCl气(将浓硫酸加到氯化铵中产生)通入所得溶液中。蒸发溶剂以便干燥，得到1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(420mg)为乳白色泡沫状物质。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.60(br s，1H，NH)，9.44(s，1H，-NH-CO-)，
    8.32(s，1H，-NHSO2-)，7.93(s，1H，ArH)，
    7.05(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，6.89-6.96(m，3H，ArH)，
    6.80(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，4.36(br s，2H，-CH2O-)，
    3.74(s，3H，CH3O-)，3.72(s，3H，CH3-O-)，
    3.17(s，3H，-SO2CH3)，3.04-3.06(m，2H)，2.90(s，7H)，
    2.09(s，3H，CH3CO-)IR(KBr，cm-1)：1690(-NCO-)，1155(SO2)MS：466(M+)[实施例10]1-(2-氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备
将1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1g，2.2mmol)在3N HCl(10ml)中加热回流3小时。然后用10％氢氧化钠将反应混合物中和至pH6-7，接着用乙酸乙酯萃取；有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。剩余物用硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(5-10％)的氯仿溶剂作洗脱剂，得到标题化合物1-(2-氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(0.79g)。m.p.：226-228℃1H-NMR(CD3OD)：δ7.35(d，J＝2.2Hz，1H，ArH)，7.2-7.8(m，2H，ArH)，
     6.9(d，J＝1.6Hz，1H，ArH)，6.8-6.7(m，2H，ArH)，
     4.45(t，2H，J＝4.5Hz，CH2-O)，3.74(s，3H，OCH3)，
     3.71(s，3H，OCH3)，3.41(s，2H，N-CH2)，
     3.06(t，J＝8.5Hz，2H，Ar-CH2)，2.93(s，3H，N-CH3)，
     2.87(s，3H，SO2CH3)IR(KBr，cm-1)：1160，1340(S＝O)MS：424(M++1)[实施例11]1-(2-溴-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将4-硝基苯酚(5g，35.9mmol)加到乙酸(20ml)中，并于85℃在混合物中缓慢加入溴(0.93ml，18mmol)和乙酸(5ml)的混合溶液。反应混合物在相同温度下搅拌5小时，然后将其加到水中，并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机萃取液，剩余物经柱色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇为7∶3∶1的溶剂系统作洗脱剂，得到目的化合物2-溴-4-硝基苯酚(6.7g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.44(s，1H)，8.17(d，1H)，7.12(d，1H)(2)将部分上面(1)中制备的2-溴-4-硝基苯酚(2.3g，10.6mmol)和1，2-二溴乙烷(7.9g，42.1mmol)加到N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。在混合物中加入碳酸钾(1.6g)，然后在80-85℃搅拌3小时。将反应混合物加到水(100ml)中，并用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥浓缩萃取液。剩余物经柱色谱纯化，用正己烷∶乙醚∶乙酸乙酯为10∶3∶1的溶剂系统作洗脱剂，得到目的化合物1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(2.14g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.47(s，1H)，8.21(d，1H)，6.96(d，1)，
     4.42(m，2H)，3.71(m，2H)(3)将部分上面(2)中制备的1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-溴乙烷(1.19g，3.66mmol)和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(1.35ml，7.32mmol)加到20ml2∶1的乙腈和乙醇的溶剂系统中，并回流8小时，然后浓缩。混合物碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿∶甲醇为9∶1的溶剂系统作洗脱剂，得到目的化合物1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.5g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.47(s，1H)，8.19(dd，J＝2.7Hz，1H)，6.8(d，1H)，
    6.74(m，3H)，4.19(m，2H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，
    2.99(m.2H)，2.77(s，4H)，2.58(s，3H)(4)将部分上面(3)中制备的1-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.25g，2.73mmol)缓慢加到冷浓盐酸(50ml)中，然后加入氯化锡(II)(2.1g)，并在50℃搅拌1小时，然后冷却。将反应混合物加入冰水，并用碳酸钾水溶液中和，接着用氯仿萃取，用硫酸镁干燥；然后浓缩，得到目的化合物1-(2-溴-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1g)。(5)将部分上面(4)中制备的1-(2-溴-4-氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1.1g，2.69mmol)溶解于吡啶(15ml)，然后缓慢向该溶液加入甲磺酰氯(0.62ml)。反应混合物在室温搅拌1小时后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物用氯仿∶乙酸乙酯∶甲醇为7∶3∶1的溶剂系统作洗脱剂进行处理，得到0.56g油状物质。将该产物溶解于甲醇(20ml)，冷却至0℃，并在加入1M HCl的乙醚(2.3ml)溶液后搅拌20分钟。在室温及真空中浓缩该混合物，得到1-(2-溴-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(0.57g)。m.p.：59-65℃(泡沫)1H-NMR(CD3OD)：δ7.53(s，1H，ArH)，7.29(d，1H，J＝2.6Hz，ArH)，
   7.15(d，1H，J＝8.9Hz，ArH)，6.94(m，3H，ArH)，
   4.47(t，J＝4.8Hz，2H，OCH2)，3.84(s，3H，OCH3)，
   3.82(s，3H，OCH3)，3.76(t，2H，N(CH3)-CHH2CH2O)，
   3.6(t，2H，ArCH2CH2)，3.13(m，5H，CH3SO2NH，ArCH2)，
   2.92(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)：1160，1330(S＝O)，3420(NH)MS：489(M++2)[实施例12]1-[2-(N，N-二甲氨基)-4-硝基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷的制备(1)将实施例4-(1)中制备的2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙醇(2g，8.36mmol)加到二氯甲烷(20ml)中，然后在室温缓慢滴加亚硫酰氯(0.91ml，12.54mmol)，接着搅拌24小时。然后，反应混合物用二氯甲烷萃取，并用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到目的化合物1-氯-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(2.15g)。1H-NMR(CDCl3)：δ6.85(q，1H)，6.75(m，2H)，3.85(s，3H)，
    3.8(s，3H)，3.61(t，2H)，2.81(t，2H)，2.71(m，4H)，
    2.39(s，3H)(2)将部分上面(1)中制备的1-氯-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(1g，3.88mmol)，2-(N，N-二甲氨基)-4-硝基苯酚(0.598g，3.88mmol)和碳酸钾(0.536g，3.88mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中于80℃加热2小时。然后，反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液稀释，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，接着蒸发溶剂。剩余物经硅胶柱色谱纯化，用含甲醇(5％)的氯仿作洗脱剂，得到标题化合物1-[2-(N，N-二甲氨基)-4-硝基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.87g)为泡沫。1H-NMR(CDCl3)：δ7.8(q，1H)，7.65(d，1H)，6.75(d，1H)，
     6.65(m，3H)，4.2(t，2H)，3.75(s，3H)，3.8(s，3H)，
     2.9(t，2H)，2.7(m，10H)，2.45(s，3H)IR(KBr，cm-1)：1520，1335(NO2)MS：404(M++1)[实施例13]
根据实施例1-12所述方法制备下列化合物：(1)1-(2-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(泡沫状物质)1H-NMR(CDCl3)：δ7.15(d，1H，ArH)，6.9(m，2H，ArH)，
     6.75(m，3H，ArH)，4.55(brs，2H，CH2-O)，3.85(s，6H，OCH3X2)，
     3.6-3.1(m，6H，Ar-CH2CH2-N(CH3)-CH2-CH2-O)，
     2.95(s，6H，-CH2-N(CH3)-CH2-+SO2CH3)IR(KBr，cm-1)：1160，1340(S＝O)MS：166(M+-260)，260(M+-166)(2)1-(2-氰基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐m.p.：75.8-78.2℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.85(s，1H，NHSO2CH3)，7.53(m，2H，ArH)，
  7.34(m，1H，ArH)，6.90(m，2H，ArH)，
  6.80(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，4.58(m，2H，CH2CH2O)，
  3.75(s，3H，CH3O)，3.73(s，3H，CH3O)，
  3.59(br m，2H，NCH(CH2O)，2.94(s，3H，CH2NCH3)IR(KBr，cm-1)：3440(NH)，2230(C≡N)MS：282(M+-151)，208(M+-225)，165(M+268)(3)1-(4-甲磺酰氨基-2-甲基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(泡沫状物质)1H-NMR(CD3OD)：δ7.09-7.12(m，2H，ArH)，6.6-6.98(m，4H，ArH)，
     4.39(t，J＝4.75Hz，2H，CH2CH2O)，3.81(s，6H，OCH3X2)，
     3.72(brs，2H，NCH2CH2)，3.53(brs，2H，ArCH2CH2N)，
     3.09(m，5H，SO2CH3+ArCH2CH2N)，2.89(s，3H，NCH3)，
     2.22(s，3H，ArCH3)IR(KBr，cm-1)：3430(NH)，1155(S＝O)MS：423(M+)(4)1-(4-甲磺酰氨基-2-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷m.p.：108-110℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.78(brs，1H，SO2NH)，7.69(s，1H，ArH)，
  7.46(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，  7.37(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，
  6.81(brs，2H，ArH)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，
  4.20(t，J＝5.3Hz，2H，NCH2CH2-O)，3.72(s，3H，OCH3)，
  3.71(s，3H，OCH3)，3.00(s，3H，SO2-CH3)，
  2.80(t，J＝5.3Hz，2H，NCH2CH2O)，2.63(s，4H，Ar-CH2CH2N)，
  2.31(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)：3270(NH)，1160(S＝O)MS：453(M+)(5)1-(2，6-二甲基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(泡沫状物质)1H-NMR(CDCl3)：δ6.9(s，2H，ArH)，6.75(m，3H，ArH)，
    4.21(m，2H，OCH2)，3.83(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，
    3.6-3.05(m，9H，Ar-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-O)，
    2.95(s，3H，SO2CH3)，2.25(s，6H，Ar-CH3X2)IR(KBr，cm-1)：1150，1320(S＝O)MS：438(M++1)(6)1-(2，6-二碘-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷1H-NMR(CD3OD)：δ7.65(s，2H，ArH)，6.83(m，3H，ArH)，
    4.27(t，2H，OCH2)，3.72(m，8H，CH3O+NCH2CH2O)，3.01-
    3.08(m，7H，CH3SO2NH，N(CH3)-CH2CH2Ar)，2.89(s，3H，NHCH3)IR(KBr，cm-1)：1160，1320(S＝O)MS：509(M+-151)(7)1-(2-氯-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基-2-硝苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(泡沫状物质)1H-NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H，-NHSO2-)，7.67(s，1H，ArH)，
  7.41(d，J＝2.6Hz，1H，ArH)，
  7.18(dd，J＝2.4Hz，8.8Hz，1H，ArH)，7.14(s，1H，ArH)，
  6.85(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，4.62-4.67(m，2H，-CH2O-Ar-)，
  4.01(s，3H，CH3O-Ar)，3.95(s，3H，CH3O-Ar)，3.47-
  3.66(m，6H，-CH2CH2-N-CH2-)，3.17(s，3H，-SO2CH3)，
  2.99(s，3H，＞N-CH3)IR(KBr，cm-1)：1530(NO2)，1160(SO2)MS：488(M+)(8)1-(2-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷盐酸盐m.p.： 80-84℃1H-NMR(CD30D)：δ7.06-6.76(m，6H，ArH)，4.31(t，2H，＞NCH2CH2-O-)，
     3.81(m，1H，＞N-CH(CH3)2)，3.70(s，6H，CH3OX2)，3.56(br s，
      2H，＞NCH2CH2-O-)，3.41(t，2H，-CH2CH2N＜)，
      2.99(t，2H，-CH2CH2-N＜)，2.86(s，3H，CH3SO2NH-)，
      1.31(d，6H，CH3-CH(CH3)-)IR(KBr，cm-1)：1480，2640(≡NH+)MS：455(M++1)(9)1-(2-硝基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷盐酸盐m.p.：108℃(分解)1H-NMR(CD3OD)：δ8.06(d，J＝2.7Hz，1H，ArH)，
    7.78(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.8Hz，1H，ArH)，
    7.59(d，J＝9.1Hz，1H，ArH)，7.14-7.04(m，3H，ArH)，
    4.68(t，2H，＞N-CH2CH2O-)，4.25(m，1H，＞N-CH＜)，
    4.02(t，2H，＞NCH2CH2O-)，3.97(s，6H，CH3OX2)，
    3.76(t，2H，-CH2CH2N＜)，3.28(t，2H，-CH2CH2N＜)，
    3.24(s，3H，CH3SO2-NH-)，1.65(m，6H，CH3-CH(CH3)-)IR(KBr，cm-1)：1480 and 2680(≡N+H)，1160(S＝O)，1540(NO2)MS：482(M++1)(10)1-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(泡沫状物质)1H-NMR(CDCl3)：δ8.1(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.0(d，J＝8Hz，1H，ArH)，
     7.15(t，J＝8.2Hz，1H，ArH)，6.75(m，3H，ArH)，4.8(br
     d，2H，O-CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.75-
     3.15(m，6H，Ar-CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2-O)，
     2.95(s，3H，-N(CH3)-CH2)IR(KBr，cm-1)：1290，1520(N＝O)MS：378(M+)(11)1-(2-氰基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐m.p.：182.9-183.6℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.76(s，1H，ArH)，8.56(m，1H，ArH)，
      7.48(d，J＝9.4Hz，1H，ArH)，6.90(m，2H，ArH)，
      6.82(m，1H，ArH)，4.7 8(t，J＝4.5Hz，2H，CH2CH2O)，
      3.75(s，3H，CH3O)，3.73(s，3H，CH3O)，
      3.6(m，2H，CH3NCH2CH2O)，3.41(m，2H，CH2NCH3)，
      3.03(t，J＝8.4Hz，2H，，CH2CH2NCH3)，2.96(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)：2240(C≡N)MS：385(M+)(12)1-(2-氟-4-氰基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐m.p.：151-152℃1H-NMR(CDCl3)：δ7.3(m，2H，ArH)，6.9(m，1H，ArH)，
    6.7(m，3H，ArH)，4.1(t，J＝5.5Hz，2H，CH2-O)，
    3.77(s，3H，OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)，
    2.8(t，J＝5.5Hz，2H，NCH2CH2O)，2.66(m，4H，ArCH2CH2N)，
    2.35(s，3H，N-CH3)IR(KBr，cm-1)：2130(C≡N)MS：359(M++1)(13)1-(4-甲磺酰氨基苯基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N(-甲氨基]乙烷盐酸盐(泡沫状物质)1H-NMR(DMSO-D6)δ10.43(br s，1H，N+H)，9.74(s，1H，NHSO2)
    7.26(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，
    6.92(brs，2H，ArH)，6.80(d，J＝8Hz，1H，ArH)，
    3.74(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，OCH3)，3.24-
    3.36(m，4H+H2O，CH2CH2-N(CH3)-CH2CH2)，
    2.95(brs，7H，SO2CH3+ArCH2CH2-N(CH3)-CH2CH2Ar)，
    2.88(s，3H，NCH3)IR(KBr，cm-1)：3430(NH)，1155(S＝O)MS：241(M+-151)，151(M+-241)，208(M+-184)，184(M+-208)(14)1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-乙氨基]乙烷盐酸盐
m.p.：54-56℃
1H-NMR(CD3OD)：δ7.25(d，J＝6.8Hz，2H，ArH)，
      7.0(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，6.93-6.86(m，3H，ArH)，
      4.38(t，J＝4.8Hz，2H，NCH2CH2O-Ar)，3.81(s，6H，ArOCH3X2)，
      3.68(t，2H，N-CH2CH2O-)，3.43-3.48(m，4H，ArCH2CH2N)，
      3.06(t，2H，N-CH2CH3)，2.9(s，3H，SO2-CH3)，
      1.42(t，3H，N-CH2CH3)IR(KBr，cm-1)：1240-1260(CH3-O-Ar)MS：423(M+)(15)1-[[(4-甲磺酰氨基苯氧基)乙基]-N-甲氨基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]乙烷m.p.：90-96℃1H-NMR(CDCl3)：δ7.45(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，
  7.29-7.15(m，3H，ArH)，  6.95(br s，1H，-CONH-)，6.85-
  6.77(m，3H，ArH)，4.07(t，J＝5.2Hz，＞NCH2CH2O-)，
  3.92(s，3H，CH3O-)，3.90(s，3H，CH3O-)，
  3.56(m，2H，-CONHCH2CH2N＜)，2.95(s，3H，CH3SO2NH-)，
  2.89(t，2H，J＝5.2Hz，＞NCH2CH2-)，
  2.74(t，J＝5.8Hz，-CONHCH2CH2-N＜)，2.43(s，3H，CH3-N＜)IR(KBr，cm-1)：1640(amide)MS：452(M++1)[实施例14]根据实施例1-12所述方法制备下列化合物(1)-(14)：(1)1-[2-(N，N-二甲氨基)-4-甲磺酰氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二盐酸盐MS：452(M++1)(2)1-(2-羟基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐m.p.：187-197℃(3)1-(4-甲磺酰氨基-2-甲磺酰氧基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐MS：503(M+)(4)1-(2，6-二甲基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷盐酸盐(5)N-甲基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯胺基)乙基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺m.p.：53-55℃(6)1-(2-乙酰基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐MS：452(M++1)(7)1-(3-氟-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐m.p.：82.4℃(分解)(8)1-(2，6-二碘-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷MS：689(M++1)(9)N-(3，4-二甲氧基苯基)-4-甲磺酰氨基苯乙胺基盐酸盐MS：350(M+)(10)1-(甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-苯基氨基]乙烷MS：470(M+)(11)1-(4-甲磺酰氨基-3-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐MS：454(M++1)(12)1-(2-碘-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(13)1-(4-甲磺酰氨基-2-甲氧基)苯氧基-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷MS：288(M+-150)，150(M+-288)(14)1-(4-甲磺酰氨基苯胺基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐MS：407(M++1)[实施例15]1-[4-甲磺酰氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将2-氨基-4-硝基苯酚(10g，64.9mmol)和2-溴噻唑(5.75ml，64.9mmol)溶解于DMF(20ml)，然后将溶液在120-130℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温，用碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)稀释，用二氯甲烷(300ml)萃取。萃取的有机相用硫酸钠干燥并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物4-硝基-2-(2’-噻唑基)氨基苯酚(2.0g)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ9.92(s，1H)，9.46(d，J＝2.9Hz，1H)，
     7.96-7.98(m，1H)，7.79(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.9Hz，1H)，
     7.36(d，J＝3.6Hz，1H)，6.97-7.00(m，2H)(2)将4-硝基-2-(2’-噻唑基)氨基苯酚(1.8g，7.59mmol)溶解于THF(50ml)，并滴加乙酐(5ml)，然后在室温搅拌1小时，在50℃搅拌3小时。在反应溶液中加入甲醇(50ml)，然后搅拌30分钟，接着真空浓缩，用碳酸氢钠饱和水溶液(100ml)稀释并用氯仿(300ml)萃取。萃取的有机相用硫酸钠干燥并蒸发溶剂；所得剩余物在乙醚中重结晶，得到目的化合物[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰胺]苯基]乙酸盐(1.4g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.7Hz，1H)，
     8.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，1H)，
     7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，2.13(s，3H)，
     2.10(s，3H)(3)将[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰氨基]苯基]乙酸盐(1.4g，4.36mmol)和碳酸钾(3.01g，21.8mmol)溶解于DMF(20ml)，然后将溶液加热至70℃；滴加二溴乙烷(1.88ml，21.8mmol)后将该溶液相同温度搅拌20分钟。将反应溶液冷却至室温，用碳酸氢钠饱和水溶液(30ml)稀释，用二氯甲烷萃取。萃取的有机相用硫酸钠干燥并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶剂系统作洗脱剂，得到目的化合物2-溴-1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]乙烷(0.7g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.42(dd，J1＝9.2Hz，J2＝2.7Hz，1H)，
    8.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.3 5(d，J＝3.6Hz，1H)，
    7.17(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝3.6Hz，1H)，
    4.42(t，J＝5.9Hz，2H)，3，48(t，J＝5.9Hz，2H)，2.12(s，3H)(4)将2-溴-1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]乙烷(0.53g，1.372mmol)和2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基乙胺(0.76ml，4.117mmol)溶解于乙腈和乙醇(2∶1)的溶剂系统(15ml)中，并将该溶液在回流温度搅拌7小时。将反应溶液冷却至室温，并真空蒸发溶剂，所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿和甲醇(30∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.7g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.40(dd，J1＝9.2H，J2＝2.8Hz，1H)，
  8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，7.34(d，J＝3.5Hz，1H)，
  7.16(d，J＝9.2Hz，1H)，7.01(d，J＝3.6Hz，1H)，
  6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68-6.69(m，2H)，
  4.17(t，J＝5.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，2.6 -
  2.72(m，2H)，2.55-2.63(m，4H)，2.21(s，3H)，2.08(s，3H)(5)将1-[4-硝基-2-(N-2’-噻唑基)乙酰氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.7g，1.398mmol)溶解于乙酸乙酯，并加入5％Pd/C(0.3g)，接着注入氢气，并在室温搅拌3小时。用硅藻土过滤混合物，并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿和甲醇(45∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.48g)。1H-NMR(CDCl3)：δ9.66(s，1H)，7.76(d，J＝2.7Hz，1H)，
     7.28(d，J＝3.7Hz，1H)，6.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72-
     6.76(m，3H)，6.59(d，J＝3.7Hz，1H)，
 6.24(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.7Hz，2H)，4.03(t，J＝3.1Hz，2H)，
 3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，2.73-2.83(m，6H)，2.44(s，3H)(6)将1-[4-氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(60mg，0.14mmol)溶解于吡啶(2ml)，然后将溶液冷却至0℃，并在相同温度搅拌1小时，同时缓慢滴加甲磺酰氯(24mg，0.21mmol)；真空蒸发溶剂，剩余物用碳酸氢钠饱和水溶液5ml稀释，接着用氯仿萃取。萃取的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿和甲醇(30∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到一种无色油。将该油溶解于甲醇，通入氯化氢气体2分钟，真空蒸发溶剂，得到标题化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(N-2’-噻唑基)氨基苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(65mg)。m.p.：130.4-132.6℃1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.02(brs，1H，HCl)，
     10.15(brs，1H，thiazole-NH)，9.46(s，1H，NHSO2CH3)，
     8.29(d，J＝2.3Hz，1H，ArH)，
     7.29(d，J＝3.8Hz，1H，thiazole(H)，7.05(d，1H，ArH)，
     6.96(d，J＝3.7Hz，1H，thiazole(H))，6.88-6.79(m，4H，ArH)，
     4.38(t，2H，N(CH3)CH2CH2O)，3.71(s，3H，CHH3O)，
     3.71(s，3H，CH3O)，3.60(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，
     3.23(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.08(t，2H，N(CH3)CH2CH2O)，
     2.92(s，3H，CHH3SO2NH)，2.88(d，J＝3.1Hz，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3420(NH)，2960(≡N+H)，1330 and 1160(S＝O)[实施例16]1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷的制备(1)将2-氨基-4-硝基苯酚(5g，32.0mmol)和2，5-二甲氧基四氢呋喃(5.03ml，38.4mmol)溶解于冰醋酸(100ml)，然后在回流温度搅拌10分钟。冷却至室温之后真空蒸发溶剂，剩余物用碳酸钠水溶液中和，接着用乙酸乙酯萃取3次。合并有机溶剂相，用硫酸镁干燥并蒸发溶剂；剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的溶剂系统作洗脱剂；收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯酚(3.81g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.10-8.20(m，2H)，7.13(d，1H)，6.92(dd，2H)，
      6.42(dd，2H)(2)将4-硝基-2-(1 H-吡咯-1-基)苯酚(2.3g，112.6mmol)和二溴乙烷(29.1ml，337.8mmol)溶解于DMF(200ml)，加入K2CO3(18.68g)后在70℃搅拌1小时。在反应溶液中加入10％氢氧化钠水溶液使之碱性化至pH约为10，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机溶剂相，用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基-2-溴乙烷(15.8g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.13-8.23(m，2H)，7.10-7.16(m，3H)，
    6.36(dd，2H)，4.45(t，J＝5.8Hz，2H)，3.67(t，J＝5.8Hz，2H)(3)将4-硝基苯乙基-N-甲胺(0.81g，4.5mmol)和4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基-2-溴乙烷(0.7g，2.25mmol)溶解于乙醇和乙腈(1∶2)的溶剂系统中，并将该溶液在回流温度搅拌15小时。然后蒸发溶剂，剩余物用水稀释；水相用碳酸钠水溶液碱化至pH约为9，接着用乙酸乙酯萃取3次。合并有机溶剂相，硫酸镁干燥并蒸发溶剂。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[-(4-硝基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.71g)为浅棕色油。1H-NMR(CDCl3)：δ8.10-8.19(m，4H)，7.25-7.35(m，2H)，
    7.00-7.15(m，3H)，6.33(dd，2H)，4.16(t，2H)，2.78-
    2.98(m，4H)，2.75(t，2H)，2.39(s，3H)(4)将1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(4-硝基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.71g，1.73mmol)溶解于80ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)的溶剂系统，缓慢加入10％Pd/C(0.2g)之后在常温搅拌3小时，同时注入氢气。用硅藻土过滤反应混合物，并蒸发滤液，得到化合物1-[4-氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[-(4-氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.6g)为深棕色油。将化合物溶解于吡啶(30ml)，然后将溶液冷却至0℃，并缓慢加入甲磺酰氯(0.344ml，4.45mmol)。将混合物在常温搅拌20小时，加入乙醇；真空蒸发掉溶剂吡啶，然后将所得剩余物加到10％氢氧化钠水溶液中，接着用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤两次，硫酸镁干燥并蒸发溶剂。剩余物经硅胶柱色谱纯化，用含5％甲醇的乙酸乙酯作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到标题化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.43g)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.22-6.95(m，7H，ArH)，
  7.03(dd，2H，pyrrole(H))，6.29(dd，2H，pyrrole(H))，
  4.02(t，J＝5.5Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
  3.05(s，3H，CH3SO2NH)，2.98(s，3H，CH3SO2NH)，
  2.82(t，J＝5.5Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.58-
  2.79(m，4H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.38(s，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3240(NH)，1330 and 1160(S＝O)[实施例17]1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将4-[2-(甲氨基)乙基]甲磺酰苯胺(0.55g，2.59mmol)和2-溴-1-[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰氨基]苯氧基]乙烷(0.5g，1.29mmol)溶解于20ml乙腈和乙醇(2∶1)的溶剂系统，然后在回流温度搅拌7小时。真空蒸发溶剂，所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿和甲醇(9∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-硝基-2-[(N-2-’噻唑基)乙酰氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(0.32g)为黄色固体。1H-NMR(CDCl3)：δ8.43(dd，J1＝9.8Hz，J2＝2.8Hz，1H)，
     8.30(d，J＝2.7Hz，1H)，7.36(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04-
  7.23(m，5H)，7.03(d，J＝3.5Hz，1H)，4.10-4.22(m，2H)，
  3.02(s，3H)，2.56-2.73(m，6H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H)(2)将1-[4-硝基-2-[(N-2’-噻唑基)乙酰氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(0.32g，0.60mmol)溶解于20ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)的溶剂系统；然后加入10％Pd/C(0.16g)，并将该溶液在室温搅拌1小时，同时注入氢气。用硅藻土过滤溶液，并蒸发溶剂；将所得剩余物(0.3g)溶解于吡啶(20ml)，然后将其冷却至0℃，并慢慢滴加甲磺酰氯(0.11ml，1.39mmol)，接着在室温搅拌2小时；然后，加水并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿和甲醇(9∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(0.15g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.26(d，J＝2.3Hz，1H)，7.32(d，J＝3.7Hz，1H)，
    7.02(d，2H)，7.10(d，2H)，6.89-6.99(m，2H)，
    6.69(d，J＝3.6Hz，1H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，3.07(s，1H)，
    2.97(s，1H)，2.82-2.86(m，6H)，2.47(s，3H)(3)将1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷(40mg，0.07mmol)溶解于绝对甲醇(15ml)，然后在0℃加入1N HCl(0.15ml)的乙醚饱和溶液，接着在相同温度搅拌30分钟；经过浓缩，得到标题化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-[(N-2’-噻唑基)氨基]苯氧基]-2-[N-甲基-N-(4-甲磺酰氨基苯乙基)氨基]乙烷盐酸盐(40mg)。
1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.57(s，1H，ArH)，7.28(brs，1H，thoazole(H))，
      7.09-7.20(m，6H，ArH)，6.95(s，1H，thizole(H))，
      4.40(brs，2H，N(CH3)CH2CH2O)，3.62(brs，2H，N(CH3)CH2CH2O)，
      3.38(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，
      3.04(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.93(s，3H，CH3SO2NH)，
      2.88(s，3H，CH3SO2NH)，2.84(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3150(NH)，2950(≡N+H)，1330 and 1160(S＝O)MS：540(M+)[实施例18]1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3.4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将3，4-二甲氧基苯乙基甲磺酸酯(3g，12.0mmol)和异丙胺(9.8ml，120mmol)溶解于甲醇(10ml)，并将溶液在回流温度搅拌5小时以达到蒸发效果；用2N NaOH水溶液中和之后用乙酸乙酯萃取。萃取的有机相用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿和甲醇(9∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-异丙基乙胺(2.4g)。1H-NMR(CDC13)：δ6.65-6.80(m，3H)，4.59(brs，1H)，3.88(s，3H)，
   3.87(s，3H)，2.85-3.07(m，4H)，2.82(m，1H)，
   1.21(d，J＝6.4Hz，6H)(2)将2-(3，4-二甲氧基苯基)-N-异丙基乙胺(2.4g，11mmol)和1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-溴乙烷(3.04g，10mmol)溶解于DMF，然后加入碘化钾(1.61g，11mmol)和无水碳酸钾(1.5g，10mmol)，并将混合物在80-90℃搅拌1小时；之后，加入冰水并用乙酸乙酯萃取。萃取的有机相用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用环己烷，乙酸乙酯和甲醇(7∶3∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷(0.9g)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.15-8.23(m，2H)，7.10(dd，2H)，7.01(d，1H)，
   6.77(d，1H)，6.67-6.75(m，2H)，6.34(dd，2H)，
   4.0(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.98-
   3.04(m，1H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.64-2.74(m，4H)，
   1.03(d，＝6.5Hz，6H)(3)将1-[4-硝基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷(0.9g，1.98mmol)溶解于50ml乙酸乙酯和甲醇(1∶1)的溶剂系统，然后加入10％Pd/C(0.4g)，接着将该溶液在室温搅拌1小时，同时引入氢气。用硅藻土过滤反应溶液并蒸发溶剂，所得剩余物(0.7g)溶于吡啶(20ml)，然后将溶液冷却至0℃，并缓慢滴加甲磺酰氯(0.19ml，2.5mmol)，将混合物在室温搅拌2小时；加水并用乙酸乙酯萃取。萃取的有机相用硫酸镁干燥，并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用环己烷，乙酸乙酯和甲醇(7∶3∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂；将剩余物溶解于甲醇(10ml)；冷却至0℃后加入1N HCl(0.15ml)的乙醚饱和溶液，并将混合物搅拌20分钟以达到蒸发效果，得到标题化合物1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-异丙氨基]乙烷盐酸盐(0.28g)。1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.37-7.21(m，3H，ArH)，
  6.94(dd，2H，吡咯(H))，6.92-6.78(m，3H，ArH)，
  6.21(dd，2H，吡咯(H))，4.38(t，2H，NCH2CH2O)，
  3.83(s，3H，CH3O)，3.82(s，3H，CH3O)，3.70-
  3.81(m，3H，NCH2CH2O，NCH(CH3)2)，
  3.55(brs，2H，ArCH2CH2NCH2)，2.97(s，3H，CH3SO2NH)，
  2.95(brs，2H，ArCH2CH2NCH2)，1.31(dd，6H，(CH3)2CH)IR(KBr，cm-1)：3320(NH)，2970(≡N+H)，1340 and 1160(S＝O)[实施例19]1-(2-苄氧基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐的制备(1)将4-硝基儿茶酚(5g，32.2mmol)溶解于DMF(50ml)；然后加入碳酸钾(8.9g，64.5mmol)，并在70-75℃加热的同时慢慢滴加溴乙酸乙酯(7.18ml)，接着在相同温度搅拌15分钟。将反应溶液冷却至室温并过滤；真空浓缩后滤液用碳酸氢钠饱和水溶液(50ml)稀释，用乙酸乙酯(300ml)萃取。萃取的有机相用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(2∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物(2-羟基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(1.05g)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.87(d，J＝2.7Hz，1H)，
    7.82(dd，J1＝8.8Hz，J＝22.7Hz，1H)，7.0l(s，lH)，
    6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，
    1.34(t，J＝7.0Hz，3H)(2)将(2-羟基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(1.05g，4.34mm0l)和碳酸钾(2.40g，17.35mmol)溶解于DMF(30ml)；然后在溶液中滴加苄基溴(2.56ml，21.68mmol)，并在70℃加热的同时搅拌1.5小时。冷却至室温后反应溶液用碳酸氢钠饱和水溶液(40ml)稀释，接着用二氯甲烷(300ml)萃取。萃取的有机相用硫酸镁干燥并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物(2-苄氧基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(0.85g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ7.89(d，J＝8.7Hz，1H)，
       7.86(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.36-7.52(m，5H)，
       6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，5.25(s，2H)，4.82(s，2H)，
       4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)(3)将(2-苄氧基-4-硝基苯氧基)乙酸乙酯(800mg，4.83mmol)溶解于THF(50ml)；然后加入硼氢化钠(457mg，12.1mmol)，并将混合物加热至回流温度。在此温度下用30分钟缓慢滴加甲醇(5ml)，接着在回流温度搅拌30分钟。将反应溶液冷却至室温并加水(10ml)，接着用乙酸乙酯(200ml)萃取。萃取的有机相用硫酸镁干燥并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物2-(2-苄氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(400ml)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.84(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.6Hz，1H)，
    7.77(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31-7.38(m，5H)，
    6.89(d，J＝8.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.14(t，J＝4.5Hz，2H)，
    3.93(t，J＝4.4Hz，2H)，2.24(s，1H)(4)将2-(2-苄氧基-4-硝基苯氧基)乙醇(400mg，1.383mmol)溶解于吡啶(5ml)；冷却至0℃，缓慢滴加二氯甲烷(0.22ml，2.76mmol)，接着在室温搅拌2小时。真空蒸发溶剂，剩余物用碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)稀释，接着用氯仿(100ml)萃取。萃取的有机相用硫酸钠干燥并蒸发溶剂；将剩余物溶解于15ml乙醇和乙腈(1∶2)的溶剂系统，再加入2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(0.765ml，4.148mmol)，接着在回流温度搅拌8小时。将反应溶液冷却至室温并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，得到目的化合物1-(2-苄氧基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(600mg)。1H-NMR(CDCl3)：δ8.11(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.6Hz，1H)，
    7.84(d，J＝2.6Hz，1H)，7.36-7.46(m，5H)，
    6.95(d，J＝8.9Hz，1H)，6.73-6.78(m，3H)，5.19(s，2H)，
    4.23(t，J＝5.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，
    2.98(t，J＝5.8Hz，2H)，2.68-2.83(m，4H)，2.47(s，3H)(5)将1-(2-苄氧基-4-硝基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷(600mg，1.286mmol)溶解于乙醇(16ml)；然后缓慢滴加亚硫酸氢钠(897mg，5.144mmol)水溶液(5ml)，接着在室温搅拌30分钟，然后在50℃搅拌30分钟。过滤除去不溶固体，蒸发滤液，然后用乙酸乙酯(100ml)萃取。萃取的有机相用硫酸钠干燥并蒸发溶剂；将所得剩余物溶解于吡啶(5ml)，然后冷却至0℃，并缓慢滴加甲磺酰氯(0.1ml，1.286mmol)，接着在室温搅拌2小时。真空蒸发溶液，剩余物用碳酸氢钠饱和水溶液(10ml)稀释，接着用氯仿(50ml)萃取。萃取的有机相用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂；所得剩余物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和甲醇(15∶1)的溶剂系统作洗脱剂。收集含产物的馏分并蒸发溶剂，通入HCl气体2分钟，蒸发溶剂，得到标题化合物1-(2-苄氧基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐(120mg)。1H-NMR(CDCl3)：δ12.41(s，1H，HCl)，7.32(m，5H，ArH)，
     7.06(d，J＝2.3Hz，1H，ArH)，
     6.85-6.72(m，5H，ArH)，5.00(s，2H，ArCH2O)，
     4.47(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.84(s，3H，CH3O)，
     3.82(s，3H，CH3O)，3.50-3.12(m，6H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，
      2.93(s，3H，CH3SO2)，2.82(d，J＝4.7Hz，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3240(NH)，2960(≡N+H)，1340 and 1160(S＝O)[实施例20]
根据上述实施例1-12和15-19制备下列化合物(1)-(14)：(1)1-[2-(N-甲氨基)-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.18-6.76(m，6H，ArH)，
    4.41(t，J＝4.7Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.7 5(s，3H，CH3O)，
    3.72(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.70(s，3H，CH3O)，
    3.38(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，
    3.07(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.93(s，3H，CH3SO2NH)，
    2.91(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，2.87(s，3H，CH3NH)IR(KBr，cm-1)：2950(≡N+N)，1330 and 1160(S＝O)MS：438(MH+)(2)1-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(4，5-二甲氧基-2-二甲氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.24-7.07(m，4H，ArH)，6.93(s，1H，ArH)，
    4.45(t，J＝4.4Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.82(s，3H，CH3O)，
    3.70(s，3H，CH3O)，3.77(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.55(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，
    3.34(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.21(s，6H，(CH3)2N)，
    3.11(s，3H，CH3SO2NH)，2.84(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：2940(≡N+H)，1330 and 1160(S＝O)MS：486(MH+)(3)2-羟基-1-[2-氯-4-氰基苯氧基]-3-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]丙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.86(d，J＝2.0Hz，1H，ArH)，
   7.72(dd，J1＝8.6Hz，J2＝2.0Hz，1H，ArH)，
   7.29(d，J＝8.7Hz，1H，ArH)，6.96-6.87(m，3H，ArH)，4.44-
   4.52(m，1H，CH2CH(OH)CH2)，
   4.24(brs，2H，CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，3.86(s，3H，CH3O)，
      3.83(s，3H，CH3O)，3.62-
      3.33(m，6H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，
      3.08(s，3H，CHN(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：2950(≡N+H)，2240(C≡N)MS：405(MH+)(4)1-[2-吡咯烷基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二盐酸盐1H-NMR(meOH-d4)：δ7.58(s，1H，ArH)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，
  7.34(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.04-6.91(m，3H，ArH)，
  4.59(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.84(s，3H，CH3O)，
  3.81(s，3H，CH3O)，4.31-
  3.37(m，8H，ArCH2CH2N(CH3)CH2，CH2N(CH3)CH2CH2O，
  pyrrolidyl(H))，3.21(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，
  3.05(s，3H，CH3SO2NH)，3.02(d，3H2CH2N(CH3)CH2)，2.18-
  2.36(m，4H，吡咯烷基(H))(5)1-[2-哌啶子基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷二盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.65(d，J＝2.1Hz，1H，ArH)，
    7.46(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.2Hz，1H，ArH)，
    7.36(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.01-6.89(m，3H，ArH)，
    4.61(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.86(s，3H，CH3O)，
    3.83(s，3H，CH3O)，4.10-
    3.40(m，8H，CH2N(CH3)CH2CH2O，哌啶基(H))，
    3.23(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.05(s，3H，CH3SO2NH)，
    3.02(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，2.47-
    1.72(m，6H，哌啶基(H))IR(KBr，cm-1)：2960(≡N+H)，1330 and 1160(S＝O)(6)1-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基)-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.09-7.20(m，4H，ArH)，6.91-7.73(m，6H，ArH)，
    4.30(s，2H， )，
    4.13(t，J＝6.0Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.87(s，3H，CH3)，
    3.45(t，J＝5.9Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    2.95(s，3H，CH3SO2NH)，3.00-2.91(m，4H，)，
    2.80-2.68(m，4H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，
    2.42(s，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3240(NH)，1320和1160(S＝O)(7)2-羟基-1-[2-氯-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-3-[2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]丙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.23-7.02(m，3H，ArH))，
    6.85-6.77(m，3H，ArH))，4.28-4.40(m，1H，CH2CH(OH)CH2)，
    4.02(d，2H，CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，3.73(s，3H，CH3O)，
    3.70(s，3H，CH3O)，3.53-
    3.22(m，4H，CH2N(CH3)CH2CH(OH)CH2O)，
    2.96(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.93(s，3H，CH3SO2NH)，
    2.83(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：2960(≡N+H)，1330 and 1160(S＝O)(8)1-[吡咯-1-基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-硝基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.75(s，1H，ArH)，7.21-7.30(m，3H，ArH)，
  7.03(s，1H，ArH)，6.94(dd，2H，pyrrole(H))，
  6.12(dd，2H，pyrrole(H))，
  4.41(t，J＝4.6Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.97(s，3H，CH3O)，
      3.94(s，3H，CH3O)，3.70(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.50-
      3.29(m，4H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.99(s，3H，CH3SO2NH)，
      2.97(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：1540(NO2)，1340 and 1160(S＝O)MS：520(M+)(9)1-[2-吡咯-1-基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-氨基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.24-7.31(m，3H，ArH))，
    6.98(dd，2H，pyrrole(H))，6.94(s，1H，ArH)，
    6.19(dd，2H，吡咯(H))，
    4.45(t，J＝4.6Hz，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.88(s，3H，CH3O)，
    3.87(s，3H，CH3O)，3.69(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.46(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，
    3.11(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.97(s，3H，CH3SO2NH)，
    2.93(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3240(NH2)，2950(≡N+H)，1340 and 1160(S＝O)MS：489(M+)(10)1-[2-吡咯-1-基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-甲基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.10-7.21(m，3H，ArH)，
    6.85(dd，2H，吡咯(H))，6.69(s，1H，ArH)，
    6.66(s，1H，ArH)，6.08(dd，2H，pyrrole(H))，
    4.22(brs，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.71(s，3H，CH3O)，
    3.69(s，3H，CH3O)，3.47(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.08(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.86(s，3H，CH3SO2NH)，
    2.78(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，2.75(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，
    2.15(s，3H，ArCH3)IR(KBr，cm-1)：2960(≡N+H)，1340 and 1160(S＝O)MS：488(M+)(11)1-[2-乙酰氨基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(1-甲基-4，5-二甲氧基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐1H-NMR(CDCl3)：δ12.06(brs，1H，HCl)，9.64(brs，1H，NHSO2)，
    8.12(s，1H，NHCOCH3)，7.29(s，1H，ArH)，6.97(s，1H，ArH)，
    6.57-6.72(m，3H，ArH)，4.22(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.78(s，3H，CH3O)，3.78(s，3H，CH3O)，3.42-
    3.13(m，6H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.87(s，3H，CH3SO2NH)，
    2.87(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，2.36(s，3H，ArCH3)，
    2.24(s，3H，CH3CO)IR(KBr，cm-1)：2940(≡N+H)，1680(C＝O)，1340 and 1160(S＝O)MS：480(M+)(12)1-[2-氨基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(4-氟苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.29-7.41(m，3H，ArH)，7.21-7.07(m，4H，ArH)，
    4.53(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.66(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.47(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.22(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.07(s，3H，CH3SO2NH)，
    2.97(s，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3330(NH2)，2960(≡N+H)，1350 and 1180(S＝O)(13)1-[2-氨基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-(4-甲磺酰氨基苯乙基)-N-甲氨基]乙烷盐酸盐1H-NMR(MeOH-d4)：δ7.41-7.34(m，3H，ArH)，7.21-7.28(m，4H，ArH)，
    4.55(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.75(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.50(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，
    3.22(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，2.98(s，3H，CH3SO2NH)，
    2.96(d，3H，CH2N(CH3)CH2)IR(KBr，cm-1)：3420(NH2)，2940(≡N+H)，1330 and 1150(S＝O)(14)1-[2-吡咯烷基-4-(甲磺酰氨基)苯氧基]-2-[2-[(4-甲磺酰氨基)苯乙基]-N-甲氨基]乙烷二盐酸盐1H-NMR(DMMSO-d6)]δ10.9(brs，1H，HCl)，
  9.86(brs，1H，NHSO2CH3)，9.64(s，1H，NHSO2CH3)，7.17-
  7.49(m，7H，ArH)，4.51(t，2H，CH2N(CH3)CH2CH2O)，3.26-
  3.83(m，8H，CH2CH2N(CH3)CH2CH2O)，)，
  3.12(t，2H，ArCH2CH2N(CH3)CH2)，3.01(s，3H，CH3SO2NH)，
  2.98(s，3H，CH3SO2NH)，2.93(d，3H，CH2N(CH3)CH2)，
  1.99-2.18(m，4H， )IR(KBr，cm-1)：3420(NH2)，2950(≡N+H)，1340和1155(S＝O)MS：511(MH+)实验1利用从豚鼠切下的乳头肌中的收缩力延长有效不应期(ERPc)的行为
从重量为400-600g的雄性豚鼠身上切下右室乳头肌并悬挂在含有保持在34℃且被气体混合物(95％∶5％＝O2∶CO2)饱和的Krebs-Ringer溶液的器官浴(organ bath)中。肌肉的一测连接一个传感器，另一测固定一个0.5g的初始拉力。隔离的乳头肌用电刺激(频率，1Hz；脉宽，4毫秒；电压，阈值×1.5)，并稳定2小时或更长时间，同时以15分钟间隔洗涤肌肉。给稳定的隔离乳头肌一个强刺激(频率，1Hz；脉宽，4毫秒；电压，阈值×1.5)，利用收缩力来测量有效不应期。除了频率改用3Hz外，以1Hz时相同的方法和相同的条件重复该实验。实验中，每种化合物是以10-2M的浓度溶解于100％二甲亚砜(DMSO)，接着用Krebs-Ringer溶液稀释之后再使用。在实验条件下每种化合物以10-6M浓度(最终于DMSO的浓度为0.1％)给药之后1小时内测量ERPc。数据以下列所给药物相对于给药前的对比值变化的百分比表示。实验结果列于表1和2。
表1  本发明化合物延长ERPc的百分比
    化合物号(实施例)    Hz        浓度    (M)
10-6
    Ex.2     3     125.4±0.35
    Ex.3     3     129.9±2.16
    Ex.4     3     125.7±0.65
    Ex.5     3     130.8±2.76
    Ex.7     3     136.7±2.34
    Ex.8     3     139.2±1.81
    Ex.9     3     129.8±1.53
    Ex.10     3     132.9±2.81
    Ex.11     3     125.2±1.32
    Ex.15     3     136.8±1.93
    Ex.16     3     137.0±0.95
    Ex.17     3     136.0±1.35
    Ex.18     3     137.4±2.65
    Ex.19     3     130.0±2.07
                    表2
         本发明化合物引起延长Pc的百分比
    化合物号(实施例) Hz     浓度    (M) 3 Hz/1 Hz
       10-6
    Ex.2     3     125.4±0.35       90.7
1 128.0
    Ex.3     3     129.9±2.16       97.7
1 130.6±2.16
    Ex.4     3     125.7±0.65       136.0
1 118.9±2.45
    Ex.5     3     130.8±2.76       95.7
1 132.2±1.60
    Ex.7     3     136.7±2.34       138.0
1 126.6±2.49
    Ex.8     3     139.2+1.81       126.1
1 131.1±2.51
    Ex.9     3     129.8±1.53       73.8
1 140.4±4.67
    Ex.10     3     132.9±2.81       104.4
1 131.5±1.21
    Ex.11     3     125.2±1.32       76.8
1 132.8±1.85
    Ex.15     3     136.8±1.93       84.8
1 143.4±4.16
    Ex.16     3     137.0±0.95       97.3
1 138.0±2.99
    Ex.17     3     136.0±1.35       105.9
1 134.0±1.89
    Ex.18     3     137.4±2.65       97.3
1 140.7±2.90
    Ex.19     3     130.0±2.07       114.1
1 126.3±1.42
    E-4031*     3     128.1±2.26       72.0
1 139.3±2.40
注*E-4031＝4’-[(1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]-羰基]甲磺酰苯胺
上述实验结果表明，本发明化合物有比化合物E-4031高得多的3Hz/1Hz比例，而E-4031已被开发成抗心律失常药，本发明化合物由于转变了使用依赖性——这是已知的III级抗心律失常药的缺点，使原心律失常(proarrhythmic)效果得到改善，因此，本发明化合物是先进的抗心律失常药。实验2延长从豚鼠切下的乳头肌的动作电位持续时间(APD90)的行为
将从重量为400-600g的雄性豚鼠身上切下并固定在丙烯酸器官浴中。将保持在34℃且被气体混合物(95％∶5％＝O2∶CO2)饱和的Krebs-Ringer溶液灌进器官浴。将固定、隔离的乳头肌用电刺激(频率，1Hz或3Hz；脉宽，2毫秒；电压，阈值×1.5)，并稳定约2小时；然后，用充有3M KCl的玻璃微电极(20-30MΩ)测量动作电位持续时间(APD90)。实验中，每种化合物先溶解于100％二甲亚砜(DMSO)，接着用Krebs-Ringer溶液稀释之后再使用。在实验条件下每种化合物浓度10-6M(DMSO最终浓度0.1％)。药后观察约1小时延长动作电位持续时间的行为，结果用相对于给药前的对比值变化的百分比表示。实验结果列于表3和4。
                 表3
     本发明化合物APD90延长百分比
  化合物号(实施例) Hz     浓度    (M)10-6 N
   Ex.113-(13)13-(1)13-(10)20-(3)    11111     159.6123.2130.1123.0137.7   81112
                         表4
               本发明化合物引起APD90延长百分比
  化合物号(实施例) Hz     浓度    (M) N 3 Hz/1 Hz
       10-6
Ex.1    3     121.6±6.23   3 36.2
   1     159.6±6.23   8
Ex.5    3     127.9±4.26   5 110.3
   1     125.3±1.47   3
    Ex.10    3     129.1+3.46   4     69.6
1 141.8±2.45 3
Ex.11    3     129.8±4.70   3 92.7
   1     139.5+3.05   2
Ex.20(3)    3     117.7±4.11   3 47.0
   1     137.7±4.95   2
E-4031*    3     118.4±2.66   4 37.6
   1     149.0±1.67   3
注*E-4031＝4’-[(1-[2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-4-哌啶基]-羰基]甲磺酰苯胺实用性
上述实验结果表明，本发明化合物有比化合物E-4031高得多的3Hz/1Hz比例，而E-4031已被开发成抗心律失常药，本发明化合物由于转变了使用依赖性——这是已知的III级抗心律失常药的缺点，使原心律失常效果得到改善，因此，本发明化合物是先进的抗心律失常药。

Claims (15)

1.一种下列通式(I)的胺衍生物及其盐：
Figure A9519513500021
其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被一个或多个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；
m和n表示0-3的整数。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，具有1-6个碳原子的低级烷基，具有1-6个碳原子的低级烷氧基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基，硝基，羟基，具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰氧基，5-元杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基，或具有1-6个碳原子的低级烷基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基氨基或具有1-6个碳原子的低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或具有1-6个碳原子的低级烷氧基或；
R表示具有1-6个碳原子的低级烷基或苯基；
R7表示氢原子或具有1-6个碳原子的低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或咪唑基，其中R10和R11各自分别氢原子或具有1-6个碳原子的低级烷基磺酰基；
m和n表示0-2的整数。
3.根据权利要求1的化合物或其盐，其中
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，氰基，甲基，甲氧基，乙酰基，硝基，羟基，甲磺酰氧基，苯氧基甲基，吡咯基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，乙酰基或甲基；
R9表示氢原子，硝基，氨基，在烷基部分具有1-6个碳原子的低级烷酰基氨基；
R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；
R表示具有1-3个碳原子的低级烷基或苯基；
R7表示氢原子或甲基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或1-咪唑基，其中R10和R11各自分别氢原子或甲磺酰基；
m和n表示0-2的整数。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中
A表示-(CH2)2-，-CH2-O-，-(CH2)2-O-，-CH2-NH-或-(CH2)2-SO2-的基团；
B表示-(CH2)2-，-CONH-(CH2)2-或-NH-(CH2)2-的基团；
R1表示氢原子，卤原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基，二甲氨基，氰基，具有1-3个碳原子的低级烷基，羟基，甲磺酰氧基或甲磺酰氨基；
R2表示氢原子，硝基或卤原子；
R3表示氢原子或硝基；
R4表示氢原子，具有1-3个碳原子的低级烷基或卤原子；
R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；
R9表示氢原子，具有1-3个碳原子的低级烷基，氨基或硝基；
R表示具有1-3个碳原子的低级烷基或苯基；和
X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基，硝基或氰基。
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中
A表示-(CH2)-O-，-(CH2)2-O-或-(CH2)2-NH-；
B表示-(CH2)2-；
R1表示氢原子，卤原子，硝基，1-吡咯基，乙酰胺基，氨基或二甲氨基；
R2表示氢原子或硝基；
R3和R4表示氢原子；
R8a和R8b相同，表示氯原子或甲氧基；
R9表示氢原子，甲基，乙基或氨基；
R表示甲基；和
X表示甲磺酰氨基，1-咪唑基或硝基。
6.1-[4-甲磺酰氨基-2-(1H-吡咯-1-基)苯氧基]-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其盐。
7.  1-(2-乙酰氨基-4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其盐。
8.  1-(4-甲磺酰氨基苯氧基)-2-[N-(3，4-二氯苯乙基)-N-甲基氨基]乙烷或其盐。
9.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，其特征在于：
(A)将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(III)的化合物或其盐反应；
(B)还原下列通式(Ia)的化合物或其盐制备通式(Ib)的化合物或其盐；
(C)将下列通式(Ic)的化合物或其盐与烷基磺酰卤反应制备下列通式(Id)的化合物或其盐；
(D)将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(IV)的化合物或其盐反应制备下列通式(V)的化合物或其盐，将由此制备的化合物(V)与下列通式(VI)的化合物或其盐反应制备通式(Ie)的化合物或其盐；或
(E)将下列通式(VII)的化合物或其盐与下列通式(VIII)的化合物或其盐反应制备下列通式(If)的化合物或其盐：
Figure A9519513500071
其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；
n表示0-3的整数；
L表示反应离去基团；
A’除了不是-(CH2)m-之外与A具有相同的含义；
R10a和R11a中的一个是氢原子，而另一个是低级烷基磺酰基；
R1a，R2a，R3a，R4a，R9a和Xa相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是硝基；和
R1b，R2b，R3b，R4b，R9b和Xb相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是氨基。
10.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，其特征在于将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(III)的化合物或其盐反应：
Figure A9519513500091
其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；
n表示0-3的整数；和
L表示反应离去基团。
11.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，其特征在于还原下列通式(Ia)的化合物或其盐制备下列通式(Ib)的化合物或其盐：
Figure A9519513500111
其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别表示氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；
n表示0-3的整数；
R1a，R2a，R3a，R4a，R9a和Xa相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是硝基；和
R1b，R2b，R3b，R4b，R9b和Xb相应地与上面的R1，R2，R3，R4，R9和X具有相同的含义，只要它们中的至少一个是氨基。
12.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，该方法将下列通式(Ic)的化合物或其盐与烷基磺酰卤反应制备下列通式(Id)的化合物或其盐：
Figure A9519513500121
其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；
n表示0-3的整数；和
R10a和R11a中的一个是氢原子，而另一个是低级烷基磺酰基。
13.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，其特征在于将下列通式(II)的化合物或其盐与下列通式(IV)的化合物或其盐反应制备下列通式(V)的化合物或其盐，将由此制备的化合物(V)与下列通式(VI)的化合物或其盐反应制备下列通式(Ie)的化合物或其盐：
Figure A9519513500141
其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，卤原子，硝基，氨基，低级烷基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；
n表示0-3的整数；
L表示反应离去基团；和
A’除了不是-(CH2)m-之外具有与A相同的含义。
14.一种制备通式(I)的胺衍生物或其盐的方法，其特征在于将下列通式(VII)的化合物或其盐与下列通式(VIII)的化合物或其盐反应制备下列通式(If)的化合物或其盐： 其中
A表示通式-(CH2)m-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-NH-或-(CH2)m-SO2-的基团，其中在-(CH2)m-部分中的氢原子可以被至少一个羟基取代；
B表示通式-(CH2)n-，-NR7-(CH2)n-或-CONH-(CH2)n-的基团；
R1，R2，R3和R4各自分别表示氢原子，卤原子，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级烷酰基，硝基，羟基，低级烷基磺酰氧基，苯氧基甲基，杂环基或通式-NR5R6基团，其中R5和R6各自分别表示氢原子，低级烷酰基，低级烷基或杂环基；
R9表示氢原子，低级烷基，卤原子，硝基，氨基，低级烷酰基氨基或低级烷基氨基；
R8a和R8b表示相同的卤原子或低级烷氧基或，另一方面，当R8a是氢原子时，R8b表示低级烷基磺酰氨基或卤原子(如果当R8a是氢原子和R8b是低级烷基磺酰氨基时，R1表示通式-NR5R6基团或杂环基)；
R表示低级烷基或芳基；
R7表示氢原子或低级烷基；
X表示通式-NR10R11基团，硝基，氰基或杂环基，其中R10和R11各自分别氢原子或低级烷基磺酰基；
m表示0-3的整数；
n表示0-3的整数；和
L表示反应离去基团。
15.一种抗心律失常药组合物，其特征在于含有至少一种权利要求1-8之一的通式(I)的化合物或其盐作为活性成分和可药用载体。
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